CN101220026A - 3-取代的-2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(R，R；R，S；S，R；和S，S)－N－(2－((3－吡啶基)甲基)－1－氮杂二环[2.2.2]辛－3－基)苯并呋喃－2－羧酰胺或其可药用盐及其制药用途。该化合物可用于调控神经传递和参与神经传递的配体的释放。还公开了预防或治疗病症和障碍的方法，包括中枢神经系统(CNS)障碍，它们是以正常神经传递改变为特征的。

Description

3-取代的-2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃及其使用方法
本申请是申请号为200480004736.0(PCT/US2004/005044)、申请日为2004年2月20日、发明名称为“3-取代的-2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃及其使用方法”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请是于2002年6月4日提交的美国S.N.10/162,129的部分继续申请，后者是于1998年12月11日提交的美国S.N.09/210,113、现为美国专利No.6,432,975的继续申请。
技术领域
本发明涉及包含能够影响烟碱乙酰胆碱能受体(nAChR)的化合物的药物组合物，例如作为特定烟碱受体亚型(具体为α7 nAChR亚型)的调控剂。本发明还涉及治疗多种病症和障碍的方法，特别是与中枢和自主神经系统功能障碍有关的那些病症和障碍。
背景技术
烟碱已被提出具有许多药理作用。例如参见Pullan et al.，N.Engl.J.Med.330：811(1994)。其中的某些作用可能与对神经递质释放的作用有关。例如参见Sjak-shie et al.，Brain Res.624：295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。神经元在烟碱给药后释放乙酰胆碱和多巴胺已有如下报道：Rowell et al.，J.Neurochem.43：1593(1984)；Rapier et al.，J.Neurochem.50：1123(1988)；Sandor et al.，Brain Res.567：313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47：765(1973)。神经元在烟碱给药后释放去甲肾上腺素已有如下报道：Hall et al.，Biochem.Pharmacol.21：1829(1972)。神经元在烟碱给药后释放血清素已有如下报道：Hery et al.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296：91(1977)。神经元在烟碱给药后释放谷氨酸盐已有如下报道：Toth et al.，Neurochem Res.17：265(1992)。证实性报道和其他最近的研究已经包括谷氨酸盐、一氧化氮、GABA、速激肽、细胞因子和肽在中枢神经系统(CNS)中的调控作用(Brionietal.，Adv.Pharmacol.37：153(1997))。另外，烟碱据报道加强某些用于治疗某些障碍的药物组合物的药理学行为。例如参见Sanberget al.，Pharmacol.Biochem.&Behavior 46：303(1993)；Harsinget al.，J.Neurochem.59：48(1993)和Hughes，Proceedings fromInt1.Symp.Nic.S40(1994)。此外，烟碱的各种其他有益药理作用也已被提出。例如参见Decina et al.，Biol.Psychiatry 28：502(1990)；Wagner et al.，Pharmacopsychiatry 21：301(1988)；Pomerleau et al.，Addictive Behaviors 9：265(1984)；Onaivi etal.，Life Sci.54(3)：193(1994)；Tripathi et al.，JPET221：91(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.15：36(1994)。
各种靶向nAChR的化合物已被报道可用于治疗多种病症和障碍。例如参见Williams et al.，DN&P7(4)：205(1994)；Arneric et al.，CNS Drug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric et al.，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79(1996)；Bencherif et al.，JPET 279：1413(1996)；Lippiello et al.，JPET 279：1422(1996)；Damaj et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari et al.，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme and Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay et al.，J.Med.Chem.40(28)：4169(1997)；Bannon et al.，Science 279：77(1998)；PCTWO 94/08992，PCT WO 96/31475，PCT WO 96/40682，Bencherif et al.的美国专利Nos.5,583,140，Dull et al.的5,597,919，Smith et al.的5,604,231和Cosford et al.的5,852,041。烟碱化合物据报道特别可用于治疗多种CNS障碍。事实上，多种化合物已被报道具有治疗性质。例如参见Bencherif and Schmitt，Current Drug Targets：CNSand Neurological Disorders 1(4)：349(2002)，Levin and Rezvani，Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1(4)：423(2002)，O’Neill et al.，Current Drug Targets：CNS andNeurological Disorders 1(4)：399(2002)，Kikuchi et al.的美国专利No.5,1871,166，Cignarella的美国专利No.5,672,601，PCTWO 99/21834，PCT WO 97/40049，UK专利申请GB 2295387和欧洲专利申请297,858。
CNS障碍是神经病学障碍的一种类型。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已归因于CNS功能障碍(也就是由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或不适当的神经递质与神经递质受体之间的相互作用所致的障碍)。若干CNS障碍可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或血清素的缺乏。相当普遍的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、微梗塞性痴呆、AIDS-相关性痴呆、克-雅氏病、皮克氏病、包括帕金森氏病在内的震颤麻痹、利维小体性痴呆、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为性精神障碍和图雷特氏综合征。
CNS特有的nAChR已经显示存在若干亚型，其中最普遍的是α4β2和α7亚型。例如参见Schmitt，Current Med.Chem7：749(2000)。与α7 nAChR亚型相互作用的配体已被提出可用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的尸检脑组织中，海马nAChR的数量减少了。而且，吸烟的与不吸烟的精神分裂症患者相比，心理作用提高了。烟碱改善动物和精神分裂症患者的感觉门控不足。α7 nAChR亚型的阻滞诱发与精神分裂症相似的门控不足。例如参见Leonard et al.，Schizophrenia Bulletin22(3)：431(1996)。在P50听觉-唤起的潜在门控不足患者中进行感觉加工的生化、分子与遗传研究，提示了α7nAChR亚型可能以抑制性神经元途径发挥功能。例如参见Freedman etal.，Biological Psychiatry 38(1)：22(1995)。
最近，α7 nAChR已被提出是血管生成的介体，如Heeschen et al.，J.Clin.Invest.100：527(2002)所述。在这些研究中，α7亚型的抑制显示可减少炎性血管生成。而且，α7 nAChR已被提出是控制神经发生和肿瘤生长的靶(Utsugisawa et al.，Molecular BrainResearch 106(1-2)：88(2002)和美国专利申请2002/0016371)。最后，最近已经认识到α7亚型在认知(Levin and Rezvani，CurrentDrug Targets：CNS and Neurological Disorders 1(4)：423(2002))、神经保护(O’Neill et al.，Current Drug Targets：CNS andNeurological Disorders 1(4)：399(2002)和Jeyarasasingam et al.，Neuroscience 109(2)：275(2002))和神经病性疼痛(Xiao et al.，Proc.Nat.Acad Sci.(US)99(12)：8360(2002))中的作用。
各种化合物已被报道与α7 nAChR相互作用，在此基础上已被提出作为治疗剂。例如参见PCT WO 99/62505，PCT WO 99/03859，PCT WO97/30998，PCT WO 01/36417，PCT WO 02/15662，PCT WO 02/16355，PCT WO 02/16356，PCT WO 02/16357，PCT WO 02/16358，PCT WO02/17358，Stevens et al.，Psychopharm.136：320(1998)，Dolleet al.，J.Labelled Comp.Radiopharm.44：785(2001)和Macoretal.，Bioorg.Med.chem.Lett.11：319(2001)，和其中的参考文献。在这些化合物中，共同的结构主题是取代的二环叔胺(例如奎宁环)。相似的取代的奎宁环化合物也已被报道与毒蕈碱受体结合。例如参见Sabb的美国专利Nos.5,712,270，PCT WO 02/00652和WO02/051841。
提供可用于预防和治疗病症或障碍的方法将是可取的，该方法是对易感或患有这样一种病症或障碍的患者给以烟碱化合物。为患有某些障碍(例如CNS疾病)的个体提供这些障碍症状的阻断将是非常有益的，给以含有具有烟碱药理学的活性成分的药物组合物，它具有有益的作用(例如对于CNS的功能)，但是不提供任何显著的有关副作用。提供包含与nAChR相互作用的化合物的药物组合物将是非常可取的，例如具有影响CNS功能的潜力的那些药物组合物。将非常可取的是，这样一种化合物在以足以影响CNS功能的量使用时，将不会显著影响具有诱发不良副作用的潜力的那些nAChR亚型(例如对心血管和骨骼肌受体位点的可观活性)。另外，提供包含与烟碱受体而非毒蕈碱受体相互作用的化合物的药物组合物将是非常可取的，因为后者与副作用有关，例如唾液分泌过多、发汗、震颤、心血管与胃肠紊乱，这些副作用与副交感神经系统的功能有关(Caulfield，Pharmacol.Ther.58：319(1993)和Broadley and Kelly，Molecules 6：142(2001))。此外，提供这样的药物组合物将是非常可取的，它们是α7nAChR亚型选择性的，用于治疗某些病症或障碍(例如精神分裂症、认知障碍和神经病性疼痛)和用于预防组织损伤和加快愈合(也就是用于神经保护和血管生成控制)。本发明提供这样的化合物、组合物和方法。
发明内容
本发明涉及3-取代的-2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃、包括这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法和使用这些化合物的治疗方法。更具体地，治疗方法牵涉通过给以一种或多种这些化合物来调控α7 nAChR亚型的活性，以治疗或预防由α7 nAChR亚型介导的障碍。
氮杂二环烷烃一般是氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷。芳基烷基部分中的芳基是5-或6-元环杂芳族基团，优选3-吡啶基和5-嘧啶基部分，烷基通常是C1-4烷基。1-氮杂二环烷烃3-位上的取代基是含有羰基的官能团，例如酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫脲或相似的官能团。
这些化合物在需要对某些nAChR亚型的选择性相互作用的治疗性应用中是有益的。也就是说，这些化合物调控某些nAChR亚型的活性，特别是α7 nAChR亚型，而对毒蕈碱受体不具有可观的活性。这些化合物能够以足以影响中枢神经系统(CNS)功能的量给药，而不显著影响具有诱发不良副作用的潜力的那些受体亚型(例如对神经节与骨骼肌nAChR位点和毒蕈碱受体没有可观的活性)。这些化合物因此可用于调控参与神经传递的配体的释放，没有可观的副作用。
这些化合物能够用作治疗剂，治疗和/或预防以正常神经递质释放改变为特征的障碍。这类障碍的实例包括某些CNS病症和障碍。这些化合物能够提供神经保护作用，治疗容易惊厥的患者，治疗抑郁、孤独症和某些神经内分泌障碍，和帮助控制中风患者。这些化合物还可用于治疗高血压、II型糖尿病和瘤形成，和实现减重。由于这些化合物是α7 nAChR亚型选择性的，它们能够用于治疗某些病症或障碍(例如精神分裂症、认知障碍和神经病性疼痛)，预防组织损伤，和加快愈合(也就是提供神经保护作用和血管生成控制)。
这些药物组合物为患有这类病症或障碍和显示出这类病症或障碍的临床表现的个体提供治疗益处。用药物组合物给药的化合物能够以有效量用于(i)表现烟碱药理学，影响有关的nAChR位点(例如充当烟碱受体的药理性激动剂)，和(ii)调控神经递质分泌，因此预防和抑制与这些疾病有关的症状。另外，这些化合物具有下列潜力：(i)增加患者脑中nAChR的数量，(ii)表现神经保护作用，和(iii)当以有效量使用时，不会导致可观的不良副作用(例如血压与心率的显著增加、对胃肠道的显著消极作用和对骨骼肌的显著作用)。这些药物组合物被认为是安全的，对于各种病症或障碍的预防和治疗也是有效的。
在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述与其他方面。
发明的详细说明
本文所述化合物具有由式1和2所代表的结构。
Figure S2007101598898D00061
式1                                         式2
在式1和2中，m和n分别可以是1或2，p可以是1、2、3或4。上式中，X是氧或氮(即NR′)，Y是氧或硫，Z是氮(即NR′)、共价键或连接基团A。A选自-CR′R″-、-CR′R″-CR′R″-、-CR′＝CR′-和-C2-，其中R′和R″是如下文所定义的。当Z是共价键或A时，X必需是氮。Ar是碳环或杂环的、单环或稠合多环的、未取代或取代的芳基；Cy是未取代或取代的5-或6-元杂芳族环。波状线表明那些位置的相对与绝对立体化学是可变的(例如顺式或反式、R或S)。本发明进一步包括其药学上可接受的盐。这些化合物具有一个或多个不对称的碳，因此能够以外消旋混合物、对映体和非对映体的形式存在。另外，一些化合物存在关于碳-碳双键的E与Z异构体。所有这些个别的异构体化合物和它们的混合物也都属于本发明的范围。
因而，本发明包括这样的化合物，其中Ar通过含羰基官能团与氮杂二环连接，所述官能团例如酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲官能团。另外，在酰胺和硫代酰胺官能团的情况下，Ar可以与羰基(或硫代羰基)直接键合，或者可以通过连接基团A与羰基(或硫代羰基)连接。此外，本发明包括含有1-氮杂二环的化合物，含有5-、6-或7-元环，具有总计7、8或9个环原子(例如1-氮杂二环[2.2.1]庚烷、1-氮杂二环[3.2.1]辛烷、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和1-氮杂二环[3.2.2]壬烷)。
本文所用的“烷氧基”包括1至8个碳原子的直链或支链烷基，以及C3-8环烷基，与氧原子键合。
本文所用的“烷基”包括直链和支链C1-8烷基，优选C1-6烷基。“取代的烷基”定义了具有1-3个如下关于Ar和Cy所定义的取代基的烷基取代基。
本文所用的“芳基烷基”表示这样的部分，例如苄基，其中芳族基团与烷基连接，所述烷基与式1或2化合物中的所示位置连接。“取代的芳基烷基”定义了具有1-3个如下关于Ar和Cy所定义的取代基的芳基烷基取代基。
本文所用的“芳族基团”表示3-至10-元、优选5-与6-元芳族和杂芳族环，和包括5-和/或6-元芳族和/或杂芳族环的多环芳族基团。
本文所用的“芳基”包括单环和稠合多环的碳环和杂环芳族环，其中芳族环可以是5-或6-元环。代表性单环芳基包括但不限于苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。稠合多环芳基是在稠合环系中包括5-或6-元芳族或杂芳族环作为一个或多个环的那些芳族基团。代表性稠合多环芳基包括萘、蒽、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪和薁。
本文所用的“含羰基部分”是式-X-C(＝Y)-Z-Ar部分，其中X、C、Y、Z和Ar是如本文所定义的。
本文所用的“Cy”基团是5-与6-元环杂芳族基团。代表性Cy基团包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。
Ar和Cy分别可以是未取代的或者可以被1、2或3个取代基取代，例如烷基、烯基、杂环基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″分别是氢、低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(例如苄基)，r是1至6的整数。R′和R″还可以联合构成环状官能团。
本文所用的环烷基基团含有3至8个碳原子。适合的环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本文所用的多环烷基基团选自金刚烷基、冰片烷基、降冰片烷基、冰片烯基和降冰片烯基。
本文所用的卤素是氯、碘、氟或溴。
本文所用的杂芳基基团是含有3至10个成员、优选5或6个成员的环，包括一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。适合的5-元环杂芳基部分的实例包括呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基和吡唑基。适合的6-元环杂芳基部分的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其中吡啶基和嘧啶基是优选的。
本文所用的“杂环”或“杂环基”基团包括具有3至10个成员的环，包括一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。适合的杂环部分的实例包括但不限于哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、哌嗪基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以在有些情况下是水合物或乙醇溶剂化物。代表性盐如Dull et al.的美国专利No.5,597,919、Dull et al.的美国专利No.5,616,716和Ruecroft et al.的美国专利No.5,663,356所述。
本文所用的其释放受本文所述化合物调控(也就是增加或减少，这依赖于这些化合物是充当激动剂、部分激动剂还是拮抗剂)的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸盐，本文所述化合物充当一种或多种烟碱受体的调控剂。
本文所用的“激动剂”是刺激其结合配偶体、通常为受体的物质。刺激作用在特定测定法的叙述中被定义，或者可以从本文讨论的文献中看出，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的情况下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。刺激作用可以被定义为由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的增加，可以包括变构效应。
本文所用的“拮抗剂”是抑制其结合配偶体、通常为受体的物质。抑制作用在特定测定法的叙述中被定义，或者可以从本文讨论的文献中看出，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的情况下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。抑制作用可以被定义为由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的减少，可以包括变构效应。
本文所用的“部分激动剂”是这样一种物质，它为其结合配偶体提供介于由任何公认的激动剂活性标准所定义的完整或完全拮抗剂与激动剂之间的刺激水平。将被认识到的是，刺激作用和抑制作用是针对任何有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或一类物质而加以内在定义的。本文所用的“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的生物有效性的某种量度。关于受体药理学，其中应当定义内在活性或功效的叙述将依赖于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的叙述和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些情况下，内在活性可能因所牵涉的特定第二信使系统而改变。参见Hoyer，D.and Boddeke，H.，Trends Pharmacol Sci.14(7)：270-5(1993)。若这类叙述的具体评价是相关的，它们在本发明的叙述中可能如何相关将是本领域普通技术人员所显而易见的。
在一种实施方式中，p值为1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，X和Y是氧，Z是氮，氮杂二环2与3位取代基的相对立体化学是顺式。在另一种实施方式中，p值为1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，X和Z是氮，Y是氧，氮杂二环2与3位取代基的相对立体化学是顺式。在第三种实施方式中，p值为1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，X是氮，Y是氧，Z是共价键(羰基与Ar之间)，氮杂二环2与3位取代基的相对立体化学是顺式。在第四种实施方式中，p值为1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，X是氮，Y是氧，Z是A(羰基与Ar之间的连接基团)，氮杂二环2与3位取代基的相对立体化学是顺式。
本发明的代表性化合物包括：
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-溴苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-联苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-联苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-联苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲硫基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯硫基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯硫基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯并噻吩基)氨基甲酸酯，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(1-萘基)氨基甲酸酯，和
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(2-萘基)氨基甲酸酯。
本发明的其他代表性化合物包括：
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-苯基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3，4-二氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-二甲氨基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(4-苯硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(1-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲，和
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲。
本发明的其他代表性化合物包括：
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-氟苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-氟苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氯苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-氯苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-溴苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3，4-二氯苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-氰基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-氰基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-氰基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-二甲氨基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲硫基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲硫基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲硫基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯硫基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯硫基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯硫基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴烟酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯烟酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基烟酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲硫基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯硫基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-乙酰基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-乙氧基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吡咯-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)吡咯-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吲哚-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苄基吲哚-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-1H-苯并三唑-5-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-3-酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-5-氯苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-4-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)萘并[2，1-b]呋喃-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)萘-1-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-1-羟基萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氧基萘-2-羧酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氨杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-噻吩基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-联苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(1-萘基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-噻吩基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-吡啶基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺，
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-萘基)丙-2-烯酰胺，和
(R，R；R，S；S，R；与S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙-2-烯酰胺。
在上述代表性化合物的任意含羰基部分中，NCH3取代NH所得化合物也是本发明的代表性化合物。在任意上述代表性化合物中，用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷、1-氮杂二环[3.2.1]辛烷或1-氮杂二环[3.2.2]壬烷取代1-氮杂二环[2.2.2]辛烷所得化合物也是本发明的代表性化合物。
更具体地，式2化合物包括下列通式化合物：
Figure S2007101598898D00251
在每一这些化合物中，其个别的异构体、其混合物(包括外消旋混合物)、其对映体、非对映体与互变体和其药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
I.制备这些化合物的方法
2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃的制备
式1和2化合物是3-取代的2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃。尽管制备本发明化合物的方式可以各不相同，不过适宜使用在2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃的合成期间所生成的中间体(酮和醇)加以制备，现在描述之。尽管其他合成策略将是本领域技术人员所显而易见的，不过2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃可以通过还原从醛与某些氮杂二环酮形成的羟醛缩合产物加以制备。因而，在氢氧化钾的甲醇溶液的存在下，使3-奎宁环酮盐酸盐与吡啶-3-甲醛(可从Aldrich ChemicalCompany获得)反应，生成2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮。通过若干不同顺序可以完成共轭烯酮官能团的逐步还原，得到2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。例如，烯酮的催化氢化(钯催化剂)生成饱和酮，2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，它是合成本发明化合物的中间体(参见题为“取代的-2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃”一节)。酮向醇的还原可以这样完成，例如使用硼氢化钠、异丙醇铝或化学合成领域已知的其他用于进行相似还原的试剂。醇2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇是顺式与反式非对映体的混合物(前者占优势)，也是合成本发明化合物的中间体(参见题为“取代的-2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃”一节)。还原剂的选择影响顺式/反式比例。然后使用亚硫酰氯或相似的试剂，可以将醇转化为对应的氯化物，3-氯-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。然后可以将氯化物还原为2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，例如使用阮内镍。也可以将氯代中间体转化为烯烃，2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-烯，再借助催化氢化还原为烷烃。按照Wolkoff，J.Org.Chem47：1944(1982)的方法，可以使用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯进行脱卤化氢反应。作为替代选择，可以这样将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2 ]辛烷-3-酮还原为2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2 ]辛烷，首先用硼氢化钠还原酮官能团。将所得不饱和醇，2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇用亚硫酰氯处理(制得氯代化合物)，继之以阮内镍处理(还原性除去氯代部分)，然后氢化，例如用钯催化剂(还原双键)，得到烷烃。值得注意的是，当采用这种后者途径时，观察到烯丙型重排。例如，氯代化合物的阮内镍还原所得产物是外环与内环烯烃的混合物，后者占优势。这种途径同时提供2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-烯。
在替代方法中，2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃可以这样制备，使含芳基的有机金属化合物与氮杂二环羰基化合物反应，随后利用上述方法还原所得醇，得到烷烃。例如，使3-吡啶基锂与奎宁环-2-甲醛反应，可以生成2-((3-吡啶基)羟甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。醇与亚硫酰氯反应，生成对应的氯化物，随后用阮内镍还原，将得到2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。必需的奎宁环-2-甲醛的合成如Ricciardi and Doukas，Heterocycles24：971(1986)所述，3-吡啶基锂可以这样生成，在乙醚或甲苯中，在低温下，将3-溴吡啶用正丁基锂处理(Cai et al.，Tetrahedron Lett.43：4285(2002))。
合成2-((4-，5-与6-取代的-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的方式可以各不相同。例如，可以在氢氧化钾的甲醇溶液的存在下，使5-溴吡啶-3-甲醛与3-奎宁环酮盐酸盐(商业上可从Aldrich获得)一起反应，如Neilsen and Houlihan，Org.React.16：1(1968)所述。然后可以将羟醛缩合产物，2-((5-溴-3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮用硼氢化钠处理，得到醇，2-((5-溴-3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇，为结晶性固体。使这种中间体与净亚硫酰氯在室温下反应，得到3-氯-2-((5-溴-3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐，为纯的结晶性固体。使用氢化三甲氧基铝锂和碘化铜可以完成氯的还原性除去，如Masamune et al.，J.Am.Chem.Soc.95：6452(1973)所述，得到所需产物2-((5-溴-3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，为结晶性固体。然后在钯催化剂的存在下借助氢化作用，可以将这种亚甲基中间体转化为所需产物2-((5-溴-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。在上文给出的合成方法中，分别用4-溴吡啶-3-甲醛或6-溴吡啶-3-甲醛代替5-溴吡啶-3-甲醛，可以按相似方式制备异构化合物，2-((4-溴-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和2-((6-溴-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。
所需的醛，5-溴吡啶-3-甲醛可以从5-溴烟酸(商业上可从Aldrich Chemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.获得)制备。可以将5-溴烟酸用氯甲酸乙酯处理，生成混合酸酐，然后例如可以在-78℃下用氢化铝锂的四氢呋喃(THF)溶液还原，得到5-溴-3-(羟甲基)吡啶，如Ashimori et al.，Chem.Pharm Bull.38(9)：2446(1990)所报道。作为替代选择，例如，可以按照Nutaitis et al.，Org.Prep.and Proc.Int.24：143(1992)所报道的技术，在硫酸和乙醇的存在下酯化5-溴烟酸，将中间体乙基酯用过量硼氢化钠还原，得到5-溴-3-(羟甲基)吡啶。然后可以按照Stocks et al.，Tetrahedron Lett.36(36)：6555(1995)和Mancuso et al.，J.Org.Chem.44(23)：4148(1979)的方法，使用草酰氯和二甲基亚砜，借助Swe rn氧化作用将所得5-溴-3-(羟甲基)吡啶转化为5-溴-3-吡啶甲醛。醛，4-溴吡啶-3-甲醛可以按照Chin et al.的PCT WO 94/29893所述方法或者Ojea et al.，Synlett.6：622(1995)所述方法加以合成。6-溴吡啶-3-甲醛可以按照Windschief and Voegtle，Synthesis1：87(1994)或者Fey et al.的德国专利No.93/4320432所述方法加以合成。
上述方法适用于各种2-(芳基甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷、2-(芳基亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和2-(芳基甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-烯的制备，仅利用惯用实验方法改变羟醛缩合的醛组分即可。可以使用取代与未取代的、碳环与杂环的芳族醛。
有机合成领域技术人员将领会到，由醛所携带的取代基的反应性必须加以谨慎地评价，因为一些取代基可能根据所采用的反应条件而转变。有可能在反应条件下是反应性的基团的实例有-OH、-SH、-NH2和-CO2H。可以使用适合于这类取代基的保护基团或合成子，正如本领域技术人员所熟知的，用于可能在羟醛缩合或随后反应步骤期间被转变的取代基。可以按照Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis 2nd ed.，Wiley-Interscience Pub.(1991)所述方法选择、引入和断裂这些“保护”基团。适合的合成子的实例例如描述在Hase，Umpoled Synthons：A Survey of Sources and Uses in Synthesis，Wiley，Europe(1987)中。这些出版物的内容完整结合在此作为参考。
连接基团长度的变化
本发明化合物可以在杂芳族环与氮杂二环官能团之间的连接基团中含有-个以上的碳。制备这类化合物，例如2-(2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷、2-(3-(3-吡啶基)丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和2-(4-(3-吡啶基)丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的方式可以各不相同。例如，2-(2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷可以借助不同的方法制备。在一种方法中，使用碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠，在甲醇或乙醇钠的乙醇溶液中，可以使3-吡啶乙醛(也称2-(3-吡啶基)乙醛)与3-奎宁环酮盐酸盐(商业上可从AldrichChemical Company获得)在定向的羟醛反应中缩合。醛与酮之间定向的羟醛缩合作用伴有反应条件的变化，包括利用各种烯醇醚的工艺，都描述在Smith and March，Advanced Organic Chemistry，Reactions， Mechanisms，and Structure，5th ed.，Wiley-Interscience Pubs.，pp.1220-1221(2001)中。依赖于反应条件，缩合产物可以自发脱水或不脱水，得到烯酮。因而，可能需要在本领域技术人员已知的任意各种脱水方案下处理中间缩合产物，例如2-(1-羟基-2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，在这种情况下生成2-(2-(3-吡啶基)亚乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮。借助氢化作用可以还原这种不饱和酮的碳-碳双键，得到酮，2-(2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，它可以进一步在Wolff-Kishner条件下被还原，得到2-(2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。可以利用与Yanina et al.，Khim.-Farm.Zh.21(7)：808(1987)所述相似的方法进行后者还原。作为替代选择，使用硼氢化钠可以将酮还原为醇，该醇随后通过转化为氯代中间体(使用亚硫酰氯)还原为烷烃，继之以阮内镍还原。在上述合成方法中用3-(3-吡啶基)丙醛代替2-(3-吡啶基)乙醛，得到2-(3-(3-吡啶基)丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和对应的合成中间体。在上述合成方法中用4-(3-吡啶基)丁醛代替2-(3-吡啶基)乙醛，得到2-(4-(3-吡啶基)丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和对应的合成中间体。在所有情况下，饱和的酮和醇中间体提供本发明化合物的合成方法(参见题为“取代的2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃”一节)。
上述羟醛缩合所必需的醛可以借助各种方法制备。在一种方法中，经过酯的中间过渡，可以从3-吡啶基乙酸盐酸盐(商业上可从AldrichChemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.获得)制备3-吡啶乙醛(也称2-(3-吡啶基)乙醛)。因而，用三甲代甲硅烷基氯和三乙胺处理，生成三甲代甲硅烷基酯，然后可以按照Chandrasekhar et al.，Tet.Lett.39：909(1998)的方法用二异丁基氢化铝还原。作为替代选择，利用Hey et al.，J.Chem.Soc.Part II：1678(1950)的方法可以从3-(3-吡啶基)丙烯酸(商业上可从Aldrich ChemicalCompany和Lancaster Synthesis，Inc.获得)制备3-吡啶乙醛。在这种方法中，用亚硫酰氯处理可以将3-(3-吡啶基)丙烯酸转化为它的酰氯。随后按照Panizza，Helv.Chim.Acta24：24E(1941)的方法将酰氯用氨处理，得到β-(3-吡啶基)丙烯酰胺。次氯酸钠处理后者酰胺的Hofmann重排得到2-(3-吡啶基)乙烯基氨基甲酸甲基酯，与3M硫酸在乙醇中回流，可以水解得到3-吡啶乙醛，可以分离得到它的2，4-二硝基苯基腙硫酸盐。
可以用于制备2-(3-(3-吡啶基)丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和相关化合物的醛，3-(3-吡啶基)丙醛可以从3-(3-吡啶基)丙醇(商业上可从Aldrich Chemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.获得)制备。氧化后者醇，例如按照Ratcliffe et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 8：1767(1985)的方法用乙酸铅的吡啶溶液，得到3-(3-吡啶基)丙醛。作为替代选择，按照Stocks et al.，Tet.Lett.36(36)：6555(1995)和Mancuso et al.，J.Org.Chem.44(23)：4148(1979)的方法，在二甲基亚砜和二氯甲烷中使用草酰氯进行3-(3-吡啶基)丙醇的Swern氧化，可以制备3-(3-吡啶基)丙醛。
按照Solladiéet al.，Tetrahedron：Asymmetry 8(5)：801(1997)的方法，借助同系化(homologative)过程可以从3-(3-吡啶基)丙醇(商业上可从Aldrich Chemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.获得)制备2-(4-(3-吡啶基)丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和相关化合物的制备所需醛，4-(3-吡啶基)丁醛。将3-(3-吡啶基)丙醇用三溴咪唑和三苯膦处理，得到1-溴-3-(3-吡啶基)丙烷，它可以与1，3-二噻烷的锂盐缩合。将所得化合物的二噻烷基用含水氯化汞和氧化汞水解，得到4-(3-吡啶基)丁醛。
在另一种合成2-(2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的方法中，可以将3-甲基吡啶转化为它的锂代衍生物3-(锂代甲基)吡啶，如Fraser et al.，J.Org.Chem.50：3232(1985)所述，再与奎宁环-2-甲醛反应。然后借助前述顺序之一，可以将所得醇2-(1-羟基-2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷转化为2-(2-(3-吡啶基)乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(也就是脱水、催化氢化；转化为氯化物、脱卤化氢、催化氢化；转化为氯化物、阮内镍还原)。奎宁环-2-甲醛的合成如Ricciardi and Doukas，Heterocycles24：971(1986)所述。
氮杂二环的变化
本发明化合物包括其中氮杂二环是1-氮杂二环[2.2.1]庚烷的那些。合成2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷的方式可以各不相同。在一种方法中，可以使吡啶-3-甲醛与1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮在羟醛缩合中反应。然后可以利用前面关于1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的情况所述反应顺序，将羟醛缩合产物2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮转化为2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷。在这种顺序中可以采用多种未取代或取代的、碳环或杂环的芳族醛。必需的1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮例如可以按照Wadsworth et al.，美国专利No.5,217,975和Street eal.，J.Med.Chem.33：2690(1990)的方法加以合成。
本发明包括其中氮杂二环是1-氮杂二环[3.2.1]辛烷的化合物，例如2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷。可以利用与2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷的情况所述相似的方法来合成2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷。因而，吡啶-3-甲醛与1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮(Sternbachet al.J.Am.Chem.Soc.74：2215(1952))的羟醛缩合将生成异构产物2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮和4-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮。然后可以色谱分离之，如前所述处理2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮，生成2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷。在这种顺序中可以采用多种未取代或取代的、碳环或杂环芳族醛。必需的1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮例如可以按照Thill and Aa ron，J.Org.Chem.33：4376(1969)的方法加以合成。在所有情况下，饱和的酮和醇中间体提供本发明化合物的合成方法。
取代的2-(芳基烷基)-1-氮杂二环烷烃
将被本领域技术人员直接认识到的是，在2-(芳基烷基)-1-氮杂二环的所述合成期间所生成的中间体提供很多合成取代衍生物的机会。例如，共轭烯酮、例如2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮已知在亚铜盐的存在下在暴露于有机锂和有机镁试剂时经历1，4-加成反应。这类化学参见Posner，Org.React.19：1(1972)和House，Acc.Chem.Res.9：59(1976)。在有些情况下，即使在没有亚铜盐的存在下也观察到共轭1，4-加成。因而，在-10℃ 乙醚中，将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮用苯基溴化镁处理，得到2-(1-苯基-1-(3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，为主要的产物。然后可以将这种酮用硼氢化钠处理，得到醇2-(1-苯基-1-(3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇。然后可以使这种醇与净亚硫酰氯在室温下反应，得到3-氯-2-(1-苯基-(1-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，为结晶性固体。在阮内镍的存在下，借助氢化作用可以除去氯，如de Koning，Org.Prep.Proce.Int.7：31(1975)所述，得到2-(1-苯基-1-(3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。利用这种方法的变化，可以在杂芳族环(例如吡啶)与氮杂二环(例如奎宁环)之间的连接基团部分上连接大量烷基和芳基取代基。
饱和的酮中间体、例如2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮也提供衍生化的机会。一个实例是与磷内盐(Wittig和Horner-Emmons试剂)反应，得到烯烃。这些烯烃可以随后通过催化氢化作用还原为烷烃，提供了生成在氮杂二环3-位具有烷基和取代的烷基取代基的2-((杂芳基)烷基)-1-氮杂二环的手段。因而，举例来说，2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮与亚甲基三苯基正膦反应得到3-亚甲基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。氢化这种烯烃，例如炭上钯催化剂，得到3-甲基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，主要为顺式非对映体。
饱和酮中间体衍生化的另一个例证是还原性胺化得到胺。因而，2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮与甲酸铵、氯化锌和氰基硼氢化钠反应得到3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，主要为顺式非对映体。同样，2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮与甲胺和氰基硼氢化钠反应得到3-(甲氨基)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。这些胺衍生物可以通过以下反应用作生成文库的模板，使它们与多种酰化剂(例如酰氯、酸酐、活性酯和羧酸，在偶联试剂的存在下)和异氰酸酯反应，生成2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，在1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的3-位具有酰胺和脲取代基，这两类都是本发明的化合物。商业上不可获得的异氰酸酯可以在三乙胺的存在下就地从相应的胺和三光气制备。使用3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和3-(甲氨基)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的单一对映体作为原料，可以生成这类衍生物的单一对映体。例如，(2R，3R)-和(2S，3S)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷可以这样生成，例如使用非对映体酰胺，拆分顺式-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。因而，当顺式胺与手性酸，例如(S)-N-(叔丁氧羰基)脯氨酸，并且使用适合的偶联剂，例如氯磷酸二苯酯反应时，生成一对非对映体酰胺，可借助反相色谱分离。然后可以将所分离的脯氨酸酰胺去保护，例如用三氟乙酸处理(除去叔丁氧羰基保护基团)，然后可以从所需胺上裂解脯氨酸，例如使用Edman降解条件(也就是异硫氰酸苯酯，继之以三氟乙酸)。
作为替代选择，可以借助二-O-对-甲苯甲酰酒石酸盐的分步结晶将外消旋还原性胺化产物、例如3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷分离为它们的对映体。这种酸的D(S，S)和L(R，R)异构体都是商业上可获得的(Aldrich Chemical Company)。因而，混合外消旋的顺式-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷与0.5摩尔当量的二-O-对-甲苯甲酰酒石酸的两种对映体之一，得到非对映体盐混合物，从甲醇溶液中沉淀出单一的非对映体。
饱和醇中间体、例如2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇也可以充当化合物文库的模板。例如，从这些醇可以生成醚，例如利用Mitsunobu或Williamson条件。因而，举例来说，当使2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇经由叠氮羧酸二乙酯和三苯膦的Mitsunobu偶联作用(Guthrie et al.，J.Chem.Soc.，Perkin TransI45：2328(1981))与苯酚反应时，生成3-苯氧基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。类似地，当将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇用氢化钠和甲基碘处理时，生成不饱和醚3-甲氧基-2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。在催化氢化后得到饱和醚3-甲氧基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(主要为顺式)。
也可以使饱和醇中间体与酰化剂(例如酰氯和酸酐)和异氰酸酯反应，分别生成酯和氨基甲酸酯。因而，举例来说，2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇与异氰酸苯酯反应，得到3-(N-苯基氨甲酰氧基)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。这类氨基甲酸酯化合物是本发明的化合物。
使用2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇的单一对映体作为原料，可以生成这类衍生物的单一对映体。例如，(2R，3R)-和(2S，3S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇可以这样生成，使用非对映体酯，拆分顺式-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇。因而，当使顺式醇与(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸和N，N-二环己基碳二亚胺反应时，生成一对非对映体酯，可借助反相色谱分离。然后可以将所分离的酯水解为对映体纯的醇，例如使用氢氧化钾的甲醇溶液。作为替代选择，可以使用(1S)-(-)-莰烷酰氯生成顺式-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇的非对映体莰烷酸酯。然后利用Swaim，et al.，J.Med.Chem.38：4793(1995)所述工艺分步结晶该酯。
大量在吡啶环5-位具有取代基的化合物可以从2-((5-溴-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷制备，后者的合成已有描述。例如，按照Zwart et al.，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas74：1062(1955)的一般方法，在铜催化剂的存在下使用氨，可以从相应的5-溴化合物制备5-氨基-取代的化合物。按相似的方式可以制备5-烷基氨基-取代的化合物。按照Co分钟s et al.，J.Org.Chem.55：69(1990)和den Hertog et al.，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas74：1171(1955)所述的一般技术，与醇化钠在N，N-二甲基甲酰胺中加热或者使用铜催化剂，可以从相应的5-溴化合物制备5-烷氧基-取代的类似物。按照Cosford et al.，J.Med.Chem.39：3235(1996)所述的一般技术，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化的偶联，继之以碱(氢化钠)催化的去保护，可以从适当的5-溴化合物制备5-乙炔基-取代的化合物。借助连续的催化氢化反应，可以将5-乙炔基类似物转化为对应的5-乙烯基类似物，随后转化为对应的5-乙基类似物。与苯基硼酸进行Suzuki偶联，可以从5-溴化合物制备5-苯基类似物。也可以使用取代的苯基硼酸。与叠氮化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应，可以从相应的5-溴化合物制备5-叠氮基-取代的类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，在钠的存在下与适当的烷基硫醇反应，可以从相应的5-溴化合物制备5-烷硫基-取代的类似物。
经由5-重氮盐中间体，可以从相应的5-氨基化合物合成上述化合物的大量5-取代类似物。可以从5-重氮盐中间体生成的其他5-取代类似物有：5-羟基类似物、5-氟类似物、5-氯类似物、5-溴类似物、5-碘类似物、5-氰基类似物和5-巯基类似物。这些化合物可以利用Zwart et al.，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas74：1062(1955)所述的一般技术加以合成。例如，相应的5-重氮盐中间体与水反应，可以制备5-羟基-取代的类似物。5-重氮盐中间体与氟硼酸反应，可以制备5-氟-取代的类似物。5-氨基化合物与亚硝酸钠和盐酸在氯化铜的存在下反应，可以制备5-氯-取代的类似物。相应的5-重氮盐中间体与氰化铜钾反应，可以制备5-氰基-取代的类似物。按照Morisawa，J.Med.Chem.20：129(1977)关于转化氨基吡啶为硝基吡啶所述的一般技术，与发烟硫酸和过氧化物反应，也可以将5-氨基-取代的类似物转化为对应的5-硝基类似物。利用Hoffman et al.，J.Med.Chem.36：953(1993)所述的一般技术，适当的5-重氮盐中间体还可以用于合成巯基-取代的类似物。与氢化钠和适当的烷基溴反应，继而可以将5-巯基-取代的类似物转化为5-烷硫基-取代的类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，相应的5-氨基化合物与适当的酸酐或酰氯反应，可以制备上述化合物的5-酰基酰氨基类似物。
与适当的酸、酰氯或酸酐反应，上述化合物的5-羟基-取代的类似物可以用于制备对应的5-烷酰氧基-取代的化合物。同样，经由缺电子芳族环(例如4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)的亲核芳族取代，5-羟基化合物是5-芳氧基和5-杂芳氧基类似物的前体。这类化学是有机合成领域技术人员所熟知的。用烷基卤和适合的碱烷基化或者经由Mitsunobu化学，还可以从5-羟基化合物制备醚衍生物，其中通常使用三烷基-或三芳基-膦和偶氮二羧酸二乙酯。关于典型的Mitsunobu条件参见Hughes，Org.React.(N.Y.) 42：335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28：127(1996)。
上述化合物的5-氰基-取代的类似物可以水解得到对应的5-羧酰氨基-取代的化合物。进一步的水解导致对应的5-羧酸-取代的类似物的生成。将5-氰基-取代的类似物用氢化铝锂还原，得到对应的5-氨基甲基类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，与适当的烷基锂试剂反应，可以从相应的5-羧酸-取代的类似物制备5-酰基-取代的类似物。
与适当的醇和酸催化剂反应，可以将上述化合物的5-羧酸-取代的类似物转化为对应的酯。可以将在5-吡啶基位具有酯基的化合物例如用硼氢化钠或氢化铝锂还原，生成对应的5-羟甲基-取代的类似物。利用常规技术，例如与氢化钠和适当的烷基卤反应，继而可以将这些类似物转化为在5-吡啶基位携带烷氧基甲基部分的化合物。作为替代选择，可以使5-羟甲基-取代的类似物与甲苯磺酰氯反应，得到对应的5-甲苯磺酰氧基甲基类似物。先后用亚硫酰氯和适当的烷基胺处理，还可以将5-羧酸-取代的类似物转化为对应的5-烷基氨基酰基类似物。已知某些这些酰胺容易经历亲核酰基取代，生成酮。因而，所谓的Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)与芳基锂试剂反应，生成对应的二芳基酮。例如，参见Selnick et al.，Tet.Lett.34：2043(1993)。
用氢化铝锂还原，可以将上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物转化为对应的5-甲基-取代的化合物。经由与烷基锂盐的反应，上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物还可以用于生成5-烷基-取代的化合物。与N-烷基异氰酸酯反应，上述化合物的5-羟基-取代的类似物可以用于制备5-N-烷基氨甲酰氧基-取代的化合物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，与氯甲酸烷基酯反应，上述化合物的5-氨基-取代的类似物可以用于制备5-N-烷氧基羧酰氨基-取代的化合物。
类似于上面关于本发明化合物5-取代的类似物的制备所述那些的化学可以用于合成2-、4-和6-取代的类似物。这些转化作用的原料包括上述2-((4-与6-溴-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，以及2-((2-，4-与6-氨基-3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，它们可以从2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷经由Chichibabin反应得到(Lahti et al.，I.Med.Chem.42：2227(1999)。
可以利用本领域技术人员熟知的方法分离和纯化化合物，例如包括结晶、色谱和/或萃取。
按照惯用方法分离外消旋物，或者使用光学纯的原料，可以得到式1和2化合物的光学纯形式。
可选地，在适当的溶剂，例如有机溶剂，例如醇、酮、醚或氯化溶剂中，借助无机或有机酸的作用，可以将式1和2化合物转化为与这样一种酸的加成盐。这些盐同样构成本发明的一部分。
代表性药学上可接受的盐包括但不限于苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、碘酸盐、马来酸盐、羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、亚甲基双(β-萘酚酸盐)、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、半半乳糖二酸盐和半乳糖二酸盐。
成像剂
某些本发明化合物(例如3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷的酰胺衍生物)可以以这样一种方式合成，以掺入可用于诊断成像的放射性核素。特别重要的是这样的化合物，它们包括放射性同位素部分，例如11C、18F、76Br、123I、125I等。可以在任意多个位置放射性标记化合物。例如，卤素系列的放射性核素可以用于烷基卤或芳基卤部分或官能团；而诸如11C等放射性核素可以用于烷基(例如甲基)部分或官能团。
例如，用碘代甲烷的甲醇溶液处理，将商业上可获得的对-(二甲氨基)苯甲酸(Aldrich)转化为对-(三甲基铵)苯甲酸盐，如Willstaetter and Kahn，Chem.Ber.37：406(1904)所述。若干研究人员已经在相似的化合物中报道了三甲基铵基团被氟置换(Mach etal.，J.Med.Chem.36：3707(1993)和Jalalian et al.，J.LabelledCompd.Radiopharm.43：545(2000))。这些亲核芳族取代反应通常是在二甲基亚砜中进行的(含有或者没有助溶剂水)，使用KF或CsF作为氟离子源(当使用KF时，经常加入Kryptofix222)。当在这样一种置换作用中使用18F-时，生成对-18氟苯甲酸。利用本领域技术人员已知的任意多种技术(有些以前已有描述)，这种羧酸能够迅速与3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷)偶联，生成N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-18氟苯甲酰胺，它能够用于特异性使α7 nAChR成像。
在碱的存在下用放射性标记的卤代烷烃烷基化酰胺或脲基(也就是生成取代的化合物，其中R′是放射性标记的低级烷基、环烷基或芳基烷基部分)，能够容易地放射性标记那些包括酰胺或脲官能团(也就是X和/或Z＝NR′，R′＝H)的化合物。这样一种放射性标记的卤代烷烃的一个实例是11C-标记的甲基碘。可以采用与A.G.Horti etal.，J.Med.Chem.41：4199-4206(1998)所述相似的方法。所得含有N-[11C]甲基的化合物可以借助半制备型或制备型HPLC纯化，简单地分离备用。11C-标记的甲基碘可以按照B.Lngstrm et al.J.Nucl.Med.28(6)：1037-1040(1987)所述的一般方法加以制备。因而，用产生11C-二氧化碳的10MeV质子照射氮气。利用4分子筛捕集11C-二氧化碳，随后贮存在铅罩中。加热至～250℃，从4分子筛中释放出11C-二氧化碳。11C-二氧化碳然后被携带在氮气流中并被捕集在含有氢化铝锂的四氢呋喃溶液的容器中。借助加热和氮气流除去四氢呋喃，然后用氢碘酸处理，将氢化铝锂复合物水解，得到11C-标记的甲基碘。11C-标记的甲基碘可以被载气转移至含有待甲基化物料的反应容器。所需含有酰胺和脲的前体化合物如上所详述，所得放射性标记的化合物也可以用于特异性使α7 nAChR成像。
II.药物组合物
本文所述化合物可以被掺入药物组合物中，用于预防易感病症或障碍的受治疗者患上这样一种病症或障碍，和/或治疗患有该病症或障碍的受治疗者。本文所述药物组合物包括一种或多种式1和2化合物和/或其药学上可接受的盐。可以采用手性化合物的外消旋混合物或纯对映体。
化合物给药的方式可以各不相同。组合物优选地是口服给药(例如以在溶剂内的液体形式，例如水性或非水性液体，或者在固体载体内)。优选的口服给药组合物包括丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂和溶液，包括硬明胶胶囊剂和定时释放胶囊剂。组合物可以被配制成单位剂型，或者多倍或亚单位剂量。优选的组合物是液体或半固体形式。可以使用包括液体药学惰性载体的组合物，例如水，或其他药学上可相容的液体或半固体。这类液体和半固体的使用是本领域技术人员熟知的。
组合物也可以经由注射给药，也就是静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内。静脉内给药是优选的注射方法。适合于注射的载体是本领域技术人员所熟知的，包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。化合物也可以通过输注或注射给药(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳液)。
制剂也可以利用其他手段给药，例如直肠给药。可用于直肠给药的制剂、例如栓剂是本领域技术人员所熟知的。化合物也可以通过下列方式给药：吸入(例如以鼻用气雾剂形式，或者采用Brooks et al.的美国专利No.4,922,901所述类型的递送装置，其公开内容完整结合在此)、局部(例如以洗剂形式)或透皮(例如采用透皮贴剂，利用商业上可从Novartis and Alza Corporation获得的技术)。尽管以原始活性化学品形式给予化合物是可能的，不过优选地以药物组合物或制剂形式给予每种化合物，供高效和有效的给药。
给以这类化合物的示范方法对技术人员而言将是显而易见的。这些制剂的有用性可以依赖于所使用的特定组合物和接受治疗的特定受治疗者。这些制剂可以含有液体载体，它可以是油性的、水性的、乳化的或者含有某些适合于给药方式的溶剂。
组合物可以被间歇性或者按递进的、连续的、恒定的或受控的速率对温血动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)给药，但是有利地是对人类给药。另外，药物制剂给药的天数和每天次数可以各不相同。
优选地，在给药后，活性成分相互作用于受治疗者体内影响CNS功能的受体部位。更具体地，在治疗CNS障碍时，优选的给药被设计成最优化对那些对CNS功能具有作用的有关烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚型的作用，同时最小化对肌肉型受体亚型的作用。其他适合于给以本发明化合物的方法描述在Smith et al.的美国专利No.5,604,231中，其内容结合在此作为参考。
在某些情况下，本文所述化合物可以用作含有其他用于预防或治疗特定病症的化合物的药物组合物的一部分。除了有效量的本文所述化合物以外，药物组合物还可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。可以用在有关情况下的示范性药学上可接受的组分或助剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗惊厥剂、缓冲剂、消炎剂、解热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物质和皮质类固醇。这类组分可以提供额外的治疗益处，影响药物组合物的治疗作用，或者预防任何可能因药物组合物给药而强加的潜在副作用。
化合物的适当剂量是有效预防患者障碍症状发生或者治疗一些障碍症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”意味着该量足以引起所需的药理或治疗作用，从而有效预防或治疗该障碍。
在治疗CNS障碍时，化合物的有效量是足以穿过受治疗者血脑屏障、与受治疗者脑中有关受体部位结合并且调控有关nAChR亚型活性(例如提供神经递质分泌，从而有效预防或治疗该障碍)的量。障碍的预防表现为延迟障碍症状的发生。障碍的治疗表现为与该障碍有关的症状的减少或者障碍症状复发的改善。优选地，有效量足以获得所需结果，但是不足以导致可观的副作用。
有效剂量可以因多种因素而异，例如患者的状况、障碍症状的严重性和药物组合物给药的方式。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物足以调控有关nAChR活性的量，以进行神经递质(例如多巴胺)的释放，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的作用至任意显著的程度。化合物的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括开始出现CNS作用或其他所需治疗作用的量，但是低于观察到肌肉作用的量。
化合物当按照本文所述方法采用有效量时对某些有关nAChR是选择性的，但是不会显著活化与不良副作用有关的受体(浓度至少大于引起多巴胺或其他神经递质释放所需的浓度)，这意味着，有效预防和/或治疗CNS障碍的特定剂量的化合物在本质上对引起某些神经节型nAChR活化是无效的(浓度高于神经递质释放调控所需的5倍，优选高于100倍，更优选高于1,000倍)。本文所述某些化合物的这种相对于那些负责心血管副作用的神经节型受体的选择性得到这些化合物缺乏活化肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力的证明(浓度大于多巴胺释放活化所需的浓度)。
本文所述化合物当按照本文所述方法采用有效量时能够在一定程度上预防CNS障碍的进展，改善CNS障碍的症状，在一定程度上改善CNS障碍的复发。这些化合物的有效量通常低于引起任何可观的副作用所需阈浓度，例如那些涉及骨骼肌的作用。化合物可以在治疗视窗中给药，其中治疗某些CNS障碍，避免某些副作用。理想地，本文所述化合物的有效剂量足以提供所需对CNS的作用，但是不足以(也就是不在足够高的水平下)提供不良的副作用。优选地，化合物给药的剂量有效治疗CNS障碍，但是小于1/5、经常小于1/10引起某些副作用至任意显著程度所需的量。
最优选地，有效剂量是非常低的浓度，在该浓度下观察到出现最大作用，和最小的副作用。通常，这类化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量小于5mg/kg患者体重。经常，本发明化合物给药的量小于约1mg/kg患者体重，通常小于约100μg/kg患者体重，经常在约10μg至小于100μg/kg患者体重之间。就在低浓度下不诱导对肌肉型烟碱受体的作用的化合物而言，有效剂量为小于5mg/kg患者体重；经常，这类化合物给药的量从50μg至小于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表作为单剂给药或者作为在24小时内给药的一剂或多剂的量。
就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量为至少约1、经常至少约10、经常至少约100mg/24小时/患者。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量要求给以化合物一般不超过约500、经常不超过约400、经常不超过约300mg/24小时/患者。另外，组合物有利地按有效剂量给药，以便化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过50ng/mL，经常不超过30ng/mL，经常不超过10ng/mL。
III.使用化合物和/或药物组合物的方法
化合物可以用于治疗那些其他类型烟碱化合物已被用作治疗剂的病症和障碍类型。例如参见Williams et al.，Drug News Perspec.7(4)：205(1994)，Arneric et al.，CNS Drug Rev.1(1)：1(1995)，Arneric et al.，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79(1996)，Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)，Lippiello et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)，Damaj et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiariet al.，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme andEisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Neuroscience(1997)，Holladay et al.，J.Med.Chem.40(28)：4169(1997)，Bannon etal.，Science 279：77(1998)，PCT WO 94/08992，PCT WO 96/31475和Bencherif et al.的美国专利No.5,583,140，Dull et al.的美国专利No.5,597,919，Smith et al.的美国专利No.5,604,231，每篇文献的公开内容全文结合在此作为参考。
更确切地，化合物可以用于治疗那些对α7 nAChR亚型具有选择性的烟碱化合物已被用作治疗剂的病症和障碍类型。例如参见Leonard et al.，Schizophrenia Bulletin22(3)：431(1996)，Freedman et al.，Biological Psychiatry 38(1)：22(1995)，Heeschen et al.，J.Clin.Invest.100：527(2002)，Utsugisawaet al.，Molecular Brain Research 106(1-2)：88(2002)，美国专利申请2002/0016371，Levin and Rezvani，Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1(4)：423(2002))，O’Neill etal.，Current Drug Targets；CNS and Neurological Disorders 1(4)：399(2002，Jeyarasasingam et al.，Neuroscience 109(2)：275(2002))，Xiao et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.(US)99(12)：8360(2002))，PCT WO 99/62505，PCT WO 99/03859，PCT WO 97/30998，PCTWO 01/36417，PCT WO 02/15662，PCT WO 02/16355，PCT WO 02/16356，PCT WO 02/16357，PCT WO 02/16358，PCT WO 02/17358，Stevens etal.，Psychopharm.136：320(1998)，Dolle et al.，J.LabelledComp.Radiopharm.44：785(2001)，Macor et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.11：319(2001)和其中的参考文献，每篇文献的内容全文结合在此作为参考。
化合物还可以用作附属疗法，与现有疗法联合控制上述类型的疾病和障碍。在这类情形中，优选地以这样一种方式给以活性成分，以最小化对nAChR亚型的作用，例如与肌肉和神经节有关的那些。这可以借助靶向药物递送和/或调节剂量来实现，以便获得所需的作用，而不满足达到显著副作用所需的阈剂量。药物组合物可以用于改善任何与这些病症、疾病和障碍有关的症状。下面详细讨论能够治疗的代表性障碍类别。
CNS障碍的治疗
能够治疗的病症和障碍的实例包括神经病学障碍和神经变性障碍，特别是CNS障碍。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已归因于CNS功能障碍(也就是由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或不适当的神经递质与神经递质受体之间的相互作用)。若干CNS障碍可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或血清素的缺乏。
按照本发明能够治疗的CNS障碍的实例包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、利维小体性痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS-相关性痴呆、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、包括帕金森氏病在内的震颤麻痹、皮克氏病、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为性精神障碍、图雷特氏综合征、轻微认知减退(MCI)、与衰老有关的记忆减退(AAMI)、健忘与认知障碍(它们是衰老相关的或者作为酒精中毒或免疫缺陷综合征的后果，或者是与血管病症、遗传改变(例如第21对染色体三体性)、注意缺乏或学习缺陷有关的)、急性或慢性神经变性病症(例如肌萎缩性侧索硬化)、多发性硬化、外周神经营养和脑或脊髓创伤。另外，化合物可以用于治疗烟碱成瘾和/或其他涉及引起依赖的物质(例如酒精、可卡因、海洛因与阿片类、精神刺激剂、苯并二氮杂和巴比妥类)的行为障碍。
精神分裂症是CNS障碍的一个实例，特别适合于通过调控α7nAChR亚型加以治疗。化合物还可以通过给药来提高认知和/或提供神经保护作用，这些用途也特别适合于用化合物治疗，例如本发明化合物，它们对α7 nAChR亚型是特异性的。
通过对需要治疗或预防的患者给以有效治疗或预防量的化合物，提供一定程度的CNS障碍进展的预防作用(也就是提供保护作用)，改善障碍的症状，改善障碍的复发，可以治疗和/或预防该障碍。
抗炎用途
过量的炎症与肿瘤坏死因子合成导致发病，甚至在多种疾病中导致死亡。这些疾病包括但不限于内毒素血症、脓毒病、类风湿性关节炎和易激性肠疾病。已知神经系统、主要通过迷走神经通过抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子(TNF)的释放来调节先天免疫应答的幅度。这种生理学机理被称为“胆碱能抗炎途径”(例如，参见Tracey，“Theinflammatory reflex，”Nature.420：853-9(2002))。
烟碱乙酰胆碱受体α7亚单位是乙酰胆碱抑制巨噬细胞TNF释放所必需的，也抑制其他细胞因子的释放。α7-特异性受体亚型激动剂(或者在高剂量下的部分激动剂)能够抑制TNF-调控的炎症反应。因此，本文所述那些α7激动剂化合物可以用于治疗以过量TNF合成为特征的炎症(参见Wang et al.，“Nicotinic acetylcholine receptorα7 subunitis an essential regulator of inflammation”，Nature，421：384-8(2003))。
能够通过给以本文所述化合物加以治疗或预防的炎性病症包括但不限于慢性与急性炎症、牛皮癣、痛风、急性伪痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、同种移植排斥、慢性移植排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核-吞噬细胞依赖性肺损伤、自发性肺纤维变性、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、镰状细胞疾病中的急性胸综合征、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、口疮性口炎、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、血栓形成和移植物对宿主的反应。
最小化与细菌和/或病毒感染有关的炎症反应
很多细菌和/或病毒感染都与由毒素生成引起的副作用和机体对细菌或病毒和/或毒素的天然应答有关。这类细菌感染的实例包括炭疽、肉毒中毒和脓毒病。正如上面所讨论的，机体对感染的应答经常牵涉生成大量TNF和/或其他细胞因子。这些细胞因子的过度表达能够导致显著的损伤，例如脓毒性休克(当细菌感染是脓毒病时)、内毒素性休克、尿脓毒病和中毒性休克综合征。
细胞因子表达是由α7 nAChR介导的，给以这些受体的激动剂或部分激动剂可以抑制之。本文所述这些受体的激动剂或部分激动剂化合物因此能够用于最小化与细菌感染以及病毒和真菌感染有关的炎症反应。某些化合物本身还可以具有抗微生物性质。
这些化合物还可以用作附属疗法，与现有疗法联合控制细菌、病毒和真菌感染，例如抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂。还可以使用抗毒素与由感染物产生的毒素结合，使所结合的毒素穿过机体，而不产生炎症反应。抗毒素的实例例如公开在Bundle et al.的美国专利No.6,310,043中，结合在此作为参考。其他有效对抗细菌和其他毒素的药物也可能是有效的，它们的治疗作用可以借助本文所述化合物的共同给药得以加强。
止痛用途
化合物可以给药治疗和/或预防疼痛，包括神经性、神经病性与慢性疼痛。本文所述化合物的止痛活性可以在持续性炎性疼痛模型和神经病性疼痛模型中得到证明，如美国已公开的专利申请No.20010056084 A1(Allgeier et al.)所述进行(例如炎性疼痛的完全弗氏佐剂型大鼠模型中的机械性痛觉过敏和神经病性疼痛的小鼠部分坐骨神经结扎模型中的机械性痛觉过敏)。
止痛作用适合于治疗各种起源或病因的疼痛，特别是治疗炎性疼痛与相关痛觉过敏、神经病性疼痛与相关痛觉过敏、慢性疼痛(例如严重的慢性疼痛、手术后疼痛和与各种病症有关的疼痛，包括癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风)。炎性疼痛可以是不同起源的，包括关节炎与类风湿疾病、腱-滑膜炎和结节性脉管炎。神经病性疼痛包括三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、下背部疼痛和传入神经阻滞综合征，例如臂丛撕脱。
新血管化的抑制
α7 nAChR还与新血管化有关。新血管化的抑制、例如通过给以α7 nAChR的拮抗剂(或者在某些剂量下的部分激动剂)能够治疗或预防以不希望的新血管化或血管生成为特征的病症。这类病症可以包括以炎性血管生成和/或局部缺血诱导的血管生成为特征的那些。通过给以本文所述那些充当α7 nAChR拮抗剂或部分激动剂的化合物还可以抑制与肿瘤生长有关的新血管化。
α7 nAChR-特异性活性的特异性拮抗作用减少了对炎症、局部缺血和瘤形成的血管生成应答。关于适合于评价本文所述化合物的动物模型系统的指导可以参见、例如Heeschen，C.et al.，“A novelangiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinicacetylcholine receptors，”J.Clin.Invest.110(4)：527-36(2002)，关于血管生成的α7-特异性抑制和人类疾病相关性血管生成活动的细胞(体外)与动物模型建立、尤其是Lewis肺肿瘤模型(体内在小鼠中，特别参见529和532-533页)的公开内容结合在此作为参考。
能够用本文所述化合物治疗的代表性肿瘤类型包括NSCLC、卵巢癌、胰癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、咽下癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、膀胱癌、泌尿道上皮癌、女性生殖道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、绒膜癌、妊娠滋养层疾病、男性生殖道癌、前列腺癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、内分泌腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、垂体腺癌、皮肤癌、血管瘤、黑素瘤、肉瘤、骨与软组织肉瘤、卡波济氏肉瘤、脑肿瘤、神经肿瘤、眼肿瘤、脑膜肿瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、由造血恶性肿瘤引起的实体肿瘤(例如白血病、绿色瘤、浆细胞瘤、和蕈样真菌病与皮肤T-细胞淋巴瘤/白血病的斑块与肿瘤)和由淋巴瘤引起的实体肿瘤。
化合物还可以与其他形式的抗癌治疗剂协同给药，包括与抗瘤形成的抗肿瘤剂，例如顺铂、阿霉素、道诺霉素等，和/或抗-VEGF(血管内皮生长因子)剂共同给药，这些是本领域已知的。
化合物可以以这样一种方式给药，使它们靶向于肿瘤部位。例如，化合物可以在微球、微粒或脂质体中给药，与各种指引微粒到肿瘤的抗体缀合。另外，化合物可以存在于微球、微粒或脂质体中，它们是适当大小的，可穿过动脉和静脉，但是存放在围绕肿瘤的毛细血管床中，局部给以化合物至肿瘤。这类药物递送装置是本领域已知的。
其他障碍
除了治疗CNS障碍、炎性病症和新血管病症、和抑制疼痛应答以外，化合物还可以用于预防或治疗某些其他病症、疾病和障碍。实例包括自体免疫病症，例如狼疮、与细胞因子释放有关的病症、继发于感染的恶病质(例如出现在AIDS、AIDS相关性复征和瘤形成中)以及如PCT WO 98/25619所述那些适应症。化合物还可以给药治疗惊厥，例如癫痫症状，和治疗诸如梅毒和克-雅氏病等病症。
诊断用途
化合物可以被用在诊断组合物中，例如探针，特别是当它们经过修饰以包括适当的标记时。探针例如可以用于测定特异性受体的相对数量和/或功能，特别是α7受体亚型。本发明化合物最优选地是用放射性同位素部分，例如11C、18F、76Br、123I或125I标记的，正如上面所讨论的。
已给药的化合物可以利用已知适合于所用标记的检测方法加以检测。检测方法的实例包括正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。上述放射性标记可用于PET(例如11C、18F或76Br)和SPECT(例如123I)成像，11C的半衰期为约20.4分钟，18F为约109分钟，123I为约13小时，76Br为约16小时。高特异性活性是使所选择的受体亚型在非饱和浓度下可视化所必需的。给药剂量通常低于毒性范围，提供高对比度图像。预期化合物能够以非毒性水平给药。剂量的确定是按照放射性标记成像领域技术人员已知的方式进行的。例如参见London et al.的美国专利No.5,969,144。
化合物可以利用已知技术给药。例如参见London et al.的美国专利No.5,969,144。化合物可以在含有其他成分，例如可用于配制诊断组合物的那些成分类型的制剂组合物中被给药。可用于实施本发明的化合物最优选地采用高纯度形式。参见Elmalch et al.的美国专利No.5,853,696。
在化合物对受治疗者(例如人类受治疗者)给药后，该化合物在受治疗者内的存在可以成像并借助适当的技术量化，目的是指示所选择的烟碱胆碱能受体亚型的存在、数量和功能性。除了人类以外，化合物还可以对动物给药，例如小鼠、大鼠、狗和猴。SPECT和PET成像可以利用任意适当的技术和设备来进行。参见Villemagne et al.，In：Arneric et al.(Eds.)  Neuronal  Nicotinic Receptors：Pharmacology and Therapeutic Opportunities，235-250(1998)和Elmalch et al.的美国专利No.5,853,696关于代表性成像技术的公开内容。
放射性标记的化合物以高亲和性与选择性α7 nAChR亚型(例如α7)结合，优选地表现可忽略不计的与其他烟碱胆碱能受体亚型(例如与肌肉和神经节有关的那些受体亚型)的非特异性结合。因此，化合物可以用作受治疗者体内烟碱胆碱能受体亚型的非侵入性成像剂，特别是在脑内，用于与多种CNS疾病和障碍有关的诊断。
一方面，诊断组合物可以用在诊断受治疗者、例如人类患者疾病的方法中。该方法牵涉对该患者给以可检测标记的本文所述化合物，检测该化合物与所选择的烟碱受体亚型(例如α7受体亚型)的结合。利用诊断工具、例如PET和SPECT领域技术人员能够使用本文所述放射性标记化合物诊断多种病症和障碍，包括与中枢和自主神经系统功能障碍有关的病症和障碍。这类障碍包括多种CNS疾病和障碍，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症。这些和其他可以评价的代表性疾病和障碍包括如Bencherif et al.的美国专利No.5,952,339所述那些，其内容结合在此作为参考。
另一方面，诊断组合物可以用在监测受治疗者、例如人类患者的选择性烟碱受体亚型的方法中。该方法牵涉对该患者给以可检测标记的本文所述化合物，检测该化合物与所选择的烟碱受体亚型(例如α7受体亚型)的结合。
具体实施方式
下列实施例供进一步说明本发明，不应被解释为对本发明的限制。
IV. 成实施例
下列合成实施例供阐述本发明，不应被解释为限制其范围。在这些实施例中，所有份数和百分比均按重量计，另有注解除外。反应收率以摩尔百分比表示。
合成有关化合物的第一步是合成2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，如下所述。
2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮
将氢氧化钾(56g，0.54mole)溶于甲醇(420mL)。加入3-奎宁环酮盐酸盐(75g，0.49mole)，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入3-吡啶甲醛(58g，0.54mole)，将混合物在环境温度下搅拌16小时。在此期间反应混合物变为黄色，有固体结块在烧瓶壁上。从壁上刮掉固体，打碎大块。在迅速搅拌下，加入水(390mL)。当固体溶解时，将混合物在4℃下冷却过夜。过滤收集晶体，用水洗涤，风干，得到80g黄色固体。浓缩滤液至先前体积的～10％，在4℃下冷却过夜，得到第二批(8g)。这两批之纯足以进一步转化(88g，82％)。
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮
将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮(20g，93mmol)悬浮在甲醇(200mL)中，用46mL 6N HCl处理。加入10％炭上钯(1.6g)，将混合物在25psi氢下摇动16小时。将混合物通过硅藻土过滤，借助旋转蒸发从滤液中除去溶剂，得到粗的2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐，为白色树胶(20g)。将其用2 N NaOH(50mL)和氯仿(50mL)处理，搅拌一小时。分离氯仿层，将水相用足量2N NaOH处理至pH升至10(约5mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)处理。用氯仿萃取(3×10mL)，合并萃取液，干燥(MgSO4)，借助旋转蒸发浓缩。将残余物(18g)溶于温热的乙醚(320mL)，冷却至4℃ 。滤出白色固体，用少量冷乙醚洗涤，风干。浓缩滤液至先前体积的～10％，在4℃下冷却得到第二批。合并的收率为16g(79％)。
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮然后可以用于生成骨架，从这些骨架合成其余实施例。用下列工艺合成三种骨架并且将它们分离为个别的对映体。
骨架1：2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇
按照Warawa et al.，J.Med. Chem.17(5)：497(1974)所报道的工艺，给250mL三颈圆底烧瓶安装Vigreux柱和蒸馏头。向烧瓶中加入2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮(3.00g，13.9mmol)、异丙醇(165mL)、异丙醇铝(10.4g，50.9mmol)和四粒沸石。将混合物在氮下缓慢蒸馏，历经3小时收集蒸馏液。当蒸馏液不再显示有丙酮的存在时(借助2，4-二硝基苯腙的生成)，停止蒸馏，将反应混合物冷却至环境温度。借助旋转蒸发除去挥发物，将胶状残余物用饱和NaCl水溶液(50mL)和50％NaOH水溶液(10mL)稀释。然后将混合物用氯仿萃取(3×25mL)，合并萃取液，经MgSO4干燥，借助旋转蒸发浓缩。在高真空处理下，所得琥珀色油变为奶油色固体(3.02g，99.7％收率)。GCMS分析表明产物是非对映体的93∶7混合物。比较3-H化学位移与顺式-和反式-2-(芳基甲基)奎宁环-3-醇的对应化学位移，确认2-[(吡啶-3-基)甲基]奎宁环-3-醇的顺式相对构型是主要的非对映体(Warawa and Campbell，J.Org.Chem.39(24)：3511(1974))。
(R，R)与(S，S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇
将(顺式)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇(1.97g，9.04mmol)、N，N-二环己基碳二亚胺(3.73g，18.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(55mg，0.40mmol)、(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(3.00g，18.1mmol)与无水二氯甲烷(125mL)的混合物在环境温度和氮下搅拌24小时。从反应混合物中过滤所沉淀的N，N-二环己基脲，将滤液先后用水(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到暗橙色油(4.45g)。将一部分(4.2g)这种非对映体混合物溶于乙腈(8.4mL)，分批借助制备型HPLC分离，使用90∶10∶0.1乙腈/水/三氟乙酸作为洗脱剂。非对映体的保留时间为3.8分钟和4.5分钟。合并来自不同注射的相应部分，浓缩，分别得到1.1g(56％收率)和0.70g(36％收率)，为澄清无色的油。无溶剂酯的LCMS分析证实了其分离的效率，非对映体纯度为92％(就3.8分钟部分而言)和95％(就4.5分钟部分而言)。
在单独的烧瓶中，将一部分(0.175g，0.477mmol)每种非对映体溶于甲醇(2.5mL)，用KOH(0.20g，3.6mmol)的甲醇(3mL)溶液处理。将这些混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发除去甲醇，将残余物用饱和NaCl水溶液(2mL)与50％NaOH(1mL)的混合物稀释，然后用氯仿萃取(3×5mL)。就每次水解而言，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。得到0.061g(59％收率)从3.8分钟峰衍生的对映体和0.056g(54％收率)从4.5分钟峰衍生的对映体。二者都是澄清无色的油。
骨架2：3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
在氮下，向搅拌着的2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮(3.00g，13.9mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入1M ZnCl2的乙醚(2.78mL，2.78mmol)溶液。在环境温度下搅拌30分钟后，将这种混合物用固体甲酸铵(10.4g，167mmol)处理。在环境温度下搅拌另外一小时后，分批加入固体氰基硼氢化钠(1.75g，27.8mmol)。然后将反应物在环境温度下搅拌过夜，加入水(～5mL)终止反应。使已猝灭的反应物在5M NaOH(10mL)与氯仿(20mL)之间分配。水层用氯仿(20mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。得到2.97g黄色树胶。GC/MS分析表明产物是顺式与反式胺的90∶10混合物，以及痕量对应的醇(98％回收率)。
(R，R)与(S，S)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
将二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸(5.33g，13.8mmol)加入到搅拌着的粗3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(6.00g，27.6mmol，9∶1顺式/反式)的甲醇(20mL)溶液中。完全溶解后，借助旋转蒸发将澄清溶液浓缩至固体。将固体溶于少量沸腾的甲醇(～5mL)。将溶液缓慢冷却，首先至环境温度(1小时)，然后在5℃下达～4小时，最后在-5℃下过夜。借助抽吸过滤收集所沉淀的盐，从5mL甲醇中重结晶。干燥，得到1.4g白色固体，使其在氯仿(5mL)与2M NaOH(5mL)之间分配。合并氯仿层和水层的5mL氯仿萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到无色的油(0.434g)。将一部分转化为它的N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰胺，然后利用LCMS分析非对映体纯度(98％)，确定这种游离碱的对映体纯度。
将来自最初结晶的母液用2M NaOH调至碱性(～pH11)，用氯仿(10mL)萃取两次。将氯仿萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，得到油。将这种胺(3.00g，13.8mmol)溶于甲醇(10mL)，用二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸(2.76g，6.90mmol)处理。加热混合物以帮助溶解，然后缓慢冷却至-5℃，保持过夜。借助抽吸过滤收集沉淀，重结晶，干燥。得到1.05g白色固体。如上关于其他异构体所述将盐转化为游离碱(收率＝0.364g)，利用上述脯氨酰胺法评估对映体纯度(97％)。
骨架3：3-氨基甲基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
将2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮(2.16g，0.01mol)，甲胺(25mL，0.05mol)和氯化锌(5mL，0.005mol)加入到无水甲醇(30mL)中，在室温下搅拌30分钟。然后小心地加入氰基硼氢化钠(30mL，1.0M THF溶液)，将混合物在室温下搅拌48小时。将混合物用2N氢氧化钾调至pH10，然后借助旋转蒸发除去溶剂。将残余物用氯仿萃取(3×50mL)，干燥(MgSO4)，过滤，借助旋转蒸发浓缩，得到粗的所需胺，为浅黄色油(2.40g，83％收率)。产物无需进一步纯化即可进行下一步。
下列实施例描述各种2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-芳基氨基甲酸酯的合成，它们是建立在骨架1之上的。表1显示在本实施例内所合成的各种化合物列表。
实施例1：2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-芳基氨基甲酸酯
将各种芳基异氰酸酯(0.2mmol)与2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.2mmol)合并在无水甲苯(1mL)中。将反应混合物在100℃下加热3小时，借助离心蒸发浓缩。将残余物溶于DMF(0.5mL)，经过C18硅胶柱HPLC纯化，使用含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱剂。分离化合物，为三氟乙酸盐，用LCMS鉴别。所有化合物都表现适当的分子离子和碎裂方式。纯度为90％或以上的那些供生物学评估。借助NMR光谱学分析所选择的化合物，证实了它们的结构排布。
表1
化合物# 化合物名称     计算FB质量     LCMS质量(MH+)
1 2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯     416.321     418.17(81Br)
2 2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯     337.425     338.34
3 2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯     355.416     356.30
4 2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯     367.452     368.4
5 2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酸酯     383.516     384.29
6 左旋2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯     337.425     338.36
7 右旋2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯     337.425     338.37
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基(N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯盐酸盐(化合物1)的按比率增加
将2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.218g，1.00mmol)和对-溴苯基异氰酸酯(0.198g，1.00mmol)悬浮在无水甲苯(2mL)中，在180℃下加热5分钟(微波反应器)。借助旋转蒸发除去挥发物，残余物经过快速(硅胶)柱色谱纯化，先用氯仿/己烷/甲醇/氨(68∶25∶7∶1)、再用氯仿/甲醇/氨(90∶10∶1)作为洗脱剂。浓缩所选择的部分，得到0.260g(62.5％收率)无色的油，在环境温度下放置后形成蜡状白色固体。NMR分析证实产物主要是顺式非对映体。将这种产物溶于4M HCl的二烷溶液，浓缩至干，得到吸湿性白色固体。
下列实施例描述各种N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)芳基羧酰胺的合成，它们是建立在骨架2之上的。表2显示在本实施例内所合成的各种化合物列表。
实施例2：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)芳基羧酰胺
将氯磷酸二苯基酯(0.3mmol)滴加到各种芳基羧酸(0.3mmol)与三乙胺(0.3mml)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中。在环境温度下搅拌1小时后，向每种混合酸酐溶液中加入3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.3mmol)与三乙胺(0.6mmol)的无水二氯甲烷(0.5mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用氯仿(2mL)稀释，用5M NaOH(2mL)洗涤。在减压下浓缩有机层，将残余物溶于甲醇(0.5mL)，经过C18硅胶柱HPLC纯化，使用含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱剂。分离化合物，为三氟乙酸盐，用LCMS鉴别。所有化合物都表现适当的分子离子和碎裂方式。纯度为90％或以上的那些供生物学评估。借助NMR光谱学分析所选择的化合物，证实了它们的结构排布。
表2
化合物# 化合物名称     计算FB质量     LCMS质量(MH+)
8 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-氟苯甲酰胺     339.416     340.31
9 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺     361.448     362.33
10 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯甲酰胺     400.322     402.25(81Br)
11 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯硫基苯甲酰胺     429.589     430.30
12 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲硫基噻吩-2-羧酰胺     373.543     374.32
13 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺     321.426     322.35
14 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺     351.452     352.37
15 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯甲酰胺     400.322     402.24(81Br)
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺(化合物9)的按比率增加
将氯磷酸二苯基酯(0.35mL，0.46g，1.69mmol)滴加到芳基羧酸(0.280g，1.73mmol)与三乙胺(0.24mL，0.17g，1.7mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。在环境温度下搅拌30分钟后，加入3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.337g，1.55mmol)与三乙胺(0.24mL，0.17g，1.7mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用10％NaOH(1mL)处理。借助相过滤分离两相混合物，在Genevac离心蒸发器上浓缩有机层。将残余物溶于甲醇(6mL)，经过C18硅胶柱HPLC纯化，使用含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱剂。浓缩所选择的部分，得到0.310g(42％收率)白色粉末(GCMS纯度95％)。
下列实施例描述各种N-芳基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲的合成，它们是建立在骨架2和3之上的。表3显示在本实施例内所合成的各种化合物列表。
实施例3：N-芳基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲
将各种芳基异氰酸酯(0.3mmol)与3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.3mmol)的氯仿溶液(1mL)在环境温度下搅拌48小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶于甲醇(0.5mL)，经过C18硅胶柱HPLC纯化，使用含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱剂。分离化合物，为三氟乙酸盐，用LCMS鉴别。所有化合物都表现适当的分子离子和碎裂方式。纯度为90％或以上的那些供生物学评估。借助NMR光谱学分析所选择的化合物，证实了它们的结构排布。
使用骨架3，借助与上面关于未取代的脲所述相同的工艺，制备在与奎宁环相邻的氮上具有甲基的化合物。
表3
  化合物# 化合物名称     计算FB质量     LCMS质量(MH+)
  16 N-苯基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     336.440     337.39
  17 N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     428.539     429.36
  18 N-(4-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     382.532     383.34
  19 N-(3-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     354.431     355.35
  20 N-(4-溴苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     415.337     417.22(81Br)
  21 N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     366.467     367.34
  22 N-(2，4-二甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     396.493     397.37
  23 N-(3，4-二氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     405.331     405.23(35Cl)
  24 N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     366.467     367.34
  25 N-(4-二甲氨基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     379.509     380.40
  26 N-苯基-N’-甲基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     350.468     351.42
  27 N-(4-溴苯基)-N’-甲基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲     429.364     431.26(81Br)
下列实施例描述各种N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)肉桂酰胺的合成，它们是建立在骨架2之上的。表4显示在本实施例内所合成的各种化合物列表。
实施例4：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)肉桂酰胺
向搅拌着的三乙胺(25mL)的无水二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.040g，0.18mmol)。将混合物冷却至0℃，搅拌30分钟。加入各种肉桂酰氯(0.18mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，搅拌过夜。使混合物在饱和NaHCO3溶液(25mL)与氯仿(25mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(3×5mL)，干燥(Na2SO4)，借助旋转蒸发浓缩。将残余物溶于甲醇(0.5mL)，经过C18硅胶柱HPLC纯化，使用含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱剂。分离化合物，为三氟乙酸盐，用LCMS鉴别。所有化合物都表现适当的分子离子和碎裂方式。纯度为90％或以上的那些供生物学评估。借助NMR光谱学分析所选择的化合物，证实了它们的结构排布。
表4
化合物# 化合物名称     计算FB质量     LCMS质量(MH+)
28 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺     347.464     348.16
29 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰胺     381.909     382.26
30 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酰胺     426.360     428.20(81Br)
31 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰胺     363.463     364.35
32 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺     377.491     378.32
33 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰胺     365.454     366.33
34 N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酰胺     363.463     364.35
V.生物学测定
实施例5：放射性配体与CNS nAChR的结合
α4β2 nAChR亚型
按照12小时明/暗周期供养体重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)，可自由饮水和食用由PMI NutritionInternational，Inc.供应的食物。将动物用70％CO2麻醉，然后斩首。取出脑，放置在冰冷的平台上。取出脑皮质，置于20体积(重量：体积)冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mMNa2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘代乙酰胺，1.6mM EDTA，pH7.4)中；加入PMSF的甲醇溶液至最终浓度为100μM，借助Polytron使悬液均质化。将匀浆在18,000xg和4℃下离心20分钟，将所得沉淀重新悬浮在20体积冰冷的水中。在冰上温育60分钟后，在18,000xg和4℃下离心20分钟，收集新的沉淀。将最终的沉淀重新悬浮在10体积缓冲液中，贮存在-20℃ 下。在测定当天，使组织融化，在18,000xg下离心20分钟，然后重新悬浮在冰冷的PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至最终浓度大约4mg蛋白质/mL。使用牛血清白蛋白作为标准品，借助Lowry etal.，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法测定蛋白质。
利用Romano et al.，Science 210：647(1980)和Marks et al.，Mol.Pharmacol.30：427(1986)的方法改进测量[3H]烟碱的结合。[3H]烟碱是从NEN Research Products获得的(比活度＝81.5Ci/mmol)。利用在4℃下温育3小时测量[3H]烟碱的结合。温育是在48孔微量滴定平板中进行的，每孔含有约400μg蛋白质，最终温育体积为300μL。温育缓冲液为PBS，[3H]烟碱的最终浓度为5nM。结合反应是这样终止的，在4℃下利用Brandel组织收获器将含有已结合的配体的蛋白质过滤到玻璃纤维滤器(GF/B，Brandel)上。将滤器浸泡在含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中，以减少非特异性结合。将每只滤器用冰冷的缓冲液洗涤(3×1mL)。在所选择的小孔中包括10μM非放射性L-烟碱(Acros Organics)，测定非特异性结合。
在所选择的小孔中包括七种不同浓度的供试化合物，测定供试化合物对[3H]烟碱结合的抑制作用。每种浓度一式三份。估计IC50值，为化合物抑制50％特异性[3H]烟碱结合的浓度。利用Cheng et al.，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM表示。
就初步筛选而言，按上述测定格式测试单一浓度的供试化合物，改进如下。测量[3H]地棘蛙素的结合。[3H]地棘蛙素是从NEN ResearchProducts获得的(比活度＝48Ci/mmol)。利用在21℃(室温)下温育2小时测量[3H]地棘蛙素的结合。温育是在96孔MilliporeMultiscreen(MAFB)平板中进行的，每孔含有约200μg蛋白质，最终温育体积为150μL。温育缓冲液为PBS，[3H]地棘蛙素的最终浓度为0.3nM。结合反应是这样终止的，将含有已结合的配体的蛋白质过滤到Multiscreen平板的玻璃纤维滤器基底上。将滤器浸泡在含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中，以减少非特异性结合。将每只滤器用冰冷的缓冲液洗涤(3×0.25mL)。在所选择的小孔中包括10μM非放射性L-烟碱(Acros Organics)，测定非特异性结合。供试化合物的单一浓度为5μM，一式三份进行测试。“活性”化合物被定义为与在没有竞争剂的存在下[3H]地棘蛙素的结合相比抑制[3H]地棘蛙素与受体结合达至少50％的化合物。就那些在单点筛选中发现有活性的化合物而言，如本节前面的段落所述测定抑制常数(Ki值)。
α7 nAChR亚型
按照12小时明/暗周期供养体重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)，可自由饮水和食用由PMI NutritionInternational，Inc.供应的食物。将动物用70％CO2麻醉，然后斩首。取出脑，放置在冰冷的平台上。取出海马，置于10体积(重量：体积)冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mMNa2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘代乙酰胺，1.6mM EDTA，pH7.4)中；加入PMSF的甲醇溶液至最终浓度为100μM，借助Polytron使悬液均质化。将匀浆在18,000xg和4℃下离心20分钟，将所得沉淀重新悬浮在10体积冰冷的水中。在冰上温育60分钟后，在18,000xg和4℃下离心20分钟，收集新的沉淀。将最终的沉淀重新悬浮在10体积缓冲液中，贮存在-20℃ 下。在测定当天，使组织融化，在18,000xg下离心20分钟，然后重新悬浮在冰冷的PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至最终浓度大约2mg蛋白质/mL。使用牛血清白蛋白作为标准品，借助Lowry etal.，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法测定蛋白质。
利用Davies et al.，Neuropharmacol.38：679(1999)的方法改进测量[3H]MLA的结合。[3H]MLA是从Tocris获得的(比活度＝25-35Ci/mmol)。利用在21℃下温育2小时测定[3H]MLA的结合。温育是在48孔微量滴定平板中进行的，每孔含有约200μg蛋白质，最终温育体积为300μL。温育缓冲液为PBS，[3H]MLA的最终浓度为5nM。结合反应是这样终止的，在室温下利用Brandel组织收获器将含有已结合的配体的蛋白质过滤到玻璃纤维滤器(GF/B，Brandel)上。将滤器浸泡在含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中，以减少非特异性结合。将每只滤器用室温缓冲液洗涤(3×1mL)。在所选择的小孔中包括50μM非放射性MLA，测定非特异性结合。
在所选择的小孔中包括七种不同浓度的供试化合物，测定供试化合物对[3H]MLA结合的抑制作用。每种浓度一式三份。估计IC50值，为化合物抑制50％特异性[3H]MLA结合的浓度。利用Cheng et al.，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM表示。
就初步筛选而言，按上述测定格式测试单一浓度的供试化合物，改进如下。温育是在96孔平板中进行的，最终温育体积为150μL。一旦过滤到玻璃纤维滤器上终止结合反应，将滤器用大约250μL的室温PBS洗涤四次。在所选择的小孔中包括10μM非放射性MLA，测定非特异性结合。供试化合物的单一浓度为5μM，一式三份进行测试。“活性”化合物被定义为与在没有竞争剂的存在下[3H]MLA的结合相比抑制[3H]MLA与受体结合达至少50％的化合物。就那些在单点筛选中发现有活性的化合物而言，如本节前面的段落所述测定抑制常数(Ki值)。
多巴胺释放的测定
按照Rapier et al.，J.Neurochem.54：937(1990)所述工艺，利用从大鼠脑获得的纹状体突触体测量多巴胺释放。按照12小时明/暗周期供养体重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)，可自由饮水和食用由PMI Nutrition International，Inc.供应的食物。将动物用70％CO2麻醉，然后斩首。快速取出脑，切取纹状体。汇集2只大鼠的纹状体组织，利用玻璃/玻璃均质化器在含有5mM HEPES，pH7.4的冰冷0.32M蔗糖(5mL)中均质化。然后将组织在1,000xg下离心10分钟。弃去沉淀，将上清液在12,000xg下离心20分钟。将所得沉淀重新悬浮在含有单胺氧化酶抑制剂的灌注缓冲液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，25mM HEPES，1mM抗坏血酸，0.02mM帕吉林HCl和10mM葡萄糖，pH7.4)中，在25,000xg下离心15分钟。将最终的沉淀重新悬浮在灌注缓冲液(1.4mL)中，供立即使用。
将突触体悬液在37℃下温育10分钟，以恢复代谢活性。加入[3H]多巴胺([3H]DA，比活度＝28.0Ci/mmol，NEN Research Products)，最终浓度为0.1μM，将悬液在37℃下温育另外10分钟。将组织等分试样(50μL)和灌注缓冲液(100μL)装入Brandel SuprafusionSystem(series2500，Gaithersburg，MD)的表面灌流(suprafusion)腔。将灌注缓冲液(室温)泵入腔中，速率为3mL/分钟，洗涤8分钟。然后在灌注流中施用供试化合物(10μM)或烟碱(10μM)达40秒。在整个实验期间连续从每个腔中收集各部分(每12秒)，以捕捉基础释放和激动剂-诱导的峰释放，在激动剂用药后重新建立基线。将灌注液直接收集到闪烁小瓶中，向其中加入闪烁流体。借助闪烁计数量化[3H]DA释放。就每个腔而言，使峰的积分面积对其基线常态化。
释放率以用相等浓度L-烟碱所得释放的百分比表示。在每次测定中，每种供试化合物重复利用2-3个腔；再取平均。在适当时，测定供试化合物的剂量-应答曲线。测定个别化合物的最大活化作用(Emax)，为由L-烟碱诱导的最大活化作用的百分比。还定义了导致特定离子流的半数最大活化作用的化合物浓度(EC50)。
实施例6：对外周nAChR的选择性
对人肌肉nAChR亚型的相互作用
建立关于人克隆系TE671/RD的肌肉型nAChR活化，它是从胚胎横纹肌肉瘤衍生的(Stratton et al.，Carcinogen 10：899(1989))。这些细胞表达具有与肌肉型nAChR相似的药理学(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))、电生理学(Oswald et al.，Neurosci.Lett.96：207(1989))和分子生物学研究(Luther et al.，J.Neurosci.9：1082(1989))的受体。
按照常规方案(Bencherif et al.，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))，使TE671/RD细胞维持在增殖性生长期。将细胞培养在Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(Gibco/BRL)中，其中含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位青霉素-链霉素(Irvine Scientific)。当细胞融合率为80％时，将它们平板接种在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中。当细胞达到100％融合时进行实验。
按照Lukas et al.，Anal.Biochem.175：212(1988)所述方法，利用86Rb+的流出测定烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验当天，从小孔中轻轻地除去生长培养基，向每孔加入含有氯化86铷(106μ Ci/mL)的生长培养基。将细胞在37℃下温育最少3小时。在加载阶段后，除去过量86Rb+，将细胞用无标记的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)洗涤两次，注意不要干扰细胞。下面，使细胞暴露于100μM供试化合物、100μM L-烟碱(AcrosOrganics)或单独的缓冲液达4分钟。在暴露阶段后，取出含有所释放的86Rb+的上清液，转移至闪烁小瓶。加入闪烁流体，借助液体闪烁计数测量所释放的放射性。
在每次测定中，每点具有2次重复，取平均。将86Rb+释放量同时与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独缓冲液)进行比较，确定相对于L-烟碱而言的释放百分比。
在适当时，测定供试化合物的剂量-应答曲线。测定个别化合物的最大活化作用(Emax)，为由L-烟碱诱导的最大活化作用的百分比。还测定了导致特定离子流的半数最大活化作用的化合物浓度(EC50)。
对大鼠神经节nAChR亚型的相互作用
建立关于嗜铬细胞瘤克隆系PC12的大鼠神经节nAChR活化，它是神经嵴来源的连续克隆细胞系，是从大鼠肾上腺髓质肿瘤衍生的。这些细胞表达神经节样nAChR(Whiting et al.，Nature 327：515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989)；Whiting et al.，Mol.BrainRes.10：61(1990))。
按照常规方案(Bencherif et al.，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))使大鼠PC12细胞维持在增殖性生长期。将细胞培养在Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(Gibco/BRL)中，其中含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位青霉素-链霉素(Irvine Scientific)。当细胞融合率为80％时，将它们平板接种在6孔Nunc平板(Nunclon)中，涂以0.03％聚-L-赖氨酸(Sigma，溶于100mM硼酸)。当细胞达到80％融合时进行实验。
按照Lukas et al.，Anal.Biochem.175：212(1988)所述方法，利用86Rb+的流出测定烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验当天，从小孔中轻轻地除去生长培养基，向每孔加入含有氯化86铷(106μ Ci/mL)的生长培养基。将细胞在37℃下温育最少3小时。在加载阶段后，除去过量86Rb+，将细胞用无标记的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)洗涤两次，注意不要干扰细胞。下面，使细胞暴露于100μM供试化合物、100μM烟碱或单独的缓冲液达4分钟。在暴露阶段后，取出含有所释放的86Rb+的上清液，转移至闪烁小瓶。加入闪烁流体，借助液体闪烁计数测量所释放的放射性。
在每次测定中，每点具有2次重复，取平均。将86Rb+释放量同时与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独缓冲液)进行比较，确定相对于L-烟碱而言的释放百分比。
在适当时，测定供试化合物的剂量-应答曲线。测定个别化合物的最大活化作用(Emax)，为由L-烟碱诱导的最大活化作用的百分比。还测定了导致特定离子流的半数最大活化作用的化合物浓度(EC50)。
对人神经节nAChR亚型的相互作用
细胞系SH-SY5Y是通过先后子代克隆母体细胞系SK-N-SH所衍生的连续系，它最初是从人外周成神经细胞瘤获得的。SH-SY5Y细胞表达神经节样nAChR(Lukas et al.，Mol.Cell.Neurosci.4：1(1993))。
按照常规方案(Bencherif et al.，Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))使人SH-SY5Y细胞维持在增殖性生长期。将细胞培养在Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(Gibco/BRL)中，其中含有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位青霉素-链霉素(Irvine Scientific)。当细胞融合率为80％时，将它们平板接种在6孔聚苯乙烯平板中。当细胞达到100％融合时进行实验。
按照Lukas et al.，Ahal.Biochem.175：212(1988)所述方法，利用86Rb+的流出测定烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验当天，从小孔中轻轻地除去生长培养基，向每孔加入含有氯化86铷(106μ Ci/mL)的生长培养基。将细胞在37℃下温育最少3小时。在加载阶段后，除去过量86Rb+，将细胞用无标记的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)洗涤两次，注意不要干扰细胞。下面，使细胞暴露于100μM供试化合物、100μM烟碱或单独的缓冲液达4分钟。在暴露阶段后，取出含有所释放的86Rb+的上清液，转移至闪烁小瓶。加入闪烁流体，借助液体闪烁计数测量所释放的放射性。
在每次测定中，每点具有2次重复，取平均。将86Rb+释放量同时与阳性对照(100μM烟碱)和阴性对照(单独缓冲液)进行比较，确定相对于L-烟碱而言的释放百分比。
在适当时，测定供试化合物的剂量-应答曲线。测定个别化合物的最大活化作用(Emax)，为由L-烟碱诱导的最大活化作用的百分比。还定义了导致特定离子流的半数最大活化作用的化合物浓度(EC50)。
实施例7：与非烟碱受体结合的测定
毒蕈碱M3亚型
利用从胚胎横纹肌肉瘤衍生的人克隆系TE671/RD(Stratton etal.，Carcinogen 10：899(1989))定义与毒蕈碱M3受体亚型的结合。通过药理学(Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991)and Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))、电生理学(Oswald et al.，Neurosci.Lett.96：207(1989))和分子生物学研究(Luther et al.，J.Neurosci.9：1082(1989))证明，这些细胞表达肌肉样烟碱受体。
按照常规方案(Bencherif et al.，Mol.Gell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))使TE671/RD细胞维持在增殖性生长期。它们在20-150mm组织培养物处理过的平板上生长至融合。然后除去培养基，使用80mL PBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mMKH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)刮取细胞，然后在1000rpm下离心10分钟。然后抽吸除去上清液，将沉淀贮存在-20℃下备用。
在测定当天，使沉淀融化，用PBS重新悬浮，在18,000xg下离心20分钟，然后重新悬浮在PBS中至最终浓度大约4mg蛋白质/mL，借助Polytron均质化。借助Lowry et al.，J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法测定蛋白质，使用牛血清白蛋白作为标准品。
利用Bencherif et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991)的方法改进测量[3H]QNB的结合。[3H]QNB是从NEN ResearchProducts获得的(比活度＝30-60Ci/mmol)。利用在4℃下温育3小时测量[3H]QNB的结合。温育是在48孔微量滴定平板中进行的，每孔含有约400μg蛋白质，最终温育体积为300μL。温育缓冲液为PBS，[3H]QNB的最终浓度为1nM。结合反应是这样终止的，在4℃下利用Brandel组织收获器将含有已结合的配体的蛋白质过滤到玻璃纤维滤器(GF/B，Brandel)上。滤器预先浸泡在含有0.33％聚乙烯亚胺的去离子水中，以减少非特异性结合。将每只滤器用冰冷的缓冲液洗涤(3×1mL)。在所选择的小孔中包括10μM非放射性阿托品，测定非特异性结合。
在所选择的小孔中包括七种不同浓度的供试化合物，测定供试化合物对[3H]QNB结合的抑制作用。每种浓度一式三份。估计IC50值，为化合物抑制50％特异性[3H]QNB结合的浓度。利用Cheng et al.，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM表示。
实施例8：对α7 nAChR亚型的活性的测定
利用FLIPR功能测定法可以发现选择性α7激动剂(例如参见PCTWO 00/73431 A2，其内容结合在此作为参考)，这是一种商业上可获得的高通量测定法(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，California)。FLIPR被设计成快速读取来自96或384孔平板每孔的荧光信号，每秒两次长达30分钟。这种测定法能够用于精确测量α7nAChR和5HT3R亚型的功能药理学。利用α7/5-HT3通道作为药物靶表达α7 nAChR亚型的功能形式的细胞系和/或表达功能性5-HT3的细胞系用于进行该测定。在两者情况下，在SH-EP1细胞中表达配体-门控离子通道。两种离子通道都在FLIPR测定法中产生强大的信号。利用FLIPR测定法，可以评价本文所述化合物充当α7 nAChR亚型激动剂、部分激动剂或拮抗剂的能力。
实施例9：生物学活性总结
化合物1-34竞争性地抑制放射性标记的MLA与大鼠脑海马α7nAChR亚型的结合，平衡常数(Ki)值为0.5-60nM，表明它们对α7nAChR亚型具有非常高的亲和性。高通量筛选表明没有化合物以任意显著的亲和性(Ki值＞10μM)与α4 β2 nAChR亚型结合。
化合物1-34在携带肌肉型受体(人TE671/RD克隆细胞中的α1β1γδ亚型)或神经节型受体(大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞Shooter子克隆和人SHSY-5Y克隆细胞中的α3 β4亚型)的功能模型中表现很少或没有激动剂活性，对这些亚型仅产生1-12％(人肌肉)、1-19％(大鼠神经节)和1-15％(人神经节)的烟碱应答。这些数据提示了对CNS而非PNS nAChR的选择性。因为相似的化合物已被他人描述为表现毒蕈碱活性(例如参见Sabb的美国专利No.5,712,270和PCT WO02/00652与WO 02/051841)，所以评价了代表性化合物(1，2，4，9和11)抑制[3H]QNB与人克隆系TE671/RD毒蕈碱位点结合的能力。没有化合物能够抑制[3H]QNB结合，表明这些化合物不与人M3受体结合。因而，本发明化合物在体外药理学上不同于参照化合物(例如参见Sabb的美国专利No.5,712,270和PCT WO 02/00652与WO 02/051841)，因为在它们的结构中，在1-氮杂二环2-位包括3-吡啶基甲基取代基。
根据这一有趣的发现，比较了α7 nAChR结合亲和性，以测定2-(3-吡啶基)甲基取代基的作用。结果如表5所示。从数据可明显看出，在结构中包括2-(3-吡啶基)-C1-4烷基、优选2-(3-吡啶基)甲基，实质性地增加结合亲和性。因而，本发明化合物比那些缺乏2-(3-吡啶基)烷基、优选2-(3-吡啶基)甲基取代基的化合物对α7 nAChR亚型表现更大的亲和性和更大的选择性。
表5
数据显示，本发明化合物是有力的α7烟碱配体，它们选择性地结合α7 nAChR亚型。相形之下，本发明化合物不会充分结合外周神经系统特有的那些nAChR亚型或者M3毒蕈碱受体。因而，本发明化合物在治疗中枢神经系统障碍中具有治疗潜力，不会产生与外周神经系统相互作用有关的副作用。这些配体对α7 nAChR亚型的亲和性能耐受多种芳基(式1中的Ar)和其上的取代基。此外，合成是直接的、高效的和适合于大规模平行方案的。
尽管已经公开了本发明的主题，不过应当显而易见的是有鉴于此，本发明的很多改进、取代和变化都是可能的。不言而喻的是本发明能够以不同于具体描述的方式加以实施。这类改进、取代和变化都属于本申请的范围。

Claims (8)

1.化合物(R，R；R，S；S，R；和S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺或其可药用盐。
2.药物组合物，含有(R，R；R，S；S，R；和S，S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-羧酰胺或其可药用盐以及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物中的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述中枢神经系统障碍是以正常神经递质释放的改变为特征的。
5.权利要求3的用途，其中所述中枢神经系统障碍是与一种或多种胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素或血清素缺乏有关的。
6.权利要求3的用途，其中所述中枢神经系统障碍选自由早老性痴呆、早期发作的阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、微梗塞性痴呆、AIDS-相关性痴呆、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、皮克氏病、包括帕金森氏病在内的震颤麻痹、利维小体性痴呆、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为性精神障碍、图雷特氏综合征、认知障碍、轻微认知减退、与衰老有关的记忆减退、早老性健忘、衰老相关的认知障碍、酒精相关的认知障碍、免疫缺陷相关的认知障碍、血管病症相关的认知障碍、遗传改变相关的认知障碍、注意力缺乏、学习缺陷、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、外周神经营养创伤、脑创伤、脊髓创伤、烟碱成瘾和与依赖性物质相关的行为障碍组成的组。
7.权利要求3的用途，其中所述中枢神经系统障碍为精神分裂症。
8.权利要求3的用途，其中所述中枢神经系统障碍为认知障碍。
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