CN101316814A - 采用光反应的维生素d衍生物的制法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供[{(5Z，7E)－(1S，3R，20S)－1，3－二羟基－9，10－断孕甾－5，7，10(19)，16－四烯－20－基}氧基]－N－(2，2，3，3，3－五氟丙基)乙酰胺的新型制备方法，其特征在于包括将下式表示的化合物进行紫外线照射而开环，然后异构化的步骤。本发明还提供用于其制备的中间体、以及其中间体的制备方法。

Description

采用光反应的维生素D衍生物的制法
技术领域
本发明涉及用作药品的维生素D衍生物的新型制备方法、用于其制备的中间体、以及其中间体的制备方法。
背景技术
式(1)
[化1]
Figure A20068004429200051
表示的维生素D衍生物(化学名：[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺、或[{1α，3β-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20(S)-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺、或N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-[{(1S，3R，5Z，7E，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]乙酰胺)显示出有益的人角化细胞增殖抑制活性，另一方面，它们所具有的有害的钙上升作用比以往的维生素D衍生物要低，因此可用于干藓等皮肤疾病治疗药等。
作为该化合物的制备方法，已知有[{1α，3β-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20(S)-基}氧基]乙酸与2，2，3，3，3-五氟丙胺反应的方法。可参照WO2001/096293(专利文献1)。
专利文献1：WO2001/096293
发明内容
发明要解决的课题
但是，上述的以往方法经由中间体(1S，3R，20S-)1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟基孕甾-5，7，16-三烯时，存在获得它时需要进行一氧化碳的插入反应等成为大规模制备时的障碍的课题。另外，由于上述的以往方法中所使用的一系列反应温度会影响立体选择性，因此存在需要在-15℃以下进行反应等上述以外的成为大规模制备时的障碍的各种课题。因此，希望开发出更实用的制备方法。进而，上述以往方法在从上述中间体制备式(1)表示的维生素D衍生物时，从收率、步骤数等方面来看也并不令人满意，从而也希望开发出更有效地制备方法。
本发明正是鉴于上述事实而完成的，其目的在于提供制备[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺的实用且有效地方法。
用于解决课题的方法
本发明人等为了达成上述目的进行了深入的研究，结果发现，通过紫外线照射式(2)表示的化合物的甾体骨架B环来进行开环，然后异构化，由此可以有效地制备目标化合物。
式(2)
[化2]
Figure A20068004429200061
即，本发明为式(1)表示的化合物的制备方法，
式(1)
[化3]
Figure A20068004429200062
本发明提供一种新型方法，该方法包括通过紫外线照射式(2)表示的化合物的甾体骨架B环进行开环，然后异构化，由此获得式(1)的化合物。
式(2)
[化4]
Figure A20068004429200071
在优选的实施方式中，式(2)表示的化合物可通过包括如下步骤的方法获得：
将式(3)表示的化合物的甾体骨架B环共轭二烯化，然后进行伴随环氧基开环的烯丙醇化，获得式(4)表示的化合物，将所得的该化合物与2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺反应，获得式(5)表示的化合物，然后将所得的该化合物的R1和R2转化为氢原子。
式(3)
[化5]
Figure A20068004429200072
(式中，R1和R2相同或不同，为取代甲硅烷基)，
式(4)
[化6]
式(5)
[化7]
Figure A20068004429200074
在另一优选的实施方式中，式(2)表示的化合物可通过包括如下步骤的方法获得：
将式(4)表示的化合物与2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺反应，获得式(5)表示的化合物，然后，将所得的该化合物的R1和R2转化为氢原子，
式(4)
[化8]
Figure A20068004429200081
(式中，R1和R2相同或不同，为取代甲硅烷基)，
式(5)
[化9]
Figure A20068004429200082
上述方法中所使用的主要的中间体式(2)表示的化合物和式(3)表示的化合物为新型化合物。
式(2)
[化10]
Figure A20068004429200083
式(3)
[化11]
Figure A20068004429200084
(式中，R1和R2相同或不同，为取代甲硅烷基)。
因此，本发明也提供式(2)的化合物以及式(3)的化合物。
本发明中，“取代甲硅烷基”中的取代基选自碳数1～7的直链或支链烷基、可被碳数1～3的直链或支链烷基取代的苯基、以及苯基烷基(该苯基烷基的烷基为碳数1～5的直链或支链烷基，另外，该苯基烷基的苯基也可以进一步被碳数1～3的直链或支链烷基取代)。碳数1～7的直链或支链烷基的例子可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基(2，3-二甲基-2-丁基)、以及正庚基等。可被碳数1～3的直链或支链烷基取代的苯基的例子可举出苯基、甲苯基、以及乙苯基等。上述苯基烷基的例子可举出苄基、苯乙基、以及二甲苯基等。
“取代甲硅烷基”是指被上述取代基中任选的3个取代基取代的三取代甲硅烷基。对于3个取代基的组合，既可以是它们完全相同也可以各不相同，还可以是其中的两个相同而另一个不同的组合，优选全部相同，或者其中的两个相同而另一个不同的组合，更优选其中的两个相同而另一个不同的组合。
“取代甲硅烷基”的具体例子例如可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、以及叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，其中，优选叔丁基二甲基甲硅烷基(以下，也称为TBS基)。
作为“取代甲硅烷基”的R1和R2可以相同或不同，但优选相同，R1和R2更优选均为TBS基。
在本发明的优选实施方式中，本发明方法可通过下述流程图1所示的反应步骤进行。
流程图1：
[化12]
Figure A20068004429200101
流程图1所示的中间体中，式(6)：
[化13]
表示的化合物也是新型化合物。
因此，本发明也提供式(6)的化合物。
以下，说明上述流程图所示的各反应步骤。
<化合物1→化合物2>化合物1为公知物质，例如可通过Chem.Pharm.Bull.，40(5)，1120-4(1992)、Org.Process.Res.Dev.，2005，9，278-287或特开平5-19094号公报等所述的方法合成。
化合物2(上述式(3)表示的化合物)可通过将化合物1环氧化而获得。该环氧化例如是将化合物1与适当的环氧化剂在适当的溶剂中，根据需要在催化剂的存在下，通常反应5分钟～10小时、优选2小时～4小时来进行的。环氧化剂的例子包括间氯过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、以及单过氧化邻苯二甲酸镁等过酸、以及过氧化氢以及叔丁基过氧化氢等过氧化氢，优选间氯过苯甲酸以及单过氧化邻苯二甲酸镁等过酸，进一步从避免副反应的观点以及后续步骤中的产物容易精制的观点考虑，更优选间氯过苯甲酸。环氧化剂的使用量可以在考虑具有双键的底物的反应性的情况下进行适当选择，通常相对于化合物1，为1～3当量、优选为1.1～1.5当量。所使用的溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、溴仿、四氯化碳以及四溴化碳等卤素类溶剂；正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烃类溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯以及乙酸叔丁酯等乙酸酯类溶剂；乙腈、苯甲腈、苯乙腈等腈类溶剂；以及甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇以及正丁醇等醇类溶剂、以及水，它们可以单独使用也可以组合使用，从反应进行容易确认的观点考虑，优选单独使用乙酸乙酯以及组合使用乙酸乙酯和乙腈，进一步从操作简便的观点考虑，更优选单独使用乙酸乙酯。根据需要可存在于反应体系中的催化剂包括无机碱盐、有机胺、钒配合物、钛醇盐、以及酒石酸酯等，但优选不存在催化剂。反应温度一般大多在-50～+50℃下进行，从反应性、安全性考虑，优选在10～25℃下进行。反应终止时残留的未反应的环氧化剂例如可用还原剂处理使之惰性化即可。
在优选的实施方式中，化合物1的环氧化，可通过使用间氯过苯甲酸作为环氧化剂，使用乙酸乙酯和/或庚烷、优选乙酸乙酯作为溶剂，在10℃～30℃的温度使化合物1反应2～4小时来进行。
<化合物2→化合物3>
化合物3可通过将由此所得的化合物2的甾体骨架B环应用于共轭二烯化反应来获得。化合物2的共轭二烯化反应是通过将化合物2的甾体骨架B环内存在的7位亚甲基进行溴化后再进行脱溴化氢来进行。
首先，化合物2的溴化可通过使用适当的溴化剂，在自由基引发剂的存在下，在适当的溶剂中，反应5分钟～1小时来进行。溴化剂的例子包括溴代琥珀酰亚胺或溴代乙内酰脲等，优选溴代琥珀酰亚胺。溴化剂的量考虑底物的反应性来适当选择，优选相对于化合物2，为1.3～1.4当量。自由基引发剂的例子包括过苯甲酰以及2，2′-偶氮双异丁腈等，优选2，2′-偶氮双异丁腈。所使用的溶剂只要是副反应可容许的程度，且对安全性等无影响，就无特别限定，其例子可举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烃类溶剂、以及二氯甲烷、氯仿、溴仿、四氯化碳及四溴化碳等卤素类溶剂，优选烃类溶剂、更优选正庚烷。予以说明，从避免副反应和/或避免化合物2的分解的观点考虑，进而优选预先添加后续的脱溴化氢的步骤所使用的三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶以及γ-三甲吡啶等有机胺以及碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠以及氢氧化钙等无机碱盐等碱，其中，特别优选添加γ-三甲吡啶。反应温度一般大多在-10℃～150℃之间进行，从反应性、安全性考虑，优选在0℃～100℃之间进行，更优选在65℃～85℃之间进行。反应时间通常为3分钟～3小时、优选为5分钟～30分钟。
在优选的实施方式中，化合物2的溴化，是通过使用溴代琥珀酰亚胺作为溴化剂、使用2，2′-偶氮双异丁腈作为自由基引发剂、再添加γ-三甲吡啶，在正庚烷溶剂中、在70℃～80℃下进行。
溴化后也可以并且优选不分离精制目标化合物而直接将其用于后续反应的脱溴化氢反应中。
作为溴化后的脱溴化氢的方法，可举出在碱的存在下、在正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烃类溶剂中、优选甲苯中，在室温～加热回流温度、优选110～120℃，反应30分钟～3小时的方法。碱的使用量可以考虑底物的反应性来适当选择，优选相对于化合物2，为3～4当量。另外，在溴化步骤中预先加入的碱在溴化步骤终止时残留的情况下，既可以进一步添加碱，也可以不添加而将残留的碱作为本步骤中的碱使用，而且后者从效率化的观点考虑优选。予以说明，所得到的化合物3是公知物质，例如如WO98/28266所述。
<化合物3→化合物4>
化合物4(上述式(4)表示的化合物)可以通过将上述所得的化合物3进行伴随环氧基开环的烯丙醇化来获得。化合物3的伴随环氧基开环的烯丙醇化，例如可以通过在催化剂量或化学量当量、优选相对于化合物3为0.1～0.2当量的催化剂量的适当的路易斯酸存在下、在适当的溶剂中，在室温～回流温度下反应30分钟～3小时来进行。
可使用的路易斯酸的例子，包括三烷醇铝、氯化铝、氯化钛等，优选三烷醇铝、其中更优选为异丙醇铝。适当的溶剂只要不影响反应性就没有特殊限制，其例子包括正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烃类溶剂以及二氯甲烷、氯仿、溴仿、四氯化碳以及四溴化碳等卤素类溶剂，它们可以单独使用也可以组合使用。其中，优选单独使用烃类溶剂、更优选单独使用甲苯。
在优选的实施方式中，化合物3的伴随环氧基开环的烯丙醇化，通过在三烷醇铝存在下、在甲苯中加热到110～120℃来进行。
予以说明，对于由上述的化合物2至得到化合物4的步骤来说，可以采用而且优选采用作为不分离化合物3的连续反应的“一锅法(one pot)”来进行。
进而，在溴化化合物2后，可以而且优选使它与碱和路易斯酸同时反应，即，同时进行由化合物2合成化合物3时的脱溴化氢的步骤和由化合物3获得化合物4的步骤。
另外，化合物4也是公知物质，例如如WO98/28266所述。
<化合物4→化合物5>
化合物5(上述式(5)表示的化合物)可以通过使用2-卤代-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺使上述获得的化合物4的羟基进行烷基化来获得。化合物4的羟基的烷基化，例如可以通过在适当的碱的存在下、在适当的溶剂中、在-80～+10℃的温度下向化合物4中添加上述卤代化合物使之反应来进行。适当的碱的例子包括双(三甲硅基)氨基钾、双(三甲硅基)氨基锂、以及双(三甲硅基)氨基钠等二硅氮烷、以及氢化钠、氢化钾以及氢化钙等金属氢化物等能进行羟基的脱质子化的碱，优选二硅氮烷尤其是其中的双(三甲硅基)氨基钾。所使用的碱的量相对于化合物5，优选2～3当量、更优选2.2～2.8当量。上述卤代化合物的卤代的例子包括氯、溴以及碘，优选溴。适当的溶剂包括四氢呋喃、二噁烷以及醚等醚类溶剂、以及正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烃类溶剂等，它们可以单独使用也可以组合使用，但从避免副反应、和/或避免添加上述卤代化合物时反应温度的急剧上升、以及减少因温度上升引起的副产物的生成量、和/或缩短添加上述卤代化合物结束时所需的时间的观点考虑，优选醚类溶剂和烃类溶剂的组合、其中更优选四氢呋喃和甲苯的组合。进而，反应体系中的四氢呋喃和甲苯的容量比优选为7∶3～8∶2。另外，按照该溶剂容量比进行反应时，添加上述卤代化合物所需的时间具有不易受反应规模影响的特征。
在优选的实施方式中，化合物4的羟基的烷基化，使用双(三甲硅基)氨基钾作为碱，在四氢呋喃及甲苯的混合溶剂中、在-10～0℃下，使用流程图1所示的2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物9)作为卤代化合物来进行。
该反应所用的2-卤代-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺，例如可通过使2，2，3，3，3-五氟胺与卤代乙酸或卤代乙酰卤等在叔胺或缩合剂等存在下、在乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯以及乙酸叔丁酯等乙酸酯类溶剂、二氯甲烷、氯仿、溴仿、四氯化碳以及四溴化碳等卤素类溶剂、以及四氢呋喃、二噁烷、醚等醚类溶剂中进行反应来获得。当卤代为溴时，可由下述流程图2简单地合成。
流程图2：
[化14]
Figure A20068004429200151
在优选的实施方式中，使用溴代乙酰溴作为卤代乙酰卤，在乙酸酯类溶剂、优选乙酸乙酯中，在N，N-二甲基苯胺的存在下、在-20～0℃下进行。
<化合物5→化合物6>
化合物6(上述式(2)表示的化合物)可通过将事先获得的化合物5应用于作为脱保护反应的脱甲硅烷基化反应中来获得。通过脱甲硅烷基化反应，TBS基、即叔丁基二甲基甲硅烷基转化为氢原子。化合物5的脱甲硅烷基化反应例如可使用适当的氟类试剂，在适当的溶剂中、在室温～回流温度下反应10分钟～10小时来进行。氟类试剂的例子包括四正丁基氟化铵以及氟化氢吡啶等。此时，也可过通过进一步添加而且是优选添加乙酸或苯甲酸等有机酸、优选乙酸来中和反应液的碱性，由此实现碱性条件下不稳定的底物、产物的稳定化。适当的溶剂的例子包括N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮(DMI)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺类溶剂、以及四氢呋喃、二噁烷、醚等醚类溶剂，但从缩短反应时间的观点出发，优选酰胺类溶剂。
在优选的实施方式中，化合物5的脱甲硅烷基化，使用四正丁基氟化铵，为了中和反应液，添加乙酸或苯甲酸、优选乙酸，在酰胺类溶剂、优选N，N-二甲基乙酰胺中，在60℃～150℃、优选90℃～120℃的温度下使其反应6～12小时来进行。
从避免副反应和缩短反应时间的均衡的观点出发，所使用的四正丁基氟化铵的量相对于化合物5，优选2～5当量、更优选2.3～2.7当量。基于同一观点，所使用的乙酸的量相对于化合物5，优选1～5当量，更优选1.5～2.5当量。予以说明，由上述化合物4至得到化合物6的步骤，也可以不分离化合物5而以连续反应的方式进行。
予以说明，虽然在流程图1中，化合物1～5的1位和3位的羟基的保护基为TBS基，但使用TBS基以外的具有取代甲硅烷基的化合物时，也可以实现与化合物1→化合物2、化合物2→化合物3、化合物3→化合物4、化合物4→化合物5、以及化合物5→化合物6的转化同样的转化。1位以及3位的羟基的保护基为TBS基以外的化合物1～5，可以通过将化合物1～5分别脱保护后，再用TBS基以外的保护基保护来获得。脱保护以及保护时，例如，在适当研究是否含有不利于反应的官能团的基础上，既可以参照“Greene and Wuts，‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’(第2版，John Wiley & Sons 1991)”所述的方法等，也可以参照本发明说明书实施例4所述的方法来进行。予以说明，1位和3位的取代甲硅烷基不相同的化合物1～5可以通过利用1位的羟基和3位的羟基之间的反应性的差异简单地合成，进行脱保护。
<化合物6→化合物7>
化合物7(上述式(6)表示的化合物)可以通过使化合物6的甾体骨架B环的二烯结构开环来获得。甾体骨架B环的二烯结构的开环は、例如可以通过在适当的溶剂中照射紫外线来进行。照射的紫外线波长只要是本领域技术人员可应用的范围，就没有特殊限定，优选为280～300nm。所使用的溶剂优选为醚、二噁烷、四氢呋喃以及四氢吡喃等醚类溶剂、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇以及正丁醇等醇类溶剂、以及乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯以及乙酸叔丁酯等乙酸酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯。紫外线照射在-30～+20℃左右的温度中，进行1～10小时即可。
在优选的实施方式中，化合物6的开环，可以通过在乙酸酯类溶剂、优选乙酸乙酯中，在-10～0℃下照射7～9小时紫外线来进行。
<化合物7→化合物8>
化合物8(上述式(1)表示的化合物)可以通过将化合物7应用于异构化反应来获得。化合物7的异构化反应，例如可以通过在适当的溶剂中、在室温～回流温度下反应1～48小时来进行。溶剂只要是可溶解底物以及产物，且不损害它们的稳定性的溶剂，就没有特殊限制，也可以直接使用上述紫外线照射反应时的溶剂，优选使用乙酸酯类溶剂、更优选使用乙酸乙酯。
在优选的实施方式中，化合物7的异构化，可以通过在乙酸乙酯中、加热回流1～4小时来进行。
予以说明，对于由上述化合物6至得到化合物8的步骤来说，可以采用作为不分离化合物7的连续反应的一锅法来进行。
实施例
以下通过实施例更详细地说明本发明的一实施方式。予以说明，以下的实施例中，NMR使用日本电子ECP-500(实施例1)或日本电子EX-270(实施例3和4)进行测定。
实施例1：(1S，3R，17R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17，20-环氧孕甾-5-烯(化合物2)的合成
将根据Org.Process.Res.Dev.，2005，9，278-287所述方法获得的(17Z)-(1S，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)孕甾-5，17-二烯(150g)溶解在乙酸乙酯(1.65L)中，加入间氯过苯甲酸(81.6g)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入乙腈(2.25L)，冷却至0℃。过滤收集析出物后，用乙腈洗涤，减压干燥，得到作为白色结晶的(1S，3R，17R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17，20-环氧孕甾-5-烯(123g；收率：80％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.03(s，3H)，0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，18H)，0.89(s，3H)，0.97(s，3H)，1.22(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35-1.65(m，8H)，1.65-1.90(m，4H)，1.95-2.00(m，1H)，2.16-2.25(m，2H)，2.30(m，1H)，2.97(q，J＝5.5Hz，1H)，3.77(q，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，5.47(m，1H)。
实施例2：(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟基孕甾-5，7，16-三烯(化合物4)的合成
向实施例1所得的(1S，3R，17R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17，20-环氧孕甾-5-烯(100g)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(38.3g)、2，2′-偶氮双异丁腈(7.98g)、γ-三甲吡啶(82.4mL)，在正庚烷(1000mL)中、在75℃下搅拌15分钟。冷却至室温后、过滤分离出析出物，减压浓缩作为滤液的正庚烷溶液。向所得的含有γ-三甲吡啶的浓缩残渣中加入甲苯(650mL)、异丙醇铝(3.64g)，加热回流2小时。冷却反应液，依次用盐酸、碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层后，减压浓缩。将所得的浓缩残渣混悬于乙酸乙酯、乙腈、三乙胺的混合溶剂中后，过滤、用乙腈洗涤、在减压下加热干燥，得到作为微黄色粉末的(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟基孕甾-5，7，16-三烯(37.5g；收率：37.7％)。
所得(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟基孕甾-5，7，16-三烯的谱数据与WO98/28266的实施例61所记载的(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟基孕甾-5，7，16-三烯的谱数据一致。
实施例3：2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物9)的合成
将2，2，3，3，3-五氟丙胺(Synquest公司制)(389g)溶于乙酸乙酯(1.56L)，加入N，N-二甲基苯胺(316g)，冷却到-10℃后，滴入溴代乙酰溴(500g)。滴入结束后，在10℃～0℃之间搅拌2小时。
用盐酸、碳酸氢钠水溶液、食盐水依次洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到作为白色粉末的2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(678g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H)，3.93-4.09(m，2H)，6.74(bs，1H)。
实施例4：[{(1S，3R，20S)-1，3-二羟基孕甾-5，7，16-三烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物6)的合成
在氮气氛下，将实施例2所得的(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羟基孕甾-5，7，16-三烯(30.0g)溶于四氢呋喃(630mL)，在-10℃下滴入0.55mol/L的双(三甲硅基)氨基钾甲苯溶液(244mL)。搅拌30分钟后，在-15℃下用20分钟滴入实施例3所得的2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(15.9g)的四氢呋喃溶液，在同一温度下继续搅拌30分钟。向反应混合液中加入氯化铵水溶液、乙酸乙酯，进行萃取，用水、食盐水依次洗涤有机层，然后减压浓缩。再在甲醇中减压下共沸，蒸馏除去乙酸乙酯。然后，将所得的浓缩残渣溶解于N，N-二甲基乙酰胺(300mL)中，并将其添加到75％四正丁基氟化铵水溶液(51mL)、乙酸(6.1mL)的N，N-二甲基乙酰胺(60mL)溶液中，在100～105℃下搅拌7小时。向反应混合液中添加乙酸乙酯，用水、食盐水依次洗涤有机层后，减压浓缩有机层。将所得的残渣从2-丙醇和水中重结晶，得到作为灰色粉末的[{(1S，3R，20S)-1，3-二羟基孕甾-5，7，16-三烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(13.1g；收率：46.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(s，6H)，0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.86-0.92(m，21H)，0.95(s，3H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，2.79-2.92(m，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.87(d，J＝15.7Hz，1H)，3.92-4.13(m，5H)，5.36-5.44(m，1H)，5.58-5.67(m，2H)，6.87-6.96(m，1H)；MS m/z：748(M+)，73(100％)；UV λmax：293，281，270，261nm；IR(neat)：2954，2931，2896，1698，1525，1253，1197，1151，1097cm-1。
实施例5：[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物8)的合成
将实施例4所得的[{(1S，3R，20S)-1，3-二羟基孕甾-5，17，16-三烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(12.0g)溶于乙酸乙酯(100mL)，在氩气流下、在-5～7℃之间的反应温度下进行8小时UV照射。然后，加热回流2小时该溶液，然后减压浓缩该反应液。
将上述反应进行10次，合并所得的浓缩残渣，用硅胶柱色谱(硅胶：默克公司制硅胶60(230～400目)；流动相：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)精制，减压浓缩，得到作为微黄色油状物的[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺30.0g(收率：25％)。
所得[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺的谱数据与WO2001/096293的实施例22(2)所记载的[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺的谱数据一致。
<本发明方法和以往方法的比较>
在由化合物4制备化合物8时，与以往方法相比，本发明方法具有以下优点。
·步骤数：以往方法为5步骤(WO2001/096293的实施例11(1)、17(1)、17(2)、22(1)及22(2)所述的步骤)，与此相比，本发明方法为3步骤(上述实施例3、4及5的步骤)
·色谱精制次数：以往方法为5次(上述步骤数中所举出的各个步骤)，与此相比，本发明方法为1次(只有上述实施例5)
·收率：以往方法为5.7％(WO2001/096293的实施例11(1)＝25％×17(1)及(2)＝69％×22(1)及(2)＝33％)与此相比，本发明方法为11.7％(上述实施例4＝46.7％×实施例5＝25％)
产业实用性
根据本发明的制备方法，可以实用而有效地合成可用于药品的[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-9，10-断孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺。

Claims (7)

1.式(1)表示的化合物的制备方法，
式(1)
[化1]
其中包括如下步骤：将式(2)表示的化合物的甾体骨架B环通过紫外线照射进行开环，然后异构化，由此获得式(1)的化合物，
式(2)
[化2]
Figure A2006800442920002C2
2.权利要求1所述的方法，其中，式(2)表示的化合物通过包括如下步骤的方法获得：
将式(3)表示的化合物的甾体骨架B环共轭二烯化，然后进行伴随环氧基开环的烯丙醇化，获得式(4)表示的化合物，将所得的该化合物与2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺反应，获得式(5)表示的化合物，然后将所得的该化合物的R1和R2转化为氢原子，
式(3)
[化3]
Figure A2006800442920003C1
式中，R1和R2相同或不同，为取代甲硅烷基，
式(4)
[化4]
式(5)
[化5]
Figure A2006800442920003C3
3.权利要求1所述的方法，其中，式(2)表示的化合物通过包括如下步骤的方法获得：
将式(4)表示的化合物与2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺反应，获得式(5)表示的化合物，然后，将所得的该化合物的R1和R2转化为氢原子，
式(4)
[化6]
Figure A2006800442920003C4
式中，R1和R2相同或不同，为取代甲硅烷基，
式(5)
[化7]
Figure A2006800442920004C1
4.权利要求2或3所述的方法，其中，R1和R2均为叔丁基二甲基甲硅烷基。
5.式(3)表示的化合物：
式(3)
[化8]
Figure A2006800442920004C2
式中，R1和R2相同或不同，为取代甲硅烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中，R1和R2均为叔丁基二甲基甲硅烷基。
7.式(2)表示的化合物：
式(2)
[化9]
Figure A2006800442920004C3
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