JPWO2007063930A1

JPWO2007063930A1 - 光反応を用いるビタミンｄ誘導体の製法

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Publication number: JPWO2007063930A1
Application number: JP2007547988A
Authority: JP
Inventors: 朗川瀬; 泰晴加藤; 和大木下; 康紀藤; 拓真池田; 剛羽石; 典昭丸山; 美央小林
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2009-05-07
Anticipated expiration: 2026-11-30
Also published as: CN101316814B; JP5095413B2; EP1961740A1; CN101316814A; EP1961740A4; DK1961740T3; US20100261917A1; WO2007063930A1; US8212059B2; EP1961740B1; ES2406947T3

Abstract

式：
【化１】

で表される化合物を紫外線照射により開環し、次いで異性化することを特徴とする、［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドの新規な製造方法、その製造に有用な中間体、およびその中間体の製造方法を提供する。

Description

本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ誘導体の新規な製造方法、その製造に有用な中間体、およびその中間体の製造方法に関するものである。

式（１）：

で表されるビタミンＤ誘導体（化学名：［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０(１９),１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド、または［｛１α，３β−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０(１９),１６−テトラエン−２０（Ｓ）−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド、または、Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）−［｛（１Ｓ,３Ｒ,５Ｚ,７Ｅ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９）,１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］アセトアミド）は、有益なヒトケラチノサイト増殖抑制活性を示す一方で、有害なカルシウム上昇作用が従来のビタミンＤ誘導体と比べて低い化合物であるので、乾癬等の皮膚疾患治療薬等として有用である。

この化合物の製造方法としては、［｛１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０(１９),１６−テトラエン−２０（Ｓ）−イル｝オキシ］酢酸と２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルアミンとを反応させる方法が知られている。ＷＯ２００１／０９６２９３（特許文献１）を参照のこと。
ＷＯ２００１／０９６２９３

しかしながら、上記の従来法は、中間体として（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ−）１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエンを経由するものであるところ、それを取得する際に一酸化炭素の挿入反応が必要であるという、スケールアップ製造にあたって障害となりうる課題を抱えている。また、上記の従来法において使用される一連の反応温度が立体選択性に影響するため、−１５℃以下での反応を行うことが必要である等、それ以外にもスケールアップ製造にあたって障害となりうる種々の課題を抱えている。従って、より実用的な製造方法の開発が望まれていた。さらに、上記従来法は、前記中間体から式（１）で表されるビタミンＤ誘導体を製造するに際しても、収率・工程数等の面からみて満足できるものではなく、より効率的な製造方法の開発も望まれていた。

本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９）,１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドの実用的かつ効率的な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、式（２）：

で表される化合物のステロイド骨格Ｂ環を紫外線照射により開環し、次いで異性化することにより目的の化合物を効率的に製造できることを見出した。

すなわち、本発明は、式（１）：

で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：

で表される化合物のステロイド骨格Ｂ環を紫外線照射により開環し、次いで
異性化することにより式（１）の化合物を得ること
を含んでなる、新規な方法を提供する。

好ましい態様では、式（２）で表される化合物が、
式（３）：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、置換シリル基である。）
で表される化合物のステロイド骨格Ｂ環を共役ジエン化し、次いで
エポキシ基開環を伴うアリルアルコール化することにより、式（４）：

で表される化合物を得、
得られた該化合物を２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドと反応させることにより、式（５）：

で表される化合物を得、そして
得られた該化合物のＲ¹およびＲ²を水素原子に変換すること
を含んでなる方法により得られる。

別の好ましい態様では、式（２）で表される化合物が、
式（４）：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、置換シリル基である。）
で表される化合物を２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドと反応させることにより、式（５）：

上記方法において使用される主要な中間体である、式（２）：

で表される化合物および式（３）：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、置換シリル基である。）
で表される化合物は、新規化合物である。

従って、本発明は、式（２）の化合物および式（３）の化合物も提供する。

本発明において、「置換シリル基」における置換基は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基、および、フェニルアルキル基（当該フェニルアルキル基のアルキル基は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、また、当該フェニルアルキル基のフェニル基は、さらに炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる。炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロピル基（テキシル基）、およびｎ−ヘプチル基等が挙げられる。炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基の例としては、フェニル基、トリル基、およびエチルフェニル基等が挙げられる。上記フェニルアルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル基、およびキシリル基等が挙げられる。

「置換シリル基」とは、これらの置換基の中から任意に選択される３つの置換基で置換されたトリ置換シリル基を意味する。３つの置換基の組み合わせは、全て同一であっても、全て異なっていても、同一の２つとそれと異なる１つとの組み合わせであってもよいが、全て同一であるか、同一の２つとそれと異なる１つとの組み合わせであるのが好ましく、同一の２つとそれと異なる１つとの組み合わせであるのが、さらに好ましい。

「置換シリル基」の具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、およびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基が挙げられ、中でも、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（以下、ＴＢＳ基とも称する）が好ましい。

「置換シリル基」であるＲ¹およびＲ²は、同一でも異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、Ｒ¹およびＲ²が、いずれもＴＢＳ基であるのがさらに好ましい。

本発明の好適な態様では、本発明の方法は、下記スキーム１で示される反応工程により行われる。

スキーム１：

スキーム１に示した中間体のうち、式（６）：

で表される化合物も新規化合物である。

従って、本発明は、式（６）の化合物も提供する。

以下に、上記スキームに示す各反応工程について説明する。

＜化合物１→化合物２＞化合物１は公知物質であり、例えばChem. Pharm. Bull., 40(5), 1120-4(1992)、Org. Process. Res. Dev., 2005, 9, 278-287または特開平５−１９０９４号公報等に記載の方法により合成することができる。

化合物２（上記式（３）で表される化合物）は、化合物１をエポキシ化することにより得ることができる。このエポキシ化は、例えば、化合物１を適するエポキシ化剤と、適する溶媒中で、必要なら触媒の存在下、一般に５分間〜１０時間、好ましくは２時間〜４時間反応させることにより行われる。エポキシ化剤の例には、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、およびモノペルオキシフタル酸マグネシウム等の過酸、ならびに過酸化水素およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキシドが含まれるが、ｍ−クロロ過安息香酸およびモノペルオキシフタル酸マグネシウム等の過酸が好ましく、更に、副反応回避の観点および次工程における生成物の精製の容易さの観点では、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。エポキシ化剤の使用量は、二重結合を有する基質の反応性を考慮し、適宜選択されるが、通常、化合物１に対して、１〜３当量、好ましくは、１．１〜１．５当量である。使用される溶媒の例には、ジクロルメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素および四臭化炭素等のハロゲン系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルおよび酢酸ｔ−ブチル等の酢酸エステル系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンジルシアニド等のニトリル系溶媒；ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールおよびｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、さらには水が含まれ、これらを単独で使用しても組み合わせて使用してもよいが、反応進行の確認の容易さの観点では、酢酸エチル単独ならびに酢酸エチルおよびアセトニトリルの組み合わせが好ましく、さらに操作の簡便さの観点では、酢酸エチル単独が好ましい。必要に応じて反応系中に存在させることができる触媒には、無機アルカリ塩、有機アミン、バナジウム錯体、チタニウムアルコキシド、および酒石酸エステル等が含まれるが、存在させないことが好ましい。反応温度は、一般に−５０〜＋５０℃で行われることが多いが、反応性、安全性を考慮すると、１０〜２５℃で行われることが好ましい。反応終了時に残存する未反応のエポキシ化剤は、例えば、還元剤で処理して不活性化すればよい。

好ましい態様では、化合物１のエポキシ化は、エポキシ化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を使用し、酢酸エチルおよび／またはヘプタン、好ましくは酢酸エチルを溶媒として用い、１０℃〜３０℃の温度で２〜４時間反応させることにより行われる。

＜化合物２→化合物３＞
化合物３は、こうして得られた化合物２のステロイド骨格Ｂ環を共役ジエン化反応に供することにより得ることができる。化合物２の共役ジエン化反応は、化合物２のステロイド骨格Ｂ環内にある７位メチレン基をブロム化した後に脱臭化水素化することにより行われる。

まず、化合物２のブロム化は、適するブロム化剤を用い、ラジカル開始剤の存在下、適する溶媒中で、５分間〜１時間反応させることにより行うことができる。ブロム化剤の例には、ブロモコハク酸イミドやブロモヒダントイン等が含まれるが、ブロモコハク酸イミドが好ましい。ブロム化剤の量は、基質の反応性を考慮し適宜選択されるが、好ましくは化合物２に対し、１．３〜１．４当量である。ラジカル開始剤の例には、ベンゾイルパーオキシドおよび２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）等が含まれるが、２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）が好ましい。使用される溶媒は、副反応が許容できる程度であり、安全性等に影響を与えなければ、特に限定されるものではないが、その例には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒、ならびにジクロルメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素および四臭化炭素等のハロゲン系溶媒が含まれ、好ましいものとしては炭化水素系溶媒、さらに好ましくはｎ−ヘプタンが挙げられる。なお、副反応回避および／又は化合物２の分解回避の観点では、さらに、次の脱臭化水素化の工程で用いるトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびγ−コリジン等の有機アミンならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カルシウム等の無機アルカリ塩などの塩基を予め加えることが好ましく、中でも、γ−コリジンを加えることが、特に好ましい。反応温度は、一般に−１０℃〜１５０℃の間で行われることが多いが、反応性、安全性を考慮すると、０℃〜１００℃の間で行われることが好ましく、さらに、６５℃〜８５℃の間で行われることが好ましい。反応時間は、通常、３分間〜３時間、好ましくは５分間〜３０分間である。

好ましい態様では、化合物２のブロム化は，ブロム化剤としてブロモコハク酸イミドを用い、ラジカル開始剤に２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を用い、さらに、γ−コリジンを添加して、ｎ−ヘプタン溶媒中、７０℃〜８０℃で行われる。

ブロム化後は、目的化合物を単離精製することなく次反応である脱臭化水素化に付すこともでき、また、その方が好ましい。

ブロム化後の脱臭化水素化としては、塩基の存在下、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒中、好ましくはトルエン中で室温〜加熱還流温度、好ましくは１１０〜１２０℃で、３０分間〜３時間反応させる方法が挙げられる。塩基の使用量は、基質の反応性を考慮し、適宜選択されるが、好ましくは化合物２に対し、３〜４当量である。また、ブロム化の工程において予め加えた塩基が、ブロム化工程終了の時点で残存する場合は、さらに塩基を添加してもよいが、添加することなく、本工程における塩基としても使用することもでき、また、その方が効率化の観点で、好ましい。なお、得られる化合物３は公知物質であり、例えば、ＷＯ９８／２８２６６に記載されている。

＜化合物３→化合物４＞
化合物４（上記式（４）で表される化合物）は、こうして得られた化合物３に、エポキシ基開環を伴うアリルアルコール化を行うことにより得ることができる。化合物３のエポキシ基開環を伴うアリルアルコール化は、例えば、触媒量あるいは化学量論量、好ましくは化合物３に対し、０．１〜０．２当量の触媒量の適するルイス酸存在下、適する溶媒中で、室温〜還流温度で３０分間〜３時間反応させることにより行うことができる。使用できるルイス酸の例には、アルミニウムトリアルコキシド、塩化アルミニウム、塩化チタン等が含まれるが、アルミニウムトリアルコキシドが好ましく、中でもアルミニウムイソプロポキシドがさらに好ましい。適する溶媒は、反応性に影響を与えないものであれば特に限定されないが、その例には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒およびジクロルメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素および四臭化炭素等のハロゲン系溶媒が含まれ、単独で用いても組み合わせて用いてもよい。中でも、炭化水素系溶媒単独、さらには、トルエン単独を用いることが好ましい。

好ましい態様では、化合物３のエポキシ基開環を伴うアリルアルコール化は、アルミニウムトリアルコキシド存在下、トルエン中で１１０〜１２０℃に加熱することにより行われる。

なお、上記した化合物２から化合物４を得るまでの工程は、化合物３を単離することなく連続した反応としてワンポットで行ってもよく、また、その方が好ましい。

さらに、化合物２をブロム化した後、塩基とルイス酸を同時に反応させること、すなわち、化合物２から化合物３を合成する際の脱臭化水素化の工程と、化合物３から化合物４を得る工程とを同時に行うこともでき、また、その方が好ましい。

また、化合物４も公知物質であり、例えば、ＷＯ９８／２８２６６に記載されている。

＜化合物４→化合物５＞
化合物５（上記式（５）で表される化合物）は、こうして得られた化合物４の水酸基を２−ハロ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを用いてアルキル化することにより得ることができる。化合物４の水酸基のアルキル化は、例えば、化合物４に、適切な塩基の存在下、適する溶媒中、−８０〜＋１０℃の温度で上記のハロ化合物を添加して反応させることにより行われる。適切な塩基の例には、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、およびビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等のジシラザン、ならびに水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム等の金属水素化物などの水酸基の脱プロトン化を行うことのできる塩基が含まれるが、ジシラザン、中でもビス(トリメチルシリル)アミドカリウムが好ましい。使用する塩基の量は、化合物５に対し、２〜３当量が好ましく、２．２〜２．８当量がさらに好ましい。上記ハロ化合物のハロの例には、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、ブロモが好ましい。適する溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒などが含まれ、これらを単独で使用しても組み合わせて使用してもよいが、副反応回避、および／又は上記ハロ化合物添加時の反応温度の急激な上昇回避、および温度上昇により副生される副生成物量低減、および／又は上記ハロ化合物添加を完了するまでに要する時間短縮の観点では、エーテル系溶媒と炭化水素系溶媒との組み合わせ、中でもテトラヒドロフランとトルエンとの組み合わせが、さらに好ましい。さらに、反応系におけるテトラヒドロフランとトルエンの容量の比としては、７：３〜８：２であるのが好ましい。また、この溶媒容量比で反応を行った場合、上記ハロ化合物の添加に要する時間が、反応スケールによる影響を受けにくいという特徴がある。

好ましい態様では、化合物４の水酸基のアルキル化は、塩基としてビス（トリメチルシリル）アミドカリウムを用い、テトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶媒中、−１０〜０℃で、ハロ化合物として、スキーム１に示した２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物９）を用いて行われる。

この反応に用いられる２−ハロ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドは、例えば、２,２,３,３,３−ペンタフルオロアミンと、ハロ酢酸またはハロ酢酸ハライド等とを、３級アミン若しくは縮合剤等の存在下、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルおよび酢酸ｔ−ブチル等の酢酸エステル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素および四臭化炭素等のハロゲン系溶媒、ならびに、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等のエーテル系溶媒中で行うことができる。ハロがブロモである場合、下記のスキーム２により容易に合成できる。

スキーム２：

好ましい態様では、ハロ酢酸ハライドとしてブロモ酢酸ブロミドを用いて、酢酸エステル系溶媒、好ましくは酢酸エチル中、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で−２０〜０℃で行われる。

＜化合物５→化合物６＞
化合物６（上記式（２）で表される化合物）は、先に得られた化合物５を脱保護反応である脱シリル化反応に供することにより得ることができる。脱シリル化反応により、ＴＢＳ基、即ち、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が水素原子に変換される。化合物５の脱シリル化反応は、例えば、適切なフッ素系試薬を用いて、適する溶媒中、室温〜還流温度で１０分間〜１０時間反応することにより行われることができる。フッ素系試薬の例には、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよびフッ化水素ピリジン等が含まれる。この際、酢酸や安息香酸等の有機酸、好ましくは酢酸をさらに添加することにより反応液の塩基性を中和することにより塩基性条件下で安定でない基質や生成物の安定化を図ることもでき、また、添加するのが好ましい。適する溶媒の例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒、ならびにテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等のエーテル系溶媒が含まれるが、反応時間を短縮させる観点では、アミド系溶媒が好ましい。

好ましい態様では、化合物５の脱シリル化は、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを使用し、反応液を中和するために酢酸あるいは安息香酸、好ましくは酢酸を添加し、アミド系溶媒中、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中、６０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１２０℃の温度で６〜１２時間反応させることにより行われる。

副反応回避と反応時間短縮とのバランスの観点では、使用するテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの量は、化合物５に対し、２〜５当量が好ましく、２．３〜２．７当量がさらに好ましい。同じ観点で、使用する酢酸の量は、化合物５に対し、１〜５当量が好ましく、１．５〜２．５当量がさらに好ましい。なお、上記した化合物４から化合物６を得るまでの工程は、化合物５を単離することなく連続した反応として行ってもよい。

なお、スキーム１において、化合物１〜５の１位および３位の水酸基の保護基はＴＢＳ基であるが、ＴＢＳ基以外の置換シリル基を有する化合物を用いても、化合物１→化合物２、化合物２→化合物３、化合物３→化合物４、化合物４→化合物５、および化合物５→化合物６の変換と同様の変換をすることができる。１位および３位の水酸基の保護基がＴＢＳ基以外の化合物１〜５は、化合物１〜５を、それぞれ脱保護した後、ＴＢＳ基以外の保護基で保護することにより得ることができる。脱保護および保護に際しては、例えば、反応に不適切な官能基が含まれていないか適宜検討した上で、「ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｔｈｅｓｉｓ”（第２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ１９９１）」記載の方法等を参照することができ、また、本願明細書の実施例４記載の方法を参考にすることもできる。なお、１位と３位の置換シリル基が異なる化合物１〜５は、１位の水酸基と３位の水酸基の間の反応性の差を利用することで、容易に合成し、利用し、脱保護することができる。

＜化合物６→化合物７＞
化合物７（上記式（６）で表される化合物）は、化合物６のステロイド骨格Ｂ環のジエン構造を開環することにより得ることができる。ステロイド骨格Ｂ環のジエン構造の開環は、例えば、適する溶媒中で紫外線照射することにより行うことができる。照射する紫外線波長は、当業者が適用可能な範囲において、特に限定するものではないが、２８０〜３００ｎｍが望ましい。使用する溶媒は、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールおよびｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ならびに酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルおよび酢酸ｔ−ブチル等の酢酸エステル系溶媒が望ましく、酢酸エチルがさらに好ましい。紫外線照射は、−３０〜＋２０℃くらいの温度において、１〜１０時間行えばよい。

好ましい態様では、化合物６の開環は、酢酸エステル系溶媒中、好ましくは酢酸エチル中で−１０〜０℃で７〜９時間紫外線照射することにより行われる。

＜化合物７→化合物８＞
化合物８（上記式（１）で表される化合物）は、化合物７を異性化反応に供することにより得ることができる。化合物７の異性化反応は、例えば、適する溶媒中で、室温〜還流温度で１〜４８時間行われる。溶媒は、基質ならびに生成物を溶解することができ、かつそれらの安定性を害することがないならば特に限定されず、上記紫外線照射反応時の溶媒をそのまま使用することも可能であり、好ましくは酢酸エステル系溶媒、さらに好ましくは酢酸エチルが使用される。

好ましい態様では、化合物７の異性化は、酢酸エチル中、１〜４時間加熱還流することにより行われる。

なお、上記した化合物６から化合物８を得るまでの工程は、化合物７を単離することなく連続した反応としてワンポットで行ってもよい。

以下に実施例により本発明の一態様をさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例においては、ＮＭＲは日本電子ＥＣＰ−５００（実施例１）または日本電子ＥＸ−２７０（実施例３および４）を用いて測定した。

実施例１：（１Ｓ,３Ｒ,１７Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７,２０−エポキシプレグナ−５−エン（化合物２）の合成
Org. Process. Res. Dev., 2005, 9, 278-287に記載の方法に従って得た（１７Ｚ）−（１Ｓ,３Ｒ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５,１７−ジエン（１５０ｇ）を酢酸エチル（１.６５Ｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（８１.６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液にアセトニトリル（２.２５Ｌ）を添加し、０℃に冷却した。析出物を濾取後、アセトニトリルにて洗浄し、減圧下乾燥して（１Ｓ,３Ｒ,１７Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７,２０−エポキシプレグナ−５−エンを白色結晶として得た（１２３ｇ；収率：８０％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.89 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.35-1.65 (m, 8H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.97 (q, J=5.5 Hz, 1H), 3.77 (q, J=1.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.47 (m, 1H)。

実施例２：（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエン（化合物４）の合成
実施例１で得た（１Ｓ,３Ｒ,１７Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７,２０−エポキシプレグナ−５−エン（１００ｇ）にＮ−ブロモスクシンイミド（３８.３ｇ）、２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（７.９８ｇ）、γ−コリジン（８２．４ｍＬ）を加え、ｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）中、７５℃にて１５分間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾別し、濾液であるｎ−ヘプタン溶液を減圧下濃縮した。得られたγ−コリジンを含む濃縮残渣にトルエン（６５０ｍＬ）、アルミニウムイソプロポキシド（３.６４ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却し、有機層を塩酸、重曹水、水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル、アセトニトリル、トリエチルアミンの混合溶媒に懸濁後、濾取し、アセトニトリル洗浄、減圧下加熱乾燥して（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエンを微黄色粉末として得た（３７.５ｇ；収率：３７.７％）。

得られた（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエンのスペクトルデータはＷＯ９８／２８２６６の実施例６１に記載されている（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエンのスペクトルデータと一致した。

実施例３：２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物９）の合成
２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルアミン（Synquest社製）（３８９ｇ）を酢酸エチル（１.５６Ｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（３１６ｇ）を加え、−１０℃に冷却後、ブロモ酢酸ブロミド（５００ｇ）を滴下した。滴下終了後、１０℃〜０℃の間で２時間撹拌した。有機層を塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、白色粉末として２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを得た（６７８ｇ）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.95 (s, 3H), 3.93-4.09 (m, 2H), 6.74 (bs, 1H)。

実施例４：［｛（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物６）の合成
窒素雰囲気下、実施例２で得た（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−ヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエン（３０,０ｇ）をテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）に溶かし、０．５５ｍｏｌ／Ｌビス（トリメチルシリル）アミドカリウムトルエン溶液（２４４ｍＬ）を−１０℃にて滴下した。３０分間撹拌後、実施例３で得た２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（１５.９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を２０分間かけて−１５℃にて滴下し、同温で撹拌を３０分間継続した。反応混合液に塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水、食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。さらに、メタノールにて酢酸エチルを減圧下共沸留去した。次に、得られた濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）に溶解し、これを７５％テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド水溶液（５１ｍＬ）、酢酸（６.１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）溶液中に添加し、１００〜１０５℃で７時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルを添加し、有機層を水、食塩水で順次洗浄後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を２−プロパノールと水から再結晶して［｛（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシプレグナ−５,７,１６−トリエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを灰色粉末として得た（１３.１ｇ；収率：４６.７％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.86-0.92 (m, 21H), 0.95 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.87 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.92-4.13 (m, 5H), 5.36-5.44 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 2H), 6.87-6.96 (m, 1H); MS m/z: 748 (M⁺), 73 (100%); UV λmax: 293, 281, 270, 261 nm; IR (neat): 2954, 2931, 2896, 1698, 1525, 1253, 1197, 1151, 1097 cm^-1。

実施例５：［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９）,１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物８）の合成
実施例４で得た［｛（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシプレグナ−５,１７,１６−トリエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（１２.０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、アルゴン気流下、−５〜７℃の間の反応温度にてＵＶ照射を８時間行った。次に、同溶液を２時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。

上記反応を１０回行い、得られた濃縮残渣を合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００ｍｅｓｈ）；移動相：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精製、減圧下濃縮して［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを微黄色油状物として３０.０ｇ得た（収率：２５％）。

得られた［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドのスペクトルデータはＷＯ２００１／０９６２９３の実施例２２（２）に記載されている［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９）,１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドのスペクトルデータと一致した。

＜本発明方法と従来法との比較＞
化合物４から化合物８を製造する場合、従来法に比べて本発明方法では次のような利点がある。
・工程数：従来法＝５工程（ＷＯ２００１／０９６２９３の実施例１１（１）、１７（１）、１７（２）、２２（１）および２２（２）に記載の工程）に対し、本発明法＝３工程（上記実施例３、４および５の工程）
・クロマト精製回数：従来法＝５回（上記工程数で挙げた各工程毎）に対し、本発明法＝１回（上記実施例５のみ）
・収率：従来法＝５．７%（ＷＯ２００１／０９６２９３の実施例１１（１）＝２５%×１７（１）および（２）＝６９%×２２（１）および（２）＝３３%）に対し、本発明法：１１．７%（上記実施例４＝４６．７%×実施例５＝２５%）

本発明の製造法により、医薬品として有用性な［｛（５Ｚ,７Ｅ）−（１Ｓ,３Ｒ,２０Ｓ）−１,３−ジヒドロキシ−９,１０−セコプレグナ−５,７,１０（１９）,１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドの実用的かつ効率的な合成が可能となる。

Claims

式（１）：

で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：

で表される化合物のステロイド骨格Ｂ環を紫外線照射により開環し、次いで
異性化することにより式（１）の化合物を得ること
を含んでなる方法。
請求項１記載の方法であって、式（２）で表される化合物が、
式（３）：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一又は異なって、置換シリル基である。）
で表される化合物のステロイド骨格Ｂ環を共役ジエン化し、次いで
エポキシ基開環を伴うアリルアルコール化を行うことにより、式（４）：

で表される化合物を得、
得られた該化合物を２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドと反応させることにより、式（５）：

で表される化合物を得、そして
得られた該化合物のＲ¹およびＲ²を水素原子に変換すること
を含んでなる方法により得られる方法。
請求項１記載の方法であって、式（２）で表される化合物が、
式（４）：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、置換シリル基である。）
で表される化合物を２−ブロモ−Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドと反応させることにより、式（５）：

で表される化合物を得、そして
得られた該化合物のＲ¹およびＲ²を水素原子に変換すること
を含んでなる方法により得られる方法。
Ｒ¹およびＲ²が、いずれもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項２または３記載の方法。
式（３）：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、置換シリル基である。）
で表される化合物。
Ｒ¹およびＲ²が、いずれもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項５記載の化合物。
式（２）：

で表される化合物。