ES2326878T3 - Nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general 1 ** ver fórmula** en la que significan n 1; R1 hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4 u -O-alquilo-C1-C4; R2 hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4 u -O-alquilo-C1-C4; R3 alquilo-C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo-C1-C4, -O-alquilen-C1-C4-COOH, -O-alquilen-C1-C4-CO-O-alquilo- C1-C4, con la condición de que cuando R1 y R2 signifiquen en cada caso orto-metilo, R1 no puede ser al mismo tiempo OH
Description
Nuevos medicamentos para el tratamiento de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que los restos R^{1},
R^{2} y R^{3} pueden tener los significados mencionados en las
reivindicaciones y en la descripción, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (= COPD = chronic obstructive pulmonary
disease)), así como a nuevos compuestos de la fórmula general 1 y a
procedimientos para su
elaboración.
\vskip1.000000\baselineskip
Los beta-miméticos (sustancias
\beta-adrenérgicas) son conocidos del estado de la
técnica. En este sentido, se puede remitir, por ejemplo, a la
publicación del documento US 4.460.581, que propone
beta-miméticos en el tratamiento de diversas
enfermedades.
Para el tratamiento medicamentoso de
enfermedades resulta, con frecuencia, deseable poner a disposición
medicamentos con una prolongada duración de acción. De esta forma,
se puede garantizar, por lo general, que se alcanzan las
concentraciones del principio activo en el organismo necesarias para
obtener el efecto terapéutico durante un espacio de tiempo más
prolongado, sin tener que proceder a frecuentes tomas repetidas del
medicamento. Además, la administración de un principio activo en
intervalos de tiempo más espaciados contribuye, en gran medida, al
bienestar del paciente.
Especialmente deseable es la puesta a
disposición de un medicamento que se pueda administrar una sola vez
al día (dosis única) con buenos resultados terapéuticos. Una única
administración diaria tiene la ventaja de que el paciente se puede
acostumbrar de manera relativamente rápida a la toma regular del
medicamento a determinadas horas del
día.
día.
Por consiguiente, es objeto de la presente
invención poner a disposición beta-miméticos que,
por una parte, generen un beneficio terapéutico en el tratamiento
de la EPOC y que, además, se distingan por una prolongada duración
de acción y, por lo tanto, puedan aplicarse en la preparación de
medicamentos con una eficacia más prolongada. Es objeto, en
especial, de la presente invención poner a punto
beta-miméticos que, debido a su prolongada
eficacia, se puedan utilizar en la elaboración de un medicamento
para el tratamiento de la EPOC que se pueda administrar una vez al
día. Además de los objetos anteriormente mencionados, un objetivo
adicional de la presente invención es preparar
beta-miméticos que no sólo sean extraordinariamente
potentes, sino que se distingan, además, por una elevada
selectividad frente al adrenoceptor \beta_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
objetos anteriormente mencionados se pueden resolver mediante los
compuestos de la fórmula general 1.
Los compuestos siguientes, en los que n puede
ser 1 ó 2 y su uso no se han de considerar como parte de la
invención y se han de considerar como referencia.
\newpage
En consecuencia, la presente invención se
refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1
en la que
significan
- n
- 1 ó 2,
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halógeno, OH u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halógeno, OH u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, halógeno, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH u -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula
general 1, en la que signifiquen
- n
- 1 ó 2,
- R^{1}
- hidrógeno, halógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, halógeno, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH u -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula
general 1, en la que signifiquen
- n
- 1 ó 2,
- R^{1}
- hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
- R^{3}
- hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, flúor, cloro, bromo, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH, u -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere, en especial, el uso de compuestos
de la fórmula general 1, en la que signifiquen
- n
- 1 ó 2,
- R^{1}
- hidrógeno, metilo o etilo;
- R^{2}
- hidrógeno, metilo o etilo;
- R^{3}
- hidrógeno, metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CO-O-metilo u -O-CH_{2}-COO-etilo;
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere, especialmente, el uso de compuestos
de la fórmula general 1, en la que signifiquen
- n
- 1 ó 2,
- R^{1}
- hidrógeno o metilo;
- R^{2}
- hidrógeno o metilo;
- R^{3}
- hidrógeno, metilo, OH, metoxi, -O-CH_{2}-COOH u -O-CH_{2}-COO-etilo;
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, es especialmente
importante el uso de compuestos de la fórmula general 1, en la que
signifiquen
- n
- 1 ó 2,
- R^{1}
- hidrógeno o metilo;
- R^{2}
- hidrógeno o metilo;
- R^{3}
- hidrógeno, OH, metoxi u -O-CH_{2}-COOH;
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto preferido de la presente invención se
refiere, además, al uso de compuestos de la fórmula general 1, en
los que n = 1 y los restos R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden tener
los significados anteriormente mencionados, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la EPOC.
Otro aspecto preferido adicional de la presente
invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1,
en los que n = 1 ó 2, R^{3} es un resto seleccionado del grupo
formado por hidrógeno, OH,
-O-alquilo-C_{1}-C_{4}
y
-O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH,
y en los que los restos R^{1} y R^{2} pueden tener los
significados anteriormente mencionados, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la EPOC.
Un aspecto preferido adicional de la presente
invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1,
en los que n = 2, R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y el resto
R^{3} puede tener los significados anteriormente mencionados,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
EPOC.
En los compuestos de la fórmula 1, los restos
R^{1} y R^{2}, siempre que no signifiquen hidrógeno, pueden
estar dispuestos respectivamente en posición orto o meta en relación
con el enlace con el grupo "-CH_{2}-" bencílico. Cuando
ninguno de los restos R^{1} y R^{2} significa hidrógeno, se
prefiere el uso según la invención de aquellos compuestos de la
fórmula 1 en los que ambos restos R^{1} y R^{2} están
configurados en orto, o ambos lo están en meta, adquiriendo
especial importancia el uso de los compuestos en los que ambos
restos R^{1} y R^{2} tienen configuración orto. En los
compuestos de la fórmula 1 en los que uno de los restos R^{1} y
R^{2} no significa hidrógeno, éste puede estar en configuración
orto o meta en relación con el enlace con el grupo
"-CH_{2}-" bencílico. En este caso, se prefiere en especial
el uso según la invención de aquellos compuestos de la fórmula 1 en
los que el resto R^{1} o R^{2}, que no significa hidrógeno,
tiene configuración orto.
Otro aspecto adicional de la presente invención
se refiere al uso anteriormente mencionado de compuestos de la
fórmula 1 en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los
enantiómeros individuales o racematos. En este sentido, es
especialmente preferido el uso anteriormente mencionado de
compuestos de la fórmula 1 en forma de compuestos
enantioméricamente puros, siendo el uso de los enantiómeros R de los
compuestos de la fórmula 1 de primordial importancia según la
invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere al uso anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula
1 en forma de sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente tolerables, así como, eventualmente, en forma de
los solvatos y/o hidratos.
La presente invención se refiere, además, al uso
de los compuestos de la fórmula general 1 anteriormente mencionados
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC
con una sola toma diaria.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un procedimiento para el tratamiento de la EPOC, caracterizado
porque se administra en cantidades terapéuticamente eficaces uno o
varios de los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados.
La presente invención se refiere, además, a procedimientos para el
tratamiento de la EPOC, caracterizados porque se administra uno o
varios de los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados,
en cantidades terapéuticamente eficaces, una sola vez al día.
Los compuestos de la fórmula general 1 son
conocidos en parte por el estado de la técnica. Se remite, en este
sentido, a la publicación del documento US 4460581. En parte, los
compuestos de la fórmula general 1 no han sido dados a conocer
todavía en el estado de la técnica. Un aspecto adicional de la
presente invención se refiere a estos nuevos compuestos de la
fórmula 1 como tales.
El documento EP 0073505 da a conocer, de una
forma general, compuestos de la fórmula 1 que son adecuados para el
tratamiento, entre otros, de asma y bronquitis.
En consecuencia, la presente invención se
refiere, además, a compuestos de la fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, halógeno, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} significan, respectivamente,
orto-metilo, R^{3} no puede ser, simultáneamente,
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula general 1,
en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, flúor, cloro, bromo, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4}
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} significan, respectivamente,
orto-metilo, R^{3} no puede ser, simultáneamente,
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula general 1,
en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH u -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} significan, respectivamente,
orto-metilo, R^{3} no puede ser, simultáneamente,
OH.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula
general 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, metilo o etilo;
- R^{2}
- hidrógeno, metilo o etilo;
- R^{3}
- metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}COOH, -O-CH_{2}-COO-metilo u -O-CH_{2}-COO-etilo,
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} significan, respectivamente,
orto-metilo, R^{3} no puede ser, simultáneamente,
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, adicionalmente, compuestos de la
fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno o metilo;
- R^{2}
- hidrógeno o metilo;
- R^{3}
- metilo, OH, metoxi, -O-CH_{2}-COOH u -O-CH_{2}-COO-etilo,
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} significan, respectivamente,
orto-metilo, R^{3} no puede ser, simultáneamente,
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, se prefieren,
además, compuestos de la fórmula general 1 en la que significan
- R^{3}
- metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COO-metilo u -O-CH_{2}-COO-etilo,
y R^{1} y R^{2} pueden tener
los significados anteriormente
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere, además, a
compuestos de la fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere,
adicionalmente, a compuestos de la fórmula general 1, en la que
significan
- n
- 1;
- R^{1}
- flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- flúor, cloro, metilo o metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto preferente adicional de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1, en la
que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
- R^{3}
- metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COO-metilo, -O-CH_{2}-COO-etilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COO-metilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COO-etilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, especialmente, además, compuestos
de la fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
- R^{3}
- OH, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi u -O-CH_{2}-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, de acuerdo con la invención, se
prefieren en especial compuestos de la fórmula general 1, en la que
significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno;
- R^{2}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4},
- \quad
- preferentemente, flúor, cloro, metoxi o metilo;
- R^{3}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4},
- \quad
- preferentemente, flúor, cloro, metoxi o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto preferido adicional de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1, en la
que significan
- n
- 1;
R^{1} y R^{2}
hidrógeno;
- R^{3}
- metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COO-metilo, O-CH_{2}-COO-etilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-COO-metilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-COO-etilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COO-metilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COO-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de la
fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
R^{1} y R^{2}
hidrógeno;
- R^{3}
- OH, flúor, cloro, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, preferentemente, OH, flúor, cloro, etoxi o metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en especial compuestos de la
fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
R^{1} y R^{2}
hidrógeno;
- R^{3}
- flúor, cloro, metoxi o etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere,
adicionalmente, a compuestos de la fórmula general 1, en la que
significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno.
\newpage
En este sentido, se prefieren compuestos de la
fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere, además, a
compuestos de la fórmula general 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de la fórmula 1, los restos
R^{1} y R^{2}, en tanto que no signifiquen hidrógeno, pueden
estar, respectivamente, dispuestos en configuración orto o meta, en
relación con el enlace con el grupo "-CH_{2}-" bencílico.
Cuando ninguno de los restos R^{1} y R^{2} significa hidrógeno,
se prefieren aquellos compuestos de la fórmula 1 en los que ambos
restos R^{1} y R^{2} están configurados en orto o, los dos
restos R^{1} y R^{2}, en meta, adquiriendo especial importancia
los compuestos en los que los dos restos R^{1} y R^{2} tienen
configuración orto.
En los compuestos de la fórmula 1 en los que uno
de los restos R^{1} y R^{2} no significa hidrógeno, éste puede
tener configuración orto o meta en el enlace con el grupo
"-CH_{2}-" bencílico. En este caso, se prefieren de manera
especial los compuestos de la fórmula 1 en los que el resto R^{1}
o R^{2}, que no significa hidrógeno, tenga configuración
orto.
orto.
Se prefieren de forma especial, además,
compuestos de la fórmula general 1 seleccionados del grupo
formado
por:
por:
-
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
-
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-éster
etílico del ácido
acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
-
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido
acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
-
8-{'2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil]-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
- ácido
4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico;
-
8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-fluoro-2,6-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etil-amino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
ona;
-
8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etil-amino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etil-amino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etil-amino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona;
ona;
-
8-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona;
-
8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona,
y
-
8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a los nuevos compuestos de la fórmula 1 anteriormente
mencionados en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de
los enantiómeros individuales o racematos. Se prefieren
especialmente, en este caso, compuestos de la fórmula 1 en forma de
compuestos enantioméricamente puros, en donde, de acuerdo con la
invención, los enantiómeros R de los compuestos de la fórmula 1
tienen una especial importancia. Los procedimientos para la
separación de racematos en los respectivos enantiómeros son
conocidos en el estado de la técnica y se les puede utilizar para la
obtención de los enantiómeros R y S enantioméricamente puros de los
compuestos de la fórmula 1 de modo y manera análoga.
Otro aspecto adicional de la presente invención
se refiere a los compuestos de la fórmula 1 anteriormente
mencionados en forma de sus sales por adición de ácidos, con ácidos
farmacológicamente tolerables, así como, eventualmente, en forma de
solvatos y/o hidratos.
Otro aspecto adicional de la presente invención
se refiere a los compuestos de la fórmula 1 anteriormente
mencionados para ser utilizados como medicamento. Además, la
presente invención se refiere al uso de los nuevos compuestos de la
fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la EPOC. Adicionalmente, la
presente invención se refiere al uso de los nuevos compuestos de la
fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, con una sola toma diaria, de
la
EPOC.
EPOC.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un procedimiento para el tratamiento de la EPOC, caracterizado
porque se administra uno o varios de los nuevos compuestos de la
fórmula 1 anteriormente mencionados, en cantidades terapéuticamente
eficaces. La presente invención se refiere, además, a procedimientos
para el tratamiento de la EPOC, caracterizados porque se
administra, una vez al día, uno o varios de los nuevos compuestos de
la fórmula 1 anteriormente mencionados, en cantidades
terapéuticamente eficaces.
Por sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente tolerables se entienden sales seleccionadas, por
ejemplo, del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato,
hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato,
hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato,
hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluenosulfonato,
preferentemente, hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato,
hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
De las sales por adición de ácidos anteriormente
mencionadas, se prefieren, según la invención, de manera especial,
las sales del ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido
benzoico y ácido acético.
Para el uso según la invención, los compuestos
de la fórmula general 1 pueden utilizarse en forma de isómeros
ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o
racematos. Si se emplean los compuestos en forma enantioméricamente
pura, se usan, preferentemente, los enantiómeros R.
Como grupos alquilo se designan, mientras no se
indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y lineales con 1
hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se mencionan: metilo, etilo,
propilo o butilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo,
propilo o también butilo se utilizan, eventualmente, asimismo las
abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Mientras no se describa lo
contrario, las definiciones de propilo y
butilo-Comprenden todas las formas isómeras
concebibles de los correspondientes restos. De esta forma, por
ejemplo, propilo-Comprende
n-propilo e isopropilo, y butilo abarca isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo, etc.
Como grupos alquileno, y mientras no se indique
lo contrario, se designan puentes de alquilo bivalentes, ramificados
y lineales, con 1 hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se
menciona: metileno, etileno, n-propileno o
n-butileno.
Como grupos alcoxi (a también grupos
-O-alquilo) se designan, mientras no se indique lo
contrario, grupos alquilo ramificados y lineales con 1 hasta 4
átomos de carbono, enlazados a través de un átomo de oxígeno. Por
ejemplo, se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para
la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o,
también, butiloxi, se utilizan, eventualmente, también las
abreviaturas MeO-, EtO, PropO- o BuO-. Mientras no se describa lo
contrario, las definiciones de propiloxi y butiloxi comprenden todas
las formas isómeras concebibles de los correspondientes restos. De
este modo, por ejemplo, propiloxi comprende
n-propiloxi e iso-propiloxi, y
butiloxi comprende iso-butiloxi,
sec-butiloxi y terc-butiloxi.
Eventualmente, en el marco de la presente invención, se utiliza en
lugar de la designación alquiloxi, la de alcoxi. Para la
denominación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o, también,
butiloxi, se pueden usar, por lo tanto, de manera eventual, también
las designaciones metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.
En el marco de la presente invención, halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo. En tanto no se indique lo
contrario, flúor, cloro y bromo son los halógenos preferidos.
La preparación de los compuestos según la
invención se puede llevar a cabo de manera análoga a los
procedimientos ya conocidos en el estado de la técnica.
Procedimientos de preparación adecuados se conocen, por ejemplo,
por el documento US 4460581.
Los Ejemplos descritos a continuación sirven
como ilustración adicional de compuestos conocidos del estado de la
técnica que, sorprendentemente, y de acuerdo con la presente
invención, se pueden utilizar en el tratamiento de la EPOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto es conocido por el documento US
4460581.
\newpage
Ejemplo
2
El compuesto es conocido por el documento US
4460581.
Los Ejemplos de síntesis descritos a
continuación sirven para ilustrar adicionalmente los nuevos
compuestos según la invención. En general, se les debe entender
sólo como ejemplos para una extensa explicación de la invención,
sin que los mismos limiten los objetos descritos a modo de ejemplo a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,6 g de
1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina
en 100 ml de etanol se agregan a 70ºC 7,5 g de glioxalhidrato de
(6-benciloxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona)
y se agita durante 15 minutos. A continuación, se agrega en el
plazo de 30 minutos a 10 hasta 20ºC 1 g de borohidruro sódico. Se
agita durante una hora, se mezcla con 10 ml de acetona y se agita
durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluye con
150 ml de acetato etílico, se lava con agua, se seca con sulfato
sódico y se concentra. El residuo se disuelve en 50 ml de metanol y
100 ml de acetato etílico y se acidifica con ácido clorhídrico
concentrado. Tras la adición de 100 ml de éter dietílico, precipita
el producto. Los cristales se separan por filtración, se lavan y
recristalizan en 50 ml de etanol.
Rendimiento: 7 g (68%; hidrocloruro). P.f. =
232-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
6,8 g del compuesto bencílico obtenido
anteriormente se hidrogenan en 125 ml de metanol, con adición de 1
g de paladio sobre carbón (al 5%) a temperatura ambiente y presión
normal. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se
libera de disolvente. Tras la recristalización del residuo en 50 ml
de acetona y algo de agua, se obtiene un sólido, que se separa por
filtración y se lava.
Rendimiento: 5,0 g (89%; hidrocloruro): P.f. =
155-160ºC.
A partir del racemato se pueden obtener los
enantiómeros (R) y (S) del Ejemplo 3, por ejemplo, mediante HPLC
quiral (por ejemplo Columna: Chirobiotic T, 250 x 22,1 mm de la
Compañía ASTEC). Como fase móvil se puede utilizar metanol con
trietilamina al 0,05% y ácido acético al 0,05%. Se puede utilizar
gel de sílice con una granulometría de 5 \mum, unido
covalentemente a la glicoproteína teicoplanina, como material de
columna. Tiempo de retención (enantiómero R) = 40,1 min, tiempo de
retención (enantiómero S) = 45,9 min. Los dos enantiómeros se
obtienen, según este método, en forma de bases libres. De acuerdo
con la invención, el enantiómero R del Ejemplo 3 es de primordial
importancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el Ejemplo 3a), a partir de 15 g de glioxalhidrato de
(6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)
y 11,8 g de hidrocloruro de
1,1-dimetil-2-(4-fenoxi-éster
etílico del ácido acético)-etilamina se obtiene el
compuesto del título.
Rendimiento: 16,5 g (69%, hidrocloruro); P.f. =
212-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 8 g del alcohol bencílico
anteriormente obtenido en 100 ml de etanol, 100 ml de metanol y 10
ml de agua, y se hidrogena en presencia de 1 g de paladio sobre
carbón (al 5%). Tras la incorporación de la cantidad teóricamente
calculada de hidrógeno, se separa el catalizador por filtración y se
concentra el filtrado. El producto que recristaliza con la
separación por destilación del disolvente se aspira con succión y se
lava.
Rendimiento: 5,5 g (81%; hidrocloruro); P.f. =
137-140ºC
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disuelven 11 g de hidrocloruro de
8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-fenoxi-éster
etílico del ácido
acético)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
(Ejemplo 4a) en 125 ml de metanol y se hidrogena en presencia de 1
g de paladio sobre carbón (al 5%). Tras la incorporación de la
cantidad teóricamente calculada de hidrógeno, se separa el
catalizador por filtración. Se agregan al filtrado 2,6 g de
hidróxido sódico disueltos en 20 ml de agua. Se deja a reflujo
durante 30 minutos, el metanol se separa por destilación y se
mezcla con 10 ml de agua, 20 ml de n-butanol y 3,9
ml de ácido acético. El sólido que precipita se aspira con succión
y se lava con éter dietílico.
Rendimiento: 7 g (87%). Por recristalización a
partir de ácido clorhídrico 0,5 molar se obtiene el hidrocloruro.
P.f. = 152ºC.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a 70ºC 7,2 g de glioxalhidrato de
(6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)
y 3,6 g de
1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina
durante una hora en 100 ml de etanol. Después de enfriar, se
separan los cristales precipitados por filtración y se lavan con
etanol y éter dietílico.
Rendimiento: 8,6 g (94%); P.f. = 175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 8,6 g de la base de Schiff obtenida
según la prescripción de 6a) en 100 ml de etanol y 20 ml de THF, se
mezclan en el plazo de 30 min a 10-20ºC con 0,7 g de
borohidruro sódico y se agita durante una hora. Tras la adición de
10 ml de acetona se continúa agitando durante 30 minutos y se
diluye, entonces, con acetato etílico y agua. El producto que
cristaliza con la acidificación con ácido clorhídrico concentrado
se separa por filtración y se lava.
Rendimiento: 7,4 g (80%, hidrocloruro); P.f. =
235ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
7,4 g de compuesto bencílico obtenido en la
etapa b) se hidrogenan en 125 ml de metanol, bajo adición de 1 g de
paladio sobre carbón (al 5%) a temperatura ambiente y presión
normal. A continuación, se separa el catalizador por filtración y
el filtrado se concentra. El producto que cristaliza con la adición
de acetona se aspira con succión y se lava con acetona y éter
dietílico.
Rendimiento: 5 g (78%, hidrocloruro); P.f. =
160ºC (descomposición).
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
10 g de glioxalhidrato de
(6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)
y 4,6 g de
1,1-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamina,
de manera análoga a lo prescrito para el Ejemplo 3a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenan 5,7 g del producto de acoplamiento
anteriormente obtenido, en presencia de 0,6 g de paladio sobre
carbón (al 5%) en 100 ml de metanol. Tras la incorporación de la
cantidad. calculada teóricamente, de hidrógeno, el catalizador se
separa por filtración y se retira el disolvente del filtrado. El
residuo se disuelve bajo calentamiento en etanol y, entonces, se
mezcla con éter dietílico. El producto precipitado se aspira con
succión y recristaliza una vez en agua.
Rendimiento: 3,6 g (72%, hidrocloruro); P.f. =
159-162ºC
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de Grignard, formado
por 20 g (119 mmol) de cloruro de
4-isopropil-bencilo, con 11,4 ml
(155 mmol) de acetona proporciona el compuesto diana en forma de
aceite incoloro.
Rendimiento: 13,0 (57%); espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 193.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo una reacción de Ritter con 10,2
g (53 mmol) de
1-(4-isopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol,
de la forma descrita para el Ejemplo 9b). La mezcla de reacción se
vierte sobre agua helada y se alcaliniza con sosa cáustica, con lo
que precipita un sólido. Éste se aspira con succión y se seca.
Rendimiento: 9,90 g (80%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 234.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de 9,80 g (42 mmol) de
N-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida
de forma análoga al Ejemplo 9c).
Rendimiento; 7,00 g (71%, hidrocloruro): P.f. =
202-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2,18 g (6,1 mmol) de
benciloxi-8-)2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 1,1 g (5,8 mmol) de
2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
se agitan durante una hora a 50-80ºC en 40 ml de
etanol. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 0,24 g
(6,3 mmol) de borohidruro sódico. Se agita durante una hora, se
diluye con 5 ml de acetona y se continúa agitando durante 30
minutos. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico,
se mezcla con 100 ml de agua y 80 ml de acetato etílico y se
alcaliniza con amoniaco. Se separa la fase orgánica, se seca con
sulfato sódico y se retira el disolvente. El residuo se disuelve en
20 ml de acetato etílico y 10 ml de agua, se acidifica con ácido
clorhídrico concentrado y se diluye con éter dietílico. Tras la
adición de un coadyuvante de cristalización, el sólido que precipita
se aspira con succión y se lava. Sólido blanco.
Rendimiento: 1,7 g (52%, hidrocloruro): P.f.:
220-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven en metanol 1,6 g (3,0 mmol) de
6-benciloxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y se hidrogena con paladio sobre carbón como catalizador a presión
normal y a temperatura ambiente. El catalizador se aspira con
succión, se separa el disolvente por destilación y el residuo
cristaliza en isopropanol. Sólido blanco.
Rendimiento: 1,1 g (85%, hidrocloruro); P.f.:
248-250ºC; espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 399.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 39 ml de una solución 3 molar de bromuro de
metil-magnesio en éter dietílico se añaden, gota a
gota, bajo refrigeración en un baño de hielo 14,8 g (90 mmol) de
1-(4-etil-fenil)-propan-2-ona
disuelta en éter dietílico, de forma que la temperatura no
sobrepase los 30ºC. Tras finalizar la adición, se somete la mezcla
de reacción a reflujo durante 1,5 horas y se hidroliza con una
solución al 10% de cloruro de amonio. Después de separar la fase
orgánica, se extrae la fase acuosa con éter dietílico. Las fases
etéricas combinadas se lavan con agua, se secan con sulfato sódico
y se concentran. El aceite obtenido de esta forma se somete
directamente a reacción.
Rendimiento: 15,5 g (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
A 15,5 g (87 mmol) de
1-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol
en 4,8 ml (91 mmol) de acetonitrilo y 15 ml de acético glacial se
añaden, gota a gota, durante 15 minutos 6,2 ml de ácido sulfúrico
concentrado, con lo que la temperatura se eleva a 65ºC. A
continuación, se agita durante una hora, se diluye con agua helada y
se alcaliniza con sosa cáustica concentrada. Después de continuar
agitando durante 30 minutos, el sólido precipitado se aspira con
succión y se lava con agua. El producto bruto se disuelve en acetato
etílico, se seca con sulfato sódico y se concentra. El aceite
remanente se mezcla con éter de petróleo, con lo que precipita un
sólido, que se separa por filtración y se seca.
Rendimiento: 16,3 g (85%); P.f.;
90-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo 16,3 g (74 mmol) de
N-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida
y 8,0 g de hidróxido de potasio, durante 15 horas en 60 ml de
etilenglicol. La mezcla de reacción se mezcla con agua helada y se
extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánica combinadas
se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se retira el
disolvente. Par la preparación del hidrocloruro, se disuelve el
producto bruto en acetonitrilo y se mezcla consecutivamente con
ácido clorhídrico etérico y éter dietílico. El sólido que precipita
se aspira con succión y se
seca.
seca.
Rendimiento: 11,0 g (69%, hidrocloruro): P.f.:
165-167ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana se prepara de forma análoga a
lo prescrito en el Ejemplo 8d), a partir de 2,14 g (6,0 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-cetil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona
y 1,0 g (5,6 mmol) de
2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.
Sólido blanco.
Rendimiento: 1,7 g (54%, hidrocloruro); P.f.:
210-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenólisis de 1,45 g (2,75 mmol) de
6-benciloxi-8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
según la prescripción para el Ejemplo 8e) proporciona el compuesto
diana en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 1,07 g (92%, hidrocloruro); P.f.:
266-269ºC; espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 385.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 100 ml de una solución 0,5 molar de
bromuro de
4-fluoro-3-metil-fenilmagnesio
en THF, en el plazo de 30 minutos, con 4,7 ml (50 mmol) de aldehído
isopropílico, con lo que la temperatura aumenta a 45ºC. Se agita
durante 30 minutos, se somete a reflujo durante 1 hora y se
hidroliza, entonces, con una solución al 10% de cloruro de amonio.
Tras la separación de la fase orgánica, se extrae con éter
dietílico. Las fases orgánicas se combinan, se secan y concentran.
El alcohol obtenido de esta forma se disuelve en 100 ml de tolueno,
se mezcla con 1 g de ácido p-toluenosulfónico
monohidrato y se calienta a reflujo durante tres horas en un
separador de agua. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se
alcaliniza con sosa cáustica concentrada. Tras la separación de la
fase orgánica, ésta se lava con agua, se seca con sulfato sódico y
se retira el disolvente. Una destilación fraccionada del residuo
proporciona el producto en forma de líquido incoloro (punto de
ebullición 80-85ºC/10 mbar).
Rendimiento: 4,1 g (50%).
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,5 g (31 mmol) de cianuro sódico en 5 ml de
acético glacial se añaden, gota a gota, a 5-15ºC 4,9
ml de ácido sulfúrico concentrado. A continuación, la mezcla se
combina con 3,9 g (24 mmol) de
1-fluoro-2-metil-4-(2-metil-propenil)-benceno,
disuelto en 10 ml de acético glacial y se agita durante 1 hora a
50-60ºC. La mezcla de reacción se diluye con agua
helada, se alcaliniza con sosa cáustica concentrada y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el
disolvente se retira al vacío. El aceite de color amarillo pálido,
obtenido de esta forma, se hace seguir reaccionando
directamente.
Rendimiento: 4,3 g (87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo durante 2 horas 4,3 g
(20,6 mmol) de
N-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida,
20 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua. La mezcla
de reacción se diluye con agua, se alcaliniza con sosa cáustica
concentrada y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se
secan con sulfato sódico y se concentran. El residuo se disuelve en
acetato etílico, se mezcla con ácido clorhídrico etérico y se
enfría. Los cristales que precipitan se aspiran con succión y se
lavan con éter dietílico y se secan. Sólido blanco.
Rendimiento: 3,9 g (87%, hidrocloruro); P.f.:
196-198ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a lo prescrito para el Ejemplo
8d), se hacen reaccionar y procesan 1,10 g (3,1 mmol) de
benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 0,50 g (2,8 mmol) de
2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.
Sólido blanco.
Rendimiento: 0,75 g (47%, hidrocloruro); P.f.:
228-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación de 0,70 g (1,4 mmol) de
6-benciloxi-8-{2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
proporciona el compuesto diana en forma de sólido blanco.
Rendimiento: 0,50 g (87%, hidrocloruro); P.f.:
278-280ºC; espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 389.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar de forma análoga al Ejemplo
10a) 500 ml de una solución 0,5 molar de bromuro de
4-fluoro-6-metilfenil-magnesio
y 23,2 ml (260 mmol) de isopropilaldehído. Después de una
hidrólisis con una solución al 10% de cloruro de amonio se separa
la fase acuosa y se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas
combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran. El alcohol
obtenido de esta forma se disuelve, entonces, en 50 ml de
acetanhídrido, se mezcla con 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y
se agita durante tres horas a reflujo. A continuación, se vierte la
mezcla de reacción sobre agua, se sigue agitando durante una hora y
se alcaliniza. Se extrae con diclorometano, se secan las fases
orgánicas con sulfato sódico y se separa el disolvente por
destilación. Una destilación fraccionada del residuo proporciona el
producto en forma de un líquido incoloro (punto de ebullición
105-110ºC/8 mbar).
Rendimiento: 29,0 g (52%).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a lo prescrito en el Ejemplo
10b), se hacen reaccionar 29,0 g (130 mmol) de éster
1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-propílico
del ácido acético y se procesa. Aceite amarillo.
Rendimiento: 27,0 g (99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de la amina se hacen
reaccionar 27,0 g (130 mmol) de
N-[2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida
como se ha descrito en la prescripción para el Ejemplo 10c). Sólido
blanco.
Rendimiento: 15,5 g (55%, hidrocloruro); P.f.
277-280ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención análoga a lo prescrito para el Ejemplo
8d) a partir de 0,95 g (2,66 mmol) de
benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 0,43 g (2,37 mmol) de
2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etila-
mina.
mina.
Rendimiento: 0,75 g (55%, hidrocloruro): P.f.
233-236ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La debencilación de 0,70 g (1,36 mmol) de
6-benciloxi-8-[2-{2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3
ona proporciona el compuesto diana en forma de un sólido
blanco.
Rendimiento: 0,50 g (87%, hidrocloruro); P.f.
278-280ºC; espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 389.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 500 ml de bromuro de
2,4-difluorobencil-magnesio 0,25
molar en éter dietílico se añaden, gota a gota, durante un período
de 20 minutos, 11,0 ml de acetona, diluidos con 50 ml de éter
dietílico. A continuación, se agita a reflujo durante 1,5 horas y
se hidroliza, entonces, con una solución al 10% de cloruro de
amonio. Se separa la fase etérica, se lava con agua, se seca con
sulfato sódico y se concentra. La destilación fraccionada del
residuo proporciona el alcohol en forma de líquido incoloro (punto
de ebullición 70-73ºC/2 mbar).
Rendimiento: 20,0 g (86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de Ritter con 20 g (110 mmol) de
1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol
según el procedimiento descrito para el Ejemplo 10b). Aceite
amarillo.
Rendimiento: 22,0 g (94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de 22,0 g (100 mmol) de
N-[2-(2,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida
de manera análoga a lo prescrito para el Ejemplo 10c).
Rendimiento: 16,0 g (72%, hidrocloruro): P.f.
201-203ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de 0,89 g (2,49 mmol) de
benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 0,40 g (2,16 mmol) de
2-(2,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
de la forma descrita para el Ejemplo 8d).
Rendimiento: 0,80 g (62%, hidrocloruro); P.f.
245-247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenólisis de 0,70 g (1,35 mmol) de
6-benciloxi-8-{2-[2,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H[1,4]oxazin-3-ona
proporciona el compuesto diana en forma de sólido blanco.
Rendimiento: 0,48 g (83%, hidrocloruro); P.f.
279-280ºC; espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 393.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana se obtiene por reacción de un
compuesto de Grignard, preparado a partir de 25,0 g (121 mmol) de
bromuro de 3,5-difluorobencilo, con 12,6 ml (171
mmol) de acetona. Aceite amarillo.
Rendimiento: 13,5 g (60%).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de Ritter de 5,5 g (29,5 mmol) de
1-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol
y 1,8 g de cianuro sódico proporciona 7,0 g de formamida, que se
trata con ácido clorhídrico para la separación del grupo formilo.
Aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 4,6 g (75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención a partir de1,73 g (4,84 mmol) de
benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 0,80 g (4,32 mmol) de
2-(3,5-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
de la forma habitual.
Rendimiento: 1,50 g (58%, hidrocloruro); P.f.
240-244ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenólisis de 1,30 g (2,43 mmol) de
6-benciloxi-8-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
proporciona el compuesto diana en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,90 g (86%, hidrocloruro); P.f.
150-158ºC; espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 393.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 15,0 g (50 mmol) de éster bencílico
del ácido
[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
con 7,5 ml (92,2 mmol) de yoduro etílico y 21 g (150 mmol) de
carbonato de potasio durante 10 horas a 90-100ºC.
La mezcla de reacción se mezcla con acetato etílico, se lava dos
veces con agua y se seca con sulfato sódico. Tras la separación por
destilación del disolvente, permanece un aceite amarillo (15,0 g,
92%), que se sigue haciendo reaccionar directa-
mente.
mente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 15,0 g (49 mmol) de
éster bencílico del ácido
[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbámico
en 100 ml de acético glacial con 2 g de paladio sobre carbón (al
10%) y, seguidamente, se hidrogena a 5 bar y 40 a 50ºC. El
catalizador se separa por filtración y se retira el disolvente del
filtrado. El residuo se disuelve en poca cantidad de agua, se
alcaliniza con sosa cáustica concentrada y se extrae con acetato
etílico. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato
sódico y se concentra. El producto bruto se disuelve en
acetonitrilo y se acidifica con ácido clorhídrico etérico. El sólido
que precipita tras la adición de éter dietílico se aspira con
succión y se
seca.
seca.
Rendimiento: 8,8 g (hidrocloruro, 84%); P.f.
198-200ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante una hora a
50-80ºC 2,14 g (6,0 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona
y 1,0 g (5,2 mmol) de
2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
en 40 ml de etanol. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
agregan 0,23 g (6,0 mmol) de borohidruro sódico y se sigue agitando
durante una hora más. La mezcla de reacción se mezcla con 5 ml de
acetona, se agita durante 30 minutos, se acidifica con acético
glacial y se concentra. El residuo se mezcla con agua y acetato
etílico y se alcaliniza. La fase orgánica se separa, se lava con
agua, se seca con sulfato sódico y el disolvente se retira al vacío.
El residuo se vuelve a disolver en acetato etílico y agua, se
mezcla con ácido clorhídrico concentrado y se diluye con éter
dietílico. El sólido que precipita se aspira con succión y se lava
con éter dietílico. Sólido blanco.
Rendimiento: 2,0 g (61%, hidrocloruro): P.f.
214-216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenan a temperatura ambiente y a presión
normal 1,5 g (2,8 mmol) de
6-benciloxi-8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona
en 80 ml de metanol con 250 mg de paladio sobre carbón (al 10%)
como catalizador. El catalizador se aspira con succión y el
filtrado se concentra. El residuo se disuelve por calentamiento en 5
ml de etanol, se introducen impurezas y se diluye con acetato
etílico. El sólido que precipita se separa por filtración y se lava.
Sólido blanco.
Rendimiento: 1,0 g (83%, hidrocloruro); P.f.
232-235ºC; espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 401.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido de la reacción de éster etílico del
ácido (3,5-dimetil-fenil) acético
con bromuro de metil-magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la reacción de 6,00 g (34 mmol) de
1-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propan-2-ol
y 2,00 g (41 mmol) de cianuro sódico en una reacción de Ritter se
obtienen 2,40 g de
2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilformamida.
Rendimiento de 35%). Para la liberación de la amina, se trata la
formamida (2,40 g, 11,7 mmol) con ácido clorhídrico. La realización
y el procesamiento tienen lugar de manera análoga a lo prescrito
para el Ejemplo 10c). Aceite.
Rendimiento: 1,70 g (82%); espectroscopia de
masa: [M+H]^{+} = 178.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de manera análoga a lo prescrito para
el Ejemplo 8d) a partir de 1,47 g (4,1 mmol) de
benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 0,65 g (3,7 mmol) de
2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.
Rendimiento: 1,1 g (51%, hidrocloruro); P.f.
220-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana se obtuvo por hidrogenólisis
de 0,90 g (1,71 mmol) de
6-benciloxi-8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y recristalización del producto bruto a partir de isopropanol.
Sólido blanco.
Rendimiento: 0,50 g (69%, hidrocloruro); P.f.
235-238ºC; espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 385.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan durante 13 horas a 120ºC 4,5 g
(15,0 mmol) de éster bencílico del ácido
[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbámico,
2,3 ml (16,0 mmol) de éster etílico del ácido
4-bromo-butírico, 2,3 g (16,6 mmol)
de carbonato de potasio y 0,3 g (1,8 mmol) de yoduro de potasio en
20 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se diluye con
acetato etílico y se lava consecutivamente con agua, solución de
hidróxido sódico y agua. La fase orgánica se seca con sulfato
sódico y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía
(eluyente: ciclohexano/acetato etílico = 9:1). Se aíslan 5,0 g de
un aceite amarillo, que se disuelve en 50 ml de ácido acético y que
se hidrogena con 1,0 g de paladio sobre carbón como catalizador a
40ºC y 3 bar. El catalizador se separa por filtración y se retira
el disolvente del filtrado. El residuo se disuelve en éter dietílico
y se mezcla con ácido clorhídrico etérico. El sólido que precipita
se aspira con succión y se seca.
Rendimiento: 2,9 g (66% sobre dos etapas,
hidrocloruro); P.f. = 103-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 1,20 g (3,36 mmol) de
benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 0,90 g (3,22 mmol) de éster etílico del ácido
4-(4-(2-amino-2-metil-propil)-fenoxi]-butírico
de la forma descrita para el Ejemplo 8d). El producto bruto se
disuelve e 10 ml de acetato etílico y 10 ml de agua y se mezcla,
con agitación, con ácido oxálico. Se diluye la solución con éter
dietílico y el sólido que precipita se aspira con succión y se lava
con éter dietílico.
Rendimiento: 1,20 g (54%, oxalato);
P.f.223-227ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 1,00 g (1,73 mmol) de
éster etílico del ácido
4-(4-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-2-metil-propil]-fenoxi)-butírico
en 25 ml de metanol con 2,5 ml de una solución 1N de hidróxido
sódico, se somete a reflujo durante 30 minutos y se neutraliza, a
continuación, con ácido clorhídrico 1N. La solución se concentra y
el aceite remanente se disuelve por calentamiento en 5 ml de
n-butanol. Tras la adición de un coadyuvante para la
cristalización, precipita un sólido que se aspira con succión y que
se lava con acetona y éter dietílico.
Rendimiento: 0,75 g (79%); P.f.
216-218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,70 g (1,28 mmol) de ácido
4-(4-{2-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico
en 25 ml de metanol y 2 ml de ácido acético y se hidrogena en
presencia de 150 mg de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura
ambiente y presión normal. El catalizador se separa por filtración y
se retira el disolvente del filtrado. Se obtiene el producto por
cristalización a partir de una mezcla de metanol/acetona.
Rendimiento: 0,40 g (68%); P.f.
201-204ºC; espectroscopia de masa;
[M+H]^{+} = 459.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 23,0 g (111 mmol) de bromuro de
3,4-difluorobencilo, se prepara un compuesto de
Grignard, al que se hace reaccionar con 11,6 ml (158 mmol) de
acetona. Aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 9,7 g (47%); valor de R_{f}: 0,55
(acetato etílico/éter de petróleo = 1:3).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto diana se obtiene a través de una
reacción de Ritter con 4,0 g (21,5 mmol) de
1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol.
Aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 4,0 g (87%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 214.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven en etanol 4,00 g (18,5 mmol) de
N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida,
se mezclan con ácido clorhídrico concentrado y se calienta a
reflujo durante la noche. La solución de reacción se vierte sobre
agua helada, se alcaliniza con hidróxido sódico y se extrae con éter
metílico de terc-butilo. Las fases orgánicas se
lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran. Aceite
amarillo.
Rendimiento: 3,2 g (92%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 186.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante 30 minutos 357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 185 mg (1 mmol) de
2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
en 5 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se enfría a 0ºC
y, bajo atmósfera de argón, se agregan, gota a gota, 1,5 ml de una
solución 2 molar de borohidruro de litio en tetrahidrofurano. Se
agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se mezcla con 10
ml de diclorometano y 3 ml de agua, se sigue agitando durante una
hora adicional y, a continuación, se filtra sobre Extrelut®. El
eluato que contiene etanolamina se libera del disolvente. El residuo
se disuelve en metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón (al
10%) como catalizador a 2,5 bar y a temperatura ambiente.
Seguidamente, se separa el catalizador y el producto bruto se
purifica por cromatografía. Sólido blanco.
Rendimiento: 31 mg (6%, acetato de
trifluoroetilo); espectrometría de masa: [M+H]^{+} =
393.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Preparación a partir de 20 g (97 mmol) de éster
metílico del ácido
(2-cloro-4-fluoro-fenil)-acético
y 98 ml de una solución 3 molar de bromuro de
metil-magnesio, de manera análoga a lo prescrito
para el Ejemplo 8a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar y procesaron 7,5 g (37
mmol) de
1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol
según la prescripción para el Ejemplo 10b). El aceite obtenido de
esta forma se cromatografió sobre una columna corta de gel de
sílice para ulterior purificación (éster de petróleo/acetato etílico
: 9:1). Aceite.
Rendimiento: 7,4 g (87%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 230/232.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de 7,4 g (32 mmol) de
N-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida
como se describe en la prescripción para el Ejemplo 17c). Aceite
pardo.
Rendimiento: 5,14 g (79%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 202/204.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga a lo prescrito para el Ejemplo
10d), se hacen reaccionar 357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 202 mg (1 mmol) de
2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
con borohidruro de litio. Para la debencilación de la etanolamina
obtenida de este modo, ésta se disuelve en 3 ml de diclorometano y
se enfría a -78ºC. A esta temperatura, se agregan, gota a gota, 2
ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y
se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se mezcla con 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua y se
filtra sobre Extrelut®. El eluato se libera del disolvente y el
residuo se purifica por cromatografía. Sólido blanco.
Rendimiento: 70 mg (13%, acetato de
trifluoroetilo); espectrometría de masa: [M+H]^{+}:
409/11.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Una solución de 300 mg (0,91 mmol) de
6-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 200 mg (1,09 mmol) de
2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina
en 3 ml de etanol se mezcló con criba molecular y se agitó durante
90 minutos a 80ºC. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, se
agregaron 35 mg (0,91 mmol) de borohidruro sódico y se agitó
durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se mezcló con
una solución de hidrógeno-carbonato sódico y se
extrajo con acetato etílico. Se retiró el disolvente de las fases
orgánicas combinadas y se cromatografió el residuo (eluyente:
hexano/acetato etílico/metanol), con lo que se pudo obtener 305 mg
de etanolamina. Ésta se disolvió en 3 ml de diclorometano y se
enfrió a -78ºC bajo atmósfera de argón. Se agregaron, gota a gota,
3 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano
y se agitó durante una hora a -78ºC y 20 minutos a temperatura
ambiente. Seguidamente, se agregaron, gota a gota a -78ºC, 3 ml de
solución concentrada de amoniaco y se agitó durante 5 minutos. La
mezcla de reacción se mezcló con una solución de cloruro de amonio
y se extrajo con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se
concentraron y el residuo se cromatografió (gel de sílice;
eluyente: diclorometano/metanol + amoniaco al 1%) para ulterior
purificación. Sólido de color beige: 93 mg (26%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 391.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
La obtención de etanolamina y la debencilación
tuvieron lugar de la forma descrita para el Ejemplo 19, a partir de
300 mg (0,91 mmol) de
6-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 250 mg (1,09 mmol) de
2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.
Sólido de color beige.
Rendimiento: 54 mg (14%): espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 435, 437.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se disolvieron en 3 ml de etanol 300 mg (0,91
mmol) de
6-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 183 mg (1,09 mmol) de
2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina.
Se agregó criba molecular y se calentó durante 30 minutos a 80ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 35 mg (0,91
mmol) de borohidruro sódico. Se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente, se añadió, entonces, a la mezcla de reacción una solución
de hidrógeno-carbonato sódico y se extrajo con
acetato etílico. Se concentraron las fases orgánicas y el residuo
se cromatografió (eluyente: hexano/acetato etílico/metanol). La
etanolamina obtenida de esta forma (223 mg) se disolvió en metanol
para la separación del grupo protector bencilo y se hidrogenó con
150 mg de hidróxido de paladio como catalizador a temperatura
ambiente y presión normal. El catalizador se separó por filtración
sobre Celite®, el filtrado se liberó del disolvente y el residuo se
cromatografió (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol).
Sólido de color beige.
Rendimiento: 76 mg (22%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 375.
Los enantiómeros (R) y (S) de este Ejemplo de
realización se pueden obtener mediante la separación del racemato
de manera análoga a los actuales métodos de separación de racematos
conocidos en el estado de la técnica.
De forma análoga a los Ejemplos de síntesis
anteriormente descritos, se pueden obtener, además, los siguientes
compuestos de la fórmula 1 según la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
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Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
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Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
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Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
\newpage
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden
utilizar, de acuerdo con la invención, solos o en combinación con
otros principios activos de la fórmula 1 según la invención.
Eventualmente, los compuestos de la fórmula general 1 se pueden
utilizar también en combinación con otros principios activos
farmacológicos.
En este caso, se trata en especial de
anticolinérgicos, eventualmente otros
beta-miméticos, anti-alérgicos,
inhibidores de la PDE IV, antagonistas del PAF, antagonistas de
leucotrienos y corticosteroides, así como combinaciones de dichos
principios activos.
Como ejemplos preferidos de anticolinérgicos
cabe citar sales de ipratropio, oxitropio y tiotropio. Las
combinaciones de medicamentos que contienen, además de los
compuestos de la fórmula 1 según la invención, las sales
anteriormente mencionadas, contienen preferentemente sales de
ipratropio, oxitropio o tiotropio en las que el anión se selecciona
del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato,
metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato,
citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y
p-tolueno-sulfonato, eventualmente
en forma de uno de sus solvatos o hidratos.
En el marco de la presente invención, se
entiende por corticosteroides, que eventualmente se pueden utilizar
en combinación con el compuesto de la fórmula 1, compuestos
seleccionados del grupo formado por flunisolida, beclometasona,
triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida,
rofleponida y dexametasona. Eventualmente, en el marco de la
presente solicitud de patente, se utiliza en lugar de la designación
corticosteroide, la expresión esteroide. En el marco de la presente
invención, una referencia a esteroides incluye la referencia a
sales o derivados que se pueden formar a partir de los esteroides.
Como posibles sales o derivados se citan, por ejemplo: sales
sódicas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,
propionatos, di-hidrógeno-fosfatos,
palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, los
corticosteroides pueden estar en forma de sus hidratos.
En el marco de la presente invención se entiende
por agonistas de la dopamina, que eventualmente se pueden utilizar
en combinación con el compuesto de la fórmula 1, compuestos
seleccionados del grupo formado por bromocriptina, cabergolina,
alfa-dihidroerocriptina, lisurida, pergolida,
pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y vioxano.
Una referencia a los agonistas de la dopamina anteriormente
mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una
referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
tolerables eventualmente existentes y, eventualmente, a sus
hidratos. Entre las sales por adición de ácidos, fisiológicamente
tolerables, que se pueden formar a partir de los agonistas de la
dopamina anteriormente mencionados, se entienden, por ejemplo,
sales farmacéuticamente tolerables, seleccionadas de las sales del
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido acético,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico,
ácido tartárico y ácido maleico.
Como ejemplos de anti-alérgicos
que se pueden utilizar, según la invención, en combinación con el
compuesto de la fórmula 1, cabe citar epinastina, cetiricina,
acelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina,
quetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina,
cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina,
dimenhidrinato, difenhidramina, prometacina, ebastina, desloratidina
y meclocina. Una referencia a los anti-alérgicos
anteriormente mencionados incluye, en el marco de la invención, una
referencia a sus sales por adición de ácido farmacológicamente
tolerables eventualmente existentes.
Como ejemplo de inhibidores de la
PDE-IV que, de acuerdo con la invención, se pueden
utilizar en combinación con el compuesto de la fórmula 1, cabe
citar compuestos seleccionados del grupo compuesto por emprofilina,
roflumilasto, ariflo, Bay-198004,
CP-325.366, BY343, D-4396
(Sch-351591), V-11294A y
AWD-12-281. Una referencia a los
inhibidores de PDE-IV anteriormente mencionados
incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus
sales por adición de ácido fisiológicamente tolerables eventualmente
existentes. Entre las sales por adición de ácido fisiológicamente
tolerables que se pueden formar a partir de los inhibidores de
PDE-IV anteriormente mencionados, se entienden
sales farmacéuticamente tolerables según la invención, seleccionadas
de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico,
ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico,
ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. De acuerdo con la
invención, se prefieren, en este contexto, las sales seleccionadas
del grupo formado por acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato,
fosfato y metano-sulfonato.
Formas de utilización adecuadas para la
administración de los compuestos de la fórmula 1 son, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, polvo, etc. La
parte de compuesto(s) farmacéuticamente activo(s)
debe encontrarse, respectivamente, en el intervalo de 0,05 hasta 90%
en peso, preferentemente, 0,1 hasta 50% en peso de la composición
total. Los correspondientes comprimidos se pueden obtener, por
ejemplo, mezclando el o los principios activos con coadyuvantes
conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato
cálcico, fosfato cálcico o lactosa, dispersantes tales como almidón
de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o
gelatinas, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o
agentes para lograr el efecto de liberación sostenida, tales como
carboxi-metilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato
de vinilo). Los comprimidos pueden estar compuestos también por
varias capas.
De manera correspondiente, se pueden preparar
grageas mediante el recubrimiento de los núcleos fabricados de
manera análoga para comprimidos, con agentes habituales en el
revestimiento de grageas, por ejemplo, colidón o laca de envoltura,
goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para generar un
efecto de liberación sostenida o para evitar incompatibilidades, el
núcleo puede estar compuesto también de varias capas. Del mismo
modo, también la cubierta de las grageas puede estar compuesta por
varias capas para lograr el efecto de liberación sostenida,
pudiendo utilizarse para ello los coadyuvantes anteriormente
mencionados para los comprimidos. Los jarabes de los principios
activos o de combinaciones de principios activos según la invención
pueden contener, adicionalmente, en edulcorante tal como sacarina,
ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del
sabor, por ejemplo, sustancias aromatizantes tales como vainilla o
extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes para la
suspensión o espesantes tales como
carboxi-metilcelulosa sódica, reticulantes, por
ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de
etileno, o sustancias protectoras tales como
p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones se preparan de manera habitual,
por ejemplo, mediante la adición de agentes isotónicos, conservantes
tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes
tales como sales alcalinas del ácido
etilen-diamino-tetraacético,
utilizando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, para lo que
se utilizan, por ejemplo, en el caso de emplear agua como
diluyente, eventualmente disolventes orgánicos como mediadores de
disolución o coadyuvantes de disolución, y se envasan en viales,
ampollas para inyección o infusión.
Las cápsulas que contienen el o los múltiples
principios activos o combinaciones de principios activos se pueden
fabricar, por ejemplo, mezclando los principios activos con
vehículos inertes tales como lactosa o sorbita, incorporándolos en
cápsulas de gelatina. Los supositorios adecuados se fabrican, por
ejemplo, mezclando con vehículos previstos para tales fines, tales
como grasas neutras o polietilenglicol, o sus derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos
tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites
de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo),
alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina),
vehículos tales como, por ejemplo, harinas minerales naturales (por
ejemplo, caolín, óxido de aluminio, talco, gredas), harinas
minerales sintéticas (por ejemplo, ácido silícico o silicatos
altamente dispersos), azúcar (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa
y dextrosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejía sulfítica de
desecho, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona), y
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido
esteárico y lauril-sulfato sódico).
En caso de utilización oral, los comprimidos
pueden contener, evidentemente, además de los mencionados vehículos,
aditivos tales como, por ejemplo, citrato sódico, carbonato cálcico
y fosfato dicálcico junto con diversos suplementos tales como
almidón, preferentemente almidón de patata, gelatinas y similares.
Adicionalmente, se pueden co-utilizar en el proceso
de fabricación de comprimidos lubricantes tales como estearato de
magnesio, lauril-sulfato sódico y talco. En el caso
de suspensiones acuosas, los principios activos se pueden mezclas,
además de con los coadyuvantes anteriormente mencionados, con
sustancias mejoradoras del sabor o colorantes.
En la administración de los compuestos de la
fórmula 1 para el tratamiento de la EPOC se utilizan, de forma
especialmente preferida, formas de administración o formulaciones
farmacéuticas aplicables por inhalación. Como formas de
administración inhalables se toman en consideración polvo para
inhalación, aerosoles dosificadores que contienen un gas propelente
o soluciones de inhalación libres de gases propelentes. En el marco
de la presente invención, la expresión soluciones de inhalación
libres de gases propelentes comprende también concentrados o
soluciones para inhalación estériles, listas para su uso. Las formas
de administración utilizables en el contexto de la presente
invención se describen de manera detallada en la sección siguiente
de la descripción.
Los polvos para inhalación utilizables según la
invención pueden contener los compuestos de la fórmula 1 solos o
mezclados con coadyuvantes adecuados y fisiológicamente inocuos. Si
contienen los principios activos 1 mezclados con coadyuvantes
fisiológicamente inocuos, para la obtención de este polvo para
inhalación según la invención se pueden usar los siguientes
coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo,
glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa,
maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo, dextranos),
polialcoholes (por ejemplo, sorbita, manita, xilita), sales (por
ejemplo, cloruro sódico, carbonato cálcico), o mezclas de estos
coadyuvantes entre sí. Preferentemente, se utilizan mono- y
disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa y glucosa en especial,
pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el contexto de
la invención, se prefiere especialmente la lactosa, muy en especial
lactosa monohidrato, como coadyuvante. Los coadyuvantes en el polvo
para inhalación según la invención tienen un tamaño medio de
partícula máximo de hasta 250 \mum, preferentemente, entre 10 y
150 \mum y, de forma especialmente preferida, de entre 15 y 80
\mum. Eventualmente, puede resultar conveniente mezclar los
coadyuvantes anteriormente mencionados con fracciones más finas de
coadyuvantes, con un tamaño medio de partícula de 1 hasta 9 \mum.
Estos coadyuvantes más finos, mencionados en último lugar, se
seleccionan también del grupo anteriormente mencionado de
coadyuvantes utilizables. Por último, para la preparación del polvo
para inhalación según la invención, se mezcla el principio activo 1
micronizado, preferentemente con un tamaño medio de partícula de 0,5
hasta 10 \mum y, de forma especialmente preferida, de 1 a 5
\mum, con la mezcla de coadyuvantes. Los procedimientos para la
fabricación del polvo para inhalación según la invención, por
trituración y micronización, así como por la mezcla final de los
componentes, son conocidos por el estado de la
técnica.
técnica.
Los polvos para inhalación según la invención se
pueden administrar mediante inhaladores conocidos por el estado de
la técnica.
Los aerosoles de inhalación que contienen gases
propelentes pueden contener el compuesto de la fórmula 1 disuelto
en el gas propelente o en forma dispersa. En este caso, los
compuestos 1 pueden estar contenidos en formas de administración
separadas o en una forma de administración común, en donde los dos
compuestos 1 contenidos pueden estar disueltos, dispersos o,
respectivamente, sólo un componente disuelto y el otro,
disperso.
Los gases propelentes utilizables en la
fabricación de los aerosoles de inhalación son conocidos por el
estado de la técnica. Gases propelentes adecuados se seleccionan
del grupo compuesto por hidrocarburos tales como
n-propano, n-butano o isobutano e
hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados de metano,
etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases
propelentes anteriormente mencionados se pueden utilizar solos o en
mezclas de los mismos. Gases propelentes especialmente preferidos
son derivados de alcano halogenados, seleccionados de TGI34a y
TG227 y sus mezclas.
Los aerosoles que contienen gases propelentes
pueden contener, adicionalmente, otros componentes tales como
co-solventes, estabilizantes, tensioactivos,
antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor
de pH. Todos estos componentes son conocidos por el estado de la
técnica.
Los aerosoles de inhalación que contienen gases
propelentes anteriormente mencionados se pueden administrar por
medio de inhaladores (MDIs = metered dose inhalers = inhaladores de
dosis medidas) conocidos por el estado de la técnica.
Adicionalmente, la administración de los
principios activos 1 según la invención se puede efectuar en forma
de soluciones para inhalación y suspensiones para inhalación libres
de gases propelentes. Como disolventes se toman en consideración,
en este caso, soluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente,
soluciones etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua
o ser una mezcla de agua y etanol. La parte relativa de etanol
frente a agua no está limitada, si bien se prefiere que el límite
máximo sea de hasta 70 por ciento en volumen, en especial de hasta
60 por ciento en volumen y, de forma especialmente preferida, de
hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en
volumen se completan con agua. Las soluciones o suspensiones que
contienen los compuestos 1 se ajustan con ácidos adecuados a un
valor de pH de 2 hasta 7, preferentemente, de 2 a 5. Para ajustar a
este valor de pH se pueden utilizar ácidos seleccionados de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos
especialmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de
ácidos orgánicos especialmente adecuados son: ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido
propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico. Asimismo, se pueden utilizar ácidos
que formen con uno de los principios activos ya una sal por adición
de ácido. Entre los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido
ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, se pueden
utilizar también mezclas de los citados ácidos, en especial en el
caso de ácidos que, además de los propiedades acidificantes, poseen
también otras propiedades, por ejemplo, como saborizantes,
antioxidantes o formadores de complejos tales como, por ejemplo,
ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, se
utiliza de forma especialmente preferida ácido clorhídrico para
ajustar el valor de pH.
En estas formulaciones se puede renunciar,
eventualmente, a la adición de ácido editínico (EDTA) o una de sus
sales conocidas, edetato sódico, como estabilizante o formador de
complejos. Otras formas de realización contienen este/estos
compuesto(s). En una de dichas formas de realización
preferidas, el contenido referido a edetato sódico se encuentra por
debajo de 100 mg/100 ml, preferentemente, por debajo de 50 mg/100 ml
y, de forma especialmente preferida, por debajo de 20 mg/100 ml. En
general, se prefieren las soluciones para inhalación en las que el
contenido en edetato sódico es de 0 hasta 10 mg/100 ml.
A las soluciones para inhalación libres de gases
propelentes se pueden agregar co-solventes y/o
coadyuvantes adicionales. Co-solventes preferidos
son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares,
por ejemplo, alcoholes - en especial, alcohol isopropílico,
glicoles - en particular, propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de
polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por
coadyuvantes y aditivos se entienden, en este contexto, toda
sustancia farmacológicamente tolerable que no es principio activo,
pero que se puede formular junto con el o los principios activos en
el disolvente farmacológicamente adecuado para mejorar las
propiedades cualitativas de la formulación de principios activos.
Preferentemente, estas sustancias no desarrollan ningún efecto
farmacológico o, en el contexto de la terapia prevista, ninguna
acción farmacológica digna de mención o, por lo menos, indeseable. A
los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, tensioactivos
tales como lecitina de soja, ácido oleico, éster de sorbitano tales
como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes,
formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que
garantizan o prolongan la duración de utilización de la formulación
medicamentosa terminada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos
conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen
también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo,
cloruro sódico, como agente isotónico.
Entre los coadyuvantes preferidos se citan los
antioxidantes tales como el ácido ascórbico, siempre que no se le
haya utilizado ya para el ajuste del valor de pH, vitamina A,
vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que
existen en el organismo humano.
Se pueden utilizar conservantes para proteger la
formulación contra la contaminación por cepas. Como conservantes
son adecuados los conocidos por el estado de la técnica, en especial
cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico
o benzoatos tales como benzoato sódico, en concentraciones conocidas
por el estado de la técnica. Los conservantes anteriormente
mencionados están contenidos, preferentemente, en concentraciones
de hasta 50 mg/100 ml y, de forma especialmente preferida, de entre
5 y 20 mg/100 ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del
disolvente agua y del principio activo 1, sólo cloruro de
benzalconio y edetato sódico.
En otra forma de realización preferida, se
prescinde del edetato sódico.
La dosificación de los compuestos según la
invención depende naturalmente, en gran medida, de la forma de
administración y de la enfermedad a tratar. En la administración por
inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se distinguen ya a dosis
en el intervalo de \mug por una elevada eficacia. También por
encima del intervalo de \mug, es posible utilizar los compuestos
de la fórmula 1 de manera adecuada. La dosificación puede
encontrarse también, por ejemplo, en el intervalo de gramos.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas,
caracterizadas por un contenido en un compuesto de la fórmula 1
como tales, y, de forma especialmente preferida, a las
formulaciones farmacéuticas que se administran por inhalación
anteriormente mencionadas.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
la presente invención, sin limitarla, sin embargo, en su
alcance:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan entre sí el principio activo
finamente triturado, la lactosa y una parte del almidón de maíz. La
mezcla se criba, tras lo cual se la humedece con una solución de
polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se
seca. Se criban el granulado, el resto del almidón de maíz y el
estearato de magnesio y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime
para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan entre sí el principio activo
finamente triturado, una parte del almidón de maíz, lactosa,
celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, la mezcla se
tamiza y se forma un granulado con el resto del almidón de maíz y
agua, el cual se seca y se tamiza. Se agrega el
carboximetil-almidón sódico y el estearato de
magnesio, se mezcla y comprime la mezcla en comprimidos de tamaño
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo se disuelve en agua a pH
propio o, eventualmente, a pH 5,5 hasta 6,5 y se mezcla con cloruro
sódico como agente isotónico. La solución obtenida se filtra para
eliminación de pirógenos y el filtrado se envasa, bajo condiciones
asépticas, en ampollas que, a continuación, se esterilizan y se
cierran herméticamente por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25
mg y 50 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión se envasa en un envase habitual
para aerosol con válvula de dosificación. Por accionamiento se
liberan, preferentemente, 50 \mul de suspensión. Si se desea, el
principio activo se puede administrar a dosis superiores (por
ejemplo, 0,02% en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta solución se puede preparar de manera
habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La fabricación del polvo para inhalación tiene
lugar de manera habitual por mezcla de los diversos componentes.
Claims (25)
1. Compuestos de la fórmula general 1
en la que
significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, halógeno, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} signifiquen en cada caso
orto-metilo, R^{1} no puede ser al mismo tiempo
OH.
2. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, flúor, cloro, bromo, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} signifiquen en cada caso
orto-metilo, R^{1} no puede ser al mismo tiempo
OH.
3. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- alquilo-C_{1}-C_{4}, OH, -O-alquilo-C_{1}-C_{4}, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-COOH, -O-alquilen-C_{1}-C_{4}-CO-O-alquilo-C_{1}-C_{4},
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} signifiquen en cada caso
orto-metilo, R^{1} no puede ser al mismo tiempo
OH.
4. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, metilo o etilo;
- R^{2}
- hidrógeno, metilo o metoxi;
- R^{3}
- metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COOmetilo u -O-CH_{2}-COOetilo,
con la condición de que cuando
R^{1} y R^{2} signifiquen en cada caso
orto-metilo, R^{1} no puede ser al mismo tiempo
OH.
5. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significa
- R^{3}
- metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COOmetilo u -O-CH_{2}-COOetilo,
y R^{1}, R^{2} y n pueden tener
los significados mencionados en las reivindicaciones 8 a
11.
6. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4}.
7. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 6, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- flúor, cloro, metilo o metoxi.
8. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
- R^{3}
- metilo, etilo, iso-propilo, terc.-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COOmetilo, -O-CH_{2}-COOetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOmetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOmetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOetilo.
9. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 8, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
- R^{3}
- OH, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi u -O-CH_{2}-COOH.
10. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
R^{1} y R^{2}
hidrógeno;
- R^{3}
- metilo, etilo, iso-propilo, terc.-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH, -O-CH_{2}-COOmetilo, -O-CH_{2}-COOetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOmetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-COOetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOmetilo, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOetilo.
11. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 10, en la que significan
- n
- 1;
R^{1} y R^{2}
hidrógeno;
- R^{3}
- OH, flúor, cloro, metoxi, etoxi, -O-CH_{2}-COOH, de preferencia OH, flúor, cloro, etoxi o metoxi.
\newpage
12. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{2}
- hidrógeno, halógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} u -O-alquilo-C_{1}-C_{4};
- R^{3}
- hidrógeno.
13. Compuestos de la fórmula general 1 según la
reivindicación 12, en la que significan
- n
- 1;
- R^{1}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{2}
- hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;
- R^{3}
- hidrógeno.
14. Compuesto de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la siguiente
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la siguiente
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la siguiente
estructura
17. Compuesto de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la siguiente
estructura
18. Compuesto de la fórmula general 1 según la
reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la siguiente
estructura
19. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 18, en la que los compuestos de la
fórmula 1 se presentan en forma de los isómeros ópticos
individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos,
preferentemente, en forma de compuestos enantioméricamente
puros.
20. Compuestos de la fórmula general 1 según una
de las reivindicaciones 1 a 18, en los que los compuestos de la
fórmula 1 se presentan en forma de sus sales por adición de ácido
con ácidos farmacológicamente inocuos, así como, eventualmente, en
forma de solvatos y/o hidratos.
21. Uso de los compuestos de la fórmula general
1 según una de las reivindicaciones 1 a 20 como medicamento.
22. Uso de los compuestos de la fórmula general
1 según una de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la EPOC.
23. Formulación farmacéutica,
caracterizada por contener un compuesto de la fórmula 1 según
una de las reivindicaciones 1 a 20.
24. Formulación farmacéutica de administración
por inhalación, caracterizada por contener un compuesto de
la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 20.
25. Formulación farmacéutica de administración
por inhalación según la reivindicación 24, caracterizada
porque se selecciona del grupo formado por polvos para inhalación,
aerosoles dosificadores que contienen gases propelentes y
soluciones para inhalación libres de gases propelentes.
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| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004019539A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
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| DE102004024452A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten |
| DE102004024453A1 (de) * | 2004-05-14 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
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| DE102004024451A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten |
| DE102004024454A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004045648A1 (de) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
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| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| US7994211B2 (en) | 2005-08-08 | 2011-08-09 | Argenta Discovery Limited | Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| MX2008001976A (es) | 2005-08-15 | 2008-03-25 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. |
| TWI396541B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| TWI389692B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-03-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 |
| US7910708B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-03-22 | Novartis Ag | Anti-IL13 human antibodies |
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| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2642239A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases |
| PE20080142A1 (es) * | 2006-03-15 | 2008-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Beta-agonistas enantiomericamente puros y sus procedimientos de preparacion |
| KR20080110925A (ko) | 2006-04-21 | 2008-12-19 | 노파르티스 아게 | 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체 |
| WO2008017638A1 (de) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| UY30542A1 (es) * | 2006-08-18 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta |
| UY30543A1 (es) * | 2006-08-18 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas |
| DE602007013441D1 (de) | 2006-09-29 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
| CA2667962A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| DE602007011670D1 (de) | 2007-01-10 | 2011-02-10 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer |
| MX2009005813A (es) * | 2007-01-25 | 2009-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. |
| BRPI0811562A2 (pt) | 2007-05-07 | 2014-12-09 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| EP2231280B1 (en) | 2007-12-10 | 2016-08-10 | Novartis AG | Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers |
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| US8236808B2 (en) | 2008-06-10 | 2012-08-07 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as ENAC blockers |
| US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
| NZ594157A (en) | 2008-12-30 | 2013-07-26 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| PT2391366E (pt) | 2009-01-29 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas |
| WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EP2464649A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-06-20 | Novartis AG | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| NZ598220A (en) | 2009-08-17 | 2014-02-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2777245A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
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| WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
| GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
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| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| BR112013007469B1 (pt) * | 2010-09-21 | 2020-03-31 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Composições farmacêuticas antidiabéticas sólidas, seu uso e método de preparação, método para preparar um produto de granulação e composição precursora farmacêutica |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| US9102671B2 (en) | 2011-02-25 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
| UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
| ES2558457T3 (es) | 2011-09-16 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística |
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| US9174994B2 (en) | 2011-11-23 | 2015-11-03 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors |
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| CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
| EP2906218B1 (en) | 2012-10-09 | 2016-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Beta-2-adrenoceptor agonist for the treatment of cough |
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| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
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| CN108997248B (zh) * | 2018-08-06 | 2023-08-01 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 盐酸奥达特罗晶型b及其制备方法 |
| CN109096218B (zh) * | 2018-08-06 | 2020-10-27 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 盐酸奥达特罗晶型a及其制备方法 |
| US20200383960A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-10 | Novartis Ag | Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis |
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| US11331322B1 (en) | 2021-09-15 | 2022-05-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for preventing and/or treating dry eye |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134590A1 (de) | 1981-09-01 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue benzo-heterocyclen |
| US4460581A (en) | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
| DE3743265A1 (de) * | 1987-12-19 | 1989-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| IL152140A0 (en) * | 2000-04-27 | 2003-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
-
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