JP2011137010A - 3−置換−2(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカンおよびこれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アザビシクロアルカンは、一般に、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロノナンである。前記アリールアルキル部分のアリール基は、5または6員環ヘテロ芳香族、好ましくは3−ピリジルおよび5−ピリジル部分であり、アルキル基は、典型的にはC1−4アルキルである。前記1−アザビシクロアルカンの3位の置換基は、カルボニル基含有部分、例えば、アミド、カルバメート、尿素、チオアミド、チオカルバメート、チオ尿素または類似の官能基である。前記化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、特にa7 nAChRサブタイプにおいて活性を示し、ならびに神経伝達の調節および神経伝達に関与するリガンドの放出に有用である。
【選択図】なし
Description
nAChRをターゲットにする様々な化合物が、多種多様な状態および疾患の治療に有用であると報告されている。例えば、Williamsら,DN&P 7(4):205(1994);Arnericら,CNS Drug Rev.1(1):1(1995);Arnericら,Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1):79(1996);Bencherifら,JPET 279:1413(1996);Lippielloら,JPET 279:1422(1996);Damajら,J.Pharmacol.Exp.Ther.291:390(1999);Chiariら,Anesthesiology 91:1447(1999);Lavand’homme and Eisenbach,Anesthesiology 91:1455(1999);Holladayら,J.Med.Chem.40(28):4169(1997);Bannonら,Science 279:77(1998);PCT国際公開公報第94/08992号、同第96/31475号、同第96/40682号、ならびにBencherifらの米国特許第5,583,140号、Dullらの米国特許第5,597,919号、Smithらの米国特許第5,604,231号、およびCosfordらの米国特許第5,852,041号参照。ニコチン性化合物は、多種多様なCNS障害の治療に有用であると報告されている。実際、多種多様な化合物が、治療特性を有すると報告されている。例えば、Bencherif and Schmitt,Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders 1(4):349(2002);Levin and Rezvani,Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders 1(4):423(2002);O’Neillら,Current Drug Targets:CNS and Neurological Disorders 1(4):399(2002);Kikuchiらの米国特許第5,1871, 166号、Cignarellaの米国特許第5,672,601号、PCT国際公開公報第99/21834号および同第97/40049号、英国特許出願第2295387号、ならびに欧州特許出願第297,858号参照。
本発明は、3−置換−2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカン、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製方法、および前記化合物を使用する治療方法に関する。より具体的には、本治療方法は、α7 nAChRサブタイプにより媒介される疾患を治療または予防するための化合物を1つ以上投与することによる、α7 nAChRの活性の調節を含む。
本明細書に記載の化合物は、式1および2によって表される構造を有する。
N−フェニルカルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−フルオロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−クロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−ブロモフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−フルオロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−クロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−ブロモフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−フルオロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−クロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−ブロモフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−メチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−ビフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−メチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−ビフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−メチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−ビフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−シアノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−シアノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−シアノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−ジメチルアミノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−メトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−フェノキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−メチルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−フェニルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−メトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−フェノキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−メチルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−フェニルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−メトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−フェノキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−メチルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−フェニルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2,4−ジメトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−チエニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−チエニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−ベンゾチエニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(1−ナフチル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、および
N−(2−ナフチル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル。
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−フェニル−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−フルオロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−クロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−ブロモフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−フルオロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−クロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−ブロモフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−フルオロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−クロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−ブロモフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−メチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−ビフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−メチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−ビフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−メチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−ビフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−シアノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−シアノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−シアノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−ジメチルアミノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−メトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−フェノキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−メチルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−フェニルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−メトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−フェノキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−メチルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−フェニルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−メトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−フェノキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−メチルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−フェニルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2,4−ジメトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−チエニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−チエニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−ベンゾチエニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(1−ナフチル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、および
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−ナフチル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素。
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フルオロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フルオロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−クロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−クロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ブロモベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−ブロモベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ブロモベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3,4−ジクロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−メチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フェニルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェニルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−シアノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−シアノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−シアノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ジメチルアミノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−メトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フェノキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェノキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−メチルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フェニルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェニルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−ブロモニコチンアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−クロロニコチンアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−フェニルニコチンアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)フラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)フラン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−メチルチオチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−フェニルチオチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−クロロチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−アセチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−エトキシチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メトキシチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−アセチル−3−メチル−5−メチルチオチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−メチルピロール−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピロール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インドール−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インドール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−メチルインドール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−ベンジルインドール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−ニトロベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−エトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチル−5−クロロベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−ブロモベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−アセチル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−4−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ナフト[2,1−b]フラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ナフタレン−1−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−アミノナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−アセトキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−フルオロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−メチルフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−メチルフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−フリル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−ブロモフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−チエニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−ピリジニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ビフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(1−ナフチル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−チエニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−イソプロピルフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチル−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−フリル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−エチル−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−ピリジニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3,4−ジメチルチエノ[2,3−b]チオフェン−2−イル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−メチルチエン−2−イル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−ナフチル)プロプ−2−エナミド、および
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)プロプ−2−エナミド。
2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカンの調製
式1および2の化合物は、3−置換2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカンである。本発明の化合物を調製することができる手法は、様々であり得るが、それらは、2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカンの合成中に生成する中間体(ケトンおよびアルコール)を使用して適便に調製され、このことを今から説明する。他の合成戦略は、当業者には明らかであろうが、2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカンは、アルデヒドおよび一定のアザ二環式ケトンから形成されるアルドール縮合生成物の還元によって製造することができる。従って、塩酸3−キヌクリジノンを水酸化カリウムメタノール溶液の存在下でピリジン−3−カルボキシアルデヒド(Aldrich Chemical Companyから入手できる)と反応させると、2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンが結果として生じる。この共役エノン官能基の段階的還元を幾つかの異なる順序で遂行して、2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンを生じさせることができる。例えば、前記エノンの触媒水素化(パラジウム触媒)によって、この飽和ケトン、2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン、本発明の化合物の合成における中間体が生成する(「置換−2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカン」と題するセクションを参照のこと)。ケトンからアルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、アルミニウムイソプロポキシド、または同様の還元を行うための化学合成技術分野において公知である他の試薬を使用して、遂行することができる。このアルコール、2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オールは、シスジアステレオマーとトランスジアステレオマーの混合物(前のものが主)であり、本発明の化合物の合成における中間体でもある(「置換−2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカン」と題するセクションを参照のこと)。還元剤の選択は、このシス/トランス比に影響を及ぼす。次に、塩化チオニルまたは同様の試薬を使用して、このアルコールを3−クロロ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンに転化させることができる。次に、例えばラネーニッケルを使用して、この塩化物を2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンに還元することができる。前記クロロ中間体は、このアルカン、2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エンに転化させることもでき、次いで、触媒水素化により、これをこのアルカンに還元することができる。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンは、Wolkoff,J.Org.Chem.47:1944(1982)の方法に従って、脱ハロゲン化水素反応に使用することができる。また、次いで、この2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、先ず、このケトン官能基を還元することにより、2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンに転化させることができる。得られた不飽和アルコール、2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オールを、塩化チオニルで処理して(クロロ化合物を作り)、続いてラネーニッケルで処理して(このクロロ部分を還元除去し)、次いで、例えばパラジウム触媒を用いて水素化して(二重結合を還元して)、アルカンを得る。この後の方の経路を利用したときにアリル転位が観察されることは、注目に値する。例えば、このクロロ化合物のラネーニッケル還元の結果生じる材料は、環外アルカンと環内アルカンの混合物(後のものが主)である。この経路は、2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンと2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン、両方の入手手段となる。
本発明の化合物は、ヘテロ芳香族環官能基とアザビシクロ環官能基の間のリンカーに1個またはそれ以上の炭素を含むことができる。2−(2−(3−ピリジニル)エチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−(3−(3−ピリジニル)プロピル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、および2−(4−(3−ピリジニル)ブチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンのような化合物を調製することができる手法は、様々であり得る。例えば、2−(2−(3−ピリジニル)エチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンは、異なる方法によって調製することができる。一つのアプローチでは、3−ピリジンアセトアルデヒド(2−(3−ピリジニル)エタナールとしても公知である)を、メタノール中の水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムまたはエタノール中のナトリウムエトキシドなどの塩基を使用して、直接アルドール反応で、塩酸3−キヌクリジノン(Aldrich Chemical Companyから市販されている)と縮合させることができる。様々なエノールエーテルを利用する手順を含む反応の変更を伴うアルデヒドとケトンの間の直接アルドール縮合は、Smith and March,Advanced Organic Chemistry,Reactions,Hechanismss and Structure,第5版,Wiley−InterscieIlce Pubs.,pp.1220−1221(2001)に記載されている。反応条件に依存して、縮合生成物が自発的に脱水してエノンを与えることもあり、またはそうでないこともある。従って、当業者には公知の様々な脱水プロトコルのいずれかのもとで、2−(1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンなどの中間縮合生成物を処理して、この場合には2−(2−(3−ピリジニル)エチリデン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンを生じさせることが必要なことがある。この不飽和ケトンの炭素−炭素二重結合を水素化により還元して、ケトン、2−(2−(3−ピリジニル)エチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンを得ることができ、これを、Wolff−Kishner条件下でさらに還元して、2−(2−(3−ピリジニル)エチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンを生じさせることができる。Yaninaら,Khlim.− Farm.Zh.21(7):808(1987)により記載されたものに類似した方法を、後の方の還元に用いることができる。また、水素化ホウ素ナトリウムを使用してこのケトンをアルコールに還元し、次いで、このアルコールを、(塩化チオニルを使用する)クロロ中間体への転化、続くラネーニッケル還元により、アルカンに還元することができる。上の合成アプローチにおいて2−(3−ピリジニル)エタナールの代わりに3−(3−ピリジニル)プロパナールを用いることにより、2−(3−(3−ピリジニル)プロピル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび対応する合成中間体が導びかれる。上の合成アプローチにおいて、2−(3−ピリジニル)エタナールの代わりに4−(3−ピリジニル)ブタナールを用いることにより、2−(4−(3−ピリジニル)ブチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび対応する中間体が導かれる。すべての場合、この飽和ケトンおよびアルコール中間体は、本発明の化合物への合成アプローチとなる(「置換2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロアルカン」と題するセクションを参考のこと)。
本発明の化合物は、アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンであるものを含む。2−((3−ピリジニル)メチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを合成することができる手法は、様々であり得る。一つのアプローチでは、ピリジン−3−カルボキシアルデヒドをアルドール縮合で1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンと反応させることができる。次に、このアルドール縮合生成物、2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オンは、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンの場合について前に記載した反応順序を使用して、2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンに転化させることができる。様々な非置換または置換、炭素環式または複素環式芳香族アルデヒドをこの順序に利用することができる。必要な1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オンは、例えば、Wadsworthら,米国特許第5,217,975号およびStreetら,J.Med.Chem.33:2690(1990)の方法に従って合成することができる。
記載した2−(アリールアルキル)−1−アザビシクロ環合成中に生じる中間体が、置換誘導体を合成する多くの機会をもたらすことは、当業者にはすぐにわかるだろう。例えば、2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンなどの共役エノンは、銅塩の存在下で有機リチウムおよび有機マグネシウム試薬にさらされると、1,4−付加反応を受けることが公知である。こうした化学は、Org.React.19:1(1972)およびHouse,Acc.Chem.Res.9:59(1976)により総説されている。場合によっては、共役1,4−付加は、銅塩が不在の状態でさえ観察される。例えば、2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンを、−10℃、エーテル中で、臭化フェニルマグネシウムで処理することにより、主生成物として2−(1−フェニル−1−(3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンが得られる。次に、このケトンを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、このアルコール、2−(1−フェニル−1−(3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オールを生じさせることができる。次に、このアルコールを室温で、ニートの塩化チオニルで処理して、3−クロロ−2−(1−フェニル)−1−(3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンを結晶質固体として得ることができる。この塩素を、Koning,Org.Prep.Proced.Int.7:31(1975)が記載しているように、ラネーニッケルの存在下での水素化により除去して、2−(1−フェニル)−1−(3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンを得ることができる。このアプローチの変形を用いて、多数のアルキルおよびアリール置換基を、ヘテロ芳香族(例えばピリジン)環とアザビシクロ(例えば、キヌクリジン)環の間のリンカー部分に取り付けることができる。
本発明の一定の化合物(例えば、3−アミノ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンのアミド誘導体)は、画像診断法の際に有用な放射性核種を組み込むように合成することができる。特に興味深いものは、11C、18F、76Br、123I、125Iなどの放射性同位体部分を含む化合物である。本化合物は、様々な位置のいずれにおいても放射性標識することができる。例えば、ハロゲン系列の放射性核種をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール部分または官能基の中に用いてもよいし、一方、11Cなどの放射性核種をアルキル(例えばメチル)部分または官能基とともに用いてもよい。
本明細書に記載する化合物は、医薬組成物に組み込むことができ、また一定の状態もしくは疾患を予防するためにこうした状態もしくは疾患になりやすい被験者において使用することができ、および/またはこの状態もしくは疾患に苦しんでいる被験者を治療するために使用することができる。本明細書に記載する医薬組成物は、式1および2の化合物の1つ以上ならびに/またはそれらの医薬適合性の塩を含む。キラル化合物をラセミ混合物として、または純粋なエナンチオマーとして利用することもできる。
本化合物は、他のタイプのニコチン性化合物が治療薬として提案されているタイプの状態および疾患の治療に使用することができる。例えば、Williamsら,Drug News Perspec.7(4):205(1994)、Arnericら,CNS Drug Rev.1(1):1(1995)、Arnericら,Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1):79(1996)、Bencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1413(1996)、Lippielloら,J Pharmacol.Exp.Ther.279:1422(1996)、Damajら,J.Pharmacol.Exp.Layer.291:390(1999)、Chiariら,Anesthesiology 91:1447(1999)、Lavand’homme and Eisenbach,Anesthesiology 91:1455(1999)、Neuroscience(1997),Holladayら,J.Med.Chem.40(28):4169(1997)、Bannonら,Science 279:77(1998)、PCT国際公開公報第94/08992号、同第96/31475号、ならびにBencherifらの米国特許第5,583,140号、Dullらの同第5,597,919号、およびSmithらの同第5,604,231号、参照。これらの各々の開示は、それら全文、本明細書に参照により組込まれる。
治療することができる状態および疾患の例には、神経疾患および神経変性疾患、特に、CNS障害が挙げられる。CNS障害は、薬物誘発性であることがあり、遺伝的素因、感染もしくは外傷に帰するものであることがあり、または病因不明のものであることがある。CNS障害は、神経精神障害、神経病および精神病を構成し、神経変性病、行動障害、認知障害および認知情動障害を含む。臨床症状がCNS機能障害に帰するものとされたいくつかのCNS障害(すなわち、不適切な神経伝達物質放出レベル、不適切な神経伝達物質受容体特性、および/または不適切な神経伝達物質−神経伝達物質受容体間相互作用に起因する障害)がある。いくつかのCNS障害は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの欠損に帰するものであり得る。
過剰な炎症および腫瘍壊死因子の合成は、様々な疾病における罹患率の、および死亡率までもの原因となる。これらの疾病には、内毒素血症、敗血症、関節リウマチおよび過敏性腸疾患が挙げられるが、それらに限定されない。神経系は、主として迷走神経を通じて、マクロファージ腫瘍壊死因子(TNF)の放出を抑制することにより先天的免疫反応の大きさを調節することが公知である。この生理学的メカニズムは、「コリン作用性抗炎症経路」として公知である(例えば、Tracey,「炎症性反射(The inflammatory reflex)」,Nature.420:853−9(2002)参照)。
多くの細菌および/またはウイルス感染は、毒素の形成、およびこの細菌もしくはウイルスおよび/または毒素に対する身体の自然反応によってもたらされるそれらに関する副作用を随伴する。こうした細菌感染の例には、炭疽、ボツリヌス中毒および敗血症が挙げられる。上で論じたように、感染に対する身体の反応は、多くの場合、有意な量のTNFおよび/または他のサイトカインの生成を含む。これらのサイトカインの過発現は、結果として、敗血症ショック(この細菌がセプシスである場合)、内毒素性ショック、尿路性敗血症および毒性ショック症候群などの有意な害をもたらすことがある。
本化合物は、神経痛、神経障害性疼痛および/または慢性疼痛を含む疼痛を治療および/または予防するために投与することができる。本明細書に記載する化合物の鎮痛活性は、米国公開特許出願第2001/0056084 A1(Allgeierら)に記載されているように行われる持続性炎症性疼痛モデルおよび神経痛モデル(例えば、炎症性疼痛の完全フロイトアジュバントラットモデルにおける機械的痛覚過敏および神経障害性疼痛のマウス坐骨神経一部結紮における機械的痛覚過敏)で実証することができる。
α7 nAChRは、新血管形成にも関連する。例えばα7 nAChRの拮抗薬(または一定の投薬量での不完全作動薬)の投与による新血管形成の抑制により、望ましくない新血管形成または脈管形成によって特徴づけられる状態を治療または予防することができる。こうした状態には、炎症性脈管形成および/または虚血誘発性脈管形成によって特徴付けられるものを挙げることができる。腫瘍成長に随伴する新血管形成も、α7 nAChRの拮抗薬または不完全作動薬として機能する、本明細書に記載する化合物の投与によって抑制することができる。
CNS障害、炎症性疾患および血管新生疾患の治療、ならびに疼痛反応の抑制に加えて、本化合物は、他のある状態、疾病および疾患を予防または治療するために使用することもできる。例には、狼瘡などの自己免疫疾患;サイトカイン放出関連疾患;感染に続発する(例えば、AIDS、AIDS関連複合症および新形成の際に発生するような)悪液質;ならびにPCT国際公開公報第98/25619号に記載の適応症が挙げられる。本化合物を投与して、癲癇の症候に基づくものなどの痙攣を治療する、ならびに梅毒およびクロイツフェルト−ヤコブ病などの状態を治療することもできる。
本化合物は、特に、適切な標識を含むように修飾されているとき、プローブなどの診断用組成物に使用することができる。これらのプローブを使用して、例えば、特異的受容体、特にα7受容体サブタイプの相対数および/または機能を判定することができる。本発明の化合物は、最も好ましくは、前で論じたような11C、18F、76Br、123I、125Iなどの放射性同位体部分で標識する。
以下の合成例は、本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲の制限とみなすべきではない。これらの例において、すべての部およびパーセントは、特に別様に言及しなければ、重量によるものである。反応収率は、モルパーセントで報告する。
2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン
水酸化カリウム(56g、0.54mol)をメタノール(420mL)に溶解した。塩酸3−キヌクリジノン(75g、0.49mol)を添加し、この混合物を30分間、周囲温度で攪拌した。3−ピリジンカルボキシアルデヒド(58g、0.54mol)を添加し、この混合物を16時間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物は、この期間に黄色になり、固体がフラスコの壁上にこびりついた。固体を壁からこすり落とし、これらのかたまりを粉砕した。急速攪拌しながら、水(390mL)を添加した。固体が溶解したら、この混合物を4℃で一晩冷却した。結晶を濾過により回収して、水で洗浄し、空気乾燥させて、80gの黄色の固体を得た。濾液をこの以前の量の〜10%に濃縮し、4℃で一晩冷却することにより、第二の収量(8g)を得た。両方の収量は、さらなる変換のために充分純粋であった(88g、82%)。
2−((3−ピリジニル)メチレン)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(20g、93mmol)をメタノール(200mL)に懸濁させ、46mLの6N HClで処理した。10%パラジウム/炭素(1.6g)を添加し、この混合物を25psiの水素のもとで16時間振盪した。混合物をCeliteに通して濾過し、回転蒸発により濾液から溶媒を除去して、粗製塩酸2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンを白色のゴム(20g)として得た。これを2NのNaOH(50mL)およびクロロホルム(50mL)で処理し、1時間攪拌した。クロロホルム層を分離し、水性相は、このpHを10に上げるために充分な(約5mLの)2NのNaOHと、NaCl飽和水溶液(25mL)とで処理した。これをクロロホルム(3x10mL)で抽出し、併せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、回転蒸発により濃縮した。残留物(18g)を温エーテル(320mL)に溶解し、4℃に冷却した。白色の固体を濾過して取り出し、少量の冷エーテルで洗浄して、空気乾燥させた。濾液をこの以前の量の〜10%に濃縮し、4℃に冷却することにより、第二の収量を生じさせた。併せた収量16g(79%)を得た。
Warawaら,J.Med.Chem.17(5):497(1974)により報告された手順に従って、250mLの三ツ口丸底フラスコにヴィグロウカラムおよび蒸留ヘッドを装着した。2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(3.00g、13.9mmol)、イソプロパノール(165mL)、アルミニウムイソプロポキシド(10.4g、50.9mmol)および沸石4個をこのフラスコに添加した。この混合物を窒素下でゆっくりと蒸留し、留出物を3時間にわたって回収した。留出物が、(2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンの形成による)アセトンの存在をもはや示さなくなったら、蒸留を停止し、この反応混合物を周囲温度に冷却した。回転蒸発により揮発成分を除去し、ゲル状の残留物をNaCl飽和水溶液(50mL)および50%NaOH水溶液(10mL)で希釈した。次に、この混合物をクロロホルム(3x25mL)で抽出し、抽出物を併せて、MgSO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られたコハク色の油は、高圧処理すると、クリーム色の固体(3.02g、収率99.7%)になった。GCMS分析は、この生成物が、ジアステレオマーの93:7混合物であることを示した。2−[(ピリジン−3−イル)メチル]キヌクリジン−3−オールのシス相対立体配置が主ジアステレオマーであることは、この3−H化学シフトと、シス−およびトランス−2−(アリールメチル)キヌクリジン−3−オールの対応する化学シフトとの比較により示された(Warawa and Champbell,J.Org.Chem.39(24):3511(1974))。
(シス)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール(1.97g、9.04mmol)、N,N−ジクロロヘキシルカルボジイミド(3.73g、18.1mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(55mg、0.40mmol)、(S)−2−メトキシ−2−フェニル酢酸(3.00g、18.1mmol)および無水ジクロロメタン(125mL)の混合物を、窒素下、周囲温度で24時間攪拌した。沈殿したN,N−ジシクロヘキシル尿素をこの反応混合物から濾過し、濾液を水(200mL)、NaHCO3飽和水溶液(200mL)およびNaCl飽和水溶液(200mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、濃橙色の油(4.45g)を得た。このジアステレオマー混合物の一部(4.2g)をアセトニトリル(8.4mL)に溶解し、溶離剤として90:10:0.1のアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸を使用する分取HPLCにより少しずつ分離した。これらのジアステレオマーは、3.8分と4.5分の保持時間を示した。様々な注入からの対応する画分を併せ、濃縮して、1.1g(収率56%)および0.70g(収率36%)それぞれを透明無色の油として得た。これらの溶媒非含有エステルのLCMS分析により、ジアステレオマー純度92%(3.8分の画分について)および95%(4.5分の画分について)を示すこれらの分離効率を確認した。
窒素下、乾燥メタノール(20mL)中の2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(3.00g、13.9mmol)の攪拌溶液に、エーテル中のZnCl2の1M溶液(2.78mL、2.78mmol)を添加した。周囲温度で30分間攪拌した後、この混合物を固体ギ酸アンモニウム(10.4g、167mmol)で処理した。もう1時間、周囲温度で攪拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.75g、27.8mmol)を少しずつ添加した。次に、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水(〜5mL)の添加により反応を停止させた。この反応停止反応混合物を5MのNaOH(10mL)とクロロホルム(20mL)で分配した。水性層をクロロホルム(20mL)で抽出し、併せた有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。これによって、2.97gの黄色のゴムが残った。GC/MS分析は、この生成物が、微量の対応するアルコールを伴うシスアミンとトランスアミンの90:10混合物であることを示した(質量回収率98%)。
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(5.33g、13.8mmol)を、メタノール(20mL)中の粗製3−アミノ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(6.00g、27.6mmol、9:1 シス/トランスのもの)の攪拌溶液に添加した。完全に溶解したら、この透明な溶液を回転蒸発により固体の塊になるまで濃縮した。この固体を最少量の沸騰メタノール(〜5mL)に溶解した。この溶液を、最初は周囲温度に(1時間)、次に〜4時間にわたって5℃に、および最後に一晩にわたって−5℃に、ゆっくりと冷却した。沈殿した塩を吸引濾過により回収し、5mLのメタノールから再結晶させた。残った1.4gの白色固体を乾燥させ、これをクロロホルム(5mL)と2MのNaOH(5mL)とで分配した。クロロホルム層と、水性層のクロロホルム抽出物5mLを併せ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、無色の油(0.434g)を得た。この遊離塩基のエナンチオマー純度は、一部をこのN−(t−ブトキシカルボニル)−L−プロリンアミドに転化させることにより決定し、次いで、LCMSを使用してこれをジアステレオマー純度について分析した(98%)。
2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(2.16g、0.01mol)、メチルアミン(25mL、0.05mol)および塩化亜鉛(5mL、0.005mol)を乾燥メタノール(30mL)に添加し、室温で30分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mL、THF中1.0M)を注意深く添加し、この混合物を室温で48時間攪拌した。2Nの水酸化カリウムを使用してこの混合物をpH10にし、次いで、回転蒸発により溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム(3x50mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製の所望のアミンを淡黄色の油として得た(2.40g、83%)。この生成物は、さらに精製せずに次の段階に持ち越した。
様々なアリールイソシアネート(0.2mmol)を、無水トルエン(1mL)中の2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール(0.2mmol)と併せた。これらの反応混合物を100℃で3時間加熱し、遠心蒸発により濃縮した。残留物をDMF(0.5mL)に溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90%以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール(0.218g、1.00mmol)およびp−ブロモフェニルイソシアネート(0.198g、1.00mmol)を無水トルエン(2mL)に懸濁させ、180℃で5分間加熱した(マイクロ波反応器)。揮発成分を回転蒸発によって除去し、最初にクロロホルム/ヘキサン/メタノール/アンモニア(68:25:7:1)、次にクロロホルム/メタノール/アンモニア(90:10:1)を溶離剤として使用するフラッシュ(シリカゲル)カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。選択画分の濃縮により、0.260g(収率62.5%)の無色の油を得、これを周囲温度で放置すると蝋様の白色固体になった。NMR分析により、この物質が主としてシスジアステレオマーであることを確認した。この物質をジオキサン中4MのHClに溶解し、濃縮乾固すると、吸湿性の白色固体が残った。
ジフェニルクロロホスフェート(0.3mmol)を、乾燥ジクロロメタン(1mL)中の様々なアリールカルボン酸(0.3mmol)およびトリエチルアミン(0.3mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。周囲温度で1時間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン(0.5mL)中の3−アミノ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.3mmol)およびトリエチルアミン(0.6mmol)の溶液を前記混合無水溶液の各々に添加した。これらの反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで、クロロホルム(2mL)で希釈して、5MのNaOH(2mL)で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮し、残留物をメタノール(0.5mL)に溶解して、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90%以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
ジフェニルクロロホスフェート(0.35mL、0.46g、1.69mmol)を、乾燥ジクロロメタン(5mL)中のアリールカルボン酸(0.280g、1.73mmol)およびトリエチルアミン(0.24mL、0.17g、1.7mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。周囲温度で30分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の3−アミノ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.337g、1.55mmol)およびトリエチルアミン(0.24mL、0.17g、1.7mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌し、次いで、10%NaOH(1mL)で処理した。この二相混合物を相濾過により分離し、有機層をGenevac遠心蒸発器で濃縮した。残留物をメタノール(6mL)に溶解して、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。選択画分の濃縮により、0.310g(収率42%)の白色の粉末(GCMSにより純度95%)を得た。
様々なアリールイソシアネート(0.3mmol)を周囲温度で48時間、クロロホルム溶液(1mL)中の3−アミノ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.3mmol)とともに攪拌した。これらの反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(0.5mL)に溶解して、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90%以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
乾燥ジクロロメタン(0.5mL)中のトリエチルアミン(25mL)の攪拌溶液に、3−アミノ−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.040g、0.18mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却し、30分間攪拌した。次に、様々な塩化シンナモイル(0.18mmol)を添加し、これらの混合物を0℃で30分間攪拌させておき、次いで、室温に温めて、一晩攪拌した。これらの混合物をNaHCO3飽和溶液(25mL)とクロロホルム(25mL)とで分配した。有機層をブライン(3x5mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、回転蒸発により濃縮した。残留物をメタノール(0.5mL)に溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の傾斜を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離し、LCMSにより特性付けをした。すべての化合物は、適切な分子イオンおよびフラグメンテーションパターンを示した。純度90%以上のものを生物学的評価に付した。選択化合物をNMR分光法により分析し、これらの構造割当を確認した。
α4β2 nAChRサブタイプ
体重150から250gのラット(雌、Sprague−Dawley)を12時間の昼夜サイクルで維持し、水およびPMI Nutrition International,Inc.により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを70%CO2で麻酔して、断頭した。脳を除去し、氷冷プラットホーム上に置いた。大脳皮質を除去し、20容量(重量:容量)の氷冷分取バッファ(137mM NaCl、10.7mM KCl、5.8mM KH2PO4、8mM Na2HPO4、20mM HEPES(酸非含有)、5mM ヨードアセトアミド、1.6mM EDTA、pH7.4)の中に置き、メタノールに溶解して最終濃度100μMにしたPMSFを添加して、この懸濁液をPolytronにより均質化した。このホモジネートを18,000xgで20分間、4℃で遠心分離し、得られたペレットを20容量の氷冷水に再び懸濁させた。氷上で60分間インキュベートした後、18,000xgで20分間、4℃での遠心分離により、新たなペレットを回収した。この最終ペレットを10容積のバッファに再び懸濁させ、−20℃で保管した。アッセイ当日、組織を解凍し、18,000xgで20分間遠心分離し、次いで、氷冷PBS(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mM NaCl、2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4)に再び懸濁させて、蛋白質約4mg/mLの最終濃度にした。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Lowryら,J.Biol.Chem.193:265(1951)の方法により、蛋白質を測定した。
体重150から250gのラット(雌、Sprague−Dawley)を12時間の昼夜サイクルで維持し、水およびPMI Nutrition International,Inc.により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを70%CO2で麻酔して、断頭した。脳を除去し、氷冷プラットホーム上に置いた。海馬体を除去し、10容量(重量:容量)の氷冷分取バッファ(137mM NaCl、10.7mM KCl、5.8mM KH2PO4、8mM Na2HPO4、20mM HEPES(酸非含有)、5mM ヨードアセトアミド、1.6mM EDTA、pH7.4)の中に置き、メタノールに溶解して最終濃度100μMにしたPMSFを添加して、この組織懸濁液をPolytronにより均質化した。このホモジネートを18,000xgで20分間、4℃で遠心分離し、得られたペレットを10容量の氷冷水に再び懸濁させた。氷上で60分間インキュベートした後、18,000xgで20分間、4℃での遠心分離により、新たなペレットを回収した。この最終ペレットを10容積のバッファに再び懸濁させ、−20℃で保管した。アッセイ当日、組織を解凍し、18,000xgで20分間遠心分離し、次いで、氷冷PBS(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、138mM NaCl、2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、Invitrogen/Gibco、pH7.4)に再び懸濁させて、蛋白質約2mg/mLの最終濃度にした。標準物質としてウシ血清アルブミンを使用し、Lowryら,J.Biol.Chem.193:265(1951)の方法により、蛋白質を測定した。
ドーパミン放出は、ラットの脳から得た線条体シナプトソームを使用し、Rapierら,J.Neurochem.54:973(1990)により記載された手順に従って測定した。体重150から250gのラット(雌、Sprague−Dawley)を12時間の昼夜サイクルで維持し、水およびPMI Nutrition International,Inc.により供給された餌を自由に取れるようにした。動物たちを70%CO2で麻酔して、断頭した。脳を迅速に除去し、線条体を解剖した。2匹のラット各々からの線条体組織をプールし、ガラス/ガラスホモジナイザーを使用して、5mM HEPES、pH7.4を含有する0.32Mの氷冷スクロース(5mL)中で均質化した。次に、この組織を1,000xgで10分間、遠心分離した。このペレットは廃棄し、上清を12,000xgで20分間遠心分離した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する潅流バッファ(128mM NaCl、1.2mM KH2PO4、2.4mM KCl、3.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、25mM HEPES、1mM アスコルビン酸、0.02mM 塩酸パルジリンおよび10mM グルコース、pH7.4)に再び懸濁させ、15分間、25,000xgで遠心分離した。この最終ペレットを、早々使用するために潅流バッファ(1.4mL)に再び懸濁させた。
ヒト筋肉nAChRサブタイプでの相互作用
筋肉型nAChRの活性化は、胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系統TE671/RD(Strattonら,Carcinogen 10:899(1989))を用いて確立した。これらの細胞は、筋肉型nAChRに類似した薬理学的プロフィール(Lukas,J.Pharmacol.Exp.Ther.251:175(1989))、電気生理学的プロフィール(Oswaldら,Neurosci.Lett.96:207(1989))および分子生物学的プロフィール(Lutherら,J.Neurosci.9:1082(1989))を有する受容体を発現する。
ラット神経節nAChRの活性化は、ラット副腎髄質腫瘍から誘導される、神経堤由来の連続クローン細胞系統であるクロム親和性細胞腫クローン系統PC12を用いて確立した。これらの細胞は、神経節様nAChRを発現する(Whitingら,Nature 327:515(1987); Lukas,J.Pharmacol.Exp.Ther.251:175(1989); Whitingら,Mol.Brain Res.10:61(1990)参照)。
細胞系統SH−SY5Yは、親細胞系統、SK−N−SH(元はヒト末梢神経芽腫から得られたもの)の逐次サブクローニングにより誘導される連続系統である。SH−SY5Y細胞は、神経節様nAChRを発現する(Lukasら,Mol.Cell.Neurosci.4:1(1993))。
胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系統TE671/RD(Strattonら,Carcinogen 10:899(1989))を使用して、ムスカリン性M3受容体サブタイプに対する結合を定義した。薬理学的研究(Bencherifら,J.Pharmacol.Exp.Ther.257:946(1991)およびLukas,J.Pharmacol.Exp.Ther.251:175(1989))、電気生理学的研究(Oswaldら,Neurosci.Lett.96:207(1989))および分子生物学的研究(Lutherら,J.Neurosci.9:1082(1989))により証明されているように、これらの細胞は、ムスカリン様ニコチン性受容体を発現する。
選択的α7作動薬は、市販の高処理能アッセイ(カリフォルニア州、サニーヴェールのMolecular Devices Corporation)であるFLIPRでの機能アッセイ(例えば、PCT国際公開公報第00/73431号A2参照。前記特許の内容は、本明細書に参照により組込まれる)を使用して見出すことができる。FLIPRは、96または384ウエルプレートの各ウエルからの蛍光シグナルを30分までの間、1秒に2回ほどの速さで読み取るように設計されている。このアッセイを用いて、α7 nAChRおよび5HT3Rサブタイプの機能薬理を正確に測定することができる。薬物ターゲットとしてα7/5−HT3チャネルを使用して機能的形態のα7 nAChRサブタイプを発現する細胞系統、および/または機能的5−HT3を発現する細胞系統を使用してこのアッセイを行う。両方の場合、リガンド依存性イオンチャネルが、SH−EP1細胞において発現される。両方のイオンチャネルが、FLIPRアッセイにおいて強いシグナルを生じさせることができる。FLIPRアッセイを使用して、本明細書に記載する化合物をα7 nAChRサブタイプにおいて作動薬、不完全作動薬または拮抗薬として機能するこれらの能力について評価することができる。
化合物1から34は、0.5から60nMの平行定数(Ki)値で、ラット脳海馬体α7 nAChRサブタイプに対する放射性標識MLAの結合を競合的に阻害した。これは、α7 nAChRサブタイプに対して非常に高い親和性を有することを示している。高処理能スクリーニングは、如何なる有意な親和性(Ki値>10μM)でもα4β2 nAChRサブタイプに結合する化合物がないことを示した。
Claims (80)
- 式:
mおよびnは、個別的に、1または2であり;
pは、1、2、3または4であり;
Xは、酸素またはNR’であり;
Yは、酸素または硫黄であり;
Zは、NR’、共有結合またはリンカー化学種、Aであり;
Aは、基−CR’R”−、−CR’R”−CR’R”−、−CR’=CR’−、および−C2−から選択され;
ここで、Zが、共有結合またはAであるとき、Xは、窒素でなければならず;
Arは、非置換または置換、炭素環式または複素環式、単環式または融合多環式のアリール基であり;
Cyは、非置換または置換5または6員ヘテロ芳香族環であり;
波線は、これらの部位では相対立体化学と絶対立体化学の両方が可変である(例えば、シスまたはトランス、RまたはS)ことを示し;ならびに
置換基は、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ(例えば、F、Cl、BrまたはI)、−OR’、−NR’R”、−CF3、−CN、−NO2、−C2R’、−SR’、−N3、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)R”、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−OC(=O)R’、−O(CR’R”)rC(=O)R’、−O(CR’R”)rNR”C(=O)R’、−O(CR’R”)rNR”SO2R’、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)OR”、−SO2R’、−SO2NR’R”、および−NR’SO2R”から成る群より選択され;ここで、
R’およびR”は、個別的に、水素、直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキル、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ならびにR’およびR”は、一体になって環状官能基を形成することがあり;および
rは、1から6の整数である。)
の構造を有する化合物。 - Cyが、3−ピリジニルまたは5−ピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- XおよびYが、Oであり、Zが、NR’である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、Nであり、Yが、Oである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.1]オクタンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナンである、請求項1に記載の化合物。
- N−フェニルカルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−フルオロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−クロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−ブロモフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−フルオロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−クロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−ブロモフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−フルオロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−クロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−ブロモフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−メチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−ビフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−メチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−ビフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−メチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−ビフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−シアノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−シアノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−シアノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−ジメチルアミノフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−メトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−フェノキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−メチルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−フェニルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−メトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−フェノキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−メチルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−フェニルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−メトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−フェノキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−メチルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(4−フェニルチオフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2,4−ジメトキシフェニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(2−チエニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−チエニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(3−ベンゾチエニル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、
N−(1−ナフチル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル、および
N−(2−ナフチル)カルバミン酸(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル
から成る群より選択される化合物。 - (R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−フェニル−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−フルオロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−クロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−ブロモフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−フルオロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−クロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−ブロモフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−フルオロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−クロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−ブロモフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−メチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−ビフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−メチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−ビフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−メチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−ビフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−シアノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−シアノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−シアノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−ジメチルアミノフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−メトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−フェノキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−メチルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−フェニルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−メトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−フェノキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−メチルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−フェニルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−メトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−フェノキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−メチルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(4−フェニルチオフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2,4−ジメトキシフェニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−チエニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−チエニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(3−ベンゾチエニル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(1−ナフチル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素、および
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−(2−ナフチル)−N’−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)尿素
から成る群より選択される化合物。 - (R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フルオロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フルオロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−クロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−クロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ブロモベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−ブロモベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ブロモベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3,4−ジクロロベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−メチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フェニルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェニルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−シアノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−シアノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−シアノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ジメチルアミノベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−メトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フェノキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェノキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−メチルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フェニルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェニルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニルチオベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2,4−ジメトキシベンズアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−ブロモニコチンアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−クロロニコチンアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−フェニルニコチンアミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)フラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)フラン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−メチルチオチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−フェニルチオチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−クロロチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−アセチルチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−エトキシチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メトキシチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−アセチル−3−メチル−5−メチルチオチオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−メチルピロール−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピロール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インドール−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インドール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−メチルインドール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−ベンジルインドール−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンゾフラン−3−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−ニトロベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−7−エトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチル−5−クロロベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−ブロモベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−アセチル−7−メトキシベンゾフラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−4−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ナフト[2,1−b]フラン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ナフタレン−1−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−アミノナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−6−アセトキシナフタレン−2−カルボキサミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−フルオロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−メチルフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−フルオロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−メチルフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−フリル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−ブロモフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−チエニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−ピリジニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−ビフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(1−ナフチル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−チエニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−イソプロピルフェニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−メチル−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−フリル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−エチル−3−フェニルプロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−ピリジニル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3,4−ジメチルチエノ[2,3−b]チオフェン−2−イル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(3−メチルチエン−2−イル)プロプ−2−エナミド、
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(2−ナフチル)プロプ−2−エナミド、および
(R,R;R,S;S,R:およびS,S)−N−2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)プロプ−2−エナミド
から成る群より選択される化合物。 - 請求項1に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
- Cyが、3−ピリジニルまたは5−ピリミジニルである、請求項12に記載の医薬組成物。
- XおよびYが、Oであり、Zが、NR’である、請求項12に記載の医薬組成物。
- Xが、Nであり、Yが、Oである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.1]オクタンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項9に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
- 請求項10に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
- 請求項11に記載の化合物および医薬適合性担体が組み込まれている医薬組成物。
- 正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
- Cyが、3−ピリジニルまたは5−ピリミジニルである、請求項23に記載の方法。
- XおよびYが、Oであり、Zが、NR’である、請求項23に記載の方法。
- Xが、Nであり、Yが、Oである、請求項23に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである、請求項23に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.1]オクタンである、請求項23に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項23に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナンである、請求項23に記載の方法。
- 正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項9に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
- 正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項10に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
- 正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴づけられる疾患を有する被験者に、請求項11に記載の化合物の有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法。
- 前記中枢神経系障害が、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの欠損に随伴するものである、請求項23に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、初老期痴呆(早発性アルツハイマー病)、老年痴呆(アルツハイマー型の痴呆)、微小梗塞性痴呆、AIDS関連痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、レヴィー小体痴呆、進行性核上麻痺、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、失語症、精神分裂病、うつ病、強迫性障害およびツレット症候群から成る群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および/または脈管形成を制御するための方法。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記疼痛が、神経痛である、請求項36に記載の方法。
- Cyが、3−ピリジニルまたは5−ピリミジニルである、請求項36に記載の方法。
- XおよびYが、Oであり、Zが、NR’である、請求項36に記載の方法。
- Xが、Nであり、Yが、Oである、請求項36に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである、請求項36に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.1]オクタンである、請求項36に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項36に記載の方法。
- 前記アザビシクロ環が、1−アザビシクロ[3.2.2]ノナンである、請求項36に記載の方法。
- 請求項9に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および/または脈管形成を制御するための方法。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記疼痛が、神経痛である、請求項46に記載の方法。
- 請求項10に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および/または脈管形成を制御するための方法。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記疼痛が、神経痛である、請求項49に記載の方法。
- 請求項11に記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することを含む、疼痛を治療する、組織損傷を予防する、神経保護をもたらす、炎症を制御する、および/または脈管形成を制御するための方法。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛、神経痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から成る群より選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記疼痛が、神経痛である、請求項52に記載の方法。
- 細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与して、TNF生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
- 前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項55に記載の方法。
- 抗生物質および/または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項9に記載の化合物の有効量を投与して、TNF生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
- 前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項58に記載の方法。
- 抗生物質および/または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項10に記載の化合物の有効量を投与して、TNF生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
- 前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項61に記載の方法。
- 抗生物質および/または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 細菌感染に随伴する炎症反応に苦しんでいる患者に、請求項11に記載の化合物の有効量を投与して、TNF生産を抑制することを含む、細菌感染に随伴する炎症反応を調停するための方法。
- 前記細菌感染が、敗血症感染である、請求項64に記載の方法。
- 抗生物質および/または抗毒素の共用投与をさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
- 抗腫瘍薬および/またはVEGF阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項67に記載の方法。
- 前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項67に記載の方法。
- 腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項9に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
- 抗腫瘍薬および/またはVEGF阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項70に記載の方法。
- 腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項10に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
- 抗腫瘍薬および/またはVEGF阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項73に記載の方法。
- 前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項73に記載の方法。
- 腫瘍成長に苦しんでいる患者に、請求項11に記載の化合物の有効量を投与して、新生血管形成を抑制することを含む、腫瘍成長に随伴する脈管形成を抑制するための方法。
- 抗腫瘍薬および/またはVEGF阻害剤の共用投与をさらに含む、請求項76に記載の方法。
- 前記化合物が、成長中の腫瘍または成長中の腫瘍周囲の毛細血管床に局所的に投与される、請求項76に記載の方法。
- a)請求項1に記載の組成物、
b)抗腫瘍薬および/またはVEGF阻害剤、ならびに
c)医薬適合性担体
を含む医薬組成物。 - 媒介サイトカイン放出が必要な患者に、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、α7媒介サイトカイン放出を抑制するための方法。
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