ES2298218T3 - Uso de glutamato o de acido glutamico para la prevencion de hiperpermeabilidad o permeabilidad indeseada de la pared intestinal. - Google Patents

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Abstract

Uso de glutamato y/o ácido glutámico para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la maduración subóptima de la pared intestinal de bebés humanos recién nacidos por tratamiento o prevención de hiperpermeabilidad o permeabilidad indeseada de la pared intestinal.

Description

Uso de glutamato o de ácido glutámico para la prevención de hiperpermeabilidad o permeabilidad indeseada de la pared intestinal.
La invención se refiere a la preparación de una preparación nutritiva que es adecuada para ser utilizada en el caso de condiciones asociadas con una permeabilidad aumentada de la pared intestinal.
El epitelio intestinal actúa como una barrera selectiva que permite la absorción de nutrientes pero restringe el pasaje de microorganismos y macromoléculas indeseadas. El mantenimiento de esta barrera se considera importante para proteger el huésped contra la migración de microorganismos patógenos desde los intestinos hacia el flujo sanguíneo. Se considera que el aumento en la permeabilidad de los intestinos está asociado con daños al sistema de transporte paracelular de la mucosa intestinal, como resultado de lo cual puede darse la translocación de endotoxinas y bacterias (patógenas). Como resultado del daño a la mucosa intestinal también es posible que ocurra absorción de macromoléculas, que luego pueden iniciar reacciones alérgicas.
Se ha detectado un aumento en la permeabilidad de la pared intestinal en condiciones clínicas asociadas con daño a la barrera de la mucosa intestinal, como endotoxaemia, sepsis, trauma múltiple, desnutrición, intervenciones quirúrgicas mayores, nutrición parenteral y quemaduras. Se ha detectado un aumento en la permeabilidad a moléculas grandes, como las proteínas en los recién nacidos, pero también ocurre en personas saludables si son alérgicas a productos alimenticios.
Se sabe que la glutamina es capaz de bajar la hiperpermeabilidad macromolecular de células intestinales que es inducida por forbol 12,13-dibutirato (Kouznetsova et al. J. Parenteral Enteral Nutrition, 23 (1999) 136-139). No obstante, una desventaja de la glutamina es que no es estable a temperatura ambiente, lo cual la hace inadecuada para alimentos (no refrigerados) con un tiempo prolongado de conservación. Además, la glutamina tiene solubilidad baja.
En lugar de glutamina, se utilizan productos específicos a base de péptidos, principalmente di- y tripéptidos. Estos péptidos suelen ser preparados a partir de proteínas vegetales ricas en glutamina, tales como, en particular, proteínas de trigo, en cuyo método de preparación, después de la conversión enzimática, se utiliza tecnología de fraccionamiento para obtener la fracción de péptido específica como la fracción principal. Ejemplos de los mismos se pueden encontrar en JP 05236909 y JP 08157385. Dicha preparación de estos péptidos es cara y compleja. Además, un producto obtenido a partir de proteína de trigo puede ser problemático para algunos pacientes, como los pacientes celíacos.
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Raul et Al. (J of Parenteral and Enteral Nutrition, 1995, Vol. 19: 145-150) describen que la combinación de ornitina alfa-cetoglutarato promueve el crecimiento y la diferenciación de las células de la mucosa intestinal.
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Ewtushik et Al. (Canadian J of Animal Science 1997, Vol. 77: 741-742) describen el efecto de la alimentación de lechones destetados con composiciones de alimentos complementadas con varios aminoácidos y los efectos en el crecimiento de los lechoncillos.
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JP 05 236909 (Snow Brand Milk Production) revela el uso de composiciones que contienen ácido glutámico como una transfusión de muchas calorías para el aumento de peso de los pacientes.
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JP 08 157385 (Kirin Brewery) describe composiciones que contienen ácido glutámico y glutamina para aumentar el crecimiento de las células mucosas.
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US 5,366,723 describe composiciones para la regeneración de la mucosa, donde se utiliza ácido glutámico, ácido aspártico y cisteína.
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US 5,981,590 y J. Parenteral Nutrition (1999, N° 23: 136-139) estudiaron los efectos de la glutamina en la hiperpermeabilidad intestinal.
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El manual Martindale 32, 1999, Kathleen Parfitt; editor; Pharmaceutical Press London, Reino Unido) describe el uso de glutamina en pacientes con heridas de quemaduras o infecciones.
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Se acaba de descubrir que una permeabilidad demasiado alta de la pared intestinal puede ser eficazmente tratada o evitada por la administración de una cantidad adecuada de glutamato y/o ácido glutámico, preferiblemente en una preparación nutritiva. La invención es definida en la reivindicación 1 y en las reivindicaciones dependientes de la mima.
Del estado de la técnica, por ejemplo US 5,366,723 se conoce utilizar una combinación de ácido glutámico, ácido aspártico y cisteína para disminuir la toxicidad de compuestos de platino en el tratamiento contra el cáncer. Una de las actividades mencionadas es la regeneración de la mucosa intestinal. No obstante, la regeneración de la mucosa intestinal se relaciona con fenómenos diferentes de la permeabilidad del intestino que está particularmente asociada con la integridad del intestino o el transporte paracelular a través de la mucosa intestinal.
Aquí se entiende que una preparación nutritiva es una composición que contiene constituyentes alimenticios (al menos uno), como proteínas, carbohidratos, grasas, vitaminas, minerales y similares. Preferiblemente la composición contiene más de un constituyente alimenticio y preferiblemente contiene todos los constituyentes alimenticios necesarios. En consecuencia, puede ser un complemento alimenticio o un alimento completo o un fármaco alimenticio ("neutraceuticum").
La preparación nutritiva de la invención puede ser una fórmula para lactantes o alimentos infantiles o un alimento enteral (que resuelva problemas funcionales/clínicos).
También se pueden agregar sustancias que se sepa que tengan un efecto favorable en la función intestinal (permeabilidad). En particular, se puede utilizar una o más poliaminas como espermina, espermidina o putrescina o uno o más precursores de poliamina, en particular omitina y arginina. Dichas poliaminas están, por ejemplo, descritas en Dorhout et al., Br. J. Nutrition, 1997, 639-654 y en un informe de un coloquio realizado del 29 de junio al 2 julio de 1999 en Glasgow, publicado en Proceedings of the Nutrition Society, vol. 59 (1ª publicación), 2000, 81-86. Las poliaminas o los precursores de las mismas pueden hacer una contribución favorable en p. ej. la maduración intestinal postnatal, la permeabilidad del intestino a macromoléculas (alergia), la translocación de bacterias, etc.
La preparación contiene preferiblemente 0,05 a 10 g, más preferiblemente 0,2 a 4 g de glutamato libre por 100 g de la preparación nutritiva (peso en seco). Las poliaminas están presentes preferiblemente en una cantidad de 1 a 10 mg por 100 g de la preparación nutritiva (peso en seco).
El glutamato es incorporado preferiblemente en una preparación nutritiva junto con proteínas o péptidos, como proteínas lácticas o vegetales. La preparación nutritiva contiene en particular proteínas lácticas o hidrolizados obtenidos a partir de las mismas. Las proteínas lácticas comprenden caseína, proteínas de lactosuero y lactoferrina.
Se entiende que los carbohidratos son carbohidratos digeribles, como la glucosa, la lactosa, la maltosa y la sacarosa, y los polisacáridos y oligosacáridos digeribles, como las maltodextrinas, las amilopectinas y el almidón, al igual que los carbohidratos no digeribles (fibras alimenticias) como galactooligosacáridos o fructooligosacáridos (inulina), gomas microbianas y vegetales y animales, como harina de algarrobo y goma arábiga. Las grasas comprenden grasas de origen vegetal y animal, grasas con cadenas de longitud media (C_{8} -C_{12}) (MCT), grasas con cadenas insaturadas largas (como ácido \gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico y ácido docosahexaénico).
La preparación nutritiva según la invención pueden también contener glutamina o un equivalente de la misma. Los equivalentes de la glutamina son conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de éstos son los dipéptidos y tripéptidos anteriormente mencionados. Si la preparación nutritiva es un alimento para bebés o niños pequeños, la proporción de peso de ácido glutámico:glutamina de los aminoácidos libres es superior a 1:1, en particular superior a 5:1 y muy particularmente superior a 25:1.
El glutamato puede estar en forma de una sal de glutamato fisiológicamente aceptable (por ejemplo, sal de magnesio, calcio, potasio o sodio). Como fuente de hidrolizados de proteína de glutamato se pueden utilizar o liofilizar cultivos de bacterias (ácido láctico) (probióticos) que contienen glutamato como un agente de protección. Un ejemplo de ese cultivo de ácido láctico es Lactobacillus Reuteri, que se puede conseguir de Biogaia, originarios de la leche humana.
Se entiende que el ácido glutámico libre es ácido glutámico o una sal del mismo que no está enlazado en proteína o péptido y que bien se ha agregado o está presente en la fracción de aminoácido libre de una proteína o proteína hidrolizada (las proteínas hidrolizadas normalmente contienen 10-20% de aminoácidos libres) o está presente como un agente de protección en un cultivo probiótico de ácido láctico.
Las preparaciones de la invención preferiblemente son combinadas con prebióticos y probióticos adecuados, los cuales tienen un efecto favorable en la flora intestinal. Los prebióticos comprenden oligosacáridos de cadena corta o larga, en particular galacto-oligosacáridos y fructo-oligosacáridos, oligosacáridos ramificados, sialiloligosacárido, nucleótidos, hidrolizados de proteínas, productos lácteos ricos en ácido siálico o derivados de los mismos, etc.
La preparación nutritiva que se preparará según la invención puede ser usada en el tratamiento de todas las condiciones que tengan relación con la hiperpermeabilidad de la pared intestinal. Ejemplos de estos son alergia a alimentos, alergia a fármacos internos, sepsis y condiciones clínicas similares, translocación de bacterias patógenas a través de la pared intestinal, endotoxaemia, diarrea vírica, flujo sanguíneo intestinal bajo, pacientes con CI, pacientes después de intervenciones quirúrgicas o con quemaduras mayores, nutrición parenteral y malnutrición. También se puede utilizar en el caso de maduración intestinal de bebés recién nacidos, reducción de llanto anormal en niños o el tratamiento de la hiperactividad (Trastorno de Hiperactividad de Déficit de Atención, ADHD).
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Ejemplo 1
La permeabilidad macromolecular del epitelio intestinal está controlada por el pasaje a través de conjunciones intercelulares estrechas en los canales paracelulares. La abertura de estas conjunciones estrechas es controlada por las células epiteliales en respuesta a varios mediadores intercelulares, como Ca, AMP cíclico, proteínas G y proteína quinasa C. La línea celular intestinal humana HT-29CL.19A HT está tomando mayor importancia para estudiar esta permeabilidad paracelular in vitro. Ven también el artículo anteriormente mencionado en J. Parenteral Enteral Nutrition.
Para los presentes ejemplos, se cultivaron monoestratos confluyentes de células 29CL.19A HT en filtros de permeabilidad. Después de 14-17 días se dejó crecer las células crecer durante dos días más sin glutamina en el medio. Se determinó la permeabilidad transepitelial de apical a basolateral para la peroxidasa de rábano (HRP) con la ayuda de un ensayo enzimático. Se utilizó forbol 12,13-dibutirato (PDB, 1 mmol/l) para aumentar la permeabilidad. Se investigó el efecto del inhibidor acivicin de la gamma-glutamil transferasa, la glutamina y el glutamato. Todos los agentes fueron añadidos al compartimiento apical.
Se descubrió que la PDB aumenta el flujo de HRP por triplicado comparado con el control después de 150-279 min de estimulación (p < 0.001). La glutamina reduce esta hiperpermeabilidad considerablemente. El glutamato (0,6 mmol/l) tuvo el mismo efecto (p < 0.001). El acivicin evitó la reducción mediada por glutamina en la hiperpermeabilidad inducida por PDB. Este efecto no ocurrió en presencia de glutamato.
Se puede ver a partir de este experimento que el glutamato reduce la hiperpermeabilidad macromolecular en células HT 29CL.19A.
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Ejemplo 2
Se preparó un alimento para bebés completo pulverulento con ácido glutámico para niños prematuros que tenía la siguiente composición por 100 g de polvo - sustancia seca:
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1
Se puede preparar de un polvo de ese tipo una composición fluida que contenga aproximadamente un 15% de sólidos. Se administran aproximadamente 175 ml de la composición del fluido por kg de peso corporal por día.
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Ejemplo 3
Se preparó un alimento como en el ejemplo 2, con la excepción que en lugar de 0,7 g de lactosa se incorporó 0,7 g de galacto-oligosacáridos por 100 g de polvo.
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Ejemplo 4
Se preparó un alimento para bebé completo pulverulento con ácido glutámico para niños con una alergia que tenía la siguiente composición por 100 g de polvo - sustancia seca:
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2 
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Ejemplo 5
Se preparó un alimento según el ejemplo 4, con la excepción de que se incorporaron 0,25 g de arginina y 0,005 g de espermina y espermidina en vez de 0,255 g de jarabe de glucosa.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 6
Se preparó un alimento pulverulento para niños pequeños para limitar el llanto excesivo que contenía por 100 gramos:
3 
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Ejemplo 7
Se preparó un alimento pulverulento para niños mayores con múltiples propiedades funcionales que contenía por 100 gramos:
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4
5 
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Ejemplo 8
Se preparó un alimento pulverulento para niños con síndrome de hiperactividad (ADHD) que contenía, en comparación con el ejemplo 7, una proporción de hidrolizado de caseína/caseína en la fracción de proteína láctica de 40:60.
El producto contiene por 100 g
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6 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 9
Se preparó un alimento enteral con ácido glutámico fluido para resolver problemas, a base de caseinato y proteína vegetal hidrolizada rica en glutamina (30% de glutamina) que tenía la siguiente composición por 100 g:
7 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector y no forma parte del documento de patente europea. Aquella ha sido confeccionada con la mayor diligencia, la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet JP 05236909 B [0005]
\bullet JP 8157385 A, Kirin Brewery [0005]
\bullet JP 08157385 B [0005]
\bullet US 5366723 A [0005] [0007]
\bullet JP 5236909 A, Snow Brand Milk Production [0005]
\bullet US 5981590 A [0005]
Literatura que no son patentes citada en la descripción
\bulletKOUZNETSOVA et al. J. Parenteral Enteral Nutrition, 1999, vol. 23, 136-139 [0004]
\bulletRAUL et al. J of Parenteral and Enteral Nutrition, 1995, vol. 19, 145-150 [0005]
\bulletEWTUSHIK et al. Canadian J of Animal Science, 1997, vol. 77, 741-742 [0005]
\bulletJ. Parenteral Nutrition, 1999, (23), 136-139 [0005]
\bullet The handbook Martindale. Pharmaceutical Press, 1999, 32 [0005]
\bulletDORHOUT et al. Br. J. Nutrition, 1997, 639-654 [0010]
\bulletGLASGOW. Proceedings of the Nutrition Society, 2000, vol. 59 (1), 81-86 [0010]

Claims (11)

1. Uso de glutamato y/o ácido glutámico para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la maduración subóptima de la pared intestinal de bebés humanos recién nacidos por tratamiento o prevención de hiperpermeabilidad o permeabilidad indeseada de la pared intestinal.
2. Uso según la reivindicación 1, donde la preparación farmacéutica es un alimento enteral o un complemento alimentario.
3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, donde la preparación también contiene proteínas lácticas o proteínas lácticas hidrolizadas.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la preparación también contiene proteínas vegetales o productos hidrolizados de las mismas.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la proteína hidrolizada es usada como fuente de glutamato.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación también contiene glutamina o un equivalente de la misma.
7. Uso según la reivindicación 6, donde la proporción en peso de ácido glutámico:glutamina en la fracción de aminoácido libre es superior a 1:1, en particular superior a 5:1 y preferentemente superior a 25:1.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además una o más poliaminas, en particular espermina, espermidina o putrescina y/o uno o más precursores de poliamina, en particular ornitina y arginina.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación nutritiva contiene 0,05-10 g, preferiblemente 0,2-4 g de glutamato libre por 100 g de preparación (peso en seco).
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene además uno o más prebióticos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en hidrolizados de proteínas, nucleótidos, galactooligosacáridos, fructooligosacáridos, oligosacáridos ramificados y sialiloligosacáridos o equivalentes de los mismos.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación contiene probióticos liofilizados, en particular Lactobacillus reuteri liofilizado como fuente de glutamato.
ES01908450T 2000-02-14 2001-02-08 Uso de glutamato o de acido glutamico para la prevencion de hiperpermeabilidad o permeabilidad indeseada de la pared intestinal. Expired - Lifetime ES2298218T3 (es)

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