CN102281878A - 用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍 - Google Patents

用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍 Download PDF

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Abstract

本发明发现(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在人中在出人意料的低剂量具有促认知作用。因此，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐可按出人意料的低剂量使用，从而改善认知。

Description

用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍
背景技术
烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)形成由乙酰胆碱激活的离子通道家族。功能性受体含有五个亚单元并且有很多受体亚型。研究已经证明，中枢烟碱型乙酰胆碱受体参与学习和记忆。α7亚型烟碱型乙酰胆碱受体在海马和大脑皮层中普遍存在。
WO 2003/055878描述了多种α7nAChR激动剂，这些激动剂据称用于改善认知。WO 2003/055878提出，一些α7nAChR激动剂用于改善感知、注意力、学习或记忆，特别是改善认知受损(如在例如状况/疾病/综合征如轻度认知缺损、与年龄有关的学习和记忆缺陷、年龄有关的记忆缺失、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和一些其它认知障碍中发生的那些认知受损)后的知觉、注意力、学习或记忆。所描述的化合物中有(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐。
发明内容
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺被发现可在人中在出人意料的低剂量具有促认知作用(procognitive effect)。因此，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐能够以出人意料的低剂量改善患有认知受损的个体和健康个体(即，没有患有明显认知缺陷的个体)的认知。例如，其可用于改善患有阿尔茨海默氏病、精神分裂症和其它障碍例如其它神经变性疾病(例如，亨廷顿氏病或帕金森氏病)和注意力缺陷障碍患者的认知。其可用于按以下剂量治疗一些障碍例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症(例如，偏执型、错乱型、紧张型和未分化型)、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状，所述剂量为每日3mg、2.70mg、2.50mg、2.25mg、2mg、1.75mg、1.50mg、1.25mg、1mg、0.7、0.5、0.3mg或甚至0.1mg。所述化合物可用于改善认知的一个或多个方面，例如改善以下方面中的一个或多个：执行功能(executive function)、记忆(例如，工作记忆(working memory))、社会认知(socialcognition)、视觉学习(visual learning)、言语学习(verbal learning)和处理速度(speed of processing)。
本申请描述的是通过给药药物组合物治疗患者的方法，所述组合物按以下剂量包含(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐，所述剂量为每日：3mg、2.70mg、2.50mg、2.25mg、2mg、1.75mg、1.50mg、1.25mg、1mg、0.7mg、0.5mg、0.3mg或0.1mg。所述治疗可改善认知的一个或多个方面(例如，视觉运动技能(visual motor skill)、学习、延时记忆、注意力、工作记忆、视觉学习、处理速度、警觉、言语学习、视觉运动功能、社会认知、长期记忆、执行功能等)。所述方法可用于治疗：阿尔茨海默氏病、精神分裂症(例如，偏执型、错乱型、紧张型和未分化型)、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、精神分裂症的阳性症状或精神分裂症的阴性症状。
“剂量”为被给药至患者的药物活性成分(API)的量。例如，1mg剂量是指每天将1mg API给药至每位患者。
将“药物活性成分”定义为(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐、(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺、(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐一水合物或(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐溶剂化物。
其中溶剂化物表示化学计量比为0.1∶10的溶剂分子：(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐分子或化学计量比为0.1∶10的溶剂分子：(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺分子。溶剂分子包括但不限于水、甲醇、1，4-二噁烷、乙醇、异丙醇或丙酮。在一些情况下，水是优选的溶剂。
“试验化合物”被定义为(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐。
“ECref”是药物在转染有经克隆的人α7受体的卵母细胞中诱发与50μM乙酰胆碱相等的双重应答的浓度。经克隆的人α7受体的最大刺激在＞250μM的乙酰胆碱浓度发生。
附图说明
图1描绘了试验化合物对P50门控的作用的研究结果。左侧栏描绘了基线经调整的平均P50门控比(T/C)，其为组分配(group assignment)[F＝1.16，P＝0.36]的函数。每一平均值的标准误差在图例中注明。条形图(从左至右)代表安慰剂、0.3mg试验化合物和1.0mg试验化合物。右侧栏描绘了基线经调整的平均P50差(C-T)，其为组分配[F＝3.97，P＝0.07]的函数。每一平均值的标准误差在图例中注明。条形图(从左至右)代表安慰剂、0.3mg试验化合物和1.0mg试验化合物。
图2描绘了试验化合物对P100门控的作用的研究结果。左侧栏描绘了基线经调整的平均N100门控比(T/C)，其为组分配[F＝3.04，P＝0.10]的函数。每一平均值的标准误差在图例中注明。条形图(从左至右)代表安慰剂、0.3mg试验化合物和1.0mg试验化合物。右侧栏描绘了基线经调整的平均N100差(C-T)，其为组分配[F＝1.02，P＝0.38]的函数。每一平均值的标准误差在图例中注明。条形图(从左至右)代表安慰剂、0.3mg试验化合物和1.0mg试验化合物。
图3描绘了试验化合物对MMN振幅和P00振幅的作用的研究结果。左侧栏描绘了MMN，其为组分配[F＝4.96，P＝0.02]的函数。每一平均值的标准误差在图例中注明。条形图(从左至右)代表安慰剂、0.3mg试验化合物和1.0mg试验化合物。右侧栏描绘了P300振幅(相对于预刺激电压，以微伏为单位)，在对罕见刺激和非注意刺激激发的应答中在Pz头皮(Pz scalp)对其进行测量。组分配效应＝[F＝6.88，P＝0.008]。每一平均值的标准误差在图例中注明。条形图(从左至右)代表安慰剂、0.3mg试验化合物和1.0mg试验化合物。
具体实施方式
发明详述
下面描述的人临床实验证明(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺以出人意料的低的每日剂量(1mg或更低)对认知发挥正性作用。在患有精神分裂症的受试者和在正常的受试者中都观察到所述正性作用。下面进一步描述的研究显示，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在被每日给药1mg剂量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的人中的游离浓度至少比对认知功能发挥正性作用所需的预期浓度低至少一个数量级，或者可改善与精神分裂症患者中改善的认知和功能性操作(functional performance)相关的感觉电生理应答。下面进一步描述的研究证明，与在动物中的基于临床前研究所预期的半衰期相比，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在人中具有出人意料的长半衰期。
由于(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺能以出人意料的低游离血浆浓度改善认知，因此其本身不太可能引发有害的副作用，并且不太可能表现出与其它药物的有害相互作用。由于出人意料低的所需游离血浆浓度和长半衰期，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺被预期具有特殊的药物性质。这些性质包括高安全界限和有利的给药方案(例如，每日一次给药)，这两个性质对于治疗具有认知缺陷的患者以及被要求服用额外药物的患者是非常有利的。
对精神分裂症患者认知的作用
下述研究证明，(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐可改善与精神分裂症患者中改善的认知和功能性操作相关的感觉电生理应答。以低至0.3mg的每日剂量观察到这些作用。
已将中枢神经系统抑制不相关感觉信息的能力受损用作理解在精神分裂症患者中观察到的注意力缺乏的模型很长时间。通常使用两种方法测量该能力(参见(Heinrichs，2004；Potter et al.，2006；Turetsky et al.，2007；Umbrichtand Krljes，2005)，用于评价和元分析(meta-analys))，所述方法为：(1)感觉门控范式(sensory gating paradigm)方法，其中一种刺激的呈现通常抑制了紧跟其后的刺激所引发的应答。精神分裂症患者通常表现出对第二个应答的较小抑制(门控)；(2)Oddball或定向范式(Oddball or orienting paradigm)方法，其中罕见的或出人意料的事件引发精神分裂症患者的反应减低，这是由于注意力资源被不适当地集中在环境的较不突出方面。
通常使用两种应答评估脑活性：(1)由一对喀喇音的第二声(secondmember)所引发的听觉P50应答；和(2)误配负波(MMN)或由与所述患者无指示相关性的罕见发生的纯音激发的N2应答。报道了在精神分裂症患者中的异常P50门控和MMN。下述研究评估了用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(“实验化合物”)处理的患者中的这两种应答。下面进一步呈现的研究评估实验化合物对被激发的应答的所述N100和P300组分的影响。这些组分在P50组分之后出现并且与神经过程(通过该过程过滤任务不相关刺激)同样程度地与对任务相关刺激的注意力和对任务相关刺激的记忆有关(Turetsky et al.，2007；and Sandman and Patterson，2000)。
在人和动物受试者的研究中很好地证明了P50感觉门控的神经生理学。其调节主要依赖于海马的完整性和提供输入信号至所述海马的途径(Adler etal.，1998)。例如，起源于中隔内侧核的胆碱能途径的损伤中断了门控应答，如低亲和力胆碱性受体的拮抗剂一样。胆碱能激动剂(包括烟碱本身(Adler etal.，1993；Duncan et al.，2001))已被证明增强P50门控(Freedman et al.，2001；Olincy et a1.，2006)。
MMN的神经生理学更复杂。成像研究表明，颞叶中的初级和次级听觉皮质(secondary auditory cortices)对于其产生是重要的(Naatanen and Alho，1995)。所述背外侧前额皮质(dorsolateral prefrontal cortex)也有贡献(Schall etal.，2003)。作为MMN基础的神经递质系统有待研究并且大部分是未知的。然而，如针对P50的情况一样，烟碱胆碱能系统似乎很重要(Baldeweg et al.，2006；Dunbar et al.，2007)。
多年来就已知道P300和N100对胆碱能化合物的敏感性(Dierks et al.，1994；Kaga et al.，1992)。多种胆碱能拮抗剂-例如东莨菪碱-极大地减少这些组分的振幅(amplitude)。相反，所述组分的振幅被胆碱酯酶抑制剂(Katada etal.，2003；Werber et al.，2001)和增强胆碱能活性的其它化合物显著改善(Easton and Bauer，1997)。
上述试验用于研究在患有精神分裂症的患者中所述试验化合物对认知的作用。试验前，向所述患者给药：每日1mg试验化合物、每日0.3mg试验化合物或给予安慰剂，保持20天。如下所述测试受试者。
由喀喇音引发的P50波(持续1毫秒)以经典S1-S2顺序成对分组并通过嵌入在耳道中的耳机呈现。将喀喇音强度单独调整至高于听力阈值50dB。将从S1至S2的结束-至-开始(offset-to-on set)时间固定在500毫秒。每对喀喇音之间的结束-至-开始在7至11秒之间变化。在5个或多个试验单元的每个单元期间共呈现30对喀喇音，每个单元之间插入有1分钟休息期。
将EEG对喀喇音的应答放大至增益10K，过滤(带通＝3-30Hz，12db滚降(roll-off))。将它们从由电极帽固定的63锡电极(Compumedics Neuroscan，Inc.)收集。将相同类型的额外电极施加在阙庭(基线(ground))和以垂直定向施加在左眼的上部和下部。极间阻抗被保持低于10kOhms。进行所有记录，其中所述受试者坐直并放松，但是觉醒的。
通过模拟至转换器(analog-to-converter)对EEG和眼动信号进行取样，所述模拟至转换器被安排为在喀喇音开始后将EEG活性保留在50毫秒至325毫秒。取样率为1000Hz。将数据化信号储存在数据库中用于随后分析。
筛选S1和S2应答的150次扫描并将眼动通道中电压偏差大于100微伏的扫描排除。将剩余所接受的扫描形成时间点平均值。尽管不知晓(blind)组分配，但研究人员视觉检查了在FCz电极位点的诱发电位波形。如果可能，所述研究人员在P50之前即刻、P50本身或随后的N100组分中识别了负性谷(negative trough)。公认地，不能在所有时间点和在所有患者中视觉识别显著的P50组分。在那些情况下，将所述数据编号为缺失。
计算P50应答振幅，其为P50峰和之前的负性谷之间的电压差。然后按照(Olincy et al.，2006)计算P50门控比，其为针对第二次(试验)刺激的P50应答的振幅除以针对第一次(条件作用)刺激的P50应答的振幅。小的门控比被认为是正常的或最佳的。也测量了P50振幅差(Fuerst et al.，2007)。其为条件刺激P50应答的振幅减去试验刺激P50应答的振幅。大的P50振幅差说明正常的门控。
计算N100振幅，其为N100的峰值电压减去50毫秒短暂预刺激期的平均电压。如针对P50的情况一样，将对条件刺激和试验刺激的N100应答计算为比例及差值。
在所谓的Oddball序列(oddball sequence)中引发了MMN和P300组分。所述刺激序列为一系列以1音调/0.6秒的速度呈现的较低音调(500Hz)和较高音调(1000Hz)的纯音。所述音调持续50毫秒，高于听力级50dB并且随机散开。所述较高音调的音为所述Oddball事件(oddball event)。在一连串600个音调中，其发生几率为0.2。另一个音调发生的余几率为0.8。指示患者忽略所述音调而是注意放在膝盖之间的杂志。
在所述任务期间，以500Hz/通道的速度将EEG和EOG活性数字化，在刺激开始之前进行50毫秒和在刺激开始之后进行500毫秒。除去受眨眼或眼动破坏的试验。脱机程序数字化地过滤(带通＝0.1-30Hz，12db滚降)了对罕见和常见事件的应答，并且针对每个电极构建平均事件相关应答。在所述FCz电极，通过计算累计振幅的自动算法测量MMN，相对于预刺激基线，在罕见(Oddball)和常见音调开始后历时100-200毫秒时窗。然后重新计算MMN，其为这些响应之间的电压差。在Pz电极位点测量P300振幅，其为刺激开始后250和500毫秒之间的峰振幅。
在破盲(breaking of the blind)之前开发用于分析EEG测量值的计划。其基于包括3个组(n＝8个高剂量，n＝8个中等剂量，n＝4个安慰剂)和4个时间点(1个给药前+3个给药后)的研究设计。所述计划基于所述记录的完整性和质量提供数个可选择的策略。令人遗憾的是，在P50/N100门控研究中，必须从分析中弃去数个患者和治疗后分配时间点，因为在那些情况下，P50波形不是可辨别的并因此是不能被测量的。该问题在文献中已得到承认但还没有如持怀疑观点的科学家所惯常的那样对其进行公开和经常的讨论。
为了分析P50和N100，发明人采用策略1b：“如果多个给药后数据点为缺失的/讹误的，则剩余的给药后数据点会在一起被平均化从而产生单一的给药后数据点”。令人遗憾的是，显著数目的缺失的或不可测量的P50排除了发明人的另一个分析选项，在该分析选项中发明人希望集中在以下患者亚群，所述患者在基线显示最差的感觉门控并且在处理后的门控中可能显示最强的改善。在提供有效的和可测量的P50应答的12名患者中，2名在安慰剂组中，并且各有5名在两个活性剂量组的每组中。
图1呈现了简单的协方差分析的结果，其中将处理期内具有有效数据的所有时间点一起平均化，从而得到单一值。然后通过将其相对基线回归并估计新的值(如同所有患者具有相同的基线一样)而对其进行调整。然后进行简单的F检验。为了支持在基线(即，在处理前)的处理组之间无显著性差异的假设，发明人进行简单的ANOVA，所述ANOVA评价了处理对本申请讨论的所有被激发的潜在组分的作用。处理绝不会显著影响所述基线值。图1的左侧栏显示接受1.0mg试验化合物剂量的患者之间P50门控比无显著[F＝1.16，P＝0.36]的减少(即，标准化)。相反，图1的右侧栏显示P50振幅差异分数-具有优异可靠性的度量。其在高剂量同样显示标准化。然而，在该情况下，所述变化接近统计学显著性[F＝3.97，P＝0.07]。
图2呈现了对N100门控比和振幅差异的相同分析。在这里，所述门控比与振幅差异相比[F＝1.02，P＝0.38]证明了所述药物更可靠的作用[F＝3.04，P＝0.10]。在图2的左侧栏，较低分数说明标准化。在图2的右侧栏，相反方向的变化表明标准化。
MMN和P300振幅反映了对新奇刺激、短期记忆和注意力敏感的多重前皮质和皮质途径的活化。计算MMN，其为历时100-200毫秒刺激后启动，对罕见刺激和常见刺激的应答之间的电压差异。负值程度更大(more negative)的MMN说明正常的认知功能。P300并不完全独立于MMN。计算P300，其为预刺激50毫秒时间内相对于所述波形的平均电压的峰振幅。较大正值的P300应答说明改善的认知功能。当引发刺激为罕见并且是任务相关(即，故意的)时，P300的振幅最大。在目前的研究中，所述罕见刺激不是任务相关的。事实上，所述患者没有被指示执行任务并且被指示忽略所述刺激。因此，在目前的研究中，与在活性任务条件下记录的振幅相比，P300振幅是非常小的。与在大多数精神分裂症注意力功能障碍研究中描述的大的、顶骨产生的P300b相比，本发明的P300组分更类似于由Knight和同事描述的小的、额叶产生的P300a。
在P50和N100的分析中，基线值为协同变异的，并且将在处理期间获得所有值一起平均化。从不可鉴别的MMN和P300组分丢失的数据是微小的。一旦获得以下数据就进行这些分析，所述数据从用安慰剂处理的n＝4名患者、用0.3mg处理的n＝7名患者和用1.0mg试验化合物处理的n＝8名患者获得。
图3显示Oddball任务期间对MMN和P300振幅分析的结果。两个被激发的潜在组分在预测方向上对试验化合物敏感：MMN[F＝4.96，P＝0.02]；P300[F＝6.88，P＝0.008]。以剂量相关方式，所述试验化合物增加MMN和P300振幅。
尽管少数几位患者参与该试验，但所述分析揭示了数个显著的或近乎显著的结果。与在安慰剂条件下观察到的相比，0.3mg和1.0mg剂量的试验化合物激发显著(p＜.05)更大的P300和MMN组分。试验化合物对所激发的应答组分的较早组分的作用(即，P50)限于最高1.0mg剂量并且不是技术上显著的(p＝0.1)。这些结果表明，0.3mg剂量和1.0mg剂量的试验化合物被预期有效治疗精神分裂症。
各种被激发的应答组分对试验化合物的相对敏感性或不敏感性可与它们的大小和测量可靠性有关。此外，敏感性差异可与组分间神经发生器和胆碱能传入的神经支配的差异有关。事实上，对试验化合物最敏感的这两种组分(MMN和P300)由额叶皮质途径产生或调节，所述额叶皮质途径接受来自脑干胆碱能纤维的输入信号。相反，皮质下产生P50。
对正常受试者认知的作用
如下所述评估试验化合物对正常受试者认知的影响。在这些研究中，用溶解在蔓越橘汁中的试验化合物处理受试者。
在SAD(单剂量渐增(Single Ascending Dose))研究中用数字符号替换测试(DSST)评估试验化合物对正常受试者认知的影响。利用该试验，试验化合物被证明在低至1mg每日剂量时具有促认知作用。这是出人意料的，因为不能理解通过增加乙酰胆碱水平间接活化α7受体的乙酰胆碱酯酶抑制剂在正常受试者中表现促认知作用，以及不能理解甚至在单一剂量给药后在患有认知受损的患者中表现出促认知作用。试验化合物在DSST中的正性作用说明对工作记忆和执行功能的有益作用。
在MAD(多剂量渐增(Multiple Ascending Dose))研究中，使用来自CogState成套测试(cogstate.com)的试验评估认知。利用该试验，试验化合物被证明在低至1mg的每日剂量时具有促认知作用。所述CogState成套测试为专有的计算机化认知成套测试，其测量各种认知区领域包括：注意力、鉴别能力、工作记忆、视觉记忆和执行功能。在这些研究中，所述试验化合物被发现对以下方面具有正性影响：视觉运动技能、学习、执行功能和延迟记忆。就试验化合物对非-言语学习和记忆以及执行功能具有正性作用但对注意力没有刺激作用而言，所述应答的分布是唯一的。在多种情况下，所述作用的幅度是显著的，其中效应量(effect size)＞0.4(通常被认为具有临床显著性的阈效应量)。该治疗分布(对非-言语学习和记忆以及执行功能的促认知作用，但无中枢刺激作用)表明所述药物在治疗具有(作为他们的病症特征)焦虑或激动症状的患者中是非常有益的。
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐在出人意料低的剂量和游离血浆浓度显示作用
上述研究证明，以每日剂量1.0mg或0.3mg给药的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐可改善患有精神分裂症的患者和正常受试者的认知。
0.3mg或1.0mg剂量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐在各种认知测量中可引发作用的事实是出人意料的，这是因为在这些剂量，游离药物的浓度远远低于化合物与α7受体结合的Ki。
为了使小分子在其靶点(通常为细胞受体)发挥作用，所述分子必需与其靶点结合。因此，一般而言，当在所述靶点的游离药物浓度(即，游离的并且可与所述靶点结合的药物的浓度)接近或超过药物对靶点的Ki时，小分子药物被预期表现出活性。研究已经证明，在多种情况下，特定组织中的游离药物浓度约等于血浆中的游离药物浓度(Mauer et al.2005 and Trainor 2007)。对于脑，游离血浆浓度通常被认为代表了最大可能游离药物浓度。通过测量血浆中的总药物浓度([总药物]血浆)和药物的游离分数(fraction)(即未与血浆蛋白结合的药物分数，(fu血浆))确定血浆中的游离药物浓度([游离药物]血浆)：[游离药物]血浆＝[总药物]血浆×fu血浆。可使用本领域技术人员已知的技术测量总血浆药物浓度和与血浆蛋白结合的分数。
对(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺进行的研究确定了对于人α7受体的ECref约为0.158μM，并且所述Ki(大鼠膜)为约10nM。其它研究发现了以下药物游离分数值：大鼠fu血浆＝0.112，狗fu血浆＝0.107，人fu血 浆＝0.129。
进行多剂量渐增(MAD)人临床试验。确定最大血浆浓度并用于计算最大游离药物浓度，所述最大游离药物浓度用于确定以下最大游离药物浓度：作为药物对人α7受体的ECref的分数的最大游离药物浓度和作为药物对大鼠脑α7受体的Ki的分数的最大游离药物浓度。确定ECref为0.158μM，所述ECref为在50μM乙酰胆碱(内源性受体配体)在转染有经克隆的人α7受体的卵母细胞中引发相等应答的药物浓度。确定针对大鼠脑α7受体的Ki为10nM。
表1
Figure BDA0000076432530000101
Figure BDA0000076432530000111
在健康人和在精神分裂症患者中进行的人单剂量渐增和多剂量渐增临床试验中，0.3mg每日剂量和1.0每日剂量被证明改善认知功能或改善认知功能的相互关系。从表1(呈现了对游离药物浓度的分析)可以看出，0.3mg剂量的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐产生最大游离血浆浓度0.073-0.283nM，其为α7 ECref的0.005至0.0018以及为α7 Ki的0.0073至0.0283。与这些值相比，当游离血浆浓度达到Ki或ECref浓度时实现效力所预期的游离血浆浓度值高35-2000倍。当针对1.0mg剂量进行类似计算时(游离血浆浓度为0.237-1.06nM)，Ki和ECref浓度的这些分数值为0.0015至0.0067(ECref)和0.0237至0.106(Ki)。预期的值比这些值高9.4-667倍。
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在人中的半衰期
表2呈现了从临床前物种获得的针对(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的半衰期(t1/2)数据以及在临床试验中确定的在人中的半衰期。
表2
  物种   给药途径   剂量   t1/2
  小鼠   静脉注射   n/a*
  大鼠   静脉注射   1mg/kg   2.77小时
  狗   静脉注射   0.5mg/kg   5.39
  狗   静脉注射   3mg/kg   13
  人   口服   1mg   50.1-70.1
*(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺在小鼠血浆中是不稳定的，因此不能准确计算其半衰期(t1/2)。
在大鼠和狗中确定的半衰期表明，人半衰期远短于所观察到的60小时半衰期(最初的异速生长律(allometric scaling)表明半衰期为约8小时)。在人中出人意料的长半衰期具有几个优点。其允许每天给药一次。所述药物在历时1天的过程中也具有非常小的动态血浆范围(约15-20％)。因此，如果患者漏掉一日剂量，所述血浆水平和随后的脑水平不会发生较大程度变化。这意味着，药物的有益作用较小依赖于谨慎遵守具体的给药方案。第三，长半衰期和慢消除也意味着最终剂量比预期的低。通过查看第一天的Cmax值对比第21天的Cmax值可容易地观察到这一点。在第21天的Cmax值比第1天的值高约3.6-4.2倍。由于该有利积累，该比例会转变成比通常预期的剂量低的剂量(预期的剂量比该剂量高3.6-4.2倍)。
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Claims (28)

1.改善认知的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中所述每日剂量为1mg或更低。
3.权利要求2的方法，其中所述每日剂量为0.3mg或更低。
4.治疗认知障碍的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
5.权利要求4的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
6.权利要求5的方法，其中每日剂量为0.3mg或更低。
7.治疗选自精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍和妄想性精神障碍的障碍的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
8.权利要求7的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
9.权利要求8的方法，其中所述每日剂量为0.3mg或更低。
10.改善学习、延迟记忆、工作记忆、视觉学习、处理速度、警觉、言语学习、视觉运动功能、社会认知、长期记忆或执行功能中一种或多种的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
11.权利要求10的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
12.权利要求11的方法，其中每日剂量为0.3mg或更低。
13.改善执行功能的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
15.权利要求14的方法，其中每日剂量为0.3mg或更低。
16.治疗阿尔茨海默氏病的一种或多种症状的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
17.权利要求16的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
18.权利要求17的方法，其中每日剂量为0.3mg或更低。
19.改善受试者视觉运动技能、学习、执行功能和延迟记忆中一种或多种的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
20.权利要求19的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
21.权利要求20的方法，其中每日剂量为0.3mg或更低。
22.改善注意力、学习、延迟记忆、工作记忆、视觉学习、处理速度、警觉、言语学习、视觉运动功能、社会认知、长期记忆或执行功能中一种或多种的方法，包括以小于3mg的每日剂量向受试者给药(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐。
23.权利要求10的方法，其中每日剂量为1mg或更低。
24.权利要求11的方法，其中每日剂量为0.3mg或更低。
25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者经受焦虑或激动。
26.单位剂量药物组合物，其包含0.3至3.0mg(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐和可药用载体。
27.单位剂量药物组合物，其包含0.3至1.5mg(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐和可药用载体。
28.单位剂量药物组合物，其包含1mg(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其可药用盐和可药用载体。
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