NO334314B1 - Forbindelser, farmasøytiske formuleringer inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom - Google Patents

Forbindelser, farmasøytiske formuleringer inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom Download PDF

Info

Publication number
NO334314B1
NO334314B1 NO20052883A NO20052883A NO334314B1 NO 334314 B1 NO334314 B1 NO 334314B1 NO 20052883 A NO20052883 A NO 20052883A NO 20052883 A NO20052883 A NO 20052883A NO 334314 B1 NO334314 B1 NO 334314B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
general formula
methyl
Prior art date
Application number
NO20052883A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052883L (no
Inventor
Kurt Schromm
Christoph Hoenke
Andreas Schnapp
Klaus Rudolf
Ingo Konetzki
Philipp Lustenberger
Sabine Pestel
Thierry Bouyssou
Frank Buettner
Hermann Schollenberger
Claudia Heine
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32185709&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334314(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20052883L publication Critical patent/NO20052883L/no
Publication of NO334314B1 publication Critical patent/NO334314B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Description

hvor restene R<1>, R2 og R3 kan ha de betydninger som er nevnt i patentkravene og i beskrivelsen, til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD (kronisk obstruktiv lungesykdom = chronic obstructive pulmonary disease), samt nye forbindelser med den generelle formel 1 og fremgangsmåter for fremstilling av disse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Betamimetika (p-adrenerge substanser) er tidligere kjent. I den forbindelse vises eksempelvis til omtalen i US 4.460.581 eller EP 0073505, som foreslår betamimetika til behandling av de forskjelligste sykdommer.
Ved medikamentell behandling av sykdommer er det ofte ønskelig å fremstille legemidler med lengre virkningstid. Derved kan det som regel sikres at den nødvendige virkestoffkonsentrasjon for å oppnå den terapeutiske effekt i organismen, foreligger over et lengre tidsrom uten at det må foretas en alt for hyppig, gjentatt administrering av legemidlet. Administreringen av et virkestoff med lengre tidsmessig mellomrom bidrar forøvrig i høy grad til pasientens velbefinnende.
Særlig er det ønskelig å stille til disposisjon et legemiddel som på en terapeutisk meningsfull måte kan benyttes ved administrering én gang per dag. En anvendelse som skjer én gang per dag har den fordel at pasienten relativt hurtig kan venne seg til det regelmessige inntak av medikamentet til bestemte tider på dagen.
Foreliggende oppfinnelse har derfor som oppgave å tilveiebringe betamimetika som på den ene side er av terapeutisk betydning ved behandlingen av COPD, og dessuten kjennetegnes ved en lengre virkningstid og således kan finne anvendelse ved fremstilling av legemidler med lengre virkning. Særlig har foreliggende oppfinnelse den oppgave å tilveiebringe betamimetika som på grunn av deres lange virkning, kan benyttes til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD, ved administrering én gang per dag. Foruten de ovennevnte oppgaver har foreliggende oppfinnelse videre som formål å tilveiebringe slike betamimetika som ikke bare er usedvanlig potente, men også kjennetegnes ved en høy grad av selektivitet overfor p2-adrenoseptoren.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det har overraskende vist seg at ovennevnte oppgave kan løses gjennom forbindelser med den generelle formel 1
I så henseende vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_
hvor
n er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, Ci-C4-alkyl, halogen, OH eller -0-Ci-C4-alkyl;
R<2>er hydrogen, Ci-C4-alkyl, halogen, OH eller -0-Ci-C4-alkyl;
R<3>er hydrogen, Ci-C4-alkyl, OH, halogen, -0-Ci-C4-alkyl,
-0-Ci-C4-alkylen-COOH eller -0-Ci-C4-alkylen-CO-0-Ci-C4-alkyl,
til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Foretrukket er anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_, hvor n er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, halogen eller Ci-C4-alkyl;
R<2>er hydrogen, halogen eller Ci-C4-alkyl;
R<3>er hydrogen, Ci-C4-alkyl, OH, halogen, -0-Ci-C4-alkyl,
-0-Ci-C4-alkylen-COOH eller -0-Ci-C4-alkylen-CO-0-Ci-C4-alkyl,
til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Foretrukket er anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_, hvor n er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, fluor, klor eller metyl;
R<2>er hydrogen, fluor, klor eller metyl;
R<3>er hydrogen, Ci-C4-alkyl, OH, fluor, klor, brom, -0-Ci-C4-alkyl,
-0-Ci-C4-alkylen-COOH eller -0-Ci-C4-alkylen-CO-0-Ci-C4-alkyl,
til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Særlig foretrukket er anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen, metyl eller etyl;
R<2>er hydrogen, metyl eller etyl;
R<3>er hydrogen, metyl, etyl, OH, metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH, -0-CH2-CO-0-metyl eller -0-CH2-COOetyl;
til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Særlig foretrukket er anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er hydrogen eller metyl;
R<3>er hydrogen, metyl, OH, metoksy, -0-CH2-COOH eller
-0-CH2-COOetyl;
til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Av særlig betydning i henhold til oppfinnelsen er dessuten anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1, hvor
n er 1 eller 2;
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er hydrogen eller metyl;
R<3>er hydrogen, OH, metoksy eller -0-CH2-COOH;
til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse retter seg videre mot anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_, hvor n = 1 og restene R<1>, R2 og R<3>kan ha de ovennevnte betydninger, til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Et ytterligere foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1_, hvor n=1eller 2, R3 er en rest valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, -OCi-C4-alkyl og -O-C1-C4- alkylen-COOH, og hvor restene R<1>og R<2>kan ha de ovennevnte betydninger, til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
Et ytterligere foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med den generelle formel 1, hvor n=2, R<1>og R2 er hydrogen og resten R<3>kan ha de ovennevnte betydninger, til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD.
I forbindelsene med formel 1_ kan restene R<1>og R<3>, dersom de ikke betyr hydrogen, ha orto- eller meta-stilling med hensyn til tilkoblingen til den benzyliske «-CH2»-gruppen. Når ingen av restene R<1>og R<2>betyr hydrogen, er anvendelsen ifølge oppfinnelsen av forbindelsene med formel 1 fortrinnsvis den hvor begge resteneR<1>og R<2>enten er orto- eller begge restene R<1>og R2 er meta-konfigurert, hvorunder anvendelsen av de forbindelser hvor de to restene R<1>og R2 er orto-konfigurert, er av særlig betydning. I forbindelsene med formel 1_, hvor én av restene R<1>og R<2>ikke betyr hydrogen, kan denne være anbragt i orto- eller meta-stilling med hensyn til tilkoblingen til den benzyliske «-CH2»-gruppen. I dette tilfellet foretrekkes særlig anvendelsen ifølge oppfinnelsen av de forbindelser med formel 1_, hvor den rest R<1>eller R<2>som ikke betyr hydrogen, er orto-konfigurert.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører den ovennevnte anvendelse av forbindelsene med formel 1_, i form av deres enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer eller racemater. Særlig foretrukket er den ovennevnte anvendelse av forbindelser med formel 1_ i form av de rene enantiomerforbindelser, hvor anvendelsen av R-enantiomeren av forbindelsen med formel 1_ ifølge oppfinnelsen er av fremragende betydning.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører den ovennevnte anvendelse av forbindelsene med formel 1_, i form av syreaddisjonssaltene med farmakologisk akseptable syrer og eventuelt i form av solvatene og/eller hydratene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen av de ovennevnte forbindelser med den generelle formel 1, til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD én gang per dag.
Forbindelsene med den generelle formel 1 er delvis kjent ut fra teknikkens stand. I den anledning vises til omtalen i US 4460481. Tildels er forbindelsene med den generelle formel 1 hittil ikke omtalt. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører disse nye forbindelsene med formel 1_ som sådanne.
I overensstemmelse med dette vedrører foreliggende oppfinnelse videre forbindelser med den generelle formel 1,
hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl;
R<2>er hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl;
R<3>Ci-C4-alkyl, OH, halogen, -0-Ci-C4-alkyl, -0-Ci-C4-alkylen-COOH,
-O-C1 -C4-alkylen-CO-0-Ci -C4-alkyl,
under forutsetning av at når R<1>og R<2>hver betyr orto-metyl, kan R<3>ikke samtidig være OH.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<2>er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<3>er Ci-C4-alkyl, OH, fluor, klor, brom, -0-Ci-C4-alkyl,
-O-C1 -C4-alkylen-COOH, -O-C1 -C4-alkylen-CO-0-Ci-C4-alkyl,
under forutsetning av at når R<1>og R<2>hver betyr orto-metyl, kan R<3>ikke samtidig være OH.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen eller Ci-C4-alkyl;
R<2>er hydrogen eller Ci-C4-alkyl;
R<3>er Ci-C4-alkyl, OH, -0-Ci-C4-alkyl, -0-Ci-C4-alkylen-COOH eller
-O-C1 -C4-alkylen-CO-0-Ci -C4-alkyl,
under forutsetning av at når R<1>og R<2>hver betyr orto-metyl, kan R<3>ikke samtidig være OH.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen, metyl eller etyl;
R<2>er hydrogen, metyl eller etyl;
R<3>er metyl, etyl, OH, metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH,
-0-CH2-COOmetyl eller -0-CH2-COOetyl,
under forutsetning av at når R<1>og R<2>hver betyr orto-metyl, kan R3 ikke samtidig være OH.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen eller metyl;
R<2>er hydrogen eller metyl;
R<3>er metyl, OH, metoksy, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-COOetyl,
under forutsetning av at når R<1>og R<2>hver betyr orto-metyl, kan R3 ikke samtidig være OH.
I henhold til oppfinnelsen er dessuten forbindelser med den generelle formel 1_ foretrukket, hvor
R<3>betyr metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetyl eller
-0-CH2-COOetyl,
ogR<1>, R<2>og n kan ha de ovennevnte betydninger.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er halogen, Ci -C4-alkyl eller -O-C1 -C4-alkyl;
R<2>er halogen, Ci -C4-alkyl eller -O-C1 -C4-alkyl;
R<3>er halogen, Ci -C4-alkyl eller -O-C1 -C4-alkyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<2>er fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<3>er fluor, klor, metyl eller metoksy.
Et ytterligere foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen;
R<2>er hydrogen, fluor, klor eller metyl;
R<3>er metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluor, klor, brom, metoksy, etoksy,
-O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetyl, -0-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2-COOmetyl, -0-CH2-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2-CH2-COOmetyl,
-0-CH2-CH2-CH2-COOetyl.
Særlig foretrukket er videre forbindelser med den generelle formel 1_, hvor n er 1;
R<1>er hydrogen;
R<2>er hydrogen, fluor, klor eller metyl;
R<3>er OH, fluor, klor, metyl, metoksy, etoksy eller -0-CH2-COOH.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen;
R<2>er halogen, Ci -C4-alkyl eller -O-C1 -C4-alkyl,
fortrinnsvis fluor, klor, metoksy eller metyl;
R<3>er halogen, Ci -C4-alkyl eller -O-C1 -C4-alkyl,
fortrinnsvis fluor, klor, metoksy eller metyl.
Et ytterligere foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med den generelle formel 1_, hvor n = 1, R<1>og R<2>er hydrogen og resten R<3>kan ha de ovennevnte betydninger.
Et ytterligere foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>og R2 er hydrogen;
R<3>er metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluor, klor, brom, metoksy, etoksy,
-O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetyl, -0-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2-COOmetyl, -0-CH2-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2-CH2-COOmetyl,
-0-CH2-CH2-CH2-COOetyl.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel V, hvor
n er 1;
R<1>og R2 er hydrogen;
R<3>er OH, fluor, klor, metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH, fortrinnsvis OH,
fluor, klor, etoksy eller metoksy.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1, hvor
n er 1;
R<1>og R2 er hydrogen;
R<3>er fluor, klor, metoksy eller etoksy.
Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl;
R<2>er hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl;
R<3>er hydrogen.
Herunder foretrekkes forbindelser med den generelle formel 1, hvor
n er 1;
R<1>er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<2>er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<3>er hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser med den generelle formel 1_, hvor
n er 1;
R<1>er fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<2>er fluor, klor, metyl eller metoksy;
R<3>er hydrogen.
I forbindelsene med formel 1_, kan restene R<1>og R<2>, dersom de ikke betyr hydrogen, begge være i orto- eller meta-stilling med hensyn til tilkoblingen til den benzyliske «-CH2»-gruppe. Når ingen av restene R<1>og R2 betyr hydrogen, foretrekkes de forbindelser med formel 1, hvor de to restene R<1>og R<2>enten er orto- eller de to restene R<1>og R2 er meta-konfigurert, idet forbindelser hvor de to restene R<1>og R2 er orto-konfigurert er av særlig betydning.
I forbindelsene med formel 1_, hvor én av restene R<1>og R2 ikke betyr hydrogen, kan disse være anordnet orto eller meta med hensyn til tilkoblingen til den benzyliske «-CH2»-gruppen. I så fall er særlig de forbindelser med formel 1_ foretrukket, hvor den rest R<1>eller R<2>, som ikke betyr hydrogen, er orto-konfigurert.
Særlig foretrukket er dessuten forbindelser med den generelle formel 1_ valgt innen gruppen bestående av
6-hydroksy-8-{1 -hydroksy-2-[2-(4-metoksyfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
6-hydroksy-8-{1 -hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-eddiksyre-etylester)-1,1 -dimetyl-etylamino]etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
6-hydroksy-8-{1 -hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-eddiksyre)-1,1 -dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[1,1 -dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenyl)etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
6-hydroksy-8-{1 -hydroksy-2-[2-(4-hydroksyfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
6-hydroksy-8-{1 -hydroksy-2-[2-(4-isopropylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-etylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(2,4-difluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-etoksyfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-yl)-etylamino]-2-metylpropyl}-fenoksy)-smørsyre;
8-{2-[2-(3,4-difluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(2-klor-4-fluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-klorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-bromfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-fluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-fluor-2,6-dimetylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-klor-2-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(3-klor-4-fluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(2,6-difluor-4-metoksyfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(2,5-difluor-4-metoksyfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-fluor-3,5-dimetylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(3,5-diklorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(4-klor-3-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on;
8-{2-[2-(3-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og
8-{2-[2-(3,4-diklorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører de ovennevnte nye forbindelser med formel 1 i form av deres enkelte optiske isomerer, blandinger av deres enkelte enantiomerer eller racemater. Særlig foretrukket er forbindelser med formel 1 i form av deres rene enantiomerforbindelser, hvor R-enantiomeren av forbindelsen med formel! ifølge oppfinnelsen er av fremragende betydning. Fremgangsmåter til spaltning av racemater i de respektive enantiomerer er kjent, og kan benyttes til fremstilling av de rene enantiomerforbindelsene R-, resp. S-enantiomerene av forbindelsene med formel 1_, på analog måte.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører de ovennevnte forbindelser med formel 1 i form av deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer, eventuelt i form av deres solvater og/eller hydrater.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører de ovennevnte nye forbindelser med formel 1_ til anvendelse som legemiddel. Videre vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av de ovennevnte nye forbindelser med formel 1 til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD. Videre vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av de ovennevnte nye forbindelser med formel 1 til fremstilling av et legemiddel til behandling av COPD én gang per dag.
mengder.
Med syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer forstås herunder eksempelvis salter valgt innen gruppen hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrometansulfonat, hydronitrat, hydromaleat, hydroacetat, hydrobenzoat, hydrocitrat, hydrofumarat, hydrotartrat, hydrooksalat, hydrosuccinat, hydrobenzoat og hydro-p-toluensulfonat, fortrinnsvis hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrofumarat og hydrometansulfonat.
Av de ovennevnte syreaddisjonssalter er saltene av saltsyre, metansulfonsyre, benzosyre og eddiksyre særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen.
For anvendelse i henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle generelle formel 1 eventuelt anvendes i form av de enkelte optiske isomerene, blandingene av de enkelte enantiomerene eller racemater. Anvendes forbindelsene i form av rene enantiomerer, benyttes fortrinnsvis R-enantiomerene.
Som alkylgrupper betegnes, om intet annet er angitt, forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes: metyl, etyl, propyl eller butyl. For angivelse av gruppene metyl, etyl, propyl og butyl benyttes eventuelt også forkortelsene Me, Et, Prop eller Bu. Om intet annet er beskrevet omfatter definisjonene propyl og butyl alle tenkelige isomere former av de respektive rester. Således omfatter eksempelvis propyl, n-propyl og isopropyl, butyl omfatter isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.
Som alkylgrupper betegnes, om intet annet er angitt, forgrenede og uforgrenede dobbeltbindende alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempel kan nevnes: metylen, etylen, n-propylen eller n-butylen.
Som alkyloksygrupper (eller også -O-alkylgrupper) betegnes om intet annet er angitt, forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer som er forbundet via et oksygenatom. Som eksempel kan nevnes: metyloksy, etyloksy, propyloksy eller butyloksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller butyloksy benyttes eventuelt også forkortelsene MeO-, EtO-, Prop-O- eller BuO- Om intet annet er beskrevet omfatter definisjonene propyloksy og butyloksy alle tenkelige isomere former av de respektive restene. Eksempelvis omfatter propyloksy, n-propyloksy og isopropyloksy, butyloksy omfatter isobutyloksy, sek-butyloksy og tert-butyloksy. Eventuelt benyttes i henhold til foreliggende oppfinnelse betegnelsen alkoksy i stedet for betegnelsen alkyloksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller butyloksy finner tilsvarende eventuelt også betegnelsene metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy anvendelse.
Halogen står i sammenheng med foreliggende oppfinnelse for fluor, klor, brom eller jod. Om intet motstridende er angitt, er fluor, klor og brom foretrukne halogener.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan skje etter fremgangsmåter analoge med kjent teknikk. Egnede fremstillingsmetoder er kjent eksempelvis fra US 4460581, som herved med hele sitt innhold inkorporeres ved referanse.
De nedenfor beskrevne eksempler tjener til ytterligere illustrasjon av tidligere kjente forbindelser, som i henhold til foreliggende oppfinnelse overraskende har vist seg å kunne finne anvendelse til behandling av COPD.
Eksempel 1: 6- hydroksy- 8- f 1 - hydroksv- 2-[ 2-( 4- hvdroksv- 2, 6- dimetvlfenyl)- 1, 1 - dimetvl- etvlamino1etvl)- 4H- benzof1, 41oksazin- 3- on
Forbindelsen er kjent fra US 4460581.
Eksempel 2: 8-{ 2- f 1, 1 - dimetyl- 3- fenvl- propylamino1- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
Forbindelsen er kjent fra US 4460581.
De nedenfor beskrevne synteseeksempler tjener til ytterligere illustrasjon av nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 3: 6- hvdroksv- 8- f1- hvdroksv- 2- r2-( 4- metoksvfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlminol-etvl)- 4H- benzoM , 41oksazin- 3- on
a) 8- 12- M, 1 - dimetvl- 2-( 4- metoksvfenvl)- etvlaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- benzvloksv- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
Til en løsning av 3,6 g 1,1-dimetyl-2-(4-metoksyfenyl)-etylamin i 100 ml_ etanol tilsettes 7,5 g (6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)-glyoksalhydrat ved 70°C og under omrøring i 15 minutter. Deretter tilsettes 1 g natriumborhydrid ved 10 til 20°C i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres i 1 time, tilsettes 10 ml_ aceton og omrøres videre i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 ml_ etylacetat, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet løses i 50 ml_ metanol og 100 ml_ etylacetat og surgjøres med kons. saltsyre. Etter tilsetning av 100 ml_ dietyleter utfelles produktet. Krystallene frafiltreres, vaskes og omkrystalliseres fra 50 ml_ etanol. Utbytte: 7 g (68%; hydroklorid); smp. = 232-234°C.
b) 8- 12- M, 1 - dimetvl- 2-( 4- metoksyfenvl)- etvlaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
6,8 g av den ovenfor oppnådde benzylforbindelse hydrogeneres i 125 mL metanol under tilsetning av 1 g palladium på kull (5%) ved romtemperatur under normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres og filtratet befris for løsningsmiddel. Etter omkrystallisering av residuet fra 50 mL aceton og noe vann, oppnås et faststoff som frafiltreres og vaskes. Utbytte: 5,0 g (89%; hydroklorid); smp. = 155-160°C.
(R)- og (S)-enantiomerene i Eksempel 3 kan eksempelvis oppnås fra racematet ved hjelp av kiral HPLC (f.eks. søyle: Chirobiotic T, 250 x 22,1 mm fra firma Astec). Som mobil fase kan metanol med 0,05% trietylamin og 0,05% eddiksyre benyttes. Kiselgel med en kornstørrelse på 5 nm, som glykoproteinet Teicoplanin er kovalent bundet til, kan anvendes som søylemateriale. Retensjonstid (R-enantiomer) = 40,1 min, retensjonstid (S-enantiomer) = 45,9 min. Begge enantiomerene oppnås etter denne metode i form av de frie baser. Av særlig betydning i henhold til oppfinnelsen er R-enantiomeren i Eksempel 3.
Eksempel 4: 6- hvdroksv- 8- f1- hvdroksv- 2-[ 2-( 4- fenoksv- eddiksvre- etylester)- 1, 1-dimetvl- etvlamino1- etvl)- 4H- benzof1, 41oksazin- 3- on
a) 8- 12- M, 1 - dimetvl- 2-( 4- fenoksv- eddiksvre- etvlester)- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6-benzyloksv- 4H- benzo[ 1, 41- oksazin- 3- on
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3a) oppnås tittelforbindelsen fra 15 g (6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)-glyoksalhydrat og 11,8 g 1,1-dimetyl-2-(4-fenoksy-eddiksyre-etylester)-etylamin-hydroklorid.
Utbytte: 16,5 g (69%; hydroklorid); smp. = 212-214°C.
b) 8-{ 2- f 1, 1 - dimetyl- 2-( 4- fenoksv- eddiksvre- etvlester)- etylamino1- 1 - hydroksvetyl)- 6-hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on 8 g av den ovenfor oppnådde benzylalkohol løses i 100 mL etanol, 100 mL metanol og 10 mL vann og hydrogeneres i nærvær av 1 g palladium på kull (5%). Etter opptak av den teoretisk beregnede mengde hydrogen, frafiltreres katalysatoren, hvorpå filtratet inndampes. Produktet som utkrystalliseres ved avdestillering av løsningsmidlet, suges av og vaskes.
Utbytte: 5,5 g (81%; hydroklorid); smp. = 137-140°C.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 5: 6- hydroksy- 8- f 1 - 2-[ 2-( 4- fenoksy- eddiksyre)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol-etylMH- benzof 1, 4] oksazin- 3- on
11 g 8-{2-[1,1 -dimetyl-2-(4-fenoksy-eddiksyre-etylester)-etylamino]-1 - hydroksyetyl}-6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on-hydroklorid (Eksempel 4a) løses i 125 mL metanol og hydrogeneres i nærvær av 1 g palladium på kull (5%). Etter opptak av den teoretisk beregnede mengde hydrogen, frafiltreres katalysatoren. Filtratet tilsettes 2,6 g natriumhydroksyd løst i 20 mL vann. Blandingen tilbakeløps-behandles i 30 minutter, hvorpå metanolen avdestilleres og det tilsettes 10 mL vann, 20 mL n-butanol og 3,9 mL eddiksyre. Det utfelte faststoff suges av og vaskes med dietyleter. Utbytte: 7 g (87%). Ved omkrystallisasjon fra 0,5 molar saltsyre oppnås hydrokloridet. Smp. = 152°C. (R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder. Eksempel 6: 8- 1241 . l- dimetvl^^^. S- trimetvlfenvn- etvlaminol- l- hvdroksv- etvD- S-hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on
a) 1 -( 6- benzvloksv- 4H- benzof 1. 41oksazin- 3- on)- 2- f 1. 1 - dimetvl- 2-( 2. 4. 6- trimetvlfenvl)-etyliminol- etanon
7,2 g (6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)-glyoksalhydrat og 3,6 g 1,1-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-etylamin oppvarmes i 1 time i 100 mL etanol til 70°C. Etter avkjøling frafiltreres de utfelte krystallene som vaskes med etanol og dietyleter. Utbytte: 8,6 g (94%); smp. = 175°C.
b) 8-{ 2- f 1, 1 - dimetyl- 2-( 2, 4, 6- trimetvlfenvl)- etylamino1- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- benzvloksv-4H- benzoM , 41oksazin- 3- on
8,6 g av den Schiffske base oppnådd etter anvisningen i 6a), løses i 100 mL etanol og 20 mL THF, tilsettes i løpet av 30 minutter ved 10-20°C, 0,7 g natriumborhydrid og omrøres i 1 time. Etter tilsetning av 10 mL aceton foretas videre omrøring i 30 minutter før fortynning med etylacetat og vann. Produktet som utkrystalliseres ved surgjøring med kons. saltsyre, frafiltreres og vaskes.
Utbytte: 7,4 g (80%; hydroklorid); smp. = 235°C (dekomponering).
c) 8-( 2- f 1. 1 - dimetvl- 2-( 2. 4. 6- trimetvlfenvl)- etvlaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
7,4 g av benzylforbindelsen oppnådd under trinn b) hydrogeneres under tilsetning av 1 g palladium på kull (5%) ved romtemperatur under normaltrykk.
Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes. Produktet som utkrystalliseres ved tilsetning av aceton, suges av og vaskes med aceton og dietyleter. Utbytte: 5 g (78%; hydroklorid); smp. = 160°C (dekomponering).
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 7: 6- hvdroksv- 8- f1- hvdroksv- 2-[ 2-( 4- hvdroksvfenyl)- 1, 1- dimetvl-etvlamino1- etyl)- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
a) 8-{ 2- f 1, 1 - dimetvl- 2-( 4- hvdroksvfenvl)- etylamino1- 1 - hvdroksvetvl)- 6- benzvloksv- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
Tittelforbindelsen fremstilles fra 10 g (6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)-glyoksalhydrat og 4,6 g 1,1-dimetyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamin analogt med anvisningen i Eksempel 3a). Utbytte: 9,0 g (64%; hydroklorid); smp. = 255-258°C.
b) 8-{ 2- f 1, 1 - dimetvl- 2-( 4- hvdroksvfenvl)- etylamino1- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
5,7 g av det ovenfor oppnådde koblingsproduktet hydrogeneres i nærvær av 0,6 g palladium på kull (5%) i 100 mL metanol. Etter opptak av den teoretisk beregnede mengde hydrogen, frafiltreres katalysatoren og filtratet befris for løsnings-middel. Residuet løses under oppvarming i etanol og tilsettes deretter dietyleter. Det utfelte produkt suges av og omkrystalliseres én gang fra vann.
Utbytte: 3,6 g (72%; hydroklorid); smp. = 159-162°C.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 8: 6- hvdroksv- 8- f1- hvdroksv- 2-[ 2-( 4- isopropylfenvl)- 1, 1- dimetvl-etvlamino1- etyl)- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
a) 1 -( 4- isopropylfenvl)- 2- metvlpropan- 2- ol
Omsetningen av en Grignard-forbindelse fremstilt av 20 g (119 mmol) 4-isopropylbenzylklorid med 11,4 mL (155 mmol) aceton gir målforbindelsen som fargeløs olje. Utbytte: 13,0 g (57%); massespektrometri: [M+H]<+>= 193.
b) N- r2-( 4- isopropylfenvl)- 1, 1- dimetvletvll- acetamid
Det foretas en Ritter-reaksjon med 10,2 g (53 mmol) 1-(4-isopropylfenyl)-2-metylpropan-2-ol på den måte som er beskrevet i Eksempel 9b). Reaksjonsblandingen helles over i isvann og gjøres alkalisk med natronlut, hvorved det utfelles et faststoff. Dette suges av og tørkes.
Utbytte: 9,90 g (80%); massespektrometri: [M+H]<+>= 234.
c) 2-( 4- isopropylfenvl)- 1, 1- dimetyl- etylamin
Omsetning av 9,80 g (42 mmol) N-[2-(4-isopropylfenyl)-1,1-dimetyletyl]-acetamid analogt med anvisningen i Eksempel 9c).
Utbytte: 7,00 g (71%; hydroklorid); smp. = 202-206°C.
d) 6- benzvloksv- 8- f 1 - hvdroksv- 2- r2-( 4- isopropvlfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- etvl)- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
2,18 g (6,1 mmol) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 1,1 g (5,8 mmol) 2-(4-isopropylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin omrøres i 1 time ved 50-80°C i 40 mL etanol. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 0,24 g (6,3 mmol) natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 1 time, fortynnes med 5 mL aceton og omrøres videre i 30 minutter. Reaksjonsblandingen surgjøres med saltsyre, tilsettes 100 mL vann og 80 mL etylacetat og gjøres alkalisk med ammoniakk. Den organiske fase fraskilles, tørkes med natriumsulfat og befris for løsningsmiddel. Residuet løses i 20 mL etylacetat og 10 mL vann, surgjøres med
kons. saltsyre og fortynnes med dietyleter. Etter tilsetning av et krystallisasjons-hjelpemiddel, suges det utfelte faststoff av og vaskes. Hvitt faststoff.
Utbytte: 1,7 g (52%; hydroklorid); smp. = 220-222°C.
e) 6- hvdroksv- 8- f 1 - hvdroksv- 2- r2-( 4- isopropvlfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- etvlMH-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
1,6 g (3,0 mmol) 6-benzyloksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-isopropylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on løses i metanol og hydrogeneres med palladium på kull som katalysator ved normaltrykk og romtemperatur. Katalysatoren suges av, løsningsmidlet avdestilleres og residuet utkrystalliseres fra isopropanol. Hvitt faststoff. Utbytte: 1,1 g (85%; hydroklorid); smp. = 248-250°C; massespektrometri: [M+H]<+>= 399.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 9: 8-( 2- r2-( 4- etvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv-4H- benzoM , 41oksazin- 3- on
a) 1 -( 4- etvlfenvl)- 2- metvlpropan- 2- ol
Til 39 mL av en 3 molar løsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter tilsettes
det under avkjøling med isbad, 14,8 g (90 mmol) 1-(4-etylfenyl)propan-2-on, løst i
dietyleter, dråpevis, slik at temperaturen ikke overstiger 30°C. Etter fullført tilsetning tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i 1,5 timer og hydrolyseres deretter med 10% ammoniumkloridløsning. Etter separasjon av den organiske fase, ekstraheres vannfasen med dietyleter. De samlede eterfasene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den derved oppnådde olje omsettes deretter direkte videre. Utbytte: 5,5 g (90%).
b) N- r2-( 4- etvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvll- acetamid
Til 15,5 g (87 mmol) 1-(4-etylfenyl)-2-metylpropan-2-ol i 4,8 mL (91 mmol)
acetonitril og 15 mL iseddik tilsettes dråpevis i løpet av 15 minutter, 6,2 mL kons. svovelsyre, hvorved temperaturen stiger til 65°C. Deretter omrøres blandingen i 1 time, fortynnes med isvann og gjøres alkalisk med kons. natronlut. Etter videre omrøring i 30 minutter suges det utfelte faststoff av og vaskes med vann. Råproduktet løses i etylacetat, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende olje tilsettes petroleter, hvorved det utfelles et faststoff som frafiltreres og tørkes. Utbytte: 16,3 g (85%); smp. = 90-92°C.
c) 2-( 4- etvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
16,3 g (74 mmol) N-[2-(4-etylfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-acetamid og 8,0 g
kaliumhydroksyd i 60 mL etylenglykol kokes under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes isvann og ekstraheres tre ganger med dietyleter. De samlede organiske fasene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og befris for løsningsmiddel. For fremstilling av hydrokloridet løses råproduktet i acetonitril og tilsettes suksessivt eterisk saltsyre og dietyleter. Det utfelte faststoff suges av og tørkes. Utbytte: 11,0 g (69%; hydroklorid); smp. = 165-167°C.
d) 6- benzyloksv- 8- f2-[ 2-( 4- etvlfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksv- etyl)- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
Den tilsiktede forbindelse fremstilles analogt med anvisningen i Eksempel 8d) fra 2,14 g (6,0 mmol) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 1,0 g (5,6 mmol) 2-(4-etylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin. Hvitt faststoff. Utbytte: 1,7 g (54%; hydroklorid); smp. = 210-214°C .
e) 8-( 2- r2-( 4- etvlfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
Hydrogenolysen av 1,45 g (2,75 mmol) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-etylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on etter anvisningen i Eksempel 8e) gir målforbindelsen i form av et hvitt faststoff.
Utbytte: 1,07 g (92%; hydroklorid); smp. = 266-269°C;
massespektrometri: [M+H]<+>= 385.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 10: 8-( 2- r2-( 4- fluor- 3- metvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)-6- hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on
a) 1 - fluor- 2- metvl- 4-( 2- metvlpropenvl)- benzen
100 mL av en løsning av 0,5 molar av 4-fluor-3-metyl-fenylmagnesiumbromid i
THF tilsettes 4,7 mL (50 mmol) isopropylaldehyd i løpet av 30 minutter, hvorved
temperaturen stiger til 45°C. Blandingen omrøres i 30 minutter, tilbakeløpsbehandles i 1 time og hydrolyseres deretter med 10% ammoniumkloridløsning. Etter separasjon av den organiske fase, ekstraherer man med dietyleter. De organiske fasene samles, tørkes og inndampes. Den derved oppnådde alkohol løses i 100 mL toluen, tilsettes 1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling med påsatt kjøler. Reaksjonsblandingen helles over i vann og gjøres alkalisk med kons. natronlut. Etter separasjon av den organiske fase vaskes denne med vann, tørkes med natriumsulfat og befris for løsningsmiddel. En fraksjonert destillasjon av residuet fører til produktet i form av en fargeløs væske (kp. 80-85°C/10 mbar). Utbytte: 4,1 g (50%).
b) N- r2-( 4- fluor- 3- metvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvll- formamid
Til 1,5 g (31 mmol) natriumcyanid i 5 mL iseddik settes det dråpevis 4,9 mL
kons. svovelsyre ved 5-15°C. Blandingen tilsettes deretter 3,9 g (24 mmol) 1-fluor-2-metyl-4-(2-metylpropenyl)-benzen, løst i 10 mL iseddik, og omrøres i 1 time ved 50-60°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann, gjøres alkalisk med kons. natronlut og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og befris for løsningsmiddel i vakuum. Den derved oppnådde lysegule olje omsettes direkte videre. Utbytte: 4,3 g (87%).
c) 2-( 4- fluor- 3- metvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
4,3 g (20,6 mmol) N-[2-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,1-dimetyletyl]-formamid, 20 mL
kons. saltsyre og 20 mL vann kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, gjøres alkalisk med kons. natronlut og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet løses i etylacetat, tilsettes eterisk saltsyre og avkjøles. De utfelte krystallene suges av, vaskes med dietyleter og tørkes. Hvitt faststoff.
Utbytte: 3,9 g (87%; hydroklorid); smp. = 196-198°C.
d) 6- benzvloksv- 8- f2- r2-( 4- fluor- 3- metvlfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hydroksvetyl)-4H- benzof 1, 4] oksazin- 3- on
1,10 g (3,1 mmol) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 0,50 g (2,8 mmol) 2-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin omsettes og opparbeides analogt med anvisningen i Eksempel 8d). Hvitt faststoff. Utbytte: 0,75 g (47%; hydroklorid); smp. = 228-230°C.
e) 8-{ 2-[ 2-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv-4H- benzoM , 41oksazin- 3- on
Hydrogeneringen av 0,70 g (1,4 mmol) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-fluor-3-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on gir målforbindelsen som hvitt faststoff. Utbytte: 0,50 g (87%; hydroklorid); smp. 278-280°C; massespektroskopi: [M+H]+ = 389.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 11: 8-{ 2-[ 2-( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksy- etyl)-6- hydroksv- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
a) Eddiksyre- 1 -( 4- fluor- 2- metvlfenvl)- 2- metylpropvlester
500 mL av en 0,5 molar løsning av 4-fluor-6-metylfenylmagnesiumbromid og
23,2 mL (260 mmol) isopropylaldehyd omsettes analogt med Eksempel 10a). Etter hydrolyse med 10% ammoniumkloridløsning fraskilles den vandige fase og ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske fasene tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den derved oppnådde alkohol løses i 50 mL acetanhydrid, tilsettes 1 mL kons. svovelsyre og omrøres i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter helles reaksjonsblandingen i vann, omrøres videre i 1 time og gjøres alkalisk. Blandingen ekstraheres med diklormetan og den organiske fase tørkes med natriumsulfat og løsningsmidlet avdestilleres. En fraksjonert destillasjon av residuet fører til produktet i form av en fargeløs væske (kp. 105-110°C/8 mbar). Utbytte 29,0 g (52%).
b) N-[ 2-( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 1, 1- dimetvl- etyll- formamid
29,0 g (130 mmol) eddiksyre-1-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-metylpropylester
omsettes og opparbeides analogt med anvisningen i Eksempel 10b). Gul olje. Utbytte: 27,0 g (99%).
c) 2-( 4- fluor- 2- metvlfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
For fremstilling av aminet omsettes 27,0 g (130 mmol) N-[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-formamid som beskrevet i anvisningen i Eksempel 10c). Hvitt faststoff. Utbytte: 15,5 g (55%; hydroklorid); smp. 277-280°C.
d) 6- benzyloksv- 8- f2-[ 2-( 4- fluor- 2- metvlfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksy- etyl)-4H- benzoM , 41oksazin- 3- on
Fremstilt analogt med anvisningen i Eksempel 8d) av 0,95 g (2,66 mmol) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 0,43 g (2,37 mmol) 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin.
Utbytte: 0,75 g (55%; hydroklorid); smp. 233-236°C.
e) 8-( 2- r2-( 4- fluor- 2- metvlfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksv-4H- benzof 1, 4] oksazin- 3- on
Debenzyleringen av 0,70 g (1,36 mmol) 6-benzyloksy-8-[2-[2-(4-fluor-2-metylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on gir målforbindelsen i form av et hvitt faststoff. Utbytte: 0,50 g (87%; hydroklorid); smp. 278-280°C; massespektroskopi: [M+H]<+>= 389.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 12: 8-( 2- f2-( 2. 4- difluorfenvl)- 1. 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)- 6-hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on
a) 1 -( 2, 4- difluorfenvl)- 2- metyl- propan- 2- ol
Til en løsning av 500 mL 0,25 molar 2,4-difluorbenzylmagnesiumbromid i
dietyleter tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter, 11,0 mL aceton fortynnet med 50 mL dietyleter. Deretter omrøres blandingen i 1,5 timer under tilbakeløpskjøling og hydrolyseres med 10% ammoniumkloridløsning. Eterfasen fraskilles, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Den fraksjonerte destillasjon av residuet gir alkoholen som fargeløs væske (kp. 70-73°C/2 mbar).
Utbytte: 20,0 g (86%).
b) N- f2-( 2. 4- difluorfenvl)- 1. 1- dimetvl- etvll- formamid
Ritter-reaksjon med 20 g (110 mmol) 1-(2,4-difluorfenyl)-2-metyl-propan-2-ol
etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10b). Gul olje. Utbytte: 22,0 g (94%).
c) 2-( 2, 4- difluorfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
Omsetning av 22,0 g (100 mmol) N-[2-(2,4-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-formamid analogt med anvisningen i Eksempel 10c). Utbytte: 16,0 g (72%; hydroklorid); smp. 201-203°C.
d) 6- benzvloksv- 8- f2- f2-( 2. 4- difluorfenvl)- 1. 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvlMH-benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
Omsetning av 0,89 g (2,49 mmol) benzyloksy-8-(2-etyoksy-2-hydroksyacetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 0,40 g (2,16 mmol) 2-(2,4-difluorfenyl-1,1-dimetyl-etylamin på den måte som er beskrevet i Eksempel 8d). Utbytte: 0,80 g (62%; hydroklorid); smp. 245-247°C.
e) 8-( 2- r2-( 2, 4- difluofrenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
Hydrogenolyse av 0,70 g (1,35 mmol) 6-benzyloksy-8-[2-[2-(2,4-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on gir målforbindelsen som hvitt faststoff. Utbytte: 0,48 g (83%; hydroklorid); smp. 279-280°C; massespektroskopi: [M+H]<+>= 393.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 13: 8-( 2- r2-( 3, 5- difluorfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)- 6-hydroksv- 4H- benzo[ 1, 4loksazin- 3- on
a) 1 -( 3, 5- difluorfenvl)- 2- metyl- propan- 2- ol
Målforbindelsen oppnås ved omsetning av en Grignard-forbindelse fremstilt av
25,0 g (121 mmol) 3,5-difluorbenzylbromid med 12,6 mL (171 mmol) aceton. Gul olje. Utbytte: 13,5 g (60%).
b) 2-( 3, 5- difluorfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
Ritter-reaksjonen av 5,5 g (29,5 mmol) 1-(3,5-difluorfenyl)-2-metyl-propan-2-ol
og 1,8 g natriumcyanid gir 7,0 g formamid som etter avspaltning av formylgruppen behandles med saltsyre. Svakt gul olje. Utbytte: 4,6 g (75%).
c) 6- benzvloksv- 8- f2-[ 2-( 3, 5- difluorfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hvdroksv- etvlMH-benzoM , 41oksazin- 3- on
Fremstilling fra 1,73 g (4,84 mmol) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 0,80 g (4,32 mmol) 2-(3,5-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin på den vanlige måte. Utbytte: 1,50 g (58%; hydroklorid); smp. 240-244°C.
d) 8-( 2- r2-( 3, 5- difluofrenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
Hydrogenolyse av 1,30 g (2,43 mmol) 6-benzyloksy-8-[2-[2-(3,5-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on gir målforbindelsen som hvitt faststoff. Utbytte: 0,90 g (86%; hydroklorid); smp. 150-158°C; massespektroskopi: [M+H]<+>= 393.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder. Eksempel 14: 8-( 2- r2-( 4- etoksvfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)- 6-hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on
a) r2-( 4- etoksvfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvll- karbaminsvre- benzvlester
15,0 g (50 mmol) [2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-karbaminsyre-benzylester omrøres med 7,5 mL (92 mmol) etyljodid og 21 g (150 mmol) kalium-karbonat i 10 timer ved 90-100°C. Reaksjonsblandingen tilsettes etylacetat, vaskes to ganger med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter avdestillering av løsnings-midlet blir det tilbake en gul olje (15,0 g, 92%) som omsettes videre direkte.
b) 2-( 4- etoksvfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
En løsning av 15,0 g (49 mmol) [2-(4-etoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-karbamin-syrebenzylester i 100 mL iseddik tilsettes 2 g palladium på kull (10%) og hydrogeneres deretter ved 5 bar og 40 til 50°C. Katalysatoren frafiltreres og filtratet
befris for løsningsmiddel. Residuet løses i litt vann, gjøres alkalisk med kons. natronlut og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Råproduktet løses i acetonitril og surgjøres med eterisk saltsyre. Faststoffet som utfelles etter tilsetning av dietyleter suges av og tørkes.
Utbytte: 8,8 g (hydroklorid; 84%); smp. 198-200°C.
c) 6- benzvloksv- 8- f2-[ 2-( 4- etoksvfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksv- etyl)- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
2,14 g (6,0 mmol) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 1,0 g (5,2 mmol) 2-(4-etoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin i 40 mL etanol omrøres i 1 time ved 50-80°C. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 0,23 g (6,0 mmol) natriumborhydrid og omrøringen fortsettes i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen tilsettes 5 mL aceton, omrøres i 30 minutter, surgjøres med iseddik og inndampes. Residuet tilsettes vann og etylacetat og gjøres alkalisk. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og befris i vakuum for løsningsmiddel. Residuet løses igjen i etylacetat og vann, tilsettes kons. saltsyre og fortynnes med dietyleter. Det utfelte faststoff suges av og vaskes med dietyleter. Hvitt faststoff. Utbytte: 2,0 g (61%; hydroklorid); smp. 214-216°C.
d) 8-( 2- r2-( 4- etoksvfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 41oksazin- 3- on
1,5 g (2,8 mmol) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-etoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on i 80 mL metanol hydrogeneres med 250 mg palladium på kull (10%) som katalysator ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren suges av og filtratet inndampes. Residuet løses i 5 mL etanol under oppvarming, podes og fortynnes med etylacetat. Det utfelte faststoff frafiltreres og vaskes. Hvitt faststoff. Utbytte: 1,0 g (83%; hydroklorid); smp. 232-235°C; massespektroskopi: [M+H]<+>= 401.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 15: 8-{ 2-[ 2-( 3, 5- dimetylfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksv- etyl)- 6-hydroksv- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
a) 1 -( 3, 5- dimetvlfenvl)- 2- metyl- propanol- 2- ol
Oppnådd ved omsetningen av (3,5-dimetylfenyl)-eddiksyreetylester med
metylmagnesiumbromid.
b) 2-( 3, 5- dimetvlfenvl)- 1, 1- dimetyl- etylamin
Ved omsetning av 6,00 g (34 mmol) 1-(3,5-dimetylfenyl)-2-metyl-propanol-2-ol
og 2,00 g (41 mmol) natriumcyanid i en Ritter-reaksjon, oppnås 2,40 g 2-(3,5-dimetylfenyl)-1,1-dimetyl-etylformamid (35% utbytte). For frigjøring av aminet behandles formamidet (2,40 g, 11,7 mmol) med saltsyre. Gjennomføringen og opparbeidningen skjer analogt med anvisningen i Eksempel 10c). Olje.
Utbytte: 1,70 g (82%); massespektroskopi: [M+H]<+>= 178.
c) 6- benzyloksv- 8- f2-[ 2-( 3, 5- dimetvlfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksv- etyl)- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
Fremstilling analogt med anvisningen i Eksempel 8d) av 1,47 g (4,1 mmol) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 0,65 g (3,7 mmol) 2-(3,5-dimetylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin.
Utbytte: 1,1 g (51%; hydroklorid); smp. 220-222°C.
d) 8-( 2- f2-( 3. 5- dimetvlfenvl)- 1. 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on
Målforbindelsen ble oppnådd etter hydrogenolyse av 0,90 g (1,71 mmol) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksy-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og omkrystallisasjon av råproduktet fra isopropanol. Hvitt faststoff. Utbytte: 0,50 g (69%; hydroklorid); smp. 235-238°C.
Massespektroskopi: [M+H]<+>= 385.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 16: 4-( 4-( 2- r2- hvdroksv- 2-( 6- hvdroksv- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H-benzo[ 1, 41oksazin- 8- vl)- etvlamino1- 2- metvlpropvlHenoksv)- smørsyre
a) 4-[ 4-( 2- amino- 2- metvlpropvl)- fenoksv1- smørsvre- etylester
4,5 g (15,0 mmol) [2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-karbaminsyre-benzylester, 2,3 mL (16,0 mmol) 4-brom-smørsyre-etylester, 2,3 g (16,6 mmol) ka Num karbonat og 0,3 g (1,8 mmol) kaliumjodid i 20 mL dimetylformamid oppvarmes til 120°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat og vaskes suksessivt med vann, natriumhydroksydløsning og vann. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet renses kromatografisk (elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat = 9:1). Det isoleres 5,0 g av en gul olje som løses i 50 mL eddiksyre og hydrogeneres med 1,0 g palladium på kull som katalysator ved 40°C og 3 bar. Katalysatoren frafiltreres og filtratet befris for løsningsmiddel. Residuet løses i dietyleter og tilsettes eterisk saltsyre. Det utfelte faststoff suges av tørkes. Utbytte: 2,9 g (66% over to trinn; hydroklorid); smp. = 103-105°C.
b) 4-( 4-( 2- f2-( 6- benzvloksv- 3- okso- 3. 4- dihvdro- 2H- benzof1. 4loksazin- 8- vl)- 2-hvdroksv- etvlamino1- 2- metvlpropvlHenoksv)- smørsvre- etylester
1,20 g (3,36 mmol) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 0,90 g (3,22 mmol) 4-[4-(2-amino-2-metylpropyl)-fenoksyj-smørsyre-etylester omsettes som beskrevet for Eksempel 8d). Råproduktet løses i 10 mL etylacetat og 10 mL vann og tilsettes oksalsyre under omrøring. Løsningen fortynnes med dietyleter og det utfelte faststoff suges av og vaskes med dietyleter. Utbytte: 1,20 g (54%; oksalat); smp. 223-227°C.
c) 4-( 4-( 2- r2-( 6- benzvloksv- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzon, 41oksazin- 8- vl)- 2-hvdroksv- etvlaminol- 2- metvlpropylHenoksv)- smørsvre
En løsning av 1,00 g (1,73 mmol) 4-(4-[2-[2-(6-benzyloksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-yl)-2-hydroksy-etylamino]-2-metylpropyl}-fenoksy)-smørsyre-etylester i 25 mL metanol tilsettes 2,5 mL 1N natriumhydroksydløsning, tilbakeløps-behandles i 30 minutter og nøytraliseres deretter med 1N saltsyre. Løsningen inndampes og den gjenværende olje løses opp ved oppvarming i 5 mL n-butanol. Etter tilsetning av et krystallisasjons-hjelpemiddel utfelles et faststoff som suges av og vaskes med aceton og dietyleter. Utbytte: 0,75 g (79%); smp. 216-218°C.
d) 4-( 4-( 2- r2- hvdroksv- 2-( 6- hvdroksv- 3- okso- 3, 4- dihvdro- 2H- benzon, 41oksazin- 8- vl)-etvlaminol- 2- metvlpropylHenoksv)- smørsvre
0,70 g (1,28 mmol) 4-(4-[2-[2-(6-benzyloksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-yl)-2-hydroksy-etylamino]-2-metylpropyl}-fenoksy)-smørsyre løses i 25 mL metanol og 2 mL eddiksyre og hydrogeneres i nærvær av 150 mg palladium på kull (10%) ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres og filtratet befris for løsningsmiddel. Produktet oppnås ved krystallisasjon fra en metanol/aceton-blanding. Utbytte: 0,40 g (68%); smp. 201-204°C; massespektroskopi: [M+H]<+>= 459.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 17: 8-( 2- r2-( 3, 4- difluorfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)- 6-hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on
a) 1 -( 3, 4- difluorfenvl)- 2- metvlpropan- 2- ol
Av 23,0 g (111 mmol) 3,4-difluorbenzylbromid fremstilles en Grignard-forbindelse som omsettes med 11,6 mL (158 mmol) aceton. Svakt gul olje.
Utbytte: 9,7 g (47%); Rf-verdi: 0,55 (etylacetat/petroleter = 1:3).
b) N- f2-( 3. 4- difluorfenvl)- 1. 1- dimetvl- etvll- formamid
Målforbindelsen oppnås via en Ritter-reaksjon med 4,0 g (21,5 mmol) 1-(3,4-difluorfenyl)-2-metylpropan-2-ol. Svakt gul olje.
Utbytte: 4,0 g (87%); massespektrometri: [M+H]<+>= 214.
c) 2-( 3, 4- difluorfenyl)- 1, 1- dimetyl- etylamin
4,00 g (18,5 mmol) N-[2-(3,4-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-formamid løses i
etanol, tilsettes kons. saltsyre og kokes under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsløsningen helles over i isvann, gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med tert-butylmetyleter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Gul olje.
Utbytte: 3,2 g (92%); massespektrometri: [M+H]<+>= 186.
d) 8-( 2- r2-( 3, 4- difluofrenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzoM , 41oksazin- 3- on
357 mg (1 mmol) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 185 mg (1 mmol) 2-(3,4-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin omrøres i 30 minutter i 5 mL tetrahydrofuran ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0°C og tilsettes dråpevis 1,5 mL av en 2 molar løsning litiumborhydrid i tetrahydrofuran under argonatmosfære. Omrøringen fortsettes i 30 minutter ved romtemperatur, hvorpå 10 mL diklormetan og 3 mL vann tilsettes og omrøringen fortsettes i 1 time før filtrering gjennom Extrelut®. Eluatetsom inneholder etanolamin befris for løsningsmiddel. Residuet løses i metanol og hydrogeneres med palladium på kull (10%) som katalysator ved 2,5 bar og romtemperatur. Deretter fraskilles katalysatoren og råproduktet renses kromatografisk. Hvitt faststoff.
Utbytte: 31 mg (6%; trifluoretylacetat); massespektroskopi: [M+H]<+>= 393.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 18: 8-( 2- r2-( 2- klor- 4- fluorfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)- 6-hydroksv- 4H- benzo[ 1, 4loksazin- 3- on
a) 1 -( 2- klor- 4- f luorfenvl)- 2- metylpropan- 2- ol
Fremstilling fra 20 g (97 mmol) (2-klor-4-fluorfenyl)-eddiksyremetylester og 98 mL av en 3 molar løsning av metylmagnesiumbromid analogt med anvisningen i Eksempel 8a).
b) N- r2-( 2- klor- 4- fluorfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvll- formamid
7,5 g (37 mmol) 1-(2-klor-4-fluorfenyl)-2-metylpropan-2-ol ble omsatt og
opparbeidet etter anvisningen beskrevet i Eksempel 10b). Den således oppnådde olje ble kromatografert for ytterligere rensing på en kort kiselgelsøyle (petroleter/etylacetat = 9:1). Olje. Utbytte: 7,4 g (87%); massespektrometri: [M+H]<+>= 230/232.
c) 2-( 2- klor- 4- fluorfenyl)- 1, 1- dimetvl- etvlamin
Omsetning av 7,4 g (32 mmol) N-[2-(2-klor-4-fluorfenyl)-1,1-dimetyl-etyl]-formamid som beskrevet i anvisningen i Eksempel 17c). Brun olje.
Utbytte: 5,14 g (79%); massespektrometri: [M+H]<+>= 202/204.
d) 8-( 2- f2-( 2- klor- 4- fluorfenvl)- 1. 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6- hvdroksv- 4H-benzof 1, 41oksazin- 3- on
357 mg (1 mmol) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 202 mg (1 mmol) 2-(2-klor-4-fluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin omsettes med litiumborhydrid analogt med anvisningen i Eksempel 10d). For debenzylering av det således oppnådde etanolamin løses dette i 3 mL diklormetan og avkjøles til -78°C. Ved denne temperatur tilsettes dråpevis 2 mL av en 1 molar løsning av bortribromid i diklormetan og blandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes 10 mL diklormetan og 3 mL vann og filtreres over Extrelut®. Eluatet befris for løsningsmiddel og residuet renses ved
kromatografi. Hvitt faststoff. Utbytte: 70 mg (13%; trifluoretylacetat); massespektroskopi: [M+H]<+>= 409/11.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 19: 8-( 2- r2-( 4- klorfenvl)- 1, 1- dimetvl- etvlaminol- 1- hvdroksv- etvl)- 6-hvdroksv- 4H- benzoM, 41oksazin- 3- on
En løsning av 300 mg (0,91 mmol) 6-benzyloksy-8-(2,2-dihydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 200 mg (1,09 mmol) 2-(4-klorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin i 3 mL etanol ble tilsatt molekylsikt og omrørt i 90 minutter ved 80°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt 35 mg (0,91 mmol) natriumborhydrid og omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske fasene ble befridd for løsnings-middel og residuet kromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat/metanol), hvorved 305 mg etanolamin kunne oppnås. Dette ble løst i 3 mL diklormetan og avkjølt under argonatmosfære til -78°C. Det ble dråpevis tilsatt 3 mL av en 1 molar løsning av bortribromid i diklormetan, hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C og 20 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble dråpevis tilsatt 3 mL kons. ammoniakkløsning ved -78°C og omrørt i 5 minutter. Den ble deretter tilsatt ammoniumkloridløsning og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske fasene ble inndampet og residuet videre renset ved kromatografi (kiselgel; elueringsmiddel: diklormetan/metanol+1% ammoniakk). Beigefarget faststoff: 93 mg (26%); massespektrometri: [M+H]<+>= 391. (R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder. Eksempel 20: 8-{ 2-[ 2-( 4- bromfenyl)- 1, 1 - dimetyl- etylaminol- 1 - hydroksv- etyl)- 6-hydroksv- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
Etanolaminfremstillingen og debenzyleringen foregikk som beskrevet for Eksempel 19 fra 300 mg (0,91 mmol) 6-benzyloksy-8-(2,2-dihydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 250 mg (1,09 mmol) 2-(4-bromfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin. Beigefarget faststoff. Utbytte: 54 mg (14%); massespektrometri: [M+H]<+>= 435, 437.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Eksempel 21: 8-( 2- r2-( 4- fluofrenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- 1 - hvdroksv- etvl)- 6-hvdroksv- 4H- benzon, 41oksazin- 3- on
300 mg (0,91 mmol) 6-benzyloksy-8-(2,2-dihydroksy-acetyl)-4H-benzo[1,4]-oksazin-3-on og 183 mg (1,09 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin ble løst i 3 mL etanol. Det ble tilsatt molekylsikt og oppvarmet i 30 minutter til 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 35 mg (0,91 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter tilsatt natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble inndampet og residuet kromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat/- metanol). Det således oppnådde etanolamin (223 mg) ble løst i metanol for avspaltning av benzyl-beskyttelsesgruppen og hydrogenert med 150 mg palladium-hydroksyd som katalysator ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering over Celite®, filtratet befridd for løsningsmiddel og residuet kromatografert (kiselgel; elueringsmiddel: diklormetan/metanol). Beigefarget faststoff. Utbytte: 76 mg (22%); massespektrometri: [M+H]<+>= 375.
(R)- og (S)-enantiomerene i dette utførelseseksempel kan oppnås ved spaltning av racematet analogt med vanlige kjente racemat-spaltningsmetoder.
Analogt med de ovenfor beskrevne synteseeksempler kunne dessuten de etterfølgende forbindelsene med formel 1 ifølge oppfinnelsen oppnås: Eksempel 22: 8-{2-[2-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 23: 8-{2-[2-(4-fluor-2,6-dimetylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 24: 8-{2-[2-(4-klor-2-metylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 25: 8-{2-[2-(4-klor-3-fluorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 26: 8-{2-[2-(4-klor-2-fluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 27: 8-{2-[2-(3-klor-4-fluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 28: 8-{2-[2-(2,6-difluor-4-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 29: 8-{2-[2-(2,5-difluor-4-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 30: 8-{2-[2-(4-fluor-3,5-dimetylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 31: 8-{2-[2-(3,5-diklorfenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-1 -hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 32: 8-{2-[2-(4-klor-3-metylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 33: 8-{2-[2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 34: 8-{2-[2-(3-metylfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Eksempel 35: 8-{2-[2-(3,4-diklorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on.
Forbindelsene med den generelle formel 1_ kan benyttes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer med formel 1 ifølge oppfinnelsen. Eventuelt kan forbindelsene med den generelle formel! også anvendes i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive virkestoffer. Det er i denne forbindelse særlig tale om antikolinergika, eventuelt andre betamimetika, antiallergika, PDEIV-inhibitorer, PAF-antagonister, leukotrien-antagonister og kortikosteroider, samt
virkestoff kombinasjoner av disse.
Som foretrukne eksempler på antikolinergika kan nevnes ipratropium-, oxitropium- og tiotropium-salter. Medikamentkombinasjoner som foruten forbindelsene med formel 1 ifølge oppfinnelsen inneholder de ovennevnte salter, inneholder fortrinnsvis salter av ipratropium, oxitropium eller tiotropium, hvor anionet er valgt innen gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat og p-toluensulfonat, eventuelt i form av ett av deres solvater eller hydrater.
I henhold til foreliggende oppfinnelse forstås det med kortikosteroider, som eventuelt kan inngå i kombinasjon med forbindelsene med formel 1_, forbindelser som er valgt innen gruppen bestående av flunisolid, beklometason, triamcinolon, budesonid, flutikason, mometason, ciclesonid, rofleponid og deksametason. Eventuelt benyttes i denne sammenheng i stedet for betegnelsen kortikosteroider, også bare betegnelsen steroider. En referanse til steroider innbefatter også salter eller derivater som kan være dannet av steroider. Som mulige salter eller derivater kan eksempelvis nevnes: natriumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller furoater. Eventuelt kan kortikosteroidene også foreligge i form av deres hydrater.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse forstås med dopamin-agonister som eventuelt kan inngå i kombinasjon med forbindelsene med formel 1_, forbindelser som er valgt innen gruppen bestående av bromokriptin, kabergolin, alfa-dihydroergocryptin, lisurid, pergolid, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid og viozan. En referanse til de ovennevnte dopamin-agonister innbefatter i denne sammenheng deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt deres hydrater. Med de fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene som kan dannes av de ovennevnte dopamin-agonister forstås eksempelvis salter som er valgt blant saltene av saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre.
Som eksempel på antiallergika som kan inngå i kombinasjon med forbindelsene med formel 1, skal nevnes epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, clemastin, bamipin, cexklorfeniramin, feniramin, doxylamin, klorfenoksamin, dimenhydrinat, diphenhydramin, prometazin, ebastin, desloratidin og meklozin. En referanse til de ovennevnte antiallergika innbefatter i denne sammenheng deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som eksempel på PDE-IV-inhibitorer som kan inngå i kombinasjon med forbindelsen med formel 1_, kan nevnes forbindelser valgt innen gruppen bestående av enprofyllin, romflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325.366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A og AWD-12-281. En referanse til de ovennevnte PDE-IV-inhibitorer innbefatter i denne sammenheng deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. Med de fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter som kan dannes av de nevnte PDE-IV-inhibitorer forstås i henhold til oppfinnelsen farmasøytisk akseptable salter valgt blant saltene av saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre. Foretrukket i henhold til oppfinnelsen er i denne sammenheng salter valgt innen gruppen bestående av acetat, hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat og metansulfonat.
Egnede anvendelsesformer for administrering av forbindelsene med formel 1_, er eksempelvis tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, pulvere, etc. Andelen av farmasøytisk virksomme forbindelser bør ligge innen området fra 0,05 til 90 vekt%, fortrinnsvis 0,1 til 50 vekt% av totalsammensetningen. Tilsvarende tabletter kan eksempelvis oppnås ved å blande virkestoffene med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inertefortynningsmidlersom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengemidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, smøremidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå depoteffekter, som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat.
Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan drasjeer fremstilles ved å overtrekke kjerner fremstilt analogt med tablettene, med midler som vanligvis benyttes ved drasjering, eksempelvis kollidon eller skjell-lakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depoteffekt eller for å forhindre uforlikelighet, kan også kjernen bestå av flere sjikt. Likeledes kan også drasjebelegget for å oppnå en depoteffekt bestå av flere sjikt, hvor hjelpestoffene nevnt i forbindelse med tablettene, kan benyttes. Safter av virkestoffene eller virkestoff kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan dessuten inneholde et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt smaksforbedrende midler, f.eks. aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat.
Løsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av isotonitets-befordrende midler, konserveringsmidler som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, som f.eks. alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvor eksempelvis når det som fortynningsmiddel benyttes vann, eventuelt kan inngå organiske løsnings-midler som hjelpeløsningsmiddel, og fylles over på injeksjonsglass eller ampuller eller infusjonsflasker.
Kapslene som inneholder ett eller flere virkestoffer, resp. virkestoff-kombinasjoner, kan eksempelvis fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bærere som melkesukker eller sorbitol, og innkapsles i gelatinkapsler. Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved å blande bærermidler beregnet for dette, som nøytralt fett eller polyetylenglykol, resp. derivater av denne.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis nevnes vann, farmasøytisk akseptable organiske løsningsmidler som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), oljer av vegetabilsk opprinnelse (f.eks. jordnøtt- eller sesamolje), mono- eller poly-funksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glycerol), bærere som f.eks. naturlige mineralmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetiske mineralmel (f.eks. høy-dispers kiselsyre og silikater), sukkere (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natrium laurylsulfat).
Når det gjelder peroral anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærere, også inneholde tilsetninger som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Dessuten kan det sammen med disse benyttes smøremiddel som magnesiumstearat, natrium laurylsulfat og talkum for tablettering. Når det gjelder vandige suspensjoner kan virkestoffene foruten ovennevnte hjelpestoffer, tilsettes forskjellige smaksforbedrende midler eller fargestoffer.
Ved administrering av forbindelsen med formel 1. til behandling av COPD, er anvendelsen av administrasjonsformer, resp. farmasøytiske formuleringer, som kan administreres ved inhalasjon, særlig foretrukket. Som inhalerbare administrasjonsformer kommer inhalasjonspulvere, drivgass-holdige doseringsaerosoler eller drivgass-frie inhalasjonsløsninger i betraktning. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse omfatter begrepet drivgass-frie inhalasjons-løsninger også konsentrater eller sterile, bruksferdige inhalasjonsløsninger. De administrasjonsformer som kan benyttes beskrives detaljert i den etterfølgende del av beskrivelsen.
Inhalasjonspulvere som kan benyttes, kan enten inneholde formel 1 alene eller i blanding med egnede fysiologisk akseptable hjelpestoffer. Inngår virkestoffene med formel 1 i blanding med fysiologisk akseptable hjelpestoffer, kan det til fremstilling av disse inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen, anvendes følgende fysiolgisk akseptable hjelpestoffer: monosakkarider (f.eks. glukose eller arabinose), disakkarider (f.eks. laktose, sakkarose, maltose), oligo- og polysakkarider (f.eks. dekstraner), polyalkoholer (f.eks. sorbitol, mannitol, xylitol), salter (f.eks. natriumklorid, kalsiumkarbonat) eller innbyrdes blanding av disse hjelpestoffene. Fortrinnsvis finner mono- eller disakkarider anvendelse, hvorunder bruken av laktose eller glukose, særlig i form av deres hydrater, foretrekkes. Særlig foretrukne hjelpestoffer i henhold til oppfinnelsen er laktose, mest foretrukket laktose-monohydrat. Hjelpestoffene i inhalasjonspulveret i henhold til oppfinnelsen oppviser en maksimal midlere partikkelstørrelse på opptil 250 nm, fortrinnsvis mellom 10 og 150 nm, særlig foretrukket mellom 15 og 80 nm. Eventuelt kan det vise seg hensiktsmessig å blande de foran nevnte hjelpestoffer med finere hjelpestoff-fraksjoner, med en midlere partikkelstørrelse på fra 1 til 9 nnn. Sistnevnte finere hjelpestoffer velges likeledes fra den ovennevnte gruppe anvendelige hjelpestoffer. For fremstillingen av inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen tilblandes hjelpestoffblandingen mikronisert virkestoff med formel 1_, fortrinnsvis med en midlere partikkelstørrelse på 0,5 til 10 nnn, særlig foretrukket fra 1 til 5 nnn. Fremgangsmåter for fremstilling av inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen gjennom oppmaling og mikronisering, samt avsluttende blanding av bestanddelene, utgjør kjent teknikk.
Inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av allerede kjente inhalatorer.
Drivgass-holdige inhalasjonsaerosoler ifølge oppfinnelsen kan inneholde 1.oppløst i drivgass eller i en dispergert form. Herunder kan 1 inngå i adskilte administrasjonsformer eller i en felles administrasjonsform, hvor 1_ enten begge er oppløst, begge dispergert eller hvor bare én komponent er oppløst og den andre er dispergert.
De drivgasser som kan anvendes for fremstilling av inhalasjonsaerosolene er allerede kjent. Egnede drivgasser velges innen gruppen bestående av hydrokarboner som n-propan-, n-butan eller isobutan, og halogen-hydrokarboner som fluorerte derivater av metan, etan, propan, butan, cyklopropan eller cyklobutan. De nevnte drivgassene kan herunder komme til anvendelse alene eller i blanding. Særlig foretrukne drivgasser er halogenerte alkanderivater valgt blant TG134a og TG227 og blandinger av disse.
De drivgass-holdige inhalasjonsaerosolene kan dessuten inneholde ytterligere bestanddeler som med-løsningsmidler, stabilisatorer, overflateaktive midler
(surfaktanter), antioksydanter, smøremidler, samt midler til innstilling av pH-verdien. Alle disse komponentene er kjent fra teknikkens stand.
De ovenfor nevnte drivgass-holdige inhalasjonsaerosolene kan appliseres ved hjelp av kjente inhalatorer (MDI = metered dose inhalers).
Dessuten kan administreringen av virkestoffene 1_ ifølge oppfinnelsen skje i form av drivgass-frie inhalasjonsløsninger og inhalasjonssuspensjoner. Som løsningsmiddel for formålet kommer vandige eller alkoholiske, fortrinnsvis etanoliske, løsninger i betraktning. Løsningsmidlet kan være kun vann eller være en blanding av vann og etanol. Den relative etanolandel i forhold til vann er ikke begrenset, men fortrinnsvis ligger den maksimale grense ved ca. 70 volumprosent, særlig ved ca. 60 volumprosent og særlig foretrukket ved opptil 30 volumprosent. De resterende volumprosenter utgjøres av vann. Løsningene eller suspensjonene inneholdende 1 innstilles med egnede syrer på en pH-verdi på 2 til 7, fortrinnsvis på 2 til 5. For innstilling av denne pH-verdi kan det anvendes syrer valgt blant uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på særlig egnede uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovelsyre og/eller fosforsyre. Eksempler på særlig egende organiske syrer er: askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre. Foretrukne uorganiske syrer er saltsyre, svovelsyre. Det kan også benyttes syrer som allerede danner et syreaddisjonssalt med virkestoffet. Av de organiske syrene foretrekkes askorbinsyre, fumarsyre og sitronsyre. Eventuelt kan også blandinger av de nevnte syrer benyttes, særlig når det gjelder syrer som foruten syreegenskapene også har andre egenskaper, f.eks. som smaksstoffer, antioksydanter eller kompleksdannere, eksempelvis sitronsyre eller askorbinsyre. I henhold til oppfinnelsen foretrekkes særlig saltsyre til innstilling av pH-verdien.
I disse formuleringene kan man eventuelt klare seg uten tilsetning av editin-syre (EDTA) eller et av de kjente salter av denne, natriumedetat, som stabilisator eller kompleksdanner. Andre utførelsesformer omfatter disse forbindelsene. I en slik foretrukket utførelsesform ligger innholdet beregnet på natriumedetat under 100 mg/100 mL, fortrinnsvis under 50 mg/100 mL, særlig foretrukket under 20 mg/100 mL. Generelt foretrekkes slike inhalasjonsløsninger hvor natriumedetat-innholdet ligger ved 0 til 10 mg/100 mL.
De drivgass-frie inhalasjonsløsningene kan tilsettes med-løsningsmidler og/eller ytterligere hjelpestoffer. Foretrukne med-løsningsmidler er slike som inne holder hydroksylgrupper eller andre polare grupper, eksempelvis alkoholer - særlig isopropylalkohol, glykoler - særlig propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylen-glykol, glykoletere, glycerol, polyoksyetylenalkoholer og polyoksyetylen-fettsyre-estere. Med hjelpe- og tilsetningsstoffer forstås i denne sammenheng et hvilket som helst farmakologisk akseptabelt stoff som ikke er et virkestoff, men som kan formuleres sammen med virkestoffene i det farmakologisk egnede løsningsmiddel for å forbedre virkestoff-formuleringens kvalitative egenskaper. Fortrinnsvis utøver disse stoffene ingen, eller i sammenheng med den tilstrebede terapi, ingen nevne-verdig eller i det minste ingen uønsket, farmakologisk virkning. Med til hjelpe- og tilsetningsstoffene regnes f.eks. overflateaktive stoffer, som f.eks. soyalecitin, oljesyre, sorbitanestere som polysorbater, polyvinylpyrrolidon, øvrige stabilisatorer, kompleksdannere, antioksydanter og/eller konserveringsmidler som sikrer eller forlenger brukstiden for den ferdige medikamentformulering, smaksstoffer, vitaminer og/eller øvrige kjente tilsetningsstoffer. Blant tilsetningsstoffene regnes også farmakologisk akseptable salter, som for eksempel natriumklorid, som isotonitets-befordrende middel.
Blant de foretrukne hjelpestoffene regnes også antioksydanter som eksempelvis askorbinsyre, dersom den ikke allerede er benyttet til innstilling av pH-verdien, vitamin A, vitamin E, tokoferoler og lignende vitaminer eller provitaminer som forekommer i den menneskelige organisme.
Konserveringsmidler kan benyttes for å beskytte formuleringen mot kontaminering med mikroorganismer. Egnede konserveringsmidler er de som allerede er kjent, særlig cetylpyridiniumklorid, benzalkoniumklorid eller benzosyre, resp. benzoater, som natriumbenzoat, i de kjente konsentrasjoner. De ovennevnte konserveringsmidler inngår fortrinnsvis i konsentrasjoner på opptil 50 mg/100 mL, særlig foretrukket mellom 5 og 20 mg/100 mL.
Foretrukne formuleringer inneholder utenom løsningsmidlet vann og virkestoffet 1, kun benzalkoniumklorid og natriumedetat. I en annen foretrukket utførelsesform kan natriumedetat unnværes.
Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er naturligvis sterkt avhengig av administrasjonsmåten og av sykdommen som krever behandling. Ved inhalasjonsadministrering utmerker forbindelsene med formel 1 seg allerede ved doser i ng-om rådet gjennom en høy virksomhet. Også ovenfor ng-området kan forbindelsene med formel 1_ hensiktsmessig benyttes. Doseringen kan i så fall ligge eksempelvis i gram-området.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører de ovenfor nevnte farmasøytiske formuleringer som kjennetegnes ved et innhold av en forbindelse med formel! som sådan, særlig foretrukket de ovenfor nevnte farmasøytiske formuleringene som kan administreres ved inhalasjon.
De etterfølgende formuleringseksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse:
Farmasøytiske formulerinqseksempler
Det finmalte virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blandes med hverandre. Blandingen siktes hvorpå den fuktes med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann og knas, våtgranuleres og tørkes. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet siktes og blandes med hverandre. Blandingen presses til tabletter av egnet form og størrelse.
Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og polyvinylpyrrolidon blandes med hverandre, hvorpå blandingen siktes og bearbeides med resten av maisstivelsen og vann til et granulat som tørkes og siktes. Dette tilsettes natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet, blandes og
presses til tabletter av egnet størrelse.
C) Ampulleløsninq
Virkestoffet løses ved dets egen pH eller evntuelt ved pH 5,5 til 6,5 i vann og tilsettes natriumklorid for å gi en isoton løsning. Den oppnådde løsning filtreres pyrogenfri og filtratet fylles under aseptiske betingelser over på ampuller som deretter steriliseres og gjensmeltes. Ampullene inneholder 5 mg, 25 mg og 50 mg virkestoff.
D) Doseringsaerosol
Suspensjonen fylles over på en vanlig aerosolbeholder med doseringsventil. Per betjening avgis fortrinnsvis 50 nL suspensjon. Om ønskes kan virkestoffet også doseres i høyere konsentrasjon (f.eks. 0,02 vekt%).
E) Løsninger ( i mg/ 100 mL)
Løsningen kan fremstilles på vanlig måte.
F) Inhalasionspulver
Fremstillingen av inhalasjonspulveret skjer på vanlig måte ved å blande de enkelte bestanddelene.

Claims (25)

1. Forbindelse med den generelle formel 1
hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl; R<2>betyr hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl; R<3>betyr Ci-C4-alkyl, OH, halogen, -0-Ci-C4-alkyl, -O-C1-C4- alkylen-COOH, -0-Ci-C4-alkylen-CO-0-Ci-C4-alkyl, med det forbehold at hvis R<1>og R<2>hver representerer orto-metyl, kan R3 ikke samtidig være OH.
2. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy; R<2>betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy; R<3>betyr Ci-C4-alkyl, OH, fluor, klor, brom, -O-C1-C4- alkyl, -0-Ci-C4-alkylen-COOH, -0-Ci-C4-alkylen-CO-0-Ci-C4- alkyl, med det forbehold at hvis R<1>og R<2>hver representerer orto-metyl, kan R3 ikke samtidig være OH.
3. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen eller Ci-C4-alkyl; R<2>betyr hydrogen eller Ci-C4-alkyl; R<3>betyr Ci-C4-alkyl, OH, -0-Ci-C4-alkyl, -0-Ci-C4-alkylen-COOH eller -0-Ci-C4-alkylen-CO-0-Ci-C4-alkyl, med det forbehold at hvis R<1>og R<2>hver representerer orto-metyl, kan R3 ikke samtidig være OH.
4. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen, metyl eller etyl; R<2>betyr hydrogen, metyl eller etyl; R<3>betyr metyl, etyl, OH, metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetyl eller -0-CH2-COOetyl, med det forbehold at hvis R<1>og R<2>hver representerer orto-metyl, kan R3 ikke samtidig være OH.
5. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4, hvor R<3>betyr metoksy, etoksy, -0-CH2-COON, -0-CH2-COOmetyl eller -0-CH2-COOetyl, ogR<1>,R<2>og n kan ha betydningene gitt i kravene 8 til 11.
6. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor n betyr 1; R<1>betyr halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl; R<2>betyr halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl; R<3>betyr halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl.
7. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 6, hvor n betyr 1; R<1>betyr fluor, klor, metyl eller metoksy; R<2>betyr fluor, klor, metyl eller metoksy ; R<3>betyr fluor, klor, metyl eller metoksy.
8. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen; R<2>betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl; R<3>betyr metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluor, klor, brom, metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH, -0-CH2-CH2- COOH, -0-CH2-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetyl, -0-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2-COOmetyl, - 0-CH2-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2- CH2-COOmetyl, -0-CH2-CH2-CH2-COOetyl.
9. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 8, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen; R<2>betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl; R<3>betyr OH, fluor, klor, metyl, metoksy, etoksy eller -0-CH2- COOH.
10. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 8, hvor n betyr 1, R<1>ogR<2>betyr hydrogen; R<3>betyr metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluor, klor, brom, metoksy, etoksy, -0-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetyl, -0-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2-COOmetyl, -0-CH2-CH2-COOetyl, -0-CH2-CH2- CH2-COOmetyl, -0-CH2-CH2-CH2-COOetyl.
11. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 10, hvor n betyr 1; R<1>ogR<2>betyr hydrogen; R<3>betyr OH, fluor, klor, metoksy, etoksy,-0-CH2-COOH, fortrinnsvis OH, fluor, klor, etoksy eller metoksy.
12. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl; R<2>betyr hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl eller -0-Ci-C4-alkyl; R<3>betyr hydrogen.
13. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 12, hvor n betyr 1; R<1>betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy; R<2>betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy; R<3>betyr hydrogen.
14. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor forbindelsen har den følgende struktur:
15. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor forbindelsen har den følgende struktur:
16. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor forbindelsen har den følgende struktur:
17. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor forbindelsen har den følgende struktur:
18. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvor forbindelsen har den følgende struktur:
19. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 18, hvor forbindelsene med formel 1 er til stede i form av de individuelle optiske isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer eller racemater, fortrinnsvis i form av de enantiomert rene forbindelser.
20. Forbindelser med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 18, hvor forbindelsene med formel 1 er til stede i form av syreaddisjonssaltene derav med farmakologisk akseptable syrer så vel som eventuelt i form av solvatene og/eller hydrater.
21. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel 1 i henhold til én av kravene 1 til 20 som farmasøytiske preparater.
22. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel 1 i henhold til én av claims 1 til 21, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av COPD.
23. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse med formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 20.
24. Farmasøytisk formulering for administrering ved inhalering,karakterisert vedat den inneholder en forbindelse med formelen 1 ifølge ett av kravene 1 til 20.
25. Farmasøytisk formulering for administrering ved inhalering ifølge krav 24,karakterisert vedat den er valgt fra blant inhalerbare pulvere, drivmiddel-inneholdende oppmålt-dose aerosol-preparater og drivmiddel-frie inhalerbare løsninger.
NO20052883A 2002-11-15 2005-06-14 Forbindelser, farmasøytiske formuleringer inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom NO334314B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10253282A DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2002-11-15 Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
PCT/EP2003/012565 WO2004045618A2 (de) 2002-11-15 2003-11-11 Neue arzneimittel zur behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20052883L NO20052883L (no) 2005-06-14
NO334314B1 true NO334314B1 (no) 2014-02-03

Family

ID=32185709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052883A NO334314B1 (no) 2002-11-15 2005-06-14 Forbindelser, farmasøytiske formuleringer inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom
NO2014005C NO2014005I1 (no) 2002-11-15 2014-03-10 olodaterol, syreaddisjonssalter og farmakologisk akseptable syrer derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2014005C NO2014005I1 (no) 2002-11-15 2014-03-10 olodaterol, syreaddisjonssalter og farmakologisk akseptable syrer derav

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP2025338A1 (no)
JP (1) JP4317138B2 (no)
KR (1) KR101092247B1 (no)
CN (3) CN101817800A (no)
AR (2) AR041969A1 (no)
AT (1) ATE430569T1 (no)
AU (1) AU2003285326B2 (no)
BE (1) BE2014C016I2 (no)
BR (1) BRPI0316264B8 (no)
CA (1) CA2506082C (no)
CO (1) CO5570670A2 (no)
CY (2) CY1110500T1 (no)
DE (2) DE10253282A1 (no)
DK (1) DK1562603T3 (no)
EA (1) EA008665B1 (no)
EC (1) ECSP055774A (no)
ES (1) ES2326878T7 (no)
FR (1) FR14C0049I2 (no)
HR (1) HRP20050432B1 (no)
HU (1) HUS1400011I1 (no)
IL (1) IL167900A (no)
LT (1) LTC1562603I2 (no)
LU (1) LU92433I2 (no)
ME (1) ME00354B (no)
MX (1) MXPA05005081A (no)
MY (1) MY136034A (no)
NL (1) NL300650I2 (no)
NO (2) NO334314B1 (no)
NZ (1) NZ540661A (no)
PE (1) PE20040694A1 (no)
PL (1) PL212238B1 (no)
PT (1) PT1562603E (no)
RS (1) RS51607B (no)
SI (1) SI1562603T1 (no)
TW (1) TWI343812B (no)
UA (1) UA81276C2 (no)
WO (1) WO2004045618A2 (no)
ZA (1) ZA200502246B (no)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
PT1781298E (pt) * 2004-04-22 2012-02-03 Boehringer Ingelheim Int Combinações farmacêuticas contendo benzoxazinas para o tratamento de doenças respiratórias
DE102004019539A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
JP2007537187A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療においてβアゴニストとして使用するためのヒドロキシ置換ベンゾ縮合ヘテロ環化合物
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004024451A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
DE102004024452A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102005007654A1 (de) 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102005030733A1 (de) * 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
US20070088160A1 (en) * 2005-08-15 2007-04-19 Thomas Krueger Process for the manufacturing of betamimetics
TWI396541B (zh) * 2005-10-10 2013-05-21 Boehringer Ingelheim Int 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合
TWI389692B (zh) * 2005-10-10 2013-03-21 Boehringer Ingelheim Int 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物
EP2532679B1 (en) 2005-10-21 2017-04-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
KR20080067699A (ko) * 2005-11-09 2008-07-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 흡입용 에어로졸 제형
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2007093608A1 (de) * 2006-02-16 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
PE20080142A1 (es) 2006-03-15 2008-04-14 Boehringer Ingelheim Int Beta-agonistas enantiomericamente puros y sus procedimientos de preparacion
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
US20100222336A1 (en) * 2006-08-07 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Single enantiomer beta-agonists, methods for the production thereof and the use thereof as medication
UY30543A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
UY30542A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta
CN101516885A (zh) 2006-09-29 2009-08-26 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
ATE518847T1 (de) * 2007-01-25 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur herstellung von betamimetika
BRPI0811562A2 (pt) 2007-05-07 2014-12-09 Novartis Ag Compostos orgânicos
ES2602331T3 (es) 2007-12-10 2017-02-20 Novartis Ag Pirazin-carboxamidas de tipo amilorida como bloqueantes de ENaC
EA201001129A1 (ru) 2008-01-11 2011-02-28 Новартис Аг Пиримидины в качестве ингибиторов киназы
ES2535736T3 (es) 2008-06-10 2015-05-14 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
BRPI0923862A2 (pt) 2008-12-30 2015-07-28 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compostos sulfonamida para o tratamento de distúrbios respiratórios
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
AU2010284254B2 (en) 2009-08-17 2015-09-17 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP6084926B2 (ja) * 2010-09-21 2017-02-22 インテクリン・セラピユーテイクス・インコーポレイテツド 抗糖尿病固体医薬組成物
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103492384B (zh) 2011-02-25 2016-05-11 诺华股份有限公司 作为trk抑制剂的化合物和组合物
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
JP2015533131A (ja) * 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 咳を治療するためのベータ２−アドレナリン受容体作動薬
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
EP3134395B1 (en) 2014-04-24 2018-01-31 Novartis AG Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2014391608A1 (en) 2014-04-24 2016-10-27 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
US20200069679A1 (en) 2016-12-12 2020-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with oladaterol
ES2900283T3 (es) 2016-12-20 2022-03-16 Inke Sa Proceso mejorado para la fabricación de clorhidrato de (R)-6-hidroxi-8-[1-hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilaminoetil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
CN108997248B (zh) * 2018-08-06 2023-08-01 上海方予健康医药科技有限公司 盐酸奥达特罗晶型b及其制备方法
CN109096218B (zh) * 2018-08-06 2020-10-27 上海方予健康医药科技有限公司 盐酸奥达特罗晶型a及其制备方法
US20200383960A1 (en) 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
JP2022547427A (ja) 2019-08-28 2022-11-14 ノバルティス アーゲー 置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用
WO2021252577A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate
US11331322B1 (en) 2021-09-15 2022-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for preventing and/or treating dry eye

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134590A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue benzo-heterocyclen
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
CA2405745A1 (en) * 2000-04-27 2001-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg New betamimetics having a long-lasting activity, processes for preparingthem and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP055774A (es) 2005-11-22
NO20052883L (no) 2005-06-14
EP2025338A1 (de) 2009-02-18
WO2004045618A3 (de) 2004-09-30
UA81276C2 (en) 2007-12-25
DE10253282A1 (de) 2004-05-27
ZA200502246B (en) 2006-01-25
DK1562603T3 (da) 2009-09-07
CN101735166A (zh) 2010-06-16
TW200423943A (en) 2004-11-16
KR20050075013A (ko) 2005-07-19
BR0316264A (pt) 2005-10-11
CY2014032I2 (el) 2015-12-09
EA008665B1 (ru) 2007-06-29
NZ540661A (en) 2007-12-21
PL375270A1 (en) 2005-11-28
DE50311502D1 (de) 2009-06-18
EP1562603B1 (de) 2009-05-06
ME00354B (me) 2011-10-10
ES2326878T7 (es) 2014-03-11
CN101817800A (zh) 2010-09-01
HRP20050432B1 (en) 2012-01-31
AU2003285326B2 (en) 2009-06-04
AR087241A2 (es) 2014-03-12
KR101092247B1 (ko) 2011-12-12
ATE430569T1 (de) 2009-05-15
CA2506082C (en) 2011-06-21
EP1562603B3 (de) 2014-01-08
IL167900A (en) 2013-06-27
PT1562603E (pt) 2009-06-18
CY1110500T1 (el) 2015-04-29
CY2014032I1 (el) 2015-12-09
TWI343812B (en) 2011-06-21
JP4317138B2 (ja) 2009-08-19
EP1562603A2 (de) 2005-08-17
BRPI0316264B1 (pt) 2019-04-09
PL212238B1 (pl) 2012-08-31
RS51607B (sr) 2011-08-31
PE20040694A1 (es) 2004-11-23
BRPI0316264B8 (pt) 2021-05-25
JP2006508140A (ja) 2006-03-09
AR041969A1 (es) 2005-06-01
BE2014C016I2 (no) 2023-03-07
FR14C0049I2 (fr) 2015-07-24
NO2014005I1 (no) 2014-03-10
HRP20050432A2 (en) 2006-06-30
EA200500715A1 (ru) 2005-12-29
LTC1562603I2 (lt) 2016-12-12
CO5570670A2 (es) 2005-10-31
MY136034A (en) 2008-07-31
SI1562603T1 (sl) 2009-10-31
NL300650I2 (nl) 2017-11-02
WO2004045618A2 (de) 2004-06-03
MEP53608A (en) 2011-05-10
CN1713914A (zh) 2005-12-28
LU92433I2 (fr) 2014-06-24
HUS1400011I1 (hu) 2022-02-28
MXPA05005081A (es) 2005-07-01
RS20050361A (en) 2007-04-10
ES2326878T3 (es) 2009-10-21
CA2506082A1 (en) 2004-06-03
FR14C0049I1 (no) 2014-08-08
AU2003285326A1 (en) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334314B1 (no) Forbindelser, farmasøytiske formuleringer inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom
US7727984B2 (en) Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
CA2562859C (en) Novel enantiomerically pure beta-agonists, method for the production and the use thereof in the form of a drug
CA2552784C (en) Beta-2-agonists, and their use as medicaments
US7135500B2 (en) Dihydroxymethylphenyl derivatives, processes for preparing them, and their use as pharmaceuticals
ES2403184T3 (es) Benzoxazinas para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias
WO2005092870A1 (de) Neue benzoxazinonderivate als langwirksame betamimetika zur behandlung von atemwegserkrankungen
JP2007537187A (ja) 呼吸器疾患の治療においてβアゴニストとして使用するためのヒドロキシ置換ベンゾ縮合ヘテロ環化合物
EA013157B1 (ru) Содержащие бензоксазины лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей
JP4950075B2 (ja) 呼吸器疾患の治療用の新規薬物
MXPA06007948A (es) Nuevos beta-2-agonistas de accion prolongada, y su uso como medicamentos

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: STRIVERDI; NAT. REG. NO/DATE: 12-9096 20131126; FIRST REG. NO/DATE: MA211/00401 20130918

Spc suppl protection certif: 2014005

Filing date: 20140310

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OLODATEROL SYREADDISJONSSALTER OG FARMAKOLOGISK AKSEPTABLE SYRER DERAV; NAT. REG. NO/DATE: 12-9096 20131126; FIRST REG. NO/DATE: MA211/00401 20130918

Spc suppl protection certif: 2014005

Filing date: 20140310

Extension date: 20280918

MK1K Patent expired