KR20140146216A - (ｒ)-７-클로로-ｎ-(퀴누클리딘-３-일)벤조［ｂ］티오펜-２-카르복사미드 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 인지 장애의 치료 - Google Patents

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리차드 체스워스
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Abstract

(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드는 예상외로 낮은 투여량으로 인간에서의 프로-인지 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 예상외로 낮은 투여량으로 사용하여 인지력을 개선시킬 수 있다.

Description

(Ｒ)-７-클로로-Ｎ-(퀴누클리딘-３-일)벤조［Ｂ］티오펜-２-카르복사미드 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 인지 장애의 치료 {TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS WITH (R)-7-CHLORO-N-(QUINUCLIDIN-3-YL)BENZO[B]THIOPHENE-2-CARBOXAMIDE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
니코틴산 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 는 아세틸콜린에 의해 활성화된 이온 채널의 패밀리를 형성한다. 관능성 수용체는 5 개의 서브유닛 (subunit) 을 포함하고, 수많은 수용체 아형이 존재한다. 연구에 의해 중심 니코틴산 아세틸콜린 수용체가 학습 및 기억에 관여하는 것이 입증되었다. 알파7 아형의 니코틴산 아세틸콜린 수용체는 해마 및 대뇌 피질에 만연해있다.
WO 2003/055878 은 인지증 개선에 유용한 상기 알파7 nAChR 의 다양한 아고니스트를 기재하고 있다. WO 2003/055878 은, 알파7 nAChR 의 특정한 아고니스트가, 특히 경도 인지 손상, 노인성 (age-associated) 학습 및 기억 손상, 노인성 기억 상실, 알츠하이머병, 정신분열증 및 특정한 기타 인지 장애와 같은 병태/질환/증후군에서 발생하는 것과 같은 인지 손상 후에 지각, 집중, 학습 또는 기억의 개선에 유용한 것임을 시사하고 있다. 화합물 중 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 및 그 약학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다.
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드가 예상외로 낮은 투여량으로 인간에게서 프로-인지 (procognitive) 효과를 가질 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 예상외로 낮은 투여량으로 사용하여 손상된 인지증을 앓는 개체들 및 건강한 개체들 (즉, 명백한 인지 결핍을 앓지 않는 개체들) 에서의 인지력을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머병, 정신분열증 및 기타 장애, 예컨대 기타 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 헌팅턴 (Huntington) 질환 또는 파킨슨병) 및 주의력 결핍 장애를 앓는 환자에서의 인지력 개선에 사용될 수 있다. 특정한 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 정신분열증 (예를 들어, 망상형, 해체형, 긴장형 및 미분화형), 정신분열 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 음성 증상을 3 mg, 2.70 mg, 2.50 mg, 2.25 mg, 2 mg, 1.75 mg, 1.50 mg, 1.25 mg, 1 mg, 0.7, 0.5, 0.3 mg 또는 심지어는 0.1 mg 의 1 일 투여량으로 치료하는데 사용할 수 있다. 상기 화합물을 인지의 양태 중 하나 이상, 예를 들어 실행 기능, 기억 (예를 들어, 작동 기억), 사회적 인지, 시각적 학습, 언어 학습 및 처리 속도 중 하나 이상을 개선시키는데 사용할 수 있다.
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 하기의 1 일 투여량: 3 mg, 2.70 mg, 2.50 mg, 2.25 mg, 2 mg, 1.75 mg, 1.50 mg, 1.25 mg, 1 mg, 0.7 mg, 0.5 mg, 0.3 mg 또는 0.1 mg 으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 치료는 인지의 양상 (예를 들어, 시각 운동 기술, 학습, 지연된 기억, 주의력, 작동 기억, 시각적 학습, 처리 속도, 각성, 언어 학습, 시각 운동 기능, 사회적 인지, 장기 기억, 실행 기능 등) 중 하나 이상을 개선시킬 수 있다. 상기 방법은 하기를 치료하는데 사용될 수 있다: 알츠하이머병, 정신분열증 (예를 들어, 망상형, 해체형, 긴장형 및 미분화형), 정신분열 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 정신분열증의 양성 증상 또는 정신분열증의 음성 증상.
"투여량" 은 환자에 투여되는 활성 약학 성분 (API) 의 양이다. 예를 들어, 1 mg 투여량은 1 mg 의 API 가 각 환자에게 매일 투여되는 것을 의미한다.
"활성 약학 성분" 은 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염 1 수화물 또는 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염 용매화물로 정의된다.
용매화물은 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염 또는 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드와 비교시 화학양론적 비가 0.1 내지 10 분자인 용매를 나타낸다. 용매 분자는 물, 메탄올, 1,4 디옥산, 에탄올, 이소-프로판올 또는 아세톤을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에 있어서, 물은 바람직한 용매화물이다.
"시험 화합물" 은 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염으로 정의된다.
"ECref" 는 클로닝 (cloning) 된 인간 알파7 수용체로 트랜스펙팅 (transfecting) 된 난모세포에서 50 μM 아세틸콜린과의 동일한 반응을 유도하는 약물의 농도이다. 클로닝된 인간 알파 7 수용체의 최대 자극은 농도가 >250 μM 인 아세틸콜린에서 발생한다.
도 1 은 P50 게이팅 (gating) 에서 시험 화합물의 효과에 대한 연구의 결과를 나타낸다. 왼쪽 패널은 군 할당의 함수로서의 기저선-조정된 평균 P50 게이팅 비 (T/C) 를 나타낸다 [F=1.16, P=0.36]. 각 평균의 표준 오차가 범례에 표시되어 있다. 막대는 (왼쪽에서 오른쪽) 플라시보 (placebo), 0.3 mg 시험 화합물 및 1.0 mg 시험 화합물을 나타낸다. 오른쪽 패널은 군 할당 함수로서의 기저선-조정된 평균 P50 차 (C-T) 를 나타낸다 [F=3.97, P=0.07]. 각 평균의 표준 오차가 범례에 표시되어 있다. 막대 왼쪽에서 오른쪽은 플라시보, 0.3 mg 시험 화합물 및 1.0 mg 시험 화합물을 나타낸다.
도 2 는 P100 게이팅에서 시험 화합물의 효과에 대한 연구의 결과를 나타낸다. 왼쪽 패널은 군 할당의 함수로서의 기저선-조정된 평균 N100 게이팅 비 (T/C) 를 나타낸다 [F=3.04, P=0.10]. 각 평균의 표준 오차가 범례에 표시되어 있다. 막대 왼쪽에서 오른쪽은 플라시보, 0.3 mg 시험 화합물 및 1.0 mg 시험 화합물을 나타낸다. 오른쪽 패널은 군 할당의 함수로서의 기저선-조정된 평균 N100 차 (C-T) 를 나타낸다 [F=1.02, P=0.38]. 각 평균의 표준 오차가 범례에 표시되어 있다. 막대 왼쪽에서 오른쪽은 플라시보, 0.3 mg 시험 화합물 및 1.0 mg 시험 화합물을 나타낸다.
도 3 은 MMN 진폭 및 P00 진폭에서 시험 화합물의 효과에 대한 연구의 결과를 나타낸다. 왼쪽 패널은 군 할당의 함수로서의 MMN 을 나타낸다 [F=4.96, P=0.02]. 각 평균의 표준 오차가 범례에 표시되어 있다. 막대 왼쪽에서 오른쪽은 플라시보, 0.3 mg 시험 화합물 및 1.0 mg 시험 화합물을 나타낸다. 오른쪽 패널은 드물지만 주목되지 않는 (unattended) 자극에 의해 유발되는 반응 중 Pz 스캘프 (scalp) 에서 측정된 P300 진폭을 (전자극 전압에 따른 마이크로볼트로) 나타낸다. 군 할당 효과: F=6.88, P=0.008. 각 평균의 표준 오차가 범례에 표시되어 있다. 막대 왼쪽에서 오른쪽은 플라시보, 0.3 mg 시험 화합물 및 1.0 mg 시험 화합물을 나타낸다.
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드가 1 mg 이하의 예상외로 낮은 1 일 투여량으로 인지력에 대한 양성 효과를 유도하는 것을 입증하는 인간 임상 시험이 하기 기재되어 있다. 정신분열증을 앓는 환자 및 정상 대상체 둘 모두에서 양성 효과가 관찰된다. 또한, ((R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염의) 1 일 1 mg 투여량으로 인간에서의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드의 유리 농도가 인지 기능에 대한 양성 효과를 발휘하는데 필요하다고 예측되는 것보다 적어도 10 배가 낮거나 또는 정신분열증 환자에서의 인지 및 기능적 수행능력의 개선과 상관관계가 있는 감각 전기생리학적 반응을 개선시킬 수 있음을 나타내는 연구가 하기 기재되어 있다. 또한, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드가 동물에서의 전-임상 연구를 기준으로 예측된 것과 비교시 인간에서는 예상외로 긴 반감기를 갖는 것을 나타내는 연구가 하기 기재되어 있다.
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드가 예상외로 낮은 유리 원형질 농도로 인지력을 개선시킬 수 있기 때문에, 그 자체로 유해한 부작용을 유도하지 않을 것이며, 기타 약물과의 유해한 상호작용을 나타내지 않을 것이다. 요구되는 예상외로 낮은 유리 원형질 농도 및 긴 반감기로 인하여, (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드가 특별한 약물 특성을 갖는 것으로 예측된다. 이들 특성은 높은 범위의 안정성 및 바람직한 투여 방식 (예를 들어, 1 일 1 회 투여) 을 포함하며, 그 둘 모두는 인지 결핍을 앓는 환자 뿐만 아니라 추가적인 약제 섭취가 요구되는 환자를 치료하는데 매우 유리한 것이다.
정신분열증 환자에서의 인지력에 대한 효과
하기 기재된 연구는 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염이 정신분열증 환자에서의 인지 및 기능적 수행능력 개선과 상관관계가 있는 감각 전기생리학적 반응을 개선시킬 수 있음을 나타낸다. 이들 효과는 0.3 mg 만큼 낮은 1 일 투여량에서 관찰되었다.
무관한 감각 정보를 억제하는 중추신경계의 능력의 손상은 정신분열증 환자에게서 보여지는 주의력 결핍을 이해하기 위한 모델로서 오랫동안 사용되었다. 이러한 능력을 측정하기 위한 2 가지 접근법이 통상 이용되었다 (검토 및 메타-분석은 (Heinrichs, 2004; Potter et al., 2006; Turetsky et al., 2007; Umbricht and Krljes, 2005) 참조): (1) 제시된 하나의 자극이 이를 급격히 뒤따르는 자극에 의해 유도되는 반응을 정상적으로는 억제하는 감각 게이팅 패러다임. 정신분열증 환자는 전형적으로는 2 차 반응의 억제 (게이팅) 를 거의 나타내지 않는다. (2) 주의 자원이 두드러지지 않는 환경의 측면에 부적절하게 초점을 맞추기 때문에 드물거나 또는 예상외의 사건이 정신분열증 환자에서는 감소된 반응을 유도하는 오드볼 (oddball) 또는 오리엔팅 (orienting) 패러다임.
두 가지의 반응이 뇌 활성을 평가하는데 통상 사용된다: (1) 한 쌍의 클릭으로 이루어진 제 2 멤버에 의해 유도되는 청력 P50 반응; 및 (2) 드물게 발생하는 환자와 관련없는 지시된 순음에 의해 유발되는 불일치 음성 (mismatch negativity; MMN) 또는 N2 반응. (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염 ("시험 화합물") 으로 치료받은 환자에서의 이들 반응 모두를 평가한 연구가 하기 기재되어 있다. 또한, 유발된 반응의 N100 및 P300 성분에 대한 시험 화합물의 영향을 평가한 연구가 하기 제시되어 있다. 이들 성분은 P50 성분 이후에 나타나고, 신경 과정에 의해 작업 무관한 자극이 걸러지는 것만큼 작업 관련 자극에 대한 주의력 및 기억과 관련이 있다 (Turetsky et al., 2007; and Sandman and Patterson, 2000).
P50 감각 게이팅의 신경생물학은 인간 및 동물 대상체의 연구에서 잘 기재되어 있다. 그 조절은 해마 및 해마에 입력을 제공하는 통로의 완전성에 크게 의존한다 (Adler et al., 1998). 예를 들어, 내측중격핵 기원의 콜린성 경로의 병변이 게이팅 반응을 막는 것처럼 저친화도 니코틴산 수용체의 안타고니스트도 그러하다. 니코틴 그 자체를 포함하는 콜린성 아고니스트 (Adler et al., 1993; Duncan et al., 2001) 는 P50 게이팅을 향상시키는 것으로 보여졌다 (Freedman et al., 2001; Olincy et al., 2006).
MMN 의 신경생물학은 더 복잡하다. 영상 연구는 측두엽에서의 1 차 및 2 차 청각 피질이 그 발생에 있어 중요함을 시사한다 (Naatanen and Alho, 1995). 배외측 전두엽 피질이 또한 기여한다 (Schall et al., 2003). MMN 이 기초가 되는 신경전달물질 시스템이 연구되고 있는데, 많이 알려져 있지는 않다. 그러나, P50 에 대한 경우와 같이, 니코틴산 콜린성 시스템은 중요한 것으로 보인다 (Baldeweg et al., 2006; Dunbar et al., 2007).
P300 및 N100 의 콜린성 화합물에 대한 감응성이 수년 동안 공지되어 왔다 (Dierks et al., 1994; Kaga et al., 1992). 다양한 콜린성 안타고니스트 (예컨대, 스코폴아민) 는 이들 성분의 진폭을 깊이 감소시킨다. 반대로, 상기 성분이 콜린에스테라아제 억제제 (Katada et al., 2003; Werber et al., 2001) 및 콜린성 활성을 향상시키는 기타 화합물 (Easton and Bauer, 1997) 에 의한 진폭을 현저히 개선시킨다.
상기 기재된 시험을 이용하여 정신분열증을 앓는 환자에서의 인지력에 대한 시험 화합물의 효과를 연구하였다. 시험하기 전에, 환자에게 1 일 1 mg 의 시험 화합물, 1 일 0.3 mg 의 시험 화합물을 투여하거나 또는 20 일 동안 플라시보를 투여하였다. 대상체를 하기 기재된 바와 같이 시험하였다.
P50 파를 전형적인 (classic) S1-S2 순으로 쌍으로 그룹화된, 1 msec 기간의 클릭에 의해 유도하여, 이도로 삽입되는 이어피스 (earpiece) 를 통해 제공하였다. 클릭 강도를 청각 역치 초과의 50 dB 로 개별적으로 조정하였다. S1 에서 S2 로의 오프셋-투-온셋 (offset-to-onset) 의 시간을 500 msec 로 고정시켰다. 클릭 쌍 사이의 오프셋-투-온셋의 시간은 7-11 초로 가변적이다. 총 30 쌍의 클릭이 각각 5 번 이상의 시험 블록 동안 (각 블록 사이에 1 분의 휴식 기간이 주어짐) 제공되었다.
클릭에 대한 EEG 반응을 10K 의 증가로 증폭시키고, 걸러냈다 (밴드폭=3-30 Hz, 12 db 롤-오프 (roll-off)). 이들을 전극 캡 (Compumedics Neuroscan, Inc.) 에 의해 배치된 63 개의 주석 전극으로부터 수집하였다. 동일한 유형의 추가의 전극을 중간이마 (그라운드) 및 왼쪽 안구 상하 종배향에 적용하였다. 전극사이 임피던스를 10 kOhms 미만으로 유지하였다. 모든 기록들은 반듯하게 편안한 상태로 앉아 있으나 각성 상태인 대상체에 대하여 이루어졌다.
클릭 개시 후 50 msec 에서 325 msec 까지 EEG 활성이 보유되도록 프로그래밍한 아날로그-투-컨버터 (analog-to-converter) 에 의해 EEG 및 안구 이동 신호를 샘플링하였다. 샘플링 속도는 1000 Hz 였다. 디지털화 신호를 후속 분석을 위해 데이터베이스에 저장하였다.
S1 및 S2 반응의 150 개의 스위프 (sweep) 가 검사되었고, 안구 이동 채널에서 100 마이크로볼트 초과의 전압 편차를 갖는 스위프를 제거하였다. 남아있는 허용된 스위프가 시점 평균으로 형성되었다. 군 할당을 보지 않으면서, 연구자들은 FCz 전극 영역에서 유발된 전위 파형을 시각적으로 검사하였다. 가능한 경우, 연구자는 P50 바로 이전, P50 그 자체 및 이어지는 N100 성분 네거티브 (negative) 저점을 확인하였다. 명백하게는, 모든 환자에서 명확한 P50 성분이 모든 시점에서 육안으로 확인될 수는 없었다. 이러한 경우에 있어서는, 데이터를 분실 (missing) 로 코드화하였다.
P50 반응 진폭을 P50 피크 및 선행하는 네거티브 저점 사이의 전압차로서 산출하였다. 이후, P50 게이팅 비를 제 2 (시험) 자극에 대한 P50 반응의 진폭을 제 1 (컨디셔닝) 자극에 대한 P50 반응의 진폭으로 나눈 후 (Olincy et al., 2006) 산출하였다. 작은 게이팅 비는 정상적이거나 또는 최적이라 간주된다. P50 진폭차 (Fuerst et al., 2007) 를 또한 측정하였다. 이는 컨디셔닝 자극 P50 반응의 진폭에서 시험 자극 P50 반응의 진폭을 뺀 것이다. 큰 P50 진폭차는 정상 게이팅을 시사한다.
N100 진폭을 짧은 50 msec 전자극 기간 동안의 N100 의 피크 전압에서 평균 전압을 뺀 것으로서 산출하였다. P50 에 대한 경우와 같이, 컨디셔닝 자극 및 시험 자극에 대한 N100 반응을 비 뿐만 아니라 차로 산출하였다.
MMN 및 P300 성분을 소위 오드볼 시퀀스 (sequence) 동안 유도하였다. 자극 시퀀스는 0.6 초당 1 톤 (tone) 의 속도로 제시되는 일련의 낮게 피칭된 순음 (500 Hz) 및 높게 피칭된 순음 (1000 Hz) 이었다. 톤은 50 msec 의 기간, 50 dB 초과의 청력 수준이고, 랜덤하게 산재되었다. 높게 피칭된 톤은 오드볼 사건이었다. 일련의 600 톤에 대하여, 0.2 의 확률로 발생하였다. 기타 톤은 0.8 의 상보적 확률로 발생하였다. 환자에게 그 톤을 무시하는 대신에 실험실에 비치된 잡지에 집중하도록 지시하였다.
상기 작업 동안에, 자극을 준 후 50 msec 에서 500 msec 까지에 대하여 채널 당 500 Hz 의 속도로 EEG 및 EOG 활성을 디지털화하였다. 눈깜박거림 또는 안구 이동에 의해 오염된 시험을 제거하였다. 오프-라인 프로그램을 통해 드문 사건 및 빈번한 사건에 대한 반응을 디지털 처리로 걸러내고 (밴드폭=0.1-30 Hz, 12 db 롤-오프), 각 전극에 대한 평균 사건 관련 반응을 구성하였다. FCz 전극에서, 드문 (오드볼) 톤 및 빈번한 톤의 개시 후, 100-200 msec 시간 창에 대하여 전자극 기저선과 관련되는, 진폭 합을 전산화한 자동화 알고리즘으로 MMN 을 측정하였다. 이후, MMN 을 이들 반응 사이의 전압차로서 재산출하였다. P300 진폭을 Pz 전극 영역에서 자극 개시 후 250 내지 500 msec 사이의 피크 진폭으로 측정하였다.
블라인드를 파단하기 전에 EEG 측정의 분석 계획을 세웠다. 3 개의 군 (n=8 고투여량, n=8 적당한 투여량, n=4 플라시보) 및 4 개의 시점 (1 프리드러그 + 3 포스트드러그) 을 포함하는 연구 디자인을 기준으로 하였다. 그 계획은 기록의 완전성과 질에 기초하는 수많은 대안 전략을 제공하였다. 불행히도, P50/N100 게이팅 연구의 경우에 있어서, 예를 들어 P50 파형은 식별가능하지 않으므로 측정될 수 없기 때문에 그 분석으로부터의 여러 환자 및 후-치료 할당 시점을 제거할 필요가 있었다. 이러한 문제를 문헌에서 인식하였으나, 회의적인 과학자들이 그러한 것처럼 공개적으로 및 빈번하게 논의되지는 않았다.
P50 및 N100 분석을 위해, 전략 1b 를 채택하였다: "수많은 포스트드러그 데이터 포인트가 분실/오류가 있는 경우, 남아있는 포스트드러그 데이터 포인트는 함께 평균화되어 단일 포스트드러그 데이터 포인트를 만들 것임." 불행히도, 분실 또는 비측정가능한 P50 의 상당수가 우리의 분석 옵션 중 또 다른 옵션을 배재시켰으며, 여기서는 기저선에서 가장 열등한 감각 게이팅을 보였던 환자의 하위군에 초점을 맞추고자 하였고, 치료 후 게이팅에서 가장 강력한 개선을 나타냈었을지 모른다. 유효하고, 측정가능한 P50 반응을 보인 12 명의 환자들 중, 2 명은 플라시보 군에 속하였고, 5 명은 각각 두 활성 투여 군에 속하였다.
도 1 은 유효한 데이터를 갖는, 치료기간 동안의 모든 시점이 함께 평균화되어 단일 값을 산출하는, 공분산의 간단한 분석의 결과를 나타낸다. 이후, 상기 값을 기저선에 대하여 회귀시키고, 모든 환자가 동일한 기저선을 갖는 것처럼 새로운 값을 추정함으로써 조정하였다. 이후, 간단한 F 시험을 수행하였다. 기저선에서 (즉, 치료 전) 치료군 사이의 유의한 차가 없는 것으로 추정됨으로, 현재 논의되는 모든 유발 잠재 성분에 대한 치료 효과를 평가하는 간단한 ANOVA 를 수행하였다. 어떠한 경우에 있어서도, 치료는 기저선 값에 유의한 영향을 미치지 않았다. 도 1 의 왼쪽 패널은 1.0 mg 투여량의 시험 화합물을 투여받은 환자들 중 P50 게이팅 비의 유의하지 않는 [F=1.16, P=0.36] 감소 (즉, 표준화) 를 나타낸다. 반대로, 도 1 의 오른쪽 패널은 P50 진폭차 점수-신뢰도가 우수한 측정법을 나타낸다. 유사하게, 이는 고투여량에서의 표준화를 나타낸다. 그러나, 상기 경우에 있어서, 그 변화는 통계적 유의성과 근접하다 [F=3.97, P=0.07].
도 2 는 N100 게이팅 비 및 진폭차의 동일한 분석을 제시한다. 여기서, 게이팅 비는 진폭차가 나타내는 것보다 [F=1.02, P=0.38] 더 높은 약제의 신뢰 효과 [F=3.04, P=0.10] 를 나타낸다. 도 2 의 왼쪽 패널에 있어서, 낮은 점수로 표준화가 제시된다. 도 2 의 오른쪽 패널에 있어서, 변화의 반대 방향으로 표준화가 나타난다.
MMN 및 P300 진폭은 자극 신규성, 단기 기억 및 주의력에 감응성인 다중의 전피질 및 피질 경로의 활성화를 반영한다. 드문 자극 및 빈번한 자극에 대한 반응간에 100-200 msec 후-자극 개시에 대한 전압차로서 MMN 을 산출하였다. 보다 음성인 MMN 은 정상의 인지 기능을 시사한다. P300 은 전적으로 MMN 에 독립적인 것은 아니다. 50 msec 전자극 기간 동안의 파형의 평균 전압에 관한 피크 진폭으로서 P300 을 산출하였다. 보다 양성인 P300 반응은 인지 기능의 개선을 시사한다. 유도 자극이 드물고 작업 관련성 (즉, 주목됨) 이 모두 있는 경우, P300 의 진폭은 최대이다. 본 연구에서는, 드문 자극은 작업 관련성이 없었다. 사실상, 환자에게 어떠한 작업도 수행하지 않고, 자극을 무시하도록 지시하였다. 따라서, 본 연구에 있어서, P300 진폭은 활성 작업 조건 하에 기록된 진폭과 비교시 매우 작다. 본 P300 성분은 정신분열증에서의 주의력 기능이상의 대부분의 연구에 기재된 크고 두정에서 (parietally)-생성된 P300b 보다 Knight 와 그 동료들에 의해 기재된, 작고 전두에서 (frontally)-생성된 P300a 와 더 유사하다.
P50 및 N100 의 분석에 있어서, 기저선 값은 공변량이었고, 치료기간 동안 수득한 모든 값은 함께 평균화되었다. 식별불가능한 MMN 및 P300 성분으로부터의 데이터 손실은 극소였다. 플라시보로 치료받는 n=4 인 환자들, 0.3 mg 시험 화합물로 치료받는 n=7 인 환자들 및 1.0 mg 시험 화합물로 치료받는 n=8 인 환자들로부터 수득한 데이터로 이들 분석을 수행하였다.
도 3 은 오드볼 작업 동안의 MMN 및 P300 진폭의 분석의 결과를 나타낸다. 유발 잠재 성분 모두는 예측된 방향으로 시험 화합물에 감응성이 있었다: MMN [F=4.96, P=0.02]; P300 [F=6.88, P=0.008]. 투여량-관련 방식으로, 시험 화합물은 MMN 및 P300 진폭을 증가시켰다.
소수의 환자가 이 시험에 등록했음에도 불구하고, 그 분석은 여러 유의하거나 또는 한계적으로 유의한 결과를 나타냈다. 0.3 mg 및 1.0 mg 투여량의 시험 화합물 모두는 플라시보 조건하에 보여진 것보다 더 유의하게 (p<.05) 큰 P300 및 MMN 성분을 유도하였다. 유발 반응 성분 (즉, P50) 의 초기 성분에 대한 시험 화합물의 효과는 가장 높은 1.0 mg 의 투여량으로 제한되었고, 기술적으로는 유의하지 않았다 (p=0.1). 이들 결과는 0.3 mg 투여량 및 1.0 mg 투여량의 시험 화합물 모두가 정신분열증 치료에 효과가 있는 것으로 기대됨을 시사한다.
다양한 유발 반응 성분의 시험 화합물에 대한 상대적 감응성 또는 비감응성은 측정의 크기 및 신뢰도와 관련이 있을 수 있다. 추가로, 감응성 차는 그 신경 유발기에서의 성분 및 콜린성 구심성 신경에 의한 신경자극에 대한 차에 관한 것일 수 있다. 사실상, 시험 화합물에 가장 감응성인 두 성분 (MMN 및 P300) 은 뇌간 콜린성 섬유로부터 입력을 제공받는 전두엽 피질 경로에 의해 생성되거나 또는 조정된다. 반대로, P50 은 하위피질에서 생성된다.
정상 대상체에서의 인지력에 대한 효과
정상 대상체에서 시험 화합물의 인지력에 대한 효과를 하기 기재된 바와 같이 평가하였다. 이들 연구에서, 대상체는 크랜베리 주스에 용해된 시험 화합물로 처리되었다.
정상 대상체에서 시험 화합물의 인지력에 대한 효과를 숫자 기호 치환 시험 (Digit Symbol Substitution Test; DSST) 을 이용한 SAD (단일 상승 투여량) 연구로 평가하였다. 이러한 시험을 이용하면서, 시험 화합물은 1 mg 만큼 낮은 1 일 투여량에서 프로-인지 효과를 갖는 것으로 나타났다. 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 (아세틸콜린 수준을 증가시킴으로써 간접적으로 알파 7 수용체를 활성화시킴) 가 정상 대상체에서 프로-인지 효과를 나타내는 것으로 이해되지 않고, 심지어는 인지 손상을 앓는 환자에서 단일 투여 후 프로-인지 효과를 나타내는 것으로 이해되지 않기 때문에 이는 예상치 못한 일이다. DSST 에서의 시험 화합물의 양성 효과는 작동 기억 및 실행 기능에 대한 유익한 효과를 나타낸다.
MAD (다중 상승 투여량) 연구에서, CogState 배터리 (cogstate.com) 로부터의 시험을 이용하여 인지력을 평가하였다. 이러한 시험을 이용하면서, 시험 화합물은 1 mg 만큼 낮은 1 일 투여량으로 프로-인지 효과를 갖는 것으로 나타났다. CogState 배터리는 하기를 포함하는, 다양한 측정 인지 영역의 측정 시험을 위한 독점적으로 전산화된 인지 배터리이다: 주의력, 식별 능력, 작동 기억, 시각적 기억 및 실행 기능. 이들 연구에 있어서, 시험 화합물은 시각 운동 기술, 학습, 실행 기능 및 지연된 기억에 대해 양성 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 시험 화합물이 주의력에 대한 자극 효과 없이 비-언어 학습 및 기억 및 실행 기능에 대한 양성 효과를 갖는 한, 반응의 프로파일은 유일하다. 상기 효과의 매그니튜드는, 수많은 경우에 있어서, 효과 크기가 > 0.4 (임상적 유의성을 갖는 것으로 통상 허용되는 역치 효과 크기) 로 유의하였다. 상기 치료적 프로파일 (중심 자극 효과 없이 비-언어 학습 및 기억 및 실행 기능에 대한 프로-인지 효과) 은 약물이 그러한 병태의 특징으로서 불안증 또는 흥분의 증상을 갖는 환자를 치료하는데 매우 유익할 수 있다는 것을 시사한다.
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염은 예상외로 낮은 투여량 및 유리 원형질 농도에서 효과를 나타낸다.
상기 기재된 연구는 1.0 mg 또는 0.3 mg 의 1 일 투여량으로 투여되는 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염이 정신분열증을 앓는 환자에서 및 정상 대상체에서 인지력을 개선시킬 수 있는 것으로 나타낸다.
0.3 mg 또는 1.0 mg 투여량의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염이 인지력의 다양한 측정에서 효과를 유도할 수 있다는 사실은, 이러한 투여량에 있어서 유리 약물의 농도가 알파 7 수용체에 결합하는 화합물의 Ki 보다 상당히 아래이기 때문에 놀랍다.
소분자가 그 표적, 흔하게는 세포 수용체에서 작용을 발휘하기 위해서는, 그 표적에 결합해야 한다. 따라서, 일반적으로는, 표적에서의 유리 약물 농도 (즉, 유리되고, 표적에 결합가능한 약물의 농도) 가 표적에 대한 약물의 Ki 와 근접하거나 또는 초과하는 경우, 소분자 약물은 활성을 나타내는 것으로 예측된다. 연구는, 수많은 경우에 있어서, 특정한 조직에서의 유리 약물 농도가 원형질에서의 유리 약물 농도와 거의 동일한 것임을 입증하였다 (Mauer et al. 2005 and Trainor 2007). 뇌에 대해서는, 유리 원형질 농도가 일반적으로는 최대의 가능한 유리 약물 농도를 나타내는 것으로 간주된다. 원형질에서의 유리 약물 농도 ([유리 약물]원형질) 는, 원형질에서의 총 약물 농도 ([총 약물]원형질) 및 약물의 유리 분획물, 즉 원형질 단백질에 결합하지 않는 약물의 분획물 (fu원형질) 을 측정함으로써 결정된다: [유리 약물]원형질 = [총 약물]원형질 x fu원형질. 총 원형질 약물 농도 및 원형질 단백질에 결합한 분획물은 모두 당업자에 공지된 기법을 이용하여 측정될 수 있다.
(R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드에 대한 연구는 인간 알파7 수용체에 대한 ECref 가 약 0.158 μM 이고, Ki (래트 멤브레인 (membrane)) 가 약 10 nM 인 것을 밝혀냈다. 추가 연구는 약물의 유리 분획물에 대해 하기 값임을 밝혀냈다: 래트 fu원형질 = 0.112, 개 fu원형질 = 0.107, 인간 fu원형질 = 0.129.
다중 상승 투여량 (MAD) 인간 임상 시험을 수행하였다. 최대 원형질 농도를 측정하여 최대 유리 약물 농도를 산출하는데 이용하였으며, 이는 인간 알파7 수용체에 대한 약물의 ECref 의 분수로서의 최대 유리 약물 농도 및 래트 뇌 알파7 수용체에 대한 약물의 Ki 의 분수로서의 최대 유리 약물 농도를 측정하는데 이용되었다. 50 μM 아세틸콜린에서 클로닝된 인간 알파7 수용체로 트랜스펙팅된 난모세포에서 동일한 반응을 유도하는 약물의 농도인 ECref 는 0.158 μM 인 것으로 측정되었다. 래트 뇌 알파7 수용체에 대한 Ki 는 10 nM 인 것으로 측정되었다.
Figure pat00001
건강한 환자 및 정신분열증 환자 모두에서의 인간 단일 및 다중 상승 투여량 임상 시험에 있어서, 0.3 mg 1 일 투여량 및 1.0 mg 1 일 투여량은 인지 기능을 개선시키거나 또는 인지 기능과 상관관계가 있는 것으로 보여졌다. 유리 약물 농도의 분석을 제시하는 표 1 로부터 나타낸 바와 같이, 0.3 mg 투여량의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 염산염은 α7 ECref 가 0.005 내지 0.0018 이고, α7 Ki 가 0.0073 내지 0.0283 인 0.073-0.283 nM 의 최대 유리 원형질 농도를 생성한다. 이들 값은 유리 원형질 농도가 Ki 또는 ECref 농도에 도달할 경우, 효능이 달성되는 것으로 예측되는 것보다 35-2000 배 낮다. 1.0 mg 투여량 (유리 원형질 0.237-1.06 nM) 에 대해 유사한 산출이 수행되는 경우, 이들 Ki 및 ECref 농도의 분획 값은 0.0015 내지 0.0067 (ECref) 및 0.0237 내지 0.106 (Ki) 이다. 이들 값은 예측되는 것보다 9.4-667 배 낮다.
인간에서의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드의 반감기
표 2 는 전-임상 종으로부터 수득한 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드에 대한 반감기 (t½) 데이터 뿐만 아니라 임상 시험에서 측정한 인간에서의 반감기를 제시한다.
Figure pat00002
* (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드는 마우스 원형질에서는 불안정하고, 그 자체로는 반감기 (t½) 가 정확히 산출될 수 없었다.
래트 및 개에서 측정한 반감기는 인간에서 관찰된 60 시간 반감기보다 훨씬 짧은 반감기를 제시하였다 (초기 상대성장 스케일링은 약 8 시간의 반감기 제시). 인간에서의 예상외로 긴 반감기는 수많은 이점을 갖는다. 1 일 1 회 투여가 가능하다. 약물은 또한 하루의 기간에 걸쳐 매우 작은 역동적인 원형질 범위를 가질 것이다 (약 15-20%). 따라서, 환자가 1 일 투여를 거르는 경우에도 원형질 수준 및 결과로서의 뇌 수준이 많은 정도로 바뀌지 않을 것이다. 이는 약물의 유익한 효과가 구체적인 투여 계획에 신중히 따라야 하는 것에 의존적이지 않음을 의미한다. 세 번째로는, 긴 반감기 및 느린 배출은 최종 투여량이 예측되는 것보다 낮을 것임을 또한 의미한다. 이는 1 일 대 21 일에 대한 Cmax 값을 살펴봄으로 쉽게 관찰되었다. 21 일에 대한 Cmax 값은 1 일 값보다 약 3.6 - 4.2 배 높다. 이 비는 이러한 유리한 축적으로 인해 통상 예측되는 것보다 3.6-4.2 배 낮은 투여량으로 변경될 것이다.
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Claims (25)

  1. 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  4. 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 정신분열 장애, 분열정동 장애 및 망상 장애로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  7. 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 학습, 지연된 기억, 작동 기억, 시각적 학습, 처리 속도, 각성, 언어 학습, 시각 운동 기능, 사회적 인지, 장기 기억 또는 실행 기능 중 하나 이상을 개선시키는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  10. 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 실행 기능을 개선시키는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  13. 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 하나 이상의 증상의 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  16. 대상체에서의 시각 운동 기술, 학습, 실행 기능 및 지연된 기억 중 하나 이상을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  19. 대상체에 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 3 mg 미만의 1 일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 주의력, 학습, 지연된 기억, 작동 기억, 시각적 학습, 처리 속도, 각성, 언어 학습, 시각 운동 기능, 사회적 인지, 장기 기억 또는 실행 기능 중 하나 이상을 개선시키는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 1 일 투여량이 1 mg 이하인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 1 일 투여량이 0.3 mg 이하인 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 불안증 또는 흥분을 앓는 방법.
  23. 0.3 내지 3.0 mg 의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단위 투여량 약학적 조성물.
  24. 0.3 내지 1.5 mg 의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단위 투여량 약학적 조성물.
  25. 1 mg 의 (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단위 투여량 약학적 조성물.
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