ES2300749T3 - 3-sustituidos-2(arilalquil)-1-azabicicloalcanos y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de las fórmulas: (Ver fórmula) en donde: m y n por separado son 1 ó 2, p es 1, 2, 3 ó 4, X es oxígeno o NR'', Y es oxígeno o azufre, Z es NR'', un enlace covalente o especies vinculantes, A, A se selecciona entre el grupo -CR''R"-, -CR''R"-CR''R"-; -CR''=R''-, y -C2-, donde cuando Z es un enlace covalente o A, X debe ser nitrógeno, Ar es un grupo arilo no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes y es un condensado carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico seleccionado entre fenilo, furanoílo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, naftaleno, antraceno, indolicino, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol benc-tiazol purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalacina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenacina, fenotiacina, fenoxacina y azuleno, Cy es no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes y es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, furanoílo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo e isotiazolilo, las líneas onduladas indican que tanto la estereoquímica relativa como la absoluta en dichos sitios son variables (o sea, cis o trans, R o S), y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por una cadena alquílica lineal y ramificada C1-8, heterociclilos conteniendo de 3 a 10 miembros y que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, cicloalquilos C3-8, arilos como se definió anteriormente para Ar, arilalquilos en los que el grupo arilo es como se definió anteriormente para Ar y se encuentra ligado a un grupo alquilo C1-8, halo, -OR'', - NR''R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R'', -SR'', -N3, -C(=O)NR''R", -NR''C(=O) R", - C(=O) R'' -C(=O)O)R'', -OC(=O)R'', -O(CR''R")rC(=O)R'', O(CR''R")rNR"C(=O)R'', -O(CR''R")rNR"SO2R'', -OC(=O)NR''R", - NR''C(=O)OR", -SO2R'', -SO2NR''R", y NR''SO2R", donde R'' y R" son individualmente hidrógeno, alquilos de cadena lineal o ramificada C1-C8, cicloalquilo C3-8, heterociclilos, arilos, o arilalquilos, como se definió anteriormente, y R'' y R" pueden combinarse para formar una funcionalidad de tipo ciclilo, y r es un entero de 1 a 6.

Description

3-sustituidos-2(arilalquil)-1-azabicicloalcanos y métodos de uso de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos capaces de afectar a los receptores acetilcolinérgicos nicotínicos (nAChRs), como, por ejemplo, moduladores de subtipos de receptores nicotínicos específicos (en especial el subtipo \alpha7 de nAChR). También se describen métodos para el tratamiento de una amplia gama de desórdenes y afecciones, en particular los asociados a la disfunción de los sistemas nervioso central y autónomo.
Antecedentes de la invención
Se ha propuesto que la nicotina posee una cantidad de efectos farmacológicos. Veáse, por ejemplo, Pullan et al., N. EngL J. Med. 330:811 (1994). Algunos de dichos efectos pueden estar relacionados con efectos sobre la liberación del neurotrasmisor. Ver, por ejemplo, Sjak-shie et al, Brain Res. 624:295 (1993), donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. Rowell et al., J. Neurochem 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem 50:1123 (1988); Sandor et al, Brain Res. 567:313 (1991) y V_{i2i}; Br. J. Pharmacol 47:765 (1973) han reportando la liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas, luego de la administración de acetilcolina. Hall et al., Biochem Pharmacol. 21:1829 (1972) han reportado la liberación de noradrenalina por las neuronas luego de la administración de nicotina. Hery et al, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977) han reportando la liberación de serotonina por las neuronas, luego de la administración de nicotina. Toth et al, Neurochem Res. 17:265 (1992) han reportado la liberación de glutamato por las neuronas tras la administración de nicotina. Los reportes confirmatorios y estudios recientes adicionales han incluido la modulación, en el sistema nervioso central (CNS), del glutamato, el óxido nítrico, el GABA, las taquiquininas, las citoquinas y lospéptidos (revisado en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Además, según reportes, la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas empleadas para el tratamiento de determinados desórdenes. Ver, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Más aun, se han propuesto varios efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina. Ver, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., JPET 221:91(1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36 (1994).
Se han reportado varios compuestos que tienen como blanco los nAChRs y que resultan útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y desórdenes. Ver, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996); Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, y Patentes U.S. Nos. 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 de Dull et al., 5.604.231 de Smith et al., y 5.852.041 de Oxford et al. Se ha reportado que los compuestos nicotínicos resultan particularmente útiles para el tratamiento de una amplia variedad de desórdenes del CNS. De hecho, se ha reportado una gran variedad de compuestos con propiedades terapéuticas. Ver, por ejemplo, Bencherif y Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349 (2002), Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002), O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002), Patentes U.S. Nos. 5.1871.166 de Kikuchi et al., 5.672.601 de Cignarella, PCT WO 99/21834, y PCT WO 97/40049, Solicitud de patente UK GB 2295387 y Solicitud de Patente Europea 297.858.
Los desórdenes del CNS son un tipo de desórdenes neurológicos. Los desórdenes del CNs pueden ser inducidos por drogas; pueden atribuirse a predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los desórdenes del CNS incluyen desórdenes neurofisiológicos, desórdenes neurológicos, y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de comportamiento, desórdenes cognitivos y desórdenes cognitivo afectivos. Existen varios desórdenes del CNS cuyas manifestaciones clínicas se han atribuido a disfución del CNS (o sea, desórdenes resultantes de niveles inadecuados de liberación de neurotrasmisores, propiedades inadecuadas de receptores de los neurotrasmisores y/o interacciones inadecuadas entre los neurotrasmisores y los receptores de los neurotrasmisores). Varios desórdenes del CNS se pueden atribuir a una deficiencia de colina, dopamina, noradrenalina y/o serotonina. Los desórdenes relativamente comunes del CNS incluyen la enfermedad de demencia presenil (brote temprano de la enfermedad de Alzheimer), la demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), la demencia por microinfarto, la demencia relacionada con el SIDA,la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, la enfermedad de Pick, el parkinsonismo, incluyendo la enfermedad de Parkinson, lademencia corporal de Lewy, la parálisis supranuclear progresiva, la corea de Huntington, la disquinesia tardía, la hiperquinesia, la manía, el desorden de déficit de atención, la ansiedad, la dislexia, la esquizofrenia, la depresión, los desórdenes obsesivo-compulsivos y el síndrome de Tourette.
Se ha mostrado que los nAChRs característicos del CNS pertenecen a varios subtipos, los más comunes de los cuales son los subtipos \alpha4\beta2 y \alpha7. Ver, por ejemplo, Schmitt, Current Med. Chem. 7: 749 (2000). Se ha propuesto que los ligandos que interactúan con el subtipo \alpha7 de nAChRs son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia. Existe un número disminuido de nAChRs hipocampales en el tejido cerebral postmortem de pacientes de esquizofrenia. Además, existe un efecto psicológico beneficioso en pacientes esquizofrénicos fumadores con respecto a los no fumadores. La nicotina mejora los déficits sensoriales de apertura en animales y esquizofrénicos. El bloqueo del subtipo \alpha7 de nAChRs induce un déficit de apertura similar al que se aprecia en la esquizofrenia. Ver, por ejemplo, Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996). Los estudios bioquímicos, moleculares y genéticos del procesamiento sensorial, en pacientes con déficit de apertura de potenciales evocados P50 auditivos sugieren que el subtipo \alpha7 de nAChRs puede funcionar como una vía neuronal inhibitoria. Ver, por ejemplo, Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1): 22 (1995).
Más recientemente se ha propuesto que los nAChRs \alpha7 son mediadores de la angiogénesis, como describen Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002). En estos estudios, se demostró que la inhibición del subtipo \alpha7 disminuía la angiogénesis inflamatoria. Además, se han propuesto los nAChRs \alpha7 como blancos para el control de la neuogénesis y el crecimiento tumoral (Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1-2): 88 (2002) y Solicitud de Patente U.S. 2002/0016371). Por último, recientemente se ha reconocido el papel del subtipo \alpha7 en la cognición (Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002)), la neuroprotección (O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002) y Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002)), y el dolor neuropático (Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002)).
Se han reportado varios compuestos que interactúan con los nAChRs \alpha7 y se han propuesto como terapias sobre esta base. Ver, por ejemplo, PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCT WO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662, PCT WO 02/16355, según WO 02/16356, PCT WO 02/16357, PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358, Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998), Dolle et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001) y Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) y las referencias de los mismos. Entre estos compuestos, un motivo estructural común es el de las aminas bicíclicas sustituidas terciarias (p.e., la quinuclidina). Compuestos similares de quiniclidina sustituidos también se han reportado como compuestos que se unen a receptores muscarínicos. Ver, por ejemplo, Patent U.S. Nos. 5.712.270 de Sabb y PCTs WO02/00652 y WO 02/051841.
Sería deseable proporcionar un métodoútil para la prevención y el tratamiento de una dolencia o desorden mediante la administración de un compuesto nicotínico a un paciente susceptible de sufrir o que sufre de tal dolencia o desorden. Resultaría altamente beneficioso proporcionar individuos que padecen de determinados desórdenes (p.e., enfermedades del CNS) con interrupción de los síntomas de dichos desórdenes mediante la administración de una composición farmacéutica que contenga un ingrediente activo con farmacología nicotínica que posea un efecto beneficioso (p.e., sobre la función del CNS), pero que no produzca efectos colaterales significativos asociados. Resultaría altamente deseable proporcionar una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con los nAChRs, tales como los que poseen potencial para afectar el funcionamiento del CNS. Reultaría altamente deseable que tal compuesto, cuando se le emplee en una cantidad suficiente para afectar el funcionamiento del CNS, no afecte de manera significativa otros subtipos de nAChRs que poseen el potencial para inducir efectos colaterales indeseables (p.e., actividad apreciable en sitios receptores cardiovasculares o del músculo esquelético). Además, resultaría altamente deseable proporcionar una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con los receptores nicotínicos pero no con los receptores muscarínicos, ya que los últimos están asociados con efectos colaterales, como la hipersalivación, la sudoración, los temblores, las perturbaciones cardiovasculares y gastrointestinales, relacionadas con la función del sistema nervioso parasimpático (ver Caulfield, Pharmacol. Ther. 58: 319 (1993) y Broadley and Kelly, Molecules 6: 142 (2001)). Además, resultaría altamente deseable proporcionar composiciones farmacéuticas que sean selectivas para el subtipo nAChRs \alpha7, para el tratamiento de determinadas afecciones y desórdenes (p. e., la esquizofrenia, los desórdenes cognitivos y el dolor neuropático) y para la prevención del daño tisular y la aceleración de la curación (o sea, para la neuroprotección y el control de la angiogénesis). La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, una composición de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 30, un compuesto o composición de acuerdo con las reivindicaciones 33 a 35 y el empleo o el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 32 y 36 a 38.
Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con 3-sustituidos-2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. También se describen los métodos para la preparación de los compuestos y los métodos para el tratamiento empleando los compuestos. Con mayor especificidad, los métodos de tratamiento involucran la modulación de la actividad del subtipo nAChRs \alpha7 mediante la administración de uno o más de los compuestos para el tratamiento o la prevención de desórdenes mediados por el subtipo nAChRs \alpha7.
Los azabicicloalcanos por lo general son azabicicloheptanos, azabiciclooctanos, o azabiciclononanos. El grupo arilo en la unidad arilalquilo es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, de preferencia unidades 3-pridinilo y 5-pirimidinilo, y el grupo alquilo es, por lo regular, un alquilo C_{1-4}. El sustituyente en la posición 3 del 1-azabicicloalcano es un grupo funcional que contiene un carbonilo, tal como una amida, una carbamato, la urea, la tioamida, el tiocarbamato, la tiourea o una funcionalidad similar.
Los compuestos son beneficiosos en aplicaciones terapéuticas que requieren una interacción selectiva en ciertos subtipos de nAChRs. Esto es, los compuestos modulan la actividad de receptores muscarínicos. Los compuestos pueden administrarse en cantidades suficientes para afectar el funcionamiento del sistema nervioso central (CNS) sin afectar de modo significativo los subtipos de receptores que poseen potencial para inducir efectos colaterales indeseables (p.e., sin actividad apreciable en sitios nAChRs ganglionares y de músculo esquelético, y en receptores muscarínicos). Los compuestos resultan, por lo tanto, útiles para la modulación de la liberación de ligandos involucrados en la neurotrasmisión, sin efectos colaterales apreciables.
Los compuestos pueden ser usados como agentes terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de desórdenes caracterizados por una alteración en la liberación normal de neurotrasmisor. Ejemplos de tales desórdenes incluyen ciertas dolencias y desórdenes del CNS Los compuestos pueden proporcionar neuroprotección, tratar a pacientes susceptibles de padecer convulsiones, tratar la depresión, elautismo, y ciertos desórdenes neuroendocrinos, y contribuir a manejar a pacientes de apoplejía. Los compuestos también resultan útiles para el tratamiento de la hipertensión, la diabetes tipo II y la neoplasia y la pérdida de peso efectiva. Dado que los compuestos son selectivos para el subtipo nAChRs \alpha7, pueden emplearse para el tratamiento de ciertas dolencias o desórdenes (p.e., esquizofrenia, desórdenes cognitivos, y dolor neuropático), prevenir el daño tisular y acelerar la recuperación (o sea, proporcionar neuroprotección y control de la angiogénesis).
Las composiciones farmacéuticas proporcionan beneficios terapéuticos a individuos que padecen de dichas dolencias o desórdenes y muestran manifestaciones clínicas de dichas dolencias o desórdenes. Los compuestos, administrados con las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en cantidades efectivas para (i) exhibir farmacología nicotínica y afectar sitios de nAChRs relevantes (p.e., actuar como agonistas farmacológicos en los receptores nicotínicos), y (ii) modular la secreción de neurotrasmisores y, por tanto, prevenir y suprimir los síntomas asociados con dichas enfermedades. Además, los compuestos tienen el potencial de (i) incrementar el número de nAChRs del cerebro del paciente, (ii) presentar efectos neuroprotectores y (iii) cuando se emplea en cantidades efectivas, no provocar efectos colaterales adversos apreciables (p.e., incrementos significativos en la presión arterial y el ritmo cardíaco, efectos significativos sobre el tracto gastrointestinal, y efectos significativos sobre el músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas son seguras y eficaces con respecto a la prevención y el tratamiento de diversas dolencias y desórdenes.
Los aspectos anteriores y otros de la presente invención se explican en detalle en la descripción detallada y los ejemplos que se presentan a continuación.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos descritos aquí poseen estructuras que se representan por las Fórmulas 1 y 2.
1
En las fórmulas 1 y 2, m y n, de manera individual pueden poseer valor 1 ó 2, y p puede tener valor 1, 2, 3 ó 4. En las Fórmulas, X es oxígeno o nitrógeno (o sea, NR'), Y es oxígeno o azufre, y Z es nitrógeno (o sea, NR'), un enlace covalente, o una especie de unión, A. A se escoge a partir del grupo formado por -CR'R''-, -CR'R''-CR'R''-, -CR'= CR'-, y -C_{2}-, donde R' y R'' se definen a partir de aquí. Cuando Z es un enlace covalente o A, X debe ser nitrógeno. Ar es un grupo arilo, ya sea carbocíclico o heterocíclico, ya sea monocíclico o policíclico de fusión, no sustituido o sustituido; y Cy es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, no sustituido o sustituido. Las líneas zigzagueantes indican que tanto la estereoquímica relativa como la absoluta en dichos sitios es variable (p.e., cis o trans, R o S). La invención incluye además sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos poseen uno o más carbonos asimétricos y, por tanto, pueden existir en la forma de mezclas racémicas, enantiómeros y diasteroisómeros. Además, algunos de los compuestos existen como isómeros E y Z, en torno a un doble enlace carbono-carbono. Todos estos compuestos isoméricos individuales y sus mezclas también se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Por tanto, la invención incluye compuestos en los cuales Ar se encuentra unido al azabiciclo por una funcionalidad que contiene un grupo carbonilo, como una amida, carbamato, urea, tioamida, tiocarbamato o tiourea. Además, en el caso de las funcionalidades amida y tioamida, Ar puede encontrarse unido directamente al grupo carbonilo (o tiocarbonilo) o puede encontrarse unido al grupo carbonilo (o tiocarbonilo) mediante el enlazador A. Además, la invención incluye compuestos que contienen 1-azabiciclo, que comprende anillos de 5, 6 ó 7 miembros y que poseen un total de 7,8 ó 9 átomos en el anillo, (p.e., 1-azabiciclo[2.2.1]heptano, 1-azabiciclo[3.2.1]octano, 1-azabiciclo[2.2.2]octano, y 1-azabiciclo[3.2.2]nonano).
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Como se usa en este documento, ''alcoxi'' incluye grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en una cadena recta o ramificada, también cicloalquilos C_{3-8}, unidos a un átomo de oxígeno.
Como se usa en este documento, ''alquilo'' incluye cadena recta y ramificada de alquilo C_{1-8}, de preferencia alquilo C_{1-6}. ''Alquilo sustituido'' define sustituyentes de alquilo con 1-3 sustituyentes, como se define más adelante en conexión con Ar y Cy.
Como se usa en este documento, ''arilalquilo'' se refiere a unidades,tales como el bencilo, en las que un aromático se encuentra unido a un grupo alquilo, que está unido a la posición indicada en el compuesto de Fórmulas 1 ó 2. ''Arilalquilo sustituido'' define sustituyentes de arilalquilo con 1-3 sustituyentes como se define más adelante en conexión con Ar y Cy.
Como se usa en este documento, ''aromático'' se refiere a anillos aromáticos, heteroaromáticos y aromáticos policíclicos, de preferencia de 5 ó 6 miembros, incluyendo los anillos aromáticos y/o heteroaromáticos de 5 y/o 6 miembros.
Como se usa en este documento, ''arilo'' incluye anillos aromáticos tanto carbocíclicos como heterocíclicos, tanto monocíclicos comopolicíclicos de fusión, en los que los anillos aromáticos pueden ser anillos de 5 ó 6 miembros. Grupos arilo monocíclicos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los grupos arilo policíclicos de fusión son aquellos grupos aromáticos que incluyen anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros como uno o más anillos en un sistema de anillos fusionados. Grupos arilopolicíclicos fusionados representativos incluyen naftaleno, antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, benzotiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, y azuleno.
Como se usa en este documento, ''unidad que contiene un grupo carbonilo'' es una unidad de la fórmula -X-C(=Y)-Z-Ar, donde X, C, Y,Z y Ar se emplean como se define en el documento.
Como se usa en este documento, grupos ''Cy'' son grupos con anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros. Grupos Cy representativos incluyen piridinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares.
De forma individual, Ar y Cy pueden ser no sustituido so pueden estar sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes, tales como alquilo, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, halo (p.e., F, Cl, Br, o I), -OR', -NR'R'', -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -C_{2}R', -SR', -N_{3}, -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R'', -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R'')rC(=O)R', -O(CR'R'')rNR''C(=O)R', -O(CR'R'')rNR''SO_{2}R',-OC(=O)NR'R'', -NR'C(=O)OR'', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', y -NR'SO_{2}R'', donde R' y R'' son, de manera individual, hidrógeno, alquiloinferior (p.e., alquilo de cadena recta o ramificada que incluye C_{1}-C_{8}; de preferencia C_{1}-C_{5}, tal como metilo, etilo, o isopropilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o arilalquilo (tal como benzilo), y r es un entero de 1 a 6. R' y R'' también pueden combinarse para formar una funcionalidad cíclica.
Tal como se emplea en este documento, los radicales cicloalquílicos contienen de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquílicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se emplea aquí, los radicales policicloalquilos se seleccionan a partir de adamatilo, bornanilo, norbornanilo, bomenilo, y norbomenilo.
Tal como se emplea en este documento, los radicales heteroarilo son anillos que contienen de 3 a 10 miembros, de preferencia 5 ó 6 miembros, incluyendo uno ó más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de unidades heteroarílicas de anillos de 5 miembros incluyen furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo y pirazolilo. Ejemplos de unidades heteroarílicas de anillos de 6 miembros incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, de los cuales el piridinilo y el pirimidinilo son preferidos.
Tal como se emplea aquí, halógeno es cloro, iodo, flúor o bromo.
Tal como se emplea en este documento radicales ''heterocíclicos'' o ''heterociclilo'' incluye anillos con entre 3 y 10 miembros, incluyendo uno ó más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de unidades heterocíclicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo y tetrahidrofuranilo.
Ejemplos de sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos inorgánicos, tales como cloruros, bromuros, sulfatos, fosfatos y utratos; sales por adición de ácidos orgánicos, tales como acetatos, galactaratos, propionatos, succinatos, lactatos, glicolatos, malatos, tartratos, citratos, maleatos, fumaratos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, y ascorbato; sales con aminoácidos ácidos, tales como aspartato y glutamato; sales de metales alcalinos, tales como la sal de sodio y la sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como la sal de magnesio y la sal de calcio; sal de amonio; sales de bases orgánicas, tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexialmina, y sal de N, N'-dibenziletiléndiamina; y sales de aminoácidos básicos, tales como sal de lisina y sal de arginina. Las sales pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol. Sales representativas se proporcionan como se describe en las Patentes U.S. Nos. 5.597.919 de Dull et al., 5.616.716 de Dull et al. y 5.663.356 de Ruecroft et al.
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Tal como se emplea en este documento, los neurotrasmisores cuya liberación está modulada (o sea, incrementada o disminuida, en dependencia de si los compuestos funcionan como agonistas, agonistas parciales o antagonistas) por los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato y los compuestos descritos en este documento funcionan como moduladores de uno ó más receptores nicotínicos.
Tal como se emplea en este documento, un ''agonista'' es una sustancia que estimula a su compañero de unión, por lo regular, un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo particular, o puede resultar claa de la literatura a partir de una discusión en el presente documento que realiza una comparación con un factor o sustancia que es aceptada como ''agonista'' o ''antagonista'' del compañero de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares, como aprecian los versados en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un incremento en un efecto o función particular que es inducida por la interacción del agonista o el agonista parcial con una pareja de unión y puede incluir efectos alostéricos.
Tal como se emplea en este documento, un ''antagonista'' es una sustancia que inhibe a su pareja de unión, por lo regular, un receptor. La inhibición se define en el contexto del ensayo particular, o puede resultar claa de la literatura a partir de una discusión en el presente documento que realiza una comparación con un factor o sustancia que es aceptada como ''agonista'' o ''antagonista'' del compañero de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares, como aprecian los versados en la técnica. La inhibición puede definirse con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducida por la interacción del agonista o el agonista parcial con una pareja de unión y puede incluir efectos alostéricos.
Tal como se emplea en este documento, un ''agonista parcial'' es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación a su pareja de unión que es intermedio entre el de un antagonista completo o total y el de un agonista, definido a partir de cualquier estándar aceptado para la actividad agonista. Se reconocerá que esa estimulación y, por tato, la inhibición se define de manera intrínseca para cualquier sustancia o categoría de sustancias que se definen como agonistas, antagonistas o agonistas parciales. Como se emplea en este documento, ''actividad intrínseca'', o ''eficacia'', se relaciona a alguna medida de efectividad biológica del complejo que se forma con la pareja de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el que se debe definir la actividad intrínseca o la eficacia dependerá del contexto del complejo formado por la pareja de unión (p.e., receptor/ligando) y la consideración de una actividad relevante a un efecto biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar en dependencia del sistema específico de sefundo mensajero que se encuentre involucrado. Ver Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Phannacol Sci. 14(7):270-5 (1993). En el caso en que tales evaluaciones específicas de contextualización sean relevantes, y en qué medida deben ser relevantes en el contexto de la presente invención, será claro para las personas de conocimientos regulares de la técnica.
En una realización, el valor de p es 1, Cy es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo, X y Y son oxígeno, Z es nitrógeno y la estereoquímica relativa de los sustituyentes en las posiciones 2 y 3 del azabiciclo es cis. En otra realización, el valor de p es 1, Cy es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo, X y Z son nitrógeno, Y es oxígeno y la estereoquímica relativa de los sustituyentes en las posiciones 2 y 3 del azabiciclo es cis. En una tercera realización, el valor de p es 1, Cy es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo, X es nitrógeno, Y es oxígeno, Z es un enlace covalente (entre el carbonilo y el Ar) y la estereoquímica relativa de los sustituyentes en las posiciones 2 y 3 del azabiciclo es cis. En una cuarta realización, el valor de pes 1, Cy es 3-piridinilo o 5 pirimidinilo, X es nitrógeno, Y es oxígeno, Z es A (una especie de unión entre el carbonilo y el Ar) y la estereoquímica relativa de los sustituyentes en las posiciones 2 y 3 del azabiciclo es cis.
Compuestos representativos de la presente invención incluyen:
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-fenilcarbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-fluorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-clorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-bromofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-fluorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-clorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-bromofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-fluorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-clorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-bromofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3,4-diclorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-metilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-bifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-metilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-bifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-metilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-bifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-cianofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-cianofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-cianofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-trifluorometilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-dimetilaminofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-metoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-fenoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-metiltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-feniltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-metoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-fenoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-metiltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-feniltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-metoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-fenoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-metiltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-feniltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2,4-dimetoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-tienil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-tienil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-benzotienil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(1-naftil)carbamato, y
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-naftil)carbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos representativos de la presente invención incluyen:
R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-fenil-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-fluorofenil)-N'-(2-((3-pindinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-fluorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-fluorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3,4-diclorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-bifenil)-N' -(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-cianofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-cianofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-cianofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-dimetilaminofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-metoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-fenoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-feniltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-metoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-fenoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-feniltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-metoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-fenoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-feniltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2,4-dimetoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-tienil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-tienil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-benzotienil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(1-naftil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea, y
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-naftil)-N'-(2-'((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos representativos de la presente invención incluyen:
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fluorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-fluorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-fluorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-clorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-clorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-bromobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-bromobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-bromobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,4-diclorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-fenilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-fenilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-cianobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-cianobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-y1)-4-cianobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-trifluorometilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-dimetilaminobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-fenoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2:2.2]oct-3-il)-4-fenoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metiltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metiltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metiltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-feniltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-feniltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-feniltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-bromonicotinamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-cloronicotinamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-fenilnicotinamida,
(R,R; R,S;S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)furano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)furano-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-bromotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-feniltiotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-bromotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-clorotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-acetiltiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-etoxitiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metoxitiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-acetil-3-metil-5-metiltiotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)tiofeno-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)pirrole-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)indol-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)indol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-metilindol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-benzilindol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-bencimidazol-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabicyc1o[2.2.2]oct-3-il)-1-isopropil-2-trifluorometil-1H-bencimidazole-5-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-isopropil-1H-benzotriazole-5-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]tiofeno-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S.S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofurano-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metilbenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-nitrobenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-metoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-etoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R,- R,S; S,R; y S;S)-N=(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metil-5-clorobenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-bromobenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-acetil-7-metoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metilbenzofurano-4-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)nafto[2.1-b]furano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)naftaleno-1-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)naftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-aminonaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metoxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-metoxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-hidroxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-hidroxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-acetoxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-fluorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-fluorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-metilfenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-metilfenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-furil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-metoxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-bromofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-metoxifenil)prop-2-enamida,
\global\parskip0.900000\baselineskip
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-hidroxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-bromofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-tienil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-piridinil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-bifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(1-naftil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-tienil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-isopropilfenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metil-3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-furil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-piridinil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3,4-dimetiltieno[2,3-b]tiofen-2-il)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-metiltien-2-il)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-naftil)prop-2-enamida, y
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-metiltiofenil)prop-2-enamida.
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Los compuestos resultantes de la sustitución de NCH3 por NH, en cualquiera de las unidades que contienen grupos carbonilo en los compuestos representativos que siguen, son también compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos resultantes de la sustitución de 1-azabiciclo[2.2.2]octano, en cualquiera de los compuestos representativos que siguen, por 1-azabiciclo[2.2.1]heptano, 1-azabiciclo[3.2.1]octano o 1-azabiciclo[3.2.2]nonato también son compuestos representativos de la presente invención.
Con mayor especificidad, los compuestos de Fórmula 2 incluyen compuestos con las fórmulas generales siguientes:
2
En cada uno de estos compuestos, los isómeros individuales de los mismos, las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, los enantiómeros,los diastereómeros y los tautómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
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I. Métodos para la preparación de los compuestos Preparación de 2-(Arilalquil)-1-azabicicloalcanos
Los compuestos de las Fórmulas 1 y 2 son 2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos sustituidos en posición 3. En tanto la forma en que los compuestos de la presente invención pueden prepararse puede variar, los mismos se preparan de forma conveniente empleando intermediarios (cetonas y alcoholes) generados durante la síntesis de 2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos, que se describe a continuación. En tanto otras estrategias sintéticas resultarán claras para las personas versadas en la técnica, los 2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos pueden obtenerse mediante la reducción de los productos de condensación aldólica formados a partir de aldehídos y cierta clase de cetonas azabicíclicas. Por tanto, cuando el clorhidrato de 3-quinuclidinona reacciona con la piridina-3-carboxaldehído (obtenida a partir de Aldrich Chemical Company), en presencia de hidróxido de potasio metabólico, se obtiene 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona. La reducción paulatina de la funcionalidad enona conjugada puede lograrse por medio de varias secuencias diferentes, para rendir 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. Por ejemplo, la hidrogenación catalítica (empleando paladio como catalizador) de la enona produce la cetona saturada, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, un intermediario en la síntesis de los compuestos de la presente invención (ver sección titulada ''2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos sustiuidos''). La reducción de la cetona al alcohol puede lograrse, por ejemplo, empleando borhidruro de sodio, isopropóxido de aluminio, u otros reactivos conocidos en las técnicas de síntesis química para llevar a cabo reducciones similares. El alcohol 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol es una mezcla de diastereómeros cis y trans (en la que predomina el primero), y es también un intermediario en la síntesis de compuestos de la presente invención (ver sección titulada ''2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos sustiuidos''). La selección del agente reductor afecta la proporción cis/trans. El alcohol puede luego convertirse al cloruro correspondiente, 3-cloro-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, empleando cloruro de tionilo o reactivos similares. El cloruro puede reducirse luego a 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, por ejemplo, empleando níquel Raney. El intermediario clorado puede convertirse también en el alqueno 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-eno, que puede entonces reducirse al alcano por medio de hidrogenación catalítica. Se puede emplear 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para la reacción de deshidrohalogenación, de acuerdo con el método de Wolkoff, J. Org. Chem. 47:1944 (1982). De forma alternativa, la 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona puede convertirse luego en 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, primeramente mediante reducción de la funcionalidad cetona empleando borhidruro de sodio. El alcohol insaturado resultante 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol, se trata con cloruro de tionilo (para producir el compuesto clorado), seguido de níquel Raney (para eliminar la unidad de cloro mediante reducción), y luego se hidrogena, por ejemplo, sobre un catalizador de paladio (para reducir el doble enlace) para dar origen al alcano. Debe notarse que cuando se emplea esta segunda vía, se aprecian reordenamientos arílicos. Por ejemplo, el material resultante de la reducción por níquel Raney del compuesto clorado es una mezcla de alquenos exocíclicos y endocíclicos, en la que predominan los segundos. Esta vía proporciona acceso tanto al 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, como al 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-eno.
En una estrategia alternativa, se pueden preparar los 2-(arilalquil)-1-azabicicloalcanos haciendo reaccionar compuestos organometálicos que contienen arilos con compuestos carbonilo azabicíclicos y, a continuación, reduciendo el alcohol resultante, empleando los métodos descritos con anterioridad, al alcano. Por ejemplo, se puede producir 2-((3-piridinil)hidroximetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano haciendo reaccionar 3-piridinillitio con quinuclidina-2-carboxaldehído. La reacción del alcohol con el cloruro de tionilo para producir el cloruro correspondiente, y la reacción subsiguiente con níquel Raney, rendirá 2-((3-piridinil)metil)-1-1azabiciclo[2.2.2]octano. La sísntesis del quinuclidina-2-carboxaldehído requerido se describe en Ricciardi and Doukas, Heterocycles 24: 971 (1986), y el 3-piridinillitio puede generarse a partir de 3-bromopiridina, mediante tratamiento con n-butillitio ya sea en tolueno o a baja temperatura (Cai et al., Tetrahedron Lett. 43: 4285 (2002)).
Pueden variar las formas en que pueden sintetizarse los 3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octanos 2-(4-, 5-, y 6-sustituidos). Por ejemplo, se pueden hacer reaccionar el clorhidrato de 5-bromopiridina-3-carboxaldehído y la 3-quinuclidinona en presencia de hidróxido de potasio metabólico, como se describe en Neilsen and Houlihan, Org. React. 16: 1 (1968). La condensación aldólica del producto, el 2-((5-bromo-3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, puede tratarse luego con borhidruro de sodio para producir el alcohol, 2-((5-bromo-3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol, como un sólido cristalino. Este intermediario se hace reaccionar con cloruro de tionilopuro a temperatura ambiente, para producir clo3-chloro-2-((5-bromo-3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octano como un sólido cristalino puro. La eliminación reductiva del cloruro puede lograrse mediante hidruro de trimetoxialuminio y litio y yoduro de cobre, como se describe en Masamune et al., J. Am. Chem. Soc. 95: 6452 (1973), para rendir el producto deseado, 2-((5-bromo-3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, como un sólido cristalino. Este intermediario metilénico puede luego convertirse en el producto deseado, 2-((5-bromo-3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]octano, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio. Los compuestos isoméricos 2-((4-bromo-3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y 2-((6-bromo-3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano pueden prepararse de modo similar, sustituyendo el 5-bromopiridina-3-carboxaldehído por 4-bromopiridina-3-carboxaldehído o 6-bromopiridina-3-carboxaldehído, respectivamente, en la estrategia de síntesis presentada con
anterioridad.
El aldehído requerido, el 5-bromopiridina-3-carboxaldehído puede prepararse a partir del ácido 5-bromonicotínico (disponible comercialmente, a partir de Aldrich Chemical Company and Lancaster Synthesis, Inc.). El ácido 5-bromonicotínico puede tratarse con cloroformato de etilo para formar un anhídrido mixto, que puede reducirse a continuación, por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (THF) a 78ºC, para rendir 5-bromo-3-(hidroximetil)piridina, como se reporta en Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9): 2446 (1990). De manera alternativa, el ácido 5-bromonicotínico puede esterificarse, por ejemplo, en presencia de ácido sulfúrico y etanol, y reducirse el intermediario etil éster con un exceso de borhidruro de sodio, para rendir 5-bromo-3-(hidroximetil)piridina, de acuerdo con las técnicas reportadas por Nutaitis et al., Org. Prep. and Proc. Int. 24: 143 (1992). La 5-bromo-3-(hidroximetil)piridina resultante puede convertirse luego en 5-bromo-3-piridinacarboxaldehído mediante oxidación de Swern, empleando cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido, de acuerdo con los métodos de Stocks et al., Tetrahedron Lett. 36(36): 6555 (1995) y Mancuso et al., J. Org. Chem. 44(23): 4148 (1979). El aldehído, 4-bromopiridina-3-carboxaldehído puede sintetizarse de acuerdo con la metodología descrita en PCT WO 94/29893 por Chin et al., o mediante la metodología descrita por Ojea et al., Synlett. 6: 622 (1995). Se puede preparar 6-Bromopiridina-3-carboxaldehído de acuerdo con los procedimientos descritos en Windschief and Voegtle, Synthesis 1: 87 (1994) o la Patente alemana No. 93/4320432 a Fey et al.
Los métodos descritos con anterioridad se aplican a la preparación de una variedad de 2-(arilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octanos, 2-(arilmetilén)-1-azabiciclo[2.2:2]octanos y 2-(arilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-enos, mediante variación del componente aldehído de la condensación aldólica empleando no más que experimentación de rutina. Se pueden usar aldehídos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos, tanto sustituidos como insustituidos.
Las personas versadas en la técnica de síntesis orgánica comprenderán que la reactividad de los sustituyentes aportados por el aldehído debe evaluarse cuidadosamente, ya que algunos sustituyentes pueden transformarse por las condiciones de reacción empleadas. Ejemplos de grupos que son potencialmente reactivos bajo las condiciones de reacción son -OH, -SH, -NH2 y -CO2H. Grupos protectores apropiados o sintones para dichos sustituyentes pueden ser usados, como resulta bien conocido para aquellas personas versadas en la técnica, para sustituyentes que, de otro modo, se transformarían durante la condensación aldólica o pasos de reacción posteriores. Estos ''grupos protectores'' pueden seleccionarse, introducirse y escindirse de acuerdo con los métodos descritos por Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., Wiley-Interscience Pub. (1991). Ejemplos de sintones adecuados se describen, por ejemplo, en Hase, Umpoled Synthons : A Survey of Sources and Uses in Synthesis, Wiley, Europe (1987). El contenido de estas publicaciones es incorporado, en su totalidad, como referencia al presente documento.
Variación de la Longitud del Conector
Los compuestos de la presente invención pueden contener más de un carbono en el conector entre el anillo heteroaromático y las funcionalidades del anillo azabicíclico. La manera en la que compuestos tales como el 2-(2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-(3-(3-piridinil)propil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, y 2-(4-(3-piridinil)butil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano pueden prepararse puede variar. Por ejemplo, el 2-(2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano puede prepararse por diferentes métodos. En una estrategia, el 3-piridínacetaldehído (también conocido como 2-(3-piridinil)etanal) puede condensarse con clorhidrato de 3-quinuclidinona (obtenible de manera comercial a partir de Aldrich Chemical Company) en una reacción de aldol directa empleando una base tal como hidróxido de potasio o de sodio en metanol o étoxido de sodio en etanol. Las condensaciones aldólicas directas entre un aldehído y una cetona con modificaciones de reacción acompañantes incluyen procedimientos que emplean varios éteres enólicos, como se describe en Smith and March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed., Wiley-Interscience Pubs., pp.1220-1221 (2001). En dependencia de las condiciones de reacción, los productos de la condensación pueden deshidratarse espontáneamente o no para producir enonas. Por tanto, puede resultar necesario tratar los productos intermediarios de la condensación, tales como la 2-(1-hidroxi-2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, bajo uno cualquiera de varios protocolos de deshidratación, conocidos para los versados en la técnica para generar, en este caso, 2-(2-(3-piridinil)etilideno)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona. El doble enlace carbono-carbono de esta cetona insaturada puede reducirse mediante hidrogenación para rendir la cetona, 2-(2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, que puede reducirse más bajo las condiciones de Wolff-Kishner para rendir 2-(2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. Métodos similares a los descritos por Yanina et al., Khim.-Farm. Zh. 21(7): 808 (1987) pueden emplearse para reducciones posteriores. De manera alternativa, se puede reducir la cetona al alcohol empleando borhidruro de sodio y el alcohol se puede reducir de manera subsiguiente a alcano mediante conversión al intermediario clorado (usando cloruro de tionilo), seguido de reducción mediante níquel Raney. La sustitución de 2-(3-piridinil)etanal en la estrategia de síntesis anterior por 4-(3-piridinil)butanal rinde 2-(4-(3-piridinil)butil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y los intermediarios de síntesis correspondiente. En todos los casos, los intermediarios cetona y alcohol saturado proporcionan una estrategia de síntesis para compuestos de la presente invención (ver la sección titulada ''2-(Arilalquil)-1-azabicicloalcanos) sustituidos'').
Los aldehídos requeridos para las condensaciones aldólicas anteriores pueden prepararse por diversos métodos. En una estrategia, se puede preparar 3-piridínacetaldehído (también conocido como 2-(3-piridinil)etanal) a partir de clorhidrato de ácido 3-piridinilácetico (disponible comercialmente a partir de Aldrich Chemical Company and Lancaster Synthesis, Inc.), por intermedio del éster. Por tanto, el tratamiento con cloruro de trimetilsililo y trietilamina genera el éster de trimetilsililo, que puede a su vez reducirse con hidruro de diisobutilaluminio, de acuerdo con el método de Chandrasekhar et al., Tet. Lett. 39: 909 (1998). De manera alternativa, se puede preparar 3-piridínacetaldehído a partir de ácido 3-(3-piridinil)acrílico (disponible comercialmente a partir de Aldrich Chemical Company y Lancaster Synthesis, Inc.), empleando el método de Hey et al., J. Chem. Soc. Part II: 1678 (1950). En este método, se puede convertir el ácido 3-(3-piridinil)acrílico a su cloruro ácido, por tratamiento con cloruro de tionilo. El tratamiento subsiguiente del cloruro ácido con amoníaco, de acuerdo con el método de Panizza, Helv. Chim. Acta 24: 24E (1941), rinde \beta-(3-piridinil)acrilamida. El reordenamiento de Hoffman de la última amida mediante tratamiento con hipoclorito de sodio rinde metil 2-(3-piridinil)vinilcarbamato, que puede hidrolizarse mediante el reflujo de ácido sulfúrico 3M en etanol para dar 3-piridínacetaldehído, que puede aislarse como su sulfato de 2,4-dinitrofenilhidrazona.
El aldehído, 3-(3-piridinil)propanal, que puede usarse para preparar 2-(3-(3-piridinil)propil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y compuestos relacionados, puede prepararse a partir de 3-(3-piridinil)propanol (disponible comercialmente a partir de Aldrich Chemical Company y Lancaster Synthesis, Inc.). La oxidación del último alcohol, por ejemplo, con acetato de plomo en piridina, de acuerdo con el método de Ratcliffe et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 8: 1767 (1985), rinde 3-(3-piridinil)propanal. De manera alternativa, se puede preparar 3-(3-piridinil)propanal mediante oxidación de Swern del 3-(3-piridinil)propanol empleando cloruro de oxalilo en dimetilsulfóxido y diclorometano, de acuerdo con los métodos de Stocks et al., Tet. Lett. 36(36): 6555 (1995) y Mancuso et al., J. Org. Chem. 44(23): 4148 (1979).
El aldehído, 4-(3-piridinil)butanal, requerido para la preparación de 2-(4-(3-piridinil)butil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, y compuestos relacionados puede prepararse a partir de 3-(3-piridinil)propanol (disponible comercialmente a partir de Aldrich Chemical Company y Lancaster Synthesis, Inc.). por procesos de homologación, de acuerdo con el método de Solladié et al., Tetraltedron:Asymmetry 8(5): 801 (1997). El tratamiento de 3-(3-piridinil)propanol con tribromoimidazol y trifenilfosfina rinde 1-bromo-3-(3-piridinil)propano, que puede condensarse con la sal de litio del 1,3-ditiano. La hidrólisis del grupo ditianilo del compuesto resultante con cloruro de mercurio acuoso y óxido de mercurio rinde 4-(3-piridinil)butanal.
En otra estrategia diferente para la síntesis de 2-(2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, la 3-picolina puede convertirse en su derivado litiado, 3-(litiometil)piridina, como se describe en Fraser et al., J. Org. Chem. 50: 3232 (1985), y reaccionarse con el quinuclidina-2-carboxaldehído. El alcohol resultante, 2-(1-hidroxi-2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, puede convertirse luego a 2-(2-(3-piridinil)etil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano por medio de una de las secuencias de reacción descritas con anterioridad (o sea, deshidratación, hidrogenación catalítica; conversión al cloruro, deshidrohalogenación, hidrogenación catalítica; conversión alcloruro, reducción con níquel Raney). La síntesis de quinuclidina-2-carboxaldehído se describe en Ricciardi and Doukas, Heterocycles 24: 971 (1986).
Variación del azabiciclo
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en los que el azabiciclo es el 1-azabiciclo[2.2.1]heptano. La forma en la que pueden sintetizarse los 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptanos puede variar. En una estrategia, se puede hacer reaccionar el piridín-3-carboxaldehído con 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona en una condensación aldólica. El producto de la condensación aldólica, la 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona, puede convertirse luego, empleando secuencias de reacción descritas con anterioridad para el caso del 1-azabiciclo[2.2.2]octano, en 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Se puede emplear una variedad de aldehídos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos, sustituidos o no sustituidos, en esta secuencia. La 1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona requerida puede sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos de Wadsworth et al., patente U.S. No. 5.217.975 y Street et al., J. Med. Chem. 33: 2690 (1990).
La presente invención incluye compuestos en los que el azabiciclo es 1-azabiciclo[3.2.1]octano, tales como 2-((3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[3.2.1]octano. Se puede usar una estrategia similar a la descrita para el caso del 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano para sintetizar el 2-((3-piridinil)metil)-1-azabicyclo[3.2.1]octano. Por tanto, la condensación aldólica del piridín-3-carboxaldehído y la 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (ver Sternbach et al. J. Am. Chem. Soc. 74: 2215 (1952)) generará productos isoméricos, 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona y 4-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona. Estos pueden separarse mediante cromatografía y se puede tratar la 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona como se describió con anterioridad para producir 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[3.2.1]octano. Se puede emplear una variedad de aldehídos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos, sustituidos o no sustituidos, en esta secuencia. La 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona requerida puede sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos de Thill and Aaron, J. Org. Chem. 33: 4376 (1969). En todos los casos, los intermediarios cetona saturada y alcohol proporcionan una estrategia sintética para los compuestos de la presente invención.
2-(Arilalquil)-1-azabicicloalcanes sustituidos
Se comprenderá rápidamente, por aquellos versados en la técnica, que los intermediarios generados durante la síntesis descrita de los 2-(arilalquil)-1-azabiciclos presentan muchas oportunidades para la síntesis de derivados sustituidos. Por ejemplo, las enonas conjugadas, tales como la 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, se conoce que sufren reacciones de adición 1,4 cuando se exponen a reactivos de organolitio y organomagnesio, en presencia de sales cuprosas. Dichas reacciones químicas se revisan en Posner, Org. React. 19: 1 (1972) y House, Acc. Chem. Res. 9: 59 (1976). En algunos casos, se observa la adición 1,4 conjugada, incluso en ausencia de sales cuprosas. Por tanto, el tratamiento de la 2-((3-piridinil)metilién)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one con bromuro de fenilmagnesio en éter a -10ºC rinde 2-(1-fenil-1-(3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octane-3-ona como producto predominante. Esta cetona puede tratarse entonces con brohidruro de sodio para rendir el alcohol, 2-(1-fenil-1-(3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol. Este alcohol puede hacerse reaccionar con cloruro de tionilo puro a temperatura ambiente para rendir 3-cloro-2-(1-fenil-1-(3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano como sólido cristalino. Se puede eliminar el cloruro por hidrogenación en presencia de níquel Raney, como se describe en de Koning, Org. Prep. Proced. Int. 7: 31 (1975), para rendir 2-(1-fenil-1-(3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. Usando variaciones de esta estrategia, se puede instalar una cantidad de sustituyentes alquílicos y arílicos en la unidad conectora entre los anillos heteroaromático (p.e., la piridina) y azabicíclico (p.e., la quinuclidina).
Los intermediarios cetónicos saturados, tales como 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona también presentan oportunidades para la derivatización. Un ejemplo es la reacción con fósforo ílidos (reactivos de Wittig and Horner-Emmons) para producir alquenos. Estos alquenos pueden, subsiguientemente, ser reducidos a alcanos mediante hidrogenación catalítica, proporcionando un medio para producir 2-((heteroaril)alquil)-1-azabiciclos con sustituyentes alquílicos o alquílicos sustituidos en la posición 3 del azabiciclo. Por tantro, a modo de ejemplo, la 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona reacciona con metiléntrifenilfosforano, para rendir 3-metilén-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. La hidrogenación de este alqueno, por ejemplo, sobre paladio en catalizador de carbono, rinde 3-metil-2-((3-piridinil)mediil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, donde predomina el diastereoisómero cis.
Otra ilustración de la derivatización de intermediarios cetónicos saturados es la afinación reductiva para producir aminas. En esta, la 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona reacciona con formato de amonio, cloruro de zinc y cianobrohidruro de sodio, para rendir 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, predominando el diastereoisómero cis.
Otra ilustración de la derivatización de intermediarios cetónicos saturados es la afinación reductiva para producir aminas. En ésta, la 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona reacciona con formato de amonio, cloruro de zinc y cianobrohidruro de sodio, para obtener 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, predominando el diastereoisómero cis. Igualmente, la reacción de la 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona con metilamina y cianoborhidruro de sodio proporciona 3-(metilamino)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. Estos derivados de aminas pueden usarse como molde para la formación de librerías, por medio de la reacción con una variedad de agentes acilantes (p.e., cloruros ácidos, anhídridos ácidos, ésteres activos, y ácidos carboxílicos en presencia de reactivos de acoplamiento) e isocianatos para producir 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octanos con sustituyentes de amida y urea en la posición 3 del 1-azabiciclo[2.2.2]octano, siendo dichas clases, compuestos de la presente invención. Los isocianatos que no están disponibles comercialmente pueden prepararse in situ a partir de las aminas correspondientes y el trifosgeno, en presencia de trietilamina. Dichos derivados pueden producirse como enantiómeros simples, empleando los enantiómeros simples de 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano y 3-(metilamino)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano como materiales de partida. Por ejemplo, los (2R, 3R)- y (2S, 3S)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octanos pueden producirse mediante resolución del cis 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, por ejemplo, empleando amidas estereográficas. Por tanto, cuando se hace reaccionar la amina cis con un ácido quiral, tal como la (S)-N-(tert-butoxicarbonil)prolina, empleando un agente de acoplamiento apropiado, tal como el difenilclorofosfato, se produce un par de amidas diastereoisoméricas, separables por medio de una cromatografía de fase reversa. Las amidas de prolina separadas pueden desprotegerse a continuación, por ejemplo, por medio del tratamiento con ácido trifluoroacético (para eliminar el grupo protector tert-butoxicarbonilo) y luego la prolina puede escindirse de la amina deseada, por ejemplo, empleando las condiciones de la degradación de Edman (o sea, fenilisotiocianato, seguido de ácido trifluoroacético).
De manera alternativa, los productos de la aminación reductiva racémica, tales como el 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, pueden separarse en sus enantiómeros por medio de cristalización fraccionada de las sales del ácido di-O-p-toluoiltartárico. Tanto el isómero D (S,S), como el L (R,R) de dicho ácido se encuentran disponibles comercialmente (Aldrich Chemical Company). Por tanto, la combinación del 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano cis racémico con 0,5 molar de equivalentes de cualquier enantiómero de ácido di-O-p-toluoiltartárico prouduce una mezcla de sales diastereoisomérica, a partir de la cual precipita un único diastereoisómero a partir de la solución metanólica.
Los intermediarios alcohólicos saturados, tales como 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol, también pueden servir como moldes para librerías de compuestos. Por ejemplo, se pueden generar éteres a partir de estos alcoholes, por ejemplo, usando las condiciones de Mitsunobu o Williamson. Por tanto, a modo de ejemplo, cuando se hace reaccionar el 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol con fenol, por medio del acoplamiento de Mitsunobu con dietilazidocarboxilato y trifenilfosfina (Guthrie et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans I 45: 2328 (1981)), se obtiene como resultado 3-fenoxi-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. De manera similar, cuando se trata 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol con hidruro de sodio y yoduro de metilo, se forma el éter insaturado 3-metoxi-2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. Esto produce el éter saturado 3-metoxi-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano (predominantemente el isómero cis) mediante hidrogenación catalítica.
Los intermediarios alcohólicos saturados también pueden hacerse reaccionar con agentes acilantes (p.e., cloruros y anhídridos ácidos) e isocianatos, para producir ésteres y carbamatos respectivamente. Por tanto, a modo de ejemplo, 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol reacciona con fenilisotiocianato para obtener 3-(N-fenilcarbamoiloxi)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano. Tales compuestos carbamatos son compuestos de la presente invención.
Tales derivados pueden producirse como enantiómeros simples, empleando los enantiómeros simples del 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol como materiales de partida. Por ejemplo, se pueden producir el (2R,3R)- y el (2S,3S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-oles mediante la resolución del cis 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol,empleando ésteres diastereoisoméricos. Por tanto, cuando se hace reaccionar el alcohol cis con ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético y N,N-diciclohexilcarbodiimide, se produce un par de ésteres diastereoisoméricos, separables por medio de cromatografía de fase reversa. Los ésteres separados pueden a continuación ser hidrolizados para producir los alcoholes enentioméricamente puros, por ejemplo, empleando hidróxido de potasio en metanol. De manera alternativa se puede usar el cloruro ácido (1S)-(-)-camfánico para producir ésteres de camfanato diastereoisoméricos de cis 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol. Los ésteres son luego cristalizados de manera fraccionada, usando el procedimiento descrito por Swaim, et al., J. Med. Chem. 38: 4793 (1995).
Se puede preparar cierto número de compuestos con sustituyentes en la posición 5 del anillo de piridina a partir del 2-((5-bromo-3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, cuya síntesis ya se ha descrito. Por ejemplo, se puede preparar el compuesto 5-amino sustituido a partir del compuesto 5-bromo correspondiente, empleando amoníaco en presencia de un catalizador de cobre de acuerdo con el método general de Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955). Se pueden preparar compuestos 5-alquilamino sustituidos de manera similar. Los análogos 5-alcoxi sustituidos se pueden preparar a partir de los compuestos 5-bromo correspondientes, por medio del calentamiento con alcóxido de sodio en N,N-dimetilformamida o por medio del uso de un catalizador de cobre, de acuerdo con las técnicas generales descritas por Comins et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990) y den Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955). Los compuestos 5-etinil sustituidos pueden prepararse a partir de los compuestos 5-bromo apropiados por medio de acoplamiento catalizado por paladio empleando 2-metil-3-butin-2-ol, seguido por desprotección catalizada por base (hidruro de sodio), de acuerdo con las técnicas generales descritas por Cosford et al., J. Med. Chem. 39: 3235 (1996). Los análogos 5-etinilo pueden convertirse en los 5-etenilo correspondientes y, de modo subsiguiente, en los correspondientes análogos 5-etilo, por medio de reacciones sucesivas de hidrogenación catalítica. Los análogos 5-fenilo pueden prepararse a partir de los compuestos 5-bromo por medio de acoplamiento Suzuki, con ácido fenilborónico. También se pueden usar ácidos fenilborónicos sustituidos. Los análogos 5-azido sustituidos pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos 5-bromo, por medio de la reacción con ázida de sodio en N,N-dimetilformamida. Los análogos 5-alquiltiosustituidos pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos 5-bromo, por medio de su reacción con un alquilmercaptano apropiado en presencia de sodio, empleando técnicas conocidas para los expertos en las técnicas de síntesis orgánica.
Se puede sintetizar cierto número de los análogos 5-sustituidos de los compuestos antes mecionados a partir de los correspondientes compuestos 5-amino por medio de los intermediarios de sales 5-diazonio. Entre los demás análogos 5-sustituidos que pueden producirse a partir de los intermediarios de sales 5-diazonio están: análogos 5-hidroxi, análogos 5-fluoro, análogos 5-cloro, análogos 5-bromo, análogos 5-yodo, análogos 5-ciano y análogos 5-mercapto. Estos compuestos pueden sintetizarse empleando las técnicas generales descritas en Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062 (1955). Por ejemplo, los análogos 5-hidroxi sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción de los intermediarios de las sales 5-diazonio con agua. Los análogos 5-fluoro sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción de los intermediarios de las sales 5-diazonio con ácido fluorobórico. Los análogos 5-cloro sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción de los compuestos 5-amino con nitrito de sodio y ácido clorhídrico en presencia de cloruro de cobre. Los análogos 5-ciano sustituidos pueden prepararse a partir de la reacción de los intermediarios de las sales 5-diazonio correspondientes con cianuro de potasio y cobre. Los análogos 5-amino sustituidos pueden también convertirse en los correspondientes análogos 5-nitro por medio de la reacción con ácido sulfúrico fumante y peróxido, de acuerdo con las técnicas generales descritas en Morisawa, J. Med. Chem. 20: 129 (1977) para la conversión de aminopiridina en nitropiridina. Los intermediarios de las sales 5-diazonio correspondientes también pueden usarse para la síntesis de análogos mercapto sustituidos empleando las técnicas generales descritas en Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993). Los análogos 5-mercapto sustituidos, a su vez, pueden convertirse en los análogos 5-alquiltiosustituidos por medio de la reacción con hidruro de sodio y un bromuro alquílico apropiado. Los análogos 5-acilamido de los compuestos antes mecionados pueden prepararse por medio de la reacción de los correspondientes compuestos 5-amino con un anhídrido ácido o un cloruro ácido apropiado, empleando técnicas conocidas para los expertos en las técnicas de la síntesis orgánica.
Los análogos 5-hidroxi sustituidos de los compuestos antes mecionados pueden usarse para preparar los correspondientes compuestos 5-alcanoiloxi sustituidos mediante reacción con el ácido, cloruro ácido o anhídrido ácido apropiado. Del mismo modo, los compuestos 5-hidroxi son precursores, tanto de los análogos 5-ariloxi, como 5-heteroariloxi, por medio de sustitución nucleofílica aromática en anillos aromáticos deficientes de electrones (p.e., 4-fluorobenzonitrilo and 2,4-dicloropirimidina). Dicho conocimiento químico es bien conocido para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. También se pueden preparar derivados éteres a partir de los compuestos 5-hidroxi, mediante alquilación con los halidos alquilo y una base adecuada, o por medio de la química de Mitsunobu, en la que se usan, por lo regular, un trialquilo, o triarilfosfina y dietil azodicarboxilato. Ver Hughes, Org. React. (N.Y.) 42: 335 (1992) y Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127 (1996) para las condiciones típicas de Mitsunobu.
Los análogos 5-ciano sustituidos de los compuestos antes mencionados se pueden hidrolizar para obtener los compuestos 5-carboxamido sustituidos. La hidrólisis ulterior da como resultado la formación de los correspondientes ácidos análogos 5-carboxílicos sustituidos. La reducción de los análogos 5-ciano sustituidos produce los correspondientes análogos 5-aminometilos sustituidos. Los análogos 5-acilsustituidos se pueden preparar a partir de los correspondientes análogos ácidos 5-carboxílico sustituidos por reacción con reactivo alquil-litio usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica.
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Los análogos ácidos 5-carboxílico sustituidos antes mencionados pueden convertirse en sus ésteres correspondientes mediante la reacción con un alcohol y un catalizador ácido adecuados. Los compuestos con un grupo éster en la posición 5-piridinil pueden ser reducidos, por ejemplo, con borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio para producir los correspondientes análogos 5-hidroximetil sustituidos. Estos análogos, a su vez, pueden convertirse en compuestos que contienen un resto alcoximetilo en la posición 5-piridinilo mediante reacción, por ejemplo, con hidruro de sodio y un halido alquilo apropiado, empleando técnicas convencionales. De manera alternativa, los análogos 5-hidroximetil sustituidos pueden hacerse reaccionar con cloruro de tosilo para proporcionar los correspondientes análogos 5-tosiloximetilo. Los análogos ácidos 5-carboxílico sustituidos pueden ser convertidos también en los correspondientes análogos 5-alquilaminoacilos mediante tratamiento secuencial con cloruro de tionilo y una alquilamina adecuada. Algunas de estas amidas se conoce que sufren una sustitución acilo nucleofílica rápidamente, para dar origen a cetonas. Por tanto, las llamadas amidas Weinreb (N-metoxi-N-metilamidas) reaccionan con reactivos arilitio para producir las correspondientes diaril cetonas. Por ejemplo, ver Selnick et al., Tet. Lett. 34: 2043 (1993).
Los análogos 5-tosiloximetilo sustituidos de los compuestos antes mencionados pueden convertirse en sus correspondientes compuestos 5-metilo sustituidos mediante reducción con hidruro de litio y aluminio. Los análogos 5-tosiloximetilo sustituidos de los compuestos antes mencionados también pueden usarse para producir compuestos 5-alquilo sustituidos por medio de la reacción con una sal de litio alquílica. Los análogos 5-hidroxi sustituidos de los compuestos antes mencionados pueden emplearse para preparar compuestos 5-N-alquilcarbamoiloxi sustituidos, por medio de la reacción con N-alquilisocianatos. Los análogos 5-amino sustituidos de los compuestos antes mencionados pueden usarse para preparar compuestos sustituidos 5-N-alcoxicarboxamidos, por medio de la reacción con ésteres de cloroformatos de alquilos, empleando técnicas conocidas para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Compuestos químicos análogos a los descritos con anterioridad en el presente documento para la preparación de los análogos 5-sustituidos de los compuestos de la presente invención, pueden emplearse para la síntesis de análogos 2-, 4- y 6-sustituidos. Los materiales de partida para dichas transformaciones incluyen los antes mencionados 2-((4- y 6-bromo-3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octanos, así como los 2((2-, 4-, y 6-amino-3-piridinil)metil)-l-azabiciclo[2.2.2]octanos, que son accesibles a partir del 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano a través de la reacción de Chichibabin (Lahti et al., J. Med. Chem. 42: 2227 (1999).
Los compuestos pueden aislarse y purificarse empleando métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la cristalización, la cromatografía y/o la extracción.
Los compuestos de Fórmulas 1 y 2 pueden obtenerse en forma pura ópticamente por medio de la separación de sus racematos, de acuerdo con métodos rutinarios, o por medio del uso de materiales de partida ópticamente puros.
Los compuestos de Fórmulas 1 y 2 pueden convertirse, de manera opcional en sales de adición, con un ácido mineral u orgánico, por medio de la acción de dicho ácido en un solvente apropiado, por ejemplo, un solvente orgánico, tal como un alcohol, una cetona, un éter, o un solvente clorinado. Estas sales forman parte igualmente de la invención.
Las sales representativas aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, sales de bencenosulfonato, bromuro, cloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, metanosulfonato, metilénbis(\beta-oxinaftoato), nitrato, oxalato, palmoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato, p-toluenosulfonato, hemigalactarato y galactarato.
Agentes de imagen
Determinados compuestos de la presente invención (p.e., los derivados amida del 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano) pueden sintetizarse de tal modo que incorporen un radionúclido útil para el diagnóstico por imagen. De particular interés resultan los compuestos que incluyen fracciones de isótopos radiactivos, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{76}Br, ^{123}I, ^{125}I, y similares. Los compuestos pueden ser radiomarcados en una cualquiera de varias posiciones. Por ejemplo, se puede usar un radionúclido de la serie de los halógenos dentro de un resto o funcionalidad halido alquilo o halido arilo; en tanto un radionúclido como el ^{11}C puede usarse con un resto o funcionalidad alquilica (p.e., metilo).
Por ejemplo, el ácido p-(dimetilamino)benzoico comercialmente disponible (Aldrich) se convierte, por tratamiento con yodometano en metanol, en p-(trimetilamonio)benzoato, como se describe en Willstaetter and Kahn, Chem. Ber. 37: 406 (1904). El desplazamiento del grupo trimetilamonio por el fluoruro se ha informado, en compuestos similares, por varios investigadores (ver, por ejemplo, Mach et al., J. Med. Chem. 36: 3707 (1993) y Jalalian et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 43: 545 (2000)). Estas reacciones de sustitución aromática nucleofílica se llevan a cabo, por lo regular, en dimetilsulfóxido (con o sin cosolvente acuoso), emeplando KF o CsF como fuente de ion fluoruro (cuando se usa KF, por lo regular se añade Kryptofix® 222). Cuando se usa ^{18}F en tal desplazamiento, da como resultado el ácido p-^{18}fluorobenzoico. Este ácido carboxílico puede acoplarse fácilmente al 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano), empleando una cualquiera de una variedad de técnicas conocidas para los expertos en la técnica (algunas de las cuales se describieron con anterioridad), para generar N-(2-((3-piridinil) metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-fluorobenzamida, que puede usarse para la imaginología específica de nAChRs \alpha7.
Los compuestos que incluyen una funcionalidad amida o urea (o sea, X y/o Z = NR', R' = H) pueden ser radiomarcados fácilmente por medio de la alquilación del grupo amida o urea con un haloalcano radiomarcado en presencia de una base (o sea, para formar compuestos sustituidos, en los que R' es un resto alquílico pequeño, cicloalquílico, o arilalquílico radiomarcado). Un ejemplo de tales alcanos radiomarcados es el yoduro de metilo marcado con ^{11}C. Se pueden usar métodos similares a los descritos por A. G. Horti et al., J. Med. Chem. 41: 4199-4206 (1998). Los compuestos resultantes que contienen N-[^{11}C]metilo, pueden purificarse por medio de HPLC semipreparativa o preparativa y aislarse brevemente para su reconstitución. El yoduro de metilo marcado con ^{11}C puede prepararse de acuerdo con el método general descrito por B. L\ring{a}ngström et al. J. Nucl. Med. 28(6):1037-1040 (1987). Luego se irradia gas nitrógeno con protones de 10 MeV, produciendo dióxido de carbono marcado con ^{11}C. El dióxido de carbono marcado con ^{11}C se atrapa empleando trampas moleculares de 4\ring{A}', que se almacenan subsiguientemente en un escudo de plomo. El dióxido de carbono marcado con ^{11}C se libera de las trampas moleculares de 4\ring{A}' por medio de calentamiento a \sim250ºC. El dióxido de carbono marcado con ^{11}C se transporta luego en una corriente de nitrógeno y se atrapa en un vaso que contiene hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. El tetrahidrofurano se elimina por medio de calentamiento y un flujo de nitrógeno, y el complejo del hidruro de litio y aluminio es hidrolizado a continuación mediante tratamiento con ácido hidriódico, rindiendo yoduro de metilo marcado con ^{11}C. El yoduro de metilo marcado con ^{11}C puede transferirse a continuación por medio de un gas transportador a un vaso de reacción que contiene el material a ser metilado. Los compuestos precursores requeridos que contienen amida y urea están descritos con detalle anteriormente y los compuestos radiomarcados resultantes también pueden emplearse para la imaginología específica de los nAChRs \alpha7.
II. Composiciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas y usarse para prevenir una dolencia o desorden en un sujeto susceptible de tal dolencia o desorden y/o tratar a un sujeto que adolece tal dolencia o desorden. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen uno o más compuestos de las Fórmulas 1 y 2 y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos quirales pueden emplearse como mezclas racémicas o como enantiómeros puros.
La forma en que se administran los compuestos puede variar. Las composiciones se administran, de preferencia, por vía oral (p.e., en forma líquida dentro de un solvente, tal como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un portador sólido). Las composiciones preferidas para la administración oral incluyen pastillas, tabletas, cápsulas, comprimidos, siropes y soluciones, incluyendo cápsulas de gelatina dura y cápsulas de liberación lenta. Las composiciones pueden formularse en forma de dosis unitaria o en dosis de múltiples subunidades. Las composiciones que se prefieren se encuentran en forma líquida o semisólida. Pueden usarse composiciones incluyen un portador líquido farmacéuticamente inerte, tal como agua u otros líquidos o semisólidos farmacéuticamente compatibles. El uso de tales líquidos y semisólidos es bien conocido para los expertos en la técnica.
Las composiciones también pueden administrarse por medio de inyecciones, o sea, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal; e intracerebroventricular. La administración intravenosa es el método preferido de inyección. Los expertos en la técnica conocen bien los portadores adecuados para la inyección que incluyen las soluciones de dextrosa al 5%, salina y tampón fosfato salino. Los compuestos pueden administrarse también por medio de una infusión o inyección (p.e., como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptables).
Las formulaciones también pueden administrarse empleando otros medios, por ejemplo, la administración rectal. Las formulaciones útiles para la administración rectal, tales como supositorios, son bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos pueden también administrarse mediante inhalación (p.e., en forma de aerosol, ya sea nasal o empleando artículos de administración del tipo presentado en la Patente US No. 4.922.901 de Brooks et al., cuya publicación se incorpora al presente documento en su totalidad); por vía tópica (p.e., en forma de loción); o por vía transdérmica (p.e., usando un parche transdérmico, empleando tecnología que se encuentra disponible comercialmente a partir de Novartis y Alza Corporation.) Aunque también resulta posible administrar los compuestos en forma de un químico activo crudo, se prefiere presentar cada compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica para una administración eficaz y eficiente.
Los métodos ejemplificantes de la administración de dichos compuestos resultarán claros para el experto en la técnica. La utilidad de dichas formulaciones puede depender de la composición particular usada en un sujeto particular que recibe el tratamiento. Estas formulaciones pueden contener un portador líquido que puede ser aceitoso, acuoso, emulsificado, o contener ciertos solventes adecuados para el modo de administración.
Las composiciones pueden administrarse de manera intermitente o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre caliente (p.e., un mamífero, tal como un ratón, una rata, un gato, un conejo, un perro, un cerdo, una vaca o un mono), pero, se administra ventajosamente a un ser humano. Además, la hora del día y el número de veces por día que se administran las formulaciones farmacéuticas puede variar.
De preferencia, tras la administración, los ingredientes activos interactúan con los sitios receptores dentro del organismo del sujeto que afectan al funcionamiento del CNS. Con mayor especificidad, en el tratamiento de un desorden del CNS, de preferencia, la administración se diseña para optimizar el efecto sobre los subtipos de receptores nicotínicos acetilcolinérgicos (nAChR) relevantes que tienen efecto sobre el funcionamiento del CNS, minimizando los efectos sobre los subtipos de receptores asociados a músculos. Otros métodos apropiados para la administración de los compuestos de la presente invención se describen en la Patente US No. 5.604.231 concedida a Smith et al., cuyo contenido se incorpora al presente documento como referencia.
En determinadas circunstancias, los compuestos que se describen en este documento pueden emplearse como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos que se pretende utilizar en la prevención o el tratamiento de un desorden particular. Además de las cantidades efectivas de los compuestos aquí descritos, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir varios otros componentes como aditivos o adjuntos. Ejemplos de compuestos que pueden servir como componentes o adjuntos farmacéuticamente aceptables, que se emplean en circunstancias relevantes, incluyen antioxidantes, agentes recuperadores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes tamponantes, agentes antinflamatorios, antipiréticos, compuestos que proporcionan liberación lenta, anestésicos, esteroides, vitaminas, minerales y corticosteroides. Dichos componentes pueden proporcionar beneficios terapéuticos adicionales, pueden actuar para afectar la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar para prevenir cualquier efecto colateral potencial que pueda imponerse como resultado de la administración de la composición farmacéutica.
La dosis apropiada del compuesto es la cantidad eficaz para prevenir la ocurrencia de los síntomas del desorden o para tratar algunos de los síntomas del desorden del cual sufre el paciente. Por ''cantidad eficaz'', ''cantidad terapéutica'' o ''dosis eficaz'' se entiende la cantidad suficiente para conseguir los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, con el resultado de una prevención eficaz o el tratamiento del desorden.
Cuando se trata un desorden del CNS, una cantidad eficaz del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera hematoencefálica del sujeto, para unirse a los sitios receptores importantes en el cerebro del sujeto y para modular la actividad de los subtipos importantes de nAChR (p.e., proporcionar la secreción de neurotrasmisor, dando como resultado una prevención eficaz o un tratamiento eficaz del desorden). La prevención del desorden se manifiesta en el retardo de la aparición de los síntomas del desorden. El tratamiento del desorden se manifiesta por un decrecimiento de los síntomas asociados con el desorden, o la mejoría de la reaparición de los síntomas del desorden. De preferencia, la cantidad eficaz es suficiente para obtener el resultado deseado, pero insuficiente para causar efectos colaterales apreciables.
La dosis eficaz puede variar, en dependencia de factores tales como las condiciones del paciente, la severidad de los síntomas del desorden, y la forma en que se administra la composición farmacéutica. Para los pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos, por lo general requiere la administración del compuesto en una cantidad suficiente para modular la actividad de nAChRs importantes que efectúan la liberación de neurotrasmisores (p.e., dopamina), pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre los músculos esqueléticos y los ganglios en un nivel significativo. La dosis eficaz de los compuestos diferirá, por supuesto, de paciente a paciente, pero en general incluye cantidades que comienzan donde tienen lugar los efectos sobre el CNS u otros efectos terapéuticos deseados, pero por debajo de la cantidad en la que se observan efectos musculares.
Los compuestos, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con los métodos descritos en este documento, son selectivos para ciertos nAChRs importantes, pero no activan de modo significativo receptores asociados con efectos colaterales indeseables a concentraciones al menos mayores que aquellas requeridas para conseguir la liberación de dopamina u otros neurotrasmisores. Con esto quiere decirse que una dosis particular del compuesto eficaz en la prevención y/o tratamiento de un desorden del CNS es esencialmente inefectiva en conseguir la activación de ciertos tipos de nAChRs gangliónicos a concentraciones superiores a 5 veces, de preferencia, superiores a 100 veces y, con mayor preferencia, superiores a 1.000 veces las requeridas para la modulación de la liberación del neurotrasmisor. Esta selectividad de ciertos compuestos descritos en el presente documento contra los receptores de tipo gangliónico responsables de los efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular se demuestra por medio de la falta de capacidad de dichos compuestos para activar la función nicotínica del tejido adrenal de la cromafina a concentraciones superiores a las requeridas para la activación de la liberación de dopamina.
Los compuestos descritos en el presente documento, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, pueden proporcionar cierto grado de prevención de la progresión de desórdenes del CNS, mejorar síntomas de desórdenes del CNS, y mejorar hasta cierto punto la recurrencia de desórdenes del CNS. Las cantidades eficaces de dichos compuestos, por lo regular, se encuentran por debajo del umbral de concentración requerida para desatar efectos colaterales apreciables, por ejemplo, los efectos que se relacionan con el músculo esquelético. Los compuestos pueden administrarse en una ventana terapéutica en la que ciertos desórdenes del CNS se tratan y se evitan ciertos efectos colaterales. Idealmente, la dosis eficaz de los compuestos descritos en el presente documento resulta suficiente para proporcionar los efectos deseados sobre el CNS, pero es insuficiente (o sea, no tiene un nivel lo suficientemente elevado) para proporcionar efectos colaterales indeseables. De preferencia, los compuestos se administran con una dosificación eficaz para el tratamiento de desórdenes del CNS, pero menor que 1/5 y, frecuentemente, menor que 1/10 de la cantidad requerida para producir ciertos efectos colaterales en un grado significativo.
Con la mayor preferencia, las dosis eficaces se encuentran en concentraciones muy bajas, en las cuales se observa una máxima ocurrencia de los efectos, con un mínimo de efectos colaterales. Por lo regular, la dosis eficaz de dichos compuestos por lo general requiere la administración del compuesto en una cantidad de menos de 5 mg/kg de peso del paciente. A menudo, los compuestos de la presente invención son administrados en una cantidad de menos de aproximadamente 1 mg/kg de peso del paciente y usualmente de menos de aproximadamente 100 \mug/kg de peso del paciente, pero frecuentemente entre alrededor de 10 \mug a menos de 100 \mug/kg de peso del paciente. Para compuestos que no inducen los efectos sobre los receptores nicotínicos de tipo muscular a bajas concentraciones, la dosis eficaz es inferior a 5 mg/kg de peso del paciente; y con frecuencia dichos compuestos se administran en una cantidad de entre 50 \mug a menos de 5 mg/kg de peso del paciente. Las anteriores dosis eficaces por lo regular representan la cantidad administrada como una única dosis, o como una o más dosis administradas durante un período de 24 horas.
Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos, por lo regular requiere la administración del compuesto en una cantidad de al menos alrededor de 1, con frecuencia, al menos alrededor de 10 y, frecuentemente no excede de aproximdamente 100 mg/24 hr/paciente. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere una administración del compuesto que en general no exceda de alrededor de 500, a menudo, que no exceda de alrededor de 400, y frecuentemente que no exceda de alrededor de de 300 mg/24hr/paciente. Además, las composiciones se administran de manera ventajosa en una dosis eficaz tal que la concentración del compuesto en el plasma del paciente normalmente no excede de 50 ng/ml, a menudo no excede de 30 ng/ml y, frecuentemente no excede 10 ng/ml.
III. Métodos de empleo de los Compuestos y/o Composiciones Farmacéuticas
Los compuestos pueden usarse para tratar las dolencias y desórdenes para los cuales se han propuesto como terapéutica otros tipos de compuestos nicotínicos. Ver, por ejemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996), Lippiello et al., J. Phannacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169 (1997), Bannon et al., Science 279:77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y Patentes U.S. Nos. 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 de Dull et al., y 5.604.231 de Smith et al.
Con mayor particularidad, los compuestos pueden usarse para tratar aquellos tipos de dolencias y desórdenes para los que se han propuesto como terapéutica compuestos nicotínicos con selectividad para los del subtipo \alpha7 de nAChR. Ver como ejemplo, Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996), Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1):22 (1995), Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002), Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1-2): 88 (2002), Solicitud de Patente U.S. 2002/0016371, Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 473 (2002)), O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002, Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002)), Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002)), PCTWO99/62505, PCTWO99/03859, PCTWO97/30998, PCTWO01/36417, PCTWO02/15662, PCTWO02/16355. PCTWO02/16356, PCTWO02/16357, PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358, Stevens et al., Psychopharm 136: 320 (1998), Dolle et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001) y Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) y las referencias de los mismos.
Los compuestos también pueden usarse como terapia adjunta en combinación con terapias existentes en el manejo de los tipos de enfermedades y desórdenes antes mencionados. En dichas situaciones, resulta preferible administrar los ingredientes activos de forma que se minimicen los efectos sobre los subtipos de nAChRs tales como los asociados a los músculos y los ganglios. Esto puede lograrse por medio del direccionamiento del fármaco y/o por medio del ajuste de la dosis de manera que un efecto deseado se obtenga sin alcanzar la dosificación umbral requerida para tener efectos colaterales significativos. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse para mejorar cualquiera de los síntomas asociados con dichas dolencias, enfermedades y desórdenes. Las clases representativas de los desórdenes que pueden tratarse se discuten con detalle a continuación.
Tratamiento de desórdenes del CNS
Los ejemplos de dolencias y desórdenes que pueden tratarse incluyen desórdenes neurológicos y desórdenes neurodegenerativos y, en particular, desórdenes del CNS. Los desórdenes del CNS pueden ser inducidos por fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los desórdenes del CNS comprenden desórdenes neuropsiquiátricos, desórdenes neurológicos, y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, desórdenes de comportamiento, desórdenes cognitivos y desórdenes cognitivo afectivos. Existen varios desórdenes del CNS cuyas manifestaciones clínicas se han atribuido a la disfunción del CNS (o sea, desórdenes resultantes de niveles inadecuados de liberación de neurotrasmisores, propiedades inadecuadas de los receptores de los neurotrasmisores, y/o interacción inapropiada entre los neurotrasmisores y los receptores de los neurotrasmisores). Varios desórdenes del CNS pueden atribuirse a una deficiencia de colina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.
Ejemplos de desórdenes del CNS que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen la demencia presenil (brote temprano de la enfermedad de Alzheimer), la demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), la demencia de Lewy Body, la demencia por microinfarto, la demencia asociada al SIDA, la demencia asociada al HIV, los infartos cerebrales múltiples, el parkinsonismo, incluyendo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva, la corea de Huntington, la disquinesia tardía, la hiperquinesia, la manía, el desorden de déficit de atención, la ansiedad, la depresión, la dislexia, la depresión esquizofrénica, los desórdenes obsesivo compulsivos, el síndrome de Tourette, el debilitamiento cognitivo ligero (MCI), el debilitamiento de la memoria asociado a la edad (AAMI), los desórdenes de amnesia y cognición prematuros que se relacionan con la edad o son consecuencia del alcoholismo o del síndrome de inmunodeficiencia, o están asociados a desórdenes vasculares, a alteraciones genéticas (tales como, por ejemplo, la trisomía 21) o con las deficiencias de atención o las deficiencias en el aprendizaje, las dolencias neurodegenerativas agudas o crónicas, tales como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, las neurotrofías periféricas, y los traumas cerebrales o espinales. Además, los compuestos pueden usarse para tratar la adicción a la nicotina, y/u otros desórdenes de comportamiento relacionados con las sustancias que conducen a dependencia (p.e., alcohol, cocaína, heroína y opiatos, psicoestimulantes, benzodiazepinas y barbituratos).
La esquizofrenia es un ejemplo de un desorden del CNS que resulta particularmente apto para el tratamiento por medio de la modulación del subtipo \alpha7 de los nAChRs. Los compuestos también se pueden administrar para aumentar la congnición, o para proporcionar neuroporotección, y estos usos son partricularmente sensibles al tratamiento con compuestos, como los compuestos de la presente invención, que sean específicos al subtipo nAChR \alpha7.
Los desórdenes pueden tratarse y/o prevenirse por medio de la administración a un paciente que requiera el tratamiento o la prevención del mismo, de un tratamiento efectivo o una cantidad preventiva de un compuesto que proporcione cierto grado de prevención de la progresión de un desorden del CNS (o sea, que proporcione efectos protectores), mejorando los síntomas del desorden, y mejorando la recurrencia del desorden.
Usos antinflamatorios
La inflamación excesiva y la síntesis del factor de necrosis tumoral causan morbilidad e incluso mortalidad en una variedad de enfermedades. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, endotoxemia, sepsis, artritis reumatoide, y enfermedad del intestino irritable. El sistema nervioso, principalmente mediante el nervio vago, se sabe que regula la magnitud de la respuesta inmune innata por medio de la inhibición de la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF). Este mecanismo fisiológico se conoce como ''vía antinflamatoria colinérgica'' (ver, por ejemplo, Tracey, ''The inflammatory reflex'', Nature. 420:853-9(2002)).
La subunidad \alpha7 del receptor de acetilcolina nicotínico se requiere para la inhibición mediante acetilcolina de la liberación de TNF por parte de los macrófagos, y también inhibe la liberación de otras citoquinas. Los agonistas (o, a dosis elevadas, los agonistas parciales) de los receptores del subtipo específico \alpha7 pueden inhibir la respuesta inflamatoria modulada por TNF. Del mismo modo, dichos compuestos descritos en el presente documento que son agonistas de \alpha7 pueden emplearse para el tratamiento de los desórdenes inflamatorios caracterizados por la síntesis excesiva de TNF (Ver también Wang et al., ''Nicotinic acetilcholine receptor \alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation'', Nature, 421:384-8 (2003)).
Las dolencias inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse por medio de la administración de los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, la inflamación crónica y aguda, la soriasis, la gota, la seudogota aguda, la artritis gotosa aguda, la artritis, la artritis reumatoidea, la osteoartritis, el rechazo a trasplantes alogénicos, el asma, la aterosclerosis, la herida de pulmón dependiente de fagocitos mononucleares, la fibrosis pulmonar idiopática, la dermatitis atópica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de distrés respiratorio en adultos, el síndrome agudo de pecho en la sicklemia, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la colangitis aguda, la estomatitis aftosa, la glomérulonefritis, la nefritis por lupus, la trombosis y la reacción del receptor al trasplante.
Minimización de la respuesta inflamatoria asociada con la infección bacteriana y/o viral
Muchas infecciones bacterianas y/o virales están asociadas con efectos secundarios provocados por la formación de toxinas y la respuesta natural del organismo a las bacterias o los virus y/o las toxinas. Ejemplos de dichas infecciones bacterianas incluyen el ántrax, el botulismo, y la sepsis. Como se discutió con anterioridad, la respuesta del organismo a la infección, con frecuencia involucra la generación de una cantidad significativa de TNF y/o otras citoquinas. La sobrexpresión de dichas citoquinas puede dar como resultado lesiones significativas, por ejemplo, el choque séptico (cuando la bacteria produce sepsis), el choque endotóxico, la urosepsis, y el síndrome del choque tóxico.
La expresión de citoquinas está mediada por los nAChRs \alpha7 y puede ser inhibida mediante la administración de agonistas o agonistas parciales de dichos receptores. Los compuestos descritos en el presente documento que son agonistas o agonistas parciales de estos receptores pueden, por tanto, usarse para minimizar la respuesta inflamatoria asociada con la infección bacteriana, así como las infecciones virales y fúngicas. Algunos de los compuestos, en sí mismos, pueden poseer también propiedades antimicrobianas.
Estos compuestos también pueden usarse como terapia adjunta en combinación con las terapias existentes para el manejo de las infecciones bacterianas, virales y fúngicas, tales como antibióticos, antivirales y antifúngicos. Las antitoxinas pueden emplearse también para unirse a las toxinas producidas por los agentes infecciosos y permitir a las toxinas unidas el paso por el organismo sin generar una respuesta inflamatoria. Ejemplos de antitoxinas se presentan, por ejemplo en la Patente US. No. 6.310.043 de Bundle et al., incorporada al presente documento como referencia. Otros agentes eficaces contra las toxinas bacterianas y otras pueden resultar eficaces y su efecto terapéutico se puede complementar mediante la coadministración con los compuestos descritos en el presente documento.
Usos analgésicos
Los compuestos pueden administrarse para tratar y/o prevenir el dolor, incluyendo el dolor neurológico, neuropático y crónico. La actividad análgesica de los compuestos descritos en el presente documento puede demostrarse en modelos de dolor inflamatorio persistente y de dolor neuropático, desarrollados como se describe en la Solicitud de Patente publicada U.S. No. 20010056084 A1 (Allgeier et al.) (p.e. hiperalgesia mecánica en el modelo de rata de dolor inflamatorio e hiperalgesia mecánica con adyuvante completo de Freund en el modelo de la ligación parcial del nervio ciático de ratón de dolor neuropático).
El efecto análgesico es apropiado para el tratamiento del dolor de varios orígenes o etiologías, en particular en el tratamiento del dolor inflamatorio y la hiperalgesia asociada, el del dolor neuropático y la hiperalgesia asociada, el dolor crónico (p.e., dolor crónico severo, dolor postoperatorio y dolor asociado con varias dolencias incluyendo el cáncer, la angina, el cólico renal o biliar, la menstruación, la migraña y la gota). El dolor inflamatorio puede ser de diversos orígenes, incluyendo la artritis y la enfermedad reumatoidea, la teno-sinovitis y la vasculitis. El dolor neuropático incluye la neuralgia trigeminal o herpética, el dolor de la neuropatía diabética, la cansalgia, el dolor de espalda leve y los síndromes de desaferentación, tales como la avulsión del plexo braquial.
Inhibición de la nueva vascularización
El nAChR \alpha7 también está asociado con la nueva vascularización. La inhibición de la nueva vascularización, por ejemplo, por medio de la administración de antagonistas (o, en ciertas dosis, agonistas parciales) del nAChR \alpha7 puede enfrentar o prevenir dolencias caracterizadas por la vascularización o la angiogénesis indeseables. Dichas dolencias pueden incluir las caracterizadas por la angiogénesis inflamatoria y/o la angiogénesis inducida por isquemia. La nueva vascularización asociada con el crecimiento tumoral también puede ser inhibida por medio de la administración de los compuestos descritos en el presente documento que funcionan como antagonistas o agonistas parciales del
nAChR \alpha7.
El antagonismo específico de la actividad específica del nAChR \alpha7 reduce la respuesta angiogénica a la inflamación, la isquemia y la neoplasia. Se puede encontrar una guía correspondiente al sistema de modelos animales apropiado para la evaluación de los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, en Heeschen, C. et al., ''A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors'', J. Clin. Invest. 110(4);527-36 (2002), con respecto a la presentación de la inhibición \alpha7 específica de la angiogénesis, y la modelación celular (in vitro) y animal de la actividad angiogénica relevante para las enfermedades humanas, específicamente el modelo de tumor pulmonar de Lewis (in vivo, en ratón: ver, en particular las páginas 529, y 532-533).
Los tipos tumorales representativos que pueden tratarse empleando los compuestos descritos en el presente documento, incluyen NSCLC, el cáncer de ovario, el cáncer de páncreas, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma de recto, el carcinoma de pulmón, el carcinoma de orafaringe, el carcinoma de hipofaringe, el carcinoma de esófago, el carcinoma de estómago, el carcinoma de páncreas, el carcinoma de hígado, el carcinoma de vesícula, el carcinoma de conducto biliar, el carcinoma de intestino delgado, el carcinoma de tracto urinario, el carcinoma de riñón, el carcinoma de vejiga, el carcinoma de urotelio, el carcinoma de tracto genital femenino, el carcinoma de cuello de útero, el carcinoma de útero, el carcinoma de ovario, el coriocarcinoma, la enfermedad trofoblástica gestacional, el carcinoma de tracto genital masculino, el carcinoma de próstata, el carcinoma de vesículas seminales, el carcinoma de testículos, el carcinoma de células germinales, el carcinoma de glándula endocrina, el carcinoma de tiroides, el carcinoma adrenal, el carcinoma de glándula pituitaria, el carcinoma de piel, hemangiomas, melanomas, sarcomas, sarcoma de hueso y de tejidos blandos, sarcoma de Kaposi, tumores cerebrales, tumores de los nervios, tumores de los ojos, tumores de las meninges, astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas, meningiomas, tumores sólidos emergentes de malignización hematopoiética (tales como leucemias, cloromas, plasmocitomas y las placas y tumores de la micosis fungoidea y el linfoma/leucemia cutáneo de células T), y tumores sólidos emergentes de linfomas.
Los compuestos pueden administrarse de conjunto con otras formas de tratamiento anticáncer, incluyendo la coadministración con agentes antitumorales antineoplásicos, tales como el cisplatino, la adriamicina, la daunomicina y similares y/o agentes anti VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), tales como los que se conocen en la técnica.
Los compuestos pueden administrarse de tal manera que se dirijan al sitio del tumor. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en microesferas, micropartículas, o liposomas, conjugados con varios anticuerpos que direccionan las micropartículas al tumor. De manera adicional, los compuestos pueden presentarse en microesferas, micropartículas, o liposomas que poseen el tamaño adecuado para pasar a través de las arterias y las venas, pero se alojan en el lecho de los capilares que rodean los tumores y administran los compuestos localmente en la zona del tumor. Dichos dispositivos administradores de fármacos son conocidos en la técnica.
Otros desórdenes
Además del tratamiento de desórdenes del CNS, desórdenes inflamatorios, y desórdenes de nueva vascularización, y la inhibición de la respuesta al dolor, los compuestos también pueden usarse para prevenir o tratar otras ciertas dolencias, enfermedades y desórdenes. Los ejemplos incluyen los desórdenes autoinmunes, tales como Lupus, desórdenes asociados con la liberación de citoquinas, la caquexia secundaria a la infección (p.e., como ocurre en el SIDA, el complejo relacionado con el SIDA y la neoplasia), así como las indicaciones presentadas por PCT WO 98/25619. Los compuestos también pueden administrarse para el tratamiento de convulsiones, como las que resultan sintomáticas de la epilepsia, y para el tratamiento de dolencias tales como la sífilis y la enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Usos para el diagnóstico
Los compuestos pueden usarse en composiciones para el diagnóstico, tales como sondas, en particular cuando se han modificado para incluir marcas adecuadas. Las sondas pueden usarse, por ejemplo, para determinar el número relativo y/o función de receptores específicos, en particular el subtipo \alpha7 de receptores. Los compuestos de la presente invención con la mayor preferencia se marcan con un resto de unisótpo radiactivo, tal como ^{11}C, ^{18}F, ^{76}Br, ^{123}I o ^{125}I, como se discutió con anterioridad.
Los compuestos administrados pueden detectarse empleando métodos de detección conocidos adecuados para la marca usada. Ejemplos de métodos de detección incluyen la topografía de emisión de posición (PET) y la tomografía computada de emisión de fotón único (SPECT). Las radiomarcas descritas con anterioridad son útiles en la imaginología PET (p.e., ^{11}C, ^{18}F o ^{76}Br) y SPECT (p.e., ^{123}I), con tiempos de vida media de alrededor de 20,4 minutos para ^{11}C, alrededor de 109 minutos para el ^{18}F, alrededor de 13 horas para el ^{123}I, y alrededor de 16 horas para el ^{76}Br. Se desea una elevada actividad específica para visualizar los subtipos de recptores seleccionados, a concentraciones no saturantes. Las dosis administradas, por lo general se encuentran por debajo del rango tóxico y proporcionan imágenes de contraste elevado. Se espera que los compuestos sean capaces de ser administrados a niveles no tóxicos. La determinación de la dosis se lleva a cabo de una manera que resulta conocida para los expertos en la técnica de la imaginología de radiomarcaje. Ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 5.969.144 de London et al.
Los compuestos pueden administrarse empleando técnicas conocidas. Ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 5.969.144 de London et al. Los compuestos pueden administrarse en composiciones de formulación que incorporan otros ingredientes, tal como aquellos tipos de ingredientes que resultan útiles para la formulación de una composición de diagnóstico. Los compuestos útiles para realizar la presente invención, con la mayor preferencia, se emplean en formas con elevada pureza. Ver Patente U.S. No. 5.853.696 de Elmalch et al.
Luego de haberse administrado los compuestos a un sujeto (p.e., un sujeto humano), la presencia de dicho compuesto dentro del sujeto puede obtenerse mediante una imagen y cuantificarse por medio de técnicas adecuadas con el objetivo de indicar la presencia, cantidad y funcionalidad de los subtipos seleccionados de receptores colinérgicos nicotínicos. Además de los humanos, los compuestos también pueden administrarse a animales, tales como ratones, ratas, perros, y monos. La imaginología de SPECT y PET puede llevarse a cabo empleando cualquier técnica y aparato apropiados. Ver Villemagne et al., In: Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) y Patente U.S. No. 5.853.696 de Elmalch et al., para una presentación de técnicas de imaginología representativas.
Los compuestos radiomarcados se unen con elevada afinidad a subtipos selectivos de nAChR (p.e., \alpha7) y, de preferencia, muestran una despreciable unión no específica a otros subtipos de receptores colinérgicos nicotínicos (p.e., los subtipos de receptores asociados con músculos y ganglios). De ese modo, los compuestos pueden usarse como agentes para la imaginología no invasiva de subtipos de receptores colinérgicos nicotínicos, dentro del organismo del sujeto, en particular dentro del cerebro, para el diagnóstico asociado con una variedad de enfermedades y desórdenes del CNS.
Las composiciones para el diagnóstico pueden usarse en un método de diagnóstico de una enfermedad en un sujeto, tal como un paciente humano. El método incluye la administración al paciente de un compuesto marcado de forma detectable, como se describe en el presente documento, y la detección de la unión de dicho compuesto a subtipos seleccionados de receptores colinérgicos nicotínicos (p.e., subtipo \alpha7 de receptores). Los expertos en la técnica del uso de herramientas de diagnóstico, tales como PET y SPECT pueden usar los compuestos radiomarcados descritos en el presente documento para el diagnóstico de una amplia variedad de dolencias y desórdenes, incluyendo dolencias y desórdenes asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autonómico. Dichos desórdenes incluyen una amplia variedad de enfermedades y desórdenes del CNS, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la esquizofrenia. Estas y otras enfermedades y desórdenes representativos que pueden evaluarse incluyen aquellos que se presentan en la Patente U.S. No. 5.952.339 de Bencherif et al.
En otro aspecto, las composiciones de diagnóstico pueden usarse en un método para monitorear subtipos seleccionados de receptores nicotínicos de un sujeto, tal como un paciente humano. El método incluye la administración de un compuesto marcado de manera detectable como se describe en el presente documento a dicho paciente y la detección de la unión de dicho compuesto a los subtipos seleccionados de receptores nicotínicos (p.e., el subtipo \alpha7 de receptores).
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar en mayor detalle la presente invención, y no deben considerarse como limitantes de la misma.
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IV. Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos de síntesis se proporcionan para ilustrar la presente invención y no deben tomarse como limitantes del alcance de la misma. En dichos ejemplos, todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se especifique otra cosa. Los rendimientos de las reacciones se presentan en porcentaje molar.
El primer paso en la síntesis de los compuestos de interés es la síntesis de la 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona, como se describe a continuación:
2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
Se disolvió hidróxido de potasio (56 g, 0,54 mol) en metanol (420 ml). Se añadió clorhidrato de 3-quinuclidinona (75 g, 0,49 mol) y se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 3-piridín carboxaldehído (58 g, 0,54 mol) y se agitó la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se tornó amarilla durante este período, con sólidos adheridos a las paredes del frasco. Los sólidos se rasparon de las paredes y se rompieron los pedazos. Se añadió agua (390 ml) con agitación rápida. Cuando se disolvieron los sólidos, se enfrió la mezcla a 4ºC durante toda la noche. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron al aire, para obtener 80 g de un sólido amarillo. Se realizó una segunda cosecha (8 g) por concentración del filtrado a \sim10% de su volumen anterior y enfriamiento a 4ºC durante la noche. Ambas cosechas resultaron suficientemente puras para las transformaciones subsiguientes (88 g, 82%).
2-((3-Piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
Se suspendió la 2-((3-piridinil)metilén)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (20 g, 93 mmol) en metanol (200 ml) y se trató con 46 ml de HCl 6N. Se añadió 10% de paladio en carbón (1,6 g) y se agitó la mezcla bajo hidrógeno a 25 psi de presión durante 16 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se eliminó el solvente del filtrado mediante rotoevaporación, para producir clorhidrato de 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona cruda como una goma blanca (20 g). Esta se trató con NaOH 2N (50 ml) y cloroformo (50 ml) y se agitó durante una hora. Se separó la capa de cloroformo de la capa acuosa y se trató esta última con NaOH 2N, suficiente para elevar el pH a 10 (alrededor de 5 ml), y NaCl acuoso saturado (25 ml). Esta se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml), y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron mediante rotoevaporación. El residuo (18 g) se disolvió en éter caliente (320 ml) y se enfrió a 4ºC. Se eliminó el sólido blanco mediante filtración, se lavó con una porción pequeña de éter frío y se secó con aire. La concentración del filtrado a \sim10% de su volumen inicial y el enfriamiento a 4ºC produjeron una segunda cosecha. Se obtuvo un rendimiento combinado de 16 g (79%).
La 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona puede usarse a continuación para producir los esqueletos a partir de los cuales se sintetizan los ejemplos restantes. La síntesis de los tres esqueletos y su separación en enantiómeros individuales se logró por medio de los procedimientos siguientes.
Esqueleto 1
2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol
De acuerdo con el procedimiento presentado por Warawa et al., J. Med. Chem. 17(5): 497 (1974), se equipó un frasco de fondo redondeado de tres bocas de 250 ml con una columna Vigreux y una cabeza de destilación. Se añadieron al frasco la 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (3,00 g, 13,9 mmol), isopropanol (165 ml), isopropóxido de aluminio (10,4 g, 50,9 mmol) y cuatro pastillas de ebullición. Se destiló la mezcla lentamente bajo nitrógeno, colectando el destilado a lo largo de un período de 3 h. Cuando el destilado dejó de mostrar la presencia de acetona (por formación de 2,4-dinitrofenilhidrazona) se detuvo la destilación y se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se removieron los componentes volátiles por medio de rotoevaporación y se disolvieron los residuos gelatinosos con NaCL acuoso saturado (50 ml) y NaOH acuoso al 50% (10 ml). La mezcla se extrajo a continuación con cloroformo (3 x 25 ml), y se combinaron los extractos, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron por medio de rotoevaporación. El aceite ámbar resultante se convirtió en un sólido de color crema (3,02 g, 99,7% de rendimiento) bajo tratamiento a alto vacío. El análisis de GCMS indicó que el producto es una mezcla 93:7 de diastereoisómeros. El hecho de que la configuración relativa cis del 2-[(piridin-3-il)metil]quinuclidin-3-ol era el diastereoisómero en mayor proporción se estableció por medio de la comparación del corrimiento químico de 3-H con los corrimientos químicos correspondientes del cis- y trans- 2-(arilmetil)quinuclidin-3-oles (Warawa and Campbell, J. Org. Chem. 39(24): 3511 (1974)).
(R,R) y (S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol
Una mezcla de (cis)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (1,97 g, 9,04 mmol), N,N-diciclohexilcarbodiimida (3,73 g, 18,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (55 mg, 0,40 mmol), ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético (3,00 g, 18,1 mmol), y diclorometano anhidro (125 ml) se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno durante 24 h. La N,N-diciclohexilurea precipitada se filtró a partir de la mezcla de reacción y se extrajo el filtrado de manera secuencial con agua (200 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml) y NaCl acuoso saturado (200 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar origen a un aceite naranja oscuro (4,45 g). Se disolvió una porción (4,2 g) de esta mezcla diastereoisomérica en acetonitrilo (8,4 ml) y se separó en porciones mediante HPLC preparativa, empleando 90:10:0,1 de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético como eluyente. Los diastereoisómeros mostraron tiempos de retención de 3,8 min y 4,5 min. Las fracciones correspondientes a las diferentes inyecciones se combinaron y se concentraron para obtener 1,1 g (56% de rendimiento) y 0,70 g (36% de rendimiento), respectivamente, como un aceite claro e incoloro. El análisis de LCMS de los ésteres libres del solvente confirmó la eficiencia de su separación, mostrando purezas diastereoisoméricas de 92% (para la fracción de 3,8 min) y 95% (para la fracción de 4,5 min).
En frascos separados, se disolvieron porciones (0,175 g, 0,477 mmol) de cada uno de los diastereoisómeros en metanol (2,5 ml) y se trataron con soluciones de KOH (0,20 g, 3,6 mmol) en metanol (3 ml). Estas mezclas se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el metanol mediante evaporación y se disolvieron los residuos con una mezcla de NaCL acuoso saturado (2 ml) y 50% de NaOH (1 ml) y luego se extrajeron con cloroformo (3 x 5 ml). Para cada hidrólisis, se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. Esto rindió 0,061 g (59% de rendimiento) del enantiómero derivado del pico de 3,8 min y 0,056 g (54% de rendimiento) del enantiómero derivado del pico de 4,5 min. Ambos eran aceites claros e incoloros.
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Esqueleto 2
3-Amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
A una solución agitada de 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (3,00 g, 13,9 mmol) en metanol seco (20 ml), bajo nitrógeno, se añadió una solución 1 M de ZnCl_{2} en éter (2,78 ml, 2,78 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, esta mezcla se trató con formato de amonio sólido (10,4 g, 167 mmol). Luego de agitar durante otra hora a temperatura ambiente, se añadió cianoborhidruro de sodio sólido (1,75 g, 27,8 mmol) en porciones. La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante toda la noche y se interrumpió mediante la adición de agua (\sim5 ml). La reacción apagada se particionó entre NaOH 5 M (10 ml) y cloroformo (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con cloroformo (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO_{4}), se filtraron y se concentraron. Esto produjo 2,97 g de goma amarilla. El análisis de GC/MS indicó que el producto era una mezcla 90:10 de aminas cis y trans, junto con trazas del alcohol correspondiente (98% de recuperación de masa).
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(R,R) y (S,S)-3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
Se añadió ácido di-p-toluoil-D-tartárico (5,33 g, 13,8 mmol) a una solución agitada de 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano crudo (6,00 g, 27,6 mmol de 9:1 cis/trans) en metanol (20 ml). Luego de la disolución completa, la solución aclarada se concentró hasta una masa blanca mediante rotoevaporación. Se disolvió el sólido en una cantidad mínima de metanol en ebullición (\sim5 ml). La solución se enfrió lentamente, primero a temperatura ambiente (1 h), luego durante \sim4 h a 5ºC y, finalmente, a -5ºC durante toda la noche. La sal precipitada se colectó mediante filtración por succión y se recristalizó a partir de 5 ml de metanol. El secado dejó 1,4 g de sólido blanco, que se particionó entre cloroformo (5 ml) y NaOH 2 M (5 ml). La capa de cloroformo y un extracto de 5 ml de cloroformo de la capa acuosa se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir un aceite incoloro (0,434 g). La pureza enantiomérica de esta base libre se determinó por medio de la conversión de una porción en su N-(tert-butoxicarbonil)-L-prolinamida, que se analizó a continuación para evaluar su pureza diastereoisomérica (98%) empleando LCMS.
El licor madre de la cristalización inicial se basificó (\simpH 11) con NaOH 2 M y se extrajo dos veces con cloroformo (10 ml). Los extractos de cloroformo se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir un aceite. Esta amina (3,00 g, 13,8 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con ácido di-p-toluoil-L-tartárico (2,76 g, 6,90 mmol). La mezcla se calentó para contribuir a la disolución y luego se enfrió lentamente hasta -5ºC, donde permaneció toda la noche. Se colectó el precipitado mediante filtración por succión, se recristalizó y se secó. Esto produjo 1,05 g de sólido blanco. La sal se convirtió en la base libre como se describió con anterioridad para el otro isómero (rendimiento = 0,364 g), y al pureza enantiomérica (97%) se evaluó empleando el método de la prolinamida, descrito con anterioridad.
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Esqueleto 3
3-Aminometil-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
2-((3-Piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (2,16 g, 0,01 mol), metilamina (25 ml, 0,05 mol) y cloruro de zinc (5 ml, 0,005 mol) se añadieron a metanol seco (30 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió cianoborhidruro de sodio (30 ml, 1,0 M en THF) cuidadosamente y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se ajustó a pH 10 usando hidróxido de potasio 2 N y luego se eliminó el solvente por medio de rotoevaporación. Se extrajo el residuo con cloroformo (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró por medio de rotoevaporación para producir la amina cruda deseada como un aceite de color amarillo pálido (2,40 g, 83% de rendimiento). El producto se llevó al próximo paso sin más purificación.
El ejemplo siguiente describe la síntesis de varios 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-arilcarbamatos, que se construyen a partir del Esqueleto 1. La tabla 1 muestra una lista de varios compuestos que se sintetizaron dentro de este ejemplo.
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Ejemplo 1 2-((3-Piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-arilcarbamatos
Varios aril isocianatos (0,2 mmol) se combinaron con 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,2 mmol) en tolueno anhidro (1 ml). Las mezclas de reacción se calentaron a 100ºC durante 3 h y se concentraron mediante evaporación por centrifugación. Los residuos se disolvieron en DMF (0,5 ml) y se purificaron mediante HPLC en una columna de sílica gel C18, empleando como eluyente gradientes de acetonitrilo/agua que contenían 0,05% de ácido trifluoroacético. Se aislaron los compuestos como sales de trifluoroacetato y se caracterizaron mediante LCMS. Todos los compuestos mostraron patrones adecuados de iones moleculares y fragmentación. Los que poseían 90% o más de pureza se sometieron a evaluación biológica. Los compuestos seleccionados se analizaron mediante espectroscopía RMN, lo que confirmó sus asignaciones estructurales.
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TABLA 1
3 
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Escalado de clorhidrato de 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il(N-(4-bromofenil)carbamato (Compuesto 1)
Se suspendió 2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,218 g, 1,00 mmol) y p-bromofenilisocianato (0,198 g, 1,00 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) y se calentó a 180ºC durante 5 min (reactor de microondas). Se eliminaron los componentes volátiles por medio de rotoevaporación, y se purificó el residuo por medio de una columna cromatográfica flash (sílica gel), usando primero cloroformo/hexano/metano/amoníaco (68:25:7:1) y luego cloroformo/metanol/amoníaco (90:10:1) como eluyente. La concentración de las fracciones seleccionadas proporcionó 0,260 g (62,5% de rendimiento) de un aceite incoloro, que formó un sólido ceroso blanco al colocarse a temperatura ambiente. El análisis de RMN confirmó que el material estaba compuesto de manera predominante por el diastereoisómero cis. El material se disolvió en HCl 4 M en dioxano y se concentró hasta sequedad, dando como resultado un sólido blanco higroscópico.
El siguiente ejemplo describe la síntesis de varias N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)arilcarboxamidas, que se construyen a partir del Esqueleto 2. La tabla 2 muestra una lista de varios compuestos de este ejemplo que se sintetizaron.
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Ejemplo 2 N-(2-((3-Piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)arilcarboxamidas
Se añadió difenilclorofosfato (0,3 mmol) mediante goteo a soluciones de varios ácidos arilcarboxílicos (0,3 mmol) y trietilamina (0,3 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió una solución de 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octane (0,3 mmol) y trietilamina (0,6 mmol) en diclorometano seco (0,5 ml) a cada una de las soluciones de anhídridos mixtos. Las mezclas de reacción se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se diluyeron con cloroformo (2 ml) y se lavaron con NaOH 5 M (2 ml). Se concentraron las capas orgánicas bajo presión reducida, y se disolvieron los residuos en metanol (0,5 ml) y se purificaron mediante HPLC en una columna de sílica gel C18, empleando gradientes de acetonitrilo/agua que contenían 0,05% de ácido trifluoroacético como eluyente. Los compuestos se aislaron como sales de trifluoroacetato y se caracterizaron mediante LCMS. Todos los compuestos mostraban iones moleculares y patrones de fragmentación apropiados. Los que poseían 90% o más de pureza se sometieron a ensayos biológicos. Los compuestos seleccionados se analizaron mediante espectroscopía de RMN, lo que confirmó las asignaciones estructurales.
TABLA 2
4 
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Escalado de N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il)benzofuran-2-carboxamida (Compuesto 9)
Se añadió difenilclorofosfato (0,35 ml, 0,46 g, 1,69 mmol) mediante goteo a una solución del ácido arilcarboxílico (0,280 g, 1,73 mmol) y trietilamina (0,24 ml, 0,17 g, 1,7 mmol) en diclorometano seco (5 ml). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió una solución de 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano (0,337 g, 1,55 mmol) y trietilamina (0,24 ml, 0,17 g, 1,7 mmol) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y luego se trató con NaOH 10% (1 ml). La mezcla bifásica se separó mediante filtración por fase, y la capa orgánica se concentró en un evaporador de centrifugación Genevac. El residuo se disolvió en metanol (6 ml) y se purificó mediante HPLC en una columna de sílica gel C18, empleando un gradiente de acetonitrilo/agua, que contenía 0,05% de ácido trifluoroacético como eluyente. La concentración de las fracciones seleccionadas dio 0,310 g (42% de rendimiento) de un polvo blanco (95% de pureza, según GCMS).
El ejemplo siguiente describe la síntesis de varias N-Aril-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)ureas, que se construyen a partir de los Esqueletos 2 y 3. La Tabla 3 muestra una lista de varios compuestos dentro del ejemplo que se sintetizaron.
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Ejemplo 3 N-Aril-N'-(2-((3-Piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)ureas
Se agitaron varios arilisocianatos (0,3 mmol) con 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano (0,3 mmol) en solución de cloroformo (1 ml) durante 48 h a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción se concentraron bajo presión reducida, y se disolvieron los residuos en metanol (0,5 ml) y se purificaron mediante HPLC en una columna de sílica gel C18, empleando gradientes de acetonitrilo/agua que contenían 0,05% de ácido trifluoroacético como eluyente. Se aislaron los compuestos como sales de trifluoroacetato y se caracterizaron mediante LCMS. Todos los compuestos mostraron iones moleculares y patrones de fragmentación adecuados. Los que poseían 90% de pureza o más se sometieron a evaluación biológica. Los compuestos seleccionados se analizaron mediante espectroscopía de RMN, lo que confirmó sus asignaciones estructurales.
Los compuestos que poseían un grupo metilo en el nitrógeno adyacente al anillo de quinuclidina se prepararon por medio del mismo procedimiento que se describió con anterioridad para las ureas no sustituidas, empleando el Esqueleto 3.
TABLA 3
5
El ejemplo siguiente describe la síntesis de varios N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)cinnamamidas, que se construyen a partir del Esqueleto 2. La tabla 4 muestra una lista de varios compuestos dentro de este ejemplo que se sintetizaron.
Ejemplo 4 N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)cinnamamidas
A una solución en agitación de tretilamina (25 ml) en diclorometano seco (0,5 ml) se añadió 3-amino-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano (0,040 g, 0,18 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó durante 30 min. Luego se añadieron varios cloruros de cinnamoilo (0,18 mmol) y se permitió a las mezclas agitarse a 0ºC durante 30 min, luego se calentaron a temperatura ambiente y se agitaron durante toda la noche. Las mezclas se particionaron entre una solución de NaHCO_{3} saturada (25 ml) y cloroformo (25 ml). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera (3 x 5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron mediante rotoevaporación. Los residuos se disolvieron en metanol (0,5 ml) y se purificaron con HPLC en una columna de silica gel C18, empleando gradientes de acetonitrilo/agua que contenían 0,05% de ácido trifluoroacético como eluyente. Se aislaron los compuestos como sales de trifluoroacetato y se caracterizaron mediante LCMS. Todos los compuestos mostraron iones moleculares y patrones de fragmentación adecuados. Los que poseían 90% o más de pureza se sometieron a evaluación biológica. Los compuestos seleccionados se analizaron mediante espectroscopía de RMN, lo que confirmó las asignaciones estructurales.
TABLA 4
6
V. Ensayos Biológicos Ejemplo 5 Unión de radioligando a nAChRs del CNS Subtipo \alpha4\beta2 de nAChRs
Se mantuvieron ratas (hembras, Sprague-Dawley), que pesaban 150-250 g en un ciclo luz/oscuridad de 12 h y se les permitió libre acceso al agua y alimentos suministrados por PMI Nutrition International, Inc. Los animales se anestesiaron con CO_{2} al 70% y luego se decapitaron. Se tomaron los cerebros y se situaron sobre una plataforma con hielo. Se eliminó la corteza cerebral y se situó en 20 volúmenes (peso:volumen) de tampón preparativo enfriado con hielo (137 mM NaCl, 10,7 mM KCI, 5,8 mM KH_{2}PO_{4}, 8 mM Na_{2}BPO_{4}, 20 mM HEPES (ácido libre), 5 mM yodoacetamida, 1,6 mM EDTA, pH 7,4); se añadió PMSF, disuelto en metanol para una concentración final de 100 \muM y se homogeneizó la suspensión mediante Politrón. Se centrifugó el homogenado a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC y se resuspendió el precipitado resultante en 20 volúmenes de agua enfriada con hielo. Luego de 60 min de incubación en hielo, se colectó un nuevo precipitado mediante centrifugación a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC. El precipitado final se resuspendió en 10 volúmenes de tampón y se almacenó a -20º C. El día del ensayo, se descongeló el tejido, se centrifugó a 18.000 x g durante 20 min, y luego se resuspendió en PBS enfriado con hielo (Tampón salino fosfato de Dulbecco, 138 mM NaCl, 2,67 mM KCI, 1,47 mM KH_{2}PO_{4}, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,9 mM CaCl_{2}, 0,5 mM MgCl_{2}, Invitrogen/Gibco, pH 7.4) para una concentración final de aproximadamente 4 mg de proteína/ml. Se determinó la proteína por el método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), empleando albúmina de suero bovino como estándar.
La unión de nicotina (^{3}H) se midió empleando una modificación de los métodos de Romano et al., Science 210: 647 (1980) y Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427 (1986). La nicotina (^{3}H) (Actividad específica = 81,5 Ci/mmol) se obtuvo de NEN Research Products. La unión de nicotina (3H) se midió empleando una incubación de 3 h a 4ºC. Las incubaciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 48 pocillos y contenían alrededor de 400 \mug de proteína por pocillo en un volumen de incubación final de 300 \mul. El tampón de incubación era PBS y la concentración final de nicotina (^{3}H) era 5 nM. La reacción de unión se interrumpió mediante la filtración de la proteína que contenía el ligando unido a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Brandel), empleando un colector de tejido Brandel a 4ºC. Se enjuagaron los filtros con agua desionizada que contenía 0,33% de polietiléneimina para reducir la unión no específica. Cada filtro se lavó con tampón enfriado con hielo (3 x 1 ml). Se determinó la unión no específica por inclusión de 10 \muM de L-nicotina no radiactiva (Acros Organics) en pocillos seleccionados.
La inhibición de la unión de la nicotina (^{3}H) por medio de los compuestos de prueba se determinó mediante la inclusión de siete concentraciones diferentes del compuesto de prueba en pocillos seleccionados. Cada concentración se replicó en triplicado. Se estimaron los valores de IC_{50} como la concentración de compuesto que inhibía 50 por ciento de la unión específica de nicotina (^{3}H). Las constantes de inhibición (valores de Ki), informados en mM, se calcularon a partir de los valores de IC5_{0} empleando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
Para el pesquisaje inicial, se ensayó una única concentración de compuestos de prueba en el formato de ensayo anterior con las siguientes modificaciones. Se midió la unión de epibatidina (^{3}H). La epibatidina (^{3}H) (Actividad Específica = 48 Ci/mmol) se obtuvo de NEN Research Products. La unión de epibatidina (^{3}H) se midió por medio de 2 h de incubación a 21ºC (temperatura ambiente). Las incubaciones se condujeron en placas de 96 pocillos Millipore Multiscreen (MAFB) que contenían alrededor de 200 \mug de proteínas por pocillo en un volumen de incubación final de 150 \mul. El tampón de incubación era PBS y la concentración final de epibatidina (^{3}H) era de 0,3 nM. La reacción de unión se interrumpió mediante la filtración del ligando que contenía la proteína unida a través de la base de filtro de fibra de vidrio de las placas Multiscreen. Los filtros se enjuagaron con agua desionizada que contenía 0,33% de polietilénimida para reducir la unión no específica. Cada filtro se lavó con tampón enfriado con hielo (3 x 0,25 ml). La unión no específica se determinó por medio de la inclusión de 10 \muM de L-nicotina no radiactiva (Acros Organics) en pocillos seleccionados. La única concentración del compuesto de prueba fue 5 \muM y el ensayo se llevó a cabo en triplicado. Los compuestos ''activos'' se definieron como los compuestos que inhibieron la unión de epibatidina (^{3}H) al receptor en al menos 50% en comparación con la unión de epibatidina (^{3}H) en ausencia del competidor. Para los compuestos que se encontró que eran activos en el pesquisaje de un único punto, se determinaron las constantes de inhibición (valores de Ki) como se describió en los párrafos precedentes de esta sección.
Subtipo \alpha7 de nAChR
Se mantuvieron ratas (hembras, Sprague-Dawley), que pesaban 150-250 g en un ciclo luz/oscuridad de 12 h y se les permitió libre acceso al agua y alimentos suministrados por PMI Nutrition International, Inc. Los animales se anestesiaron con CO_{2} al 70% y luego se decapitaron. Se tomaron los cerebros y se situaron sobre una plataforma con hielo. Se eliminó la corteza cerebral y se situó en 10 volúmenes (peso:volumen) de tampón preparativo enfriado con hielo (137 mM NaCl, 10,7 mM KCI, 5,8 mM KH_{2}PO_{4}, 8 mM Na_{2}HPO_{4}, 20 mM HEPES (ácido libre), 5 mM yodoacetamida, 1,6 mM EDTA, pH 7,4); se añadió PMSF, disuelto en metanol para una concentración final de 100 \muM y se homogeneizó la suspensión mediante Politrón. Se centrifugó el homogenado a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC y se resuspendió el precipitado resultante en 20 volúmenes de agua enfriada con hielo. Luego de 60 min de incubación en hielo, se colectó un nuevo precipitado mediante centrifugación a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC. El precipitado final se resuspendió en 10 volúmenes de tampón y se almacenó a -20º C. El día del ensayo, se descongeló el tejido, se centrifugó a 18.000 x g durante 20 min, y luego se resuspendió en PBS enfriado con hielo (Tampón salino fosfato de Dulbecco, 138 mM NaCl, 2,67 mM KCI, 1,47 mM KH_{2}PO_{4}, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,9 mM CaCl_{2}, 0,5 mM MgCl_{2}, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) para una concentración final de aproximadamente 2 mg de proteína/ml. Se determinó la proteína por el método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), empleando albúmina de suero bovino como estándar.
Se midió la unión de (^{3}H)MLA empleando una modificación de los métodos de Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999). El (^{3}H)MLA (Actividad específica = 25-35 Ci/mmol) se obtuvo a partir de Tocris. La unión de (^{3}H)MLA se determinó empleando una incubación de 2 h a 21ºC. Las incubaciones se llevaron a cabo en placas de 48 pocillos de microtitulación y contenían alrededor de 200 \mug de proteína por pocillo en un volumen de incubación final de 300 \mul. El tampón de incubación era PBS y la concentración final de (^{3}H)MLA era 5 nM. La reacción de unión se interrumpió mediante filtración de la proteína que contenía el ligando unido sobre filtros de fibra de vidrio (GF/B, Brandel) empleando un colector de tejido Brandel a temperatura ambiente. Los filtros se enjuagaron con agua desionizada que contenía 0,33% de polietilénimida para reducir la unión no específica. Cada filtrado se lavó con PBS (3 x 1 ml) a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante la inclusión de 50 \muM de MLA no radiactivo en pocillos seleccionados.
La inhibición de la unión de (^{3}H)MLA por parte de los compuestos de ensayo se determinó mediante la inclusión de siete concentraciones diferentes del compuesto de ensayo en pocillos seleccionados. Cada concentración se realizó por triplicado. Los valores de IC_{50} se estimaron como la concentración del compuesto que inhibió 50 por ciento de la unión específica de (^{3}H)MLA. Las constantes de inhibición (valores de Ki), reportadas en nM se calcularon a partir de los valores de IC_{50}, empleando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
Para el pesquisaje inicial, se empleó una única concentración de los compuestos de ensayo en el formato del ensayo anterior con las siguientes modificaciones. Se llevaron a cabo las incubaciones en placas de 96 pocillos en un volumen de incubación final de 150 \mul. Una vez que se hubo interrumpido la reacción de unión, por filtración sobre filtros de fibra de vidrio, se lavaron los filtros cuatro veces con aproximadamente 250 \mul de PBS a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó por medio de la inclusión de 10 \muM de MLA no radiactivo en pocillos seleccionados. La concentración única de los compuestos de prueba fue de 5 \muM y se llevó a cabo el ensayo en triplicado. Los compuestos ''activos'' se definieron como aquellos que inhibieron la unión de (^{3}H)MLA al receptor en al menos 50% en comparación con la unión de (^{3}H)MLA en ausencia del competidor. Para los compuestos que se encontró actividad en en único punto pesquisado, las constantes de inhibición (valores de Ki) se determinaron como se describió en los párrafos anteriores de esta sección.
Determinación de la liberación de dopamina
La liberación de dopamina se midió empleando los sinaptosomas estriatales obtenidos a partir de cerebro de rata, de acuerdo con los procedimientos descritos por Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990). Se mantuvieron ratas (hembras, Sprague-Dawley), que pesaban 150-250 g en un ciclo luz/oscuridad de 12 h y se les permitió libre acceso al agua y alimentos suministrados por PMI Nutrition International, Inc. Los animales se anestesiaron con CO_{2} al 70% y luego se decapitaron. Se tomaron los cerebros rápidamente y se disectaron los estriados. El tejido estriatal de cada dos ratas se puso junto y se homogeneizó en sacarosa 0,32 M (5 ml) enfriada con hielo, que contenía 5 mM de HEPES, pH 7,4, empleando un homogeneizador vidrio/vidrio. El tejido se centrifugó a continuación a 1.000 x g durante 10 min. Se desechó el precipitado y se centrifugó el sobrenadante a 12.000 x g durante 20 min. El precipitado resultante se resuspendió en tampón de perfusión que contenía inhibidores de la monoamina oxidasa (128 mM NaCl, 1,2 mM KH_{2}PO_{4}, 2,4 mM KCl, 3,2 mM CaCl_{2}, 1,2 mM MgSO_{4}, 25 mM HEPES, 1 mM ácido ascórbico, 0,02 mM pargilina HCl y 10 mM glucosa, pH 7.4) y se centrifugó durante 15 min a 25.000 x g. El precipitado final se resuspendió en el tampón de perfusión (1,4 ml) para su empleo inmediato.
La suspensión sinaptosomal se incubó durante 10 min a 37ºC para restaurar la actividad metabólica. Se añadió (^{3}H)dopamina ((^{3}H)DA, actividad específica = 28,0 Ci/mmol, NEN Research Products) a una concentración final de 0,1 \muM y se incubó la suspensión a 37ºC durante 10 min más. Se cargaron alícuotas del tejido (50 \mul) y del tampón de perfusión (100 \mul) en las cámaras de suprafusión de un Sistema de Suprafusión Brandel (serie 2500, Gaithersburg, MD). El tampón de perfusión (temperatura ambiente) se bombeó dentro de las cámaras a una velocidad de 3 ml/min para un período de lavado de 8 min. Los compuestos de ensayo (10 \muM) o nicotina (10 \muM) se aplicaron a continuación en la corriente de perfusión durante 40 seg. Las fracciones (12 segundos cada una) se colectaron de forma continua a partir de cada cámara a lo largo del experimento para capturar la liberación basal y la liberación máxima inducida por el agonista y para restablecer la línea base luego de la aplicación del agonista. Se colectó el perfusato directamente en viales de centelleo, a los cuales se añadió fluido de centelleo. Se cuantificó la (^{3}H)DA liberada mediante conteo de centelleo. Para cada cámara, el área resultante de la integración del pico se normalizó a su línea base.
La liberación se expresó como un porcentaje de la liberación obtenida con una concentración igual de L-nicotina. Dentro de cada ensayo, cada compuesto de ensayo se replicó empleando 2-3 cámaras; las réplicas se promediaron. Cuando resultó apropiado, se determinaron las curvas dosis-respuesta de los compuestos de ensayo. Se determinó la activación máxima para los compuestos individuales (Emax) como un porcentaje de la activación máxima inducida por L-nicotina. La concentración de los compuestos resultante en la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo iónico específico también se definió.
Ejemplo 6 Selectividad contra los nAChRs periféricos Interacción con el Subtipo de nAChR de músculo humano
La activación del tipo muscular de los nAChRs de tipo muscular se estableció en la línea clonal humana TE671/RD, que se deriva a partir de rabdomiosarcoma embrionario (Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)). Estas células expresan receptores que poseen perfiles farmacológicos (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)), electrofisiológicos (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)), y de biología molecular (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)) similares a los del tipo muscular de nAChR.
Las células TE671/RD se mantuvieron en fase de crecimiento proliferativo de acuerdo con protocolos de rutina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Se cultivaron las células en medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL), con 10% de suero equino (Gibco/BRL), 5% de suero bovino fetal (Hy-Clone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sodio, 4 mMl de Glutamina, y 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Cuando las células fueron 80% confluyentes, se colocaron en placas de poliestireno de 6 pocillos (Costar). Los experimentos se llevaron a cabo cuando las células alcanzaron 100% de confluencia.
La función del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) se ensayó empleando el eflujo de ^{86}Rb+, de acuerdo con el método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó con cuidado del pocillo y se añadió medio que contenía cloruro de ^{86}Rubidio (10^{6} \muCi/ml) a cada pocillo. Las células se incubaron a 37ºC durante un mínimo de 3 h. Luego del período de carga, se eliminó el exceso de ^{86}Rb+ y se lavaron las células dos veces con tampón salino fosfato de Dulbecco sin marcar (138 mM NaCl, 2,67 mM KCI, 1,47 mM KH_{2}PO_{4}, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,9 mM CaCl_{2}, 0,5 mM MgCl_{2}, Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), llevando cuidado en no perturbar las células. A continuación, se expusieron las células a 100 \muM del compuesto de prueba, 100 \muM de L-nicotina (Acros Organics) o a tampón solo durante 4 min. Luego del período de exposición, se eliminó el sobrenadante que contenía el ^{86}Rb+ liberado y se transfirió a viales de centelleo. Se añadió el fluido de centelleo y se midió la radiactividad liberada por medio del conteo de centelleo líquido.
Dentro de cada ensayo, cada punto contó con 2 réplicas, las cuales se promediaron. La cantidad de ^{86}Rb+ se comparó tanto a un control positivo (100 \muM de L-nicotina) como a un control negativo (tampón solo) para determinar el porcentaje de liberación relativa con respecto a la de la L-nicotina.
En los casos en que resultó apropiado, se determinaron curvas dosis-respuesta de los compuestos de ensayo. Se determinó la activación máxima para los compuestos individuales (Emax), como un porcentaje de la activación máxima inducida por L-nicotina. La concentración del compuesto que dio como resultado la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo de iones específicos también se determinó.
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Interacción en el subtipo de nAChR de ganglio de rata
La activación del nAChR de ganglio de rata se estableció en la línea clonal de feocromocitoma PC12, que es una línea celular clonal continua con origen en la cresta neural, obtenida a partir de un tumor de médula adrenal de rata. Estas células expresan nAChRs de tipo ganglionar (ver Whiting et al., Nature 327: 515 (1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)).
Las células PC12 de rata se mantuvieron en fase de crecimiento proliferativo de acuerdo con protocolos de rutina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Las células se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL) con 10% de suero equino (Gibco/BRL), 5% de suero bovino fetal (Hy-Clone, Logan UT), 1mM de piruvato de sodio, 4 mM de L-Glutamina, y 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Cuando las células fueron 80% confluyentes, se colocaron en placas Nunc de 6 pocillos (Nunclon), revestidas con 0,03% de poli-L-lisina (Sigma, disuelta en ácido bórico 100 mM). Los experimentos se llevaron a cabo cuando las células alcanzaron 80% de confluencia.
La función del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) se ensayó empleando el eflujo de ^{86}Rb+, de acuerdo con el método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó con cuidado del pocillo y se añadió medio que contenía cloruro de ^{86}Rubidio (10^{6} \muCi/ml) a cada pocillo. Las células se incubaron a 37ºC durante un mínimo de 3 h. Luego del período de carga, se eliminó el exceso de ^{86}Rb+ y se lavaron las células dos veces con tampón salino fosfato de Dulbecco sin marcar (138 mM NaCl, 2,67 mM KCI, 1,47 mM KH_{2}PO_{4}, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,9 mM CaCl_{2}, 0,5 mM MgCl_{2}, Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), llevando cuidado en no perturbar las células. A continuación, se expusieron las células a 100 \muM del compuesto de prueba, 100 \muM de nicotina (Acros Organics) o a tampón solo durante 4 min. Luego del período de exposición, se eliminó el sobrenadante que contenía el ^{86}Rb+ liberado y se transfirió a viales de centelleo. Se añadió el fluido de centelleo y se midió la radiactividad liberada por medio del conteo de centelleo líquido.
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Dentro de cada ensayo, cada punto contó con 2 réplicas, las cuales se promediaron. La cantidad de ^{86}Rb+ se comparó tanto a un control positivo (100 \muM de L-nicotina) como a un control negativo (tampón solo) para determinar el porcentaje de liberación relativa con respecto a la de la L-nicotina.
En los casos en que resultó apropiado, se determinaron curvas dosis-respuesta de los compuestos de ensayo. Se determinó la activación máxima para los compuestos individuales (Emax), como un porcentaje de la activación máxima inducida por L-nicotina. La concentración del compuesto que dio como resultado la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo de iones específicos también se determinó.
Interacción con el Subtipo nAChR de ganglios humanos
La línea celular SH-SY5Y es una línea continua obtenida, por medio de subclonaje secuencial, de la línea celular parental, SK-N-SH, la cual se obtuvo originalmente a partir de un neuroblastoma periférico humano. Las células SH-SY5Y expresan un nAChR de tipo ganglionar (Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993)).
Las células humanas SH-SY5Y se mantuvieron en fase de crecimiento proliferativo de acuerdo con protocolos de rutina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Se cultivaron las células en medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL), con 10% de suero equino (Gibco/BRL), 5% de suero bovino fetal (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sodio, 4 mM de L-Glutamina, y 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irvine Scientific). Cuando las células fueron 80% confluyentes, se colocaron en placas de poliestireno de 6 pocillos (Costar). Los experimentos se llevaron a cabo cuando las células alcanzaron 100% de confluencia.
La función del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) se ensayó empleando el eflujo de ^{86}Rb+, de acuerdo con el método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988). El día del experimento, el medio de cultivo se eliminó con cuidado del pocillo y se añadió medio que contenía cloruro de ^{86}Rubidio (10^{6} \muCi/ml) a cada pocillo. Las células se incubaron a 37ºC durante un mínimo de 3 h. Luego del período de carga, se eliminó el exceso de ^{86}Rb+ y se lavaron las células dos veces con tampón salino fosfato de Dulbecco sin marcar (138 mM NaCl, 2,67 mM KCI, 1,47 mM KH_{2}PO_{4}, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,9 mM CaCl_{2}, 0,5 mM MgCl_{2}, Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), llevando cuidado en no perturbar las células. A continuación, se expusieron las células a 100 \muM del compuesto de prueba, 100 \muM de nicotina (Acros Organics) o a tampón solo durante 4 min. Luego del período de exposición, se eliminó el sobrenadante que contenía el ^{86}Rb+ liberado y se transfirió a viales de centelleo. Se añadió el fluido de centelleo y se midió la radiactividad liberada por medio del conteo de centelleo líquido.
Dentro de cada ensayo, cada punto contó con 2 réplicas, las cuales se promediaron. La cantidad de ^{86}Rb+ liberado se comparó tanto a un control positivo (100 \muM de L-nicotina) como a un control negativo (tampón solo) para determinar el porcentaje de liberación relativa con respecto a la de la L-nicotina.
En los casos en que resultó apropiado, se determinaron curvas dosis-respuesta de los compuestos de ensayo. Se determinó la activación máxima para los compuestos individuales (Emax), como un porcentaje de la activación máxima inducida por L-nicotina. La concentración del compuesto que dio como resultado la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo de iones específicos también se determinó.
Ejemplo 7 Determinación de la unión a receptores no nicotínicos Subtipo M3 muscarínico
La línea clonal humana TE671/RD obtenida a partir de rabdomiosarcoma embrionario (Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)), se empleó para definir la unión al subtipo M3 de receptor muscarínico. Como evidencian los estudios farmacológicos (Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991) y Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)), electrofisiológicos (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)), y de biología molecular (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)), estas células expresan receptores nicotínicos de tipo muscular.
Las células TE671/RD se mantuvieron en fase de crecimiento proliferativo de acuerdo con protocolos de rutina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Se cultivaron las células hasta confluencia en plcasa tratadas con cultivos de tejidos de 20-150 mm. El medio se eliminó a continuación, y se rasparon las células usando 80 ml de PBS (Tampón salino fosfato de Dulbecco, 138 mM NaCl, 2,67 mM KCI, 1,47 mM KH_{2}PO_{4}, 8,1 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,9 mM CaCl_{2}, 0,5 mM MgCl_{2}, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) y luego se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 min. Se succionó luego el sobrenadante y los precipitados se guardaron a -20ºC hasta el momento de su uso.
El día del ensayo se descongelaron los precipitados, se resuspendieron en PBS y se centrifugaron a 18.000 x g durante 20 min, luego se resuspendieron en PBS a una concentración final de aproximadamente 4 mg de proteína/ml y se homogeneizaron mediante Politrón. Se determinó la proteína por medio del método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951), empleando albúmina de suero bovino como estándar.
Se midió la unión de (^{3}H)QNB empleando una modificación de los métodos de Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991). El (^{3}H)QNB (Actividad específica = 30-60 Ci/mmol) se obtuvo a partir de NEN Research Products. La unión de (^{3}H)QNB se determinó empleando una incubación de 3 h a 4ºC. Las incubaciones se llevaron a cabo en placas de 48 pocillos de microtitulación y contenían alrededor de 400 \mug de proteína por pocillo en un volumen de incubación final de 300 \mul. El tampón de incubación era PBS y la concentración final de (^{3}H)QNB era 1 nM. La reacción de unión se interrumpió mediante filtración de la proteína que contenía el ligando unido sobre filtros de fibra de vidrio (GF/B, Brandel) empleando un colector de tejido Brandel a 4ºC. Los filtros se pre-enjuagaron con agua desionizada que contenía 0,33% de polietiléneimida para reducir la unión no específica. Cada filtrado se lavó con tampón enfriado con hielo (3 x 1 ml) a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante la inclusión de 10 \muM de atropina no radiactiva en pocillos seleccionados.
La inhibición de la unión de (^{3}H)QNB por parte de los compuestos de ensayo se determinó mediante la inclusión de siete concentraciones diferentes del compuesto de ensayo en pocillos seleccionados. Cada concentración se realizó por triplicado. Los valores de IC_{50} se estimaron como la concentración del compuesto que inhibió 50 por ciento de la unión específica de (^{3}H)QNB. Las constantes de inhibición (valores de Ki), reportadas en nM se calcularon a partir de los valores de IC_{50}, empleando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
Ejemplo 8 Determinación de la actividad en el subtipo \alpha7 de nAChR
Se pueden encontrar agonistas selectivos de \alpha7 empleando un ensayo funcional en FLIPR (ver, por ejemplo PCT WO 00/73431 A2, cuyo contenido está incorporado aquí como referencia), que es un ensayo de alto flujo disponible comercialmente (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, California). El FLIPR está diseñado para leer la señal fluorescente de cada pocillo de una placa de 96 ó 384 pocillos, a una velocidad que puede llegar a dos pocillos por segundo hasta un tiempo de 30 minutos. Este ensayo se puede emplear para medir de manera exacta la farmacología funcional de los subtipos \alpha7 de nAChR y de 5HT_{3}R. Las líneas celulares que expresan formas funcionales del subtipo \alpha7 de nAChR empleando el canal \alpha7/5-HT_{3} como blanco del fármaco y/o líneas celulares que expresan 5-HT_{3} funcionales se emplean para llevar a cabo el ensayo. En ambos casos, los canales iónicos movidos por ligandos se expresan en células SH-EP1. Ambos canales iónicos pueden producir una señal robusta en el ensayo FLIPR. Empleando el ensayo FLIPR, los compuestos descritos aquí pueden evaluarse para determinar su capacidad de funcionar como agonistas, agonistas parciales o antagonistas del subtipo \alpha7 de nAChR.
Ejemplo 9 Resumen de la actividad biológica
Los compuestos 1 a 34 inhibieron de manera competitiva la unión de MLA radiomarcado al subtipo \alpha7 de nAChR de hipocampos de cerebro de rata, con valores de constante de equilibrio (Ki) de 0,5-60 nM, lo que indica que poseen una muy elevada afinidad por el subtipo \alpha7 de nAChR. El pesquisaje de alto flujo indicó que ninguno de los compuestos se unió a los subtipos \alpha4\beta2 de nAChR con afinidad significativa (valores de Ki > 10 \muM).
Los comuestos 1-34 mostraron poca o ninguna actividad agonista en modelos funcionales que poseían receptores de tipo muscular (subtipo \alpha1\beta1\gamma\delta en células clonales TE671/RD humanas) o receptores de tipo ganglionar (subtipo \alpha3\beta4 en el subclón de Shooter de células PC12 de feocromocitoma de rata y en células clonales SHSY-5Y humanas), generando solo de 1 a 12% (músculo humano), 1 a 19% (ganglio de rata) y 1 a 15% (ganglio humano) de la respuesta correspondiente a la nicotina en estos subtipos. Estos datos indican selectividad para los nAChRs del CNS sobre los del PNS. Dado que otros han descrito compuestos similares que muestran actividad muscarínica (ver, por ejemplo Patente US 5.712.270 de Sabb y PCTs WO02/00652 y WO02/051841), se evaluaron compuestos representativos (n^{os} 1, 2, 4, 9, y 11) con respecto a su capacidad de inhibir (^{3}H)QNB en su unión a los sitios muscarínicos en la línea clonal humana TE671/RD. Ninguno de los compuestos inhibió la unión de (^{3}H)QNB, lo que indica que dichos compuestos no se unen a los receptores M3 humanos. Por tanto, los compuestos de la presente invención se distinguen en su farmacología in vitro de compuestos de referencia (ver, por ejemplo, Patente US 5.712.270 de Sabb y PCTs WO02/00652 y WO02/051841), en virtud de la inclusión, en su estructura, del sustituyente 3-piridinilmetilo en la posición 2 del 1-azabiciclo.
Para profundizar en este intrigante descubrimiento, se llevó a cabo una comparación de las afinidades de unión del nAChR \alpha7, para determinar el efecto del sustituyente 2-(3-piridinil)metilo. Los resultados se muestran en la tabla 5. Resulta claro a partir de estos datos que la inclusión del sustituyente 2-(3-pridinil)-C_{1-4}alquilo, de preferencia, el 2-(3-pridinil)metilo en la estructura incrementa de manera sustancial la afinidad de unión. Por tanto, los compuestos de la presente invención muestran tanto una mayor afinidad por, como una mayor selectividad para los subtipos \alpha7 de nAChR que aquellos compuestos que carecen del sustituyente 2-(3-piridinl)alquilo, de preferencia 2-(3-piridinil)metilo.
TABLA 5
8
Los datos muestran que los compuestos de la presente invención son potentes ligandos nicotínicos \alpha7 que se unen de manera selectiva a los subtipos \alpha7 de nAChR. Por el contrario, los compuestos de la presente invención no se unen bien a los subtipos de nACHR que son característicos del sistema nervioso periférico, o a los receptores muscarínicos. Por tanto, los compuestos de la presente invención poseen potencial terapéutico en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central sin producir efectos colaterales asociados a la interacción con el sistema nervioso periférico. La afinidad de estos ligandos por los subtipos \alpha7 de nAChR tolera una amplia variedad de grupos arilo (Ar en la Fórmula 1) y sustituyentes de los mismos. Además, la síntesis es sencilla, eficiente y capaz de llevar a cabo masivamente protocolos paralelos.
Una vez presentada la materia que resulta sujeto de la presente invención, debe resultar obvio que son posibles muchas modificaciones, sustituciones y variaciones de la presente invención a la luz de la misma. Debe entenderse que la presente invención puede practicarse de maneras distintas a las descritas de manera específica. Dichas modificaciones, sustituciones y variaciones quedan dentro del alcance de la presente solicitud.
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
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\bulletLUKAS et al. Biochem., 1988, vol. 175, 212 [0161]
\bulletLUKAS et al. Mol. Cell. Neurasci, 1993, vol. 4, 1 [0164]
\bulletLUTHER et al. J. Neurosci., 1989, vol. 9,1082 [0169]
\bulletBENCHERIF et al. Mol. Cell. Neurosci, 1991, vol. 2, 52 [0170]

Claims (38)

1. Un compuesto que tiene una estructura de las fórmulas:
9
en donde:
m y n por separado son 1 ó 2,
p es 1, 2, 3 ó 4,
X es oxígeno o NR',
Y es oxígeno o azufre,
Z es NR', un enlace covalente o especies vinculantes, A,
A se selecciona entre el grupo -CR'R''-, -CR'R''CR'R''-; -CR'=CR'-, y -C_{2}-,
donde cuando Z es un enlace covalente o A, X debe ser nitrógeno,
Ar es un grupo arilo no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes y es un condensado carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico seleccionado entre fenilo, furanoílo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, naftaleno, antraceno, indolicino, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol benc-tiazol purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalacina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenacina, fenotiacina, fenoxacina y azuleno,
Cy es no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes y es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros seleccionado entre piridinilo, pirimidinilo, furanoílo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo e isotiazolilo,
las líneas onduladas indican que tanto la estereoquímica relativa como la absoluta en dichos sitios son variables (o sea, cis o trans, R o S),
y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por una cadena alquílica lineal y ramificada C_{1-8}, heterociclilos conteniendo de 3 a 10 miembros y que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, cicloalquilos C_{3-8}, arilos como se definió anteriormente para Ar, arilalquilos en los que el grupo arilo es como se definió anteriormente para Ar y se encuentra ligado a un grupo alquilo C_{1-8}, halo, -OR', - NR'R'', -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -C_{2}R', -SR', -N_{3}, -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O) R'', - C(=O) R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R'')_{r}C(=O)R', O(CR'R'')_{r}NR''C(=O)R', -O(CR'R'')_{r}NR''SO_{2}R', -OC(=O)NR'R'', - NR'C(=O)OR'', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', y
NR'SO_{2}R'',
donde R' y R'' son individualmente hidrógeno, alquilos de cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclilos, arilos, o arilalquilos, como se definió anteriormente, y R' y R'' pueden combinarse para formar una funcionalidad de tipo ciclilo, y r es un entero de 1 a 6.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que Cy es 3-piridinil o 5 pirimidinil.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X e Y son O, y Z es NR'.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es N e Y es O.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo azabicíclico es un 1-azabiciclo[2.2.1]heptano.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo azabicíclico es un 1-azabiciclo[3.2.1]octano.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo azabicíclico es un 1-azabiciclo[2.2.2]octano.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo azabicíclico es un 1-azabiciclo[3.2.2]nonano.
9. Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por:
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-fenilcarbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-fluorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il N-(4-clorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-bromofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-fluorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-clorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il N-(3-bromofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2,((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-fluorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-clorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-bromofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3 piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3,4-diclorofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-metilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-bifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-metilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-bifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-metilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-bifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-cianofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-cianofenil)carbamato,
(R,R.; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-cianofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R: y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2-2]oct-3-il N-(3-trifluorometilfenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-dimetilaminofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-metoxifenil)carbamato,
(R,R.; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-fenoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2-metiltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3 piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(2 feniltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-metoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-fenoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-metiltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-feniltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-metoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-fenoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-metiltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(4-feniltiofenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-N-(2,4-dimetoxifenil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il N-(2-tienil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R: y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-tienil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(3-benzotienil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il N-(1-naftil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2-2.2]oct-3-il N-(2-naftil)carbamato,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-fenil-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-fluorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-fluorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R, R,S; S,R; y S,S)-N-(3-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-fluorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-clorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-bromofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3,4-diclorofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-metilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-bifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-cianofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-cianofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-cianofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-dimetilaminofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-(2-metoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-fenoxifenil)-N'-(2-((3 piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-feniltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R.R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-metoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-fenoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-feniltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-metoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-fenoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-metiltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(4-feniltiofenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2,4-dimetoxifenil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-tienil)-N'-(2-((3-pryridinyl)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-tienil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(3-benzotienil)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(1-naftyl)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-naftyl)-N'-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)urea,
(R,R;R,S;S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamida,
(R,R; R,S; S,R: y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fluorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-fluorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-fluorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridnil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-clorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-clorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3 piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-bromobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-bromobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-bromobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,4-diclorobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-4-metilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-fenilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-fenilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-cianobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-cianobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-cianobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-trifluorometilbenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-dimetilaminobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metoxibenzamida.
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)matil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-3-fenoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-fenoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metiltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metiltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metiltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-feniltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-feniltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-feniltiobenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabicyolo[2.2.2]oct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-bromonicotinamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-cloronicotinamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-fenilnicotinamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)furano-2-carboxamida,
(R.R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)furano-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)tiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-bromotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-feniltiotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metiltiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-bromotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-clorotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-acetiltiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-etoxitiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metoxitiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-acetyl-3-metil-5-metiltiotiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)tiofeno-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)pirrol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)indol-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2,((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)indol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R: y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-metilindol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2-2.2]oct-3-il)-1-benzilindol-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1H-bencimidazol-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-isopropil-2-trifluorometil-1H-bencimidazol-5-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-isopropil-1H-benzotriazol-5-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]tiofeno-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-pidinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofurano-3-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2((3-piridinil)lmetil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metilbenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-nitrobenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2((3-piridinil)metil-1-azabicyco[2.2.2]oct 3-il)-5-metoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-metoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-etoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metil-5-clorobenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-bromobenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-acetyl-7-metoxibenzofurano-2-carboxamida,
(R,R; R,S;S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metilbenzofurano-4-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)nafto[2,1-b]furano-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)naftaleno-1-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)naftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-aminonaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-3-metoxinaphtaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-metoxinaphtaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-hidroxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-hidroxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-acetoxinaftaleno-2-carboxamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-fluorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-fluorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2-2.2]oct 3-il)-3-(3-metilfenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct:-3-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-3-(4-metilfenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-furil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-metoxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-bromofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-metoxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S) N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-hidroxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-bromofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S.R; y S,S) N-(2-((3 piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct 3-il)-3-(4-hidroxi-3 metoxifenil) prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-tienil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-piridinil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-(3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-bifenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S.S)-N-(2-((3 piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(1-naftil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-tienil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-isopropilfenil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-metil-3 fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-l -azabicyc:lo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-furil)prop-2-enamida,
(R,R; RS; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-3-fenilprop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-piridinil)prop-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3,4-dimetiltienol[2,3-b]tiofen-2-il)prog-2-enamida,
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azahiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(3-metiltien-2-il)prop-2-enamida.
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(2-naftil)prop-2-enamida, y
(R,R; R,S; S,R; y S,S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3-(4-metiltiofenil)prop-2-enamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 7 ó 9 seleccionado entre el grupo compuesto por (R,R; R,S; S,R; y S, S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofurano-2-carboxamida y (R,R; R,S ; S,R; y S, S)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofurano-3-carboxamida.
11. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la curación de un trastorno del sistema nervioso central.
14. El uso o compuesto de la reivindicación 12 ó 13, donde el trastorno del sistema nervioso central se caracteriza por una alteración en la liberación normal de un neurotrasmisor.
15. El uso o compuesto de la reivindicación 14 en los que el trastorno del sistema nervioso central se asocia con la deficiencia de colina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.
16. El uso o compuesto de la reivindicación 14, en los que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona entre el grupo compuesto por la demencia pre-senil (brote temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), demencia por micro-infarto, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, demencia del cuerpo de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, desorden de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, desórdenes obsesivo-compulsivos y síndrome de Tourette.
17. El uso o compuesto de la reivindicación 16, en los que el trastorno del sistema nervioso central es esquizofrenia.
18. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la prevención del daño tisular, el suministro de neuroprotección, el control de la inflamación y/o el control de la angiogénesis.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento del dolor, la prevención del daño tisular, el suministro de neuroprotección, el control de la inflamación y/o el control de la angiogénesis.
20. El uso o compuesto de la reivindicación 18 ó 19, donde el dolor se selecciona entre el grupo compuesto por dolor neuropático, dolor neurológico, dolor crónico y dolor inflamatorio.
21. El uso o compuesto de la reivindicación 18 ó 19, donde el dolor es dolor neurológico.
22. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 9 en la preparación de un medicamento para la mediación de la respuesta inflamatoria asociada con una infección bacteriana.
23. Un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 9 para el uso en la mediación de la respuesta inflamatoria asociada con una infección bacteriana.
24. El uso o compuesto de la reivindicación 22 ó 23, donde la infección bacteriana es una infección séptica.
25. El uso o compuesto de la reivindicación 22 ó 23 donde el medicamento se administra con un antibiótico y/o una antitoxina.
26. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 9 en la producción de un medicamento para la inhibición de la angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral.
27. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 9 para el uso en la inhibición de la angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral.
28. El uso o compuesto de la reivindicación 26 ó 27 donde el medicamento se coadministra con un agente antineoplásico y/o un inhibidor de VEGF.
29. El uso o compuesto de la reivindicación 26 ó 27, donde el medicamento se administra localmente a un tumor en crecimiento o a la red capilar enferma que circunda un tumor en crecimiento.
30. Una composición farmacéutica que contiene:
a)
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
b)
un agente antineoplásico y/o un inhibidor de VEGF, y
c)
un portador farmacéuticamente aceptable.
31. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la liberación de citoquinas mediada por \alpha7.
32. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso en la inhibición de la liberación de citoquinas mediada por \alpha7.
33. El compuesto o composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 ó 30, donde el compuesto está radiomarcado.
34. El compuesto o composición de la Reivindicación 33, donde el compuesto contiene ^{11}C, ^{18}F, ^{76}Br, ^{123}I ó ^{125}I.
35. Una composición de diagnóstico que contiene un compuesto o composición de la Reivindicación 33 ó 34 y un portador aceptable para el diagnóstico.
36. Uso de un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 33 a 35 en la preparación de un reactivo para el diagnóstico de un trastorno del sistema nervioso central o para el monitoreo selectivo de subtipos de receptores nicotínicos de un paciente.
37. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 para el uso en el diagnóstico de un trastorno del sistema nervioso central o para el monitoreo selectivo de subtipos de receptores nicotínicos de un paciente.
38. Un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la medicina.
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