RU2662560C2 - Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбосамидом и его фармацевтически приемлемыми солями - Google Patents
Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбосамидом и его фармацевтически приемлемыми солями Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662560C2 RU2662560C2 RU2014122858A RU2014122858A RU2662560C2 RU 2662560 C2 RU2662560 C2 RU 2662560C2 RU 2014122858 A RU2014122858 A RU 2014122858A RU 2014122858 A RU2014122858 A RU 2014122858A RU 2662560 C2 RU2662560 C2 RU 2662560C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- quinuclidin
- benzo
- chloro
- carboxamide
- thiophene
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 quinuclidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 26
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BEBHRWCMWLGUCJ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CS1 BEBHRWCMWLGUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- DNUKCGVULHIQLR-UHFFFAOYSA-N O.Cl.S1C(=CC=C1)C(=O)N Chemical compound O.Cl.S1C(=CC=C1)C(=O)N DNUKCGVULHIQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 101150068427 EP300 gene Proteins 0.000 description 19
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 8
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003926 auditory cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000330 cholinergic fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000005857 detection of stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009209 sensory transmission Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается лечения когнитивных расстройств. Для этого вводят (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид в эффективном количестве 0,1-3,0 мг. Улучшение когнитивных функций за счет введения этого лекарственного средства в указанных низких дозах обеспечивается его большим периодом полужизни в организме человека. 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
Уровень техники
Никотиновые рецепторы ацетилхолина (НРА) образуют семейство ионных каналов, активируемых ацетилхолином. Функциональные рецепторы содержат пять субъединиц и имеется множество подтипов рецепторов. Исследования показали, что центральные никотиновые рецепторы ацетилхолина участвуют в процессах обучения и памяти. Никотиновые рецепторы ацетилхолина подтипа alpha7 преобладают в гиппокампе и коре головного мозга.
WO 2003/055878 описывает различные агонисты alpha7 НРА, которые полезны для улучшения познания. WO 2003/055878 предполагает, что некоторые агонисты alpha7 НРА полезны для улучшения восприятия, концентрации, обучения и памяти, особенно после когнитивных нарушений, возникающих, например, в состояниях/заболеваниях/синдромах, таких как умеренные когнитивные расстройства, связанные с возрастом нарушения обучения и памяти, связанная с возрастом потеря памяти, болезнь Альцгеймера, шизофрения и некоторые другие когнитивные расстройства. Среди соединений описаны (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид может иметь прокогнитивное воздействие на человека при неожиданно низких дозах. Таким образом, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при неожиданно низких дозах, улучшая познание людей, страдающих нарушениями познания и у здоровых лиц (т.е. лиц, которые не страдают от очевидного когнитивного дефицита). Например, он может быть использован для улучшения познания у пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера, шизофрении и других расстройств, таких как другие нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и синдромом дефицита внимания. Он может быть использован для лечения некоторых расстройств, например, болезни Альцгеймера, шизофрении (например, параноидального типа, дезорганизационного типа, кататонического типа, и недифференцированного типа), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредовых расстройств, позитивных симптомов шизофрении, негативных симптомов шизофрении в суточной дозе 3 мг, 2,70 мг, 2,50 мг, 2,25 мг, 2 мг, 1,75 мг, 1,50 мг, 1,25 мг, 1 мг, 0,7, 0,5, 0,3 мг или даже 0,1 мг. Соединение может быть использовано для улучшения одного или нескольких аспектов познания, например, один или более из следующего: исполнительные функции, память (например, рабочая память), социальное познание, визуальное обучение, словесное обучение и скорость обработки.
Здесь описаны способы лечения пациентов путем введения фармацевтической композиции, которая включает (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе: 3 мг, 2,70 мг, 2,50 мг, 2,25 мг, 2 мг, 1,75 мг, 1,50 мг, 1,25 мг, 1 мг, 0,7 мг, 0,5 мг, 0,3 мг, или 0,1 мг. Лечение может улучшить один или нескольких аспектов познания (например, визуальный моторный навык, обучение, задержка памяти, внимание, оперативная память, визуальное обучение, скорость обработки, бдительность, словесное обучение, визуальная двигательная функция, социальное познание, долговременная память, исполнительные функции и т.д.). Методы могут быть использованы для лечения: болезни Альцгеймера, шизофрении (например, параноидального типа, дезорганизованого типа, кататонического типа и недифференцированного типа), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, позитивных симптомов шизофрении и негативных симптомов шизофрении.
"Доза" является количеством активного фармацевтического ингредиента (АФИ), который вводят пациенту. К примеру, доза 1 мг означает, что 1 мг АФИ вводился одному пациенту ежедневно.
"Активный фармацевтический ингредиент" определяется как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид сольват.
Причем сольват представлен в стехиометрическом соотношении от 0,1 до 10 молекул растворителя относительно к (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлориду или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамиду. Молекулы растворителя включают, но не ограничиваются водой, метанолом, 1,4 диоксаном, этанолом, изопропанолом или ацетоном. В некоторых случаях вода является предпочтительным сольватом.
Тестируемое соединение определено как (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид.
"ECref" - концентрация лекарственного средства, которая вызывает эквивалентный ответ в ооцитах, трансфицированных с клонированными человеческими alpha7 рецепторами при 50 мкМ ацетилхолина. Максимальное стимулирование клонированных человеческих Alpha 7 рецепторов происходит при концентрации >250 мкМ ацетилхолина.
Чертежи
Фиг. 1 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на фильтрацию Р50. Левая часть отражает отношение, нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации Р50 (Т/С), как функцию групповой оценки [F=1,16, P=0,36]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает разницу нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации Р50 (С-Т), как функцию групповой оценки [F=3,97, P=0,07]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.
Фиг. 2 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на фильтрацию N100. Левая часть отражает отношение, нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации N100 (Т\С), как функцию групповой оценки [F=3,04, P=0,10]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает разницу нормированного по исходному уровню среднего значения фильтрации N100 (С-Т), как функцию групповой оценки [F=1,02, P=0,38]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.
Фиг. 3 отражает результаты изучения эффекта тестируемого соединения на амплитуды MMN и P300. Левая часть отражает MNN в качестве функции групповой оценки [F=4,96, P=0,02]. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения. Правая часть отражает амплитуду Р300, (в микровольтах, относительно напряжения) измеренную на Рz головном электроде, в ответ, вызванный редким, но не сопряженным стимулом. Эффект установленный для группы: F=6,88, P=0,008. Стандартная ошибка (SE) каждой средней указана в подписи. Столбцы (слева направо) отражают: плацебо, 0,3 мг тестируемого соединения и 1,0 мг тестируемого соединения.
Подробное описание
Ниже описаны клинические испытания на человеке показывающие, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид вызывает положительный эффект на когнитивные функции при неожиданно низкой суточной дозе 1 мг или менее. Положительный эффект наблюдается как у больных, страдающих шизофренией, так и у здоровых лиц. Кроме того, описанные ниже, исследования показали, что свободная концентрация (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида у людей, которым вводят в ежедневной дозе 1 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида), по крайней мере на порядок ниже ожидаемой концентрации, которая будет оказывать положительное влияние на когнитивные функции или может улучшить сенсорные электрофизиологические реакции, которые коррелируют с улучшением когнитивной и функциональной производительности у больных шизофренией. Кроме того, описанные ниже исследования, демонстрируют, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид имеет неожиданно большой период полужизни в организме человека по сравнению с ожидаемым, основанным на предварительно-клинических исследованиях на животных.
Из-за того что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид может улучшить познание в неожиданно низкой свободной концентрации в плазме, уменьшается вероятность появления вредных побочных эффектов от него самого и меньшая вероятность проявления вредных взаимодействий с другими лекарственными средствами. В связи с неожиданно низкой требуемой свободной концентрацией в плазме и длительным периодом полужизни, ожидается что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид должен иметь особые свойства лекарственного средства. Эти свойства включают высокую степень безопасности и благоприятный режим дозирования (например, один раз в день), оба из которых являются весьма выгодными для лечения пациентов с когнитивными дефектами, а также пациентов, которым необходимо принимать дополнительные лекарства.
Влияние на познание у больных шизофренией
Исследования, описанные ниже, показывают, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид может улучшить сенсорные электрофизиологические реакции, которые коррелируют с улучшением когнитивной и функциональной производительности у больных шизофренией. Эти эффекты наблюдались при ежедневной дозе столь же низкой как 0,3 мг.
Ухудшение способности центральной нервной системы для подавления иррелевантной сенсорной информации уже давно используется как модель для понимания дефицита внимания наблюдаемого у больных шизофренией. Обычно использовались два подхода к измерению этой способности (см. Heinrichs, 2004; Potter et al., 2006; Turetsky et al., 2007; Umbricht and Krljes, 2005) для обзоров и мета-анализов.): (1) сенсорное пропускание парадигмы, где подача одного стимула обычно подавляет ответ вызванный стимулом, который быстро следует за ним. Больные шизофренией обычно показывают меньшее подавление пропускания второй реакции. (2) чудак или ориентирующийся на парадигму, где редкие или неожиданные события вызывают ослабление реакции у больных шизофренией, поскольку ресурсы внимания ненадлежащим образом сосредоточены на менее важные аспекты окружающей среды.
Две реакции обычно используются для оценки активности мозга: (1) слуховая реакция P50, вызванная вторым членом пары щелчков, и (2) не соответствующая отрицательная (НО) или N2 реакция, вызванная редко происходящим чистым тоном, не имеющим отношение к пациенту. Отклонения в фильтрации P50 и ОН были зарегистрированы у больных шизофренией. Описанные ниже исследования оценивают обе эти реакции у пациентов, получавших (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид (тестируемое соединение). Кроме того, ниже представлены исследования по оценке влияния тестируемого соединения на компоненты N100 и P300 вызванной реакции. Эти компоненты появляются после компонента P50 и так они связаны с вниманием и памятью, что задача соответствующих стимулов как для нейронных процессов, посредством которых задача имеет значения раздражителей, фильтруются (Turetsky et al., 2007; and Sandman and Patterson, 2000).
Нейробиология P50 сенсорной фильтрации хорошо документирована в исследованиях на человеке и животных. Ее регулирование опирается на целостность гиппокампа и путей, которые обеспечивают вход в гиппокамп (Adler et al., 1998). Например, повреждение холинергических путей, возникающее в медиальной перегородке ядра, нарушит реакцию фильтрации, как и антагонисты никотиновых рецепторов с низкой аффинностью. Холинергические агонисты, включая сам никотин Adler et al., 1993; Duncan et al., 2001), показали повышение фильтрации P50 (Freedman et al, 2001; Olincy et al., 2006).
Нейробиология MMN является более сложной. Визуальные исследования показывают, что первичная и вторичная слуховая кора в височной доле имеет важное значение для его генерирования (Naatanen and Alho, 1995). Дорсолатеральная префронтальная кора также вносит свой вклад (Schall et al., 2003). Системы медиатора, лежащие в основе MMN являются недостаточно изученными и в значительной степени неизвестными. Тем не менее, как это имеет место для P50, никотиновые холинергические системы являются важными (Baldeweg et al., 2006; Dunbar et al., 2007).
Чувствительность P300 и N100 к холинергическим соединениям была известна на протяжении многих лет ((Dierks et al., 1994; Kaga et al., 1992). Различные холинергические антагонисты, такие как скополамин, глубоко сокращают амплитуды этих компонентов. Напротив, компоненты заметно улучшены в отношении амплитуды ингибиторами холинэстеразы (Katada et al., 2003; Werber et al., 2001) и другими соединениями, которые увеличивают холинергическую активность (Easton and Bauer, 1997).
Описанные выше испытания были использованы для изучения влияния тестируемого соединения на познание у пациентов, страдающих от шизофрении. Перед тестированием пациенту вводили: 1 мг испытуемого соединения ежедневно, 0,3 мг тестируемого соединения ежедневно или вводили плацебо в течение 20 дней. Субъекты были проверены, как описано ниже.
P50 волны вызывались щелчками, длительностью 1 мс, сгруппированными попарно в классической S1-S2 последовательности и представлены через наушники вставленные в слуховой канал. Время смещения от S1 до S2 было установлено на уровне 500 мс. Смещение до начала времени между парами щелчков варьировалось от 7-11 сек. В общей сложности 30 пар щелчков были представлены в ходе каждого из 5 или более блоков испытаний с одной минутой периода отдыха, между каждым блоком.
Реакции EEG (электроэнцефалограммы) на щелчки были усилены для получения 10K и отфильтрованы (полоса пропускания = 3-30 Гц, 12 дБ спада). Они были собраны от 63 оловянных электродов расположенных на электродной шапке (Compumedics Neuroscan, Inc.) Дополнительные электроды этого же типа были приложены к середине лба (земля) и в вертикальной ориентации выше и ниже левого глаза. Межэлектродные сопротивления поддерживались ниже 10 кОм. Все записи были сделаны с объектом сидящим прямо и расслабленным, но не спящим.
Сигналы электроэнцефалограммы и движения глаз были сняты аналоговым преобразователем, запрограммированным сохранять активность электроэнцефалограммы от 50 мс, до предшествующих 325 мс после начала щелчка. Частота снятия составляет 1000 Гц. Оцифрованные сигналы хранятся в базе данных для последующего анализа.
150 сканирований S1 и S2 реакции были скринированы и сканы с отклонениями напряжения, большими чем 100 микровольт в каналах движения глаза, были отброшены. Оставшиеся приемлемые сканы были сгруппированы в средние временные точки. Когда были установлены слепые оценки для групп исследователь оценивал форму волны, вызывающей потенциал в области FCz электрода. Когда было возможно исследователь идентифицировал отрицательный результат немедленно до Р50, при Р50 и последующего N100 компонента. Кроме того различие компонентов Р50 не могли быть визуально идентифицированы у всех пациентов во всех временных точках. В этих случаях данные рассматривались как отсутствующие.
Амплитуда реакции P50 была рассчитана как разность потенциалов между максимумом P50 и предыдущим отрицательным минимумом. Коэффициент фильтрации P50 был рассчитан после (Olincy et al., 2006), как амплитуда реакции P50 на второй (тест) стимулов, разделенных по амплитуде реакции P50 от первых (обуславливающих) стимулов. Небольшой коэффициент пропускания считается нормальным или оптимальным. Разница амплитуды P50 (Fuerst et al., 2007) также была измерена. Это была амплитуда обуславливающего стимула реакции P50 минус амплитуда тестируемого стимула реакции P50. Большая разница амплитуды P50 указывает на нормальное пропускание.
Амплитуда N100 была рассчитана как пиковое напряжение N100 минус среднее напряжение в течение краткого периода предстимула 50 мс. Как было в случае с P50, реакции N100 на обуславливающие и тестируемые стимулы рассчитываются как соотношения, а также разности.
Компоненты MMN и P300 были выявлены в течение так называемой странной последовательности. Последовательность стимулов была серией чистых тонов ниже (500 Гц) и выше (1000 Гц), представленных на скорости 1 тон за 0,6 сек. Тоны были на 50 мс в длительности, 50 дБ выше уровня слушания, в случайной последовательности. Высокий тон был странным случаем. По всей серии в 600 тонов, это имело место с вероятностью 0,2. Другой тон происходил с дополнительной вероятностью 0,8. Пациенты были проинструктированы, чтобы игнорировать тоны и вместо этого проявлять внимание к журналу, удерживаемому на коленях.
В течение задачи, электроэнцефалограмма и EOG активности были оцифрованы на частоте 500 Гц в каждом канале в течение 50 мс предыдущего и 500 мс следующего начала стимула. Испытания, загрязненные миганием или движениями глаз были отброшены. Автономная программа в цифровой форме фильтровала (полоса пропуска = 0,1-30 Гц, 12 дБ спада) реакции на редкие и частые события и построила случайно усредненные реакции для каждого электрода. На электроде FCz, MMN измерялась автоматизированным алгоритмом, который вычислял суммированную амплитуду, по сравнению с исходным уровнем предстимула, через 100-200 мс окон времени, после начала из редких (странных) и частых тонов. MMN была тогда повторно рассчитана как разность потенциалов между этими реакциями. Амплитуда P300 была измерена на Pz электроде как максимальная амплитуда между 250 и 500 мс после начала стимула.
План для анализа измерений электроэнцефалограммы был разработан до нарушения слепых опытов. Он был основан на схеме исследования с участием 3 групп (N=8 высокие дозы, N=8 умеренные дозы, N=4 плацебо) и 4 временных точках (1 до лечения + 3 после лечения). План предлагал несколько альтернативных стратегий, основанных на полноте и качестве записи. К сожалению, в случае исследования фильтрации P50/N100, необходимо было отказаться от анализа нескольких пациентов и точек времени после лечения, потому что, в тех случаях, форма волны P50 не была опознаваемой, и поэтому не могла быть измерена. Эта проблема была признана в литературе, но не была обсуждена так открыто и часто, как хотел бы дотошный специалист. Для анализа P50 и N100, авторы приняли стратегию Ib: "Если много данных, относящихся ко времени после лечения отсутствуют/повреждены, то остальные данные относящихся ко времени после лечения будут усреднены вместе, чтобы создать единственную величину данных, относящихся ко времени после лечения." Значительное число пропущенных или неизмеренных P50, к сожалению, сняло еще один из вариантов анализа, в котором как надеялись авторы можно было бы сосредоточить внимание на подгруппы пациентов, которые показали самую слабую сенсорную фильтрацию в начале исследования и могли показать наибольшие улучшения в фильтрации после лечения. Из 12 пациентов, которые обеспечили действительные и измеримые реакции P50, 2 были в группе плацебо, и 5 были в каждой из двух групп активной дозы.
Фиг. 1 представляет результаты простого ковариантного анализа, где все моменты времени в течение периода лечения с достоверными данными были усреднены вместе, чтобы получить одно значение. Это значение затем было нормировано регрессией от исходного уровня и оценено новое значение, если бы все пациенты обладали той же самой исходной величиной. Затем был выполнен простой F тест. В поддержку предположения об отсутствии значимых различий между исходными величинами для лечащихся групп (т.е. до начала лечения), авторы провели простую оценку эффекта лечения ANOVAs для всех использованных потенциальных компонентов, обсуждаемых ранее. Ни в одном случае лечение значительно не влияло на исходную величину. Левая часть Фиг. 1 показывает незначительное [F=1,16, P=0,36] сокращение (то есть, нормализацию) коэффициента фильтрации P50 среди пациентов, получающих дозу 1,0 мг тестируемого соединения. Напротив, правая часть Фиг. 1 показывает разницу амплитуд P50, измеренных с высокой надежностью. Это также показывает нормализацию при высокой дозе. Однако, в данном случае, имеет место изменение показателей статистической значимости [F=3,97, P=0,07].
Фиг. 2 представляет идентичный анализ показателя фильтрации N100 и разницу амплитуд. Здесь, показатель пропускания демонстрирует более надежный эффект лечения [F=3,04, P=0,10] чем разница амплитуд [F=1,02, P=0,38]. В левой части Фиг. 2 нормализация предлагается более низким значением. В правой части Фиг. 2, нормализация обозначена противоположным направлением изменения.
Амплитуда MMN и P300 отражает активацию многократных предкорковых и корковых путей, чувствительных к новому стимулу, кратковременной памяти и вниманию. MMN рассчитывали как разность напряжений более 100-200 мс после начала стимула между реакциями на редкие и частые раздражители. Более отрицательная MMN предлагает нормальную познавательную функцию. P300 не является полностью независимой от MMN. P300 рассчитывали как максимум амплитуды относительно среднего напряжения сигнала в течение 50 мс в период предстимула. Более положительная P300 реакция является показателем улучшения когнитивных функций. P300 максимальна в амплитуде, когда выявление стимула является редким и задача является релевантной (то есть, сопряженной). В настоящем исследовании, редкие стимулы не были релевантной задачей. Фактически, пациент был проинструктирован не выполнить никакой задачи и игнорировать стимулы. Поэтому в настоящем исследовании амплитуда P300 является очень маленькой по сравнению с амплитудами, зарегистрированными при активных условиях задачи. Настоящий компонент P300 больше похож на небольшой, фронтально-порожденный P300a описываемый Knight и его коллегами, чем на большой, париетальнопорожденный P300b, описанный в большинстве исследований о дисфункции внимания при шизофрении.
В анализе P50 и N100 исходная величина была сопряжено варьируемой, и все величины, полученные в течение периода лечения были усреднены вместе. Потеря данных от неидентифицируемых MMN и P300 компонентов была минимальна. Эти исследования проводились на основе данных, полученные от n=4 пациентов, получавших плацебо, n=7 пациентов, получавших 0,3 мг тестируемого соединения, и n=8 пациентов, получавших 1,0 мг тестируемого соединения.
Фиг. 3 показывает результаты анализа амплитуд MMN и P300 в течение “странной” задачи. Оба индуцирующих потенциальных компонента были чувствительны к тестируемому соединению в предсказанном направлении: MMN [F=4,96, P=0,02]; P300 [F=6,88, P=0,008. Амплитуды MMN и P300 увеличивались в зависимости от дозы тестируемого соединения.
Несмотря на небольшое число пациентов, включенных в это испытание, анализ выявил ряд существенных или незначительно существенных результатов. Обе 0,3 мг и 1,0 мг дозы тестируемого соединения вызвали существенное (p<0,05) увеличение компонентов P300 и MMN, чем были замечены при условии плацебо. Эффекты тестируемого соединения на ранний компонент индуцируемый компонентом реакции (например, Р50) были ограничены наивысшей в 1,0 мг, дозой и были технически не значимыми (p=0,1). Эти результаты показывают, что обе дозы 0,3 мг и 1,0 мг тестируемого соединения как ожидается, будут эффективны при лечении шизофрении.
Относительная чувствительность или нечувствительность различных компонентов, индуцирующих ответ на тестируемые соединения, может быть связана с их величиной и надежностью измерений. Кроме того, различия в чувствительности могут быть связаны с различиями между компонентами в их нейронных генераторах и иннервации за счет холинергических афферентов. Действительно, два компонента (ММН и P300), которые были наиболее чувствительны к тестируемому соединению, создаются или модулируются фронтальными корковыми путями, которые получают входной сигнал от холинергических волокон в стволе мозга. P50, напротив, генерируется подкорочно.
Эффект на познание здоровых людей
Воздействие тестируемого соединения на познание здоровых людей оценивали как описано ниже. В этих исследованиях пациенты получали тестируемое соединение, растворенное в клюквенном соке.
Воздействие испытуемого соединения на познания здоровых людей оценивалось в исследовании SAD (разовая доза с возрастанием) с тестом замены символа цифры (DSST). Используя этот тест, тестируемое соединение показало про-когнитивный эффект при ежедневной дозе ниже 1 мг. Это неожиданно, поскольку ингибиторы эстераз ацетилхолина, которые косвенно активируют alpha-7 рецепторы путем повышения уровня ацетилхолина, не должны были показывать про-когнитивный эффект у здоровых людей и даже у пациентов с когнитивными нарушениями, и не должны были показывать про-когнитивный эффект после разовой дозы. Положительный эффект от испытуемого соединения в DSST указывает на положительное влияние на рабочую память и исполнительные функции.
В исследовании MAD (многократно возрастающая доза) познание оценивали с помощью тестов из совокупности CogState (cogstate.com). Используя этот тест, испытуемое соединение показало про-когнитивный эффект при ежедневной дозе ниже 1 мг. Совокупность CogState является собственностью компьютеризированных когнитивных тестов измерения в различных когнитивных областях, включая: внимание, выявление возможностей, рабочая память, зрительная память и исполнительные функции. В этих исследованиях испытуемого соединения было выявлено положительное влияние на: визуальные двигательные навыки, обучение, исполнительные функции и задержки памяти. Профиль реакции был уникальным, испытуемое соединение оказало позитивное воздействие на невербальное обучение и память, и исполнительные функции, не имея стимулирующего влияния на внимание. Величина эффектов была, во многих случаях, существенна с величиной эффекта >0,4 (величина порогового эффекта, который обычно принимается как имеющий клиническое значение). Этот терапевтический профиль (про-когнитивные эффекты на невербальное обучение и память и исполнительную функцию без центрального стимулирующего эффекта) указывает, что лекарственное средство может быть очень выгодным при лечении пациентов, которые имеют, как особенность их состояния, симптомы тревоги или волнения.
(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид показывает эффекты при неожиданно низкой дозе и свободной концентрации в плазме.
Исследования, описанные выше, показывают, что (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, вводимый в суточной дозе 1,0 мг или 0,3 мг может улучшить познание у пациентов, страдающих шизофренией, и у здоровых лиц.
Тот факт, что 0,3 мг или 1,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида может вызвать эффект в различных областях познания, удивителен, потому что в этих дозировках концентрация свободного препарата - значительно ниже Ki соединения, для того чтобы связаться с alpha-7 рецепторами.
Для того чтобы малая молекула оказала действие на свою цель, которая часто представляет собой клеточный рецептор, она должна связываться со своей целью. Таким образом, в целом, лекарственное средство в виде малой молекулы, как ожидается, проявляет активность, когда свободная концентрация препарата в цели (т.е. концентрация лекарственного средства, которая является свободной и доступной для связи с целью) приближается или превышает Ki лекарственного средства для цели. Исследования показали, что во многих случаях концентрация свободного лекарственного средства в ткани примерно равна концентрации свободного лекарственного средства в плазме (Mauer et al 2005 and Tf ainor 2007). Для мозга, свободная концентрация в плазме, как правило, считается, представляет максимально возможную свободную концентрацию препарата. Концентрация свободного лекарственного средства в плазме ([свободное лекарственное средство] плазма) определяется путем измерения общей концентрации препарата в плазме ([всего лекарственного средства] плазма) и свободной фракции лекарственного средства, т. е. доля лекарственного средства, которая не связана с белками плазмы (fu плазма): [свободное лекарственное средство] плазма=[всего лекарственного средства] плазма х fu плазма. Общая концентрация лекарственного средства в плазме и фракция, которая связывается с белками плазмы, может быть измерена с помощью методов, известных специалистам в данной области.
Исследования (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида установили, что ECref для человеческих alpha7 рецепторов составляет примерно 0,158 мкМ и Ki (мембрана крыс) составляет около 10 нМ. Дополнительные исследования показали следующие значения для свободной фракции лекарственного средства: fu плазма=0,112 (крыса), fu плазма=0,107 (собака), fu плазма=0,129(человек).
Были проведены клинические испытания на человеке с многократно возрастающей дозой (MAD). Максимальная концентрация в плазме определялась и использовалась для расчета максимальной свободной концентрации препарата, которая была использована для определения максимальной свободной концентрации препарата как доля ECref лекарственного средства для человеческих alpha7 рецепторов и максимальной свободной концентрации препарата как доля Ki лекарственного средства для alpha7 рецепторов головного мозга крысы. Концентрация ECref, лекарственного средства, которая вызывает равные реакции в ооцитах трансфицированных клонированным человеческим alpha7 рецептором при 50 мкМ ацетилхолина (эндогенный лиганд рецепторов), была определена в 0,158 мкМ. Ki для alpha7 рецепторов головного мозга крысы была определена в 10 нМ.
| Таблица 1 | |||||||
| Испытание | День | Доза | Смакс (нг/мл) |
Смакс (общее) (нМ) |
Смакс (свободное) (нМ) |
ECref для фракции альфа7 | Ki связывания фракции альфа7 |
| SAD | 1 | 1 мг | 0,59 | 1,84 | 0,237 | 0,0015 | 0,0237 |
| SAD | 1 | 3,5 мг | 2,06 | 6,42 | 0,828 | 0,0052 | 0,0828 |
| MAD 1 | 1 | 1 мг | 0,63 | 1,96 | 0,252 | 0,0016 | 0,0252 |
| MAD 1 | 7 | 1 мг | 2,12 | 6,61 | 0,853 | 0,0054 | 0,0853 |
| MAD 1 | 14 | 1 мг | 2,64 | 8,23 | 1,06 | 0,0067 | 0,1060 |
| MAD 2 | 1 | 0,1 мг | 0,055 | 0,172 | 0,022 | 0,0001 | 0,0022 |
| MAD 2 | 21 | 0,1 мг | 0,232 | 0,724 | 0,093 | 0,0006 | 0,0093 |
| MAD 2 | 1 | 1 мг | 0,623 | 1,943 | 0,251 | 0,0016 | 0,0251 |
| MAD 2 | 21 | 1 мг | 2,42 | 7,547 | 0,974 | 0,0062 | 0,0974 |
| MAD 3 | 1 | 0,3 мг | 0,182 | 0,568 | 0,073 | 0,0005 | 0,0073 |
| MAD 3 | 21 | 0,3 мг | 0,704 | 2,195 | 0,283 | 0,0018 | 0,0283 |
| MAD 3 | 1 | 1 мг | 0,547 | 1,71 | 0,221 | 0,0014 | 0,0221 |
| MAD 3 | 21 | 1 мг | 1,99 | 6,20 | 0,800 | 0,0051 | 0,0800 |
При клинических испытаниях на человеке разовой и многократно возрастающей дозы как у здоровых, так и у больных шизофренией, суточная доза 0,3 мг и суточная доза 1,0 мг показали улучшение когнитивных функций или исправление когнитивных функций. Как было видно из таблицы 1, в которой представлен анализ свободной концентрации лекарственного средства (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорида в дозе 0,3 мг максимум свободной плазменной концентрации составляет 0,073-0,283 нм, в которой ECref для alpha7 составляет от 0,005 до 0,0018 и Ki для alpha7 - от 0,0073 до 0,0283. Эти значения в 35-2000 раз ниже, чем ожидалось, если эффективность должна быть достигнута при свободной концентрации в плазме, достигшей Ki, или концентрации ECref. Когда аналогичный расчет выполняется для дозы 1,0 мг (свободная плазма: 0,237-1,06 нм) эти значения Кi и ECref концентрации для фракции составляют от 0,0015 до 0,0067 (ECref) и от 0,0237 до 0,106 (Кi). Эти значения в 9,4-667 раз ниже, чем ожидалось.
Время полужизни (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида в человеке
В таблице 2 представлены данные полужизни (t1/2) для (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида, полученные в доклинических исследованиях, а также полужизни у человека, определенные в клинических испытаниях.
| Таблица 2 | |||
| Виды | Способ введения | Доза | t1/2 |
| Мышь | Внутривенно | н/о* | |
| Крыса | Внутривенно | 1 мг/кг | 2,77 ч |
| Собака | Внутривенно | 0,5 мг/кг | 5,39 |
| Собака | Внутривенно | 3 мг/кг | 13 |
| Человек | Перорально | 1 мг | 50,1-70,1 |
| * (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид был нестабилен в плазме мыши, и полужизнь полураспад (t1/2) как таковая не может быть точно рассчитана | |||
Время полужизни, определенное у крыс и собак, предполагает, что период полужизни у человека значительно короче, чем наблюдаемые 60 часов полужизни (первоначальное аллометрическое масштабирование предложило время полужизни около 8 часов). Неожиданно большой период полужизни в организме человека имеет ряд преимуществ. Это позволяет принимать лекарственное средство один раз в день. Лекарственное средство будет также иметь очень маленький динамический плазменный диапазон в течение дня (приблизительно 15-20%). Таким образом, если пациент пропускает суточную дозу плазменный уровень и, как следствие уровень в мозге, не будет изменен в значительной степени. Это означает, что положительные эффекты лекарственного средства будут менее зависимы от тщательного соблюдения конкретной схемы дозирования. В-третьих, длинная полужизнь и медленная элиминация также означают, что финальная доза будет ниже чем ожидалось. Это легко видеть, глядя на значения Cмакс на 1 день в сравнении с 21-м днем. Cмакс значения на 21-й день приблизительно в 3,6-4,2 раза выше, чем значения для 1-го дня. Это отношение переведется в дозу, которая в 3,6-4,2 раза ниже, чем обычно ожидается из-за этого благоприятного накопления.
Источники информации
Claims (15)
1. Способ лечения негативных симптомов, связанных с шизофренией, у нуждающегося в этом пациента, содержащий:
введение указанному пациенту суточной дозы в диапазоне от 0,1 мг до 3,0 мг (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, в котором фармацевтически приемлемой солью (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида является: (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид, (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат или (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид сольват.
3. Способ по п. 2, в котором фармацевтически приемлемую соль (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида вводят пациенту.
4. Способ по п. 3, в котором фармацевтически приемлемой солью (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида является (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид.
5. Способ по п. 3, в котором фармацевтически приемлемой солью (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамида является(R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид гидрохлорид моногидрат.
6. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 0,3 мг до 1,5 мг.
7. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в
диапазоне от 0,7 мг до 1,25 мг.
8. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 0,1 мг до 3,0 мг.
9. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 1,5 мг до 2,5 мг.
10. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 1,75 мг до 2,25 мг.
11. Способ по п. 5, в котором суточная доза представлена в диапазоне от 2,0 мг до 3,0 мг.
12. Способ по п. 1, в котором шизофрения охватывает шизофрению параноидального типа, дезорганизованого типа, кататонического типа и недифференцированного типа.
13. Способ по п. 1, в котором (R)-7-хлор-N-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11610608P | 2008-11-19 | 2008-11-19 | |
| US61/116,106 | 2008-11-19 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011124515/15A Division RU2532327C2 (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-19 | ЛЕЧЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (R)-7-ХЛОР-N-(ХИНУКЛИДИН-3-ИЛ) БЕНЗО[b] ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИДОМ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ СОЛЯМИ |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018125456A Division RU2018125456A (ru) | 2008-11-19 | 2018-07-11 | Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014122858A RU2014122858A (ru) | 2015-12-10 |
| RU2662560C2 true RU2662560C2 (ru) | 2018-07-26 |
Family
ID=41786120
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011124515/15A RU2532327C2 (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-19 | ЛЕЧЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (R)-7-ХЛОР-N-(ХИНУКЛИДИН-3-ИЛ) БЕНЗО[b] ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИДОМ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ СОЛЯМИ |
| RU2014122858A RU2662560C2 (ru) | 2008-11-19 | 2014-06-04 | Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбосамидом и его фармацевтически приемлемыми солями |
| RU2018125456A RU2018125456A (ru) | 2008-11-19 | 2018-07-11 | Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011124515/15A RU2532327C2 (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-19 | ЛЕЧЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (R)-7-ХЛОР-N-(ХИНУКЛИДИН-3-ИЛ) БЕНЗО[b] ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИДОМ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ СОЛЯМИ |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018125456A RU2018125456A (ru) | 2008-11-19 | 2018-07-11 | Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбоксамидом и его фармацевтически приемлемыми солями |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8642638B2 (ru) |
| EP (4) | EP2355822B1 (ru) |
| JP (6) | JP5272080B2 (ru) |
| KR (3) | KR20180011888A (ru) |
| CN (3) | CN105687191A (ru) |
| AU (1) | AU2009316557B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0922057A2 (ru) |
| CA (3) | CA2744278C (ru) |
| CL (3) | CL2011001178A1 (ru) |
| CO (1) | CO6400190A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110267A (ru) |
| CY (3) | CY1113671T1 (ru) |
| DK (3) | DK2355822T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP11011076A (ru) |
| ES (3) | ES2541528T3 (ru) |
| HK (1) | HK1158520A1 (ru) |
| HR (3) | HRP20130007T1 (ru) |
| HU (2) | HUE037938T2 (ru) |
| IL (5) | IL212921A (ru) |
| LT (1) | LT2889033T (ru) |
| MX (1) | MX2011005270A (ru) |
| MY (2) | MY173229A (ru) |
| NZ (2) | NZ593467A (ru) |
| PE (1) | PE20110711A1 (ru) |
| PH (2) | PH12014501629B1 (ru) |
| PL (3) | PL2889033T3 (ru) |
| PT (3) | PT2540297E (ru) |
| RS (1) | RS52583B (ru) |
| RU (3) | RU2532327C2 (ru) |
| SG (1) | SG10201504102QA (ru) |
| SI (3) | SI2889033T1 (ru) |
| SM (2) | SMT201300003B (ru) |
| TR (1) | TR201807944T4 (ru) |
| WO (1) | WO2010059844A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201104044B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| ES2541528T3 (es) | 2008-11-19 | 2015-07-21 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma |
| CN103221411B (zh) | 2010-05-17 | 2016-05-11 | 富瑞姆制药公司 | (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 |
| WO2012074799A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-06-07 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of inflammation with certain alpha-7 nicotinic acid receptor agonists in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| WO2012154710A1 (en) * | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptor agonists in combination with nicotine |
| CN103747681A (zh) * | 2011-07-01 | 2014-04-23 | 英维沃医药有限公司 | 有限认知损害的治疗方法 |
| AU2013259871A1 (en) * | 2012-05-08 | 2014-11-20 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| EP3585400A4 (en) | 2017-02-27 | 2020-12-30 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | ANTIPSYCHOTIC COMPOSITION AND TREATMENT METHODS |
| WO2019060298A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Neuroenhancement Lab, LLC | METHOD AND APPARATUS FOR NEURO-ACTIVATION |
| US11717686B2 (en) | 2017-12-04 | 2023-08-08 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance |
| US11318277B2 (en) | 2017-12-31 | 2022-05-03 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response |
| US11364361B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-06-21 | Neuroenhancement Lab, LLC | System and method for inducing sleep by transplanting mental states |
| CA3112564A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Neuroenhancement Lab, LLC | System and method of improving sleep |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055878A1 (de) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Healthcare Ag | 2-heteroarylcarbonsäureamide |
| RU2005109913A (ru) * | 2002-09-04 | 2006-01-10 | Новартис АГ (CH) | Азабициклоалкильные эфиры и их применение в качестве агонистов альфа7-nachr |
Family Cites Families (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122528A (en) | 1983-12-22 | 1992-06-16 | Erbamont, Inc. | Analgesic use of benzobicyclic carboxamides |
| US4605652A (en) | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| DE201165T1 (de) | 1985-03-14 | 1989-04-20 | Beecham Group P.L.C., Brentford, Gb | Arzneimittel zur behandlung von emesis, anxietas und "irritable bowel syndrome". |
| NL8701682A (nl) | 1986-07-30 | 1988-02-16 | Sandoz Ag | Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
| DE3827253A1 (de) | 1987-08-20 | 1989-03-02 | Sandoz Ag | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
| DE3740984A1 (de) | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Sandoz Ag | N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US5198437A (en) | 1987-12-10 | 1993-03-30 | Duphar International Research B.V. | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides |
| ZA889166B (en) | 1987-12-10 | 1990-05-30 | Duphar Int Res | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides |
| US4863919A (en) | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
| DE3810552A1 (de) | 1988-03-29 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben |
| EP0353371A1 (en) | 1988-08-04 | 1990-02-07 | Synthelabo | Memory enhancing-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| IE62662B1 (en) | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
| US5189041A (en) | 1990-11-16 | 1993-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists |
| US5114947A (en) | 1990-12-27 | 1992-05-19 | Erbamont Inc. | Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides |
| DE4115215A1 (de) | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| SE9201478D0 (sv) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | Kabi Pharmacia Ab | Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation |
| US5977144A (en) | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| NZ292289A (en) | 1994-08-24 | 1998-05-27 | Astra Ab | Spiro-azabicyclic compounds useful in treating cns disorder |
| US5656638A (en) | 1995-04-18 | 1997-08-12 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| US5863936A (en) | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| US5760062A (en) | 1995-04-18 | 1998-06-02 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| US5703116A (en) | 1995-04-18 | 1997-12-30 | Geron Corporation | Telomerase Inhibitors |
| GB9606736D0 (en) | 1996-02-19 | 1996-06-05 | Shire International Licensing | Therapeutic method |
| FR2756826B1 (fr) | 1996-12-05 | 1999-01-08 | Adir | Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| HUP0002713A3 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-28 | Neurosearch As | 8-azabicyclo[3,2,1]oct-2-ene and octane derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| JPH1180027A (ja) | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 向知性薬 |
| US6875606B1 (en) | 1997-10-23 | 2005-04-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Human α-7 nicotinic receptor promoter |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| AU6394399A (en) | 1998-09-18 | 2000-04-10 | Rockefeller University, The | Lynx, a novel family of receptor ligands in the central nervous system, corresponding nucleic acids and proteins and uses thereof |
| US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| US6432975B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| SE9900100D0 (sv) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| FR2790474B1 (fr) | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2791678B1 (fr) | 1999-03-30 | 2001-05-04 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6416735B1 (en) | 1999-11-08 | 2002-07-09 | Research Triangle Institute | Ligands for α-7 nicotinic acetylcholine receptors based on methyllcaconitine |
| CA2393004A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method of diagnosing neurodegenerative disease |
| CA2393538A1 (en) | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Human ion channels |
| FR2804430B1 (fr) | 2000-01-28 | 2002-03-22 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1287001E (pt) | 2000-06-06 | 2004-12-31 | Pfizer Prod Inc | Derivados de tiofeno uteis como agentes anticancerigenos |
| TW593223B (en) | 2000-06-20 | 2004-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists |
| FR2810664B1 (fr) | 2000-06-27 | 2004-12-24 | Adir | Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP4616971B2 (ja) | 2000-07-18 | 2011-01-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途 |
| US20030092613A1 (en) | 2000-08-14 | 2003-05-15 | Lee Daniel H. S. | Alpha7 nicotinic receptor peptides as ligands for beta amyloid peptides |
| WO2002016356A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| US6479510B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| AU2001282875A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| DE10044905A1 (de) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Merck Patent Gmbh | (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten |
| US20020086871A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-04 | O'neill Brian Thomas | Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders |
| ES2275808T3 (es) | 2001-02-06 | 2007-06-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos. |
| GB0108337D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP1419162A1 (en) | 2001-08-24 | 2004-05-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| JP2003081978A (ja) | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Mitsubishi Pharma Corp | スピロ環式化合物およびその医薬用途 |
| CA2460075A1 (en) | 2001-09-12 | 2003-03-20 | Donn Gregory Wishka | Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases |
| IL160884A0 (en) | 2001-10-02 | 2004-08-31 | Upjohn Co | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| CA2464194A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Pharmacia & Upjohn Company | N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists |
| MXPA04004464A (es) | 2001-11-08 | 2004-08-11 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades. |
| BR0214016A (pt) | 2001-11-09 | 2004-10-13 | Upjohn Co | Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr |
| GB0127008D0 (en) | 2001-11-09 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10156719A1 (de) | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
| FR2832714B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-07-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2832712B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2832713B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP1463481A4 (en) | 2001-12-14 | 2008-06-25 | Targacept Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
| DE10162375A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-07-10 | Bayer Ag | Bicyclische N-Aryl-amide |
| DE10162442A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Bayer Ag | Monocyclische N-Aryl-amide |
| BR0307714A (pt) | 2002-02-15 | 2005-02-09 | Upjohn Co | Benzoilamidas substituìdas com azabiciclo e tioamidas para tratamento de distúrbios relacionados ao cns |
| AU2003217275A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| AU2003219690A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
| EP1478646A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-11-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
| DE10211416A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
| DE10211415A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| US20030236287A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| EP1502110A4 (en) | 2002-05-09 | 2007-09-05 | Memory Pharm Corp | QM-7 AND QT-6 CELLS TRANSFECTED WITH MUTANT CHANNEL RECEPTORS WITH SURFACE EXPRESSION AND TESTS USING THESE TRANSFECTED CELLS |
| EP1530467A2 (en) | 2002-07-17 | 2005-05-18 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib |
| DE10234424A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
| WO2004014909A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2004014377A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| CA2499128C (en) | 2002-09-25 | 2012-07-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| EP1572205A2 (en) | 2002-12-11 | 2005-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds |
| US20050031651A1 (en) | 2002-12-24 | 2005-02-10 | Francine Gervais | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases |
| CA2519265A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| US20050119249A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Erik Buntinx | Method of treating neurodegenerative diseases using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| US20050245531A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-03 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| CA2551486A1 (en) | 2003-12-22 | 2006-06-22 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| MXPA06010852A (es) | 2004-03-25 | 2007-01-16 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos. |
| CN101312968A (zh) | 2005-09-23 | 2008-11-26 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途 |
| ES2555803T3 (es) | 2006-10-23 | 2016-01-08 | Cephalon, Inc. | Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met |
| JP4579346B2 (ja) | 2007-05-11 | 2010-11-10 | ファイザー・インク | アミノ複素環式化合物 |
| AR068121A1 (es) | 2007-08-31 | 2009-11-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuestos multiciclicos para tratar enfermedades neurodegenerativas |
| US7935815B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
| KR101565469B1 (ko) | 2007-10-01 | 2015-11-03 | 코멘티스, 인코포레이티드 | 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체 |
| UA99936C2 (en) | 2007-11-21 | 2012-10-25 | Эбботт Леборетриз | Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives |
| AU2009242126B2 (en) | 2008-04-29 | 2014-03-27 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating Alzheimer disease and related disorders through a modulation of angiogenesis |
| NZ589309A (en) | 2008-04-29 | 2012-03-30 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating alzheimer disease and related disorders through a modulation of cell stress response |
| ES2764480T3 (es) | 2008-04-29 | 2020-06-03 | Impact Coatings Ab | Composiciones de combinación para tratar la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados con zonisamida y acamprosato |
| AU2009313927A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| ES2541528T3 (es) | 2008-11-19 | 2015-07-21 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma |
| US8674095B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-03-18 | Afraxis Holdings, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| EP2381955A4 (en) | 2008-12-30 | 2013-01-16 | Univ Ramot | COMBINATION THERAPIES WITH NAP |
| TWI404721B (zh) | 2009-01-26 | 2013-08-11 | Pfizer | 胺基－雜環化合物 |
| JP5564517B2 (ja) | 2009-02-20 | 2014-07-30 | ティーオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ | グルタチオンをベースとする薬物送達システム |
| KR20110122746A (ko) | 2009-02-26 | 2011-11-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 질소를 함유하는 융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 β 아밀로이드 생산 저해제로서의 용도 |
| SI2419104T1 (en) | 2009-04-13 | 2018-03-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Combinations of 5-HT4 receptor agonists and acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of cognitive disorders |
| EP2438059A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-11 | Link Medicine Corporation | Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof |
| US20110262442A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-10-27 | Adenios, Inc. | Compositions for treating cns disorders |
| US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
-
2009
- 2009-11-19 ES ES12185913.6T patent/ES2541528T3/es active Active
- 2009-11-19 CN CN201610021941.2A patent/CN105687191A/zh active Pending
- 2009-11-19 PT PT121859136T patent/PT2540297E/pt unknown
- 2009-11-19 DK DK09756921.4T patent/DK2355822T3/da active
- 2009-11-19 US US13/129,782 patent/US8642638B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-19 CN CN2009801546937A patent/CN102281878A/zh active Pending
- 2009-11-19 CA CA2744278A patent/CA2744278C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-19 NZ NZ593467A patent/NZ593467A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-19 KR KR1020187002503A patent/KR20180011888A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-19 PT PT97569214T patent/PT2355822E/pt unknown
- 2009-11-19 WO PCT/US2009/065173 patent/WO2010059844A1/en active Application Filing
- 2009-11-19 RU RU2011124515/15A patent/RU2532327C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-19 PL PL15151165T patent/PL2889033T3/pl unknown
- 2009-11-19 SG SG10201504102QA patent/SG10201504102QA/en unknown
- 2009-11-19 JP JP2011537621A patent/JP5272080B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-19 KR KR1020117013996A patent/KR20110091549A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-19 EP EP09756921A patent/EP2355822B1/en active Active
- 2009-11-19 PE PE2011001056A patent/PE20110711A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-19 PT PT151511656T patent/PT2889033T/pt unknown
- 2009-11-19 CA CA3017886A patent/CA3017886A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-19 CA CA2894860A patent/CA2894860C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-19 RS RS20120560A patent/RS52583B/en unknown
- 2009-11-19 EP EP12185913.6A patent/EP2540297B1/en active Active
- 2009-11-19 NZ NZ613291A patent/NZ613291A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-19 BR BRPI0922057A patent/BRPI0922057A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-11-19 HU HUE15151165A patent/HUE037938T2/hu unknown
- 2009-11-19 MY MYPI2014003208A patent/MY173229A/en unknown
- 2009-11-19 MX MX2011005270A patent/MX2011005270A/es active IP Right Grant
- 2009-11-19 PL PL09756921T patent/PL2355822T3/pl unknown
- 2009-11-19 CN CN201610020803.2A patent/CN105687190A/zh active Pending
- 2009-11-19 EP EP15151165.6A patent/EP2889033B1/en active Active
- 2009-11-19 MY MYPI2011002245A patent/MY159826A/en unknown
- 2009-11-19 HU HUE12185913A patent/HUE026815T2/en unknown
- 2009-11-19 SI SI200931855T patent/SI2889033T1/en unknown
- 2009-11-19 KR KR1020147032489A patent/KR20140146216A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-19 DK DK15151165.6T patent/DK2889033T3/en active
- 2009-11-19 PL PL12185913T patent/PL2540297T3/pl unknown
- 2009-11-19 SI SI200931223T patent/SI2540297T1/sl unknown
- 2009-11-19 AU AU2009316557A patent/AU2009316557B2/en not_active Ceased
- 2009-11-19 SI SI200930466T patent/SI2355822T1/sl unknown
- 2009-11-19 TR TR2018/07944T patent/TR201807944T4/tr unknown
- 2009-11-19 DK DK12185913.6T patent/DK2540297T3/en active
- 2009-11-19 ES ES15151165.6T patent/ES2673016T3/es active Active
- 2009-11-19 LT LTEP15151165.6T patent/LT2889033T/lt unknown
- 2009-11-19 ES ES09756921T patent/ES2396300T3/es active Active
- 2009-11-19 EP EP18152484.4A patent/EP3357495B1/en active Active
-
2011
- 2011-05-16 IL IL212921A patent/IL212921A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-19 CL CL2011001178A patent/CL2011001178A1/es unknown
- 2011-05-19 CO CO11061800A patent/CO6400190A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-20 CR CR20110267A patent/CR20110267A/es unknown
- 2011-05-23 EC EC2011011076A patent/ECSP11011076A/es unknown
- 2011-05-31 ZA ZA2011/04044A patent/ZA201104044B/en unknown
- 2011-11-30 HK HK11113010.6A patent/HK1158520A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-12 US US13/674,290 patent/US8569354B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-03 HR HRP20130007AT patent/HRP20130007T1/hr unknown
- 2013-01-07 CY CY20131100013T patent/CY1113671T1/el unknown
- 2013-01-09 SM SM201300003T patent/SMT201300003B/xx unknown
- 2013-04-17 JP JP2013086454A patent/JP5674854B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-23 US US14/139,178 patent/US20140148479A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-07 US US14/175,654 patent/US8815933B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-04 RU RU2014122858A patent/RU2662560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-17 PH PH12014501629A patent/PH12014501629B1/en unknown
- 2014-10-08 US US14/509,305 patent/US20150265583A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-26 JP JP2014238660A patent/JP5869653B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-01 HR HRP20150711TT patent/HRP20150711T1/hr unknown
- 2015-07-02 CY CY20151100575T patent/CY1116460T1/el unknown
- 2015-07-10 SM SM201500167T patent/SMT201500167B/xx unknown
- 2015-10-12 IL IL242035A patent/IL242035A0/en unknown
- 2015-10-12 IL IL242034A patent/IL242034A/en not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-01-07 JP JP2016001812A patent/JP6223480B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-07-18 CL CL2017001853A patent/CL2017001853A1/es unknown
- 2017-10-03 JP JP2017193867A patent/JP2018039818A/ja active Pending
- 2017-10-27 US US15/796,475 patent/US20180271844A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-06 IL IL256140A patent/IL256140A/en unknown
- 2017-12-14 IL IL256313A patent/IL256313A/en unknown
-
2018
- 2018-01-03 PH PH12018500023A patent/PH12018500023A1/en unknown
- 2018-05-25 CL CL2018001420A patent/CL2018001420A1/es unknown
- 2018-06-18 HR HRP20180942TT patent/HRP20180942T1/hr unknown
- 2018-06-20 CY CY20181100638T patent/CY1121607T1/el unknown
- 2018-07-11 RU RU2018125456A patent/RU2018125456A/ru unknown
-
2019
- 2019-11-22 JP JP2019210985A patent/JP2020040977A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003055878A1 (de) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Healthcare Ag | 2-heteroarylcarbonsäureamide |
| RU2005109913A (ru) * | 2002-09-04 | 2006-01-10 | Новартис АГ (CH) | Азабициклоалкильные эфиры и их применение в качестве агонистов альфа7-nachr |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ASKER BA et al. "Discovery of N-[(3R,5R)-1-azabicyclo[2.2.1]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide as an agonist of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo activity" Bioorg Med Chem Lett. * |
| ЗАХАРОВ В.В. "Дофаминергическая и норадренергическая терапия когнитивных расстройств" Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006, N9 [найдено 30.09.2013], найдено из Интернет: http://www.mediasphera. * |
| ЗАХАРОВ В.В. "Дофаминергическая и норадренергическая терапия когнитивных расстройств" Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006, N9 [найдено 30.09.2013], найдено из Интернет: http://www.mediasphera. ASKER BA et al. "Discovery of N-[(3R,5R)-1-azabicyclo[2.2.1]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide as an agonist of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor: in vitro and in vivo activity" Bioorg Med Chem Lett. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2662560C2 (ru) | Лечение когнитивных расстройств (r)-7-хлор-n-(хинуклидин-3-ил)бензо[в]тиофен-2-карбосамидом и его фармацевтически приемлемыми солями | |
| AU2019236703A1 (en) | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191120 |