ES2297409T3 - Formulaciones farmaceuticas que continen bases muy puras de monoesteres de 3,3-difenil-propil-amina. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general I Fórmula I siendo A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10 o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C1-3, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque el mencionado compuesto se presenta como una base libre con un contenido de sal de menos que 10 % en peso y en un grado de pureza superior a 97 % en peso.
Description
Formulaciones farmacéuticas que contienen bases
muy puras de monoésteres de
3,3-difenil-propil-amina.
El presente invento se refiere a bases muy puras
de monoésteres de
3,3-difenil-propil-amina,
a su preparación y a su utilización como medicamentos, en
particular para la administración por vía transdérmica y
transmucosal.
En los últimos 50 años pasados ha aumentado
considerablemente la proporción de las personas de la tercera edad
dentro de la población total. En este conjunto, los trastornos de la
función de la vejiga pertenecen a las enfermedades seniles más
frecuentes. Por lo tanto, al desarrollo de una terapia lo más eficaz
y moderada que sea posible de las enfermedades de la vejiga le
corresponde una importancia cada vez mayor y especial.
En el caso de la incontinencia apremiante, el
trastorno se encuentra en una función defectuosa del músculo
vesicular. La causa original es en este caso frecuentemente una
estimulación o respectivamente una hiperactividad de los receptores
muscarinérgicos. Por este motivo, para la terapia de la vejiga
hiperactiva y de los síntomas que están vinculados con ella, tales
como una necesidad aumentada de orinar, una incontinencia, una
polaquiuria o una nicturia, se emplean preferiblemente las
sustancias activas antimuscarinérgicas tolterodina y
oxibutinina.
La oxibutinina es una sustancia activa
antimuscarinérgica efectiva, que tiene, no obstante, unos
considerables efectos colaterales. En particular, la pronunciada
sequedad en la boca es percibida por muchos pacientes como
extremadamente desagradable.
La tolterodina parece tener con respecto a la
oxibutinina la ventaja de una tasa más baja de efectos colaterales
muscarinérgicos. La tolterodina es desalquilada en el organismo
predominantemente por medio de la isoenzima 2D6 del citocromo P450
para dar el metabolito principal activo
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenol,
así como -lentamente- por la isoenzima 3A4 del citocromo P 450 para
dar el metabolito inactivo.
Puesto que la tolterodina es metabolizada
exclusivamente a través de las isoenzimas de P450, existe el peligro
potencial de las interacciones con la descomposición de otras
sustancias activas, p.ej. con warfarina (véase la cita de Colucci,
Annals of Pharmacotherapy 33, 1999, 1.173), con agentes
antimicóticos tales como ketoconazol (véase la cita de Brynne, Br J
Clin Pharmacol 48, 1999, 564), con antibióticos del tipo de
macrólidos, o con agentes inhibidores de proteasas. Este peligro
existe en particular en el caso de los denominados agentes
metabolizadores lentos, que tienen una deficiencia de 2D6, y que
metabolizan a la tolterodina exclusivamente a través de 3A4 y que
tienen una concentración de tolterodina en plasma manifiestamente
aumentada.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 99/58.478 describe nuevos derivados de
3,3-difenil-propil-aminas
como sustancias activas muscarinérgicas. Los derivados divulgados
de
3,3-difenil-propil-aminas
son unos profármacos del
2-[3-{1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-{hidroximetil)fenol
y son hidrolizados por esterasas al pasar a través de membranas
biológicas así como en el plasma. Por consiguiente, se descarta el
mecanismo de descomposición dependiente de 2D6.
Tales derivados de
3,3-difenil-propil-aminas,
p.ej. el isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-{hidroximetil)fenilo
(INN = nombre internacional sin propietario: fesoterodina), no
tienden por lo tanto a una acumulación, al contrario que la
tolterodina, tampoco en los casos de los metabolizadores lentos, no
interfieren con agentes inductores/inhibidores de P450 y poseen un
ventajoso perfil de seguridad en lo que respecta a unas
interacciones potenciales con la sustancia activa y a una
acumulación de la sustancia activa.
Por lo tanto, subsistía la necesidad de poner a
disposición del colectivo de pacientes las ventajas de los
derivados de
3,3-difenil-propil-aminas
que se describen en el documento WO 99/58478, en particular las
ventajas de la fesoterodina. Precisamente la vía de la
metabolización de la tolterodina y las desventajas de la oxibutinina
(sequedad en la boca) explican la necesidad médica de un
medicamento, que no tenga las desventajas de las dos sustancias
antes mencionadas.
Las bases de las
3,3-difenil-propil-aminas,
divulgadas en el documento WO 99/58478 se preparan haciendo
reaccionar el
2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol
en condiciones básicas con un cloruro de ácido apropiado, p.ej. el
cloruro de ácido isobutírico (véase el Ejemplo de realización 3aa
del documento WO 99/58478).
Desfavorablemente, esta reacción conduce, sin
embargo, solamente a aproximadamente un 90% hasta como máximo
aproximadamente un 94% del producto principal (B) deseado. El
producto contiene regularmente 6-10% de impurezas
de la sustancia de partida (A), del reactivo de acilación empleado
así como de los productos de reacción indeseados en forma del
correspondiente diéster (C), del monoéster (D) del grupo
4-hidroxi (véase la Figura 1) así como formados por
dimerización/polimerización.
Los intentos de los inventores de la presente
solicitud de patente, de hacer más selectiva a la reacción de
síntesis, haciendo variar p.ej. la cantidad del reactivo de
acilación y/o haciendo variar las condiciones de la acilación
(temperatura, disolventes, concentraciones, orden de sucesión de las
adiciones, etc), no condujeron al éxito
deseado.
deseado.
También unos extensos intentos de purificar
mediante procedimientos habituales a la base muy pura, en las
cantidades necesarias para finalidades farmacéuticas, a partir de la
resultante mezcla de productos, permanecieron sin éxito.
Una purificación por cristalización se descarta,
puesto que las bases de la fórmula general I, p.ej. la fesoterodina,
se presentan como aceites viscosos de acuerdo con el procedimiento
de preparación descrito en el documento EP 1.077.912, y no se
pudieron cristalizar hasta ahora a partir de la mezcla de
productos.
Tampoco los intentos de la purificación por
destilación condujeron al éxito deseado.
Una pureza de solamente 90-96%
en peso no es sin embargo satisfactoria para formulaciones
farmacéuticas. Más bien, por regla general se prefiere una pureza
superior a 97% en peso. Subsistía por lo tanto una necesidad de
bases libres de
3,3-difenil-propil-aminas
muy puras.
El documento WO 01/35957 enseña sales
cristalinas estables de derivados de
3,3-difenil-propil-aminas,
que tienen la ventaja de una estabilidad y una pureza más altas en
comparación con las de las sales amorfas.
Tales sales son apropiadas fundamentalmente para
la administración terapéutica y se pueden emplear por ejemplo para
la terapia por vía oral o parenteral.
Para algunas aplicaciones, p.ej. para la
aplicación por vía transdérmica o transmucosal, sin embargo, son
menos apropiadas en muchos casos las sales de las sustancias
activas, puesto que su forma ionizada impide el paso a través de la
piel, o respectivamente de la mucosa, en una cantidad
terapéuticamente efectiva. Si se desea una administración por vía
transdérmica o transmucosal, por lo tanto, la sustancia activa que
contiene grupos amino se debe de aplicar por lo tanto en forma de
la base.
De modo sorprendente, se encontró, por fin, que
una base libre de la fórmula general I (véase más adelante) se
puede obtener en una pureza regularmente superior a 97% en peso, de
manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente
preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente
preferida superior a 99% en peso y en un buen rendimiento superior
a 80% (% en moles), por regla general superior a 90%, cuando la
base libre se prepara poniéndola en libertad con un reactivo
apropiado a partir de una sal cristalina muy pura.
Un objeto del invento es por lo tanto una
formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula
I
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio,
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de éstas, y con un vehículo farmacéuticamente
aceptable,
caracterizada porque el mencionado compuesto de
la fórmula I se presenta como una base libre con un contenido de
sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97%
en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso.
En una forma de realización preferida, R se
selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo,
iso-propilo, 1-propilo,
1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo,
isobutilo, pentilo y hexilo.
En una forma de realización especialmente
preferida, R es iso-propilo (i-Pr)
de modo tal que en el compuesto contenido en la formulación
farmacéutica conforme al invento es el isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo
(base de fesoterodina).
En una forma de realización del invento, los
compuestos de la fórmula general I se presentan en la formulación
conforme al invento como racematos, es decir como mezclas de las
moléculas configuradas como (R) y (S).
En otra forma de realización preferida, el átomo
de C caracterizado con un "*" (asterisco) se presenta en la
forma (R), presentándose el compuesto de manera preferida en más de
98% en peso, de manera especialmente preferida en más de 99% en
peso y de manera muy especialmente preferida en más de 99,5% en
peso, en la configuración (R).
En una forma de realización muy especialmente
preferida, la formulación farmacéutica conforme al invento contiene
la base libre muy pura del (R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo
(base de fesoterodina), con un grado de pureza superior a 97% en
peso, de manera preferida superior a 98 % en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso.
En una forma de realización preferida, el
vehículo farmacéuticamente aceptable es un polímero.
Por la expresión "alquilo de
C_{1-6}" se entiende en la presente solicitud
un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado con 1-6
átomos de C. Alquilos de C_{1-6} preferidos son
grupos de cadena lineal o ramificada, sin sustituir, en particular
seleccionados entre el conjunto formado por metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, 1-butilo,
2-butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo y
hexilo.
Por la expresión "cicloalquilo de
C_{3-10}" se entiende un grupo hidrocarbilo
cíclico con 3-10 átomos de carbono.
Por la expresión "muy puro" se entiende en
esta solicitud un grado de pureza del monoéster de la fórmula
general I por lo menos superior a 97% en peso, de manera preferida
superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior
a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a
99% en peso, es decir que se presenta una proporción
correspondientemente menor de diésteres, compuestos dihidroxílicos,
4-monoésteres o polímeros. El grado de pureza es
determinado en tal caso tal como se describe en la parte de
métodos.
Por la expresión "base libre" se entiende
que menos de 10% en peso, de manera preferida menos de 5% o 3%, de
manera especialmente preferida menos de 1% del compuesto de la
fórmula general I se presenta en forma de sal. El contenido de sal
se determina en tal caso tal como se ha descrito en la parte de
métodos.
Las bases muy puras de la fórmula general I,
utilizadas en las formulaciones farmacéuticas conformes al invento,
se pueden preparar poniéndolas en libertad a partir de sales
cristalinas muy puras de la fórmula general II:
teniendo A y R los significados
indicados más arriba, siendo X^{-} el radical ácido de un ácido
fisiológicamente compatible, y pudiendo presentarse el átomo de C
marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la
configuración (S) o como una mezcla de
ellas.
Como radical ácido X^{-} entra en
consideración en particular el anión de uno de los ácidos
seguidamente mencionados:
Ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
DL-málico, ácido L-(-)-málico, ácido
D-(+)-málico, ácido DL-tartárico,
ácido L-(+)-tartárico, ácido
D-(-)-tartárico, ácido cítrico, ácido
L-aspártico, ácido L-(+)-ascórbico,
ácido D-(+)-glucurónico, ácido
2-oxo-propiónico (ácido pirúvico),
ácido furano-2-carboxílico (ácido
piromúcico), ácido benzoico, ácido
4-hidroxi-benzoico, ácido
salicílico, ácido vaníllico, ácido
4-hidroxi-cinámico, ácido gálico,
ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina),
ácido acetúrico (N-acetil-glicina),
ácido florético (ácido
3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico),
ácido ftálico, ácido metano-sulfónico o ácido
orótico, siendo especialmente preferidos los aniones de ácidos
hidrógeno-fumarato e hidrocloruro.
A partir de este compuesto muy puro de la
fórmula general II se ponen en libertad las correspondientes bases
libres muy puras, mediante una adición de apropiados reactivos de
carácter básico ("reactivos para liberación") estando escogido
el reactivo para liberación entre el conjunto formado por
- -
- los hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio,
- -
- las aminas, las poliaminas y los poli(aminoácidos) de carácter básico, y
- -
- los intercambiadores de iones de carácter básico,
teniendo un pK_{B} de
8-11,
e impidiendo una precipitación de las bases del
monoéster de
3,3-difenil-propil-amina
en el respectivo disolvente. Además, se deberá evitar una
hidrólisis del enlace de éster.
En un entorno acuoso, por ejemplo la reacción de
un compuesto de la fórmula II con un
hidrógeno-carbonato conduce a que, en primer lugar,
se forme como producto intermedio una sal
hidrógeno-carbonato soluble en agua de un monoéster
de
3,3-difenil-propil-amina.
Al extraer por agitación con un disolvente orgánico, p.ej.
diclorometano, se desprende el CO_{2} y la base libre, mal
soluble en agua, del monoéster de
3,3-difenil-propil-amina
se puede obtener sin ninguna purificación adicional a partir de la
fase orgánica como un aceite muy puro.
Mediante esta forma de realización del
procedimiento se impide que la base del monoéster
3,3-difenílico precipite inmediatamente después de
la liberación, lo cual puede tener como consecuencia una menor
pureza y/o un menor rendimiento. También se evita una hidrólisis
del enlace de éster.
Las sales hidrógeno-carbonatos
de los compuestos de la fórmula general I, en particular el
hidrógeno-carbonato de fesoterodina, se hacen, como
productos intermedios preferidos, explícitamente como el objeto del
invento.
Como reactivo para liberación se prefiere de
manera muy especial, por lo tanto, un
hidrógeno-carbonato de metal alcalino, de metal
alcalino-térreo o de amonio, siendo muy
especialmente preferido el hidrógeno-carbonato de
sodio.
En un preferido procedimiento de preparación de
la formulación conforme al invento, por lo tanto, en primer lugar,
una sal de la fórmula II se recoge en agua y se mezcla con un
reactivo para liberación de carácter básico, p.ej. con un
hidrógeno-carbonato. Luego se extrae por agitación
con un apropiado disolvente y la fase orgánica se concentra por
evaporación, hasta que quede atrás, en forma de un aceite viscoso,
la base muy pura de la fórmula I, estando seleccionado el
disolvente entre el conjunto formado por:
diclorometano,
terc.-butil-metil-éter, dietil-éter, acetato de
etilo, etil-metil-cetona así como
tolueno, siendo especialmente preferido el diclorometano.
En un procedimiento alternativo de preparación,
la sal muy pura de la fórmula II se recoge en un apropiado
disolvente y luego se conduce a través de un soporte o vehículo, que
contiene por ejemplo intercambiadores de iones inmovilizados. El
material eluido contiene entonces la base muy pura de la fórmula
general I.
De manera especialmente preferida, para la
preparación de la base libre muy pura, contenida en la formulación
conforme al invento, de (R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo
se emplea como compuesto de partida el
(R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amonio)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo.
Un objeto del invento es por lo tanto un
procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica
que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula general
I
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de ellas, en una pureza por lo menos superior a 97% en
peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en
peso,
\newpage
estando caracterizado el procedimiento por la
puesta en libertad de la base libre muy pura de la fórmula general
I a partir de una sal cristalina de la fórmula general II:
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con una pureza de 97% en peso, de
manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente
preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente
preferida superior a 99% en peso, teniendo A y R los significados
arriba indicados y siendo X^{-} el radical ácido de un ácido
fisiológicamente compatible, y pudiéndose presentar el átomo de C
marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la
configuración (S) o como una mezcla de ellas, caracterizado porque
la reacción del compuesto de la fórmula II con un reactivo para
liberación se efectúa en una solución acuosa, teniendo el reactivo
para liberación un pK_{B} de 8-11, no conduciendo
a la precipitación de los compuestos de la fórmula I, y estando
seleccionado entre el conjunto formado
por
- (a)
- los hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio,
- (b)
- las aminas, las poliaminas y los poli(aminoácidos) de carácter básico y
- (c)
- los intercambiadores de iones de carácter básico,
y se efectúa la mezcladura del
compuesto así obtenido con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
De manera preferida, se emplea el procedimiento
de preparación conforme al invento, a fin de preparar unas
formulaciones farmacéuticas que contienen bases muy puras de la
fórmula general I, en las cuales el átomo de C caracterizado con un
"*" se presenta en la configuración (R) y/o en las cuales el
sustituyente R se selecciona entre el conjunto formado por metilo,
etilo, iso-propilo, 1-propilo,
1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo,
iso-butilo, pentilo y
hexilo.
hexilo.
De manera especialmente preferida, el
procedimiento de preparación conforme al invento sirve para la
preparación de las formulaciones farmacéuticas que contienen una
base libre muy pura del (R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo,
empleándose de manera especialmente preferida como compuesto de
partida de la fórmula II el
(R)-hidrógeno-fumarato de
isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amonio)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo.
La preparación de las sales muy puras de la
fórmula II es conocida a partir del documento WO 01/35957. Para
esto, se hace reaccionar en primer lugar una solución de
2-[3-(1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenol
en una solución de carácter básico con un cloruro de ácido, p.ej.
el cloruro de ácido isobutírico. La base resultante con un bajo
grado de pureza se mezcla luego mediando calentamiento con un ácido,
p.ej. el ácido fumárico. La resultante sal de la fórmula general II
se puede separar por cristalización en apropiados disolventes. Los
cristales son de nuevo disueltos y recristalizados.
Este proceso se puede repetir eventualmente
hasta que se obtenga un compuesto de la fórmula II con el deseado
grado de pureza. A partir de estas sales, se obtienen, tal como
arriba se ha descrito, la base libre muy pura de la fórmula I y la
formulación farmacéutica conforme al invento.
El rendimiento de la base libre muy pura de la
fórmula I es, en este caso, por regla general superior a un 90% del
valor teórico, referido a la cantidad del empleado monoéster
3,3-difenil-amínico de la fórmula
II.
La Tabla 1 muestra la purificación de la base de
fesoterodina mediante el procedimiento conforme al invento.
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Las bases puras de la fórmula general I
conformes al invento se presentan después de la preparación en forma
de un aceite y son estables a -20ºC.
A unas temperaturas más altas, p.ej. a
2ºC-8ºC, las bases libres conformes al invento se
almacenan preferiblemente en presencia de agentes de
desecación.
El procedimiento conforme al invento permite por
primera vez la preparación eficiente de la formulación farmacéutica
que contiene una base libre de la fórmula general I en forma muy
pura. El procedimiento se puede aumentar de escala y hace posible
la preparación de compuestos muy puros a la escala industrial y pone
a disposición por primera vez las formulaciones farmacéuticas que
contienen las bases muy puras de la fórmula general I.
Puesto que las bases libres, contenidas en las
formulaciones farmacéuticas conformes al invento, son sensibles a
hidrólisis o respectivamente a transesterificaciones, el
almacenamiento de las formulaciones farmacéuticas deberá efectuarse
de manera preferida a < 25ºC, de manera especialmente preferida a
< 8ºC y en presencia de agentes de desecación.
De manera preferida, las bases libres se
presentan en la formulación farmacéutica conforme al invento en un
medio ligeramente ácido, es decir a un pH de 3-7, de
manera preferida a un pH de 3-6 o a un pH de
3-5, puesto que la estabilidad de las bases libres
es la más alta en estas condiciones.
Además, por motivos de estabilidad, se prefiere
que las formulaciones farmacéuticas estén libres de alcoholes de
C_{1-8} de cadena corta, en particular libres de
alcoholes de C_{1-4}.
La estructuración de la formulación farmacéutica
depende sobre todo de la vía de aplicación así como de las deseadas
propiedades de la respectiva forma de administración.
Por consiguiente, son posibles por ejemplo:
- \ding{226}
- Formas orales: polvos, granulados, tabletas, grageas, cápsulas, soluciones o suspensiones
- \ding{226}
- Formas parenterales: soluciones o suspensiones
- \ding{226}
- Formas transdérmicas: sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), pomadas, cremas, láminas, lociones, rociadas (sprays), geles o espumas
- \ding{226}
- Formas transmucosales:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Como sustancias de vehículo farmacéuticamente
aceptables entran en cuestión fundamentalmente las sustancias
coadyuvantes que son conocidas fundamentalmente para un experto en
la especialidad en el sector de la tecnología farmacéutica, tal
como se las que se describen por ejemplo en la obra de Sucker, Fuchs
y Speiser, Pharmazeutische Technologie (Tecnología farmacéutica),
editorial Georg Thieme, y otras obras de compendio acerca de formas
medicamentosas correspondientes.
Una formulación farmacéutica de este tipo puede
ser convencional, pero también, dependiendo de las necesidades
especiales del paciente, puede estar estructurada como una
formulación que libera con rapidez o retardada.
Las bases de la fórmula general I, p.ej. la
fesoterodina, se han manifestado como sorprendentemente capaces de
pasar a través de membranas. Por este motivo se recomiendan
especialmente formulaciones farmacéuticas que son apropiadas para
la aplicación por vía transdérmica o transmucosal.
De manera preferida, las bases muy puras de la
fórmula general I se emplean en las formulaciones farmacéuticas
conformes al invento destinadas a la aplicación por vía transdérmica
o transmucosal, que liberan de una manera controlada la sustancia
activa.
Se prefieren especialmente en este contexto las
formulaciones farmacéuticas que, después de una fase inicial de
anegamiento, garantizan una velocidad de flujo constante a través de
la piel o la mucosa de un paciente a lo largo de por lo menos 24
horas, de manera preferida de por lo menos 48 horas.
Para garantizar tal entrega controlada de la
sustancia activa, la formulación farmacéutica contiene de modo
preferi-
do por lo memos una capa polimérica, en la que está dispersada o disuelta una base muy pura de la fórmula general I.
do por lo memos una capa polimérica, en la que está dispersada o disuelta una base muy pura de la fórmula general I.
A través de la composición de una de tales capas
poliméricas se puede ejercer influencia sobre el comportamiento de
liberación de la sustancia activa. Así, por ejemplo, el
comportamiento de solubilidad de las sustancias activas en la
matriz polimérica determina decisivamente la liberación de la
sustancia activa a partir de sistemas terapéuticos
transdérmicos/transmucosales y por consiguiente también las
velocidades de flujo a través de la piel o de la mucosa.
Además, la capa polimérica puede contener
sustancias adhesivas por contacto, que hacen posible la fijación de
la composición farmacéutica sobre la piel o la mucosa del
paciente.
Por ejemplo, una formulación bucal puede estar
estructurada como un sistema mucoadhesivo, a partir del cual se
pone en libertad de manera prolongada la sustancia activa. Para la
adhesión a las mucosas se utilizan polímeros/copolímeros adhesivos,
tales como por ejemplo del tipo de PVP
(poli(vinil-pirrolidonas), pectinas,
Carbopol, poliacrilatos, derivados de celulosa, quitosán o
poli(oxietileno). Correspondientes ejemplos y compendios se
encuentran por ejemplo en los documentos de patentes de los EE.UU.
US 6210699; US 4855142; US 4680323; US 5700478; US 4948580; US
4715369; US 4876092; US 5750136; y en las citas de Woodley, Clin.
Pharmacokinet. 40, 2001, 77 o de Singla, Drug Dev. Ind. Pharm. 26
(2000) 913. Estos polímeros/copolímeros adhesivos puede actuar como
capa de envoltura adhesiva, p.ej. de tabletas, pero, p.ej. en un
parche bucal, pueden ser también parte componente de una
matriz
polimérica adhesiva, en la que la sustancia activa se presenta disuelta o dispersada (Wong, Int J Pharm. 178, 1999, 11).
polimérica adhesiva, en la que la sustancia activa se presenta disuelta o dispersada (Wong, Int J Pharm. 178, 1999, 11).
En una forma de realización del invento, la
formulación farmacéutica destinada a la administración transdérmica
de una base muy pura de la fórmula I, está estructurada por lo tanto
como una formulación bucal, en particular como un parche bucal, que
comprende por lo menos una capa polimérica, en la que la base muy
pura de la fórmula general I se presenta disuelta o dispersada.
Esta capa polimérica, que contiene la base muy pura, tiene
preferiblemente propiedades mucoadhesivas.
En una forma de realización especialmente
preferida del invento, la formulación farmacéutica destinada a la
administración por vía transdérmica de una base muy pura de la
fórmula I está estructurada como un parche o emplasto
transdérmico.
Los parches o emplastos transdérmicos (con
frecuencia designados como sistemas terapéuticos transdérmicos,
TTS) se pueden distribuir de diferente modo en categorías,
diferenciándose con frecuencia los tres grupos principales
siguientes:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \ding{226}
- el tipo de estratificado, en el que la sustancia activa se presenta en una capa (matriz) de un polímero no adhesivo. El TTS puede contener otras capas adicionales para la fijación a la piel, p.ej. una capa de pegamento, pero puede ser fijado a la piel también mediante láminas con pegamento separadas (en inglés "overtapes" = cintas superiores).
- \ding{226}
- el tipo monolítico, en el que la sustancia activa se presenta en una capa de pegamento por contacto (matriz de pegamento). Un ejemplo de una estructura típica de un TTS monolítico se reproduce en la Figura 4/4. El TTS monolítico, dado a modo de ejemplo, se compone de la matriz de pegamento (1) que contiene una sustancia activa, de una capa trasera, que es inerte e impermeable para las sustancias constituyentes de la matriz de pegamento, que después de la aplicación del TTS se encuentra (2) en la cara del TTS que está apartada de la piel, así como de una capa desprendible, que es retirada (3) antes de la aplicación del TTS sobre la piel.
- -
-
\vtcortauna
Medicamentos especialmente preferidos en el
sentido del presente invento son unos TTS del tipo de matriz,
siendo preferidos muy especialmente unos TTS monolíticos, en los
cuales la sustancia activa se presenta en la matriz de
pegamento.
En la presente solicitud de patente, por el
concepto de "matriz polimérica" o "matriz" se entiende
seguidamente una capa o masa que contiene polímeros, siendo
abarcado por éste el concepto de "matriz de pegamento".
Por la expresión "peso total de la matriz
polimérica" se entiende en esta solicitud de patente el peso de
la matriz polimérica, inclusive la sustancia activa incorporada en
ella y las eventuales sustancias coadyuvantes.
Ejemplos no limitativos de polímeros/copolímeros
adhesivos, que son apropiados para la producción de dispositivos
transdérmicos y que pueden contener la sustancia activa de la
fórmula general I en una forma disuelta, parcialmente disuelta o
dispersada, son pegamentos de siliconas, pegamentos de copolímeros
de etileno y acetato de vinilo (EVA), pegamentos de copolímeros de
bloques de estireno (SXS), pegamentos de acrilatos, pegamentos de
poliuretanos, pegamentos de polímeros de acetato de vinilo, así
como de cauchos vulcanizados adhesivos, p.ej.
poli(isobutilenos), poli(butadienos), neoprenos o
poli(isoprenos), así como apropiadas mezclas de estos
pegamentos.
Como pegamentos adhesivos por contacto son
especialmente apropiados los pegamentos de polímeros del tipo de
siliconas, del tipo de acrilatos, del tipo de SxS así como del tipo
de etileno y acetato de vinilo (del tipo EVA), que son conocidos en
la tecnología de los parches y emplastos, los cuales son conocidos a
partir del estado de la técnica. Las propiedades de estos
pegamentos adhesivos por contacto se describen más adelante con
mayor detalle.
La dosificación de los compuestos conformes al
invento es dependiente de la edad, del peso y del estado del
paciente, del tipo y del intervalo de las aplicaciones. En general,
la dosis diaria efectiva está situada en el intervalo de
0,5-20 mg. Típicamente, en el caso de una
administración por vía oral, se emplean por lo menos 3 mg/día,
p.ej. 3-15 mg/día, de manera preferida
4-12 mg/día. Una dosis diaria transdérmica o
transmucosal típica, p.ej. para fesoterodina, para un paciente
adulto, está situada por ejemplo en por lo menos 3 mg, de manera
preferida en el intervalo de 3-15 mg y de manera
preferida entre 4 y 12 mg.
Una composición farmacéutica, que es apropiada
para la administración de una vez por día, debería contener de
manera preferida 3-15 mg de una base muy pura de la
fórmula general I.
Si la composición farmacéutica es una
formulación transdérmica, ésta contiene, por motivos de seguridad,
en general aproximadamente el doble de la cantidad de sustancia
activa que se ha de administrar. Una típica formulación conforme al
invento para la administración por vía transdérmica de un compuesto
muy puro de la fórmula general I, contiene por consiguiente por lo
menos 6 mg de una sustancia activa, pero, dependiendo del nivel de
dosificación y del intervalo de aplicaciones, puede contener
también más de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg de una sustancia
activa muy pura de la fórmula general I, p.ej. fesoterodina, por
unidad de dosificación. Si se planifica un intervalo entre
aplicaciones de cinco o incluso 7 días, el contenido de sustancia
activa de una unidad de dosificación individual puede estar situado
también por encima de 70, 80, 90 o incluso por encima de 100 mg.
Como "unidad de dosificación" se entiende
en esta solicitud de patente una formulación farmacéutica, que
contiene una cantidad definida de una sustancia activa y que pone
en libertad a ésta, después de una administración en una sola vez a
un paciente durante un período de tiempo previamente determinado en
una cantidad terapéuticamente efectiva. El concepto de "unidad de
dosificación" abarca, por consiguiente, en esta solicitud de
patente, tanto una tableta para la aplicación en tres veces por
día, también un parche o emplasto para la administración durante
una semana.
Un objeto del presente invento es por
consiguiente una formulación farmacéutica estructurada como una
unidad de dosificación, que contiene por lo menos 3 mg de un
compuesto de la fórmula general I ,
así como por lo menos una sustancia
de vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de éstas, y presentándose la base libre del compuesto I
con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en una pureza
superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso,
de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de
manera muy especialmente preferida superior a 99% en
peso.
En otras formas de realización del invento, la
unidad de dosificación contiene por lo menos 10 mg, 20 mg, 30 mg,
40 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg o incluso más de 100 mg de una
sustancia activa muy pura de la fórmula general I.
En una forma preferida de realización del
invento, la unidad de dosificación conforme al invento contiene un
compuesto de la fórmula general I, en la que R se selecciona entre
el conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo
(i-Pr), 1-propilo,
1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo,
iso-butilo, pentilo y hexilo, siendo R de manera
especialmente preferida iso-propilo y presentándose
el átomo de C caracterizado con un "*" (asterisco) de manera
especialmente preferida en la configuración (R).
En una forma de realización muy especialmente
preferida del invento, la unidad de dosificación contiene la base
libre del (R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo
(base libre de fesoterodina), en un grado de pureza de por lo menos
97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso.
Si la formulación farmacéutica está estructurada
como una forma de administración por vía transdérmica, la velocidad
de flujo a través de la piel del paciente deberá ser lo más
constante que sea posible, con el fin de evitar fluctuaciones de
las concentraciones en el plasma.
La dosis diaria debería administrarse por lo
tanto con un área de superficie de aplicación de 50 cm^{2}, de
manera preferida de como máximo 40 cm^{2}, en un flujo en régimen
permanente a través de una piel humana, de más que 6
\mug/cm^{2}/h, de manera preferida de más que 8
\mug/cm^{2}/h, de manera especialmente preferida de más que 10
\mug/cm^{2}/h, y de manera muy especialmente preferida de más
que 12 \mug/cm^{2}/h, siendo determinadas las velocidades de
flujo en un modelo de piel humana in vitro de acuerdo con
Tanojo, tal como se describe en el Ejemplo de realización 3.2.
El invento se refiere también a la producción de
medicamentos.
Las bases muy puras, contenidas en las
formulaciones farmacéuticas conformes al invento, son apropiadas
para su utilización en la producción de un medicamento, en especial
para el tratamiento de la incontinencia, de manera muy especial
para el tratamiento de la incontinencia apremiante, así como para el
tratamiento de la hiperactividad del detrusor, de la hiperactividad
de la vejiga, y de la polaquiuria, de la nicturia o de la necesidad
imperativa de orinar.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen
las bases muy puras de la fórmula I se pueden utilizar por ejemplo
para la producción de medicamentos disponibles por vía bucal, p.ej.
rociadas (sprays), gránulos mucoadhesivos u obleas que se disuelven
con rapidez, tal como se describen p.ej. en el documento WO
02/02085.
Otras formas medicamentosas preferidas de las
formulaciones transdérmicas son p.ej. pomadas, cremas, lociones,
rociadas (sprays), pastas, láminas o parches que contienen
sustancias activas.
En tal caso, la base muy pura de la fórmula
general I se utiliza de manera preferente para la producción de un
medicamento destinado a la administración retardada por vía
transdérmica o transmucosal, y para esta finalidad se incorpora de
manera preferida en una matriz polimérica adhesiva o no
adhesiva.
El compuesto muy puro de la fórmula general I se
encuentra en la formulación farmacéutica conforme al invento en
forma de la base libre con una proporción de sal fijada de menos que
10% en peso, de manera especialmente preferida de menos que 5% o
3%, de manera muy especialmente preferida de menos que 1%.
Las sales muy puras de los derivados de
3,3-difenil-propil-aminas,
conocidas a partir del documento WO 01/35957, p.ej. la sal fumarato
de fesoterodina, conducen, en el caso de una administración por vía
transdérmica, solamente a unas velocidades de flujo
terapéuticamente insuficientes. Tampoco conduce a unas
satisfactorias velocidades de flujo (Tabla 2) la adición de
moléculas cargadas, tales como p.ej. las de silicatos o quitosán, o
de agentes reforzadores de la penetración a través de la piel,
tales como ácido oleico o PGML, a las matrices que contienen sales
de sustancias activas.
Tampoco una liberación in situ de la base
desde la correspondiente sal mediante la adición de un silicato de
calcio durante la producción de la matriz de pegamento, tal como se
describe en el documento WO 94/07486, conduce a las velocidades de
flujo deseadas a través de la piel humana (Tabla 2), puesto que la
reacción in situ para dar la base libre no transcurre, por
regla general, de un modo completo, de tal manera que una
proporción demasiado grande de la sustancia activa se presenta en la
matriz en una forma protonada.
En el caso de la producción de los dispositivos
conformes al invento, el compuesto de la fórmula general I se
debería añadir, por lo tanto, a la masa para la matriz polimérica ya
en forma de la base libre muy pura.
La Figura 2 muestra que unos TTS, en los que la
base muy pura de (R)-fesoterodina se había
introducido en una proporción de 15% en peso en unas adecuadas
matrices de pegamentos del tipo SXS o EVA, en ensayos in
vitro con una piel humana condujeron a unas velocidades de
flujo, que en el caso de presentarse una correspondiente área de
superficie aplicada de 5-50 cm^{2}, hacen posibles
unas dosis diarias terapéuticamente deseadas, tal como se ilustra a
continuación:
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo in vitro utilizado según Tanojo
(J. Control Rel. 45 (1997) 41-47) se ha manifestado
como un modelo excelente, en el que las velocidades de flujo in
vitro medidas se correlacionaban sobresalientemente con las
velocidades de flujo in vivo, que se midieron en los
diferentes estudios clínicos. A partir de esto resulta que las
velocidades de flujo de sustancias activas diarias deseadas
terapéuticamente, de por lo menos 3 mg, p.ej. de
3-15 mg, de manera preferida de 4-12
mg o de 6-12 mg, se pueden conseguir mediante la
utilización de los TTS conformes al invento.
También a partir de matrices basadas en
acrilatos y siliconas se pudieron conseguir unas velocidades de
flujo in vitro comparables de fesoterodina (base libre muy
pura) a través de la piel de un mamífero (Figura 3, Tabla 2).
En una forma de realización especialmente
preferida, el medicamento contiene como sustancia activa la base
muy pura de fesoterodina.
En una forma de realización especialmente
preferida, el invento concierne por lo tanto a la utilización las
formulaciones farmacéuticas, que contienen un compuesto muy puro de
la fórmula general I, para la producción de un medicamento,
realizándose que el medicamento
- (a)
- comprende una capa polimérica autoadhesiva, que contiene la base muy pura de fesoterodina, y
- (b)
- la base muy pura de fesoterodina se entrega con una velocidad de flujo de 0,5-20 mg/día, de manera preferida de por lo menos 3 mg/día, p.ej. de 3-15 mg/día, de manera especialmente preferida de 4-12 mg/día, a través de la piel humana.
Tal como lo muestra la Figura 2, la entrega de
la sustancia activa a partir de tales medicamentos se efectúa de
modo ampliamente constante después de una primera fase de
anegamiento, a lo largo de por lo menos 24 horas.
En otra forma especial de realización, el
invento concierne por lo tanto a la utilización de una formulación
farmacéutica que contiene un compuesto muy puro de la fórmula
general I, p.ej. fesoterodina, para la producción de un
medicamento, realizándose que el medicamento, después de una fase
inicial de anegamiento, pone en libertad la solución de la fórmula
general I a lo largo de por lo menos 24 horas, de manera preferida
de 36 o 48 h en una velocidad de flujo constante.
Por la expresión "de régimen permanente" se
entiende en la presente solicitud de patente un equilibrio de
fluidez, que se ajusta después de una fase de retardo inicial tras
de la aplicación por primera vez del dispositivo conforme al
invento.
Por la expresión "velocidad de flujo de
régimen permanente" se entiende una velocidad de flujo que se
ajusta después de la fase de retardo inicial.
Por la expresión "velocidad de flujo
constante" se entiende en esta solicitud de patente una velocidad
de flujo de régimen permanente, con la que un compuesto de la
fórmula general I es transportado a través de la piel humana en una
velocidad media de flujo, que tiene una variabilidad entre
individuos CV a lo largo del tiempo de como máximo 30%, de manera
preferida de como máximo 20%, determinándose la CV según la ecuación
CV = (sd :\upbar{x}) x 100% (véase el cálculo de Cawello (ED) en
"Parameters for Compartment-free
Pharmacokinetics" (Parámetros para farmacocinéticas exentas de
compartimientos), editorial Shaker, Aquisgrán, Alemania, 1999,
página 112). Una dosis diaria se administra en este caso en una
velocidad media de flujo de una dosis diaria de: 24 (mg/hora) con
una CV de 30%. Para un experto en la especialidad está claro que una
velocidad de flujo constante se ajusta tan sólo después de una fase
inicial de anegamiento ("fase de retardo") tras de una primera
administración del dispositivo. La fase de retardo no se toma en
cuenta, por lo tanto, en el cálculo de la velocidad de flujo
constante.
Por la expresión "velocidad de flujo a través
de la piel humana" se entiende en esta solicitud de patente,
siempre y cuando que no se indique otra cosa expresamente, una
velocidad de flujo, que se había medido en el modelo de piel humana
in vitro según Tanojo, tal como se describe en el Ejemplo de
realización 3.2.
Matrices poliméricas preferidas son unas
matrices poliméricas autoadhesivas del tipo de EVA, SXS, silicona o
acrilato, cuyas propiedades y cuya preparación se describen a
continuación con más detalle:
Unos preferidos pegamentos adhesivos por
contacto de siliconas son pegamentos de poli(organosiloxanos)
resistentes a las aminas y sensibles a la presión.
Los pegamentos adhesivos por contacto de
siliconas constituyen en la mayoría de los casos unos
poli(dimetilsiloxanos), pero en principio pueden estar
presentes, en vez de grupos metilo, también otros radicales
orgánicos, tales como p.ej. grupos etilo o fenilo. Los pegamentos
adhesivos por contacto de siliconas, resistentes a las aminas, se
distinguen por regla general por el hecho de que no contienen
funciones de silanol libres o sólo pocas de éstas, puesto que los
grupos Si-OH habían sido alquilados. Tales
pegamentos se describen en el documento EP 180.377. Unos pegamentos
especialmente preferidos son unos condensados o unas mezclas de
resinas de siliconas y de poli(organosiloxanos), tales como
los que se describen por ejemplo en el documento de patente de los
EE.UU. de concesión renovada US RE 35.474.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Pegamentos adecuados son distribuidos, por
ejemplo, por Dow Corning, como los denominados pegamentos
Bio-PSA. En este caso son especialmente adecuadas
unas mezclas de los pegamentos adhesivos por contacto Bio PSA
Q7-4301 y Q7-4201, en particular en
la relación de 40:60 a 60:40.
Las matrices para emplastos o parches sobre la
base de pegamentos de siliconas se elaboran predominantemente en
procedimientos basados en disolventes. Para ello, en la primera
etapa, se prepara una solución a base de pegamentos adhesivos por
contacto y de una sustancia activa en el seno de un disolvente
orgánico o de una mezcla de tales disolventes. En la segunda etapa,
la solución se extiende y se estratifica, y luego se elimina el
disolvente. Un procedimiento de este tipo se describe, por ejemplo,
en el documento WO 99/49852.
Un procedimiento alternativo, que prescinde de
la utilización de disolventes orgánicos, es el procedimiento de
fusión en caliente. En el caso de este procedimiento, el polímero, o
respectivamente el pegamento adhesivo por contacto, se funde a unas
temperaturas comprendidas entre 70 y 200ºC, de manera preferida
entre 90 y 160ºC y de manera especialmente preferida entre 100 y
150ºC, y la sustancia activa se introduce en la masa fundida de
matriz homogeneizada. Después de una breve homogeneización, la
matriz de pegamento que contiene la sustancia activa se enfría de
nuevo, de tal manera que la sustancia activa es sometida a una carga
térmica por lo general durante menos que 5 minutos, en caso deseado
incluso durante menos que 4, 3, 2 o incluso menos que 1 minuto.
Después de esto, la sustancia activa se presenta en la masa fundida
polimérica solidificada. Durante el proceso, la sustancia activa es
protegida ampliamente de influencias críticas del medio ambiente
(luz, oxígeno).
Este procedimiento tiene, frente al
procedimiento basado en disolventes, la ventaja de que las bases muy
puras de la fórmula general I no son sometidas a ninguna influencia
de disolventes, sino que se pueden añadir inmediatamente a la masa
fundida caliente, en donde son estabilizadas después de una breve
homogeneización en la matriz polimérica que se enfría. El
procedimiento de fusión en caliente se lleva a cabo de manera
preferida en una extrusora, p.ej. una extrusora de doble husillo,
tal como se describe en el documento WO 99/48493.
Los pegamentos de siliconas son en general
demasiado viscosos a las temperaturas de elaboración antes citadas,
es decir que ellos tienen una viscosidad dinámica de más que 150
Pa.s. En la bibliografía de patentes se describieron diferentes
procedimientos, que hacen apta para la fusión térmica a la
viscosidad de pegamentos de siliconas mediante la adición de
aditivos adecuados (agentes plastificantes). Ejemplos de tales
agentes plastificantes para siliconas son monolaurato de glicerol o
acetato de laurilo, tal como se describen en el documento EP
835.136, ceras de la fórmula
R-C(O)-OR' tal como se
describen en el documento EP 360.467, ceras de
alquil-metil-siloxanos tal como se
describen en el documento EP 524.775, ceras de poliéteres
siloxanadas tal como se describen en el documento 663.431, o ceras
orgánicas, tal como se describen en el documento US RE 36.754
Los agentes plastificantes se añaden al
pegamento de silicona, por lo general, en una proporción de
1-30% en peso, referida a la mezcla total de la
mezcla de pegamentos termofusibles. Agentes plastificantes
preferidos son ceras orgánicas, tales como las que se describen en
el documento US RE 36.754, p.ej. ozoquerita, ceresina, parafina,
candelilla, carnauba, cera de abejas o mezclas de estas ceras,
prefiriéndose muy especialmente la ozoquerita y la ceresina.
Pegamentos adhesivos por contacto de siliconas
termofusibles, previamente producidos, en particular mezclas a base
de pegamentos adhesivos por contacto de siliconas con ceresina u
ozoquerita, se pueden obtener de la entidad Dow Corning, Michigan.
Mediante la adición de 10% en peso de ceresina a un pegamento
adhesivo por contacto de silicona se consiguió, por ejemplo,
disminuir la viscosidad dinámica de la mezcla resultante de
pegamentos adhesivos por contacto a una temperatura de elaboración
de 150ºC, desde más que 150 Pa.s, hasta por debajo de 50 Pa.s. Una
tal mezcla de pegamentos adhesivos por contacto basados en siliconas
se puede elaborar bien, en un intervalo de temperaturas de 70ºC a
200ºC y en particular en el intervalo comprendido entre 100ºC y
150ºC, por el procedimiento de fusión en caliente.
Sorprendentemente, se comprobó que los
pegamentos adhesivos por contacto de siliconas termofusibles se
adecuan excelentemente para la administración por vía transdérmica
de los compuestos de la fórmula general I.
Un objeto del invento es por lo tanto un
dispositivo para la administración por vía transdérmica de un
compuesto de la fórmula I
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio,
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de
éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula
general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de
sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97%
en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso, en una capa
polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), comprendiendo la
matriz de pegamento una silicona resistente a grupos amino.
En una forma de realización especialmente
preferida del invento, la matriz de pegamento se basa en una mezcla
capaz de fundirse en caliente a base de un pegamento adhesivo por
contacto basado en una silicona y por lo menos un agente
plastificante, p.ej. ozoquerita. De manera preferida, en la matriz
basada en una silicona, conforme al invento, se incorporó como
sustancia activa la base libre muy pura de fesoterodina.
Como "capaz de fundirse en caliente" se
entiende en este contexto que el pegamento adhesivo por contacto
tiene a una temperatura de trabajo de p.ej. 160ºC, usual en el
procedimiento de fusión en caliente, una viscosidad dinámica de a
lo sumo 150, de manera preferida de a lo sumo 120 Pa.s.
Un aspecto adicional del invento es un
medicamento destinado a la administración por vía transdérmica de un
compuesto de la fórmula general I, que comprende una matriz de
pegamento, y que comprende además
- (a)
- 50-99% en peso de una mezcla de pegamentos adhesivos por contacto, que se compone de
- (i)
- 70-99% en peso de un pegamento de silicona resistente a las aminas,
- (ii)
- 1-30% en peso, de manera preferida 3-15% en peso, de un agente plastificante adecuado, de manera preferida de una cera orgánica, que se escoge de manera especialmente preferida entre el conjunto que se compone de ozoquerita, ceresina, parafina, candelilla, carnauba, cera de abejas o mezclas de estas ceras, prefiriéndose muy especialmente la ozoquerita y la ceresina,
- (b)
- 1-40% en peso de un compuesto de la fórmula general I, que se introduce en la matriz de manera especialmente preferida en forma de la base libre y de manera muy especialmente preferida en forma de la base libre muy pura.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pegamentos adhesivos por contacto de
siliconas son obtenibles comercialmente y se venden por ejemplo por
la entidad Dow Corning como Bio-PSA
Q7-4300 o Bio-PSA
Q7-4200. Pegamentos adhesivos de siliconas, capaces
de fundirse en caliente, que se componen de mezclas de PSA
7-4300 con ceras orgánicas tales como ozoquerita o
ceresina, son obtenibles asimismo de la entidad Dow Corning.
La Figura 3/4 muestra el flujo in vitro a
través de la piel de un ratón, que se alcanzó con un emplasto o
parche basado en siliconas, producido según el procedimiento de
fusión en caliente, el cual contiene ozoquerita como agente
plastificante para la matriz de pegamento y contiene la base libre
muy pura de fesoterodina en la matriz de pegamento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pegamentos de EVA son unos pegamentos
adhesivos por contacto termofusibles, que están basados en
copolímeros de etileno y de acetato de vinilo ("pegamentos
adhesivos por contacto de EVA"). Tales pegamentos de EVA se
describen, por ejemplo, en el documento US 4.144.317. Los pegamentos
de EVA se distinguen por unas buenas propiedades adhesivas, por una
preparación y una elaboración sencillas, así como por una buena
compatibilidad con la piel. Los pegamentos de EVA se pueden
adquirir p.ej. de Beardow Adams (13/BA).
Para la elaboración de pegamentos adhesivos por
contacto de EVA por el procedimiento de fusión en caliente es
válido fundamentalmente lo que se ha dicho dentro de las siliconas,
no teniéndose que añadir en general ningún agente plastificante a
los pegamentos adhesivos por contacto de EVA.
\newpage
Un objeto del invento es por lo tanto un
dispositivo para la administración por vía transdérmica de un
compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio,
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de
éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula
general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de
sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97%
en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso, en una capa
polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), conteniendo la
matriz de pegamento un pegamento adhesivo por contacto del tipo de
EVA.
En una forma de realización especialmente
preferida del invento, la matriz de pegamento basada en EVA se ha
producido por el procedimiento de fusión en caliente. De manera
preferida, en la matriz de pegamento basada en EVA, conforme al
invento, se introdujo como sustancia activa la base libre muy pura
de fesoterodina.
Las Figuras 2 y 3 muestran las velocidades de
flujo in vitro a través de una piel humana, o respectivamente
de una piel de ratón, que se alcanzaron con un emplasto o parche
basado en EVA, producido por el procedimiento de fusión en
caliente, que contiene la base libre muy pura de fesoterodina en la
matriz de pegamento.
Los pegamentos adhesivos por contacto de SxS se
pueden elaborar tanto por el procedimiento de preparación basado en
disolventes como también por el procedimiento de fusión en caliente.
Por el concepto de "pegamentos adhesivos por contacto de SxS"
se entienden en la presente solicitud de patente unos pegamentos
basados en copolímeros de bloques de estireno, que llevan bloques
de estireno no elastómeros en los extremos y bloques elastómeros en
el centro. Los bloques elastómeros pueden componerse, por ejemplo,
de poli(etilen-butileno),
poli(etilen-propileno),
poli(butadieno), poli(isobutileno) o
poli(isopreno).
Unos adecuados pegamentos de SxS se describen,
por ejemplo, en los documentos US 5.559.165 o US 5.527.536 y se
distinguen por unas buenas propiedades adhesivas, una preparación y
una elaboración sencillas así como por una buena compatibilidad con
la piel.
Los pegamentos adhesivos por contacto de SxS se
pueden tanto adquirir comercialmente (p.ej. como Duro Tak
378-3500 de National Starch & Chemical), como
también preparar con un equipo de extrusión con fusión en caliente
en la producción de emplastos y parches que contienen sustancias
activas.
Para ello se añaden dosificadamente, por
ejemplo, unas cantidades correspondientes (de por lo menos los
siguientes componentes) de un copolímero de bloques de estireno
(p.ej. Shell Kraton GX1657 o Kraton D-1107CU) con
una resina alifática y/o aromática (p.ej. Keyser Mackay Regalite
R1090 o Regalite R1010 o Regalite R1100) y con un aceite (p.ej.
Shell Ondina 933 u Ondina 941) a partir de los puestos de
dosificación individuales a la extrusora, se mezclan allí y se
funden. En la última etapa, en el pegamento adhesivo por contacto
preparado de esta manera se introduce dosificadamente la sustancia
activa en la extrusora y la masa se estratifica sobre láminas. Unas
proporciones de pesos típicas ilustrativas de polímero:resina:aceite
son p.ej. las de 100:120:20 o 100:200:50. Mediante variación de
estas proporciones cuantitativas, las propiedades del pegamento
adhesivo por contacto de SxS se pueden adaptar a las propiedades
deseadas del TTS (fuerza adhesiva, mínimo flujo en frío, duración
del período de tiempo de pegajosidad, perfil de liberación de la
sustancia activa, etc.).
\newpage
Un objeto del invento es por lo tanto un
dispositivo para la administración por vía transdérmica de un
compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio,
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de
éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula
general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de
sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97%
en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso en una capa
polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), comprendiendo la
matriz de pegamento un pegamento adhesivo por contacto sobre la base
de un SXS.
En una forma de realización especialmente
preferida del invento, la matriz de pegamento basada en SXS se ha
producido por el procedimiento de fusión en caliente. De manera
preferida, en la matriz de pegamento basada en SXS, conforme al
invento, se introdujo como sustancia activa la base libre muy pura
de fesoterodina.
Las Figuras 2 y 3 muestran las velocidades de
flujo in vitro a través de una piel humana, o respectivamente
una piel de ratón, que se habían conseguido con un emplasto
(parche) basado en SxS producido según el procedimiento de fusión
en caliente, en el que se había incorporado la base libre muy pura
de fesoterodina.
A causa del efecto oxidante de los pegamentos de
SxS, a las matrices de pegamento basadas en SxS se les añaden de
manera preferente agentes antioxidantes. Un ejemplo de un
antioxidante apropiado, obtenible comercialmente es el Irganox® (de
CIBA).
Los poliacrilatos se producen mediante
polimerización por radicales de derivados de ácidos
(met)acrílicos, pudiéndose utilizar otros compuestos
adecuados, tales como p.ej. acetato de vinilo como otros monómeros
adicionales. La expresión de "poliacrilato" comprende en esta
solicitud de patente unos polímeros, que comprenden unas unidades,
que están basadas en ácido acrílico y/o ácido metacrílico así como
copolímeros y mezclas de éstos.
En el caso de la elección de monómeros
adecuados, los pegamentos adhesivos por contacto, que resultan a
partir de ellos, se pueden preparar, en principio, de manera tal
que tengan unas propiedades específicas, es decir una ventajosa
capacidad de disolución para la sustancia activa, una movilidad
deseada de la sustancia activa en la matriz, así como una deseada
velocidad de transferencia a través de la piel. La velocidad de
transferencia es restringida esencialmente por los coeficientes de
distribución y por la resorción de la sustancia activa a través de
la piel.
El pegamento adhesivo por contacto sensible a la
presión del tipo de poliacrilatos puede ser un homopolímero y/o
copolímero de por lo menos un derivado de ácido acrílico y/o de
ácido metacrílico en forma de una solución en un disolvente
orgánico. El pegamento adhesivo por contacto del tipo de
poliacrilato puede ser reticulable o no reticulable. El reactivo
reticulable une a las cadenas poliméricas por medio de grupos
reactivos. Esto puede dar como resultado una cohesión elevada del
pegamento adhesivo por contacto.
De manera preferida, el pegamento adhesivo por
contacto polimérico del tipo de poliacrilatos se compone de por lo
menos los siguientes monómeros:
ácido acrílico, acrilamida, acrilato de hexilo,
acrilato de 2-etil-hexilo, acrilato
de hidroxi-etilo, acrilato de octilo, acrilato de
butilo, acrilato de metilo, acrilato de glicidilo, acrilato de
metilo, ácido metacrílico, metacrilamida, metacrilato de hexilo,
acrilato de 2-etil-hexilo,
metacrilato de octilo, metacrilato de metilo, metacrilato de
glicidilo, acetato de vinilo, vinil-pirrolidona y
acrilato de alilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
De manera preferida, los pegamentos adhesivos
por contacto poliméricos del tipo de acrilatos son unos pegamentos
adhesivos por contacto reticulables, que son polimerizados a partir
de una combinación de los siguientes monómeros:
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilato de butilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/divinil-benceno/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/metacrilato de alilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/acrilato de
2-hidroxi-etilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de
vinilo/metacrilato de
2-hidroxi-etilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido fumárico/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido maleico/acrilato de
2-hidroxi-etilo.
Como agentes reticulables preferidos se pueden
mencionar los siguientes compuestos:
difenil-metano-4-diisocianato,
hexametilen-diisocianato,
acetil-acetonato de titanio,
acetil-acetonato de aluminio,
acetil-acetonato de hierro,
acetil-acetonato de zinc,
acetil-acetonato de magnesio,
acetil-acetonato de zirconio, titanato de
2-etil-1,3-hexanodiol,
titanato de tetra-isooctilo, titanato de
tetra-nonilo, derivados polifuncionales de
propilen-imina, derivados éteres de resinas de
melamina y formaldehído, resinas de uretano altamente metiladas y
resinas de imino-melamina.
Los pegamentos adhesivos por contacto no
reticulables pueden ser polimerizados a partir de una combinación
de los siguientes monómeros:
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acetato de vinilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/metacrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de
vinilo/divinil-benceno,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido fumárico/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/éster dietílico de
ácido maleico/acrilato de alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilamida/acetato de vinilo/acrilato de
alilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilato de
iso-butilo/acrilato de alilo.
Además de esto, se pueden utilizar algunos
pegamentos adhesivos por contacto en forma de una dispersión acuosa
(del tipo de dispersión) . El uso de estos pegamentos adhesivos por
contacto del tipo de dispersión puede acarrear la ventaja de que
durante el revestimiento y la desecación no se evaporan disolventes
combustibles o tóxicos de ningún tipo.
Los pegamentos adhesivos por contacto del tipo
de dispersión se pueden polimerizar preferiblemente a partir de una
combinación de los siguientes monómeros:
acrilato de n-butilo/acrilato de
iso-butilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/2-hidroxi-etil-acrilamida,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/acrilamida,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de
2-hidroxi-etilo,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acrilato de alilo/ácido acrílico,
acrilato de
2-etil-hexilo/acrilato de
n-butilo/acetato de
vinilo/divinil-benceno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los poliacrilatos adecuados para su utilización
en el presente invento son reticulados mediante iones metálicos
plurivalentes, a fin de mejorar las propiedades físicas del
pegamento adhesivo por contacto o a fin de adaptarlo a los
requisitos específicos. Los iones metálicos se aplican normalmente
en forma de quelatos con metales, los cuales son solubles en
disolventes orgánicos. Unos agentes reticulantes especialmente
adecuados son acetil-acetonato de aluminio y
acetil-acetonato de titanio.
En el caso de que el pegamento adhesivo por
contacto, utilizado de acuerdo con el presente invento, sea un
pegamento adhesivo por contacto de poliacrilato, la capacidad de
solubilidad depende generalmente del tipo y de la cantidad de los
grupos funcionales libres en el pegamento adhesivo por contacto.
Los pegamentos adhesivos por contacto más
preferidos para su utilización en el dispositivo del presente
invento, son poliacrilatos con grupos polares, en particular con
grupos hidroxi libres. Ejemplos de tales pegamentos adhesivos por
contacto son poliacrilatos, para cuya preparación se utilizan
monómeros polares, tales como p.ej. acrilato de
hidroxi-etilo, metacrilato de
hidroxi-etilo, ácido acrílico o ácido metacrílico en
una proporción de aproximadamente 1-10% (p/p =
peso/peso), de manera especialmente preferida en una proporción de
3-8% (p/p), de manera muy especialmente preferida
en una proporción de 4-6% (p/p). Tales pegamentos
adhesivos por contacto son obtenibles en el comercio bajo el nombre
de marca Duro-Tak® (de National Starch &
Chemicals; Hamburgo).
Se prefieren muy especialmente para su uso en el
dispositivo del presente invento unos pegamentos adhesivos por
contacto del tipo de poliacrilatos, añadiéndose monómeros de
acrilato de hidroxi-etilo y/o metacrilato de
hidroxi-etilo durante la polimerización en una
proporción de 3-8% (p/p), de manera muy
especialmente preferida en una proporción de 4-6%
(p/p).
Tal pegamento adhesivo por contacto se puede
obtener correspondientemente al procedimiento general, que se
describe en el documento de patente de los EE.UU. 5.498.418, de la
siguiente manera: El pegamento adhesivo por contacto se puede
obtener mediante una polimerización por radicales. En la primera
etapa se prepara, en el seno de un disolvente orgánico, una mezcla
que se compone de 21 a 40% en peso de acetato de vinilo, de 55 a
70% en peso de un éster alquílico de C_{2-8} de
ácido acrílico y de 3 a 10% en peso de un éster
hidroxi-alquílico C_{2-4} de
ácido acrílico, con 100% en peso de monómeros en la mezcla.
En la segunda etapa se añade un agente
reticulante convencional en el seno de un disolvente orgánico y
-opcional-
mente- se añade la sustancia activa en la calidad solicitada para el uso previsto del dispositivo transdérmico (el emplasto o parche), en caso necesario en el seno de un disolvente orgánico.
mente- se añade la sustancia activa en la calidad solicitada para el uso previsto del dispositivo transdérmico (el emplasto o parche), en caso necesario en el seno de un disolvente orgánico.
Finalmente, en una tercera etapa, la mezcla
obtenida del copolímero de acrilato y acetato de vinilo especial se
reticula en una etapa adicional, acompañada por un calentamiento y
por la eliminación del disolvente orgánico o de la mezcla de los
disolventes utilizados. La sustancia activa obtenida se
"incorpora" en la sustancia del pegamento adhesivo por
contacto de una manera especial mediante una reticulación
consecutiva y adicional del copolímero especial de acrilato y
acetato de vinilo.
Alternativamente, el copolímero de acrilato y
acetato de vinilo se puede polimerizar y reticular en ausencia de
la sustancia activa. La sustancia activa se añade luego tan sólo
durante la utilización del copolímero de acrilato y acetato de
vinilo en la producción del emplasto o parche. El copolímero de
acrilato y acetato de vinilo tiene una viscosidad relativa de 3,0
hasta 4,2 a 20ºC.
Preferiblemente, la mezcla de monómeros contiene
el acrilato de 2-etil-hexilo y el
acrilato de hidroxi-etilo adicionalmente al acetato
de vinilo. Preferiblemente, la reticulación subsiguiente del
copolímero especial de acrilato y acetato de vinilo se lleva a cabo
con un éster de ácido titánico que se compone de un titanato de
polibutilo y/o de acetil-acetonato de titanio, de
manera preferida en una proporción de 0,3 a 3% en peso con relación
al peso del copolímero.
Un proceso para la producción de un TTS de
acuerdo con este invento puede comprender las siguientes etapas:
Como primera etapa, la preparación de una solución de un copolímero,
en la que está contenida opcionalmente la sustancia activa en la
cantidad necesaria para el uso previsto del TTS, así como un agente
reticulante convencional o una mezcla de éstos, y obteniéndose el
copolímero mediante la polimerización por radicales de una mezcla
de monómeros que se compone de 21 a 40% en peso de acetato de
vinilo, de 55 a 70% en peso de éster alquílico de
C_{2-8} de ácido acrílico y de 1 a 10% en peso de
un éster hidroxi-alquílico de
C_{2-4} de ácido acrílico, la aplicación de la
solución arriba mencionada en el espesor de capa requerido sobre la
película protectora del TTS, y la eliminación del disolvente o de la
mezcla de disolventes mediante calentamiento, lo que tiene como
consecuencia una reticulación adicional del copolímero especial de
acrilato y acetato de vinilo.
Una forma de realización de un proceso de este
tipo está caracterizada porque el copolímero de acrilato y acetato
de vinilo, -opcionalmente- la sustancia activa y el agente
reticulable, se disuelven inicialmente en un disolvente, que
contiene de 20 a 40% en peso de etanol o de una mezcla de etanol y
metanol, con una relación de componentes sólidos que se compone de
40 a 60% en peso de la mezcla del copolímero especial de acrilato y
acetato de vinilo, del agente reticulante y de la sustancia
activa.
En otra forma de realización -preferida- del
invento, la sustancia activa se añade, tan sólo después de la
reticulación del acrilato, a la dispersión, que luego, después de
una homogeneización, se aplica sobre la película protectora.
Un ejemplo de realización especial para la
formulación de un pegamento adhesivo por contacto a base de un
acrilato y acetato de vinilo se divulga en el documento
US-A-5.498.418, desde la columna 2,
línea 61 hasta la columna 3, línea 10. Este documento se señala
aquí como referencia.
Un pegamento adhesivo por contacto especialmente
preferido, destinado a su uso en el presente invento, lo
constituyen los pegamentos adhesivos por contacto obtenibles en el
comercio Duro-Tak®^{)} 387-2287 y
Duro-Tak®^{)} (3)87 4287 (de National
Starch & Chemicals; Hamburgo). En una forma de realización
especialmente preferida del invento, el pegamento adhesivo por
contacto Duro-Tak se mezcla en el seno de un
disolvente adecuado con la cantidad deseada de la sustancia activa.
y la dispersión homogénea resultante se extiende en el espesor
deseado. Finalmente, el disolvente o la mezcla de disolventes se
elimina a unas temperaturas elevadas (50-70ºC).
Un objeto del invento es por lo tanto un
dispositivo para la administración por vía transdérmica de un
compuesto de la fórmula I
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio,
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de
éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula
general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de
sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97%
en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera
especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy
especialmente preferida superior a 99% en peso, en una capa
polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), comprendiendo la
capa polimérica por lo menos un polímero de acrilato y/o
metacrilato.
De manera preferida, en la matriz basada en
acrilato conforme al invento se incorpora como sustancia activa la
base libre muy pura de fesoterodina.
La Figura 3 muestra las velocidades de flujo
in vitro a través de una piel de ratón, que se consiguieron
con un emplasto o parche basado en un acrilato y producido en un
procedimiento de fusión en caliente, en el que se había introducido
la base libre muy pura de fesoterodina en la matriz de
pegamento.
Las matrices poliméricas que contienen
sustancias activas, arriba descritas, de los dispositivos
transdérmicos conformes al invento pueden contener otras sustancias
coadyuvantes y aditivas. Ejemplos de éstas son tampones, agentes
solubilizantes, agentes estabilizadores químicos, agentes
antioxidantes, otros agentes coadyuvantes destinados a la
retardación así como agentes intensificadores de la penetración a
través de la piel.
Los agentes intensificadores de la penetración a
través de la piel se pueden añadir, por ejemplo, a fin de aumentar
la cantidad de sustancia activa, que penetra a través de la piel, o
a fin de disminuir el área de la superficie de aplicación del
dispositivo. Ejemplos no limitativos de agentes intensificadores de
la penetración corrientes son: alcoholes, en particular alcoholes
de cadena corta, tales como etanol, alcoholes grasos, p.ej. alcohol
laurílico, polialcoholes tales como glicerol; amidas, p.ej. amidas
aromáticas, tales como
N,N-dietil-m-toluamida;
aminoácidos; azonas; aceites, tales como p.ej. mentol o aceite de
menta piperita; ácidos grasos y sus ésteres, tales como p.ej. ácido
oleico, ácido laurílico, miristato de isopropilo o monolaurato de
glicerol; compuestos macrocíclicos, tales como p.ej.
ciclopentadecanona; fosfolípidos tales como p.ej. lecitina;
2-pirrolidonas; y sulfóxidos, tales como p.ej.
dimetil-sulfóxido.
A causa de las buenas propiedades de penetración
de las bases libres de la fórmula general I, se prefieren unas
formas de realización del invento, en las que se prescinde de la
adición de un agente intensificador.
Como componentes adicionales, a la matriz de
pegamento se le puede añadir un componente hidrófilo, tal como
p.ej. un polímero hidrófilo. Estos polímeros hidrófilos pueden
servir como agentes solubilizantes o respectivamente inhibidores de
la cristalización para los compuestos de la fórmula general I y
contribuyen a una distribución uniforme de la sustancia activa en
la matriz de pegamento.
Unos polímeros hidrófilos adecuados para su
utilización en el TTS conforme al invento se pueden escoger por
ejemplo entre el conjunto que se compone de los polisacáridos, los
polisacáridos sustituidos, los poli(óxidos de etileno), los
poli(acetatos de vinilo), las
poli(vinil-pirrolidonas) (PVP), las PVP con
un agente plastificante adecuado, los poli(etilenglicoles),
los poli(propilenglicoles), los poliacrilatos, los
copolímeros de poli(vinil-pirrolidona) y de
(poli)acetato de vinilo, los copolímeros de etileno y de
acetato de vinilo así como poli(alcoholes vinílicos) con un
plastificante adecuado, por ejemplo, glicerol.
Unos polímeros hidrófilos preferidos son PVP,
poli(óxidos de etileno) (POE), poli(acetatos de vinilo)
(PVAc), así como copolímeros de PVP y de acetato de vinilo.
Los polímeros hidrófilos se pueden añadir a la
capa de pegamento por ejemplo en una proporción de
0,5-40% en peso, referida al peso total de la capa
de pegamento. De manera preferida, se añade 2-25% en
peso, de manera especialmente preferida 2-15% en
peso o 2-10% en peso de polímeros hidrófilos.
Para el empleo en el procedimiento de fusión en
caliente son adecuados especialmente aquellos polímeros hidrófilos,
que a unas temperaturas situadas por debajo de 170ºC tienen una
viscosidad dinámica en estado fundido de como máximo 150 Pa.s, de
manera preferida menor que 120 Pa.s, y de manera especialmente
preferida de por debajo de 80 Pa.s. Si la viscosidad dinámica del
polímero hidrófilo a la temperatura de elaboración deseada es
demasiado pequeña, se tiene que añadir de antemano eventualmente un
agente plastificante adecuado, p.ej. glicerol.
La adición de los polímeros hidrófilos arriba
mencionados puede ser ventajosa en particular en el caso de unas
matrices de pegamentos hidrófobas, p.ej. matrices de siliconas, de
poli(isobutilenos) o de SXS.
Tal como ya se ha descrito en el documento WO
01/39597, las bases libres de los monoésteres de
difenil-propil-amina tienden a la
disminución del contenido, p.ej. mediante hidrólisis y
transesterificación. Por fin, se comprobó, sorprendentemente, que
los monoésteres de
3,3-difenil-propil-amina
se pueden estabilizar significativamente en unas matrices que
tienen porciones hidrófilas.
Mientras que, por ejemplo, la base libre de
fesoterodina en forma de un aceite se descompone en aproximadamente
un 3-4% después de un almacenamiento durante 6 meses
a 5ºC, no se puede comprobar ninguna disminución del contenido o se
puede comprobar sólo en un grado esencialmente menor, cuando la
fesoterodina se incorpora en unas matrices, que contienen
componentes polares.
Ejemplos de tales matrices, que conducen a la
estabilización del monoéster de la fórmula general I, son, por
ejemplo, unas matrices, que contienen poliacrilatos, en particular
poliacrilatos con grupos polares, EVA o mezclas de pegamentos de
siliconas con polímeros hidrófilos, p.ej. PVP o PEO (Tabla 4).
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Como lo muestra la Tabla 4, la incorporación de
fesoterodina en matrices, que se componen de pegamentos de EVA, de
pegamentos de poliacrilatos o de mezclas de pegamentos de siliconas
con polímeros hidrófilos tales como PEO o PVP, conduce a una
manifiesta estabilización de la fesoterodina, y ciertamente de una
manera independiente del procedimiento de producción (procedimiento
de fusión en caliente o en disolventes).
Una forma de realización del invento se refiere,
por lo tanto, a unas matrices, o respectivamente a unas
formulaciones o a unos dispositivos farmacéuticas/os en las/los
cuales los compuestos de la fórmula general I, en forma de la base
libre, están sometidos a una disminución del contenido que es más
lenta que lo que ocurre cuando la base libre, en unas condiciones
idénticas, se almacena como un aceite no embebido en un polímero.
Unas formas de realización preferidas son aquellas que a 5ºC y/o a
25ºC conducen por lo menos a una estabilización de 2, 3, 7 o 10
veces mayor del monoéster de
3,3-difenil-propil-amina
en comparación con el almacenamiento en forma de una base
libre.
Unas formulaciones o respectivamente unos
dispositivos farmacéuticas/os conformes al invento especialmente
preferidas/os son aquellas/os en las/los que la base libre se
presenta en una capa polimérica, en la que aparece una disminución
del contenido de un compuesto de la fórmula general I de menos que
3%, de manera preferida de menos que 2% o 1% en el caso de un
almacenamiento durante 6 meses a 4ºC, y de menos que 10%, de manera
preferida de menos que 5% y de manera especialmente preferida de
menos que 3% o 1,5% en el caso de un almacenamiento durante 3 meses
a 25ºC y una humedad del aire de 60%.
Unas matrices preferidas son aquellas que
contienen 50-95% de un pegamento adhesivo por
contacto, que se escoge entre el conjunto que se compone de
- -
- pegamentos de acrilatos así como sus copolímeros, en particular pegamentos de acrilatos con grupos polares, p.ej. con grupos hidroxi libres,
- -
- pegamentos de EVA
- -
- pegamentos de siliconas, que contienen 2-25% en peso, de manera preferida 2-10% en peso de un polímero hidrófilo, escogido en particular entre el conjunto que se compone de PEO, PVP o PVAc,
- -
- pegamentos de SxS o de PIB, que contienen 2-25% en peso, de manera preferida 2-10% en peso de un polímero hidrófilo,
- -
- mezclas de pegamentos adhesivos por contacto hidrófilos (p.ej. poliacrilatos polares) con pegamentos adhesivos por contacto hidrófobos (p.ej. pegamentos de siliconas, de SXS o de PIB).
Unos pegamentos adhesivos por contacto muy
especialmente preferidos para la producción de las matrices
conformes al invento son ciertos poliacrilatos, en particular los
que tienen grupos polares. Estas matrices tienen tanto un excelente
perfil de liberación para fesoterodina como también unas
sobresalientes propiedades de estabilización para monoésteres de
3,3-difenil-propil-aminas.
Como tamaños de los TTS se aceptan por los
pacientes, de acuerdo con la experiencia, unas áreas de superficie
de base hasta de como máximo aproximadamente 50 cm^{2}.
Típicamente, el TTS tiene un tamaño hasta de 40 cm^{2}, se
prefieren unos tamaños comprendidos entre 5 y 35 cm^{2} y se
prefieren especialmente unos tamaños entre 10 y 30 cm^{2}.
El peso de las matrices de los TTS varía
típicamente entre 30 y 300 g/m^{2}, siendo preferidas unas
matrices con un peso de 40-200 g/m^{2} y en
particular de 40-150 cm^{2}.
La carga con sustancia activa depende de la
capacidad de absorción/liberación de la respectiva matriz para la
sustancia activa, así como del procedimiento de producción.
En general es conveniente una tasa de carga de
la sustancia activa entre 5 y aproximadamente 40% en peso, referida
al peso total de la matriz que contiene sustancias activas, siendo
preferidas unas tasas de carga máximas más bajas comprendidas entre
7 y 30% en peso, y en particular entre 8 y 20% en peso para la
producción de TTS para 1-3 días. Si se debe
producir un medicamento para la administración durante 7 días de un
compuesto de la fórmula general 1, se pueden emplear unas
concentraciones comparativamente más altas de la sustancia activa
de p.ej. 15-14% en peso.
De esto resulta una carga con sustancia activa
(mg/cm^{2} de área de superficie de matriz) de
0,1-12, de manera preferida de
0,25-7,5, de manera especialmente preferida de 0,3 a
4 y de manera muy especialmente preferida de
0,6-2,5. En el caso de dispositivos para la
aplicación durante 7 días, la carga está situada de manera
preferida en por lo menos 2 mg/m^{2}.
Un objeto adicional del invento es un método
para la prevención y/o para el tratamiento de incontinencia,
hiperactividad del detrusor, hiperactividad de la vejiga,
polaquiuria, nicturia o necesidad imperativa de orinar mediante la
administración de un compuesto de la fórmula general I en forma de
una base libre y con el grado de pureza conforme al invento, como
se ha descrito precedentemente, a un mamífero, en particular a un
ser humano, que necesita la prevención o el tratamiento de las
enfermedades antes mencionadas.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
ilustración adicional del invento.
A una solución enfriada a -3ºC de 59,8 g (175,1
mol) de
(R)-2-[3-(diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroxime-
til)fenol (A, véase la Figura 1), disueltos en 750 ml de diclorometano, se le añadió gota a gota, mediando agitación y enfriamiento con un baño de hielo, una solución de 18,6 g de cloruro de ácido isobutírico en 250 ml de diclorometano, en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Después de aproximadamente 5 minutos precipitó una sustancia de color blanco. A ésta se le añadió, mediando agitación y enfriamiento con un baño de hielo, una solución de 17,7 g de trietil-amina en 250 ml de diclorometano en el transcurso de 5 minutos. La tanda se lavó consecutivamente en cada caso una vez con 250 ml de agua, con 250 ml de una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y con 250 ml de agua. El extracto con diclorometano, secado sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio hasta la constancia del peso, quedando remanente un aceite muy viscoso, de color amarillo pálido.
til)fenol (A, véase la Figura 1), disueltos en 750 ml de diclorometano, se le añadió gota a gota, mediando agitación y enfriamiento con un baño de hielo, una solución de 18,6 g de cloruro de ácido isobutírico en 250 ml de diclorometano, en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Después de aproximadamente 5 minutos precipitó una sustancia de color blanco. A ésta se le añadió, mediando agitación y enfriamiento con un baño de hielo, una solución de 17,7 g de trietil-amina en 250 ml de diclorometano en el transcurso de 5 minutos. La tanda se lavó consecutivamente en cada caso una vez con 250 ml de agua, con 250 ml de una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y con 250 ml de agua. El extracto con diclorometano, secado sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio hasta la constancia del peso, quedando remanente un aceite muy viscoso, de color amarillo pálido.
Rendimiento en bruto: 63,7 g (88,5% de la
teoría).
La pureza de B en la HPLC (cromatografía de fase
líquida de alto rendimiento) fue en este ejemplo de 94,1%. Intervalo
típico para B: 90,5%-94,4%).
En el ensayo de la destilación en alto vacío
apareció una descomposición mediando formación de A y C.
Una solución de 41,87 g (102 mmol) del (R)-éster
de ácido isobutírico de
2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo
(B) en 90 ml de 2-butanona se mezcló mediando
calentamiento con ácido fumárico (11,81 g, 102 mmol). Después de la
disolución del ácido, se añadió lentamente mediando agitación
ciclohexano (20-30 ml) hasta la iniciación de un
enturbiamiento. Se dejó a la tanda homogénea e incolora reposar
primeramente durante 18 horas a la temperatura ambiente, y luego
durante varias horas a 0ºC. Los cristales incoloros precipitados se
filtraron con succión, se lavaron con un poco de una mezcla de
ciclohexano y 2-butanona (90:10, % en volumen) y se
secó en vacío a 30ºC.
Rendimiento: 44,6 g (83,1% de la teoría) de la
sal hidrógeno-fumarato (E) del (R)-éster de ácido
isobutírico de
2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo
en forma de plaquitas incoloras.
P.f. (punto de fusión) 98,8ºC, una segunda
cristalización desde la misma mezcla de disolventes proporcionó el
producto con un p.f. de 103ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = + 6,0 (c = 1,0,
en etanol); -19,3 (c = 1,0, en acetonitrilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): entre
otros 6,84 ppm para CH= del anión de
hidrógeno-fumarato.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): entre
otros 135,58 ppm y 170,56 ppm para los carbonos de olefina y
carbonilo del anión de hidrógeno-fumarato.
La pureza de E en este Ejemplo (determinada con
una HPLC) fue de 99,2%.
250 g (0,474 mol) de la sal cristalina con ácido
fumárico del
(R)-2-metil-propanoato
de
2-[3-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo
(E) se añadieron mediando agitación a 1 l de agua y se calentaron a
30ºC. Después de aproximadamente 30 minutos, se presentó una
solución casi transparente. A la solución enfriada a la TA
(temperatura ambiente) se le añadieron en porciones, mediando
agitación en el transcurso de aproximadamente 10 minutos, 96,0 g de
hidrógeno-carbonato de sodio. A la solución acuosa,
incolora, casi transparente del hidrógeno-carbonato
de fesoterodina, se le añadió 1 l de diclorometano. Después de un
cierto tiempo de agitación a la TA (desprendimiento enérgico de
CO_{2}), se separó la fase de diclorometano, y se lavó
consecutivamente en cada caso una vez con 0,2 litros de una
solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de
sodio y con 0,2 l de agua. La fase, incolora y transparente
filtrada, de diclorometano se concentró por evaporación en un
evaporador rotatorio a una temperatura del baño de aproximadamente
40ºC hasta la constancia del peso, aplicándose al final el vacío de
una bomba de membrana (vacío final 5 mbar). En este caso, quedó
como residuo el (R)-éster de ácido isobutírico de
2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo
(B) en forma de un aceite viscoso, casi incoloro.
Rendimiento: 180,6 g (92,6% de la teoría)
[\alpha]_{D}^{20} = + 5,9 (c = 1,0,
en etanol); -6,7 (c = 1,0 en acetonitrilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 19,01,
19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78,
64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88,
138,82, 143,92, 147,90, 175,69 (ppm).
La pureza en la HPLC fue en este ejemplo de
99,0%. Unas purezas típicas están situadas entre 98,7% y 99,5%.
^{1}H- y ^{13}C-RMN: No es
detectable ninguna señal de resonancia para el anión de
hidrógeno-fumarato (compárese E).
El almacenamiento a largo plazo se efectúa
preferiblemente en la oscuridad bajo argón a -20ºC.
La fesoterodina (107,7 mg, (R)-éster de ácido
isobutírico de
2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo,
B) se cubre con agua destilada y se agita a la temperatura
ambiente. Después de haber agitado durante dos días, la tanda de
reacción sigue siendo inalteradamente bifásica. En la fase acuosa
superior no se puede detectar por cromatografía de capa fina nada
de material orgánico (B o E) (gel de sílice, sistema de agente
eluyente éter de petróleo/acetona/trietilamina, 70/20/10% en
volumen).
En la tanda de reacción bifásica se introduce a
la temperatura ambiente, mediando agitación, una ligera corriente
de dióxido de carbono gaseoso. Después de dos días, la fase oleosa
inferior (de fesoterodina) se ha disuelto de manera total y
transparente en la fase acuosa.
Espectro de ^{13}C-RMN de la
sal hidrógeno-carbonato de fesoterodina (valores de
\delta):
14,11, 15,36, 15,51, 29,32, 31,09, 38,95, 43,31,
52,38, 60,45, 120,04, 124,07, 124,33, 124,83, 126,12, 131,97,
136,55, 139,06, 144,60, 157,46 (HCO^{3-}), 175,75.
Resulta una buena coincidencia con el espectro
de ^{13}C-RMN del hidrocloruro de fesoterodina,
preparado mediante disolución de la base en ácido clorhídrico
acuoso 1 M (valores de \delta):
13,26, 15,32, 15,48, 29,29, 31,06, 38,95, 43,34,
52,42, 60,49, 120,10, 124,18, 124,38, 124,85, 126,13, 131,97,
136,50, 139,02, 144,61, 175,94.
8,5 g de una mezcla de pegamentos adhesivos por
contacto basados en siliconas, a base del pegamento de silicona
Bio-PSA 7-4300 (de Dow Corning,
Michigan) con 5% en peso de ozoquerita (que se ha adquirido de Dow
Corning), se calentó a 150ºC durante aproximadamente 20 minutos,
hasta que resultó una masa fundida homogénea. Se añadieron 1,5 g de
fesoterodina (base libre muy pura) y la mezcla se mantuvo durante
otros 5 minutos más a 150ºC. La mezcla se homogeneizó luego
manualmente y se estratificó sobre una lámina calentada previamente
(120ºC, anchura de rendija 250 \mum). Para los ensayos de
liberación se recortaron trozos de 5 cm^{2}.
1,5 g de la base muy pura de fesoterodina se
disolvieron en diclorometano y se añadieron a una solución de 8,5 g
de DuroTak® 387-2287 (en acetato de etilo). La
mezcla resultante se agitó, hasta que se hubo conseguido una
dispersión homogénea. La dispersión se extendió luego sobre una
lámina y se secó (Erichsen 100 \mum, 6 mm/s., período de tiempo
de desecación: 30 min. a 50ºC).
100 partes de SIS (Kraton D1107CU), 150 partes
de Regalite R 1090, 20 partes de aceite Ondina y 1 parte de Irganox
se mezclaron en caliente a 140ºC y se fundieron. En cada caso a 8,5
g de una masa fundida se les añadieron 1,5 g de fesoterodina (base
libre muy pura) y se mantuvo la mezcla durante otros
1-5 minutos a 140ºC. La mezcla se homogeneizó luego
mecánicamente y se estratificó sobre una lámina precalentada (120ºC,
250 \mum). Se recortaron unos fragmentos con el tamaño
deseado.
8,5 g del pegamento termofusible de EVA se
calentaron a 160ºC durante aproximadamente 20 minutos, hasta que se
hubo obtenido una masa fundida homogénea. A ésta se le añadieron 1,5
g o respectivamente 1,65 g de la base muy pura de fesoterodina, y
la mezcla se homogeneizó luego manualmente. La mezcla se estratificó
luego sobre una lámina Chill-Roll atemperada
previamente (a 120ºC). Se recortaron unos fragmentos en cada caso de
5 cm^{2} (para experimentos de permeación).
Para las mediciones del flujo a través de la
piel de un ratón se utilizó piel de la tripa y de la espalda con un
grosor de aproximadamente 120 a 150 \mum en una celda de difusión
horizontal. Medio: Solución de un tampón de fosfato (0,066 molar)
pH 6,2; 32ºC.
La liberación de la sustancia activa se
determinó por HPLC.
La determinación del flujo de fesoterodina a
través de la piel humana se llevó a cabo esencialmente tal como se
describe en H. Tanojo y colaboradores, Control Rel. 45 (1997)
41-47, utilizándose, en lugar de la membrana de
silicona. una membrana para diálisis [Diachema Dialysemembran, tipo
10.14, adquirido de. Dianorm, Munich, Alemania; producida a partir
de celulosa neutra, tamaño de exclusión 5.000 Da, grosor (en seco):
25 \mum; tratamiento previo de acuerdo con los datos del
fabricante].
La piel humana se obtuvo a partir del abdomen en
un grosor de aproximadamente 250 \mum. Un TTS con un área de
superficie de 2,545 cm^{2} se aplicó sobre una piel humana con la
misma área de superficie, estando apoyada la piel en dirección a la
cara del aceptor sobre una membrana de silicona (Esquema 1). Como
fase de aceptor se utilizó una PBS = solución tamponadora de
fosfato (0,066 molar) a un pH de 6,2 y a una temperatura de 32
\pm 0,5ºC. Los experimentos se llevaron a cabo con un flujo de 5
ml/h durante 72 horas, siendo extraídas muestras cada 3 horas. En
los momentos de extracción de las muestras se intercambia el medio
de liberación por un medio de nueva aportación, regulado
termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC y se mide mediante una HPLC la
cantidad de la fesoterodina liberada.
La determinación de la velocidad de flujo
Q(t) se efectuó referida al área de superficie de la celda de
medición (0,552 cm^{2}) de acuerdo con la fórmula:
Q(t) = \mug/cm^{2} = concentración de
fesoterodina x volumen del aceptor/0,552 cm^{2}.
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Esquema
1
La medición del flujo de sustancia activa a
través de preparados de piel se efectuó mediante una HPLC (columna
Spherisorb 5CN 25 cm) en las siguientes condiciones:
4 partes en volumen de acetonitrilo/6 partes en
volumen de H_{2}O/0,1% partes en volumen de TFA; 35ºC, 225 nm, 1
ml de flujo.
\newpage
Para la determinación de la pureza química de la
fesoterodina se utilizó un método de HPLC, que está basado en la
separación en presencia de una fase inversa (en inglés "reversed
phase") estacionaria y para la elución se utiliza un gradiente
de disolventes.
Acetonitrilo para la HPLC, ácido
metano-sulfónico (< 99%, de Fluka), agua
(purificada, calidad para HPLC), bomba Waters 510, horno de la
columna (módulo Waters Column Heater, 35ºC), suministrador de
muestras (Waters Wisp 717, volumen de inyección 20 \mul),
detector de UV (Shimatzu SPD 10A). Columna (150x3,9 mm, Symmetry
Shield RP8, Waters Part nº WAT 200655).
Acetonitrilo con 0,05% de ácido
metano-sulfónico (v/v = volumen/volumen), componente
A,
agua con 0,05% de ácido
metano-sulfónico, (v/v, %), componente B,
programa de gradientes: período de tiempo
(minutos), 0,0 con 15% del componente A y 85% del componente B,
después de 15 min., 60% de A y 40% de B, después de 20 min., 15% de
A y 85% de B. Velocidad de flujo: 1,2 ml/min.
Las concentraciones de las soluciones de
referencia de A, B y C (Figura 1/4, R = i-Pr) fueron
de 10-250 \mug/ml. A unas concentraciones más
altas apareció una formación de colas con solapamiento de picos.
Para la evaluación según el método del 100% se
sumaron los valores medios de todas las áreas de picos
(determinaciones en triplicado) y se equipararon a 100%. A este
valor se refirieron las áreas de los picos individuales (en %).
Períodos de tiempo de retención para A, B y C (min.): 5,9, 9,0 y
12,6.
Se registran unos espectros de
^{1}H-RMN a 200 MHz o 500 MHz de la base libre de
fesoterodina en CDCl_{3} como disolvente y se integran
electrónicamente los grupos característicos de señales de
resonancia.
\delta = 6,97 ppm (doblete, hidrógeno
aromático, H^{6}, 1H).
\delta = 4,59 ppm (singulete,
HO-CH_{2}, 2H),
\delta = 4,10 ppm (triplete,
H^{1}-propilo, 1H).
La relación con la señal de resonancia del
anión, p.ej. hidrógeno-fumarato (\delta = 6,64
ppm, = C H -, 2H) establece la proporción de la sal
residual (en % en moles).
Claims (23)
1. Formulación farmacéutica que contiene un
compuesto de la fórmula general I
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\vskip1.000000\baselineskip
siendo A hidrógeno o deuterio,
representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de
éstas,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
caracterizada porque el mencionado
compuesto se presenta como una base libre con un contenido de sal de
menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en
peso.
2. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, realizándose que R se selecciona entre el
conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo,
1-propilo, 1-butilo,
2-butilo, terc.-butilo, iso-butilo,
pentilo y hexilo.
3. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el compuesto
es el isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo.
4. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque el
átomo de C marcado con un "*" se presenta en la configuración
(R).
5. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el compuesto
es (R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo
(fesoterodina).
6. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el vehículo
farmacéuticamente aceptable es un polímero.
7. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, caracterizada por la
estabilización del compuesto de la fórmula I en la formulación
farmacéutica, realizándose que el factor de estabilización,
obtenido mediante división de la disminución mensual media del
contenido del compuesto de la fórmula I en el caso de un
almacenamiento en forma de un aceite y en ausencia del vehículo
farmacéuticamente aceptable a 5ºC por la disminución mensual media
del correspondiente compuesto de la fórmula I en el caso de un
almacenamiento en la mencionada formulación farmacéutica a 5ºC, es
por lo menos de 2.
8. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1-7, realizándose que la
formulación tiene un valor del pH de 3,6-6,0.
9. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la formulación
farmacéutica es apropiada para administración por vía transdérmica
o transmucosal.
10. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la
formulación farmacéutica contiene una capa polimérica, en la que
está disuelto o dispersado un compuesto de la fórmula I, como se
define en una de las reivindicaciones 1-5.
11. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 10, realizándose que la capa polimérica comprende un
pegamento adhesivo por contacto, que hace posible la fijación de la
formulación farmacéutica sobre la piel o mucosa del paciente.
\newpage
12. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 11, realizándose que la capa polimérica contiene un
pegamento adhesivo por contacto, que hace posible la fijación de la
formulación farmacéutica sobre la piel del paciente y que se
selecciona entre el conjunto de los pegamentos adhesivos por
contacto basados en siliconas, acrilatos, SXS, PIB o EVA.
13. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, siendo la formulación
farmacéutica un sistema terapéutico transdérmico (TTS) del tipo de
"sustancia activa en pegamento".
14. Formulación farmacéutica de acuerdo con una
de las precedentes reivindicaciones, estructurada como una unidad
de dosificación que contiene por lo menos 3 mg de un compuesto de la
fórmula general I, como se define en una de las reivindicaciones
1-5.
15. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14, siendo el compuesto el
(R)-isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo
(fesoterodina).
16. Estuche, que contiene una formulación
farmacéutica de acuerdo de las reivindicaciones precedentes y un
agente de desecación.
17. Procedimiento de preparación de una
formulación farmacéutica de acuerdo con una de la reivindicaciones
1-5, que comprende la preparación de un compuesto de
la fórmula general I
representando A hidrógeno o
deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo
de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en
cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro,
bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio,
pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*"
(asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como
una mezcla de éstas, como una base libre en una pureza de por lo
menos 97% en
peso,
por liberación de la base a partir de una sal
cristalina de la fórmula general II
con un grado de pureza de por lo
menos 97% en peso, teniendo A y R los significados los significados
arriba indicados y siendo X^{-} el radical ácido de un ácido
fisiológicamente compatible, y pudiendo presentarse el átomo de C
marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R) en la
configuración (S) o como una mezcla de ellas, caracterizado
porque la reacción del compuesto de la fórmula general II con un
reactivo para liberación se efectúa en una solución acuosa,
teniendo el reactivo para liberación un pK_{B} de
8-11, no conduciendo a la precipitación de los
compuestos de la fórmula I, y estando seleccionado entre el conjunto
formado
por
- (a)
- los hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio,
- (b)
- las aminas, las poliaminas y los poli(aminoácidos) de carácter básico y
- (c)
- de los intercambiadores de aniónicos de carácter básico
y la mezcladura del compuesto así
obtenido con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Procedimiento de preparación de acuerdo con
la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto de
la fórmula I se pone en libertad a partir de una sal cristalina de
la fórmula II mediante la adición de un
hidrógeno-carbonato de metal alcalino, de metal
alcalino-térreo o de amonio.
19. Procedimiento de preparación de acuerdo con
una de las precedentes reivindicaciones caracterizado porque
después de la liberación de la base muy pura de la fórmula I a
partir de la sal de la fórmula II, la solución acuosa se extrae por
agitación con un disolvente, y luego la base muy pura de la fórmula
general I se obtiene mediante concentración por evaporación de la
fase orgánica, estando seleccionado el disolvente entre el conjunto
formado por diclorometano,
etil-metil-cetona, acetato de etilo,
butil terciario-metil-éter, dietil-éter así como
tolueno.
20. Procedimiento de preparación de acuerdo con
una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque
R se selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo,
iso-propilo, 1-propilo,
1-butilo, 2..butilo, terc.-butilo, isobutilo,
pentilo y hexilo, y presentándose el átomo de C caracterizado
con un "*" (asterisco) en la configuración (R).
21. Procedimiento de preparación de acuerdo con
una de las reivindicaciones, siendo el compuesto de la formula I el
(R) isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo.
22. Procedimiento de preparación de acuerdo con
una de las reivindicaciones precedentes, siendo el compuesto de la
fórmula II el (R)-hidrógeno-fumarato
de isobutirato de
2-[3-(1,1-diisopropil-amonio)-1-fenil-propil]-4-(hidroxime-
til)-fenilo.
til)-fenilo.
23. El hidrógeno-carbonato de
fesoterodina.
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