EA011033B1 - 3-замещенные-2(арилалкил)-1-азабициклоалканы и способы их применения - Google Patents

3-замещенные-2(арилалкил)-1-азабициклоалканы и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA011033B1
EA011033B1 EA200501329A EA200501329A EA011033B1 EA 011033 B1 EA011033 B1 EA 011033B1 EA 200501329 A EA200501329 A EA 200501329A EA 200501329 A EA200501329 A EA 200501329A EA 011033 B1 EA011033 B1 EA 011033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
azabicyclo
oct
compounds
Prior art date
Application number
EA200501329A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501329A1 (ru
Inventor
Анатолий А. Мазуров
Йозеф Клюцик
Лань Мяо
Анджела С. Симэнс
Тереза Янгпитер Филлипс
Джеффри Дэниел Шмитт
Крэйг Харрисон Миллер
Original Assignee
Таргасепт, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таргасепт, Инк. filed Critical Таргасепт, Инк.
Publication of EA200501329A1 publication Critical patent/EA200501329A1/ru
Publication of EA011033B1 publication Critical patent/EA011033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к 3-замещенным-2-(арилалкил)-1-азабициклоалканам формулыих фармацевтически приемлемым солям, где m равен 2 и n равен 1, р равен 1; Х обозначает кислород или NR', Y обозначает кислород или серу, Z обозначает NR', ковалентную связь или линкерный фрагмент А, А обозначает -CR'=CR'-, где, если Z обозначает ковалентную связь или А, X должен обозначать NR', Ar обозначает незамещенную или замещенную группу, включающую фенил, пиридинил, тиенил, пирролил, индолил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил, нафтофуранил, нафталенил; Cy обозначает пиридинил. Изобретение относится также к указанным соединениям, меченным радиоактивным изотопом, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, фармацевтическим и диагностическим композициям, содержащим меченные радиоактивным изотопом соединения, применению таких композиций для диагностики заболевания центральной нервной системы или для мониторинга у пациента подтипов селективных никотиновых рецепторов и к способам лечения с использованием данных соединений. Соединения оказывают воздействие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChRs), особенно на подтип nAChR α7, и могут использоваться для модулирования нейропередачи и высвобождения лигандов, участвующих в нейропередаче. Также раскрывается применение указанных соединений при лечении состояний и заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), которые характеризуются изменением нормальной нейропередачи, а также при лечении воспаления, аутоиммунных заболеваний, боли и избыточной реваскуляризации, такой как реваскуляризация, связанная с опухолевым ростом.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, способные воздействовать на никотиновые ацетилхолинергические рецепторы (пАСЬВ), например, как модуляторы конкретных подтипов никотиновых рецепторов (особенно, подтипа α7 пАСЬВ). Настоящее изобретение также относится к применению 3-замещенных-2-(арилалкил)-1-азабициклоалканов для лечения широкого ряда состояний и нарушений, в особенности связанных с дисфункцией центральной и периферийной нервной системы.
Предпосылки создания изобретения
Обнаружено, что никотин имеет ряд фармакологических эффектов. См., например, Ри11ап е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 330:811 (1994). Некоторые из этих эффектов могут быть связаны с высвобождением нейромедиаторов. См., например, 8)ак-к1ие е! а1., Вгаш Век. 624:295 (1993), где описано нейропротективное действие никотина. Высвобождение нейронами ацетилхолина и допамина после введения никотина описано в Во\\'е11 е! а1., 1. №игосйет. 43:1593 (1984); Вар1ег е! а1., 1. №игосйет. 50:1123 (1988); 8апбог е! а1., Вгаш Век. 567:313 (1991) апб νίζί, Вг. 1. РЬагтаео1. 47:765 (1973). Высвобождение нейронами норэпинефрина после введения никотина описано в На11 е! а1., Вюсйет. РЬагтаео1. 21:1829 (1972). Высвобождение нейронами серотонина после введения никотина описано в Негу е! а1., АгсЬ. 1п!. РЬагтасобуп. ТЬег. 296:91 (1977). Высвобождение нейронами глутамата после введения никотина описано в То(11 е! а1., №игосЬет Век. 17:265 (1992). Подтверждающие публикации и другие исследования, проведенные в последнее время, описывают модуляцию высвобождения в центральной нервной системе (ЦНС) глутамата, оксида азота, ГАМК (γ-аминомасляная кислота), тахикининов, цитокинов и пептидов (обзор: Впош е! а1., Α6ν. РЬагтасо1. 37:153 (1997)). Кроме того, по имеющимся сведениям, никотин усиливает фармакологическое действие некоторых фармацевтических композиций, использующихся для лечения определенных заболеваний. См., например, 8апЬегд е! а1., РЬагтасо1. ВюсЬет. & ВеЬатюг 46:303 (1993); Нагктд е! а1., 1. №игосйет. 59:48 (1993) апб НидЬек, Ргосеебтдк Ггот 1п!1. 8утр. Νΐο. 840 (1994). Кроме того, были описаны разные другие благоприятные фармакологические эффекты никотина. См., например, Песта е! а1., Вю1. РкусЫаНу 28:502 (1990); ХУадпег е! а1., РйагтасоркусЫа!гу 21:301 (1988); Ротег1еаи е! а1., АббюЩе Вейасюгк 9:265 (1984); ОпаМ е! а1., ЫГе 8с1. 54(3):193 (1994); Тпра!Ы е! а1., 1РЕТ 221:91(1982) апб Натоп, Тгепбк т Рйагтасо1. Век. 15:36 (1994).
Было описано, что различные соединения, действие которых направлено на пАСЬВ, являются полезными для лечения широкого ряда состояний и заболеваний. См., например, Х1Шатк е! а1., ΟΝ&Γ 7(4): 205 (1994); Агпепс е! а1., ΟΝ8 Пглд Веν. 1(1):1 (1995); Атепс е! а1., Ехр. Орт. 1птек1. Пглдк 5(1):79 (1996); ВепсйепГ е! а1., 1РЕТ 279:1413 (1996); Ырр1е11о е! а1., 1РЕТ 279:1422 (1996); Пата] е! а1., 1. РЬагтасоГ Ехр. ТЬег. 291:390 (1999); СЫап е! а1., Апек!йекю1оду 91:1447 (1999); Гатапб'Ьотте апб Е1кепЬасЬ, Апек111екю1оду 91:1455 (1999); Но11абау е! а1., 1. Меб. СЬет. 40(28): 4169 (1997); Ваппоп е! а1., 8с1епсе 279: 77 (1998); РСТ ХХ'О 94/08992, РСТ ХХ'О 96/31475, РСТ ХХ'О 96/40682, и патенты США №№ 5583140, ВепсйепГ е! а1., 5597919, Пи11 е! а1., 5604231, 8тйй е! а1., и 5852041, СокГогб е! а1. Было описано, что никотиновые соединения в особенности полезны для лечения широкого ряда заболеваний ЦНС.
Действительно, описано, что широкий ряд соединений обладает терапевтическими свойствами. См., например, ВепсйепГ апб 8сЬтй!, Сиггеп! Эгид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1од1са1 П1когбегк 1(4): 349 (2002), Ье^'т апб Веζνаη^, Сиггеп! Эгид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1од1са1 П1когбегк 1(4): 423 (2002), О'№111 е! а1., Сиггеп! Пгид Тагде!к: ΟΝ8 апб №иго1од1са1 П1когбегк 1(4): 399 (2002), патенты США №№ 51871166, К1кисЫ е! а1., 5672601, С1дпаге11а, РСТ ХУО 99/21834, и РСТ ХУО 97/40049, патентная заявка Великобритании ОВ 2295387 и европейская патентная заявка 297858.
Заболевания ЦНС относятся к неврологическим заболеваниям.
Заболевания ЦНС могут индуцироваться лекарственными средствами; они могут быть следствием генетической предрасположенности, инфекции или травмы; или они могут представлять собой заболевания неизвестной этиологии. Заболевания ЦНС включают в себя психоневрологические нарушения, неврологические и психические заболевания, они также включают в себя нейродегенеративные заболевания, поведенческие нарушения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Существует несколько заболеваний ЦНС, клинические проявления которых связаны с дисфункцией ЦНС (т.е. заболевания, причиной которых являются неадекватные уровни высвобождения нейромедиаторов, неадекватные свойства рецепторов нейромедиаторов и/или неадекватное взаимодействие нейромедиаторов и рецепторов нейромедиаторов). Некоторые заболевания ЦНС могут быть связаны с дефицитом холина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина. Соответственно, широко распространенные заболевания ЦНС включают в себя предсенильную деменцию (раннее начало болезни Альцгеймера), сенильную деменцию (деменция альцгеймеровского типа), деменцию, связанную с микроинфарктом, деменцию, связанную со СПИДом, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Пика, паркинсонизм, в том числе болезнь Паркинсона, деменцию, связанную с тельцами Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич, хорею Гентингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, манию, дефицит внимания, тревогу, дислексию, шизофрению, депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства и синдром Туретта.
Показано, что в ЦНС существует несколько подтипов пАСЬВ, наиболее распространенными из ко
- 1 011033 торых являются подтипы α4β2 и α7. См., например, 8сЬтй!, Снггеп) Меб. СЬет. 7: 749 (2000). Предположительно лиганды, которые взаимодействуют с подтипом пАСЬВ α7, можно использовать для лечения шизофрении. В ткани мозга шизофренических пациентов после смерти обнаружено пониженное количество гиппокампальных пАСЬВ. Кроме того, у курящих пациентов психологический эффект лучше, чем у некурящих. Никотин снижает дефицит пропускания сенсорных сигналов у животных и шизофреников. Блокада подтипа пАСЬВ α7 вызывает дефицит каналов, подобный наблюдаемому при шизофрении. См., например, Ьеопагб е! а1., 8с1ихор11геша Ви11ейп 22(3): 431 (1996). Биохимические, молекулярные и генетические исследования передачи сенсорных сигналов у пациентов с дефицитом пропускания потенциала, индуцированного акустическим сигналом Р50, позволяет предположить, что подтип пАСЬВ α7 может участвовать в ингибиторном нейронном пути. См., например, Егеебтап е! а1., Вю1одюа1 РкусЫайу 38(1):22 (1995).
Позже было высказано предположение, что пАСНВ α7 являются медиаторами ангиогенеза, как описано НеексЬеп е! а1., в 1. Сйп. 1пуе51. 100: 527 (2002). В данных исследованиях показано, что ингибирование подтипа α7 уменьшает воспалительный ангиогенез. Кроме того, полагают, что пАСЬВ α7 являются мишенями при подавлении нейрогенеза и роста опухолей (Шкидща^а е! а1., Мо1еси1аг Вгат ВекеагсЬ 106(1-2): 88 (2002) и патентная заявка США 2002/0016371). Наконец, недавно было обнаружено, что подтип α7 участвует в процессе познания (Ьеуш апб Вехуаш. Сштеп! Эгид Тагдей: СЫ8 апб №иго1ощса1 Όίδогбегк 1(4): 423 (2002)), осуществлении нейропротективного действия (О'ЫеШ е! а1., Ситгеп! Эгид Тагде!§: СЫ8 апб №иго1од1са1 Ойогбей 1(4): 399 (2002) и .Теуагакащпдат е! а1., №иго8с1епсе 109(2): 275 (2002)), и развитии невропатической боли (Х1ао е! а1., Ргос. Ыа!. Асаб. 8сг (И8) 99(12): 8360 (2002)).
Было предложено использовать в качестве терапевтических средств различные соединения, взаимодействующие с пАСЬВ α7. См., например, РСТ АО 99/62505, РСТ АО 99/03859, РСТ АО 97/30998, РСТ АО 01/36417, РСТ АО 02/15662, РСТ АО 02/16355, РСТ АО 02/16356, РСТ АО 02/16357, РСТ АО 02/16358, РСТ АО 02/17358, 8!еуещ е! а1., Ркусйорйагт. 136: 320 (1998), Оо11е е! а1., 1. ЬаЬе11еб Сотр. Вабюрйатт. 44: 785 (2001) и Масог е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 11: 319 (2001) и приведенные в них ссылки. В упомянутых соединениях в качестве структурной основы часто присутствует замещенный третичный бициклический амин (например, хинуклидин). Также было описано, что аналогичные замещенные хинуклидиновые соединения связываются с мускариновыми рецепторами. См., например, патенты США №№ 5712270, 8аЬЬ, РСТ АО 02/00652 и АО 02/051841.
Существует потребность в способе, пригодном для профилактики и лечения состояния или заболевания путем введения никотинового соединения пациенту, склонному к такому состоянию или заболеванию или страдающему от такого состояния или заболевания. Было бы очень полезно избавить субъектов, страдающих от некоторых заболеваний (например, заболеваний ЦНС), от симптомов указанных заболеваний путем введения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент с фармакологической активностью никотинового соединения, который обладает благоприятным действием (например, на функционирование ЦНС) при отсутствии значительных побочных эффектов. Существует потребность в фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое взаимодействует с пАСЬВ, например соединение, способное воздействовать на ЦНС. Желательно, чтобы такое соединение при применении в количестве, достаточном для воздействия на функционирование ЦНС, не оказывало существенного влияния на те подтипы пАСЬВ, которые участвуют в индуцировании нежелательных побочных эффектов (например, на рецепторные участки сердечно-сосудистых и скелетных мышц). Также существует настоятельная потребность в фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое взаимодействует с никотиновыми рецепторами, но не с мускариновыми рецепторами, поскольку последние связаны с побочными эффектами, такими как повышенное слюноотделение, потоотделение, тремор, нарушения в сердечно-сосудистой системе и в желудочно-кишечном тракте, имеющими отношение к функционированию парасимпатической нервной системы (см. СаиШе1б, РЬагтасо1. ТЬег. 58: 319 (1993) и Вгоаб1еу апб Ке11у, Мо1еси1е8 6: 142 (2001)). Кроме того, существует настоятельная потребность в фармацевтической композиции, селективной в отношении подтипа пАСЬВ α7, для лечения некоторых состояний или заболеваний (например, шизофрении, когнитивных расстройств и невропатической боли), а также для предотвращения повреждения тканей и ускорения заживления (т.е. обеспечивающей нейропротективное действие и регуляцию ангиогенеза). Настоящее изобретение предлагает такие соединения, композиции, применения и способы.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к 3-замещенным 2-(арилалкил)-1-азабициклоалканам формулы
су
- 2 011033 или их фармацевтически приемлемым солям, где т, п, р, X, Ζ, Υ, Су и Аг имеют значения, определенные ниже; фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, к применениям данных соединений в способах лечения. Более конкретно указанные способы лечения включают модуляцию активности подтипа пАСЬК α7 путем введения одного или нескольких указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных подтипом α7 пАСЬК. Изобретение относится также к указанным соединениям, меченным радиоактивным изотопом, фармацевтическим и диагностическим композициям, содержащим меченные радиоактивным изотопом соединения, применению таких композиций для диагностики заболевания центральной нервной системы или для мониторинга у пациента подтипов селективных никотиновых рецепторов.
Данные соединения можно использовать в терапевтических применениях, требующих избирательного взаимодействия с некоторыми подтипами пАСЬК. То есть данные соединения модулируют активность некоторых подтипов пАСЬК, особенно подтипа пАСЬК α7, и не оказыват существенного влияния на мускариновые рецепторы. Данные соединения можно вводить в количестве, достаточном для воздействия на функционирование ЦНС, но не оказывающем существенного влияния на те подтипы рецепторов, которые участвуют в индуцировании нежелательных побочных эффектов (например, на участки пАСЬК ганглиев и скелетных мышц, а также на мускариновые рецепторы). Следовательно, указанные соединения можно использовать для модуляции высвобождения лигандов, участвующих в нейропередаче, без заметных побочных эффектов.
Данные соединения можно использовать в качестве терапевтических средств для лечения и/или профилактики заболеваний, характеризующихся изменением высвобождения нейромедиаторов. Примеры таких заболеваний включают некоторые состояния и заболевания ЦНС. Данные соединения могут осуществлять нейропротекцию, с их помощью можно лечить пациентов, имеющих склонность к судорогам, а также лечить депрессию, аутизм и некоторые нейроэндокринные расстройства, их также можно использовать для лечения пациентов, страдающих от удара. Кроме того, указанные соединения можно использовать для лечения гипертензии, диабета типа II и неоплазии, а также для снижения веса. Поскольку данные соединения селективны в отношении подтипа пАСЬК α7, их можно использовать для лечения некоторых состояний или нарушений (например, шизофрении, когнитивных расстройств и невропатической боли), для предотвращения повреждения ткани и ускорения заживления (т.е. они обеспечивают нейропротекцию и регуляцию ангиогенеза).
С помощью фармацевтических композиций можно лечить субъектов, страдающих от таких состояний или заболеваний, и имеющих клинические проявления таких состояний или заболеваний. Соединения, вводимые в составе фармацевтических композиций, можно использовать в количествах, эффективных для (ί) проявления никотиновой фармакологической активности и воздействия на соответствующие участки пАСЬК (например, если соединение действует как фармакологический агонист никотиновых рецепторов), и (ίί) модуляции секреции нейромедиаторов и, следовательно, для предотвращения и подавления симптомов, связанных с указанными заболеваниями. Кроме того, данные соединения (1) увеличивают число пАСЬК в мозге пациента, (ίί) обладают нейропротективным действием и (ш) при применении в эффективных количествах не вызывают заметных побочных эффектов (например, значительного увеличения кровяного давления и частоты сердцебиений, существенного отрицательного влияния на желудочно-кишечный тракт и скелетную мускулатуру). Полагают, что данные фармацевтические композиции являются безопасными и эффективными в отношении профилактики и лечения различных состояний и заболеваний.
Вышеупомянутые и другие аспекты настоящего изобретения разъясняются в деталях в приведенных ниже подробном описании и примерах.
Подробное описание изобретения
Описанные здесь соединения имеют структуру, представленную формулой 1
где т равен 2; п равен 1; р равен 1;
X обозначает кислород или ΝΒ',
Υ обозначает кислород или серу;
Ζ обозначает ΝΡ.'. ковалентную связь или линкерный фрагмент А;
А обозначает -СК'=СК'-;
где, если Ζ обозначает ковалентную связь или А, X должен обозначать ΝΒ',
- 3 011033
Аг обозначает незамещенный фенил; замещенный фенил; незамещенный пиридинил; замещенный пиридинил; незамещенный тиенил; замещенный тиенил; незамещенный пирролил; замещенный пирролил; незамещенный индолил; замещенный индолил; незамещенный бензимидазолил; замещенный бензимидазюлил; незамещенный бензотиофенил; замещенный бензотиофенил; незамещенный бензофуранил; замещенный бензофуранил; незамещенный нафтофуранил; замещенный нафтофуранил; незамещенный нафталенил или замещенный нафталенил,
Су обозначает незамещенный пиридинил, волнистые линии указывают, что и относительная и абсолютная стереохимия в данных участках может варьировать (например, цис или транс, В или 8), и где «замещенный» означает замещение одним или несколькими из С^С6алкила, галогена -ОВ', -ΝΒ'Β'', -СЕ3, -СИ, -ИО2, -8В' или -ОС(=О)В', где В' и В'' независимо обозначают водород, линейный или разветвленный С1-С8алкил или 3-10-членный арил. Данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли описанных соединений. Данные соединения имеют один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацемических смесей, энантиомеров и диастереомеров. Кроме того, некоторые соединения существуют в виде Е и Ζ изомеров относительно углерод-углеродной двойной связи. Все указанные индивидуальные изомерные соединения и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.
Таким образом, данное изобретение включает соединения, в которых Аг связан с азабициклом через карбонилсодержащую функциональную группу, такую как амид, карбамат, мочевина, тиоамид, тиокарбамат или тиомочевина. Кроме того, в случае амидной и тиоамидной функциональных групп Аг может быть связан непосредственно с карбонильной (или тиокарбонильной) группой, или он может быть связан с карбонильной (или тиокарбонильной) группой через линкер А. Данное изобретение также включает соединения, содержащие в качестве 1-азабициклоалкана 1-азабицикло[2.2.2]октан.
Предпочтительно Су обозначает 3-пиридинил.
В одном варианте осуществления изобретения X и Υ обозначают О, а Ζ обозначает ИВ'.
В следующем варианте осуществления изобретения X обозначает ИВ', а Υ обозначает О.
В данном описании термин алкокси включает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, а также С3-8циклоалкил, связанные с атомом кислорода.
В данном описании термин алкил включает линейный или разветвленный С1-8алкил, предпочтительно С1-6алкил.
В данном описании термин арил включает как карбоциклические, так и гетероциклические ароматические циклы, как моноциклические, так и конденсированные полициклические, где ароматические циклы могут представлять собой 5- или 6-членные циклы. Типичные моноциклические арильные группы включают, не ограничиваясь ими, фенил, фуранил, пирролил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил и т.п.
Конденсированные полициклические арильные группы представляют собой такие ароматические группы, которые включают 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо в качестве одного или нескольких колец в конденсированной циклической системе. Типичные конденсированные полициклические арильные группы включают в себя нафталин, антрацен, индолизин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол, бензтиазол, пурин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин, карбазол, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и азулен.
В данном описании термин карбонилсодержащий фрагмент относится к фрагменту формулы -Х^=Υ)-Ζ-Αγ, где X, С, Υ, Ζ и Аг такие, как определено в данном описании.
Аг может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, такими как алкил, галоген (например, Е, С1, Вг или I), -ОВ', -ИВ'В, -СЕ3, -СИ, -ΝΟ2, -8В' или -ОС(=О)В', где каждый из В' и В'' обозначает водород, низший алкил (например, линейный или разветвленный алкил, включая С1-С8, предпочтительно С1-С5алкил, такой как метил, этил или изопропил) или арил.
В данном описании циклоалкильные радикалы содержат от 3 до 8 атомов углерода. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. В данном описании полициклоалкильные радикалы выбраны из адамантила, борнанила, норборнанила, борненила и норборненила.
В данном описании термин галоген относится к хлору, иоду, фтору или брому.
В данном описании гетероарильные радикалы представляют собой циклы, которые содержат от 3 до 10 членов, предпочтительно 5 или 6 членов, включающих в себя один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих 5-членных циклических гетероарильных фрагментов включают в себя фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил и пиразолил. Примеры подходящих 6-членных циклических гетероарильных фрагментов включают пиридинил, пиримидинил, пиразинил, из которых предпочтительными являются пиридинил и пиримидинил.
В данном описании гетероциклические или гетероциклильные радикалы включают циклы, содержащие от 3 до 10 членов, в том числе один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих гетероциклических фрагментов включают, не ограничиваясь ими,
- 4 011033 пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил.
Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли с кислыми аминокислотами, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль аммония; соли органических оснований, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина; а также соли с основными аминокислотами, такие как соль лизина и соль аргинина. В некоторых случаях соли могут находиться в виде гидратов или этанольных сольватов. Типичные соли могут быть такими, как описаны в патентах США №№ 5597919, Пи11 е! а1., 5616716, Пи11 е! а1. и 5663356, Виесгой е! а1.
В данном описании нейромедиаторы, высвобождение которых модулируется (т.е. увеличивается или уменьшается в зависимости от того, функционируют ли соединения как агонисты, частичные агонисты или антагонисты) описанными в данном документе соединениями, включают в себя, не ограничиваясь ими, ацетилхолин, допамин, норэпинефрин, серотонин и глутамат, причем описанные в данном документе соединения функционируют как модуляторы одного или нескольких никотиновых рецепторов.
В данном описании термин агонист относится к веществу, которое стимулирует своего партнера по связыванию, которым, как правило, является рецептор. Стимуляция определяется в контексте конкретного анализа или по литературным данным на основании сравнения с фактором или веществом, которое принимается как агонист или антагонист конкретного партнера по связыванию, в практически одинаковых условиях, что оценивается специалистом в данной области. Стимуляцию можно определить по усилению конкретного эффекта или конкретной функции, которые индуцируются в результате взаимодействия агониста или частичного агониста с партнером по связыванию; стимуляция может включать аллостерические эффекты.
В данном описании термин антагонист относится к веществу, которое ингибирует своего партнера по связыванию, которым, как правило, является рецептор. Ингибирование определяется в контексте конкретного анализа или по литературным данным на основании сравнения с фактором или веществом, которое принимается как агонист или антагонист конкретного партнера по связыванию, в практически одинаковых условиях, что оценивается специалистом в данной области. Ингибирование можно определить по уменьшению конкретного эффекта или конкретной функции, которые индуцируются в результате взаимодействия антагониста с партнером по связыванию; ингибирование может включать аллостерические эффекты.
В данном описании термин частичный агонист относится к веществу, которое обеспечивает стимуляцию своего партнера по связыванию на промежуточном уровне по сравнению с полным антагонистом и агонистом, определяемым по любому принятому стандарту агонистической активности. Будет приниматься, что стимуляция и, следовательно, ингибирование определяются как внутренняя характеристика любого вещества или любой категории веществ, подлежащих идентификации как агонисты, антагонисты или частичные агонисты. В данном описании термин внутренняя активность или эффективность относится к некоторому уровню биологической эффективности комплекса с партнером по связыванию. Что касается рецепторной фармакологии, контекст, в котором будет определяться внутренняя активность или эффективность, зависит от контекста комплекса с партнером по связыванию (например, рецептор/лиганд) и от вида активности, имеющей отношение к конкретному биологическому результату. Например, в некоторых условиях внутренняя активность может варьировать в зависимости от конкретной системы вторичного мессенджера, участвующей в процессе. См. Ноуег, Ό. апб Воббеке, Н., Тгеибк Рйагшасо1 8ск 14(7):270-5 (1993). Специалист в данной области может определить, в каких случаях уместны такие контекстуально специфические оценки и как они могут быть связаны с контекстом настоящего изобретения.
В одном воплощении р равно 1, Су обозначает 3-пиридинил, X и Υ обозначают кислород, Ζ обозначает азот, а относительная стереохимия заместителей во 2 и 3 положениях азабицикла соответствует цисизомеру. В другом воплощении р равно 1, Су обозначает 3-пиридинил, X и Ζ обозначают азот, Υ обозначает кислород, а относительная стереохимия заместителей во 2 и 3 положениях азабицикла соответствует цис-изомеру. В третьем воплощении р равно 1, Су обозначает 3-пиридинил, X обозначает азот, Υ обозначает кислород, Ζ обозначает ковалентную связь (между карбонилом и Аг), а относительная стереохимия заместителей во 2 и 3 положениях азабицикла соответствует цис-изомеру. В четвертом воплощении р равно 1, Су обозначает 3-пиридинил, X обозначает азот, Υ обозначает кислород, Ζ обозначает А (линкерные фрагменты между карбонилом и Аг), а относительная стереохимия заместителей во 2 и 3 положениях азабицикла соответствует цис-изомеру.
Типичные соединения настоящего изобретения включают (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ν-фенилкарбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Щ4-фторфенил)карбамат,
- 5 011033 (Β,Β; Β,δ; 8,Β и 8,8)-2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ы-(4-бромфенил)карбамат, (Β,Β; Β,δ; 8,Β и 8,8)-2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ы-(4-цианофенил)карбамат, (Β.Β; Β,δ; δ,Β и 8,8)-2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ы-(3-фенилтиофенил)карбамат, (Κ,Β; В.8; 8.В и 8,8)-2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ы-(4-метоксифенил)карбамат, (В.В; В.8; 8.В и 8,8)-2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ы-(4-феноксифенил)карбамат.
Другие тииичные соединения настоящего изобретения включают такие соединения, как ((В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-фторбензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-хлорбензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-бромбензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-бромбензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-диметиламинобензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метоксибензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-фенилтиобензамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-хлорникотинамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромтиофен-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метилтиотиофен-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метилтиофен-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метилтиофен-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(2-ииридинил)тиофен-2-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-метилииррол-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)индол-2-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)индол-3-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1Н-бензимидазол-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[Ь]тиофен-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метилбензофуран-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-нитробензофуран-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метоксибензофуран2-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензофуран2-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-этоксибензофуран2-карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромбензофуран-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-метилбензофуран-4карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)нафто[2,1-Ь]фуран-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-аминонафталин-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метоксинафталин-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксинафталин-2карбоксамид, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-гидроксинафталин- 6 011033
2-карбоксамкд, (Β,Β; В.8; 8.Ρ и §,§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-гидроксинафталин2-карбоксамид, (В.В; Κ,δ; 8.В и 8.§)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-ацетоксинафталин2-карбоксамид.
(В.В; В.8; 8.В и §.8)-Ы-(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-фенилирои-2енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-фторфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-метоксифенил) ирои-2-енамид.
(В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-метил-3-фенилирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-фторфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-метилфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-фторфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-метилфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-фурил)ирои-2енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-метоксифенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-бромфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-метоксифенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-гидроксифенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-бромфенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-хлорфенил)ирои2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-гидроксифенил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-гидрокси-3метоксифенил)ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-тиенил)ирои-2енамид.
(В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-ииридинил) ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(1-нафтил)ирои-2енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-тиенил)ирои-2енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-изоироиилфенил)ирои-2-енамид.
(В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метил-3-фенилирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-фурил)ирои-2енамид.
(В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-ииридинил) ирои-2-енамид.
(В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-метилтиен-2ил)ирои-2-енамид.
(В.В; В.8; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-нафтил)ирои-2енамид и (В.В; Κ,δ; 8.В и 8.8)-№(2-((3-ииридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-метилтиофенил) ирои-2-енамид.
Предиочтительным соединением настоящего изобретения является (Κ,Β; Κ,δ; 8.В и 8.8)-Ν-(2-((3
- 7 011033 пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения, полученные в результате замены Νί.Ή3 на ΝΗ в любом из карбонилсодержащих фрагментов приведенных выше типичных соединений, также являются типичными соединениями настоящего изобретения.
Подразумевается, что в объем настоящего изобретения входят индивидуальные изомеры указанных соединений, их смеси, в том числе рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и таутомеры данных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретние также относится к соединениям формулы 1, меченным радиоактивным изотопом, в частности таким как 11С, 18Р, 76Вг, 1231 или 1251.
Настоящее изобретение охватывает также композиции, содержащие в своем составе соединения формулы 1, меченные радиоактивным изотопом, таким как С, Р, 6Вг, I или I, которые используются как диагностические композиции.
I. Способы получения соединений
Получение 2-(арилалкил)-1-азабициклоалканов.
Соединения формулы 1 представляют собой 3-замещенные-2-(арилалкил)-1-азабициклоалканы. Хотя соединения настоящего изобретения можно получить разными способами, их обычно получают с использованием промежуточных соединений (кетонов и спиртов), образовавшихся в процессе синтеза 2(арилалкил)-1-азабициклоалканов, которые описаны ниже. 2-(Арилалкил)-1-азабициклоалканы можно получить путем восстановления продуктов альдольной конденсации, образовавшихся из альдегидов и некоторых азабициклических кетонов, хотя специалисты в данной области могут использовать и другие стратегии синтеза. Так, в результате взаимодействия гидрохлорида 3-хинуклидинона с пиридин-3карбоксальдегидом (поставляемым А1бпс11 С11С1шса1 Сотрапу) в присутствии метанольного раствора гидроксида калия получают 2-((3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он. Ступенчатое восстановление конъюгированной еноновой функциональной группы можно проводить в разной последовательности с получением 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана. Например, каталитическое гидрирование (палладиевый катализатор) енона дает насыщенный кетон, 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-он, промежуточное соединение в синтезе соединений настоящего изобретения (см. раздел под заголовком Замещенные-2-(арилалкил)-1-азабициклоалканы). Восстановление кетона до спирта можно проводить, например, с использованием боргидрида натрия, изопропоксида алюминия или других реагентов, использующихся в области химического синтеза для проведения подобных реакций восстановления. Спирт, 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол, представляет собой смесь цис- и транс-диастереомеров (с преобладанием первых) и также является промежуточным соединением в синтезе соединений настоящего изобретения (см. раздел под заголовком Замещенные-2(арилалкил)-1-азабициклоалканы). На соотношение цис/транс-изомеров влияет выбор восстанавливающего реагента. Затем спирт можно превратить в соответствующий хлорид, 3-хлор-2-((3пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан, с использованием тионилхлорида или подобного реагента. Затем хлорид можно восстановить до 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, с использованием никеля Ренея. Хлорсодержащее промежуточное соединение также можно превратить в алкен, 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен, который затем можно восстановить до алкана путем каталитического гидрирования.
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен можно использовать для проведения дегидрогалогенирования по способу \Уо1коГГ. 1. Огд. СНст. 47: 1944 (1982). Альтернативно, 2-((3-пиридинил)метилен)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-он можно затем превратить в 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан сначала путем восстановления кетоновой функциональной группы с использованием боргидрида натрия. Полученный ненасыщенный спирт, 2-((3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол, обрабатывают тионилхлоридом (чтобы получить хлорсодержащее соединение), никелем Ренея (для восстановительного удаления хлорсодержащего фрагмента) и затем гидрируют, например, над палладиевым катализатором (чтобы восстановить двойную связь) с получением алкана. Следует отметить, что в случае использования последнего способа наблюдаются аллильные перегруппировки. Например, вещество, полученное в результате восстановления хлорсодержащего соединения в присутствии никеля Ренея, представляет собой смесь экзоциклических и эндоциклических алкенов с преобладанием последних. Данный способ позволяет получить и 2-((3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан, и 2-((3-пиридинил) метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен.
Альтернативно 2-(арилалкил)-1-азабициклоалканы можно получить путем взаимодействия арилсодержащих органометаллических соединений с азабициклическими карбонильными соединениями с последующим восстановлением полученного спирта до алкана с помощью описанных выше способов. Например, 2-((3-пиридинил)гидроксиметил)-1-азабицикло[2.2.2]октан можно получить путем взаимодействия 3-пиридиниллития с хинуклидин-2-карбоксальдегидом. Взаимодействие спирта с тионилхлоридом с получением соответствующего хлорида и последующее восстановление никелем Ренея дают 2((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан. Синтез хинуклидин-2-карбоксальдегида, требующегося для проведения синтеза, описан КтсаагЛ апб Ооикак, Нс1сгосус1с5 24: 971 (1986), а 3-пиридиниллитий
- 8 011033 можно получить из 3-бромпиридина путем обработки его н-бутиллитием в эфире или толуоле при пониженной температуре (Са1 с1 а1., Те1гайебгоп Ьей. 43: 4285 (2002)).
2-((4-, 5- и 6-замещенные-3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октаны можно синтезировать разными способами. Например, 5-бромпиридин-3-карбоксальдегид и гидрохлорид 3-хинуклидинона (коммерчески доступного от А1бпс11) могут взаимодействовать в присутствии метанольного раствора гидроксида калия, как описано в Ыейкеи апб Ноиййап, Огд. Кеас1. 16: 1 (1968). Затем продукт альдольной конденсации, 2-((5-бром-3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он, можно обработать боргидридом натрия с получением спирта, 2-((5-бром-3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3ола, в виде кристаллического твердого вещества. Данное промежуточное соединение взаимодействует с чистым тионилхлоридом при комнатной температуре с получением дигидрохлорида 3-хлор-2-((5-бром-3пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октана в виде читого кристаллического твердого вещества. Восстановительное удаление хлора можно проводить с использованием гидрида лития триметоксиалюминия и иодида меди, как описано в Макатипе е1 а1., 1. Ат. С1ет. 8ос. 95: 64 52 (1973), с получением целевого продукта, 2-((5-бром-3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октана, в виде кристаллического твердого вещества. Затем полученное метиленовое промежуточное соединение можно превратить в целевой продукт, 2-((5-бром-3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан, путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора. Изомерные соединения, 2-((4-бром-3-пиридинил)метил)-1-азабицикло [2.2.2] октан и 2-((6-бром-3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан можно получить по описанному выше способу, заменив 5-бромпиридин-3-карбоксальдегид на 4-бромпиридин-3-карбоксальдегид или 6бромпиридин-3-карбоксальдегид соответственно.
Требующийся для проведения реакции альдегид, 5-бромпиридин-3-карбоксальдегид, можно получить из 5-бромникотиновой кислоты (коммерчески доступной от А1бпс11 Сйетюа1 Сотрапу апб Ьаисайег 8уп111е515. 1пс.). 5-Бромникотиновую кислоту можно обработать этилхлорформатом с получением смешанного ангидрида, который можно впоследствии восстановить, например, литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране (ТГФ) при -78°С, с получением 5-бром-3-(гидроксиметил)пиридина, как описано АкЫтой е1 а1., С1ет. Рйагт. Ви11. 38(9): 2446 (1990). Альтернативно, 5-бромникотиновую кислоту можно этерифицировать, например, в присутствии серной кислоты и этанола, а этиловый эфир промежуточного соединения можно восстановить избытком боргидрида натрия с получением 5-бром-3(гидроксиметил)пиридина, в соответствии со способами, описанными в ΝιιΙηίΙίδ е1 а1., Огд. Ргер, апб Ргос. ΙπΙ. 24: 143 (1992). Затем полученный 5-бром-3-(гидроксиметил)пиридин можно превратить в 5-бром-3пиридинкарбоксальдегид путем окисления по Сверну (8\гет ох1байоп) с использованием оксалилхлорида и диметилсульфоксида, в соответствии со способами 81оскк е1 а1., ТеДайебгоп Ьей. 36(36): 6555 (1995) и Мапсико е1 а1., 1. Огд. С1ет. 44(23): 4148 (1979). Альдегид, 4-бромпиридин-3-карбоксальдегид можно синтезировать по способу, описанному в РСТ \УО 94/29893, СЫп е1 а1., или по способу, описанному О)еа е1 а1., 8уп1ей. 6: 622 (1995). 6-Бромпиридин-3-карбоксальдегид можно получить по способам, описанным \Утбкс1иеГ апб Уоедбе, 8уп111ек1к 1: 87 (1994), или в патенте Германии № 93/4320432, Геу е1 а1.
Описанные выше способы можно использовать для получения ряда 2-(арилметил)-1азабицикло[2.2.2]октанов, 2-(арилметилен)-1-азабицикло[2.2.2]октанов и 2-(арилметил)-1-азабицикло [2.2.2] окт-2-енов, варьируя альдегидный компонент альдольной конденсации с использованием не более, чем рутинного экспериментирования. Можно использовать как замещенные, так и незамещенные, карбоциклические и гетероциклические ароматические альдегиды.
Специалистам в области органического синтеза известно, что нужно тщательно оценить реакционноспособность заместителей на альдегидной группе, поскольку некоторые заместители в условиях реакции могут претерпеть превращение. Примерами групп, которые могут быть реакционноспособными в условиях реакции являются -ОН, -8Н, -ΝΗ2 и -СО2Н. Для таких заместителей можно использовать подходящие защитные группы или синтоны, что хорошо известно специалистам в данной области, для заместителей, которые в процессе альдольной конденсации или последующих стадий реакции могут трансформироваться иным образом. Указанные защитные группы могут быть выбраны, введены и удалены по способам, описанным Огеепе апб ^и!к, Рго1есбуе Огоирк ш Огдатс 8уп1йек1к 2пб еб., \УПеу - !п1егкаепсе РиЬ. (1991).
Примеры подходящих синтонов описаны, например, в Наке, Итро1еб 8уп11юпк: А 8игуеу оГ 8оигсек апб Икек ш 8уп1йек1к, ^беу, Еигоре (1987). Содержание данных публикаций включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.
Вариации линкера по длине.
Соединения настоящего изобретения могут включать в себя линкер между гетероароматическим циклом и азабициклической группой, который содержит более одного атома углерода. Такие соединения, как 2-(2-(3 -пиридинил)этил)-1-азабицикло [2.2.2]октан, 2-(3 -(3 -пиридинил)пропил)-1 -азабицикло [2.2.2] октан и 2-(4-(3-пиридинил)бутил)-1-азабицикло[2.2.2]октан можно получить разными способами. Например, 2-(2-(3-пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октан можно получить разными методами. При одном подходе 3-пиридинацетальдегид (также известный, как 2-(3-пиридинил)этаналь) можно подвергнуть конденсации с гидрохлоридом 3-хинуклидинона (коммерчески доступного от А1бпс11 СНет1са1 Сотрапу) в прямой альдольной реакции с использованием основания, такого как гидроксид калия или
- 9 011033 гидроксид натрия, в метаноле или этоксид натрия в этаноле. Прямая альдольная конденсация альдегида и кетона и ее модификации, в том числе способы, проводящиеся с использованием различных енольных простых эфиров, описаны в §шбй апб Магсй, Абуапсеб Огдашс СйеткДу, Веасбопк, Месйатктк, апб 8!глс!иге, 54Ь еб., А11еу-1п1ег8С1епсе РиЬк., рр.1220-1221 (2001). В зависимости от условий реакции продукты конденсации могут подвергаться спонтанной дегидратации с получением енонов, но могут и не подвергаться дегидратации. Следовательно, может возникнуть необходимость в дегидратации промежуточных продуктов конденсации, таких как 2-(1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3он, любым из способов, известных специалистам в данной области, с образованием в данном случае 2-(2(3-пиридинил)этилиден)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она. Углерод-углеродную двойную связь в данном ненасыщенном кетоне можно восстановить путем гидрирования с получением кетона, 2-(2-(3пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она, который можно далее восстановить в условиях Вольфа-Кишнера (АоИГ-Кщйпег) с получением 2-(2-(3-пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октана. Последнее восстановление можно проводить по способам, описанным Уашпа е! а1., КЫт.-Рагт. Ζ11. 21(7): 808 (1987). Альтернативно, кетон можно восстановить до спирта с помощью боргидрида натрия, и затем спирт можно восстановить до алкана путем превращения его в хлорсодержащее промежуточное соединение (с использованием тионилхлорида) с последующим восстановлением никелем Ренея. Замена 2-(3пиридинил)этаналя в вышеуказанной схеме синтеза на 3-(3-пиридинил)пропаналь приводит к получению 2-(3-(3-пиридинил)пропил)-1-азабицикло[2.2.2]октана и соответствующих синтетических промежуточных соединений. Замена 2-(3-пиридинил)этаналя в вышеуказанной схеме синтеза на 4-(3пиридинил)бутаналь приводит к получению 2-(4-(3-пиридинил)бутил)-1-азабицикло[2.2.2]октана и соответствующих синтетических промежуточных соединений. Во всех случаях схемы синтеза, в которых в качестве промежуточных соединений используются насыщенный кетон и спирт, позволяют получать соединения настоящего изобретения (см. раздел под заголовком Замещенные 2-(арилалкил)-1азабициклоалканы).
Альдегиды, требующиеся для проведения описанной выше альдольной конденсации, можно получить разными способами. Например, 3-пиридинацетальдегид (также известный как 2-(3пиридинил)этаналь) можно получить из гидрохлорида 3-пиридинилуксусной кислоты (коммерчески доступного от Л1бпс11 Сйет1са1 Сотрапу и Ьапсайег 8уп!йе815, 1пс.) через промежуточный сложный эфир. Так, обработка триметилсилилхлоридом и триэтиламином дает триметилсилиловый эфир, который затем можно восстановить гидридом диизобутилалюминия по способу, описанному Сйапбгакекйат е! а1., Те!. Ье!!. 39: 909 (1998). Альтернативно, 3-пиридинацетальдегид можно получить из 3-(3-пиридинил)акриловой кислоты (коммерчески доступной от А1бпс11 Сйет1са1 Сотрапу и Ьапсайег 8уп1йе515. 1пс.) по способу Неу е! а1., 1. Сйет. 8ос. Раг! II: 1678 (1950). В данном способе 3-(3-пиридинил)акриловую кислоту можно превратить в хлорангидрид, обработав ее тионилхлоридом. Последующая обработка хлорангидрида аммиаком по способу, описанному Рашхха, Не1у. СЫт. Ас!а 24: 24Е (1941), дает 3-(3-пиридинил)акриламид. Полученный амид подвергают перегрупировке Гофмана путем обработки гипохлоритом натрия и получают метил 2-(3-пиридинил)винилкарбамат, который можно гидролизовать при нагревании с обратным холодильником в присутствии 3М серной кислоты в этаноле с получением 3-пиридинацетальдегида, который можно выделить в виде 2,4-динитрофенилгидразонсульфата.
Альдегид, 3-(3-пиридинил)пропаналь, который можно использовать для получения 2-(3-(3пиридинил)пропил)-1-азабицикло[2.2.2]октана и родственных соединений, можно получить из 3-(3пиридинил)пропанола (коммерчески доступного от А1бг1сН Сйет1са1 Сотрапу и Ьапса8!ег 8уп!йе818, 1пс.). Окисление последнего спирта, например, ацетатом свинца в пиридине по способу, описанному Ва1с1бТе е! а1., 1. Сйет. 8ос, Регкш Тгапк. 1 8: 1767 (1985), дает 3-(3-пиридинил)пропаналь. Альтернативно, 3-(3пиридинил)пропаналь можно получить окислением по Сверну (8\\сгп ох|б|ха1юп) 3-(3-пиридинил)пропанола с использованием оксалилхлорида в диметилсульфоксиде и дихлорметане в соответствии со способами, описанными 8!оск§ е! а1., Те!. Ье!!. 36(36): 6555 (1995) и Мапсико е! а1., 1. Огд. Сйет. 44(23): 4148 (1979).
Альдегид, 4-(3-пиридинил)бутаналь, необходимый для получения 2-(4-(3-пиридинил)бутил)-1азабицикло[2.2.2]октана и родственных соединений, можно получить из 3-(3-пиридинил)пропанола (коммерчески доступного от А1бг1сН Сйетюа1 Сотрапу и Ьапсайег Зуййеык, 1пс.) с помощью реакции гомологизации по способу 8о11аб1е е! а1., Те!тайебгоп:А8утте!ту 8(5): 801 (1997). Обработка 3-(3пиридинил)пропанола трибромимидазолом и трифенилфосфином дает 1-бром-3-(3-пиридинил)пропан, который можно подвергнуть конденсации с литиевой солью 1,3-дитиана. Гидролиз дитианильной группы полученного соединения с использованием водного раствора хлорида ртути и оксида ртути дает 4-(3пиридинил)бутаналь.
При другом подходе к синтезу 2-(2-(3-пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октана, 3-пиколин можно превратить в литиопроизводное, 3-(литиометил)пиридин, как описано в Егакег е! а1., 1. Огд. Сйет. 50: 3232 (1985), и подвергнуть взаимодействию с хинуклидин-2-карбоксальдегидом. Полученный спирт, 2(1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октан, можно затем превратить в 2-(2-(3пиридинил)этил)-1-азабицикло[2.2.2]октан, используя одну из ранее описанных последовательностей стадий (например, дегидратация, каталитическое гидрирование; превращение в хлорид, дегидрогалоге
- 10 011033 нирование, каталитическое гидрирование; превращение в хлорид, восстановление никелем Ренея). Синтез хинуклидин-2-карбоксальдегида описан Кюс1агб1 апб Эоцкак, Не!егосус1ек 24: 971 (1986).
Замещенные 2-(арилалкил)-1-азабициклоалканы.
Специалисты в данной области легко поймут, что промежуточные соединения, образующиеся в процессе описанного синтеза 2-(арилалкил)-1-азабициклов, предоставляют много возможностей для синтеза замещенных производных. Например, известно, что конъюгированные еноны, такие как 2-((3пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он, вступают в реакции 1,4-присоединения при воздействии органолитиевых и органомагниевых реагентов в присутствии солей одновалентной меди. Обзоры по таким реакциям приведены в Рокпег, Огд. Кеас!. 19: 1 (1972) и Ноике, Асе. СЬет. Кек. 9: 59 (1976). В некоторых случаях продукт 1,4-присоединения образуется даже в отсутствии солей одновалентной меди. Так, обработка 2-((3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она бромидом фенилмагния в эфире при -10°С дает 2-(1-фенил-1-(3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он как преобладающий продукт. Полученный кетон затем можно обработать боргидридом натрия с получением спирта, 2-(1фенил-1-(3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола. Полученный спирт впоследствии можно подвергнуть взаимодействию с чистым тионилхлоридом при комнатной температуре с получением 3хлор-2-(1-фенил-1-(3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана в виде кристаллического твердого вещества. Хлор можно удалить гидрированием в присутствии никеля Ренея, как описано бе Кошпд, в Огд. Ргер. Ргосеб. 1п1. 7: 31 (1975), с получением 2-(1-фенил-1-(3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2] октана. Используя вариации данного подхода, в линкерный фрагмент между гетероароматическим циклом (например, пиридином) и азабициклической группой (например, хинуклидином) можно ввести ряд алкильных и арильных заместителей.
Промежуточное соединение насыщенный кетон, такой как 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-он, также предоставляет возможности для получения производных. Примером является взаимодействие с илидами фосфора (реагенты Виттига (\УЦЦд) и Хорнер-Эммонса (НогпегЕттопк)) с получением алкенов. Затем полученные алкены можно восстановить до алканов каталитическим гидрированием, таким образом можно получать 2-((гетероарил)алкил)-1-азабициклы, несущие алкильные и замещенные алкильные заместители в 3 положении азабицикла. Так, например, 2-((3пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он взаимодействует с метилентрифенилфосфораном с получением 3-метилен-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана. Гидрирование данного алкена, например, над катализатором палладий на угле, дает 3-метил-2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан, преимущественно, в виде цис-диастереомера.
Другим примером получения производных промежуточного соединения насыщенного кетона является восстановительное аминирование с получением аминов. Так, 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-он взаимодействует с формиатом аммония, хлоридом цинка и цианоборгидридом натрия с получением 3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана, преимущественно, в виде цис-диастереомера. Подобным образом, взаимодействие 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-она с метиламином и цианоборгидридом натрия дает 3-(метиламино)-2-((3пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан. Полученные аминопроизводные можно использовать в качестве матрицы для получения библиотеки в результате их взаимодействия с рядом ацилирующих реагентов (таких как хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, активирующие эфиры и карбоновые кислоты в присутствии конденсирующих реагентов) и изоцианатов с получением 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октанов, несущих в качестве заместителей в 3 положении 1-азабицикло[2.2.2]октана амиды и мочевину, оба класса данных соединения относятся к соединениям настоящего изобретения. Коммерчески недоступные изоцианаты можно получить ш кби из соответствующих аминов и трифосгена в присутствии триэтиламина. Такие производные можно получить в виде индивидуальных энантиомеров, используя индивидуальные энантиомеры 3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана и 3-(метиламино)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана в качестве исходных веществ. Например, (2К,3К)- и (28,38)-3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октаны можно получить путем разделения цис-3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана, например, с использованием диастереомерных амидов. Так, если цис-амин взаимодействует с хиральной кислотой, такой как (8)-№(трет-бутоксикарбонил)пролин, в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как дифенилхлорфосфат, образуется пара диастереомерных амидов, которую можно разделить хроматографией на обращенной фазе. Затем с разделенных амидов пролина можно удалить защитные группы, например, обработкой трифторуксусной кислотой (для удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы), после чего пролин можно расщепить с удалением соответствующего амина, например, с использованием условий расщепления по Эдману (т.е. обработка фенилизотиоцианатом, затем трифторуксусной кислотой).
Альтернативно, продукты рацемического восстановительного аминирования, такие как 3-амино-2((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан, можно разделить на энантиомеры фракционированной кристаллизацией солей ди-О-п-толуоилвинной кислоты. И Ό-(8,8)-, и Ь-(К,К)-изомеры данной кислоты имеются в продаже (А1бпс11 СЬетюа1 Сотрапу). Так, объединение рацемического цис-3-амино-2-((3пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана с 0,5 мол. экв. любого энантиомера ди-О-п-толуоилвинной
- 11 011033 кислоты дает смесь диастереомерных солей, из которой индивидуальный диастереомер можно выделить путем осаждения из метанольного раствора.
Промежуточное соединение, насыщенный спирт, такой как 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-ол, также может служить в качестве матрицы для библиотек соединений. Например, из данных спиртов можно получить простые эфиры, например, с использованием условий Мицунобу (МйзипоЬи) или Вильямсона. Так, если 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол взаимодействует с фенолом в условиях конденсации Мицунобу с использованием диэтилазидокарбоксилата и трифенилфосфина (Си111пс е! а1., 1. СНсш. 8ое, Регкт Тгапз I 45: 2328 (1981)), в результате образуется 3-фенокси-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан. Подобным образом, если 2-((3пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол обрабатывают гидридом натрия и метилиодидом, образуется ненасыщенный простой эфир, 3-метокси-2-((3-пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан. Он дает насыщенный простой эфир, 3-метокси-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (преимущественно, цис), после каталитического гидрирования.
Промежуточное соединение, насыщенный спирт, также может взаимодействовать с ацилирующими агентами (например, хлорангидридами и ангидридами кислот) и изоцианатами с получением сложных эфиров и карбаматов соответственно. Так, например, 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан3-ол взаимодействует с фенилизоцианатом с получением 3-(№фенилкарбамоилокси)-2-((3-пиридинил) метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана. Такие карбаматные соединения относятся к соединениям настоящего изобретения.
Такие производные можно получить в виде индивидуальных энантиомеров, используя индивидуальные энантиомеры 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола в качестве исходных веществ. Например, (2К,3К.)- и (28,38)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-олы можно получить путем разделения цис-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола с использованием диастереомерных сложных эфиров. Так, если дис-спирт взаимодействует с (8)-2-метокси-2фенилуксусной кислотой и Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимидом, образуется пара диастереомерных сложных эфиров, которую можно разделить хроматографией на обращенной фазе. Затем разделенные сложные эфиры гидролизуют, получая энантиомерно чистые спирты, например, с использованием гидроксида калия в метаноле. Альтернативно, можно использовать хлорангидрид (18)-(-)-камфановой кислоты с получением диастереомерных эфиров камфановой кислоты и цис-2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октан-3-ола. Затем эфиры подвергают фракционированной кристаллизации по способу, описанному Ανοίιη. е! а1., 1. Меб. Сйет. 38: 4793 (1995).
Ряд соединений, содержащих заместители в 5 положении пиридинового цикла, можно получить из
2- ((5-бром-3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана, синтез которого описан выше. Например, 5аминозамещенное соединение можно получить из соответствующего 5-бром-соединения с использованием аммиака в присутствии медного катализатора по общему способу, описанному Ζ\νοΠ е! а1., Яееией Тгау. СЫт. Рауз-Ваз 74: 1062 (1955). 5-Алкиламинозамещенные соединения можно получить подобным образом. 5-Алкоксизамещенные аналоги можно получить из соответствующего 5-бром-соединения путем нагревания с алкоксидом натрия в Ν,Ν-диметилформамиде или путем применения медного катализатора по общим способам, описанным Соттз е! а1., 1. Огд. Сйет. 55: 69 (1990) и беп Нейод е! а1., Кееиеб Тгау. СЫт. Рауз-Ваз 74: 1171 (1955). 5-Этинилзамещенные соединения можно получить из соответствующего 5-бром-соединения путем катализируемой палладием конденсации с использованием 2-метил-
3- бутин-2-ола, с последующим удалением защитных групп, катализируемым основанием (гидрид натрия) по общим способам, описанным СозГогб е! а1., 1. Меб. Сйет. 39: 3235 (1996). 5-Этинильные аналоги можно превратить в соответствующие 5-этенильные и затем в соответствующие 5-этильные аналоги путем последовательных реакций каталитического гидрирования. 5-Фенильные аналоги можно получить из 5-бром-соединения путем конденсации Сузуки с использованием фенилбороновой кислоты. Также можно использовать замещенные фенилбороновые кислоты. 5-Азидозамещенные аналоги можно получить из соответствующего 5-бром-соединения путем взаимодействия с азидом натрия в Ν,Ν-диметилформамиде. 5-Алкилтиозамещенные аналоги можно получить из соответствующего 5-бром-соединения путем взаимодействия с подходящим алкилмеркаптаном в присутствии натрия, по способам, известным специалистам в области органического синтеза.
Ряд 5-замещенных аналогов вышеуказанных соединений можно синтезировать из соответствующих 5-аминосоединений через соли 5-диазония как промежуточные соединения. К другим 5-замещенным аналогам, которые можно получить из солей 5-диазония как промежуточных соединений, относятся: 5гидрокси-аналоги, 5-фтор-аналоги, 5-хлор-аналоги, 5-бром-аналоги, 5-иод-аналоги, 5-циано-аналоги и 5меркапто-аналоги. Данные соединения можно синтезировать по общим методам, описанным Ζ\νηι1 е! а1., Яееией Тгау. СЫт. Рауз-Ваз 74: 1062 (1955). Например, 5-гидроксизамещенные аналоги можно получить в результате взаимодействия соответствующих солей 5-диазония как промежуточных соединений с водой. 5-Фторзамещенные аналоги можно получить в результате взаимодействия солей 5-диазония как промежуточных соединений с фторборной кислотой. 5-Хлорзамещенные аналоги можно получить в результате взаимодействия 5-аминосоединения с нитритом натрия и хлористо-водородной кислотой в присутствии хлорида меди. 5-Цианозамещенные аналоги можно получить в результате взаимодействия со
- 12 011033 ответствующих солей 5-диазония как промежуточных соединений с цианидом калия меди. 5Аминозамещенные аналоги можно превратить в соответствующие 5-нитро-аналоги путем взаимодействия с дымящей серной кислотой и пероксидом в соответствии с общими способами, описанными Моп53\ν;·ι. 1. Меб. Сйсш. 20: 129 (1977) для превращения аминопиридина в нитропиридин. Подходящие соли 5-диазония в качестве промежуточных соединений также можно использовать для синтеза меркаптозамещенных аналогов с помощью общих способов. описанных НоГГтап е! а1.. 1. Меб. С’йет. 36: 953 (1993). 5-Меркаптозамещенные аналоги можно в свою очередь превратить в 5-алкилтиозамещенные аналоги путем взаимодействия с гидридом натрия и подходящим алкилбромидом. 5-Ациламидо-аналоги вышеупомянутых соединений можно получить путем взаимодействия соответствующих 5-аминосоединений с подходящим ангидридом или хлорангидридом кислоты по способам. известным специалистам в области органического синтеза.
5-Гидроксизамещенные аналоги вышеуказанных соединений можно использовать для получения соответствующих 5-алканоилоксизамещенных соединений путем взаимодействия с подходящей кислотой. хлорангидридом или ангидридом кислоты. Подобным образом. из 5-гидроксисоединений можно получить как 5-арилокси-. так и 5-гетероарилокси-аналоги посредством нуклеофильного ароматического замещения в электрон-дефицитных ароматических циклах (таких как 4-фторбензонитрил и 2.4дихлорпиримидин). Такие реакции хорошо иззестны специалистам в области органического синтеза. Из 5-гидроксисоединений также можно получить производные простых эфиров путем алкилирования алкилгалогенидами и подходящим основанием или по реакции Мицунобу. в которой обычно используются триалкил- или триарилфосфин и диэтилазодикарбоксилат. Типичные условия для реакции Мицунобу приведены в Нидйек. Огд. Веас!. (Ν.Υ.) 42: 335 (1992) и Нидйек. Огд. Ргер. Ргосеб. Ιηΐ. 28: 127 (1996).
5-Цианозамещенные аналоги вышеуказанных соединений можно подвергнуть гидролизу с получением соответствующих 5-карбоксамидозамещенных соединений. Дополнительный гидролиз приводит к образованию соответствующих 5-карбоксизамещенных аналогов. Восстановление 5-цианозамещенных аналогов литийалюминийгидридом дает соответствующие 5-аминометильные аналоги. 5Ацилзамещенные аналоги можно получить из соответствующих 5-карбоксизамещенных аналогов путем взаимодействия с подходящим алкиллитиевым реагентом по способам. известным специалистам в области органического синтеза.
5-Карбоксизамещенные аналоги вышеуказанных соединений можно превратить в соответствующие сложные эфиры путем взаимодействия с подходящим спиртом в присутствии кислого катализатора. Соединения. содержащие сложноэфирную группу в 5-пиридинильном положении. можно восстановить. например. боргидридом натрия или литийалюминийгидридом с получением соответствующих 5гидроксиметилзамещенных аналогов. Данные аналоги. в свою очередь. можно превратить в соединения. несущие алкоксиметильный фрагмент в 5-пиридинильном положении. путем взаимодействия. например. с гидридом натрия и подходящим алкилгалогенидом. традиционными способами. Альтернативно. 5гидроксиметилзамещенные аналоги можно подвергнуть взаимодействию с тозилхлоридом с получением соответствующих 5-тозилоксиметильных аналогов. 5-Карбоксизамещенные аналоги также можно превратить в соответствующие 5-алкиламиноацильные аналоги путем последовательной обработки тионилхлоридом и подходящим алкиламином. Известно. что некоторые из указанных амидов легко подвергаются нуклеофильному ацильному замещению с получением кетонов. Например. так называемые амиды Вейнреба (ХУетгеЬ) Щ-метокси-№метиламиды) взаимодействуют с ариллитиевыми реагентами с получением соответствующих диарилкетонов. Например. см. 8е1шск е! а1.. Те!. Ье!!. 34: 2043 (1993).
5-Тозилоксиметилзамещенные аналоги вышеуказанных соединений можно превратить в соответствующие 5-метилзамещенные соединения путем восстановления литийалюминийгидридом.5Тозилоксиметилзамещенные аналоги вышеуказанных соединений также можно использовать для получения 5-алкилзамещенных соединений посредством взаимодействия с солью алкиллития.5Гидроксизамещенные аналоги вышеуказанных соединений можно использовать для получения 5-Νалкилкарбамоилоксизамещенных соединений путем взаимодействия с Ν-алкилизоцианатами.5Аминозамещенные аналоги вышеуказанных соединений можно использовать для получения 5-Νалкоксикарбоксамидозамещенных соединений путем взаимодействия с алкилхлорформиатными сложными эфирами по способам. известным специалистам в области органического синтеза.
Способы. аналогичные описанным ранее для получения 5-замещенных аналогов соединений настоящего изобретения. можно использовать для синтеза 2-. 4- и 6-замещенных аналогов. Исходные вещества для данных превращений включают в себя вышеуказанные 2-((4- и 6-бром-3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]октаны. а также 2((2-. 4- и 6-амино-3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октаны. которые можно получить из 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана с помощью реакции Чичибабина (Ьайб е! а1.. 1. Меб. Сйет. 42: 2227 (1999).
Соединения можно выделить и очистить с помощью способов. хорошо известных специалистам в данной области. которые включают в себя. например. кристаллизацию. хроматографию и/или экстракцию.
Соединения формулы 1 можно получить в оптически чистом виде путем разделения рацематов традиционными методами или путем использования оптически чистых исходных веществ.
- 13 011033
Соединения формулы 1 можно необязательно превратить в аддитивные соли минеральной или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в подходящем растворителе, например в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорсодержащий растворитель. Данные соли также составляют часть изобретения.
Типичные фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь ими, бензолсульфонат, бромид, хлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, иодат, малеат, изетионат, метансульфонат, метилен-бис(в-оксинафтоат), нитрат, оксалат, пальмоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат, п-толуолсульфонат, гемигалактарат и галактарат.
Радиофармацевтические средства.
Некоторые соединения настоящего изобретения (например, амидные производные 3-амино-2-((3пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана) можно синтезировать так, чтобы они содержали радионуклид, использующийся для диагностической визуализации. Особый интерес представляют соединения, которые включают в себя такие радиоактивные изотопы, как С, Р, °Вг, I, I и т.п. Соединения можно метить радиоактивными изотопами по любому из ряда положений. Например, радионуклид, относящийся к галогенам, можно ввести в алкилгалогенидный или арилгалогенидный фрагмент или функциональную группу; тогда как такой радионуклид, как 11С, можно ввести в алкильный (например, метильный) фрагмент или алкильную функциональную группу.
Например, коммерчески доступную п-(диметиламино)бензойную кислоту (А1бпсй) превращают путем обработки иодметаном в метаноле в п-(триметиламмоний)бензоат, как описано в ХУШЧасИсг апб Кайп, Сйет. Вег. 37: 406 (1904). Замена триметиламмониевой группы на фторид в подобных соединениях описана несколькими исследователями (см., например, Масй е1 а1., 1. Меб. Сйет. 36: 3707 (1993) и 1а1айап е1 а1., 1. ЬаЬейеб Сотрб. Кабюркагт. 43: 545 (2000)). Указанные реакции нуклеофильного ароматического замещения обычно проводят в диметилсульфоксиде (в присутствии или в отсутствии воды как сорастворителя), используя КР или С&Р в качестве источника иона фтора (при использовании КР часто добавляют Кгур1ойх® 222). Если для такого замещения используют 18Р-, то получают п-18фторбензойную кислоту. Данная карбоновая кислота может быстро взаимодействовать с 3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октаном) по любому из ряда способов, известных специалистам в данной области (некоторые из них описаны выше), с образованием Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-18фторбензамида, который можно использовать для специфической визуализации пАСйК α7.
Соединения, которы содержат амидную или карбамидную функциональную группу (т.е. X и/или Ζ = ΝΚ', К' = Н), можно легко пометить радиоактивным изотопом путем алкилирования амидной или карбамидной группы галогеналканом, меченным радиоактивным изотопом, в присутствии основания (т. е. с образованием замещенных соединений, в которых К' обозначает меченный радиоактивным изотопом низший алкил, циклоалкил или арилалкил). Примером такого галогеналкана, меченного радиоактивным изотопом, является 11С-меченый метилиодид. Можно использовать способы, описанные А.О. Ной1 е1 а1., 1. Меб. Сйет. 41: 4199-4206 (1998). Полученные №[пС]метилсодержащие соединения можно очистить полупрепаративной или препаративной ВЭЖХ и быстро выделить для дальнейших преобразований. 11Смеченый метилиодид можно получить по общему способу, описанному В. Ьапдкйот е1 а1. 1. №с1. Меб. 28(6):1037-1040 (1987). Так, азотсодержащий газ облучают протонами 10 мэВ, получая 11С-диоксид углерода. 11С-диоксид углерода улавливают с помощью молекулярных сит 4А, которые затем хранят в свинцовом кожухе. 11С-Диоксид углерода высвобождают из молекулярных сит 4А, нагревая их до ~250°С. 11С-Диоксид углерода затем вносят в поток азота и улавливают с помощью сосуда, содержащего литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране. Тетрагидрофуран удаляют нагреванием в потоке азота, комплекс с литийалюминийгидридом гидролизуют, обрабатывая его иодисто-водородной кислотой, и получают 11Смеченый метилиодид. 11С-Меченый метилиодид можно перенести с помощью газа-носителя в реакционный сосуд, содержащий вещество, подлежащее метилированию. Требуемые амид- и карбамидсодержащие соединения-предшественники подробно описаны выше, а полученные меченные радиоактивными изотопами соединения также можно использовать для специфической визуализации пАСйК α7.
II. Фармацевтические композиции
Описанные в данном документе соединения могут входить в состав фармацевтических композиций и использоваться для профилактики состояния или заболевания у субъекта, склонного к такому состоянию или заболеванию, и/или для лечения субъекта, страдающего от состояния или заболевания. Описанные в данном документе фармацевтические композиции включают одно или несколько соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемые соли. Хиральные соединения можно использовать в виде рацемических смесей или в виде индивидуальных энантиомеров.
Соединения можно вводить разными способами. Композиции предпочтительно вводят перорально (например, в жидкой форме, в таком растворителе, как водная или неводная жидкость, или в твердом носителе). Предпочтительные композиции для перорального введения включают в себя пилюли, таблетки, капсулы, каплеты, сиропы и растворы, в том числе твердые желатиновые капсулы и капсулы с замедленным высвобождением. Композиции можно получать в виде единичной дозированной формы или в
- 14 011033 виде нескольких или субъединичных доз. Предпочтительно композиции находятся в жидком или полутвердом виде. Можно использовать композиции, содержащие жидкий фармацевтически инертный носитель, такой как вода, другая фармацевтически совместимая жидкость, или полутвердое вещество. Применение таких жидкостей или полутвердых веществ хорошо известно специалистам в данной области.
Композиции также можно вводить путем инъекции, т. е. внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриартериально, интратекально; и интрасеребровентрикулярно. Внутривенное введение является предпочтительным способом инъекции. Подходящие для инъекций носители хорошо известны специалистам в данной области и включают в себя 5% раствор декстрозы, физиологический раствор и забуференный фосфатом физиологический раствор. Соединения также можно вводить в виде средств для инфузии или инъекции (например, в виде суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости или смеси жидкостей).
Композиции также можно вводить другими способами, например путем ректального введения. Композиции, использующиеся для ректального введения, такие как суппозитории, хорошо известны специалистам в данной области. Соединения также можно вводить путем ингаляции (например, в виде аэрозоля либо назально, либо с использованием устройств доставки, типы которых описаны в патенте США № 4922901, Вгоокк с1 а1., раскрытие которого включено в данное описание во всей полноте); местно (например, в виде лосьона) или чрезкожно (например, с помощью чрезкожного пластыря, с использованием технических средств, поставляемых ΝονατΙίκ и А1ха Согрогайои). Хотя соединения можно вводить в виде активного химического вещества, для эффективного и результативного введения предпочтительно, чтобы каждое соединение находилось в составе фармацевтической композиции.
Типичные способы введения таких соединений известны специалистам в данной области. Пригодность данных композиций может зависеть от конкретной используемой композиции и от конкретного субъекта, получающего лечение. Указанные композиции могут содержать жидкий носитель, который может быть маслянистым, водным, эмульгированным или содержать определенные растворители, подходящие для конкретного способа введения.
Композиции можно вводить теплокровному животному (например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кошка, кролик, собака, свинья, корова или обезьяна), предпочтительно человеку, периодически или со скачкообразной, непрерывной, постоянной или контролируемой частотой. Кроме того, можно варьровать время суток, когда вводят композицию, и количество введений композиции в день.
После введения активные ингредиенты предпочтительно взаимодействуют с рецепторными участками в организме субъекта, которые влияют на функционирование ЦНС. Более конкретно, для лечения заболевания ЦНС введение предпочтительно осуществляют так, чтобы оптимизировать влияние на подтипы никотинового ацетилхолинергического рецептора (иАСЬВ), которые участвуют в функционировании ЦНС при минимизации влияния на подтипы рецептора мышечного типа. Другие подходящие способы введения соединений настоящего изобретения описаны в патенте США № 5604231, διηίΐΐι с1 а1., содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.
В некоторых случаях соединения, описанные в данном документе, можно использовать в составе фармацевтической композиции с другими соединениями, предназначенными для профилактики или лечения конкретного заболевания. Кроме эффективных количеств описанных в данном документе соединений, фармацевтические композиции также могут включать в себя разные другие компоненты в качестве добавок или вспомогательных средств. Типичные фармацевтически приемлемые компоненты или вспомогательные средства, используемые в соответствующих случаях, включают в себя антиоксиданты, средства, улавливающие свободные радикалы, пептиды, факторы роста, антибиотики, бактериостатические вещества, средства, подавляющие иммунитет, антикоагулянты, забуферивающие средства, противовоспалительные средства, жаропонижающие средства, связующие средства, обеспечивающие замедленное высвобождение, анестезирующие средства, стероиды, витамины, минералы и кортикостероиды. Такие компоненты могут обеспечивать дополнительный терапевтический эффект, оказывать влияние на терапевтическое действие фармацевтической композиции или предотвращать какие-либо побочные эффекты, которые могут возникать в результате введения фармацевтической композиции.
Подходящей дозой соединения является количество, эффективное для предотвращения появления симтомов заболевания или для лечения некоторых симтомов заболевания, от которого страдает пациент. Под эффективным количеством, терапевтическим количеством или эффективной дозой подразумевается количество, достаточное для того, чтобы вызвать желательные фармакологические или терапевтические эффекты, и, следовательно, приводящее к эффективной профилактике или эффективному лечению заболевания.
При лечении заболевания ЦНС эффективное количество соединения представляет собой количество, достаточное для того, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер субъекта, связаться с соответствующими рецепторными участками в мозге субъекта и модулировать активность соответствующих подтипов иАСЬВ (например, участвующих в секреции нейромедиаторов), и, следовательно, приводящее к эффективной профилактике и эффективному лечению заболевания. Профилактика заболевания заключается в задерживании появления симптомов заболевания. Лечение заболевания заключается в уменьшении симптомов, связанных с заболеванием, или в снижении частоты рецидивов симптомов заболевания.
- 15 011033
Предпочтительно эффективное количество является достаточным для получения желаемого результата, но недостаточным для того, чтобы вызвать побочные эффекты.
Эффективная доза может варьировать в зависимости от таких фаторов, как состояние пациента, тяжесть симптомов заболевания и способ введения фармацевтической композиции. В случае человека эффективная доза типичных соединений, как правило, представляет собой количество, достаточное для модуляции активности соответствующих пЛС11Я влияющей на высвобождение нейромедиаторов (например, допамина), но данное количество должно быть недостаточным для того, чтобы оказывать сколько-нибудь значительное влияние на скелетные мышцы и ганглии. Конечно, для разных пациентов эффективная доза соединений будет различной, но, как правило, она включает в себя количество, начиная с которого соединения оказывают влияние на ЦНС, или вызывают другие желательные терапевтические эффекты, но которое ниже количества, при котором наблюдаются мышечные эффекты.
Соединения, при применении в эффективных количествах в соответствии со способом, описанным в данном документе, являются селективными по отношению к определенным типам иЛСИЯ, но не активируют в значительной степени рецепторы, связанные с нежелательными побочными эффектами, в концентрациях, по меньшей мере, превышающих концентрации, необходимые для того, чтобы вызвать высвобождение допамина или других нейромедиаторов. Это означает, что конкретная доза соединения, эффективная для профилактики и/или лечения заболевания ЦНС, практически не вызывает активации некоторых ганглионарных типов иЛСИЯ в концентрации, превышающей концентрацию, необходимую для модуляции высвобождения нейромедиаторов, более чем в 5 раз, предпочтительно более чем в 100 раз и более предпочтительно более чем в 1000 раз. Указанная селективность соединений, описанных в данном документе, против ганглионарных рецепторов, ответственных за сердечно-сосудистые побочные эффекты, демонстрируется путем утраты способности этих соединений активировать никотиновую функцию надпочечной хромаффинной ткани в концентрации, превышающей концентрацию, необходимую для инициации высвобождения допамина.
Соединения, описанные в данном документе, при применении в эффективных количествах в соответствии со способами, описанными в данном документе, могут обеспечивать в некоторой степени профилактику развития заболеваний ЦНС, улучшать симптомы заболеваний ЦНС, и в некоторой степени снижать частоту рецидивов заболеваний ЦНС. Эффективное количество данных соединения, как правило, ниже пороговой концентрации, необходимой для того, чтобы вызвать сколько-нибудь значительные побочные эффекты, например, эффекты, связанные со скелетной мускулатурой. Соединения можно вводить в терапевтическом окне, которое обеспечивает лечение заболеваний ЦНС и позволяет избежать появления конкретных побочных эффектов. Идеально, эффективная доза соединений, описанных в данном документе, является достаточной для обеспечения желательных эффектов в ЦНС, но не достаточной (т.е., ее уровня недостаточно) для обеспечения нежелательных побочных эффектов. Предпочтительно соединения вводят в дозе, эффективной для лечения заболеваний ЦНС, однако, она должна составлять меньше чем 1/5 и зачастую меньше чем 1/10 от количества, необходимого для того, чтобы вызвать конкретные побочные эффекты в сколько-нибудь значительной степени.
Наиболее предпочтительно эффективные дозы соответствуют очень низким концентрациям, при которых наблюдаются максимальные эффекты при минимальных побочных эффектах. Как правило, эффективная доза таких соединений составляет менее 5 мг/кг массы пациента. Зачастую соединения настоящего изобретения вводят в количестве, которое составляет меньше чем приблизительно 1 мг/кг массы пациента, обычно меньше чем приблизительно 100 мкг/кг массы пациента, но предпочтительно в интервале от приблизительно 10 до менее чем 100 мкг/кг массы пациента. Для соединений, которые не оказывают влияния на никотиновые рецепторы мышечного типа в низких концентрациях, эффективная доза составляет менее чем 5 мг/кг массы пациента; часто такие соединения вводят в количестве, находящемся в интервале от 50 мкг до менее чем 5 мг/кг массы пациента. Вышеуказанные эффективные дозы, как правило, представляют собой количество, которое вводят в виде однократной дозы, или в виде одной или нескольких доз в течение суток.
Для человека эффективная доза типичных соединений, как правило, представляет собой количество, составляющее по меньшей мере приблизительно 1, обычно по меньшей мере приблизительно 10 и зачастую по меньшей мере приблизительно 100 мг/24 ч/пациента. Для человека эффективная доза типичных соединений, как правило, представляет собой количество, которое обычно не превышает приблизительно 500, обычно не превышает приблизительно 400 и зачастую не превышает приблизительно 300 мг/24 ч/пациента. Кроме того, композиции предпочтительно вводят в такой эффективной дозе, при которой концентрация соединения в плазме пациента обычно не превышает 50 нг/мл, обычно не превышает 30 нг/мл и зачастую не превышает 10 нг/мл.
- 16 011033
III. Способы применения соединений и/или фармацевтических композиций
Соединения можно использовать для лечения таких типов состояний и заболеваний, для которых в качестве лекарственных средств предлагается использовать другие типы никотиновых соединений. См., например, А1Шатк е! а1., Эгид №\ук Регкрес. 7(4):205 (1994), Атпепс е! а1., ΟΝ8 Эгид Веу. 1(1):1 (1995), Атпепс е! а1., Ехр. Θρίη. 1пуек!. Этлдк 5(1):79 (1996), ВепсНепГ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 279:1413 (1996), Ь1рр1е11о е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 279:1422 (1996), Эата) е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 291:390 (1999); СЫап е! а1., Апек!Ьекю1оду 91:1447 (1999); Ьауапб'Ьотте апб Е1кепЬасЬ, Апек!Ьек1о1оду 91:1455 (1999); №игокс1епсе (1997), Но11абау е! а1., 1. Меб. СЬет. 40(28):4169 (1997), Ваппоп е! а1., 8аепсе 279:77 (1998), РСТ АО 94/08992, РСТ АО 96/31475, и патенты США №№ 5583140, ВепсНепГ е! а1., 5597919, Όι.111 е! а1. и 5604231, 8ιηί11ι е! а1., раскрытия которых включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.
Более конкретно, соединения можно использовать для лечения таких типов состояний и заболеваний, для которых в качестве лекарственных средств предлагается использовать никотиновые соединения с избирательной активностью по отношению к подтипу пАСЬВ α7. См., например, Ьеопатб е! а1., 8с1пхорЬтеша Ви11ейп 22(3): 431 (1996), Етеебтап е! а1., Вю1од1са1 РкусЫа!ту 38(1):22 (1995), НеексЬеп е! а1., 1. С11п. 1пуек!. 100: 527 (2002), и!кид1ката е! а1., Мо1еси1аг Вташ ВекеагсЬ 106(1-2): 88 (2002), патентная заявка США 2002/0016371, Ьеут апб Вехуаш. Сиггеп! Эгид Тагде!к: СЫ8 апб №ито1од1са1 Э|когбегк 1(4): 423 (2002)), О'№111 е! а1., Сиггеп! Эгид Тагде!к: СЫ8 апб №ито1од1са1 Э|когбегк 1(4): 399 (2002, 1еуагакактдат е! а1., Хепгокаепсе 109(2): 275 (2002)), \1ао е! а1., Ргос. №!. Асаб. 8сг (И8) 99(12): 8360 (2002)), РСТ АО 99/62505, РСТ АО 99/03859, РСТ АО 97/30998, РСТ АО 01/36417, РСТ АО 02/15662, РСТ АО 02/16355, РСТ АО 02/16356, РСТ АО 02/16357, РСТ АО 02/16358, РСТ АО 02/17358, 8!еуепк е! а1., РкусЬорЬагт. 136: 320 (1998), Эо11е е! а1., 1. ЬаЬеПеб Сотр. ВабюрЬатт. 44: 785 (2001) и Масог е! а1., Вюотд. Меб. СЬет. Ье!!. 11: 319 (2001), а также приведенные в них ссылки, содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.
Соединения также можно использовать в качестве вспомогательной терапии в сочетании с существующими терапиями для лечения вышеуказанных типов заболеваний и нарушений. В таких ситуациях предпочтительно вводить активные ингредиенты так, чтобы минимизировать влияние на такие подтипы пАСЬК, как, например, связанные с мышцами и ганглиями. Это можно осуществить путем направленной доставки лекарственого средства и/или путем установления такой дозы, которая обеспечивает желательный эффект и которая не достигает пороговой дозы, необходимой для того, чтобы вызвать заметные побочные эффекты. Фармацевтические композиции можно использовать для улучшения любых симптомов, связанных с указанными состояниями, заболеваниями и нарушениями. Типичные классы заболеваний, которые можно лечить с помощью данных соединений, подробно описаны ниже.
Лечение заболеваний ЦНС.
Примеры состояний и заболеваний, которые можно лечить по способу настоящего изобретения, включают в себя неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения, в особенности заболевания ЦНС. Заболевания ЦНС могут индуцироваться лекарственными средствами, они могут быть следствием генетической предрасположенности, инфекции или травмы; или они могут представлять собой заболевания неизвестной этиологии. Заболевания ЦНС включают в себя психоневрологические нарушения, неврологические и психические заболевания, они также включают в себя нейродегенеративные заболевания, поведенческие нарушения, когнитивные расстройства и когнитивные аффективные расстройства. Существует несколько заболеваний ЦНС, клинические проявления которых связаны с дисфункцией ЦНС (т.е. заболевания, причиной которых являются неадекватные уровни высвобождения нейромедиаторов, неадекватные свойства рецепторов нейромедиаторов и/или неадекватное взаимодействие нейромедиаторов и рецепторов нейромедиаторов). Некоторые заболевания ЦНС могут быть связаны с дефицитом холина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
Примеры заболеваний ЦНС, которые можно лечить по способу настоящего изобретения, включают в себя предсенильную деменцию (раннее начало болезни Альцгеймера), сенильную деменцию (деменция альцгеймеровского типа), деменцию, связанную с тельцами Леви, деменцию, связанную с микроинфарктом, деменцию, связанную со СПИДом, ВИЧ-деменцию, множественный церебральный инфаркт, паркинсонизм, в том числе болезнь Паркинсона, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, хорею Гентингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, манию, дефицит внимания, тревогу, депрессию, дислексию, шизофреническую депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, умеренное когнитивное расстройство (МС1), возрастное ухудшение памяти (ААМ1), преждевременные амнестические и когнитивные расстройства, возрастные или являющиеся следствием алкоголизма или синдрома иммунодефицита, или связанные с сосудистыми заболеваниями, генетическими изменениями (такими как, например, трисомия 21) или с дефицитом внимания или обучения, острые или хронические нейродегенеративные состояния, такие как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, периферические нейротрофии, а также травмы головного и спинного мозга. Кроме того, данные соединения можно использовать для лечения привыкания к никотину и/или других поведенческих нарушений, связанных с веществами, вызывающими зависимость (таких как спирт, кокаин, героин и опиаты, психостимуляторы, бензодиазепины и барбитураты).
- 17 011033
Шизофрения является примером заболевания ЦНС, которое в особенности подлежит лечению путем модулирования подтипа пАСЬК α7. Соединения также можно вводить для улучшения познавательной способности и/или обеспечения нейропротекции, данные применения особенно подходят для лечения такими соединениями, как соединения настоящего изобретения, специфичные к подтипу пАСЬК α7.
Данные заболевания можно лечить и/или предотвращать путем введения пациенту, нуждющемуся в их лечении или профилактике, количества соединения, эффективного для лечения или профилактики, которое в некоторой степени предотвращает развитие заболевания ЦНС (т.е. обеспечивает протективные эффекты), улучшает симптомы заболевания и снижает частоту рецидивов заболевания.
Противовоспалительное применение.
Избыточный синтез воспалительных факторов и фактора некроза опухоли вызывает болезненность и даже смертность при ряде заболеваний. Такие заболевания включают в себя, не ограничиваясь ими, эндотоксикоз, сепсис, ревматоидный артрит и заболевание раздражённого кишечника. Известно, что нервная система, в первую очередь, через блуждающий нерв, регулирует силу врожденного иммунного ответа путем ингибирования высвобождения макрофагального фактора некроза опухоли (ΤΝΡ). Данный физиологический механизм известен как холинергический противовоспалительный путь (см., например, Тгасеу, ТЬе шДатта1огу геГ1ех, №11иге. 420:853-9(2002)).
Субъединица α7 никотинового ацетилхолинового рецептора участвует в ингибировании высвобождения ΤΝΡ макрофагами под действием ацетилхолина, а также в ингибировании высвобождения других цитокинов. Агонисты (или, при повышенных дозах, частичные агонисты) а7-специфичного подтипа рецептора могут ингибировать ΤΝΡ-модулируемый воспалительный ответ.
Соответственно, соединения, описанные в данном документе, которые являются агонистами α7, можно использовать для лечения воспалительных заболеваний, характеризующихся избыточным синтезом ΤΝΡ (См. также \Уапд е1 а1., МсоДшс асеМсЬойпе гесерЮг α7 зиЬипй ап е88епДа1 геди1а!ог оГ щДаттаДоп, ЫаШге, 421:384-8(2003)).
Воспалительные состояния, которые можно лечить или предотвращать путем введения соединений, описанных в данном документе, включают в себя, не ограничиваясь ими, хроническое и острое воспаление, псориаз, подагру, острую псевдоподагру, острый подагрический артрит, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, отторжение аллотрансплантата, хроническое отторжение трансплантата, астму, атеросклероз, мононуклеарный фагоцитзависимое повреждение легких, идиопатический фиброз легких, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, острый грудной синдром при серповидно-клеточная болезни, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, острый холангит, афтозный стоматит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит, тромбоз и реакцию трансплантат против хозяина.
Минимизация воспалительного ответа, связанного с бактериальной и/или вирусной инфекцией.
Многие бактериальные и/или вирусные инфекции связаны с побочными эффектами, сопровождающимися образованием токсинов, и с естесственным ответом организма на бактериии или вирусы, и/или токсины. Примеры таких бактериальных инфекций включают в себя сибирскую язву, ботулизм и сепсис. Как описано выше, ответ организма на инфекцию часто включает в себя образование значительных количеств ΤΝΡ и/или других цитокинов.
Сверхэкспрессия указанных цитокинов может приводить к серьезному повреждению, такому как септический шок (при сепсисе бактериями), эндотоксический шок, уросепсис и токсический шок.
Поскольку экспрессия цитокинов опосредуется пАСЬК α7, ее можно ингибировать путем введения агонистов или частичных агонистов данных рецепторов. Следовательно, соединения, описанные в данном документе, которые являются агонистами или частичными агонистами указанных рецепторов, можно использовать для минимизации воспалительного ответа, связанного с бактериальной инфекцией, а также с вирусной и грибковой инфекциями. Некоторые соединения сами могут обладать противомикробными свойствами.
Данные соединения также можно использовать в качестве вспомогательной терапии в сочетании с существующими терапиями для лечения бактериальной, вирусной и грибковой инфекций, такими как антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства. Антитоксины также можно использовать для связывания токсинов, продуцируемых возбудителями инфекции, и для выведения связанных токсинов из организма при отсутствии вопалительного ответа. Примеры антитоксинов раскрыты, например, в патенте США № 6310043, Випб1е е1 а1., включенном в данное описание посредством ссылки. Можно использовать и другие средства, эффективные против бактериальных и других токсинов, которые оказывают терапевтическое действие при совместном введении с соединениями, описанными в данном документе.
Анальгетическое применение.
Соединения можно вводить для лечения и/или предотвращения боли, в том числе неврологической, невропатической и хронической боли. Анальгетическую активность описанных в данном документе соединений можно продемонстрировать на моделях постоянной воспалительной боли и невропатической боли, как описано в опубликованной патентной заявке США 20010056084 А1 (А11де1ег е1 а1.) (например,
- 18 011033 механическая гиперальгезия у крысиной модели воспалительной боли с использованием полного адъюванта Фрейнда и механическая гиперальгезия у мышиной модели невропатической боли с частичным лигированием седалищного нерва).
Анальгетический эффект подходит для лечения боли различного происхождения и этиологии, особенно для лечения воспалительной боли и связанной с ней гиперальгезии, невропатической боли и связанной с ней гиперальгезии, хронической боли (например, тяжелой хронической боли, послеоперационной боли и боли, связанной с различными состояниями, включающими в себя рак, стенокардию, почечную или печеночную колику, менструацию, мигрень и подагру).
Воспалительная боль может иметь разное происхождение, включая артритное и воспалительное заболевание, тено-синозит и васкулит. Невропатическая боль включает в себя тройничную и герпетическую невралгию, боль при диабетической невропатии, каузалгию, поясничную боль и синдром деафферентации, такой как авульсия плечевого сплетения.
Ингибирование реваскуляризации.
пАСЬВ α7 также связан с реваскуляризацией. Ингибирование реваскуляризации, например, путем введения антагонистов (или частичных агонистов в определенных дозах) пАСЬВ α7 может приводить к лечению или профилактике состояний, характеризующихся нежелательной реваскуляризацией или нежелательным ангиогенезом. Такие состояния могут включать в себя состояния, характеризующиеся воспалительным ангиогенезом и/или ангиогенезом, индуцированным ишемией. Реваскуляризацию, связанную с опухолевым ростом, тоже можно ингибировать путем введения описанных в данном документе соединений, которые действуют как антагонисты или частичные агонисты пАСЬВ α7.
Специфическое антагонистическое действие на активность пАСЬВ α7 уменьшает ангиогенный ответ на воспаление, ишемию и неоплазию. Руководство по подходящим системам животных моделей для оценки соединений, описанных в данном документе, можно найти, например, в НеексЬеп, С. е! а1., А поуе1 апдюдешс ра111\\'ау теб1а!еб Ьу поп-пеигопа1 шсойшс асе1у 1сЬоИпе гесер!ог8, I. С1т. 1пуек!. 110 (4):527-36 (2002), включенном в данное описание посредством ссылки, касательно раскрытия α7специфического ингибирования ангиогенеза, а также клеточного {1п уйго) и животного моделирования ангиогенной активности, имеющей отношение к человеческому заболеванию, особенно модели опухоли легких Левиса (ш у1уо, на мышах - см., в особенности, стр. 529 и 532-533).
Типичные опухоли, которые можно лечить с помощью описанных в данном документе соединений, включают в себя Ы8СЬС, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак легких, рак ротоглотки, рак гортаноглотки, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак тонкого кишечника, рак мочевого тракта, рак почек, рак мочевого пузыря, уротелиальную раковую опухоль, рак женских половых путей, рак шейки матки, рак матки, рак яичников, хориокарциному, гестационную трофобластическую опухоль, рак мужских половых путей, рак простаты, рак семенных пузырьков, рак яичек, герминому, рак эндокринных желез, рак щитовидной железы, рак надпочечников, рак гипофиза, рак кожи, гемангиомы, меланомы, саркомы, саркому костей и мягких тканей, саркому Капоши, опухоли мозга, опухоли нервных тканей, опухоли глаз, менингеальные опухоли, астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невромы, нейробластомы, шванномы, менингиомы, солидные опухоли, возникающие из гематопоэтических злокачественных образований (такие как лейкозы, хлорлейкозы, плазмоцитомы, а также бляшки и опухоли фунгоидного микоза и кожной Т-клеточной лимфомы/лейкоза), а также солидные опухоли, возникающие из лимфом.
Соединения также можно вводить в сочетании с другими видами противораковой терапии, включая совместное введение с такими противоопухолевыми средствами, как цисплатин, адриамицин, дауномицин и т.п., и/или средствами против УЕСЕ (фактор роста эндотелия сосудов), известными в данной области.
Соединения можно вводить таким образом, чтобы они были направлены на опухолевый участок. Например, соединения можно вводить в микросферах, микрочастицах или липосомах, конъюгированных с различными антителами, которые направляют микрочастицы к опухоли. Кроме того, соединения могут находиться в микросферах, микрочастицах или липосомах определенного размера, которые проходят через артерии и вены, но осаждаются в капиллярном русле, окружающем опухоль, и таким образом происходит локальное введение соединения в опухоль. Такие устройства для доставки лекарственных средств известны в данной области.
Другие заболевания.
Кроме лечения заболеваний ЦНС, воспалительных заболеваний, заболеваний, связанных с реваскуляризацией, и подавления болевого ответа, соединения также можно использовать для профилактики или лечения некоторых других состояний, заболеваний и нарушений. Примеры включают в себя аутоиммунные заболевания, такие как волчанка, нарушения, связанные с высвобождением цитокинов, кахексия, как следствие инфекции (например, СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс и неоплазия), а также показания, описанные в РСТ АО 98/25619. Соединения также можно вводить для лечения судорог, таких как симптоматические судороги при эпилепсии, а также для лечения таких состояний, как сифилис и болезнь
- 19 011033
Крейтцфельда-Якоба.
Диагностические применения.
Соединения можно использовать в составе диагностической композиции, такой как зонды, особенно, если они модифицированы и содержат подходящие маркеры. Зонды можно использовать, например, для определения относительного числа и/или функции специфических рецепторов, особенно, рецепторного подтипа α7. Наиболее предпочтительно метить соединения настоящего изобретения радиоактивным изотопом, таким как С, Е, 6Вг, I или I, как описано выше.
Вводимые соединения можно детектировать с помощью известных методов детекции, подходящих для используемого маркера. Примеры методов детекции включают в себя позиционную эмиссионную томографию (РЕТ) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (8РЕСТ). Описанные выше радиоактивные маркеры можно использовать для РЕТ (например, ПС, 18Е или 76Вг) и 8РЕСТ (например, ι:3Ί) визуализации, с периодом полураспада приблизительно 20,4 мин для 11С, приблизительно 109 мин для 18Е, приблизительно 13 ч для 123Σ и приблизительно 16 ч для 7бВг. Для визуализации выбранных подтипов рецептора в ненасыщающих концентрациях нужна высокая удельная активность. Вводимые дозы обычно находятся ниже интервала токсичности и позволяют получать высококонтрастные изображения. Ожидается, что соединения можно вводить на нетоксичных уровнях. Дозу определяют по способу, известному специалистам в области визуализации с помощью радиоактивных изотопов. См., например, патент США № 5969144, Ьопбоп е! а1.
Соединения можно вводить с помощью известных методов. См., например, патент США № 5969144, Ьопбоп е! а1. Соединения можно вводить в составе композиции, которая содержит другие ингредиенты, такие как ингредиенты, использующиеся для получения диагностической композиции. Наиболее предпочтительно в настоящем изобретении используются соединения с высокой чистотой. См., патент США № 5853696, Е1та1сЬ е! а1.
После введения соединений субъекту (например, человеку), присутствие соединения в организме субъекта можно визуализировать и количественно оценить с помощью подходящих методов, чтобы определить наличие, количество и функциональное состояние выбранных подтипов никотинового холинергического рецептора. Кроме человека, соединения также можно вводить животным, таким как мыши, крысы, собаки и обезьяны. 8РЕСТ и РЕТ визуализацию можно проводить с использованием любого подходящего метода и аппарата. Раскрытие типичных методов визуализации можно найти в УШетадпе е! а1., Ш: Атепс е! а1. (Ебк.) №игопа1 №со!те Кесер!огк: РЬагтасо1оду апб Тйегареийс Орро^!ии^!^ек. 235-250 (1998) и патент США № 5853696, Е1та1сЬ е! а1.
Меченные радиоактивными изотопами соединения связываются с выбранными подтипами пАСЬК (например, α7) с высокой аффинностью и предпочтительно в незначительной степени способны к неспецифическому связыванию с другими подтипами никотиновых холинергических рецепторов (например, с подтипами рецепторов, ассоциированных с мышцами и ганглиями). Как таковые, соединения можно использовать в качестве средств для неинвазивной визуализации подтипов никотиновых холинергических рецепторов в организме субъекта, особенно, в мозге с целью диагностики ряда заболеваний и нарушений ЦНС.
В одном аспекте диагностические композиции могут применяться в способе диагностики заболевания у субъекта, такого как человек. Данный способ включает в себя введение пациенту меченного на детектируемом уровне соединения, как описано в данном документе, и детекцию связывания данного соединения с выбранными подтипами никотиновых рецепторов (например, подтипа рецептора α7). Специалисты в области применения диагностических средств, таких как РЕТ и 8РЕСТ, могут использовать меченные радиоактивными изотопами соединения, описанные в данном документе, для диагностики широкого ряда состояний и заболеваний, включая состояния и заболевания, связанные с дисфункцией центральной и автономной нервных систем. Такие заболевания включают в себя широкий ряд заболеваний и нарушений ЦНС, в том числе болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и шизофрению. Данные и другие типичные заболевания и нарушения, которые можно диагностировать, включают в себя описанные в патенте США № 5952339, ВепсНепГ е! а1., содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.
В другом аспекте диагностические композиции могут применяться в способе отслеживания выбранных подтипов никотиновых рецепторов у субъекта, такого как человек. Данный способ включает в себя введение пациенту меченного на детектируемом уровне соединения, как описано в данном документе, и детекцию связывания данного соединения с выбранными подтипами никотиновых рецепторов (например, с подтипом рецептора α7).
Нижеследующие примеры приведены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничение данного изобретения.
IV. Примеры синтеза
Нижеследующие примеры приведены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничение объема данного изобретения. В указанных примерах, если не оговорено иначе, все части и проценты приведены по массе. Выходы реакций выражены в мольных
- 20 011033 процентах.
Первой стадией синтеза представляющего интерес соединения является синтез 2-((3пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она, как описано ниже.
2-((3-Пиридинил)метилен)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-он.
Гидроксид калия (56 г, 0,54 моль) растворяют в метаноле (420 мл). Добавляют гидрохлорид 3хинуклидинона (75 г, 0,49 моль) и смесь перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляют 3-пиридинкарбоксальдегид (58 г, 0,54 моль) и смесь перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционная смесь за это время становится желтой с твердыми отложениями на стенках колбы. Твердое вещество соскребают со стенок и комки разбивают. При быстром перемешивании добавляют воду (390 мл). После растворения твердого вещества смесь охлаждают при 4°С в течение ночи. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе, получая 80 г желтого твердого вещества. Вторую порцию (8 г) получают путем концентрирования фильтрата до ~10% от его первоначального объема и охлаждения при 4°С в течение ночи. Обе порции являются достаточно чистыми для дальнейших превращений (88 г, 82%).
2-((3-Пиридинил)метил)-1 -азабицикло [2.2.2]октан-3-он.
2-((3-Пиридинил)метилен)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (20 г, 93 ммоль) суспендируют в метаноле (200 мл) и обрабатывают 46 мл 6н. НС1. Добавляют 10% палладий на угле (1,6 г) и смесь встряхивают под давлением водорода 25 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит и из фильтрата удаляют растворитель упариванием на роторном испарителе с получением неочищенного гидрохлорида 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она в виде белой смолы (20 г). Ее обрабатывают 2н. ΝαΟΗ (50 мл) и хлороформом (50 мл) и перемешивают в течение часа. Хлороформный слой отделяют и водную фазу обрабатывают 2н. ΝαΟΗ в количестве, достаточном для повышения рН до 10 (приблизительно 5 мл), и насыщенным водным раствором №1С1 (25 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом (3x10 мл) и объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют упариванием на роторном испарителе. Остаток (18 г) растворяют в теплом эфире (320 мл) и охлаждают до 4°С. Белое твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира и сушат на воздухе. После концентрирования фильтрата до ~10% от его первоначального объема и охлаждения при 4°С получают вторую порцию. Общий выход составляет 16 г (79%).
2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он можно использовать для получения основных каркасов структуры соединений, из которых синтезируют остальные соединения. Синтез трех каркасов и их разделение на индивидуальные энантиомеры проводят, используя нижеследующие способы.
Каркас 1. 2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол.
В соответствии со способом, описанным \Уага\уа с1 а1., I. Мей. С’Нет. 17(5): 497 (1974), трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл оборудуют колонкой Вигре с головкой обратной конденсации. В колбу добавляют 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (3,00 г, 13,9 ммоль), изопропанол (165 мл), изопропоксид алюминия (10,4 г, 50,9 ммоль) и четыре кипящих капли. Смесь медленно перегоняют в атмосфере азота, собирая дистиллят в течение 3 ч. Когда в дистилляте перестает обнаруживаться ацетон (по образованию 2,4-динитрофенилгидразона), перегонку останавливают и реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляют упариванием на роторном испарителе и гелеобразный остаток разбавляют насыщенным водным раствором №1С1 (50 мл) и 50% водным раствором ΝαΟΗ (10 мл). Затем смесь экстрагируют хлороформом (3x25 мл), экстракты объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют упариванием на роторном испарителе. Полученное янтарное масло после обработки в высоком вакууме превращается в твердое вещество кремового цвета (3,02 г, выход 99,7%). Анализ ГХ-МС показывает, что продукт представляет собой смесь диастереомеров 93:7. Преобладающим диастереомером является 2-[(пиридин-3-ил)метил]хинуклидин-3-ол с относительной конфигурацией цис, что установлено путем сравнения химического сдвига 3-Н с соответствующими химическими сдвигами цис- и транс-2-(арилметил)хинуклидин-3-олов (\Уага\уа аий СатрЬе11, I. Огд. СБет. 39(24): 3511 (1974)).
(О) и (8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол.
Смесь (цис)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (1,97 г, 9,04 ммоль), Ν,Νдициклогексилкарбодиимида (3,73 г, 18,1 ммоль), 4-диметиламинопиридина (55 мг, 0,40 ммоль), (8)-2метокси-2-фенилуксусной кислоты (3,00 г, 18,1 ммоль) и безводного дихлорметана (125 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 24 ч. Осажденную Ν,Νдициклогексилмочевину отфильтровывают из реакционной смеси и фильтрат последовательно экстрагируют водой (200 мл), насыщенным водным раствором NаНСΟз (200 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (200 мл). Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая темнооранжевое масло (4,45 г). Порцию (4,2 г) полученной смеси диастереомеров растворяют в ацетонитриле (8,4 мл) и разделяют по частям методом препаративной ВЭЖХ, используя в качестве элюента смесь 90:10:0,1 ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота.
Диастереомеры имеют время удерживания 3,8 мин и 4,5 мин. Соответствующие фракции от разных инъекций объединяют и концентрируют, получая 1,1 г (выход 56%) и 0,70 г (выход 36%), соответствен
- 21 011033 но, в виде прозрачных бесцветных масел. Анализ ЖХ-МС сложных эфиров, не содержащих растворителей, подтверждает эффективность разделения, показывая, что чистота диастереомеров составляет 92% (для фракции со временем удерживания 3,8 мин) и 95% (для фракции со временем удерживания 4,5 мин).
В отдельных колбах порции (0,175 г, 0,477 ммоль) каждого из диастереомеров растворяют в метаноле (2,5 мл) и обрабатывают раствором КОН (0,20 г, 3,6 ммоль) в метаноле (3 мл). Полученные смеси перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Метанол удаляют упариванием, остатки разбавляют смесью насыщенного водного раствора ИаС1 (2 мл) и 50% ИаОН (1 мл) и затем экстрагируют хлороформом (3x5 мл). Для каждого из гидролизатов органические слои объединяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Получают 0,061 г (выход 59%) энантиомера со временем удерживания 3,8 мин и 0,056 г (выход 54%) энантиомера со временем удерживания 4,5 мин. Оба энантиомера получают в виде прозрачного бесцветного масла.
Каркас 2. 3-Амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан.
К перемешиваемому раствору 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она (3,00 г, 13,9 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) в атмосфере азота добавляют 1М раствор Ζπί’12 в эфире (2,78 мл, 2,78 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 мин данную смесь обрабатывают твердым формиатом аммония (10,4 г, 167 ммоль). Перемешивают еще час при температуре окружающей среды, затем порциями добавляют твердый цианоборгидрид натрия (1,75 г, 27,8 ммоль). После чего реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и реакцию останавливают добавлением воды (~5 мл). Погашенную реакционную смесь распределяют между 5М ИаОН (10 мл) и хлороформом (20 мл). Водный слой экстрагируют хлороформом (20 мл), объединенные органические слои сушат (Иа28О4), фильтруют и концентрируют. Получают 2,97 г желтой смолы. Анализ ГХ/МС показывает, что продукт представляет собой смесь цис- и транс-аминов 90:10, наряду со следовым количеством соответствующего спирта (выход 98 мас.%).
(В,В) и (8,8)-3-Амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан.
Ди-п-толуоил-Э-винную кислоту (5,33 г, 13,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору неочищенного 3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана (6,00 г, 27,6 ммоль 9:1 цис/транс) в метаноле (20 мл). После полного растворения прозрачный раствор концентрируют до получения твердой массы упариванием на роторном испарителе. Твердое вещество растворяют в минимальном количестве кипящего метанола метанол (~5 мл). Раствор медленно охлаждают сначала до температуры окружающей среды (1 ч), затем в течение ~4 ч при 5°С и, наконец, при -5°С в течение ночи. Осажденную соль собирают фильтрацией с отсасыванием и перекристаллизовывают из 5 мл метанола. После сушки получают 1,4 г белого твердого вещества, которое распределяют между хлороформ (5 мл) и 2М ИаОН (5 мл). Хлороформный слой и хлороформный экстракт водного слоя объемом 5 мл объединяют, сушат (Иа28О4) и концентрируют, получая бесцветное масло (0,434 г). Энантиомерную чистоту полученного свободного основания определяют путем превращения его части в И-(трет-бутоксикарбонил)-Ьпролинамид, который затем анализируют на диастереомерную чистоту (98%) с помощью ЖХ-МС.
Маточную жидкость от первой кристаллизации подщелачивают (до рН ~11) с помощью 2М ИаОН и дважды экстрагируют хлороформом (10 мл). Хлороформные экстракты сушат (Иа28О4) и концентрируют с получением масла. Полученный амин (3,00 г, 13,8 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают ди-п-толуоил-Ь-винной кислотой (2,76 г, 6,90 ммоль). Затем смесь нагревают, чтобы облегчить растворение, и медленно охлаждают до -5°С, после чего оставляют стоять в течение ночи. Осадок собирают фильтрацией с отсасыванием, перекристаллизовывают и сушат. Получают 1,05 г белого твердого вещества. Соль превращают в свободное основание, как описано выше для другого изомера (выход = 0,364 г), и определяют энантиомерную чистоту (97%) с помощью описанного выше пролинамидного метода.
Каркас 3. 3-Аминометил-2-((3 -пиридинил)метил)-1-азабицикло [2.2.2]октан.
2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (2,16 г, 0,01 моль), метиламин (25 мл, 0,05 моль) и хлорид цинка (5 мл, 0,005 моль) добавляют к сухому метанолу (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем осторожно добавляют цианоборгидрид натрия (30 мл, 1,0М в ТГФ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. рН смеси доводят до 10, используя 2н. гидроксид калия, после чего растворитель удаляют упариванием на роторном испарителе. Остаток экстрагируют хлороформом (3x50 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют упариванием на роторном испарителе с получением неочищенного амина в виде светло-желтого масла (2,40 г, выход 83%). Полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
В нижеследующем примере описывается синтез различных 2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-И-арилкарбаматов, которые получают на основе каркаса 1. В табл. 1 перечислены различные соединения, синтезированные по способу данного примера.
Пример 1. 2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил.
И-Арилкарбаматы.
Различные арилизоцианаты (0,2 ммоль) объединяют с 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-олом (0,2 ммоль) в безводном толуоле (1 мл). Реакционные смеси нагревают при 100°С в течение 3 ч и концентрируют с помощью центрифужного упаривания. Остатки растворяют в ДМФ (0,5
- 22 011033 мл) и очищают методом ВЭЖХ на колонке с силикагелем С18. используя в качестве элюента градиенты смеси ацетонитрил/вода. содержащей 0.05% трифторуксусной кислоты. Соединения выделяют в виде трифторацетата и характеризуют методом ЖХ-МС. Все соединения имеют соответствующие молекулярные ионы и соответствующий характер фрагментации. Соединения со степенью чистоты 90% или выше используют для биологических анализов. Структуру выбранных соединений подтверждают с помощью ЯМР-спектроскопии.
Таблица 1
Соединение № Название соединения Рассчитанная масса ГВ Масса по ЖХ-МС (МН+)
1 2- ((3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2,2]окт- 3- ил-Ν-(4- бромфенил)карбамат 416,321 413,17 (81Вг)
2 2- ((3- пиридинил)метил)-1- азабицикло[2.2.2]окт- 3- ил-М-фенилкарбамат 337,425 333,34
3 2- ((3- пиридинил) ме ти л} -1 азабицикло[2.2.2]окт- 3- ил-Ν-(4фторфенил)карбамат 355,416 356,30
4 2- ((3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт- 3- ил-Ν-(4метоксифенил)карбамат 367,452 368,4
5 2- ((3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт- 3- ил-Ν-(4метилтиофенил)карбамат 383,516 384,29
6 Левовращающий 2-((3пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октЗ-ил-Ы-фенилкарбамат 337,425 338,36
7 Правовращающий 2-((3пиридинил) ме тил)-1аэабицикло[2.2.2]октЗ-ил-И-фенилкарбамат 337,425 338,37
Масштабирование синтеза гидрохлорида 2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил (Ν(4-бромфенил)карбамата.
Соединение 1.
2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол (0.218 г. 1.00 ммоль) и п-бромфенилизоцианат (0.198 г. 1.00 ммоль) суспендируют в безводном толуоле (2 мл) и нагревают при 180°С в течение 5 мин (в микроволновом реакторе). Летучие компоненты удаляют упариванием на роторном испарителе и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле). используя в качестве элюента вначале смесь хлороформ/гексан/метанол/аммиак (68:25:7:1) и затем смесь хлороформ/мета
- 23 011033 нол/аммиак (90:10:1). После концентрирования выбранных фракций получают 0,260 г (выход 62,5%) бесцветного масла, которое при стоянии при температуре окружающей среды превращается в воскообразное белое твердое вещество. Анализ ЯМР подтвержает, что полученное вещество преимущественно представляет собой цис-диастереомер. Данное вещество растворяют в 4М растворе НС1 в диоксане и концентрируют досуха, получая гигроскопическое белое твердое вещество.
В нижеследующем примере описывается синтез различных №(2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)арилкарбоксамидов, которые получают на основе каркаса 2. В табл. 2 перечислены различные соединения, синтезированные по способу данного примера.
Пример 2. №(2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)арилкарбоксамиды.
Дифенилхлорфосфат (0,3 ммоль) добавляют по каплям к растворам различных арилкарбоновых кислот (0,3 ммоль) и триэтиламина (0,3 ммоль) в сухом дихлорметане (1 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч, к каждому из растворов смешанных ангидридов добавляют раствор 3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана (0,3 ммоль) и триэтиламина (0,6 ммоль) в сухом дихлорметане (0,5 мл). Реакционные смеси перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, затем разбавляют хлороформом (2 мл) и промывают 5М №ЮН (2 мл). Органические слои концентрируют при пониженном давлении, остатки растворяют в метаноле (0,5 мл) и очищают ВЭЖХ на колонке с силикагелем С18, используя в качестве элюента градиенты смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. Соединения выделяют в виде трифторацетатов и характеризуют с помощью ЖХ-МС. Все соединения имеют соответствующие молекулярные ионы и соответствующий характер фрагментации. Соединения со степенью чистоты 90% или выше используют для биологических анализов. Структуру выбранных соединений подтверждают с помощью ЯМРспектроскопии.
Таблица 2
Соединение № Название соединения Рассчитанная масса ГВ Масса по ЖХ-МС (МН+)
8 Ν-(2-((3- пириди нил)метил) -1 азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)-4-фторбензамид 339,416 340,31
9 Ν-(2-((3- пиридинил)метил}-1азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)бензофуран-2- карбоксамид 361,448 362,33
10 Ν-(2-((3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2,2.2]окт-3ил)-4-бромбензамид 400,322 402,25 (81Вг)
11 Ν-(2- ( (3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-4-фенилтиобензамид 429,589 430,30
12 Ν-(2-( (3- пиридинил)метил)-1- 373,543 374,32
- 24 011033
азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)-5-метилтиотиофен-2карбоксамид
13 N-(2-((3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)бензамид 321,426 322,35
14 Ν-(2-((3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-метоксибензамид 351,452 352,37
15 Ν-(2-((3- пиридинил)метил) -1 азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-бромбензамид 400,322 402,24 (81Вг)
Масштабирование синтеза №(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил)бензофуран2-карбоксамида.
Соединение 9.
Дифенилхлорфосфат (0,35 мл, 0,46 г, 1,69 ммоль) добавляют по каплям к раствору арилкарбоновой кислоты (0,280 г, 1,73 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 0,17 г, 1,7 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 мин добавляют раствор 3амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октана (0,337 г, 1,55 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 0,17 г, 1,7 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и затем обрабатывают 10% №1ОН (1 мл). Двухфазную смесь разделяют фазовой фильтрацией и органический слой концентрируют на центрифужном испарителе Сепеуас. Остаток растворяют в метаноле (6 мл) и очищают ВЭЖХ на колонке с силикагелем С18, используя в качестве элюента градиент смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. После концентрирования выбранных фракций получают 0,310 г (выход 42%) белого порошка (чистота 95% по ГХМС).
В нижеследующем примере описывается синтез различных №арил-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)мочевин, которые получают на основе каркасов 2 и 3. В табл. 3 перечислены различные соединения, синтезированные по способу данного примера.
Пример 3. Ν-Арил-'Ы'-(2-((3 -пиридинил)метил)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-ил)мочевины.
Различные арилизоцианаты (0,3 ммоль) перемешивают с 3-амино-2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]октаном (0,3 ммоль) в растворе хлороформа (1 мл) в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Реакционные смеси концентрируют при пониженном давлении и остатки растворяют в метаноле (0,5 мл) и очищают ВЭЖХ на колонке с силикагелем С18, используя в качестве элюента градиент смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. Соединения выделяют в виде трифторацетатов и характеризуют методом ХЖ-МС. Все соединения имеют соответствующие молекулярные ионы и соответствующий характер фрагментации. Соединения со степенью чистоты 90% или выше используют для биологических анализов. Структуру выбранных соединений подтверждают с помощью ЯМР-спектроскопии.
Соединения, содержащие метильную группу на атоме азота, примыкающем к хинуклидиновому циклу, получают по способу, описанному для незамещенных мочевин, используя каркас 3.
- 25 011033
Таблица 3
Соединение № Название соединения Рассчитанная масса ЕВ Масса по ЖХ-МС (МН*)
16 Ν—фенил—Ν'-(2-((3пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 336,440 337,39
17 Ν-(4-феноксифенил)-Ν'-(2- ((З-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 428,539 429,36
18 Ν-(4-метилтиофенил)-Ν'- (2- ( (З-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 382,532 383,34
19 Ν- (3-фторфенил)-Ν'-(2- ({3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 354,431 355,35
20 Ν-(4-бромфенил)-Ν' -(2- ((З-пиридинил)метил)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)мочевина 415,337 417,22 (81Вг)
21 Ν- (2-метоксифенил)-Ν' -(2((3-пиридинил)ме тил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 366,467 367,34
22 Ν-(2,4-диметоксифенил)- Ν'-(2-((3- пиридинил)метил)-1азабидикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 396,493 397,37
23 Ν- (3,4-дихлорфенил)-Ν'(2-((З-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 405,331 405,23 (35С1)
24 Ν-(4-метоксифенил)-Ν' -(2- ((З-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 366,467 367,34
25 Ν-(4-диметиламинофенил)- Ν'-(2-<(3- пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина 379,509 380,40
26 Ν-фенил-Ы'-метил-Ν'-(2- 350,468 351,42
{(З-пиридинил)метил)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)мочевина
27 Ν-(4-бромфенил)-Ν'-метил- Ν'-(2-((3- пиридинил)метил)-1азабицикло(2.2.2]окт-3ил)мочевина 429,364 431,26 (81Вг)
- 26 011033
В нижеследующем примере описывается синтез различных №(2-((3-пиридинил)метил)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)циннамамидов, которые получают на основе каркаса 2. В табл. 4 перечислены различные соединения, синтезированные по способу данного примера.
Пример 4. №(2-((3-Пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)циннамамиды.
К премешиваемому раствору триэтиламина (25 мл) в сухом дихлорметане (0,5 мл) добавляют 3амино-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан (0,040 г, 0,18 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют различные циннамоилхлориды (0,18 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смеси распределяют между насыщенным раствором NаНСОз (25 мл) и хлороформом (25 мл). Органические слои промывают насыщенным соляным раствором (3x5 мл), сушат (№28О4) и концентрируют упариванием на роторном испарителе. Остатки растворяют в метаноле (0,5 мл) и очищают ВЭЖХ на колонке с силикагелем С18, используя в качестве элюента градиент смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. Соединения выделяют в виде трифторацетатов и характеризуют методом ХЖ-МС. Все соединения имеют соответствующие молекулярные ионы и соответствующий характер фрагментации. Соединения со степенью чистоты 90% или выше используют для биологических анализов. Структуру выбранных соединений подтверждают с помощью ЯМРспектроскопии.
Таблица 4
Соединение № Название соединения Рассчитанная масса ГВ Масса по ЖХ- МС (МН+)
28 Ν-(2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)З-фенилпроп-2-енамид 347,464 348,16
29 Ν- (2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-(4-хлорфенил)проп-2енамид 381,909 382,26
30 Ν-(2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-(4-бромфенил)проп-2енамид 426,360 428.20 (81Вг)
31 Ν-(2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-(3- гидроксифенил)проп-2енамид 363,463 364,35
32 Ν-(2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-(3-метоксифенил) προπ-2-енамид 377,491 378,32
33 Ν-(2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3-(2-фторфенил)проп-2енамид 365,454 366,33
34 Ν-(2-((3-пиридинил)метил)1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)-3- 12- гидро ксифе ни л) проп-2енамид 363,463 364,35
- 27 011033
V. Биологические анализы
Пример 5. Радиолигандное связывание с иАСЬК ЦНС.
Подтип иАСЬЯ α4β2.
Крыс (самки, 8ргадие-ОаМеу) массой 150-250 г содержат на 12-часовом цикле свет/темнота при свободном доступе к воде и пище, поставляемой ΡΜΙ МИпОоп 1п1егпа11опа1. 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, после чего декапитируют. Мозги удаляют и помещают на охлаждаемую льдом платформу. Кору головного мозга удаляют и помещают в 20 объемов (масса:объем) охлажденного на льду препаративного буфера (137 мМ №С1, 10,7 мМ КС1, 5.8 мМ КН2РО4, 8 мМ Να2ΗΡΟ4. 20 мМ ΗΕΡΕ8 (свободная кислота). 5 мМ иодацетамид, 1,6 мМ ΕΌΤΑ, рН 7,4); добавляют РМ8Е, растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ, и суспензию гомогенизируют с помощью Ро1у!гоп. Гомогенат центрифугируют при 18000 х д в течение 20 мин при 4°С и полученный осадок повторно суспендируют в 20 объемах охлажденной на льду воды. Инкубируют на льду в течение 60 мин, после чего новый осадок собирают центрифугированием при 18000 х д в течение 20 мин при 4°С. Конечный осадок повторно суспендируют в 10 объемах буфера и хранят при -20°С. В день анализа ткань оттаивают, центрифугируют при 18000 х д в течение 20 мин и затем повторно суспендируют в охлажденном на льду РВ8 (забуференный фосфатом Дульбекко, 138 мМ №С1, 2,67 мМ КС1, 1,47 мМ КН2РО4, 8,1 мМ №2НРО4, 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, 1пуйгодеп/С1Ьсо, рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 4 мг белка/мл. Белок определяют по методу Ьо^гу е! а1., 1. Βίο1. Сйеш. 193: 2 65 (1951), используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин.
Связывание [3Н]никотина измеряют по модифицированному методу Яошапо е! а1., 8с1епсе 210: 647 (1980) апб Магкк е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 30: 427 (1986). [3Н]Никотин (удельная активность = 81,5 Ки/ммоль) получают от ΝΕΝ Яекеагсй РгобисК Связывание [3Н]никотина измеряют, используя 3часовую инкубацию при 4°С. Инкубации проводят в 48-луночных титрационных микропланшетах при содержании белка в лунке приблизительно 400 мкг и конечном объеме 300 мкл. В качестве буфера для инкубации используют РВ8, а конечная концентрация [3Н]никотина составляет 5 нМ. Реакцию связывания останавливают фильтрацией белоксодержащего связанного лиганда через стекловолоконный фильтр (6Е/В, Вгапбе1) с использованием коллектора тканей Вгапбе1 при 4°С. Чтобы уменьшить неспецифическое связывание, фильтры погружают в деионизированную воду, содержащую 0,33% полиэтиленимина. Каждый фильтр промывают охлажденным на льду буфером (3х1 мл). Неспецифическое связывание определяют путем внесения 10 мкМ нерадиоактивного Ь-никотина (Асгок Огдашск) в выбранные лунки.
Ингибирование связывания [3Н]никотина тестируемыми соединениями определяют, используя семь разных концентраций тестируемых соединений, которые вносят в выбранные лунки. Каждую концентрацию используют с тройными повторами. Значения 1С50 определяют как концентрацию, при которой соединение ингибирует специфическое связывание [3Н]никотина на 50%. Константы ингибирования (К1), выраженные в нМ, рассчитывают, исходя из значений 1С50, с помощью метода Сйепд е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 22: 3099 (1973).
В первом скрининге анализируют одну концентрацию тестируемого соединения в формате вышеописанного анализа с нижеследующими модификациями. Измеряют связывание [3Н]эпибатидина. [3Н]Эпибатидин (удельная активность = 48 Ки/ммоль) получают от ΝΕΝ Кекеагсй РгобисК Связывание [3Н]эпибатидина измеряют, используя 2-часовую инкубацию при 21°С (комнатная температура). Инкубации проводят в 96-луночных М1Шроге МиШксгееп (МАЕВ) планшетах, содержащих приблизительно 200 мкг белка на лунку в конечном объеме 150 мкл. В качестве буфера для инкубации используют РВ8, а конечная концентрация [3Н]эпибатидина составляет 0,3 нМ. Реакцию связывания останавливают фильтрацией белоксодержащего связанного лиганда через стекловолоконную фильтрующую основу планшета МиШксгееп. Чтобы уменьшить неспецифическое связывание, фильтры погружают в деионизированную воду, содержащую 0,33% полиэтиленимина. Каждый фильтр промывают охлажденным на льду буфером (3х1 мл). Неспецифическое связывание определяют путем внесения 10 мкМ нерадиоактивного Ьникотина (Асю Огдашск) в выбранные лунки. Концентрация тестируемого соединения составляет 5 мкМ, тестирование проводят с тройными повторами. Активные соединения определяют как соединения, которые ингибируют связывание [3Н]эпибатидина с рецептором, по меньшей мере, на 50% по сравнению со связыванием [3Н]эпибатидина в отсутствии конкурентного соединения. Для соединений, которые признаны активными по данным одноточечного скрининга, константы ингибирования (К1) определяют по методу, описанному в предыдущем параграфе данного раздела.
Подтип пАС11Я α7.
Крыс (самки, 8ргадие-ОаМеу) массой 150-250 г содержат на 12-часовом цикле свет/темнота при свободном доступе к воде и пище, поставляемой РМ1 МИпОоп 1п1егпа!юпа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, после чего декапитируют. Мозги удаляют и помещают на охлаждаемую льдом платформу. Гиппокамп удаляют и помещают в 10 объемов (масса:объем) охлажденного на льду препаративного буфера (137 мМ №С1, 10,7 мМ КС1, 5,8 мМ КН2РО4, 8 мМ №12НРО+ 20 мМ ΗΕΡΕ8 (свободная кислота), 5 мМ иодацетамид, 1,6 мМ БЭТА, рН 7,4); добавляют РМ8Е, растворенный в метаноле до конечной концентрации 100 мкМ, и суспензию гомогенизируют с помощью Ро1у!гоп. Гомогенат центрифугируют при
- 28 011033
18000 х д в течение 20 мин при 4°С и полученный осадок повторно суспендируют в 10 объемах охлажденной на льду воды. Инкубируют на льду в течение 60 мин, после чего новый осадок собирают центрифугированием при 18000 х д в течение 20 мин при 4°С. Последний осадок повторно суспендируют в 10 объемах буфера и хранят при -20°С. В день анализа ткань оттаивают, центрифугируют при 18000 х д в течение 20 мин и затем повторно суспендируют в охлажденном на льду РВ8 (забуференный фосфатом Дульбекко, 138 мМ ИаС1, 2,67 мМ КС1, 1,47 мМ КН2РО4, 8,1 мМ Иа2НРО4, 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, 1пу1!годеп/С1Ьсо, рН 7,4) до конечной концентрации приблизительно 2 мг белка/мл. Белок определяют по методу Ьо^гу е! а1., I. Вю1. Сйет. 193: 265 (1951), используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин.
Связывание [3Н]МЬА измеряют по модифицированному методу Эау1ек е! а1., Иеигорйагтасо1. 38: 679 (1999). [3Н]МЬА (удельная активность = 25-35 Ки/ммоль) получают от Тоспк. Связывание [3Н]МЬА определяют, используя 2-часовую инкубацию при 21°С. Инкубации проводят в 48-луночных титрационных микропланшетах при содержании белка в лунке приблизительно 200 мкг и конечном объеме 300 мкл. В качестве буфера для инкубации используют РВ8, а конечная концентрация [3Н]МЬА составляет 5 нМ. Реакцию связывания останавливают фильтрацией белоксодержащего связанного лиганда через стекловолоконный фильтр (СЕ/В, Вгапбе1) с использованием коллектора тканей Вгапбе1 при комнатной температуре. Чтобы уменьшить неспецифическое связывание, фильтры погружают в деионизированную воду, содержащую 0,33% полиэтиленимина. Каждый фильтр промывают при комнатной температуре РВ8 (3х1 мл). Неспецифическое связывание определяют путем внесения 50 мкМ нерадиоактивного МЬА в выбранные лунки.
Ингибирование связывания [3Н]МЬА тестируемыми соединениями определяют, используя семь разных концентраций тестируемых соединений, которые вносят в выбранные лунки. Каждую концентрацию используют с тройными повторами. Значения 1С50 определяют как концентрацию, при которой соединение ингибирует специфическое связывание [3Н]МЬА на 50%. Константы ингибирования (К1), выраженные в нМ, рассчитывают, исходя из значений 1С50 с помощью метода Сйепд е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 22: 3099-3108(1973).
В первом скрининге анализируют одну концентрацию тестируемого соединения в формате вышеописанного анализа с нижеследующими модификациями. Инкубации проводят в 96-луночных планшетах в конечном объеме 150 мкл. После того как реакцию связывания останавливают фильтрацией через стекловолоконные фильтры, фильтры промывают четыре раза приблизительно 250 мкл РВ8 при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют путем внесения 10 мкМ нерадиоактивного МЬА в выбранные лунки. Концентрация тестируемого соединения составляет 5 мкМ, тестирование проводят с тройными повторами. Активные соединения определяют как соединения, которые ингибируют связывание [3Н]МЬА с рецептором по меньшей мере на 50% по сравнению со связыванием [3Н]МЬА в отсутствии конкурентного соединения. Для соединений, которые признаны активными по данным одноточечного скрининга, константы ингибирования (К1) определяют по методу, описанному в предыдущем параграфе данного раздела.
Определение высвобождения допамина.
Высвобождение допамина измеряют, используя стриарные синаптосомы, полученные из мозга крыс, по способам, описанным Вар1ег е! а1., I. Иеигосйет. 54: 937 (1990). Крыс (самки, 8ргадие-Оа^1еу) массой 150-250 г содержат на 12-часовом цикле свет/темнота при свободном доступе к воде и пище, поставляемой РМ1 Ии!п!юп 1п!егпа!юпа1, 1пс. Животных анестезируют 70% СО2, после чего декапитируют. Мозги удаляют и выделяют стриатум. Стриарную ткань от каждых 2 крыс объединяют и гомогенизируют в охлажденной на льду 0,32М сахарозе (5 мл), содержащей 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, с помощью гомогенизатора стекло/стекло. Затем ткань центрифугируют при 1,000 х д в течение 10 мин. Осадок отбрасывают и супернатант центрифугируют при 12000 х д в течение 20 мин. Полученный осадок повторно суспендируют в буфере для перфузии, содержащем ингибиторы моноаминоксидазы (128 мМ ИаС1, 1,2 мМ КН2РО4, 2,4 мМ КС1, 3,2 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд8О4, 25 мМ НЕРЕ8, 1 мМ аскорбиновая кислота, 0,02 мМ паргилин НС1 и 10 мМ глюкоза, рН 7,4), и центрифугируют в течение 15 мин при 25000 х д. Последний осадок повторно суспендируют в буфере для перфузии (1,4 мл) для непосредственного применения.
Суспензию синаптосом инкубируют в течение 10 мин при 37°С, чтобы восстановить метаболическую активность. [3Н]Допамин ([3Н]ИА, удельная активность = 28,0 Ки/ммоль, ΝΉΝ Векеагсй Ргобис!к) добавляют в конечной концентрации 0,1 мкМ и суспензию инкубируют при 37°С еще 10 мин. Аликвоты ткани (50 мкл) и буфера для перфузии (100 мкл) загружают в супрафузионные камеры Вгапбе1 8ирга£цкюп 8ук!ет (кепек 2500, бабйегкЬигд, МИ). Буфер для перфузии (комнатная температура) подают в камеры со скоростью 3 мл/мин в течение периода промывания 8 мин. Тестируемое соединение (10 мкМ) или никотин (10 мкМ) затем вносят в перфузионный поток в течение 40 с. Фракции (12 с каждая) непрерывно собирают из каждой камеры на протяжении всего эксперимента, чтобы зарегистрировать фоновое высвобождение и пик высвобождения, индуцированного агонистом, а также, чтобы переустановить базовую линию после применения агониста. Перфузат собирают непосредственно в сцинтилляционные флаконы, в которые добавляют сцинтилляционную жидкость. Количество высвобождаемого [3Н]ИА опреде
- 29 011033 ляют сцинтилляционным методом. Для каждой камеры интегрированную площадь пика нормализуют по базовой линии.
Высвобождение выражают в виде процента от высвобождения, полученного для равной концентрации Ь-никотина. В каждом анализе каждое тестируемое соединение пропускают через 2-3 камеры; получают среднее значение от повторов. Когда это целесообразно, для тестируемых соединений получают кривые доза-ответ. Максимальную активацию индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимальной активации, индуцированной Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, соответствующую половине максимальной активации (ЕС50) специфического ионного потока.
Пример 6. Селективность по отношению к периферическим пАСЬВ.
Взаимодействие с подтипом человеческого мышечного пАСЬВ.
Активацию мышечных пАСЬВ определяют на человеческой клональной линии ТЕ671/ВЭ, которую получают из эмбриональной рабдомиосаркомы (8!га!!оп е! а1., Сагсшодеп 10: 899 (1989)). Данные клетки экспрессируют рецепторы, обладающие такими же фармакологическими (Ьикак, I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 251: 175 (1989)), электрофизиологическими (Ок\\'а1б е! а1., Ыеигоксг Ье!!. 96: 207 (1989)) и молекулярнобиологическими профилями (Ьи!Ьег е! а1., I. Ыеигоксг 9: 1082 (1989)), как и мышечные пАСЬВ.
Клетки ТЕ671/ВО поддерживают в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными методами (ВепсЬепГе! а1., Мо1. Се11. Ыеигоксг 2: 52 (1991) апб ВепсЬепГе! а1., I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 257: 946 (1991)). Клетки культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла (С1Ьсо/ВКЬ), содержащей 10% лошадиной сыворотки (С1Ьсо/ВВЬ), 5% фетальной бычьей сыворотки (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пируват натрия, 4 мМ Ь-глутамин и 50000 единиц пенициллина-стрептомицина (1гуте 8с1еп!Шс). После того как клетки достигнут 80% слияния, их помещают в 6-луночные планшеты из полистирола (Сок!аг). Эксперименты проводят после достижения 100% слияния клеток.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬВ) анализируют по истечению 86ВЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьикак е! а1., Апа1. ВюсЬет. 175: 212 (1988). В день эксперимента среду для культивирования осторожно удаляют из лунок и в каждую лунку добавляют среду для культивирования, содержащую хлорид 86рубидия (106 мкКи/мл). Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После окончания периода загрузки избыток 86ВЬ+ удаляют и клетки дважды промывают забуференным фосфатом раствором Дульбекко, не содержащем радиоактивной метки (138 мМ ЫаС1, 2,67 мМ КС1, 1,4 7 мМ КН2РО4, 8,1 мМ Ыа2НРО4, 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, 1пуйгодеп/С1Ьсо, рН
7,4), соблюдая осторожность, чтобы не беспокоить клетки. Затем к клеткам добавляют или 100 мкМ тестируемого соединения, или 100 мкМ Ь-никотина (Асгок Огдашск), или только буфер и инкубируют 4 мин. После окончания периода воздействия супернатант, содержащий высвобожденный 86ВЬ+, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную жидкость и высвобожденную радиоактивность измеряют жидкостно-сцинтилляционным методом.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 повтора, от которых получают среднее значение. Чтобы определить процент высвобождения по сравнению с Ь-никотином, количество высвобожденного 86ВЬ+ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ Ь-никотин), так и с отрицательным контролем (только буфер).
Когда это целесообразно, для тестируемых соединений получают кривые доза-ответ. Максимальную активацию индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимальной активации, индуцированной Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, соответствующую половине максимальной активации (ЕС50) специфического ионного потока.
Взаимодействие с подтипом крысиного ганглионарного пАСЬВ.
Активацию крысиных ганглионарных пАСЬВ определяют на клональной линии феохромоцитомы РС12, которая является стабильной клональной клеточной линией из нервного гребешка, полученной из опухоли мозгового вещества надпочечника крысы. Данные клетки экспрессируют пАСЬВ ганглионарного типа (см. АЬШпд е! а1., Ыа!иге 327: 515 (1987); Ьикак, I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 251: 175 (1989); АЬШпд е! а1., Мо1. Вгаш Век. 10: 61 (1990)).
Крысиные клетки РС12 сохраняют в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными методами (ВепсЬепГ е! а1., Мо1. Се11. Ыеигоксг 2: 52 (1991) апб ВепсЬепГ е! а1., I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 257: 946 (1991)). Клетки культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла (С1Ьсо/ВКЬ), содержащей 10% лошадиной сыворотки (С1Ьсо/ВВЬ), 5% фетальной бычьей сыворотки (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пируват натрия, 4 мМ Ь-глутамин и 50000 единиц пенициллина-стрептомицина (1гуте 8с1еп!Шс). После того как клетки достигнут 80% слияния, их помещают в 6-луночные планшеты Ыипс (Ыипс1оп) и покрывают 0,03% поли-Ь-лизином (81дта, растворенный в 100 мМ борной кислоте). Эксперименты проводят после достижения 80% слияния клетск.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬВ) анализируют по истечению 86ВЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьикак е! а1., Апа1. ВюсЬет. 175: 212 (1988). В день эксперимента среду для культивирования осторожно удаляют из лунок и в каждую лунку добавляют среду для культивирования, содержащую хлорид 86рубидия (106 мкКи/мл). Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После окончания периода загрузки избыток 86ВЬ+ удаляют и клетки дважды промывают забуференным фосфатом раствором Дульбекко, не содержащем радиоактивной метки (138 мМ
- 30 011033 №С1, 2,67 мМ КС1, 1,47 мМ КН2РО4, 8,1 мМ №2НРО4, 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, Iην^ί^одеи/6^Ьсо, рН
7,4), соблюдая осторожность, чтобы не беспокоить клетки. Затем к клеткам добавляют или 100 мкМ тестируемого соединения, или 100 мкМ никотина, или только буфер и инкубируют 4 мин. После окончания периода воздействия супернатант, содержащий высвобожденный 86КЬ+, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную жидкость и высвобожденную радиоактивность измеряют жидкостно-сцинтилляционным методом.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 повтора, от которых получают среднее значение. Чтобы определить процент высвобождения по сравнению с Ь-никотином, количество высвобожденного 86КЬ+ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ Ь-никотин), так и с отрицательным контролем (только буфер).
Когда это целесообразно, для тестируемых соединений получают кривые доза-ответ. Максимальную активацию индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимальной активации, индуцированной Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, соответствующую половине максимальной активации (ЕС50) специфического ионного потока.
Взаимодействие с подтипом человеческого ганглионарного пАСЬК.
Клеточная линия 8Н-8Υ5Υ представляет собой стабильную линию, полученную в результате последовательного субклонирования родительской клеточной линии, 8К-№8Н, которая изначально была получена из человеческой периферической нейробластомы. Клетки 8Н-8Υ5Υ экспрессируют пАСЬК ганглионарного типа (Ьикак е! а1., Мо1. Се11. №игокс1. 4: 1 (1993)).
Человеческие клетки 8Н-8Υ5Υ сохраняют в фазе пролиферативного роста в соответствии со стандартными методами (ВепсЬепГ е! а1., Мо1. Се11. №игоксг 2: 52 (1991) апб ВепсНепГ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 257: 946 (1991)). Клетки культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла (61Ьсо/ВКЬ), содержащей 10% лошадиной сыворотки (61Ьсо/ВКЬ), 5% фетальной бычьей сыворотки (НуС1опе, Ьодап ИТ), 1 мМ пируват натрия, 4 мМ Ь-глутамин и 50000 единиц пенициллинастрептомицина Цгуте 8с1епйГю). После того как клетки достигнут 80% слияния, их помещают в 6луночные планшеты из полистирола (Сок!аг). Эксперименты проводят после достижения 100% слияния клеток.
Функционирование никотинового ацетилхолинового рецептора (пАСЬК) анализируют по истечению 86КЬ+ в соответствии со способом, описанным Ьикак е! а1., Апа1. ВюсЬет. 175: 212 (1988). В день эксперимента среду для культивирования осторожно удаляют из лунок и в каждую лунку добавляют среду для культивирования, содержащую хлорид 86рубидия (106 мкКи/мл). Клетки инкубируют при 37°С в течение минимум 3 ч. После окончания периода загрузки избыток 86КЬ+ удаляют и клетки дважды промывают забуференным фосфатом раствором Дульбекко, не содержащем радиоактивной метки (138 мМ №С1, 2,67 мМ КС1, 1,47 мМ КН2РО4, 8,1 мМ №2НРО4, 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, Iην^ί^одеи/6^Ьсо, рН
7,4), соблюдая осторожность, чтобы не беспокоить клетки. Затем к клеткам добавляют или 100 мкМ тестируемого соединения, или 100 мкМ никотина, или только буфер и инкубируют 4 мин. После окончания периода воздействия супернатант, содержащий высвобожденный 86КЬ+, удаляют и переносят в сцинтилляционные флаконы. Добавляют сцинтилляционную жидкость и высвобожденную радиоактивность измеряют жидкостно-сцинтилляционным методом.
В каждом анализе каждая точка имеет 2 повтора, от которых получают среднее значение. Чтобы определить процент высвобождения по сравнению с Ь-никотином, количество высвобожденного 86КЬ+ сравнивают как с положительным контролем (100 мкМ Ь-никотин), так и с отрицательным контролем (только буфер).
Когда это целесообразно, для тестируемых соединений получают кривые доза-ответ. Максимальную активацию индивидуальных соединений (Етах) определяют как процент от максимальной активации, индуцированной Ь-никотином. Также определяют концентрацию соединения, соответствующую половине максимальной активации (ЕС50) специфического ионного потока.
Пример 7. Определение связывания с не-никотиновыми рецепторами.
Подтип мускаринового рецептора М3.
Для определения связывания с подтипом мускаринового рецептора М3 используют человеческую клональную линию ТЕ671/КО, полученную из эмбриональной рабдомиосаркомы (8!га!!оп е! а1., Сагстодеп 10: 899 (1989)). Как видно из фармакологических (ВепсЬеттГ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 257: 946 (1991) апб Ьикак, 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 251: 175 (1989)), электрофизиологических (Ок\га1б е! а1., №игокс1. Ьеб. 96: 207 (1989)) и молекулярнобиологических исследований (Ьи!Нег е! а1., 1. №игоксг 9: 1082 (1989)), данные клетки экспрессируют мышечные никотиновые рецепторы.
Клетки ТЕ671/КЭ сохраняют в стадии пролиферативного роста в соответствии со стандартными методами (ВепсНепГ е! а1., Мо1. Се11. №игокс1. 2: 52 (1991) апб ВепсНепГ е! а1., 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 257: 946 (1991)). Их выращивают до слияния в обработанных чашках для культивирования тканей диаметром 20-150 мм. Затем среду удаляют, клетки соскребают, используя 80 мл РВ8 (забуференный фосфатом раствор Дульбекко, 138 мМ №С1, 2,67 мМ КС1, 1,47 мМ КН2РО4, 8,1 мМ №2НРО4, 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, Iиν^!^одеи/С^Ьсо. рН 7,4), и центрифугируют при 1000 об./мин в течение 10 мин. Затем супернатант отсасывают и осадки хранят при -20°С до применения.
- 31 011033
В день анализа осадки оттаивают, повторно суспендируют в РВ8 и центрифугируют при 18000 х д в течение 20 мин, затем опять суспендируют в РВ8 до конечной концентрации приблизительно 4 мг белка/мл и гомогенизируют с помощью Ро1у!гоп. Белок определяют по методу Ьо^гу е1 а1., I. Вю1. СЬет. 193: 265 (1951), используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин.
Связывание [3Η]ΡΝΒ измеряют, используя модифицированные методы ВепсЬепГ е1 а1., I. РЬагтасо1. Ехр. Лют 257: 946 (1991). [3Η]ΡΝΒ (Удельная активность = 30-60 Ки/ммоль) получают от ΝΕΝ КекеагсЬ РгобисК Связывание 13Η|ΟΝΕ измеряют, используя 3-часовую инкубацию при 4°С. Инкубации проводят в 48-луночных титрационных микропланшетах при содержании белка в лунке приблизительно 400 мкг и конечном объеме 300 мкл. В качестве буфера для инкубации используют РВ8, а конечная концентрация Ρη^ΝΕ составляет 1 нМ. Реакцию связывания останавливают фильтрацией белоксодержащего связанного лиганда через стекловолоконный фильтр (6Р/В, Вгапбе1) с использованием коллектора тканей Вгапбе1 при 4°С. Чтобы уменьшить неспецифическое связывание, фильтры погружают в деионизированную воду, содержащую 0,33% полиэтиленимина. Каждый фильтр промывают охлажденным на льду буфером (3х1 мл). Неспецифическое связывание определяют путем внесения 10 мкМ нерадиоактивного атропина в выбранные лунки.
Ингибирование связывания [3Η]ΡΝΒ тестируемыми соединениями определяют, используя семь разных концентраций тестируемых соединений, которые вносят в выбранные лунки. Каждую концентрацию используют с тройными повторами. Значения 1С50 определяют как концентрацию, при которой соединение ингибирует специфическое связывание [3Η]ΡΝΒ на 50%. Константы ингибирования (Κι), выраженные в нМ, рассчитывают, исходя из значений 1С50, с помощью метода СЬепд е1 а1., ВюсЬет. РЬагтасо1. 22: 3099 (1973).
Пример 8. Определение активности подтипа пАСЬК α7.
Селективные агонисты α7 можно обнаружить с помощью функционального анализа РЬГРК (см., например, РСТ \УО 00/73431 А2, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки), который представляет собой коммерчески доступный анализ с высокой пропускной способностью (Мо1еси1аг Ое\зсе5 СогрогаДоп, 8иппууа1е, СаШогша). РЫРК создан для прочтения флуоресцентного сигнала от каждой лунки 96- или 384-луночного планшета со скоростью два раза в секунду в течение до 30 мин. Данный анализ можно использовать для точного измерения функциональной фармакологии подтипов пАСЬК α7 и 5ΗΤ3Κ. Для проведения данного анализа используют клеточные линии, которые экспрессируют функциональные формы подтипа пАСЬК α7 с использованием канала а7/5-НТ3 в качестве мишени лекарственного средства, и/или клеточные линии, которые экспрессируют функциональный 5-НТ3. В обоих случаях регулируемые лигандом ионные каналы экспрессируются в клетках 8Н-ЕР1. Оба ионных канала могут продуцировать устойчивый сигнал в анализе РЫРК. Используя анализ РЫРК, можно оценить способность описанных в данном документе соединений функционировать в качестве агонистов, частичных агонистов или антагонистов подтипа пАСЬК α7.
Пример 9. Резюме по биологической активности.
Соединения 1-34 конкурентно ингибируют связывание меченного радиоактивным изотопом МЬА с подтипами пАСЬК α7 гиппокампа крысиного мозга с константой равновесия (Κι) 0,5-60 нМ, указывающей на то, что они имеют очень высокую аффинность к подтипу пАСЬК α7. Скрининг с высокой пропускной способностью показывает, что ни одно из соединений не связывается с подтипами пАСЬК α4β2 со сколько-нибудь значительной аффинностью (Κι >10 мкМ).
На функциональных моделях, несущих мышечные рецепторы (подтип α1β1γδ в человеческих клональных клетках ΤΕ671/ΒΌ), или ганглионарные рецепторы (подтип α3β4 в субклоне 8Ноо1ег крысиных клеток феохромоцитомы РС12 и в человеческих клональных клетках 8Η8Υ-5Υ), показано, что соединения 1-34 обладают невысокой агонистической активностью, или совсем не обладают этой активностью, генерируя ответ, составляющий только 1-12% (человеческие мышцы), 1-19% (крысиные ганглии) и 115% (человеческие ганглии) от ответа данных подтипов на никотин. Полученные данные указывают на селективность по отношению к пАСЬКк ЦНС по сравнению с ПНС. Поскольку другими авторами было описано, что подобные соединения обладают мускариновой активностью (см., например, патент США 5712270, 8аЬЬ, и РСТ \УО 02/00652 и \УО 02/051841), типичные соединения (№ 1, 2, 4, 9 и 11) анализировались на способность ингибировать связывание [3Η]ΡΝΒ мускариновыми участками на человеческой клональной линии ΤΕ671/ΡΌ. Ни одно из соединений не ингибировало связывание [3Η]ΡΝΒ, это указывает на то, что данные соединения не связываются с человеческими рецепторами М3. Таким образом, соединения настоящего изобретения отличаются по фармакологии ш уйго от соединений сравнения (см., например, патент США 5712270, 8аЬЬ, и РСТ \УО 02/00652 и \УО 02/051841), что обусловлено включением в их структуру 3-пиридинилметильного заместителя во 2 положении 1-азабицикла.
Это интересное открытие побудило провести сравнение аффинности связывания к пАСЬК α7 разных соединений, чтобы определить влияние заместителя 2-(3-пиридинил)метила.
Результаты приведены в табл. 5. Из полученных данных ясно, что введение в структуру 2-(3пиридинил)-С1-4алкильного, предпочтительно 2-(3-пиридинил)метильного заместителя существенно увеличивает аффинность связывания. Таким образом, соединения настоящего изобретения обладают и более
- 32 011033 высокой аффинностью и более высокой селективностью по отношению к подтипам пАСЬВ α7, чем соединения, в структуре которых отсутствует 2-(3-пиридинил)алкильный, предпочтительно 2-(3пиридинил)метильный заместитель.
Таблица 5
Полученные данные показывают, что соединения настоящего изобретения являются эффективными α7 никотиновыми лигандами, которые селективно связываются с подтипами пАСЬВ α7. Наоборот, соединения настоящего изобретения не связываются с подтипами пАСЬВ, характерными для периферической нервной системы или с мускариновыми рецепторами М3. Следовательно, соединения настоящего изобретения обладают мощным терапевтическим потенцалом в отношении лечения центральной нервной системы, не вызвал побочных эффектов, связанных со взаимодействием с периферической нервной системой. Аффинность данных лигандов к подтипам пАСЬВ α7 обусловлено широким рядом арильных (Аг в формуле 1) групп и их заместителей. Кроме того, синтез является прямым, эффективным и доступным для широкомасштабных параллельных методов.
Следует понимать, что в свете раскрытия предмета настоящего изобретения возможны любые его модификации, замены и вариации. Следует также понимать, что настоящее изобретение может быть осуществлено иным способом, отличным от конкретно описанного. Предполагается, что такие модификации, замены и вариации входят в объем настоящей заявки.

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные 3-замещенного-2-(арилалкил)-1-азабициклоалкана, имеющие структуру согласно формуле или их фармацевтически приемлемые соли, где т равен 2 и п равен 1, р равен 1;
    - 33 011033
    X обозначает кислород или ΝΒ',
    Υ обозначает кислород или серу,
    Ζ обозначает ΝΒ', ковалентную связь или линкерный фрагмент А,
    А обозначает -СВ'=СВ'-, где, если Ζ обозначает ковалентную связь или А, X должен обозначать ΝΒ',
    Аг обозначает незамещенный фенил; замещенный фенил; незамещенный пиридинил; замещенный пиридинил; незамещенный тиенил; замещенный тиенил; незамещенный пирролил; замещенный пирролил; незамещенный индолил; замещенный индолил; незамещенный бензимидазолил; замещенный бензимидазолил; незамещенный бензотиофенил; замещенный бензотиофенил; незамещенный бензофуранил; замещенный бензофуранил; незамещенный нафтофуранил; замещенный нафтофуранил; незамещенный нафталенил или замещенный нафталенил,
    Су обозначает незамещенный пиридинил, волнистые линии указывают, что и относительная, и абсолютная стереохимия в данных участках может варьировать (например, цис или транс, В или 8), и где «замещенный» означает замещение одним или несколькими из С1-С6 алкила, галогена -ОВ', -ИВВ, -СЕ3, -ΟΝ, -ЫО2, -8В' или -ОС(=О)В', где В' и В'' независимо обозначают водород, линейный или разветвленный С1-С8 алкил или 3-10членный арил.
  2. 2. Соединение по п.1, где Су обозначает 3-пиридинил.
  3. 3. Соединение по п.1, где X и Υ обозначают О, а Ζ обозначает ΝΒ'.
  4. 4. Соединение по п.1, где X обозначает ΝΒ', а Υ обозначает О.
  5. 5. Соединение по п.1, где азабицикл представляет собой 1-азабицикло[2.2.2]октан.
  6. 6. Производное 3-замещенного-2-(арилалкил)-1-азабициклоалкана, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ν-фенилкарбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил №(4-фторфенил)карбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил №(4-бромфенил)карбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил №(4-цианофенил)карбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил Ν-(3-фенилтиофенил) карбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил №(4-метоксифенил)карбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил №(4-феноксифенил)карбамат, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-фенил-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(4-фторфенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(4-бромфенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(3-фторфенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(3-бромфенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(3,4-дихлорфенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(3-цианофенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В, В,8; 8,В и 8,8)-Х-(3-трифторметилфенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт3-ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(4-диметиламинофенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт3-ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(2-метоксифенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(2-феноксифенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(3-метоксифенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(4-метоксифенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(4-метилтиофенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил)мочевина, (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-Х-(2,4-диметоксифенил)-Ы'-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3- 34 011033 ил)мочевина, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и 8,8)-№(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и 8,8)-№(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-фторбензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-хлорбензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-бромбензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-бромбензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-диметиламинобензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метоксибензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-4-фенилтиобензамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-хлорникотинамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-бромтиофен-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метилтиотиофен-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метилтиофен-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метилтиофен-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-(2пиридинил)тиофен-2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-метилпиррол-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)индол-2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)индол-3-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1Н-бензимидазол-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензо[Ь]тиофен-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метилбензофуран-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-нитробензофуран-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-метоксибензофуран2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-метоксибензофуран2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-7-этоксибензофуран2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-бромбензофуран-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-метилбензофуран-4карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)нафто[2,1-Ь]фуран-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-аминонафталин-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метоксинафталин-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-метоксинафталин-2карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-гидроксинафталин2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-гидроксинафталин2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-6-ацетоксинафталин2-карбоксамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-фенилпроп-2енамид, (Κ,Κ; Κ,δ; δ,Κ и δ,δ)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-фторфенил)
    - 35 011033 проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-метоксифенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2-метил-3-фенилпроп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-фторфенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-метилфенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-фторфенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-метилфенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-фурил)проп-2енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-метоксифенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-бромфенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-метоксифенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-гидроксифенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-бромфенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-хлорфенил)проп2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-гидроксифенил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-гидрокси-3метоксифенил)проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-тиенил)проп-2енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-пиридинил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(1-нафтил)проп-2енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-тиенил)проп-2енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-изопропилфенил)проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-метил-3фенилпроп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-фурил)проп-2енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-пиридинил) проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(3-метилтиен-2ил)проп-2-енамид.
    (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(2-нафтил)проп-2енамид. и (К.К; К.8; 8.К и 8.8)-Ы-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-(4-метилтиофенил) проп-2-енамид.
  7. 7. Фармацевтическая композиция. содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7. где Су обозначает 3-пиридинил.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.7. где X и Υ обозначают О. а Ζ обозначает ΝΕ'.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.7. где X обозначает ΝΕ'. а Υ обозначает О.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.7. где азабицикл представляет собой 1азабицикло [2.2.2] октан.
  12. 12. Применение соединения по п.1 при производстве лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы. характеризующегося изменением нормального высвобождения
    - 36 011033 нейромедиаторов.
  13. 13. Применение соединения по п.1 при производстве лекарственного средства для лечения боли, предотвращения повреждения ткани, обеспечения нейропротекции, подавления воспаления и/или подавления ангиогенеза.
  14. 14. Применение по п.12 или 13, где Су обозначает 3-пиридинил.
  15. 15. Применение по п.12 или 13, где X и Υ обозначают О, а Ζ обозначает ИВ'.
  16. 16. Применение по п.12 или 13, где X обозначает ИВ', а Υ обозначает О.
  17. 17. Применение по п.12 или 13, где азабицикл представляет собой 1-азабицикло[2.2.2]октан.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Применение соединения по п.6 при производстве лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы, характеризующегося изменением нормального высвобождения нейромедиаторов.
  20. 20. Применение по п.12, где заболевание центральной нервной системы связано с дефицитом холина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
  21. 21. Применение по п.12, где заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из предсенильной деменции (раннее начало болезни Альцгеймера), сенильной деменции (деменции альцгеймеровского типа), деменции, связанной с микроинфарктом, деменции, связанной со СПИДом, болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Пика, паркинсонизма, в том числе болезни Паркинсона, деменции, связанной с тельцами Леви, прогрессирующего супрануклеарного паралича, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, дефицита внимания, тревоги, дислексии, шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств и синдрома Туретта.
  22. 22. Применение соединения по п.6 при производстве лекарственного средства для лечения боли, предотвращения повреждения ткани, обеспечения нейропротекции, подавления воспаления и/или подавления ангиогенеза.
  23. 23. Применение по п.13 или 22, где боль выбрана из группы, состоящей из невропатической боли, неврологической боли, хронической боли и боли при воспалении.
  24. 24. Применение по п.13 или 22, где боль представляет собой неврологическую боль.
  25. 25. Применение соединения по п.1 или 6 в эффективном для ингибирования продуцирования ТИЕ количестве при производстве лекарственного средства для опосредования воспалительного ответа, связанного с бактериальной инфекцией.
  26. 26. Применение по п.25, где бактериальная инфекция представляет собой септическую инфекцию.
  27. 27. Применение соединения по п.1 или 6 в эффективном для ингибирования реваскуляризации количестве у пациента, страдающего от опухолевого роста, при производстве лекарственного средства для ингибирования ангиогенеза, связанного с опухолевым ростом.
  28. 28. Применение по п.27, где лекарственное средство вводят локально в растущую опухоль или в капиллярное русло, окружающее растущую опухоль.
  29. 29. Применение соединения по п.1 при производстве леакрственного средства для ингибирования опосредованного α7 высвобождения цитокинов.
  30. 30. Соединение по любому из пп.1-6, которое является меченным радиоактивным изотопом.
  31. 31. Соединение по п.30, где указанное соединение содержит ПС, 18Е, 76Вг, 1231 или 1251.
  32. 32. Композиция по любому из пп.7-11, 18, где соединение в ее составе является меченным радиоактивным изотопом.
  33. 33. Композиция по п.32, где указанное соединение содержит С, Е, Вг, I или I.
  34. 34. Диагностическая композиция, содержащая соединение по п.30 или 31.
  35. 35. Диагностическая композиция, содержащая композицию по п.32 или 33.
  36. 36. Применение соединения по п.30 или 31 при производстве средства для диагностики заболевания центральной нервной системы или для мониторинга у пациента подтипов селективных никотиновых рецепторов.
  37. 37. Применение композиции по п.32 или 33 при производстве реагента для диагностики заболевания центральной нервной системы или для мониторинга у пациента подтипов селективных никотиновых рецепторов.
  38. 38. Применение соединения по любому из пп.1-6, 30 или 31 в медицине для лечения заболевания центральной нервной системы, характеризующегося изменением нормального высвобождения нейромедиаторов, для лечения боли, предотвращения повреждения ткани, обеспечения нейропротекции, подавления воспаления и/или подавления ангиогенеза.
  39. 39. Соединение, выбранное из группы, включающей (В,В; В, 8; 8,В и 8,8)-И-(2-((3- пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  40. 40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей (В,В; В,8; 8,В и 8,8)-И-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид
    - 37 011033 или его фармацевтически приемлемую соль.
  41. 41. Способ лечения заболевания центральной нервной системы, включающий введение субъекту, имеющему заболевание центральной нервной системы, эффективного количества соединения по п.39.
  42. 42. Способ по п.41, где заболевание центральной нервной системы характеризуется изменением нормального высвобождения нейромедиаторов.
  43. 43. Способ по п.41, где заболевание центральной нервной системы связано с дефицитом холина, допамина, норэпинефрина и/или серотонина.
  44. 44. Способ по п.41, где заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из предсенильной деменции (раннее начало болезни Альцгеймера), сенильной деменции (деменции альцгеймеровского типа), деменции, связанной с микроинфарктом, деменции, связанной со СПИДом, болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Пика, паркинсонизма, в том числе болезни Паркинсона, деменции, связанной с тельцами Леви, прогрессирующего супрануклеарного паралича, хореи Гентингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, дефицита внимания, тревоги, дислексии, шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств и синдрома Туретта.
  45. 45. Способ по п.41, где заболевание центральной нервной системы представляет шизофрению.
EA200501329A 2003-02-21 2004-02-20 3-замещенные-2(арилалкил)-1-азабициклоалканы и способы их применения EA011033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/372,642 US6953855B2 (en) 1998-12-11 2003-02-21 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
PCT/US2004/005044 WO2004076449A2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501329A1 EA200501329A1 (ru) 2006-04-28
EA011033B1 true EA011033B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=32926222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501329A EA011033B1 (ru) 2003-02-21 2004-02-20 3-замещенные-2(арилалкил)-1-азабициклоалканы и способы их применения

Country Status (23)

Country Link
US (11) US6953855B2 (ru)
EP (1) EP1594869B9 (ru)
JP (3) JP4828407B2 (ru)
KR (3) KR101098490B1 (ru)
CN (2) CN1751041B (ru)
AT (1) ATE381563T1 (ru)
AU (1) AU2004215386B2 (ru)
BR (1) BRPI0407708A (ru)
CA (1) CA2514135C (ru)
CY (1) CY1107175T1 (ru)
DE (1) DE602004010787T2 (ru)
DK (1) DK1594869T3 (ru)
EA (1) EA011033B1 (ru)
ES (1) ES2300749T3 (ru)
HK (1) HK1083627A1 (ru)
IL (3) IL169797A (ru)
MX (1) MXPA05008926A (ru)
NO (3) NO332757B1 (ru)
NZ (3) NZ565178A (ru)
PL (3) PL395718A1 (ru)
PT (1) PT1594869E (ru)
WO (1) WO2004076449A2 (ru)
ZA (1) ZA200506515B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2610094C2 (ru) * 2011-06-24 2017-02-07 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
EP2305675A1 (en) * 2002-09-25 2011-04-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, Benzothiazoles, and Benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
ATE496050T1 (de) 2003-08-13 2011-02-15 Neurosearch As Neue chinuklidinderivative und deren pharmazeutische verwendung
BRPI0417323A (pt) 2003-12-22 2007-03-27 Memory Pharm Corp indóis, 1h-indazóis, 1,2-benzisoxazóis, e 1,2-benzisotiazóis, composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
SE0400708D0 (sv) * 2004-03-22 2004-03-22 Aprea Ab New compounds and use thereof
BRPI0508771A (pt) 2004-03-25 2007-08-14 Memory Pharm Corp indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
ATE505470T1 (de) * 2004-05-07 2011-04-15 Memory Pharm Corp 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1, 2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2008525464A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用
EP1910328A1 (en) * 2005-06-29 2008-04-16 AstraZeneca AB Thiophene-2-carboxamide derivatives as alpha 7 nicotinic receptor modulators
US20070082939A1 (en) * 2005-07-26 2007-04-12 Lippa Arnold S Methods and compositions for the treatment of neuropathies and related disorders
WO2007024814A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CA2623558A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Myriad Genetics, Inc. Pyrrole derivatives as therapeutic compounds
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
EP2133338A1 (en) 2006-05-09 2009-12-16 AstraZeneca AB Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine
EP2059238A4 (en) * 2006-09-07 2011-04-06 Myriad Genetics Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS FOR DISEASES AND DISORDERS
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
RU2010107462A (ru) * 2007-08-02 2011-09-10 Таргасепт, Инк. (Us) ЛЕЧЕНИЕ α7-СЕЛЕКТИВНЫМИ ЛИГАНДАМИ
WO2009029936A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Case Western Reserve University In vivo imaging of myelin
WO2009065131A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
JP5650540B2 (ja) * 2007-12-12 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物
EP2242367A4 (en) * 2008-01-08 2012-07-04 Univ Pennsylvania REL INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2009214625A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Targacept, Inc. Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US20090239901A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Merouane Bencherif Method and compositions for treatment of cerebral malaria
CN106928211B (zh) 2008-04-23 2020-09-08 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
US20110098312A1 (en) * 2008-05-12 2011-04-28 Targacept ,Inc Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
US9155733B2 (en) * 2008-10-10 2015-10-13 University Of Kentucky Research Foundation Use of tris-quaternary ammonium salts as pain modulating agents
EP2364150A1 (en) * 2008-11-11 2011-09-14 Targacept Inc. Treatment with alpha 7-selective ligands
CN102281878A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 英维沃医药有限公司 用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍
TW201031664A (en) * 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
US8940762B2 (en) * 2010-01-20 2015-01-27 Abbvie Inc. Methods for treating pain
MX357613B (es) * 2010-04-12 2018-07-17 Supernus Pharmaceuticals Inc Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas.
US20110274628A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US8710227B2 (en) 2010-05-17 2014-04-29 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
JP2014507370A (ja) 2010-07-26 2014-03-27 エンヴィヴォ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のα−７ニコチン酸受容体アゴニストを、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、用いた認知障害の処置
AU2012210652B2 (en) 2011-01-27 2016-04-07 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
EP2685986B1 (en) * 2011-03-18 2019-11-27 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibitor
BR112013023813A2 (pt) 2011-03-18 2016-12-13 Novartis Ag combinações de ativadores do receptor acetilcolina nicotínico alfa 7 e antagonistas de mglur5 para uso em dopamina induzida por discinesia na doença de parkinson
WO2012129262A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Targacept, Inc. Treatment of attention deficit/hyperactivity disease
EP2768507B1 (en) 2011-10-20 2019-12-11 Novartis AG Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
EP3666272A1 (en) 2012-05-08 2020-06-17 Forum Pharmaceuticals Inc. Use of encenicline in the treatment of cognitive impairment, alzheimer's disease, memory deficit
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
JOP20130273B1 (ar) 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
WO2014051055A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 東レ株式会社 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
JPWO2014069554A1 (ja) * 2012-10-31 2016-09-08 東レ株式会社 キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
CN104837499B (zh) 2012-12-11 2018-02-23 诺华有限公司 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物
MX362819B (es) 2013-01-15 2019-02-18 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7 para el tratamiento de la narcolepsia.
MX2015009153A (es) 2013-01-15 2016-03-04 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7.
CA2898080C (en) 2013-01-15 2018-01-09 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2015168616A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonists and methods of use
CA2971413A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
EA201792443A1 (ru) 2015-05-06 2018-10-31 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния МОДУЛЯТОРЫ K-Ras
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
CN106243103B (zh) * 2016-07-14 2017-11-03 广西师范大学 萘并[1，2‑h] [1，6]萘啶‑3(4H) ‑酮类化合物及其制备方法和应用
CN106588926B (zh) * 2016-12-28 2018-10-09 华东师范大学 一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用
CN108727416B (zh) * 2017-04-20 2021-03-09 北京大学 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途
MX2019012532A (es) 2017-04-20 2019-12-02 Univ California Moduladores de k-ras.
US11491150B2 (en) 2017-05-22 2022-11-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR20210059633A (ko) * 2019-11-15 2021-05-25 주식회사유한양행 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 모이어티를 갖는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP2023503830A (ja) * 2019-11-15 2023-02-01 ユーハン・コーポレイション ２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン基もしくは２，３－ジヒドロベンゾフラン基を有する新規な誘導体またはその薬学的に許容可能な塩及びこれらを含む医薬組成物
MX2023001014A (es) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Composiciones farmaceuticas que comprenden venglustat.
BR112023022015A2 (pt) * 2021-05-11 2023-12-26 Green Cross Corp Novos compostos que têm atividade inibidora contra glucosilceramida sintase ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, processos para preparar os mesmos e respectivas composições farmacêuticas
WO2023213740A1 (en) * 2022-05-05 2023-11-09 Philip Morris Products S.A. Nicotinic acetylcholine receptor ligands
KR20240057364A (ko) * 2022-10-24 2024-05-02 주식회사유한양행 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991012254A1 (en) * 1990-02-16 1991-08-22 Novo Nordisk A/S Substituted urea compounds and their preparation and use
IN173570B (ru) * 1989-11-23 1994-06-04 Pfizer
WO2000034276A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 R.J. Reynolds Tobacco Company Pyridyl-bridgehead derivatives and their analogues, pharmaceutical compositions and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203990A (en) 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
EP0353189B1 (de) 1988-07-28 1994-01-12 Ciba-Geigy Ag Kupfer- und Nickeldihalogenidkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0402056A3 (en) 1989-06-06 1991-09-04 Beecham Group p.l.c. Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2022886A1 (en) 1989-08-08 1991-02-09 Raymond Baker Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
EP0492903A1 (en) 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma
US5212188A (en) 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
AU7474794A (en) 1993-07-22 1995-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal azacyclic heterocycles
US5510355A (en) 1994-09-06 1996-04-23 Bencherif; Merouane Depolarizing skeletal muscle relaxants
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5824692A (en) 1995-01-06 1998-10-20 Lippiello; Patrick Michael Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
WO1996025160A1 (en) 1995-02-17 1996-08-22 Novo Nordisk A/S The use of heterocyclic compounds
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
EP0842172A1 (en) 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
WO1997011072A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
MX9706944A (es) * 1996-09-12 1998-08-30 Pfizer Quinuclidinas sustituidas con tetrazolilo como antagonistas de la sustancia p.
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
US5811442A (en) 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
KR100589872B1 (ko) 1997-05-30 2006-06-15 뉴로서치 에이/에스 8-아자비사이클로(3,2,1)옥트-2-엔 유도체 및 이의 제조방법
AU7149798A (en) 1997-06-30 1999-01-19 R.J. Reynolds Tobacco Company 3-pyridyl-1-aza-bicyclo-alkane derivatives for prevention and treatment of cn s disorders
US5952339A (en) 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
DK1068208T3 (da) 1998-04-02 2003-09-01 Targacept Inc Azatricyclo[3.3.1.1]dekanderivater og farmaceutiske sammensætninger, der indeholder dem
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1381603A2 (en) * 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
SA08290475B1 (ar) * 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN173570B (ru) * 1989-11-23 1994-06-04 Pfizer
WO1991012254A1 (en) * 1990-02-16 1991-08-22 Novo Nordisk A/S Substituted urea compounds and their preparation and use
WO2000034276A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 R.J. Reynolds Tobacco Company Pyridyl-bridgehead derivatives and their analogues, pharmaceutical compositions and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 25 June 1996 (1996-06-25), XP002301730, retrieved from STN, Database accession no. 1996:356745, abstract & IN 173570 A (PFIZER), 4 June 1994 (1994-06-04) XP NUMBER: 002301730 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2610094C2 (ru) * 2011-06-24 2017-02-07 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
NZ565177A (en) 2008-09-26
EP1594869B1 (en) 2007-12-19
JP2011137009A (ja) 2011-07-14
HK1083627A1 (en) 2006-08-04
ZA200506515B (en) 2006-06-28
BRPI0407708A (pt) 2006-02-14
US20100240696A1 (en) 2010-09-23
US8124619B2 (en) 2012-02-28
US20110071189A1 (en) 2011-03-24
KR20060002770A (ko) 2006-01-09
US20040002513A1 (en) 2004-01-01
US20050255040A1 (en) 2005-11-17
US8143272B2 (en) 2012-03-27
CN101220026A (zh) 2008-07-16
JP5291728B2 (ja) 2013-09-18
NO20110013L (no) 2005-10-21
AU2004215386B2 (en) 2009-06-11
US20060247270A1 (en) 2006-11-02
US20080138287A1 (en) 2008-06-12
DE602004010787T2 (de) 2008-12-24
WO2004076449A3 (en) 2004-12-16
NO20110014L (no) 2005-10-21
ATE381563T1 (de) 2008-01-15
PL378145A1 (pl) 2006-03-06
IL208461A (en) 2012-06-28
JP2011137010A (ja) 2011-07-14
IL169797A (en) 2012-04-30
NO20054052L (no) 2005-10-21
JP4828407B2 (ja) 2011-11-30
NO20054052D0 (no) 2005-08-31
PL395717A1 (pl) 2011-09-12
MXPA05008926A (es) 2005-10-05
PL395718A1 (pl) 2011-09-12
CA2514135C (en) 2012-01-31
US20100152232A1 (en) 2010-06-17
US7754189B2 (en) 2010-07-13
KR101098480B1 (ko) 2011-12-26
NZ541794A (en) 2008-03-28
IL208461A0 (en) 2010-12-30
NO332757B1 (no) 2013-01-07
US7425561B2 (en) 2008-09-16
KR20100130240A (ko) 2010-12-10
CA2514135A1 (en) 2004-09-10
US6953855B2 (en) 2005-10-11
EP1594869A2 (en) 2005-11-16
NZ565178A (en) 2009-05-31
JP2006518746A (ja) 2006-08-17
KR101098481B1 (ko) 2011-12-26
IL169797A0 (en) 2007-07-04
US20120136024A1 (en) 2012-05-31
WO2004076449A2 (en) 2004-09-10
EP1594869B9 (en) 2009-04-01
KR20100130239A (ko) 2010-12-10
US20100152233A1 (en) 2010-06-17
PT1594869E (pt) 2008-01-14
US7767193B2 (en) 2010-08-03
CN1751041B (zh) 2010-04-28
DE602004010787D1 (de) 2008-01-31
KR101098490B1 (ko) 2011-12-26
JP5211183B2 (ja) 2013-06-12
CN1751041A (zh) 2006-03-22
ES2300749T3 (es) 2008-06-16
US8124620B2 (en) 2012-02-28
EA200501329A1 (ru) 2006-04-28
US20110071188A1 (en) 2011-03-24
US8541447B2 (en) 2013-09-24
US8084462B2 (en) 2011-12-27
IL208462A0 (en) 2010-12-30
US8124618B2 (en) 2012-02-28
AU2004215386A1 (en) 2004-09-10
NO332760B1 (no) 2013-01-07
NO332759B1 (no) 2013-01-07
US20110071187A1 (en) 2011-03-24
CY1107175T1 (el) 2012-10-24
US8158649B2 (en) 2012-04-17
DK1594869T3 (da) 2008-04-07
IL208462A (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011033B1 (ru) 3-замещенные-2(арилалкил)-1-азабициклоалканы и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU