JP2006508140A - 慢性閉塞性肺疾患を治療するための新規医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
ベータミメティックス(betamimetics)(β−アドレナリン作用物質)が当該技術分野において知られている。例えば、種々の病気を治療するためのベータミメティックスを提案するUS 4,460,581の開示内容を参照することができる。
疾患の薬剤治療のためには、長期的な活性を有する医薬を製造することが望まれることが多い。原則的には、これにより、治療効果を達成するために必要とされる体内における活性物質濃度の長期的保証が、頻繁なインターバルでの再薬剤投与の必要なしに確実なものとなる。更に、活性物質を与えるインターバルが長くなることにより、高度に患者に健康がもたらされる。
一日一回の治療的投与(単回投与)が可能な医薬組成物を製造することが特に望まれる。一日一回の薬剤の使用の利点は、患者が、一日数回定期的に薬剤を摂取する場合に比し、比較的早く慣れる点にある。
本発明の目的は、従って、COPDの治療において治療的利益を有し、及び長期活性により特徴付けられ、及び従って長期活性を有する医薬組成物を製造するために使用可能なベータミメティックスを提供することである。本発明の具体的な目的は、それらの長期的効果のために、COPDを治療するために一日一回投与するための薬剤を製造するために使用することが可能なベータミメティックスを製造することである。上記目的に加え、本発明は、例外的に効能があるだけでなく、また、β2−アデノレセプターについての高度な選択性により特徴付けられるベータミメティックスを提供することを目的とする。
驚くべきことに、上記問題が、一般式1の化合物により解決されることを見い出した。
従って、本発明は、COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物に関する:
R1は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、OH又は−O−C1-4アルキルを示し;
R2は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、OH又は−O−C1-4アルキルを示し;
R3は、水素、C1-4アルキル、OH、ハロゲン、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示す)。
R1が、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルを示し;
R2が、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルを示し;
R3が、水素、C1-4アルキル、OH、ハロゲン、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示す、COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物の使用が好ましい。
nが、1又は2を示し、
R1が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R3が、水素、C1-4アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物の使用が好ましい。
R1が、水素、メチル又はエチルを示し;
R2が、水素、メチル又はエチルを示し;
R3が、水素、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−CO−O−メチル又は−O−CH2−COOエチルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物の使用が特に好ましい。
nが、1又は2を示し、
R1が、水素又はメチルを示し;
R2が、水素又はメチルを示し;
R3が、水素、メチル、OH、メトキシ、−O−CH2−COOH又は−O−CH2−COOエチルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物の使用が特に好ましい。
nが、1又は2を示し、
R1が、水素又はメチルを示し;
R2が、水素又はメチルを示し;
R3が、水素、OH、メトキシ又は−O−CH2−COOHを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物の使用が特に重要である。
本発明の別の好ましい態様は、n=1又は2、R3が、水素、OH、−O−C1-4アルキル及び−O−C1-4アルキレン−COOHを示し、基R1及びR2が、上記意味を有していもよい、COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の化合物の使用に関する。
本発明の他の好ましい態様は、n=2、R1及びR2が、水素であり、基R3が、上記意味を有していてもよい、COPDの治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の使用に関する。
式1の化合物において、基R1及びR2は、それらが水素を表さない場合には、各々、ベンジル系の“−CH2”基への結合に関しオルト又はメタ位で配置されてもよい。基R1及びR2のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、2つの基R1及びR2がオルト配置にあるか又は基R1及びR2の両方がメタ配置にある式1の化合物を使用するのが好ましいが、基R1及びR2の両方がメタ配置にある式1の化合物を使用するのが特に重要である。基R1及びR2の1つが水を示さない式1の化合物においては、それが、ベンジル系の“−CH2”基への結合に関しオルト又はメタ配置にあってもよい。このケースにおいては、本発明によれば、水素を表さない基R1又はR2がオルト配置にある式1の化合物を使用するのが特に好ましい。
別の態様において、本発明は、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にある及び場合によりそれらの溶媒和物及び/又は水和物の形態にある式1の化合物の上記使用に関する。
本発明は、更に、COPDの一日一回治療のための医薬組成物を製造するための一般式1の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は、COPDの治療方法であって、一般式1の上記化合物1又は2以上を治療的に有効量で投与することを特徴とする方法に関する。本発明は、また、COPDを治療する方法であって、一般式1の上記化合物1又は2以上を治療的に有効量で一日一回投与することを特徴とする方法に関する。
一般式1の化合物は、部分的に、当該技術分野において知られている。US 4,460,581の開示内容を参照されたい。いくつかのケースにおいては、しかしながら、一般式1の化合物は、当該技術分野において依然として知られていない。本発明の他の態様は、これらの式1の新規化合物自体に関する。
R1が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R3が、C1-4アルキル、OH、ハロゲン、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではない)。
nが、1を示し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、C1-4アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではないものである。
一般式1の好ましい化合物は、
nが、1を示し、
R1が、水素又はC1-4アルキルを示し;
R2が、水素又はC1-4アルキルを示し;
R3が、C1-4アルキル、OH、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではないものである。
nが、1を示し、
R1が、水素、メチル又はエチルを示し;
R2が、水素、メチル又はエチルを示し;
R3が、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル又は−O−CH2−COOエチルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではないものである。
一般式1の好ましい化合物は、
nが、1を示し、
R1が、水素又はメチルを示し;
R2が、水素又はメチルを示し;
R3が、メチル、OH、メトキシ、−O−CH2−COOH又は−O−CH2−COOエチルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではないものである。
R3が、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル又は−O−CH2−COOエチルを示し、及びR1、R2及びnが上記意味を有する、一般式1の化合物である。
本発明は、また、
nが、1を示し、
R1が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R2が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R3が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示す、
一般式1の化合物に関する。
本発明は、また、
nが、1を示し、
R1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示す、
一般式1の化合物に関する。
nが、1を示し、
R1が、水素を示し;
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル、−O−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−COOメチル、−O−CH2−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−CH2−COOメチル又は−O−CH2−CH2−CH2−COOエチルを示す、
一般式1の化合物に関する。
nが、1を示し;
R1が、水素を示し;
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R3が、OH、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は−O−CH2−COOHを示す、
一般式1の化合物である。
本発明に従って、他の特に好ましい一般式1の化合物は、
nが、1を示し;
R1が、水素を示し;
R2が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキル、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを示し;
R3が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキル、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを示すものである。
本発明の別の好ましい態様は、
nが、1を示し;
R1及びR2が、水素を示し;
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル、−O−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−COOメチル、−O−CH2−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−CH2−COOメチル又は−O−CH2−CH2−CH2−COOエチルを示す、
一般式1の化合物に関する。
特に好ましいものは、
nが、1を示し、
R1及びR2が、水素を示し;
R3が、OH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は−O−CH2−COOH、好ましくは、OH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを示す、
一般式1の化合物である。
nが、1を示し、
R1及びR2が、水素を示し;
R3が、フッ素、塩素、メトキシ又はエトキシを示す、
一般式1の化合物である。
本発明は、また、
nが、1を示し、
R1が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R3が、水素を示す、
一般式1の化合物に関する。
nが、1を示し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、水素を示す、
一般式1の化合物である。
本発明は、また、
nが、1を示し、
R1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、水素を示す、
一般式1の化合物に関する。
式1の化合物においては、基R1及びR2は、それらが水素を表さない場合に、各々、ベンジル系の“−CH2”基に対する結合に関しオルト又はメタ位に配置されていてもよい。基R1及びR2のいずれもが、水素を示さない場合には、式1の好ましい化合物は、2つの基R1及びR2がオルト配置にあるか又は基R1及びR2の両方がメタ配置にあるものであるが、基R1及びR2の両方がオルト配置にある化合物の使用が特に重要である。基R1及びR2の1つが水素を示さない式1の化合物においては、それは、ベンジル系の“−CH2”基に対する結合に関してオルト又はメタ配置にあってもよい。このケースにおいては、式1の特に好ましい化合物は、基R1又はR2(水素を示さない)がオルト配置にあるものである。
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- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸;
- 8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び
- 8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
別の態様においては、本発明は、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にある、及び場合によりそれらの溶媒和物及び/又は水和物の形態にある式1の上記化合物に関する。
別の態様においては、本発明は、医薬組成物として使用するための式1の上記化合物に関する。本発明は、更に、COPD治療用医薬組成物を製造するための、式1の上記新規化合物の使用に関する。本発明は、更に、COPDを一日一回治療するための医薬組成物を製造するための、一般式1の上記新規化合物の使用に関する。
更に、本発明は、COPDの治療方法であって、一般式1の上記化合物の1又は2以上を治療的に有効量で投与することを特徴とする方法に関する。本発明は、また、COPDを治療する方法であって、一般式1の上記新規化合物の1又は2以上を治療的に有効量で一日一回投与することを特徴とする方法に関する。
上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明では特に好ましい。
本発明による使用について、一般式1の化合物は、場合により、それらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で使用してもよい。化合物を鏡像異性的に純粋な化合物で使用する場合には、R−エナンチオマーが好ましい。
別に記載のない限り、アルキル基は、炭素原子数1〜4の直鎖又は分枝アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルにより例示される。いくつかのケースにおいては、略語Me、Et、Prop又はBuを、基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示すために使用する。別に記載のない限り、定義プロピル及びブチルには、当該基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロピルには、n−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。
別に記載のない限り、用語アルキルオキシ基(又は−O−アルキル基)は、酸素原子を介して結合する、炭素原子数1〜4の分枝及び非分枝のアルキル基を示す。これらの例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。略語MeO−、EtO−、PropO−又はBuO−は、いくらかのケースにおいては、基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために使用する。別に記載のない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシは、当該基の可能な異性体の全てを含む。従って、例えば、プロピルオキシには、n−プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシには、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ及びtert−ブチルオキシが含まれる。いくつかのケースにおいては、本発明の範囲内において、用語アルコキシは、用語アルキルオキシの代わりに使用される。従って、用語メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシは、基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために使用され得る。
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。別に記載のない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
本発明による化合物は、当該技術分野において既に知られている方法と同様にして製造することができる。適切な製造方法は、例えば、US 4,460,581に記載されており、その開示内容全体は、この点についてなされている。
以下に記載する合成例は、従来から知られている化合物を説明するために機能し、それは、驚くべきことに、COPDを治療するために本発明に従って使用することができる。
以下の合成例は、本発明の新規化合物をより十分に説明するために機能する。それらは、本発明を説明する手段の例としてのみ意図され、本発明がこれ以降に記載の事項に制限される訳ではない。
7.5gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート(glyoxal hydrate)を、100mLのエタノール中の3.6gの1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミンの溶液に対して70℃で添加し、及び15分間攪拌した。次いで、1gの水素化ホウ素ナトリウムを30分以内で10〜20℃で添加した。混合物を1時間攪拌し、10mLのアセトンと組み合わせ、及び更に30分間攪拌した。反応混合物を150mLの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発させた。残留物を50mLのメタノール及び100mLの酢酸エチル中に溶解し、濃塩酸で酸性化した。100mLのジエチルエーテルの添加後、生成物が沈殿した。結晶をろ過除去し、洗浄し、50mLのエタノール中において再結晶化させた。
収量:7g(68%;塩酸塩);融点=232〜234℃。
上記で得られた6.8gのベンジル化合物を、125mLのメタノール中において、1gの木炭上パラジウム(5%)の添加を伴って、周囲温度で及び常圧下で水素化させた。触媒をろ過し、ろ液を溶剤から除去した。50mLのアセトン及びいくらかの水中の残留物の再結晶化の後、固形物をろ過除去し、洗浄により得た。
収量:5.0g(89%;塩酸塩);融点=155〜160℃。
実施例3の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、ラセメートから、例えば、キラルHPLC(例えばカラム:Chirobiotic T、250×22.1mm、Messrs Astec製)により得ることができる。移動相は、0.05%のトリエチルアミン及び0.05%の酢酸を含むメタノールであってもよい。糖タンパクTeicoplaninが共有結合する、粒径5μmのシリカゲルを、カラム材料として使用してもよい。保持時間(R−エナンチオマー)=40.1分、保持時間(S−エナンチオマー)=45.9分。両エナンチオマーは、この方法に従って、それらの遊離塩基の形態で得た。実施例3のR−エナンチオマーは、本発明で例外的に重要である。
表題化合物を、実施例3のa)に記載の方法と同様にして、15gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート及び11.8gの1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-エチルアミン塩酸塩から得た。
収量:16.5g(69%;塩酸塩);融点=212〜214℃。
b)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
上記で得た8gのベンジルアルコールを、100mLのエタノール、100mLのメタノール及び10mLの水中に溶解し、及び1gの木炭上パラジウム(5%)の存在下で水素化させた。理論量の水素を収集した後、触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させた。溶剤を蒸留除去した再に結晶化した生成物を吸引ろ過し及び洗浄した。
収量:5.5g(81%;塩酸塩);融点=137〜140℃。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
収量:7g(87%)。塩酸塩を、0.5モルの塩酸から再結晶化により得た。融点=152℃。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
7.2gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート及び3.6gの1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミンを、100mLのエタノール中において1時間70℃に加熱した。冷却後、沈殿した結晶をろ過除去し及びエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量:8.6g(94%);融点=175℃。
方法6a)に従って得た8.6gのシッフ塩基を、100mLのエタノール及び20mLのTHF中に溶解し、0.7gの水素化ホウ素ナトリウムと、30分以内に、10〜20℃で組み合わせ、及び1時間攪拌した。10mLのアセトンの添加後、混合物を30分間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈した。濃塩酸での酸性化で結晶化した生成物をろ過除去し、洗浄した。
収量:7.4g(80%;塩酸塩);融点=235℃(分解)。
c)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
工程b)で得られた7.4gのベンジル化合物を、125mLのメタノール中において、1gの木炭上パラジウム(5%)の添加を伴って、周囲温度で、及び常圧で水素化させた。次いで、触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させた。アセトンを添加した時に結晶化した生成物を吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量:5g(78%;塩酸塩);融点160℃(分解)。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
表題化合物を、10gの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート及び4.6gの1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミンから、実施例3a)の方法と同様にして製造した。
収量:9.0g(64%、塩酸塩);融点=255〜258℃。
b)8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
上記で得られた5.7gのカップリング生成物を、0.6gの木炭上パラジウム(5%)の存在下で、100mLのメタノール中において水素化させた。理論量の水素を収集した後、触媒をろ過除去し、ろ液を溶剤から除去した。残留物をエタノール中に加熱により溶解させ、及び次いでジエチルエタノールと組み合せた。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水中において一度再結晶化させた。
収量:3.6g(72%、塩酸塩);融点=159〜162℃。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
11.4ml(155ミリモル)のアセトンを用いて、20g(119ミリモル)の4−イソプロピルベンジル塩化物から製造したグリニャール化合物の反応により、表題化合物を無色オイルとして得た。
収量:13.0g(57%);質量スペクトル:[M+H]+=193。
b)N-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
リッテル反応を、実施例9b)に記載の方法において、10.2g(53ミリモル)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて行った。反応混合物を氷水に注入し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、その後固形物が沈殿した。これを吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量:9.90g(80%);質量スペクトル:[M+H]+=234。
c)2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例9c)についての方法と同様の9.80g(42ミリモル)のN-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミドの反応。
収量:7.00g(71%、塩酸塩);融点=202〜206℃。
2.18g(6.1ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1.1g(5.8ミリモル)の2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、40mLのエタノール中において50〜80℃で、1時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、0.24g(6.3ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を1時間攪拌し、5mLのアセトンで希釈し、及び更に30分間攪拌した。反応混合物を塩酸塩で酸性化し、100mLの水及び80mLの酢酸エチルと組み合わせ及びアンモニアでアルカリ性にした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤から除去した。残留物を20mLのエチルアセテート及び10mLの水中に溶解し、濃塩酸で酸性化し、及びジエチルエーテルで希釈した。再結晶化助剤の添加後、固形沈殿物を吸引ろ過し及び洗浄した。白色固体。
収量:1.7g(52%、塩酸塩);融点:220〜222℃。
e)6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.6g(3.0ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを、メタノール中において溶解し、及び触媒としての木炭上パラジウムを用いて常圧及び周囲温度で水素化させた。触媒を吸引ろ過し、溶剤を蒸留除去させ、及び残留物をイソプロパノールにより再結晶化させた。白色固体。
収量:1.1g(85%、塩酸塩);融点=248〜250℃;質量スペクトル:[M+H]+=399。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
ジエチルエーテル中に溶解させた14.8g(90ミリモル)の1-(4-エチル-フェニル)-プロパン-2-オンを、温度が30℃を超えないように氷浴で冷却しながら、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウム臭化物の3モル溶液39mLに対して滴下した。添加終了後、反応混合物を1.5時間還流させ、及び次いで10%塩化アンモニウム溶液で加水分解した。有機相を除去した後、水性相をジエチルエーテルで抽出した。組み合せられたエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして得られたオイルを更に直接的に反応させた。収量:15.5g(90%)。
b)N-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
6.2mLの濃硫酸を、4.8mL(91ミリモル)のアセトニトリル及び15mLの氷酢酸中の15.5g(87ミリモル)の1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールに対して、15分以内に滴下したが、その間、温度が65℃まで上昇した。それを、次いで、1時間攪拌し、氷水で希釈し、及び濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。更なる30分の攪拌後、沈殿した固形物を吸引ろ過し及び水で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び蒸発させた。残存オイルを石油エーテルと組み合わせ、その後、固形物が沈殿し、ろ過除去し及び乾燥させた。
収量:16.3g(85%);融点=90〜92℃。
16.3g(74ミリモル)のN-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド及び8.0gの水酸化カリウムを15時間、60mLのエチレングリコール中において還流させた。反応混合物を氷水と組み合わせ、及びジエチルエーテルで3回抽出した。組み合せられた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び溶剤から除去した。塩酸塩を製造するために、粗生成物をアセトニトリル及びエーテル塩酸中に溶解させ及びジエチルエーテルを連続的に添加した。沈殿した固形物を吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量:11.0g(69%、塩酸塩);融点=165〜167℃。
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
表題化合物を、実施例8d)の方法と同様にして、2.14g(6.0ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1.0g(5.6ミリモル)の2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから製造した。白色固体。
収量:1.7g(54%、塩酸塩);融点=210〜214℃。
e)8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例8e)の方法に従って、1.45g(2.75ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの加水分解により、表題化合物を白色固体の形態で得た。
収量:1.07g(92%;塩酸塩);融点=266〜269℃;質量スペクトル:[M+H]+=385。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
HTF中の4-フルオロ-3-メチル-フェニルマグネシウム臭化物の0.5モル溶液100mLを4.7mL(50ミリモル)のイソプロピルアルデヒドと30分以内に組み合わせ、一方、温度は45℃に上昇した。混合物を30分間攪拌し、1時間還流させ、及び次いで10%アンモニウム塩化物溶液で加水分解した。有機相の分離後、抽出をジエチルエーテルを用いて行った。有機相を組み合わせ、乾燥させ及び蒸発させた。そのようにして得られたアルコールを100mLのトルエン中に溶解させ、1gのp−トルエンスルホン酸モノヒドレートと組み合わせ、及び水セパレータを用いて3時間還流させた。反応混合物を水に注入し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。有機相の分離後、それを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで感想させ及び溶剤から除去した。残留物の分別蒸留により、無色液体形態の生成物を得た(沸点80〜85℃/10mbar)。
収量:4.1g(50%)。
b)N-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
4.9mLの濃硫酸を、5〜15℃で、5mLの氷酢酸中の1.5g(31ミリモル)シアン化ナトリウムに滴下した。次いで、混合物を10mLの氷酢酸中に溶解された3.9g(24ミリモル)の1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼンと組み合せた。反応混合物を氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、及びジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶剤から除去した。そのようにして得られたわずかに黄色のオイルを更に直接反応させた。
収量:4.3g(87%)。
4.3g(20.6ミリモル)のN-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド、20mLの濃塩酸及び20mLの水を2時間還流させた。反応混合物を水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、及びジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、エーテル塩酸と組み合わせ及び冷却した。沈殿した結晶を吸引ろ過し及びジエチルエーテルで洗浄し及び乾燥させた。白色固体。
収量:3.9g(87%、塩酸塩);融点=196〜198℃。
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.10g(3.1ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.50g(2.8ミリモル)の2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを反応させ及び実施例8d)の方法と同様にして行った。白色固体。
収量:0.75g(47%、塩酸塩);融点=228〜230℃。
e)8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g(1.4ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素化により表題化合物を白色固体として得た。
収量:0.50g(87%、塩酸塩);融点=278〜280℃;質量スペクトル:[M+H]+=389。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
500mLの0.5モル溶液の4-フルオロ-6-メチルフェニルマグネシウム臭化物及び23.2mL(260ミリモル)のイソプロピルアルデヒドを実施例10a)と同様にして反応させた。10%アンモニウム塩化物溶液での加水分解後、水性相を分離除去し及びジエチルエーテルで抽出した。組み合せられた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。そのようにして得られたアルコールを、次いで、50mLの酢酸無水物中に溶解させ、1mLの濃硫酸と組み合わせ及び3時間還流させた。次いで反応混合物を水に注入し、更に1時間攪拌し及びアルカリ性にした。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び溶剤を蒸留除去した。残留物の分別蒸留により、無色液体の形態の生成物を得た(沸点105〜110℃/8mbar)
収量:29.0g(52%)。
29.0g(130ミリモル)の1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-プロピルアセテートを反応させ及び実施例10b)の方法と同様にして行った。黄色オイル。
収量:27.0g(99%)。
c)2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
そのアミンを製造するために、27.0g(130ミリモル)のN-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドを、反応させた実施例10c)n方法に記載されたように反応させた。白色固体。
収量:15.5g(55%、塩酸塩);融点=277〜280℃。
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例8d)の方法と同様にして、0.95g(2.66ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.43g(2.37ミリモル)の2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから製造した。
収量:0.75g(55%、塩酸塩);融点=233〜236℃。
e)8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g(1.36ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの脱ベンジル化により白色固体の形態の表題化合物を得た。
収量:0.50g(87%、塩酸塩);融点=278〜280℃;質量スペクトル:[M+H]+=389。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
50mLのジエチルエーテルで希釈された、11.0mLのアセトンを、ジエチルエーテル中の0.25モルの2,4-ジフルオロベンジルマグネシウム臭化物の500mL溶液に対して20分以内に滴下した。次いで混合物を1.5時間還流させ及び10%アンモニウム塩化物で加水分解した。エーテル相を分離除去し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ及び蒸発させた。残留物の分別蒸留により、アルコールを無色液体として得た(沸点70〜73℃/2mmbar)。
収量:20.0g(86%)。
実施例10b)に記載した方法に従った、20g(110ミリモル)の1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールのリッテル反応。黄色オイル。
収量:22.0g(94%)。
c)2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例10c)の方法と同様にした、22.0g(100ミリモル)のN-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。
収量:16.0g(72%、塩酸塩);融点=201〜203℃。
d)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例8d)に記載の方法における0.89g(2.49ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.40g(2.16ミリモル)の2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンの反応。
収量:0.80g(62%、塩酸塩);融点=245〜247℃。
e)8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
0.70g(1.35ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの加水分解により表題化合物を白色固体として得た。
収量:0.48g(83%、塩酸塩);融点=279〜280℃;質量スペクトル:[M+H]+=393。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
表題化合物を、25.0g(121ミリモル)の3,5-ジフルオロベンジル臭化物から製造したグリニャール化合物と、12.6mL(171ミリモル)のアセトンとを反応させることにより得た。黄色オイル。
収量:13.5g(60%)。
5.5g(29.5ミリモル)の1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール及び1.8gのシアン化ナトリウムの反応により、7.0gのホルムアミドを得て、それを塩酸で処理して、ホルミル基を開裂させた。わずかに黄色のオイル。
収量:4.6g(75%)。
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.73g(4.84ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.80g(4.32ミリモル)の2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから通常の方法において製造した。
収量:1.50g(58%、塩酸塩);融点=240〜244℃。
d)8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1.30g(2.43ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素添加分解により、表題化合物を白色固体として得た。
収量:0.90g(86%、塩酸塩);融点=150〜158℃;質量スペクトル:[M+H]+=393。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
15.0g(50ミリモル)のベンジル [2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネートを、7.5mL(92ミリモル)のエチルヨウ化物及び21g(150ミリモル)の炭酸カリウムを用いて10時間90〜100℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと組み合わせ、水で2回洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留除去した後、黄色オイルが残り(15.0g、92%)、それを更に直接的に反応させた。
100mLの氷酢酸中の15.0g(49ミリモル)のベンジル [2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネートの溶液を2gの木炭上パラジウム(10%)と組み合わせ、及び次いで5バールで40〜50℃で水素化した。触媒をろ過除去し及びろ液を溶剤から除去した。残留物を1リットルの水中に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし及び酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル中に溶解させ及びエーテル塩酸で酸性化した。ジエチルエーテルの添加後に沈殿した固形物を吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量:8.8g(塩酸塩、84%);融点=198〜200℃。
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
2.14g(6.0ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1.0g(5.2ミリモル)の2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、40mLのエタノール中において、1時間、50〜80℃で攪拌した。周囲温度に冷却した後、0.23g(6.0ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを添加し及び混合物を更に1時間攪拌した。反応混合物を5mlのアセトンと組み合わせ、30分間攪拌し、氷酢酸を用いて酸性化し及び蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチルと組み合わせ及びアルカリ性にした。有機相を分離除去し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び減圧下で溶剤から除去した。残留物を、再び酢酸エチル及び水中に溶解し、濃塩酸と組み合わせ及びジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固形物を吸引ろ過し及びジエチルエーテルで洗浄した。白色固体。
収量:2.0g(61%、塩酸塩);融点=214〜216℃。
d)8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
80」mLのメタノール中の1.5g(2.8ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを触媒として250mgの木炭上パラジウム(10%)を用いて、周囲温度及び常圧で水素化させた。触媒を吸引ろ過し及びろ液を蒸発させた。残留物を、5mLのエタノール中に加熱により溶解させ、播種し(seeded)及び酢酸エチルで希釈した。沈殿した固形物をろ過除去し及び洗浄した。白色固体。
収量:1.0g(83%、塩酸塩);融点=232〜235℃;質量スペクトル:[M+H]+=401。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
エチル(3,5-ジメチル-フェニル)-アセテートとメチルマグネシウム臭化物とを反応させることにより得た。
b)2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
リッテル反応における6.00g(34ミリモル)の1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オール及び2.00g(41ミリモル)のシアン化ナトリウムの反応により、2.40gの2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルホルムアミド(収率35%)を得た。アミンを遊離させるために、ホルムアミド(2.40g、11.7ミリモル)を塩酸で処理した。その方法及び実施は、実施例10c)の方法と同様にして行った。オイル。
収量:1.70g(82%);質量スペクトル:[M+H]+=178。
c)6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例8d)の方法と同様にして、1.47g(4.1ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.65g(3.7ミリモル)の2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから得た。
収量:1.1g(51%、塩酸塩);融点220〜222℃。
d)8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
表題化合物を0.90g(1.71ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素添加分解及びイソプロパノールからの粗生成物の再結晶化後に得た。白色固体。
収量:0.50g(69%、塩酸塩);融点=235〜238℃;質量スペクトル:[M+H]+=385。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
4.5g(15.0ミリモル)のベンジル [2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネート、2.3mL(16.0ミリモル)のエチル 4-ブロモ-ブチレート、2.3mL(16.6ミリモル)の炭酸カリウム及び0.3g(1.8ミリモル)のヨウ化カリウム(20mLのジメチルホルムアミド中)を120℃まで13時間で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し及び連続的に水、水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル=9:1)。5.0gの黄色オイルを単離し、それを50mLの酢酸中に溶解させ及び触媒としての1.0gの木炭上パラジウムを用いて40℃及び3バールで水素化した。触媒をろ過除去し及びろ液を溶剤から除去した。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ及びエーテル塩酸と組み合せた。沈殿した固形物を吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量:2.9g(2段階で66%、塩酸塩);融点=103〜105℃。
1.20g(3.3ミリモル)のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び0.90g(3.22ミリモル)のエチル 4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ]-ブチレートを実施例8d)に記載した方法において反応させた。粗生成物を10mLの酢酸エチル及び10mLの水中に溶解させ及びシュウ酸と攪拌下に組み合せた。溶液をジエチルエーテルで希釈し及び沈殿した固形物を吸引ろ過し及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量:1.20g(54%、オキサレート);融点=223〜227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
25mLのメタノール中の1.00g(1.73ミリモル)のエチル 4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブチレートの溶液を2.5mLの1N水酸化ナトリウム溶液と組み合わせ、30分間還流させ及び次いで1N塩酸で中和した。溶液を蒸発させ及び残留オイルを、加熱により5mLのブタノール中に溶解させた。結晶化助剤の添加後、固形物が沈殿し、それを吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量:0.75g(79%);融点=216〜218℃。
d)4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
0.70g(1.28ミリモル)の4-(4-{2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸を25mLのメタノール及び2mLの酢酸中に溶解させ及び150mgの木炭上パラジウム(10%)の存在下で周囲温度及び常圧で水素化した。触媒をろ過除去し及びろ液を溶剤から除去した。生成物をメタノール/アセトン混合物から結晶化により得た。
収量:0.40g(68%);融点=201〜204℃;質量スペクトル:[M+H]+=459。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
23.0(111ミリモル)の3,4-ジフルオロベンジル臭化物から、グリニャールを製造したが、それを、次いで、11.6mL(158ミリモル)のアセトンと反応させた。わずかに黄色のオイル。
収量:9.7g(47%);Rf値:0.55(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)。
b)N-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
表題化合物を4.0g(215ミリモル)の1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールのリッテル反応により得た。わずかに黄色のオイル。
収量:4.0g(87%);質量スペクトル:[M+H]+=214。
4.00g(18.5ミリモル)のN-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドをエタノール中に溶解させ、濃塩酸と組み合わせ及び一晩還流させた。反応溶液を氷水に注入し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし及びtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。黄色オイル。
収量:3.2g(92%);質量スペクトル:[M+H]+=186。
d)8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
357mg(1ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び185mg(1ミリモル)の2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを30分間、5mLのテトラヒドロフラン中において、周囲温度で攪拌した。それを0℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの2モル溶液1.5mLを滴下した。混合物を周囲温度で30分間攪拌し及び10mLのジクロロメタン及び3mLの水で組み合わせ、更に1時間攪拌し及びExtrelut(登録商標)でろ過した。エタノールアミンを含む溶離剤を除去した。残留物をメタノール中に溶解させ及び触媒としての木炭上パラジウム(10%)を用いて2.5バールで周囲温度で水素化した。次いで触媒を分離除去し及び粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
収量:31mg(6%、トリフルオロエチルアセテート);質量スペクトル:[M+H]+=393。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
20g(97ミリモル)のメチル (2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセテート及びメチルマグネシウム臭化物の3モル溶液98mLから、実施例8a)の方法と同様にして製造した。
7.5(37ミリモル)の1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを、実施例10b)に記載の方法に従って反応及び実施した。そのようにして得られたオイルを更なる精製のためにショートシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)。オイル。
収量:7.4g(87%);質量スペクトル:[M+H]+=230/232。
c)2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例17c)の方法に記載したような、7.4g(32ミリモル)のN-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。褐色オイル。
収量:5.14g(79%);質量スペクトル:[M+H]+=202/204。
d)8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
357g(1ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び202mg(1ミリモル)の2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、実施例10d)の方法と同様にして水素化ホウ素リチウムと反応させた。そのようにして得られたエタノールアミンを脱ベンジル化するために、それを3mLのジクロロメタン中に溶解させ及び−78℃に冷却した。この温度で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1モル溶液2mLを添加し及び混合物をゆっくりと周囲温度にした。反応混合物を10mLのジクロロメタン及び3mLの水と組み合わせ及びExtrelut(登録商標)でろ過した。溶離剤を溶剤から除去し及び残留物をクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
収量:70mg(13%、トリフルオロエチルアセテート);質量スペクトル:[M+H]+=409/11。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
93mg(26%);質量スペクトル:[M+H]+=391。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
収量:54mg(14%);質量スペクトル:[M+H]+=435、437。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
収量:76mg(22%);質量スペクトル:[M+H]+=375。
この実施例の(R)−及び(S)−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
実施例22:8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例23:8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例24:8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例25:8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例26:8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例27:8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例28:8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例29:8-{2-[2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例30:8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例31:8-{2-[2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例32:8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例33:8-{2-[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例34:8-{2-[2-(3-メチルフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
実施例35:8-{2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
上述のうちの好ましい抗コリン作用薬の例としては、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム塩が挙げられる。本発明による式1の化合物に加えて上記塩を含む医薬的組み合わせは、好ましくは、イプラトロピウム、オキシトロピウム又はチオトロピウムの塩を含み、その中において、アニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、チトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp−トルエンスルホネートより選ばれ、場合によりそれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
本発明の範囲内において、場合により式1の化合物と組み合せて使用することができるコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアンシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニド及びデキサメタソンより選ばれる化合物であってもよい。いくつかのケースにおいては、本発明の範囲内において、用語ステロイドは、用語コルチコステロイドの代わりにそれ自体使用される。本発明の範囲内におけるステロイドの言及は、ステロイドから形成され得る塩又は誘導体への言及を含む。可能性のある塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。いくつかのケースにおいては、コルチコイドは、また、それらの水和物の形態でもたらされ得る。
式1の化合物と組み合せて本発明に従って使用することができる抗アレルギー剤の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェクソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンが挙げられる。上記抗アレルギー剤の言及のいずれについても、また、本発明の範囲内において、存在し得る薬理学的に許容可能な酸付加塩についての言及を含む。
式1の化合物を投与するために適切な製剤としては、例えば、タブレット、カプセル、座薬、溶液及びパウダーなどが挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、組成物の全体の0.05〜90質量%、好ましくは0.1〜50質量%の範囲内にあるべきである。適切なタブレットは、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、錠剤分解物質、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、バインダー、例えばスターチ又はゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は遅延放出剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと混合することにより得ることができる。タブレットは、また、いくつかの層を含んでいてもよい。
本発明に従って、活性物質又はそれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、更に、甘味料、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖及び風味強化剤、例えば香味料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含んでいてもよい。それらは、また、サスペンションアジュバント又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。
溶液は、通常の方法で製造され、例えば等張剤、防腐剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエート又は安定化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加を伴って、場合により乳化剤及び/又は分散剤を用いて行われるが、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶剤を、場合により、可溶化剤又は溶解助剤として使用してもよく、及び溶液は、注入バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移してもよい。
適切な座薬は、例えば、好ましくは目的のために準備されるキャリヤ、例えば天然脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造することができる。
使用することができる賦形剤としては、例えば水、医薬的に許容可能な有機溶剤、例えばパラフィン(例えば石油フラクション)、植物油(例えばラッカセイ油又はゴマ油)、一又は多官能性アルコール(エタノール又はグリセロール)、キャリヤ、例えば天然鉱物パウダー(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物パウダー(例えば高度に分散されたケイ酸及びシリケート)、糖(例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、スペント亜硫酸リカー(spent sulphite liquor)、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
COPD治療用の式1の化合物を投与するために、本発明に従って特に好ましくは、吸入に適する製剤又は医薬配合物を使用することである。吸入製剤としては、吸入パウダー、プロペラント含有定量エアロゾル又はプロペラントを含まない吸入溶液が挙げられる。本発明の範囲内において、用語プロペラントを含まない吸入溶液は、また、濃縮物又は無菌吸入性溶液(使用状態にある)を含む。本発明の範囲内において使用することができる配合物は、本願明細書においてこれ以降により詳細に記載する。
本発明に従って使用することができる吸入性パウダーは、1をそれ自体で又は適切な薬理学的に許容可能な賦形剤との組み合わせで含んでいてもよい。
本発明による吸入性パウダーの範囲内では、賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。いくらかの場合には、平均粒径1〜9μmの細かい賦形剤フラクションから上記賦形剤までを添加するのが適切であると思われるかもしれない。これらの細かい賦形剤は、また、可能性のある先に記載した賦形剤の群より選ばれる。最終的に、本発明の吸入性パウダーを製造するために、好ましくは平均粒径が0.5〜10μm、より好ましくは1〜5μmのミクロ化された活性物質1を、賦形剤混合物へ添加する。粉砕し及びミクロ化し及び最終的に成分を一緒に混合することによる本発明による吸入性パウダーの製造方法は、当該技術分野において知られている。
本発明によるプロペラントガス含有吸入エアロゾルは、プロペラントガス中に溶解された又は分散形態にある化合物1を含んでいてもよい。化合物1は、別の配合物中に又は共通の配合物中に含ませることができ、その中において、化合物1は、双方とも溶解され又は双方とも分散されているか又は各ケースにおいて1つのみの成分が溶解され及び他の成分が分散されている。吸入エアロゾルを製造するために使用することができるプロペラントガスは、当該技術分野において知られている。適切なプロペラントガスは、炭化水素、例えばn−プロパン、n−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体より選ばれる。上記プロペラントガスは、それ自体で又は一緒に混合して使用することができる。特に好ましいプロペラントガスは、TG134及びTG227及びそれらの混合物より選ばれるハロゲン化アルカリ誘導体である。
プロペラント取り付け吸入エアロゾルは、また、他の成分、例えば補助溶剤、安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びpH調整剤を含んでいてもよい。これらの全ての成分が当該技術分野において知られている。
上記本発明によるプロペラント取り付け吸入エアロゾルは、当該技術分野において知られる吸入器(MDI=定量吸入器)を用いて投与することができる。
補助溶剤及び/又は他の賦形剤を、プロペラントを含まない吸入性溶液に添加してもよい。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にはイソプロピルアルコール、グリコール、特にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。用語賦形剤及び添加剤は、これに関連して、活性成分ではないが、活性成分配合物の性質を改善するために薬理学的に適切な溶剤中において活性物質と共に配合可能な薬理学的に許容可能な物質のいずれかを示す。好ましくは、これらの物質は、所望の治療に関連して薬理学的作用を有さず、感知できるものではなく、又は少なくとも望ましくない薬理学的作用を有さないものである。賦形剤及び添加剤は、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定化剤、錯化剤、酸化防止剤及び/又は防腐剤(それは、最終医薬配合物の有効期限を保証する又は延長する)、香味料、ビタミン及び/又は当該技術分野において知られる他の添加剤を含む。添加剤は、また、薬理学的に許容可能な塩、例えば塩化ナトリウムを等張剤として含む。
防腐剤を使用して、配合物が病原体で汚染されるのを防止することができる。適切な防腐剤は、当該技術分野において知られるものであり、特にはセチルピリジニウム塩化物、ベンズアルコニウム塩化物又は安息香酸又はベンゾエート、例えば安息香酸ナトリウムであり、当該技術分野において知られる濃度でのものである。上記防腐剤は、好ましくは、50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/mlの濃度で存在する。
好ましい配合物は、溶剤水及び活性物質1に加えて、単にベンズアルコニウム塩化物及びナトリウムエデト酸塩のみを含む。別の好ましい実施態様においては、ナトリウムエデト酸塩が存在しない。
本発明による化合物の投与量は、自然に高度に、治療方法及び治療されるべき病気に依存する。吸入により投与される場合、式1の化合物は、μg範囲内の投与量でさえ高い効果を示すことにより特徴付けられる。式1の化合物は、また、上記μg範囲で効果的に使用することができる。投与量は、例えば、グラム範囲にあってもよい。
別の態様においては、本発明は、上記医薬配合物自体に関連し、それは、式1の化合物、特には、吸入により投与され得る上記医薬配合物を含むことにより特徴付けられる。
以下の配合物の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合した。混合物をスクリーニングし、次いでポリビニルピロリドン水溶液で湿潤化させ、混練し、湿潤粒状化し及び乾燥させた。粒状物、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし及び一緒に混合した。混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズのタブレットとした。
Claims (27)
- nが、1又は2を示し、
R1が、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルを示し;
R2が、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルを示し;
R3が、水素、C1-4アルキル、OH、ハロゲン、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の一般式1の化合物の使用。 - nが、1又は2を示し、
R1が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R3が、水素、C1-4アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、請求項1又は2に記載の一般式1の化合物の使用。 - nが、1又は2を示し、
R1が、水素、メチル又はエチルを示し;
R2が、水素、メチル又はエチルを示し;
R3が、水素、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−CO−O−メチル又は−O−CH2−COOエチルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、請求項1又は2に記載の一般式1の化合物の使用。 - nが、1又は2を示し、
R1が、水素又はメチルを示し;
R2が、水素又はメチルを示し;
R3が、水素、メチル、OH、メトキシ、−O−CH2−COOH又は−O−CH2−COOエチルを示す、
COPDの治療用医薬組成物を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。 - 式1の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で、好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。
- 式1の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で、及び場合により溶媒和物及び/又は水和物の形態で存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。
- nが、1を示し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、C1-4アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではない、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、水素又はC1-4アルキルを示し;
R2が、水素又はC1-4アルキルを示し;
R3が、C1-4アルキル、OH、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキレン−COOH又は−O−C1-4アルキレン−CO−O−C1-4アルキルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではない、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、水素、メチル又はエチルを示し;
R2が、水素、メチル又はエチルを示し;
R3が、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル又は−O−CH2−COOエチルを示し、但し、R1及びR2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、R3が同時にOHではない、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - R3が、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル又は−O−CH2−COOエチルを示し、及び
R1、R2及びnが、請求項8〜11に記載した意味を有し得る、
請求項8〜11のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R2が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R3が、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示す、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示す、
請求項13に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、水素を示し;
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル、−O−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−COOメチル、−O−CH2−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−CH2−COOメチル又は−O−CH2−CH2−CH2−COOエチルを示す、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、水素を示し;
R2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し;
R3が、OH、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は−O−CH2−COOHを示す、
請求項15に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1及びR2が、水素を示し;
R3が、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、OH、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−O−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−CH2−CH2−COOH、−O−CH2−COOメチル、−O−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−COOメチル、−O−CH2−CH2−COOエチル、−O−CH2−CH2−CH2−COOメチル又は−O−CH2−CH2−CH2−COOエチルを示す、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1及びR2が、水素を示し;
R3が、OH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は−O−CH2−COOH、好ましくは、OH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを示す、
請求項17に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル又は−O−C1-4アルキルを示し;
R3が、水素を示す、
請求項8に記載の一般式1の化合物。 - nが、1を示し、
R1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、水素を示す、
請求項19に記載の一般式1の化合物。 - 式1の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で、好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で存在する、請求項8〜20のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。
- 式1の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で、及び場合により溶媒和物及び/又は水和物の形態で存在する、請求項8〜21のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。
- 医薬組成物としての、請求項8〜22のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。
- COPDの治療用医薬組成物を製造するための、請求項8〜22のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。
- 請求項8〜22のいずれか1項に記載の一般式1の化合物を含むことを特徴とする医薬配合物。
- 請求項8〜22のいずれか1項に記載の一般式1の化合物を含むことを特徴とする、吸入投与するための医薬配合物。
- 吸入性パウダー、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤を含まない吸入性溶液からなる群より選ばれる、請求項26に記載の吸入投与するための医薬配合物。
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