ES2297409T3 - Formulaciones farmaceuticas que continen bases muy puras de monoesteres de 3,3-difenil-propil-amina. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que continen bases muy puras de monoesteres de 3,3-difenil-propil-amina. Download PDF

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Abstract

Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general I Fórmula I siendo A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10 o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C1-3, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque el mencionado compuesto se presenta como una base libre con un contenido de sal de menos que 10 % en peso y en un grado de pureza superior a 97 % en peso.

Description

Formulaciones farmacéuticas que contienen bases muy puras de monoésteres de 3,3-difenil-propil-amina.
El presente invento se refiere a bases muy puras de monoésteres de 3,3-difenil-propil-amina, a su preparación y a su utilización como medicamentos, en particular para la administración por vía transdérmica y transmucosal.
En los últimos 50 años pasados ha aumentado considerablemente la proporción de las personas de la tercera edad dentro de la población total. En este conjunto, los trastornos de la función de la vejiga pertenecen a las enfermedades seniles más frecuentes. Por lo tanto, al desarrollo de una terapia lo más eficaz y moderada que sea posible de las enfermedades de la vejiga le corresponde una importancia cada vez mayor y especial.
En el caso de la incontinencia apremiante, el trastorno se encuentra en una función defectuosa del músculo vesicular. La causa original es en este caso frecuentemente una estimulación o respectivamente una hiperactividad de los receptores muscarinérgicos. Por este motivo, para la terapia de la vejiga hiperactiva y de los síntomas que están vinculados con ella, tales como una necesidad aumentada de orinar, una incontinencia, una polaquiuria o una nicturia, se emplean preferiblemente las sustancias activas antimuscarinérgicas tolterodina y oxibutinina.
La oxibutinina es una sustancia activa antimuscarinérgica efectiva, que tiene, no obstante, unos considerables efectos colaterales. En particular, la pronunciada sequedad en la boca es percibida por muchos pacientes como extremadamente desagradable.
La tolterodina parece tener con respecto a la oxibutinina la ventaja de una tasa más baja de efectos colaterales muscarinérgicos. La tolterodina es desalquilada en el organismo predominantemente por medio de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 para dar el metabolito principal activo 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenol, así como -lentamente- por la isoenzima 3A4 del citocromo P 450 para dar el metabolito inactivo.
Puesto que la tolterodina es metabolizada exclusivamente a través de las isoenzimas de P450, existe el peligro potencial de las interacciones con la descomposición de otras sustancias activas, p.ej. con warfarina (véase la cita de Colucci, Annals of Pharmacotherapy 33, 1999, 1.173), con agentes antimicóticos tales como ketoconazol (véase la cita de Brynne, Br J Clin Pharmacol 48, 1999, 564), con antibióticos del tipo de macrólidos, o con agentes inhibidores de proteasas. Este peligro existe en particular en el caso de los denominados agentes metabolizadores lentos, que tienen una deficiencia de 2D6, y que metabolizan a la tolterodina exclusivamente a través de 3A4 y que tienen una concentración de tolterodina en plasma manifiestamente aumentada.
El documento de solicitud de patente internacional WO 99/58.478 describe nuevos derivados de 3,3-difenil-propil-aminas como sustancias activas muscarinérgicas. Los derivados divulgados de 3,3-difenil-propil-aminas son unos profármacos del 2-[3-{1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-{hidroximetil)fenol y son hidrolizados por esterasas al pasar a través de membranas biológicas así como en el plasma. Por consiguiente, se descarta el mecanismo de descomposición dependiente de 2D6.
Tales derivados de 3,3-difenil-propil-aminas, p.ej. el isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-{hidroximetil)fenilo (INN = nombre internacional sin propietario: fesoterodina), no tienden por lo tanto a una acumulación, al contrario que la tolterodina, tampoco en los casos de los metabolizadores lentos, no interfieren con agentes inductores/inhibidores de P450 y poseen un ventajoso perfil de seguridad en lo que respecta a unas interacciones potenciales con la sustancia activa y a una acumulación de la sustancia activa.
Por lo tanto, subsistía la necesidad de poner a disposición del colectivo de pacientes las ventajas de los derivados de 3,3-difenil-propil-aminas que se describen en el documento WO 99/58478, en particular las ventajas de la fesoterodina. Precisamente la vía de la metabolización de la tolterodina y las desventajas de la oxibutinina (sequedad en la boca) explican la necesidad médica de un medicamento, que no tenga las desventajas de las dos sustancias antes mencionadas.
Las bases de las 3,3-difenil-propil-aminas, divulgadas en el documento WO 99/58478 se preparan haciendo reaccionar el 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenol en condiciones básicas con un cloruro de ácido apropiado, p.ej. el cloruro de ácido isobutírico (véase el Ejemplo de realización 3aa del documento WO 99/58478).
Desfavorablemente, esta reacción conduce, sin embargo, solamente a aproximadamente un 90% hasta como máximo aproximadamente un 94% del producto principal (B) deseado. El producto contiene regularmente 6-10% de impurezas de la sustancia de partida (A), del reactivo de acilación empleado así como de los productos de reacción indeseados en forma del correspondiente diéster (C), del monoéster (D) del grupo 4-hidroxi (véase la Figura 1) así como formados por dimerización/polimerización.
Los intentos de los inventores de la presente solicitud de patente, de hacer más selectiva a la reacción de síntesis, haciendo variar p.ej. la cantidad del reactivo de acilación y/o haciendo variar las condiciones de la acilación (temperatura, disolventes, concentraciones, orden de sucesión de las adiciones, etc), no condujeron al éxito
deseado.
También unos extensos intentos de purificar mediante procedimientos habituales a la base muy pura, en las cantidades necesarias para finalidades farmacéuticas, a partir de la resultante mezcla de productos, permanecieron sin éxito.
Una purificación por cristalización se descarta, puesto que las bases de la fórmula general I, p.ej. la fesoterodina, se presentan como aceites viscosos de acuerdo con el procedimiento de preparación descrito en el documento EP 1.077.912, y no se pudieron cristalizar hasta ahora a partir de la mezcla de productos.
Tampoco los intentos de la purificación por destilación condujeron al éxito deseado.
Una pureza de solamente 90-96% en peso no es sin embargo satisfactoria para formulaciones farmacéuticas. Más bien, por regla general se prefiere una pureza superior a 97% en peso. Subsistía por lo tanto una necesidad de bases libres de 3,3-difenil-propil-aminas muy puras.
El documento WO 01/35957 enseña sales cristalinas estables de derivados de 3,3-difenil-propil-aminas, que tienen la ventaja de una estabilidad y una pureza más altas en comparación con las de las sales amorfas.
Tales sales son apropiadas fundamentalmente para la administración terapéutica y se pueden emplear por ejemplo para la terapia por vía oral o parenteral.
Para algunas aplicaciones, p.ej. para la aplicación por vía transdérmica o transmucosal, sin embargo, son menos apropiadas en muchos casos las sales de las sustancias activas, puesto que su forma ionizada impide el paso a través de la piel, o respectivamente de la mucosa, en una cantidad terapéuticamente efectiva. Si se desea una administración por vía transdérmica o transmucosal, por lo tanto, la sustancia activa que contiene grupos amino se debe de aplicar por lo tanto en forma de la base.
De modo sorprendente, se encontró, por fin, que una base libre de la fórmula general I (véase más adelante) se puede obtener en una pureza regularmente superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso y en un buen rendimiento superior a 80% (% en moles), por regla general superior a 90%, cuando la base libre se prepara poniéndola en libertad con un reactivo apropiado a partir de una sal cristalina muy pura.
Un objeto del invento es por lo tanto una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I
1
representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas, y con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
caracterizada porque el mencionado compuesto de la fórmula I se presenta como una base libre con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso.
En una forma de realización preferida, R se selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo, 1-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo, isobutilo, pentilo y hexilo.
En una forma de realización especialmente preferida, R es iso-propilo (i-Pr) de modo tal que en el compuesto contenido en la formulación farmacéutica conforme al invento es el isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo (base de fesoterodina).
En una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula general I se presentan en la formulación conforme al invento como racematos, es decir como mezclas de las moléculas configuradas como (R) y (S).
En otra forma de realización preferida, el átomo de C caracterizado con un "*" (asterisco) se presenta en la forma (R), presentándose el compuesto de manera preferida en más de 98% en peso, de manera especialmente preferida en más de 99% en peso y de manera muy especialmente preferida en más de 99,5% en peso, en la configuración (R).
En una forma de realización muy especialmente preferida, la formulación farmacéutica conforme al invento contiene la base libre muy pura del (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo (base de fesoterodina), con un grado de pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98 % en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso.
En una forma de realización preferida, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un polímero.
Por la expresión "alquilo de C_{1-6}" se entiende en la presente solicitud un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado con 1-6 átomos de C. Alquilos de C_{1-6} preferidos son grupos de cadena lineal o ramificada, sin sustituir, en particular seleccionados entre el conjunto formado por metilo, etilo, propilo, iso-propilo, 1-butilo, 2-butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo y hexilo.
Por la expresión "cicloalquilo de C_{3-10}" se entiende un grupo hidrocarbilo cíclico con 3-10 átomos de carbono.
Por la expresión "muy puro" se entiende en esta solicitud un grado de pureza del monoéster de la fórmula general I por lo menos superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso, es decir que se presenta una proporción correspondientemente menor de diésteres, compuestos dihidroxílicos, 4-monoésteres o polímeros. El grado de pureza es determinado en tal caso tal como se describe en la parte de métodos.
Por la expresión "base libre" se entiende que menos de 10% en peso, de manera preferida menos de 5% o 3%, de manera especialmente preferida menos de 1% del compuesto de la fórmula general I se presenta en forma de sal. El contenido de sal se determina en tal caso tal como se ha descrito en la parte de métodos.
Las bases muy puras de la fórmula general I, utilizadas en las formulaciones farmacéuticas conformes al invento, se pueden preparar poniéndolas en libertad a partir de sales cristalinas muy puras de la fórmula general II:
2
teniendo A y R los significados indicados más arriba, siendo X^{-} el radical ácido de un ácido fisiológicamente compatible, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de ellas.
Como radical ácido X^{-} entra en consideración en particular el anión de uno de los ácidos seguidamente mencionados:
Ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido DL-málico, ácido L-(-)-málico, ácido D-(+)-málico, ácido DL-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido cítrico, ácido L-aspártico, ácido L-(+)-ascórbico, ácido D-(+)-glucurónico, ácido 2-oxo-propiónico (ácido pirúvico), ácido furano-2-carboxílico (ácido piromúcico), ácido benzoico, ácido 4-hidroxi-benzoico, ácido salicílico, ácido vaníllico, ácido 4-hidroxi-cinámico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoíl-glicina), ácido acetúrico (N-acetil-glicina), ácido florético (ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico), ácido ftálico, ácido metano-sulfónico o ácido orótico, siendo especialmente preferidos los aniones de ácidos hidrógeno-fumarato e hidrocloruro.
A partir de este compuesto muy puro de la fórmula general II se ponen en libertad las correspondientes bases libres muy puras, mediante una adición de apropiados reactivos de carácter básico ("reactivos para liberación") estando escogido el reactivo para liberación entre el conjunto formado por
-
los hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio,
-
las aminas, las poliaminas y los poli(aminoácidos) de carácter básico, y
-
los intercambiadores de iones de carácter básico,
teniendo un pK_{B} de 8-11,
e impidiendo una precipitación de las bases del monoéster de 3,3-difenil-propil-amina en el respectivo disolvente. Además, se deberá evitar una hidrólisis del enlace de éster.
En un entorno acuoso, por ejemplo la reacción de un compuesto de la fórmula II con un hidrógeno-carbonato conduce a que, en primer lugar, se forme como producto intermedio una sal hidrógeno-carbonato soluble en agua de un monoéster de 3,3-difenil-propil-amina. Al extraer por agitación con un disolvente orgánico, p.ej. diclorometano, se desprende el CO_{2} y la base libre, mal soluble en agua, del monoéster de 3,3-difenil-propil-amina se puede obtener sin ninguna purificación adicional a partir de la fase orgánica como un aceite muy puro.
Mediante esta forma de realización del procedimiento se impide que la base del monoéster 3,3-difenílico precipite inmediatamente después de la liberación, lo cual puede tener como consecuencia una menor pureza y/o un menor rendimiento. También se evita una hidrólisis del enlace de éster.
Las sales hidrógeno-carbonatos de los compuestos de la fórmula general I, en particular el hidrógeno-carbonato de fesoterodina, se hacen, como productos intermedios preferidos, explícitamente como el objeto del invento.
Como reactivo para liberación se prefiere de manera muy especial, por lo tanto, un hidrógeno-carbonato de metal alcalino, de metal alcalino-térreo o de amonio, siendo muy especialmente preferido el hidrógeno-carbonato de sodio.
En un preferido procedimiento de preparación de la formulación conforme al invento, por lo tanto, en primer lugar, una sal de la fórmula II se recoge en agua y se mezcla con un reactivo para liberación de carácter básico, p.ej. con un hidrógeno-carbonato. Luego se extrae por agitación con un apropiado disolvente y la fase orgánica se concentra por evaporación, hasta que quede atrás, en forma de un aceite viscoso, la base muy pura de la fórmula I, estando seleccionado el disolvente entre el conjunto formado por:
diclorometano, terc.-butil-metil-éter, dietil-éter, acetato de etilo, etil-metil-cetona así como tolueno, siendo especialmente preferido el diclorometano.
En un procedimiento alternativo de preparación, la sal muy pura de la fórmula II se recoge en un apropiado disolvente y luego se conduce a través de un soporte o vehículo, que contiene por ejemplo intercambiadores de iones inmovilizados. El material eluido contiene entonces la base muy pura de la fórmula general I.
De manera especialmente preferida, para la preparación de la base libre muy pura, contenida en la formulación conforme al invento, de (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo se emplea como compuesto de partida el (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amonio)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo.
Un objeto del invento es por lo tanto un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula general I
3
representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de ellas, en una pureza por lo menos superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso,
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estando caracterizado el procedimiento por la puesta en libertad de la base libre muy pura de la fórmula general I a partir de una sal cristalina de la fórmula general II:
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con una pureza de 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso, teniendo A y R los significados arriba indicados y siendo X^{-} el radical ácido de un ácido fisiológicamente compatible, y pudiéndose presentar el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de ellas, caracterizado porque la reacción del compuesto de la fórmula II con un reactivo para liberación se efectúa en una solución acuosa, teniendo el reactivo para liberación un pK_{B} de 8-11, no conduciendo a la precipitación de los compuestos de la fórmula I, y estando seleccionado entre el conjunto formado por
(a)
los hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio,
(b)
las aminas, las poliaminas y los poli(aminoácidos) de carácter básico y
(c)
los intercambiadores de iones de carácter básico,
y se efectúa la mezcladura del compuesto así obtenido con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De manera preferida, se emplea el procedimiento de preparación conforme al invento, a fin de preparar unas formulaciones farmacéuticas que contienen bases muy puras de la fórmula general I, en las cuales el átomo de C caracterizado con un "*" se presenta en la configuración (R) y/o en las cuales el sustituyente R se selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo, 1-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo, iso-butilo, pentilo y
hexilo.
De manera especialmente preferida, el procedimiento de preparación conforme al invento sirve para la preparación de las formulaciones farmacéuticas que contienen una base libre muy pura del (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo, empleándose de manera especialmente preferida como compuesto de partida de la fórmula II el (R)-hidrógeno-fumarato de isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amonio)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo.
La preparación de las sales muy puras de la fórmula II es conocida a partir del documento WO 01/35957. Para esto, se hace reaccionar en primer lugar una solución de 2-[3-(1-diisopropilamino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenol en una solución de carácter básico con un cloruro de ácido, p.ej. el cloruro de ácido isobutírico. La base resultante con un bajo grado de pureza se mezcla luego mediando calentamiento con un ácido, p.ej. el ácido fumárico. La resultante sal de la fórmula general II se puede separar por cristalización en apropiados disolventes. Los cristales son de nuevo disueltos y recristalizados.
Este proceso se puede repetir eventualmente hasta que se obtenga un compuesto de la fórmula II con el deseado grado de pureza. A partir de estas sales, se obtienen, tal como arriba se ha descrito, la base libre muy pura de la fórmula I y la formulación farmacéutica conforme al invento.
El rendimiento de la base libre muy pura de la fórmula I es, en este caso, por regla general superior a un 90% del valor teórico, referido a la cantidad del empleado monoéster 3,3-difenil-amínico de la fórmula II.
La Tabla 1 muestra la purificación de la base de fesoterodina mediante el procedimiento conforme al invento.
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Las bases puras de la fórmula general I conformes al invento se presentan después de la preparación en forma de un aceite y son estables a -20ºC.
A unas temperaturas más altas, p.ej. a 2ºC-8ºC, las bases libres conformes al invento se almacenan preferiblemente en presencia de agentes de desecación.
El procedimiento conforme al invento permite por primera vez la preparación eficiente de la formulación farmacéutica que contiene una base libre de la fórmula general I en forma muy pura. El procedimiento se puede aumentar de escala y hace posible la preparación de compuestos muy puros a la escala industrial y pone a disposición por primera vez las formulaciones farmacéuticas que contienen las bases muy puras de la fórmula general I.
Puesto que las bases libres, contenidas en las formulaciones farmacéuticas conformes al invento, son sensibles a hidrólisis o respectivamente a transesterificaciones, el almacenamiento de las formulaciones farmacéuticas deberá efectuarse de manera preferida a < 25ºC, de manera especialmente preferida a < 8ºC y en presencia de agentes de desecación.
De manera preferida, las bases libres se presentan en la formulación farmacéutica conforme al invento en un medio ligeramente ácido, es decir a un pH de 3-7, de manera preferida a un pH de 3-6 o a un pH de 3-5, puesto que la estabilidad de las bases libres es la más alta en estas condiciones.
Además, por motivos de estabilidad, se prefiere que las formulaciones farmacéuticas estén libres de alcoholes de C_{1-8} de cadena corta, en particular libres de alcoholes de C_{1-4}.
La estructuración de la formulación farmacéutica depende sobre todo de la vía de aplicación así como de las deseadas propiedades de la respectiva forma de administración.
Por consiguiente, son posibles por ejemplo:
\ding{226}
Formas orales: polvos, granulados, tabletas, grageas, cápsulas, soluciones o suspensiones
\ding{226}
Formas parenterales: soluciones o suspensiones
\ding{226}
Formas transdérmicas: sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), pomadas, cremas, láminas, lociones, rociadas (sprays), geles o espumas
\ding{226}
Formas transmucosales:
\bullet
\vtcortauna Formas bucales o sublinguales: tabletas que liberan rápidamente, rociadas, gotas, formas medicamentosas en forma de obleas así como gránulos mucoadhesivos o parches (emplastos)
\bullet
\vtcortauna Formas nasales: lociones, gotas, rociadas, pomadas
\bullet
\vtcortauna Formas pulmonares: aerosoles.
Como sustancias de vehículo farmacéuticamente aceptables entran en cuestión fundamentalmente las sustancias coadyuvantes que son conocidas fundamentalmente para un experto en la especialidad en el sector de la tecnología farmacéutica, tal como se las que se describen por ejemplo en la obra de Sucker, Fuchs y Speiser, Pharmazeutische Technologie (Tecnología farmacéutica), editorial Georg Thieme, y otras obras de compendio acerca de formas medicamentosas correspondientes.
Una formulación farmacéutica de este tipo puede ser convencional, pero también, dependiendo de las necesidades especiales del paciente, puede estar estructurada como una formulación que libera con rapidez o retardada.
Las bases de la fórmula general I, p.ej. la fesoterodina, se han manifestado como sorprendentemente capaces de pasar a través de membranas. Por este motivo se recomiendan especialmente formulaciones farmacéuticas que son apropiadas para la aplicación por vía transdérmica o transmucosal.
De manera preferida, las bases muy puras de la fórmula general I se emplean en las formulaciones farmacéuticas conformes al invento destinadas a la aplicación por vía transdérmica o transmucosal, que liberan de una manera controlada la sustancia activa.
Se prefieren especialmente en este contexto las formulaciones farmacéuticas que, después de una fase inicial de anegamiento, garantizan una velocidad de flujo constante a través de la piel o la mucosa de un paciente a lo largo de por lo menos 24 horas, de manera preferida de por lo menos 48 horas.
Para garantizar tal entrega controlada de la sustancia activa, la formulación farmacéutica contiene de modo preferi-
do por lo memos una capa polimérica, en la que está dispersada o disuelta una base muy pura de la fórmula general I.
A través de la composición de una de tales capas poliméricas se puede ejercer influencia sobre el comportamiento de liberación de la sustancia activa. Así, por ejemplo, el comportamiento de solubilidad de las sustancias activas en la matriz polimérica determina decisivamente la liberación de la sustancia activa a partir de sistemas terapéuticos transdérmicos/transmucosales y por consiguiente también las velocidades de flujo a través de la piel o de la mucosa.
Además, la capa polimérica puede contener sustancias adhesivas por contacto, que hacen posible la fijación de la composición farmacéutica sobre la piel o la mucosa del paciente.
Por ejemplo, una formulación bucal puede estar estructurada como un sistema mucoadhesivo, a partir del cual se pone en libertad de manera prolongada la sustancia activa. Para la adhesión a las mucosas se utilizan polímeros/copolímeros adhesivos, tales como por ejemplo del tipo de PVP (poli(vinil-pirrolidonas), pectinas, Carbopol, poliacrilatos, derivados de celulosa, quitosán o poli(oxietileno). Correspondientes ejemplos y compendios se encuentran por ejemplo en los documentos de patentes de los EE.UU. US 6210699; US 4855142; US 4680323; US 5700478; US 4948580; US 4715369; US 4876092; US 5750136; y en las citas de Woodley, Clin. Pharmacokinet. 40, 2001, 77 o de Singla, Drug Dev. Ind. Pharm. 26 (2000) 913. Estos polímeros/copolímeros adhesivos puede actuar como capa de envoltura adhesiva, p.ej. de tabletas, pero, p.ej. en un parche bucal, pueden ser también parte componente de una matriz
polimérica adhesiva, en la que la sustancia activa se presenta disuelta o dispersada (Wong, Int J Pharm. 178, 1999, 11).
En una forma de realización del invento, la formulación farmacéutica destinada a la administración transdérmica de una base muy pura de la fórmula I, está estructurada por lo tanto como una formulación bucal, en particular como un parche bucal, que comprende por lo menos una capa polimérica, en la que la base muy pura de la fórmula general I se presenta disuelta o dispersada. Esta capa polimérica, que contiene la base muy pura, tiene preferiblemente propiedades mucoadhesivas.
En una forma de realización especialmente preferida del invento, la formulación farmacéutica destinada a la administración por vía transdérmica de una base muy pura de la fórmula I está estructurada como un parche o emplasto transdérmico.
Los parches o emplastos transdérmicos (con frecuencia designados como sistemas terapéuticos transdérmicos, TTS) se pueden distribuir de diferente modo en categorías, diferenciándose con frecuencia los tres grupos principales siguientes:
-
\vtcortauna El tipo de reservorio, en el que la sustancia activa se presenta en solución o en un gel y es llevada junto a la piel del paciente mediante una membrana que regula la velocidad.
-
\vtcortauna El tipo de matriz que se puede subdividir adicionalmente en
\ding{226}
el tipo de estratificado, en el que la sustancia activa se presenta en una capa (matriz) de un polímero no adhesivo. El TTS puede contener otras capas adicionales para la fijación a la piel, p.ej. una capa de pegamento, pero puede ser fijado a la piel también mediante láminas con pegamento separadas (en inglés "overtapes" = cintas superiores).
\ding{226}
el tipo monolítico, en el que la sustancia activa se presenta en una capa de pegamento por contacto (matriz de pegamento). Un ejemplo de una estructura típica de un TTS monolítico se reproduce en la Figura 4/4. El TTS monolítico, dado a modo de ejemplo, se compone de la matriz de pegamento (1) que contiene una sustancia activa, de una capa trasera, que es inerte e impermeable para las sustancias constituyentes de la matriz de pegamento, que después de la aplicación del TTS se encuentra (2) en la cara del TTS que está apartada de la piel, así como de una capa desprendible, que es retirada (3) antes de la aplicación del TTS sobre la piel.
-
\vtcortauna Sistemas iontoforéticos, en los cuales el flujo de la sustancia activa a través de la piel es ayudado mediante la aplicación de una tensión eléctrica.
Medicamentos especialmente preferidos en el sentido del presente invento son unos TTS del tipo de matriz, siendo preferidos muy especialmente unos TTS monolíticos, en los cuales la sustancia activa se presenta en la matriz de pegamento.
En la presente solicitud de patente, por el concepto de "matriz polimérica" o "matriz" se entiende seguidamente una capa o masa que contiene polímeros, siendo abarcado por éste el concepto de "matriz de pegamento".
Por la expresión "peso total de la matriz polimérica" se entiende en esta solicitud de patente el peso de la matriz polimérica, inclusive la sustancia activa incorporada en ella y las eventuales sustancias coadyuvantes.
Ejemplos no limitativos de polímeros/copolímeros adhesivos, que son apropiados para la producción de dispositivos transdérmicos y que pueden contener la sustancia activa de la fórmula general I en una forma disuelta, parcialmente disuelta o dispersada, son pegamentos de siliconas, pegamentos de copolímeros de etileno y acetato de vinilo (EVA), pegamentos de copolímeros de bloques de estireno (SXS), pegamentos de acrilatos, pegamentos de poliuretanos, pegamentos de polímeros de acetato de vinilo, así como de cauchos vulcanizados adhesivos, p.ej. poli(isobutilenos), poli(butadienos), neoprenos o poli(isoprenos), así como apropiadas mezclas de estos pegamentos.
Como pegamentos adhesivos por contacto son especialmente apropiados los pegamentos de polímeros del tipo de siliconas, del tipo de acrilatos, del tipo de SxS así como del tipo de etileno y acetato de vinilo (del tipo EVA), que son conocidos en la tecnología de los parches y emplastos, los cuales son conocidos a partir del estado de la técnica. Las propiedades de estos pegamentos adhesivos por contacto se describen más adelante con mayor detalle.
La dosificación de los compuestos conformes al invento es dependiente de la edad, del peso y del estado del paciente, del tipo y del intervalo de las aplicaciones. En general, la dosis diaria efectiva está situada en el intervalo de 0,5-20 mg. Típicamente, en el caso de una administración por vía oral, se emplean por lo menos 3 mg/día, p.ej. 3-15 mg/día, de manera preferida 4-12 mg/día. Una dosis diaria transdérmica o transmucosal típica, p.ej. para fesoterodina, para un paciente adulto, está situada por ejemplo en por lo menos 3 mg, de manera preferida en el intervalo de 3-15 mg y de manera preferida entre 4 y 12 mg.
Una composición farmacéutica, que es apropiada para la administración de una vez por día, debería contener de manera preferida 3-15 mg de una base muy pura de la fórmula general I.
Si la composición farmacéutica es una formulación transdérmica, ésta contiene, por motivos de seguridad, en general aproximadamente el doble de la cantidad de sustancia activa que se ha de administrar. Una típica formulación conforme al invento para la administración por vía transdérmica de un compuesto muy puro de la fórmula general I, contiene por consiguiente por lo menos 6 mg de una sustancia activa, pero, dependiendo del nivel de dosificación y del intervalo de aplicaciones, puede contener también más de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg de una sustancia activa muy pura de la fórmula general I, p.ej. fesoterodina, por unidad de dosificación. Si se planifica un intervalo entre aplicaciones de cinco o incluso 7 días, el contenido de sustancia activa de una unidad de dosificación individual puede estar situado también por encima de 70, 80, 90 o incluso por encima de 100 mg.
Como "unidad de dosificación" se entiende en esta solicitud de patente una formulación farmacéutica, que contiene una cantidad definida de una sustancia activa y que pone en libertad a ésta, después de una administración en una sola vez a un paciente durante un período de tiempo previamente determinado en una cantidad terapéuticamente efectiva. El concepto de "unidad de dosificación" abarca, por consiguiente, en esta solicitud de patente, tanto una tableta para la aplicación en tres veces por día, también un parche o emplasto para la administración durante una semana.
Un objeto del presente invento es por consiguiente una formulación farmacéutica estructurada como una unidad de dosificación, que contiene por lo menos 3 mg de un compuesto de la fórmula general I ,
6
así como por lo menos una sustancia de vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas, y presentándose la base libre del compuesto I con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en una pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso.
En otras formas de realización del invento, la unidad de dosificación contiene por lo menos 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg o incluso más de 100 mg de una sustancia activa muy pura de la fórmula general I.
En una forma preferida de realización del invento, la unidad de dosificación conforme al invento contiene un compuesto de la fórmula general I, en la que R se selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo (i-Pr), 1-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo, iso-butilo, pentilo y hexilo, siendo R de manera especialmente preferida iso-propilo y presentándose el átomo de C caracterizado con un "*" (asterisco) de manera especialmente preferida en la configuración (R).
En una forma de realización muy especialmente preferida del invento, la unidad de dosificación contiene la base libre del (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo (base libre de fesoterodina), en un grado de pureza de por lo menos 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso.
Si la formulación farmacéutica está estructurada como una forma de administración por vía transdérmica, la velocidad de flujo a través de la piel del paciente deberá ser lo más constante que sea posible, con el fin de evitar fluctuaciones de las concentraciones en el plasma.
La dosis diaria debería administrarse por lo tanto con un área de superficie de aplicación de 50 cm^{2}, de manera preferida de como máximo 40 cm^{2}, en un flujo en régimen permanente a través de una piel humana, de más que 6 \mug/cm^{2}/h, de manera preferida de más que 8 \mug/cm^{2}/h, de manera especialmente preferida de más que 10 \mug/cm^{2}/h, y de manera muy especialmente preferida de más que 12 \mug/cm^{2}/h, siendo determinadas las velocidades de flujo en un modelo de piel humana in vitro de acuerdo con Tanojo, tal como se describe en el Ejemplo de realización 3.2.
El invento se refiere también a la producción de medicamentos.
Las bases muy puras, contenidas en las formulaciones farmacéuticas conformes al invento, son apropiadas para su utilización en la producción de un medicamento, en especial para el tratamiento de la incontinencia, de manera muy especial para el tratamiento de la incontinencia apremiante, así como para el tratamiento de la hiperactividad del detrusor, de la hiperactividad de la vejiga, y de la polaquiuria, de la nicturia o de la necesidad imperativa de orinar.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen las bases muy puras de la fórmula I se pueden utilizar por ejemplo para la producción de medicamentos disponibles por vía bucal, p.ej. rociadas (sprays), gránulos mucoadhesivos u obleas que se disuelven con rapidez, tal como se describen p.ej. en el documento WO 02/02085.
Otras formas medicamentosas preferidas de las formulaciones transdérmicas son p.ej. pomadas, cremas, lociones, rociadas (sprays), pastas, láminas o parches que contienen sustancias activas.
En tal caso, la base muy pura de la fórmula general I se utiliza de manera preferente para la producción de un medicamento destinado a la administración retardada por vía transdérmica o transmucosal, y para esta finalidad se incorpora de manera preferida en una matriz polimérica adhesiva o no adhesiva.
El compuesto muy puro de la fórmula general I se encuentra en la formulación farmacéutica conforme al invento en forma de la base libre con una proporción de sal fijada de menos que 10% en peso, de manera especialmente preferida de menos que 5% o 3%, de manera muy especialmente preferida de menos que 1%.
Las sales muy puras de los derivados de 3,3-difenil-propil-aminas, conocidas a partir del documento WO 01/35957, p.ej. la sal fumarato de fesoterodina, conducen, en el caso de una administración por vía transdérmica, solamente a unas velocidades de flujo terapéuticamente insuficientes. Tampoco conduce a unas satisfactorias velocidades de flujo (Tabla 2) la adición de moléculas cargadas, tales como p.ej. las de silicatos o quitosán, o de agentes reforzadores de la penetración a través de la piel, tales como ácido oleico o PGML, a las matrices que contienen sales de sustancias activas.
Tampoco una liberación in situ de la base desde la correspondiente sal mediante la adición de un silicato de calcio durante la producción de la matriz de pegamento, tal como se describe en el documento WO 94/07486, conduce a las velocidades de flujo deseadas a través de la piel humana (Tabla 2), puesto que la reacción in situ para dar la base libre no transcurre, por regla general, de un modo completo, de tal manera que una proporción demasiado grande de la sustancia activa se presenta en la matriz en una forma protonada.
En el caso de la producción de los dispositivos conformes al invento, el compuesto de la fórmula general I se debería añadir, por lo tanto, a la masa para la matriz polimérica ya en forma de la base libre muy pura.
TABLA 2
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La Figura 2 muestra que unos TTS, en los que la base muy pura de (R)-fesoterodina se había introducido en una proporción de 15% en peso en unas adecuadas matrices de pegamentos del tipo SXS o EVA, en ensayos in vitro con una piel humana condujeron a unas velocidades de flujo, que en el caso de presentarse una correspondiente área de superficie aplicada de 5-50 cm^{2}, hacen posibles unas dosis diarias terapéuticamente deseadas, tal como se ilustra a continuación:
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TABLA 3
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El modelo in vitro utilizado según Tanojo (J. Control Rel. 45 (1997) 41-47) se ha manifestado como un modelo excelente, en el que las velocidades de flujo in vitro medidas se correlacionaban sobresalientemente con las velocidades de flujo in vivo, que se midieron en los diferentes estudios clínicos. A partir de esto resulta que las velocidades de flujo de sustancias activas diarias deseadas terapéuticamente, de por lo menos 3 mg, p.ej. de 3-15 mg, de manera preferida de 4-12 mg o de 6-12 mg, se pueden conseguir mediante la utilización de los TTS conformes al invento.
También a partir de matrices basadas en acrilatos y siliconas se pudieron conseguir unas velocidades de flujo in vitro comparables de fesoterodina (base libre muy pura) a través de la piel de un mamífero (Figura 3, Tabla 2).
En una forma de realización especialmente preferida, el medicamento contiene como sustancia activa la base muy pura de fesoterodina.
En una forma de realización especialmente preferida, el invento concierne por lo tanto a la utilización las formulaciones farmacéuticas, que contienen un compuesto muy puro de la fórmula general I, para la producción de un medicamento, realizándose que el medicamento
(a)
comprende una capa polimérica autoadhesiva, que contiene la base muy pura de fesoterodina, y
(b)
la base muy pura de fesoterodina se entrega con una velocidad de flujo de 0,5-20 mg/día, de manera preferida de por lo menos 3 mg/día, p.ej. de 3-15 mg/día, de manera especialmente preferida de 4-12 mg/día, a través de la piel humana.
Tal como lo muestra la Figura 2, la entrega de la sustancia activa a partir de tales medicamentos se efectúa de modo ampliamente constante después de una primera fase de anegamiento, a lo largo de por lo menos 24 horas.
En otra forma especial de realización, el invento concierne por lo tanto a la utilización de una formulación farmacéutica que contiene un compuesto muy puro de la fórmula general I, p.ej. fesoterodina, para la producción de un medicamento, realizándose que el medicamento, después de una fase inicial de anegamiento, pone en libertad la solución de la fórmula general I a lo largo de por lo menos 24 horas, de manera preferida de 36 o 48 h en una velocidad de flujo constante.
Por la expresión "de régimen permanente" se entiende en la presente solicitud de patente un equilibrio de fluidez, que se ajusta después de una fase de retardo inicial tras de la aplicación por primera vez del dispositivo conforme al invento.
Por la expresión "velocidad de flujo de régimen permanente" se entiende una velocidad de flujo que se ajusta después de la fase de retardo inicial.
Por la expresión "velocidad de flujo constante" se entiende en esta solicitud de patente una velocidad de flujo de régimen permanente, con la que un compuesto de la fórmula general I es transportado a través de la piel humana en una velocidad media de flujo, que tiene una variabilidad entre individuos CV a lo largo del tiempo de como máximo 30%, de manera preferida de como máximo 20%, determinándose la CV según la ecuación CV = (sd :\upbar{x}) x 100% (véase el cálculo de Cawello (ED) en "Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics" (Parámetros para farmacocinéticas exentas de compartimientos), editorial Shaker, Aquisgrán, Alemania, 1999, página 112). Una dosis diaria se administra en este caso en una velocidad media de flujo de una dosis diaria de: 24 (mg/hora) con una CV de 30%. Para un experto en la especialidad está claro que una velocidad de flujo constante se ajusta tan sólo después de una fase inicial de anegamiento ("fase de retardo") tras de una primera administración del dispositivo. La fase de retardo no se toma en cuenta, por lo tanto, en el cálculo de la velocidad de flujo constante.
Por la expresión "velocidad de flujo a través de la piel humana" se entiende en esta solicitud de patente, siempre y cuando que no se indique otra cosa expresamente, una velocidad de flujo, que se había medido en el modelo de piel humana in vitro según Tanojo, tal como se describe en el Ejemplo de realización 3.2.
Matrices poliméricas preferidas son unas matrices poliméricas autoadhesivas del tipo de EVA, SXS, silicona o acrilato, cuyas propiedades y cuya preparación se describen a continuación con más detalle:
Pegamentos de siliconas
Unos preferidos pegamentos adhesivos por contacto de siliconas son pegamentos de poli(organosiloxanos) resistentes a las aminas y sensibles a la presión.
Los pegamentos adhesivos por contacto de siliconas constituyen en la mayoría de los casos unos poli(dimetilsiloxanos), pero en principio pueden estar presentes, en vez de grupos metilo, también otros radicales orgánicos, tales como p.ej. grupos etilo o fenilo. Los pegamentos adhesivos por contacto de siliconas, resistentes a las aminas, se distinguen por regla general por el hecho de que no contienen funciones de silanol libres o sólo pocas de éstas, puesto que los grupos Si-OH habían sido alquilados. Tales pegamentos se describen en el documento EP 180.377. Unos pegamentos especialmente preferidos son unos condensados o unas mezclas de resinas de siliconas y de poli(organosiloxanos), tales como los que se describen por ejemplo en el documento de patente de los EE.UU. de concesión renovada US RE 35.474.
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Pegamentos adecuados son distribuidos, por ejemplo, por Dow Corning, como los denominados pegamentos Bio-PSA. En este caso son especialmente adecuadas unas mezclas de los pegamentos adhesivos por contacto Bio PSA Q7-4301 y Q7-4201, en particular en la relación de 40:60 a 60:40.
Las matrices para emplastos o parches sobre la base de pegamentos de siliconas se elaboran predominantemente en procedimientos basados en disolventes. Para ello, en la primera etapa, se prepara una solución a base de pegamentos adhesivos por contacto y de una sustancia activa en el seno de un disolvente orgánico o de una mezcla de tales disolventes. En la segunda etapa, la solución se extiende y se estratifica, y luego se elimina el disolvente. Un procedimiento de este tipo se describe, por ejemplo, en el documento WO 99/49852.
Un procedimiento alternativo, que prescinde de la utilización de disolventes orgánicos, es el procedimiento de fusión en caliente. En el caso de este procedimiento, el polímero, o respectivamente el pegamento adhesivo por contacto, se funde a unas temperaturas comprendidas entre 70 y 200ºC, de manera preferida entre 90 y 160ºC y de manera especialmente preferida entre 100 y 150ºC, y la sustancia activa se introduce en la masa fundida de matriz homogeneizada. Después de una breve homogeneización, la matriz de pegamento que contiene la sustancia activa se enfría de nuevo, de tal manera que la sustancia activa es sometida a una carga térmica por lo general durante menos que 5 minutos, en caso deseado incluso durante menos que 4, 3, 2 o incluso menos que 1 minuto. Después de esto, la sustancia activa se presenta en la masa fundida polimérica solidificada. Durante el proceso, la sustancia activa es protegida ampliamente de influencias críticas del medio ambiente (luz, oxígeno).
Este procedimiento tiene, frente al procedimiento basado en disolventes, la ventaja de que las bases muy puras de la fórmula general I no son sometidas a ninguna influencia de disolventes, sino que se pueden añadir inmediatamente a la masa fundida caliente, en donde son estabilizadas después de una breve homogeneización en la matriz polimérica que se enfría. El procedimiento de fusión en caliente se lleva a cabo de manera preferida en una extrusora, p.ej. una extrusora de doble husillo, tal como se describe en el documento WO 99/48493.
Los pegamentos de siliconas son en general demasiado viscosos a las temperaturas de elaboración antes citadas, es decir que ellos tienen una viscosidad dinámica de más que 150 Pa.s. En la bibliografía de patentes se describieron diferentes procedimientos, que hacen apta para la fusión térmica a la viscosidad de pegamentos de siliconas mediante la adición de aditivos adecuados (agentes plastificantes). Ejemplos de tales agentes plastificantes para siliconas son monolaurato de glicerol o acetato de laurilo, tal como se describen en el documento EP 835.136, ceras de la fórmula R-C(O)-OR' tal como se describen en el documento EP 360.467, ceras de alquil-metil-siloxanos tal como se describen en el documento EP 524.775, ceras de poliéteres siloxanadas tal como se describen en el documento 663.431, o ceras orgánicas, tal como se describen en el documento US RE 36.754
Los agentes plastificantes se añaden al pegamento de silicona, por lo general, en una proporción de 1-30% en peso, referida a la mezcla total de la mezcla de pegamentos termofusibles. Agentes plastificantes preferidos son ceras orgánicas, tales como las que se describen en el documento US RE 36.754, p.ej. ozoquerita, ceresina, parafina, candelilla, carnauba, cera de abejas o mezclas de estas ceras, prefiriéndose muy especialmente la ozoquerita y la ceresina.
Pegamentos adhesivos por contacto de siliconas termofusibles, previamente producidos, en particular mezclas a base de pegamentos adhesivos por contacto de siliconas con ceresina u ozoquerita, se pueden obtener de la entidad Dow Corning, Michigan. Mediante la adición de 10% en peso de ceresina a un pegamento adhesivo por contacto de silicona se consiguió, por ejemplo, disminuir la viscosidad dinámica de la mezcla resultante de pegamentos adhesivos por contacto a una temperatura de elaboración de 150ºC, desde más que 150 Pa.s, hasta por debajo de 50 Pa.s. Una tal mezcla de pegamentos adhesivos por contacto basados en siliconas se puede elaborar bien, en un intervalo de temperaturas de 70ºC a 200ºC y en particular en el intervalo comprendido entre 100ºC y 150ºC, por el procedimiento de fusión en caliente.
Sorprendentemente, se comprobó que los pegamentos adhesivos por contacto de siliconas termofusibles se adecuan excelentemente para la administración por vía transdérmica de los compuestos de la fórmula general I.
Un objeto del invento es por lo tanto un dispositivo para la administración por vía transdérmica de un compuesto de la fórmula I
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representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso, en una capa polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), comprendiendo la matriz de pegamento una silicona resistente a grupos amino.
En una forma de realización especialmente preferida del invento, la matriz de pegamento se basa en una mezcla capaz de fundirse en caliente a base de un pegamento adhesivo por contacto basado en una silicona y por lo menos un agente plastificante, p.ej. ozoquerita. De manera preferida, en la matriz basada en una silicona, conforme al invento, se incorporó como sustancia activa la base libre muy pura de fesoterodina.
Como "capaz de fundirse en caliente" se entiende en este contexto que el pegamento adhesivo por contacto tiene a una temperatura de trabajo de p.ej. 160ºC, usual en el procedimiento de fusión en caliente, una viscosidad dinámica de a lo sumo 150, de manera preferida de a lo sumo 120 Pa.s.
Un aspecto adicional del invento es un medicamento destinado a la administración por vía transdérmica de un compuesto de la fórmula general I, que comprende una matriz de pegamento, y que comprende además
(a)
50-99% en peso de una mezcla de pegamentos adhesivos por contacto, que se compone de
(i)
70-99% en peso de un pegamento de silicona resistente a las aminas,
(ii)
1-30% en peso, de manera preferida 3-15% en peso, de un agente plastificante adecuado, de manera preferida de una cera orgánica, que se escoge de manera especialmente preferida entre el conjunto que se compone de ozoquerita, ceresina, parafina, candelilla, carnauba, cera de abejas o mezclas de estas ceras, prefiriéndose muy especialmente la ozoquerita y la ceresina,
(b)
1-40% en peso de un compuesto de la fórmula general I, que se introduce en la matriz de manera especialmente preferida en forma de la base libre y de manera muy especialmente preferida en forma de la base libre muy pura.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pegamentos adhesivos por contacto de siliconas son obtenibles comercialmente y se venden por ejemplo por la entidad Dow Corning como Bio-PSA Q7-4300 o Bio-PSA Q7-4200. Pegamentos adhesivos de siliconas, capaces de fundirse en caliente, que se componen de mezclas de PSA 7-4300 con ceras orgánicas tales como ozoquerita o ceresina, son obtenibles asimismo de la entidad Dow Corning.
La Figura 3/4 muestra el flujo in vitro a través de la piel de un ratón, que se alcanzó con un emplasto o parche basado en siliconas, producido según el procedimiento de fusión en caliente, el cual contiene ozoquerita como agente plastificante para la matriz de pegamento y contiene la base libre muy pura de fesoterodina en la matriz de pegamento.
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Pegamentos de EVA
Los pegamentos de EVA son unos pegamentos adhesivos por contacto termofusibles, que están basados en copolímeros de etileno y de acetato de vinilo ("pegamentos adhesivos por contacto de EVA"). Tales pegamentos de EVA se describen, por ejemplo, en el documento US 4.144.317. Los pegamentos de EVA se distinguen por unas buenas propiedades adhesivas, por una preparación y una elaboración sencillas, así como por una buena compatibilidad con la piel. Los pegamentos de EVA se pueden adquirir p.ej. de Beardow Adams (13/BA).
Para la elaboración de pegamentos adhesivos por contacto de EVA por el procedimiento de fusión en caliente es válido fundamentalmente lo que se ha dicho dentro de las siliconas, no teniéndose que añadir en general ningún agente plastificante a los pegamentos adhesivos por contacto de EVA.
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Un objeto del invento es por lo tanto un dispositivo para la administración por vía transdérmica de un compuesto de la fórmula I
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representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso, en una capa polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), conteniendo la matriz de pegamento un pegamento adhesivo por contacto del tipo de EVA.
En una forma de realización especialmente preferida del invento, la matriz de pegamento basada en EVA se ha producido por el procedimiento de fusión en caliente. De manera preferida, en la matriz de pegamento basada en EVA, conforme al invento, se introdujo como sustancia activa la base libre muy pura de fesoterodina.
Las Figuras 2 y 3 muestran las velocidades de flujo in vitro a través de una piel humana, o respectivamente de una piel de ratón, que se alcanzaron con un emplasto o parche basado en EVA, producido por el procedimiento de fusión en caliente, que contiene la base libre muy pura de fesoterodina en la matriz de pegamento.
Pegamentos adhesivos por contacto de SxS
Los pegamentos adhesivos por contacto de SxS se pueden elaborar tanto por el procedimiento de preparación basado en disolventes como también por el procedimiento de fusión en caliente. Por el concepto de "pegamentos adhesivos por contacto de SxS" se entienden en la presente solicitud de patente unos pegamentos basados en copolímeros de bloques de estireno, que llevan bloques de estireno no elastómeros en los extremos y bloques elastómeros en el centro. Los bloques elastómeros pueden componerse, por ejemplo, de poli(etilen-butileno), poli(etilen-propileno), poli(butadieno), poli(isobutileno) o poli(isopreno).
Unos adecuados pegamentos de SxS se describen, por ejemplo, en los documentos US 5.559.165 o US 5.527.536 y se distinguen por unas buenas propiedades adhesivas, una preparación y una elaboración sencillas así como por una buena compatibilidad con la piel.
Los pegamentos adhesivos por contacto de SxS se pueden tanto adquirir comercialmente (p.ej. como Duro Tak 378-3500 de National Starch & Chemical), como también preparar con un equipo de extrusión con fusión en caliente en la producción de emplastos y parches que contienen sustancias activas.
Para ello se añaden dosificadamente, por ejemplo, unas cantidades correspondientes (de por lo menos los siguientes componentes) de un copolímero de bloques de estireno (p.ej. Shell Kraton GX1657 o Kraton D-1107CU) con una resina alifática y/o aromática (p.ej. Keyser Mackay Regalite R1090 o Regalite R1010 o Regalite R1100) y con un aceite (p.ej. Shell Ondina 933 u Ondina 941) a partir de los puestos de dosificación individuales a la extrusora, se mezclan allí y se funden. En la última etapa, en el pegamento adhesivo por contacto preparado de esta manera se introduce dosificadamente la sustancia activa en la extrusora y la masa se estratifica sobre láminas. Unas proporciones de pesos típicas ilustrativas de polímero:resina:aceite son p.ej. las de 100:120:20 o 100:200:50. Mediante variación de estas proporciones cuantitativas, las propiedades del pegamento adhesivo por contacto de SxS se pueden adaptar a las propiedades deseadas del TTS (fuerza adhesiva, mínimo flujo en frío, duración del período de tiempo de pegajosidad, perfil de liberación de la sustancia activa, etc.).
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Un objeto del invento es por lo tanto un dispositivo para la administración por vía transdérmica de un compuesto de la fórmula I
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representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso en una capa polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), comprendiendo la matriz de pegamento un pegamento adhesivo por contacto sobre la base de un SXS.
En una forma de realización especialmente preferida del invento, la matriz de pegamento basada en SXS se ha producido por el procedimiento de fusión en caliente. De manera preferida, en la matriz de pegamento basada en SXS, conforme al invento, se introdujo como sustancia activa la base libre muy pura de fesoterodina.
Las Figuras 2 y 3 muestran las velocidades de flujo in vitro a través de una piel humana, o respectivamente una piel de ratón, que se habían conseguido con un emplasto (parche) basado en SxS producido según el procedimiento de fusión en caliente, en el que se había incorporado la base libre muy pura de fesoterodina.
A causa del efecto oxidante de los pegamentos de SxS, a las matrices de pegamento basadas en SxS se les añaden de manera preferente agentes antioxidantes. Un ejemplo de un antioxidante apropiado, obtenible comercialmente es el Irganox® (de CIBA).
Pegamentos de acrilatos
Los poliacrilatos se producen mediante polimerización por radicales de derivados de ácidos (met)acrílicos, pudiéndose utilizar otros compuestos adecuados, tales como p.ej. acetato de vinilo como otros monómeros adicionales. La expresión de "poliacrilato" comprende en esta solicitud de patente unos polímeros, que comprenden unas unidades, que están basadas en ácido acrílico y/o ácido metacrílico así como copolímeros y mezclas de éstos.
En el caso de la elección de monómeros adecuados, los pegamentos adhesivos por contacto, que resultan a partir de ellos, se pueden preparar, en principio, de manera tal que tengan unas propiedades específicas, es decir una ventajosa capacidad de disolución para la sustancia activa, una movilidad deseada de la sustancia activa en la matriz, así como una deseada velocidad de transferencia a través de la piel. La velocidad de transferencia es restringida esencialmente por los coeficientes de distribución y por la resorción de la sustancia activa a través de la piel.
El pegamento adhesivo por contacto sensible a la presión del tipo de poliacrilatos puede ser un homopolímero y/o copolímero de por lo menos un derivado de ácido acrílico y/o de ácido metacrílico en forma de una solución en un disolvente orgánico. El pegamento adhesivo por contacto del tipo de poliacrilato puede ser reticulable o no reticulable. El reactivo reticulable une a las cadenas poliméricas por medio de grupos reactivos. Esto puede dar como resultado una cohesión elevada del pegamento adhesivo por contacto.
De manera preferida, el pegamento adhesivo por contacto polimérico del tipo de poliacrilatos se compone de por lo menos los siguientes monómeros:
ácido acrílico, acrilamida, acrilato de hexilo, acrilato de 2-etil-hexilo, acrilato de hidroxi-etilo, acrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de glicidilo, acrilato de metilo, ácido metacrílico, metacrilamida, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etil-hexilo, metacrilato de octilo, metacrilato de metilo, metacrilato de glicidilo, acetato de vinilo, vinil-pirrolidona y acrilato de alilo.
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De manera preferida, los pegamentos adhesivos por contacto poliméricos del tipo de acrilatos son unos pegamentos adhesivos por contacto reticulables, que son polimerizados a partir de una combinación de los siguientes monómeros:
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilato de butilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/divinil-benceno/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/metacrilato de alilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/acrilato de 2-hidroxi-etilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/metacrilato de 2-hidroxi-etilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico de ácido fumárico/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico de ácido maleico/acrilato de 2-hidroxi-etilo.
Como agentes reticulables preferidos se pueden mencionar los siguientes compuestos: difenil-metano-4-diisocianato, hexametilen-diisocianato, acetil-acetonato de titanio, acetil-acetonato de aluminio, acetil-acetonato de hierro, acetil-acetonato de zinc, acetil-acetonato de magnesio, acetil-acetonato de zirconio, titanato de 2-etil-1,3-hexanodiol, titanato de tetra-isooctilo, titanato de tetra-nonilo, derivados polifuncionales de propilen-imina, derivados éteres de resinas de melamina y formaldehído, resinas de uretano altamente metiladas y resinas de imino-melamina.
Los pegamentos adhesivos por contacto no reticulables pueden ser polimerizados a partir de una combinación de los siguientes monómeros:
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/metacrilato de alilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/divinil-benceno,
acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico de ácido fumárico/acrilato de alilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico de ácido maleico/acrilato de alilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilamida/acetato de vinilo/acrilato de alilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilato de iso-butilo/acrilato de alilo.
Además de esto, se pueden utilizar algunos pegamentos adhesivos por contacto en forma de una dispersión acuosa (del tipo de dispersión) . El uso de estos pegamentos adhesivos por contacto del tipo de dispersión puede acarrear la ventaja de que durante el revestimiento y la desecación no se evaporan disolventes combustibles o tóxicos de ningún tipo.
Los pegamentos adhesivos por contacto del tipo de dispersión se pueden polimerizar preferiblemente a partir de una combinación de los siguientes monómeros:
acrilato de n-butilo/acrilato de iso-butilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/2-hidroxi-etil-acrilamida,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/acrilamida,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de 2-hidroxi-etilo,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilato de alilo/ácido acrílico,
acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/divinil-benceno.
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Los poliacrilatos adecuados para su utilización en el presente invento son reticulados mediante iones metálicos plurivalentes, a fin de mejorar las propiedades físicas del pegamento adhesivo por contacto o a fin de adaptarlo a los requisitos específicos. Los iones metálicos se aplican normalmente en forma de quelatos con metales, los cuales son solubles en disolventes orgánicos. Unos agentes reticulantes especialmente adecuados son acetil-acetonato de aluminio y acetil-acetonato de titanio.
En el caso de que el pegamento adhesivo por contacto, utilizado de acuerdo con el presente invento, sea un pegamento adhesivo por contacto de poliacrilato, la capacidad de solubilidad depende generalmente del tipo y de la cantidad de los grupos funcionales libres en el pegamento adhesivo por contacto.
Los pegamentos adhesivos por contacto más preferidos para su utilización en el dispositivo del presente invento, son poliacrilatos con grupos polares, en particular con grupos hidroxi libres. Ejemplos de tales pegamentos adhesivos por contacto son poliacrilatos, para cuya preparación se utilizan monómeros polares, tales como p.ej. acrilato de hidroxi-etilo, metacrilato de hidroxi-etilo, ácido acrílico o ácido metacrílico en una proporción de aproximadamente 1-10% (p/p = peso/peso), de manera especialmente preferida en una proporción de 3-8% (p/p), de manera muy especialmente preferida en una proporción de 4-6% (p/p). Tales pegamentos adhesivos por contacto son obtenibles en el comercio bajo el nombre de marca Duro-Tak® (de National Starch & Chemicals; Hamburgo).
Se prefieren muy especialmente para su uso en el dispositivo del presente invento unos pegamentos adhesivos por contacto del tipo de poliacrilatos, añadiéndose monómeros de acrilato de hidroxi-etilo y/o metacrilato de hidroxi-etilo durante la polimerización en una proporción de 3-8% (p/p), de manera muy especialmente preferida en una proporción de 4-6% (p/p).
Tal pegamento adhesivo por contacto se puede obtener correspondientemente al procedimiento general, que se describe en el documento de patente de los EE.UU. 5.498.418, de la siguiente manera: El pegamento adhesivo por contacto se puede obtener mediante una polimerización por radicales. En la primera etapa se prepara, en el seno de un disolvente orgánico, una mezcla que se compone de 21 a 40% en peso de acetato de vinilo, de 55 a 70% en peso de un éster alquílico de C_{2-8} de ácido acrílico y de 3 a 10% en peso de un éster hidroxi-alquílico C_{2-4} de ácido acrílico, con 100% en peso de monómeros en la mezcla.
En la segunda etapa se añade un agente reticulante convencional en el seno de un disolvente orgánico y -opcional-
mente- se añade la sustancia activa en la calidad solicitada para el uso previsto del dispositivo transdérmico (el emplasto o parche), en caso necesario en el seno de un disolvente orgánico.
Finalmente, en una tercera etapa, la mezcla obtenida del copolímero de acrilato y acetato de vinilo especial se reticula en una etapa adicional, acompañada por un calentamiento y por la eliminación del disolvente orgánico o de la mezcla de los disolventes utilizados. La sustancia activa obtenida se "incorpora" en la sustancia del pegamento adhesivo por contacto de una manera especial mediante una reticulación consecutiva y adicional del copolímero especial de acrilato y acetato de vinilo.
Alternativamente, el copolímero de acrilato y acetato de vinilo se puede polimerizar y reticular en ausencia de la sustancia activa. La sustancia activa se añade luego tan sólo durante la utilización del copolímero de acrilato y acetato de vinilo en la producción del emplasto o parche. El copolímero de acrilato y acetato de vinilo tiene una viscosidad relativa de 3,0 hasta 4,2 a 20ºC.
Preferiblemente, la mezcla de monómeros contiene el acrilato de 2-etil-hexilo y el acrilato de hidroxi-etilo adicionalmente al acetato de vinilo. Preferiblemente, la reticulación subsiguiente del copolímero especial de acrilato y acetato de vinilo se lleva a cabo con un éster de ácido titánico que se compone de un titanato de polibutilo y/o de acetil-acetonato de titanio, de manera preferida en una proporción de 0,3 a 3% en peso con relación al peso del copolímero.
Un proceso para la producción de un TTS de acuerdo con este invento puede comprender las siguientes etapas: Como primera etapa, la preparación de una solución de un copolímero, en la que está contenida opcionalmente la sustancia activa en la cantidad necesaria para el uso previsto del TTS, así como un agente reticulante convencional o una mezcla de éstos, y obteniéndose el copolímero mediante la polimerización por radicales de una mezcla de monómeros que se compone de 21 a 40% en peso de acetato de vinilo, de 55 a 70% en peso de éster alquílico de C_{2-8} de ácido acrílico y de 1 a 10% en peso de un éster hidroxi-alquílico de C_{2-4} de ácido acrílico, la aplicación de la solución arriba mencionada en el espesor de capa requerido sobre la película protectora del TTS, y la eliminación del disolvente o de la mezcla de disolventes mediante calentamiento, lo que tiene como consecuencia una reticulación adicional del copolímero especial de acrilato y acetato de vinilo.
Una forma de realización de un proceso de este tipo está caracterizada porque el copolímero de acrilato y acetato de vinilo, -opcionalmente- la sustancia activa y el agente reticulable, se disuelven inicialmente en un disolvente, que contiene de 20 a 40% en peso de etanol o de una mezcla de etanol y metanol, con una relación de componentes sólidos que se compone de 40 a 60% en peso de la mezcla del copolímero especial de acrilato y acetato de vinilo, del agente reticulante y de la sustancia activa.
En otra forma de realización -preferida- del invento, la sustancia activa se añade, tan sólo después de la reticulación del acrilato, a la dispersión, que luego, después de una homogeneización, se aplica sobre la película protectora.
Un ejemplo de realización especial para la formulación de un pegamento adhesivo por contacto a base de un acrilato y acetato de vinilo se divulga en el documento US-A-5.498.418, desde la columna 2, línea 61 hasta la columna 3, línea 10. Este documento se señala aquí como referencia.
Un pegamento adhesivo por contacto especialmente preferido, destinado a su uso en el presente invento, lo constituyen los pegamentos adhesivos por contacto obtenibles en el comercio Duro-Tak®^{)} 387-2287 y Duro-Tak®^{)} (3)87 4287 (de National Starch & Chemicals; Hamburgo). En una forma de realización especialmente preferida del invento, el pegamento adhesivo por contacto Duro-Tak se mezcla en el seno de un disolvente adecuado con la cantidad deseada de la sustancia activa. y la dispersión homogénea resultante se extiende en el espesor deseado. Finalmente, el disolvente o la mezcla de disolventes se elimina a unas temperaturas elevadas (50-70ºC).
Un objeto del invento es por lo tanto un dispositivo para la administración por vía transdérmica de un compuesto de la fórmula I
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representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas,
caracterizado porque el compuesto de la fórmula general I se presenta en forma de la base libre con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en peso, de manera preferida superior a 98% en peso, de manera especialmente preferida superior a 98,5% en peso y de manera muy especialmente preferida superior a 99% en peso, en una capa polimérica autoadhesiva (matriz de pegamento), comprendiendo la capa polimérica por lo menos un polímero de acrilato y/o metacrilato.
De manera preferida, en la matriz basada en acrilato conforme al invento se incorpora como sustancia activa la base libre muy pura de fesoterodina.
La Figura 3 muestra las velocidades de flujo in vitro a través de una piel de ratón, que se consiguieron con un emplasto o parche basado en un acrilato y producido en un procedimiento de fusión en caliente, en el que se había introducido la base libre muy pura de fesoterodina en la matriz de pegamento.
Sustancias coadyuvantes y aditivas
Las matrices poliméricas que contienen sustancias activas, arriba descritas, de los dispositivos transdérmicos conformes al invento pueden contener otras sustancias coadyuvantes y aditivas. Ejemplos de éstas son tampones, agentes solubilizantes, agentes estabilizadores químicos, agentes antioxidantes, otros agentes coadyuvantes destinados a la retardación así como agentes intensificadores de la penetración a través de la piel.
Los agentes intensificadores de la penetración a través de la piel se pueden añadir, por ejemplo, a fin de aumentar la cantidad de sustancia activa, que penetra a través de la piel, o a fin de disminuir el área de la superficie de aplicación del dispositivo. Ejemplos no limitativos de agentes intensificadores de la penetración corrientes son: alcoholes, en particular alcoholes de cadena corta, tales como etanol, alcoholes grasos, p.ej. alcohol laurílico, polialcoholes tales como glicerol; amidas, p.ej. amidas aromáticas, tales como N,N-dietil-m-toluamida; aminoácidos; azonas; aceites, tales como p.ej. mentol o aceite de menta piperita; ácidos grasos y sus ésteres, tales como p.ej. ácido oleico, ácido laurílico, miristato de isopropilo o monolaurato de glicerol; compuestos macrocíclicos, tales como p.ej. ciclopentadecanona; fosfolípidos tales como p.ej. lecitina; 2-pirrolidonas; y sulfóxidos, tales como p.ej. dimetil-sulfóxido.
A causa de las buenas propiedades de penetración de las bases libres de la fórmula general I, se prefieren unas formas de realización del invento, en las que se prescinde de la adición de un agente intensificador.
Como componentes adicionales, a la matriz de pegamento se le puede añadir un componente hidrófilo, tal como p.ej. un polímero hidrófilo. Estos polímeros hidrófilos pueden servir como agentes solubilizantes o respectivamente inhibidores de la cristalización para los compuestos de la fórmula general I y contribuyen a una distribución uniforme de la sustancia activa en la matriz de pegamento.
Unos polímeros hidrófilos adecuados para su utilización en el TTS conforme al invento se pueden escoger por ejemplo entre el conjunto que se compone de los polisacáridos, los polisacáridos sustituidos, los poli(óxidos de etileno), los poli(acetatos de vinilo), las poli(vinil-pirrolidonas) (PVP), las PVP con un agente plastificante adecuado, los poli(etilenglicoles), los poli(propilenglicoles), los poliacrilatos, los copolímeros de poli(vinil-pirrolidona) y de (poli)acetato de vinilo, los copolímeros de etileno y de acetato de vinilo así como poli(alcoholes vinílicos) con un plastificante adecuado, por ejemplo, glicerol.
Unos polímeros hidrófilos preferidos son PVP, poli(óxidos de etileno) (POE), poli(acetatos de vinilo) (PVAc), así como copolímeros de PVP y de acetato de vinilo.
Los polímeros hidrófilos se pueden añadir a la capa de pegamento por ejemplo en una proporción de 0,5-40% en peso, referida al peso total de la capa de pegamento. De manera preferida, se añade 2-25% en peso, de manera especialmente preferida 2-15% en peso o 2-10% en peso de polímeros hidrófilos.
Para el empleo en el procedimiento de fusión en caliente son adecuados especialmente aquellos polímeros hidrófilos, que a unas temperaturas situadas por debajo de 170ºC tienen una viscosidad dinámica en estado fundido de como máximo 150 Pa.s, de manera preferida menor que 120 Pa.s, y de manera especialmente preferida de por debajo de 80 Pa.s. Si la viscosidad dinámica del polímero hidrófilo a la temperatura de elaboración deseada es demasiado pequeña, se tiene que añadir de antemano eventualmente un agente plastificante adecuado, p.ej. glicerol.
La adición de los polímeros hidrófilos arriba mencionados puede ser ventajosa en particular en el caso de unas matrices de pegamentos hidrófobas, p.ej. matrices de siliconas, de poli(isobutilenos) o de SXS.
Tal como ya se ha descrito en el documento WO 01/39597, las bases libres de los monoésteres de difenil-propil-amina tienden a la disminución del contenido, p.ej. mediante hidrólisis y transesterificación. Por fin, se comprobó, sorprendentemente, que los monoésteres de 3,3-difenil-propil-amina se pueden estabilizar significativamente en unas matrices que tienen porciones hidrófilas.
Mientras que, por ejemplo, la base libre de fesoterodina en forma de un aceite se descompone en aproximadamente un 3-4% después de un almacenamiento durante 6 meses a 5ºC, no se puede comprobar ninguna disminución del contenido o se puede comprobar sólo en un grado esencialmente menor, cuando la fesoterodina se incorpora en unas matrices, que contienen componentes polares.
Ejemplos de tales matrices, que conducen a la estabilización del monoéster de la fórmula general I, son, por ejemplo, unas matrices, que contienen poliacrilatos, en particular poliacrilatos con grupos polares, EVA o mezclas de pegamentos de siliconas con polímeros hidrófilos, p.ej. PVP o PEO (Tabla 4).
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TABLA 4 Estabilización de fesoterodina en diferentes matrices al almacenarlas
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Como lo muestra la Tabla 4, la incorporación de fesoterodina en matrices, que se componen de pegamentos de EVA, de pegamentos de poliacrilatos o de mezclas de pegamentos de siliconas con polímeros hidrófilos tales como PEO o PVP, conduce a una manifiesta estabilización de la fesoterodina, y ciertamente de una manera independiente del procedimiento de producción (procedimiento de fusión en caliente o en disolventes).
Una forma de realización del invento se refiere, por lo tanto, a unas matrices, o respectivamente a unas formulaciones o a unos dispositivos farmacéuticas/os en las/los cuales los compuestos de la fórmula general I, en forma de la base libre, están sometidos a una disminución del contenido que es más lenta que lo que ocurre cuando la base libre, en unas condiciones idénticas, se almacena como un aceite no embebido en un polímero. Unas formas de realización preferidas son aquellas que a 5ºC y/o a 25ºC conducen por lo menos a una estabilización de 2, 3, 7 o 10 veces mayor del monoéster de 3,3-difenil-propil-amina en comparación con el almacenamiento en forma de una base libre.
Unas formulaciones o respectivamente unos dispositivos farmacéuticas/os conformes al invento especialmente preferidas/os son aquellas/os en las/los que la base libre se presenta en una capa polimérica, en la que aparece una disminución del contenido de un compuesto de la fórmula general I de menos que 3%, de manera preferida de menos que 2% o 1% en el caso de un almacenamiento durante 6 meses a 4ºC, y de menos que 10%, de manera preferida de menos que 5% y de manera especialmente preferida de menos que 3% o 1,5% en el caso de un almacenamiento durante 3 meses a 25ºC y una humedad del aire de 60%.
Unas matrices preferidas son aquellas que contienen 50-95% de un pegamento adhesivo por contacto, que se escoge entre el conjunto que se compone de
-
pegamentos de acrilatos así como sus copolímeros, en particular pegamentos de acrilatos con grupos polares, p.ej. con grupos hidroxi libres,
-
pegamentos de EVA
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pegamentos de siliconas, que contienen 2-25% en peso, de manera preferida 2-10% en peso de un polímero hidrófilo, escogido en particular entre el conjunto que se compone de PEO, PVP o PVAc,
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pegamentos de SxS o de PIB, que contienen 2-25% en peso, de manera preferida 2-10% en peso de un polímero hidrófilo,
-
mezclas de pegamentos adhesivos por contacto hidrófilos (p.ej. poliacrilatos polares) con pegamentos adhesivos por contacto hidrófobos (p.ej. pegamentos de siliconas, de SXS o de PIB).
Unos pegamentos adhesivos por contacto muy especialmente preferidos para la producción de las matrices conformes al invento son ciertos poliacrilatos, en particular los que tienen grupos polares. Estas matrices tienen tanto un excelente perfil de liberación para fesoterodina como también unas sobresalientes propiedades de estabilización para monoésteres de 3,3-difenil-propil-aminas.
Como tamaños de los TTS se aceptan por los pacientes, de acuerdo con la experiencia, unas áreas de superficie de base hasta de como máximo aproximadamente 50 cm^{2}. Típicamente, el TTS tiene un tamaño hasta de 40 cm^{2}, se prefieren unos tamaños comprendidos entre 5 y 35 cm^{2} y se prefieren especialmente unos tamaños entre 10 y 30 cm^{2}.
El peso de las matrices de los TTS varía típicamente entre 30 y 300 g/m^{2}, siendo preferidas unas matrices con un peso de 40-200 g/m^{2} y en particular de 40-150 cm^{2}.
La carga con sustancia activa depende de la capacidad de absorción/liberación de la respectiva matriz para la sustancia activa, así como del procedimiento de producción.
En general es conveniente una tasa de carga de la sustancia activa entre 5 y aproximadamente 40% en peso, referida al peso total de la matriz que contiene sustancias activas, siendo preferidas unas tasas de carga máximas más bajas comprendidas entre 7 y 30% en peso, y en particular entre 8 y 20% en peso para la producción de TTS para 1-3 días. Si se debe producir un medicamento para la administración durante 7 días de un compuesto de la fórmula general 1, se pueden emplear unas concentraciones comparativamente más altas de la sustancia activa de p.ej. 15-14% en peso.
De esto resulta una carga con sustancia activa (mg/cm^{2} de área de superficie de matriz) de 0,1-12, de manera preferida de 0,25-7,5, de manera especialmente preferida de 0,3 a 4 y de manera muy especialmente preferida de 0,6-2,5. En el caso de dispositivos para la aplicación durante 7 días, la carga está situada de manera preferida en por lo menos 2 mg/m^{2}.
Un objeto adicional del invento es un método para la prevención y/o para el tratamiento de incontinencia, hiperactividad del detrusor, hiperactividad de la vejiga, polaquiuria, nicturia o necesidad imperativa de orinar mediante la administración de un compuesto de la fórmula general I en forma de una base libre y con el grado de pureza conforme al invento, como se ha descrito precedentemente, a un mamífero, en particular a un ser humano, que necesita la prevención o el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
Los siguientes Ejemplos sirven para la ilustración adicional del invento.
Ejemplos de realización 1. Preparación de la base libre muy pura de fesoterodina A. Preparación de la base de fesoterodina (B, véase la Figura 1, R = i-Pr)
A una solución enfriada a -3ºC de 59,8 g (175,1 mol) de (R)-2-[3-(diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroxime-
til)fenol (A, véase la Figura 1), disueltos en 750 ml de diclorometano, se le añadió gota a gota, mediando agitación y enfriamiento con un baño de hielo, una solución de 18,6 g de cloruro de ácido isobutírico en 250 ml de diclorometano, en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Después de aproximadamente 5 minutos precipitó una sustancia de color blanco. A ésta se le añadió, mediando agitación y enfriamiento con un baño de hielo, una solución de 17,7 g de trietil-amina en 250 ml de diclorometano en el transcurso de 5 minutos. La tanda se lavó consecutivamente en cada caso una vez con 250 ml de agua, con 250 ml de una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} y con 250 ml de agua. El extracto con diclorometano, secado sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio hasta la constancia del peso, quedando remanente un aceite muy viscoso, de color amarillo pálido.
Rendimiento en bruto: 63,7 g (88,5% de la teoría).
La pureza de B en la HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) fue en este ejemplo de 94,1%. Intervalo típico para B: 90,5%-94,4%).
En el ensayo de la destilación en alto vacío apareció una descomposición mediando formación de A y C.
B. Preparación de la sal fumarato (E: Figura 1; R = i-Pr, X = hidrógeno-fumarato) de fesoterodina
Una solución de 41,87 g (102 mmol) del (R)-éster de ácido isobutírico de 2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo (B) en 90 ml de 2-butanona se mezcló mediando calentamiento con ácido fumárico (11,81 g, 102 mmol). Después de la disolución del ácido, se añadió lentamente mediando agitación ciclohexano (20-30 ml) hasta la iniciación de un enturbiamiento. Se dejó a la tanda homogénea e incolora reposar primeramente durante 18 horas a la temperatura ambiente, y luego durante varias horas a 0ºC. Los cristales incoloros precipitados se filtraron con succión, se lavaron con un poco de una mezcla de ciclohexano y 2-butanona (90:10, % en volumen) y se secó en vacío a 30ºC.
Rendimiento: 44,6 g (83,1% de la teoría) de la sal hidrógeno-fumarato (E) del (R)-éster de ácido isobutírico de 2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo en forma de plaquitas incoloras.
P.f. (punto de fusión) 98,8ºC, una segunda cristalización desde la misma mezcla de disolventes proporcionó el producto con un p.f. de 103ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = + 6,0 (c = 1,0, en etanol); -19,3 (c = 1,0, en acetonitrilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): entre otros 6,84 ppm para CH= del anión de hidrógeno-fumarato.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): entre otros 135,58 ppm y 170,56 ppm para los carbonos de olefina y carbonilo del anión de hidrógeno-fumarato.
La pureza de E en este Ejemplo (determinada con una HPLC) fue de 99,2%.
C. Preparación de la base muy pura de fesoterodina (B: Figura 1; R = i-Pr)
250 g (0,474 mol) de la sal cristalina con ácido fumárico del (R)-2-metil-propanoato de 2-[3-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo (E) se añadieron mediando agitación a 1 l de agua y se calentaron a 30ºC. Después de aproximadamente 30 minutos, se presentó una solución casi transparente. A la solución enfriada a la TA (temperatura ambiente) se le añadieron en porciones, mediando agitación en el transcurso de aproximadamente 10 minutos, 96,0 g de hidrógeno-carbonato de sodio. A la solución acuosa, incolora, casi transparente del hidrógeno-carbonato de fesoterodina, se le añadió 1 l de diclorometano. Después de un cierto tiempo de agitación a la TA (desprendimiento enérgico de CO_{2}), se separó la fase de diclorometano, y se lavó consecutivamente en cada caso una vez con 0,2 litros de una solución acuosa al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio y con 0,2 l de agua. La fase, incolora y transparente filtrada, de diclorometano se concentró por evaporación en un evaporador rotatorio a una temperatura del baño de aproximadamente 40ºC hasta la constancia del peso, aplicándose al final el vacío de una bomba de membrana (vacío final 5 mbar). En este caso, quedó como residuo el (R)-éster de ácido isobutírico de 2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo (B) en forma de un aceite viscoso, casi incoloro.
Rendimiento: 180,6 g (92,6% de la teoría)
[\alpha]_{D}^{20} = + 5,9 (c = 1,0, en etanol); -6,7 (c = 1,0 en acetonitrilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,69 (ppm).
La pureza en la HPLC fue en este ejemplo de 99,0%. Unas purezas típicas están situadas entre 98,7% y 99,5%.
^{1}H- y ^{13}C-RMN: No es detectable ninguna señal de resonancia para el anión de hidrógeno-fumarato (compárese E).
El almacenamiento a largo plazo se efectúa preferiblemente en la oscuridad bajo argón a -20ºC.
D. Preparación de la sal hidrógeno-carbonato (E; Figura 1; R = -i-Pr, X = hidrógeno-carbonato)
La fesoterodina (107,7 mg, (R)-éster de ácido isobutírico de 2-(3-diisopropil-amino-1-fenil-propil)-4-hidroximetil-fenilo, B) se cubre con agua destilada y se agita a la temperatura ambiente. Después de haber agitado durante dos días, la tanda de reacción sigue siendo inalteradamente bifásica. En la fase acuosa superior no se puede detectar por cromatografía de capa fina nada de material orgánico (B o E) (gel de sílice, sistema de agente eluyente éter de petróleo/acetona/trietilamina, 70/20/10% en volumen).
En la tanda de reacción bifásica se introduce a la temperatura ambiente, mediando agitación, una ligera corriente de dióxido de carbono gaseoso. Después de dos días, la fase oleosa inferior (de fesoterodina) se ha disuelto de manera total y transparente en la fase acuosa.
Espectro de ^{13}C-RMN de la sal hidrógeno-carbonato de fesoterodina (valores de \delta):
14,11, 15,36, 15,51, 29,32, 31,09, 38,95, 43,31, 52,38, 60,45, 120,04, 124,07, 124,33, 124,83, 126,12, 131,97, 136,55, 139,06, 144,60, 157,46 (HCO^{3-}), 175,75.
Resulta una buena coincidencia con el espectro de ^{13}C-RMN del hidrocloruro de fesoterodina, preparado mediante disolución de la base en ácido clorhídrico acuoso 1 M (valores de \delta):
13,26, 15,32, 15,48, 29,29, 31,06, 38,95, 43,34, 52,42, 60,49, 120,10, 124,18, 124,38, 124,85, 126,13, 131,97, 136,50, 139,02, 144,61, 175,94.
2. Producción de las matrices del TTS 2.1. Producción de una matriz basada en silicona por el procedimiento de fusión en caliente
8,5 g de una mezcla de pegamentos adhesivos por contacto basados en siliconas, a base del pegamento de silicona Bio-PSA 7-4300 (de Dow Corning, Michigan) con 5% en peso de ozoquerita (que se ha adquirido de Dow Corning), se calentó a 150ºC durante aproximadamente 20 minutos, hasta que resultó una masa fundida homogénea. Se añadieron 1,5 g de fesoterodina (base libre muy pura) y la mezcla se mantuvo durante otros 5 minutos más a 150ºC. La mezcla se homogeneizó luego manualmente y se estratificó sobre una lámina calentada previamente (120ºC, anchura de rendija 250 \mum). Para los ensayos de liberación se recortaron trozos de 5 cm^{2}.
2.2 Producción de una matriz basada en acrilato por el procedimiento con disolventes
1,5 g de la base muy pura de fesoterodina se disolvieron en diclorometano y se añadieron a una solución de 8,5 g de DuroTak® 387-2287 (en acetato de etilo). La mezcla resultante se agitó, hasta que se hubo conseguido una dispersión homogénea. La dispersión se extendió luego sobre una lámina y se secó (Erichsen 100 \mum, 6 mm/s., período de tiempo de desecación: 30 min. a 50ºC).
2.3 Producción de una matriz basada en SXS por el procedimiento de fusión en caliente
100 partes de SIS (Kraton D1107CU), 150 partes de Regalite R 1090, 20 partes de aceite Ondina y 1 parte de Irganox se mezclaron en caliente a 140ºC y se fundieron. En cada caso a 8,5 g de una masa fundida se les añadieron 1,5 g de fesoterodina (base libre muy pura) y se mantuvo la mezcla durante otros 1-5 minutos a 140ºC. La mezcla se homogeneizó luego mecánicamente y se estratificó sobre una lámina precalentada (120ºC, 250 \mum). Se recortaron unos fragmentos con el tamaño deseado.
2.4 Producción de una matriz basada en EVA por el procedimiento de fusión en caliente
8,5 g del pegamento termofusible de EVA se calentaron a 160ºC durante aproximadamente 20 minutos, hasta que se hubo obtenido una masa fundida homogénea. A ésta se le añadieron 1,5 g o respectivamente 1,65 g de la base muy pura de fesoterodina, y la mezcla se homogeneizó luego manualmente. La mezcla se estratificó luego sobre una lámina Chill-Roll atemperada previamente (a 120ºC). Se recortaron unos fragmentos en cada caso de 5 cm^{2} (para experimentos de permeación).
3. Experimentos de liberación 3.1 Determinación del flujo de sustancia activa en el modelo de piel de ratón
Para las mediciones del flujo a través de la piel de un ratón se utilizó piel de la tripa y de la espalda con un grosor de aproximadamente 120 a 150 \mum en una celda de difusión horizontal. Medio: Solución de un tampón de fosfato (0,066 molar) pH 6,2; 32ºC.
La liberación de la sustancia activa se determinó por HPLC.
3.2 Determinación del flujo de sustancia activa en el modelo de piel humana (a) Diseño experimental
La determinación del flujo de fesoterodina a través de la piel humana se llevó a cabo esencialmente tal como se describe en H. Tanojo y colaboradores, Control Rel. 45 (1997) 41-47, utilizándose, en lugar de la membrana de silicona. una membrana para diálisis [Diachema Dialysemembran, tipo 10.14, adquirido de. Dianorm, Munich, Alemania; producida a partir de celulosa neutra, tamaño de exclusión 5.000 Da, grosor (en seco): 25 \mum; tratamiento previo de acuerdo con los datos del fabricante].
La piel humana se obtuvo a partir del abdomen en un grosor de aproximadamente 250 \mum. Un TTS con un área de superficie de 2,545 cm^{2} se aplicó sobre una piel humana con la misma área de superficie, estando apoyada la piel en dirección a la cara del aceptor sobre una membrana de silicona (Esquema 1). Como fase de aceptor se utilizó una PBS = solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) a un pH de 6,2 y a una temperatura de 32 \pm 0,5ºC. Los experimentos se llevaron a cabo con un flujo de 5 ml/h durante 72 horas, siendo extraídas muestras cada 3 horas. En los momentos de extracción de las muestras se intercambia el medio de liberación por un medio de nueva aportación, regulado termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC y se mide mediante una HPLC la cantidad de la fesoterodina liberada.
La determinación de la velocidad de flujo Q(t) se efectuó referida al área de superficie de la celda de medición (0,552 cm^{2}) de acuerdo con la fórmula:
Q(t) = \mug/cm^{2} = concentración de fesoterodina x volumen del aceptor/0,552 cm^{2}.
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Esquema 1
14
(b) Analítica de la liberación de sustancia activa
La medición del flujo de sustancia activa a través de preparados de piel se efectuó mediante una HPLC (columna Spherisorb 5CN 25 cm) en las siguientes condiciones:
4 partes en volumen de acetonitrilo/6 partes en volumen de H_{2}O/0,1% partes en volumen de TFA; 35ºC, 225 nm, 1 ml de flujo.
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4. Analítica: Determinación de la pureza de la sustancia activa
Para la determinación de la pureza química de la fesoterodina se utilizó un método de HPLC, que está basado en la separación en presencia de una fase inversa (en inglés "reversed phase") estacionaria y para la elución se utiliza un gradiente de disolventes.
Materiales (a modo de ejemplo)
Acetonitrilo para la HPLC, ácido metano-sulfónico (< 99%, de Fluka), agua (purificada, calidad para HPLC), bomba Waters 510, horno de la columna (módulo Waters Column Heater, 35ºC), suministrador de muestras (Waters Wisp 717, volumen de inyección 20 \mul), detector de UV (Shimatzu SPD 10A). Columna (150x3,9 mm, Symmetry Shield RP8, Waters Part nº WAT 200655).
Fase móvil
Acetonitrilo con 0,05% de ácido metano-sulfónico (v/v = volumen/volumen), componente A,
agua con 0,05% de ácido metano-sulfónico, (v/v, %), componente B,
programa de gradientes: período de tiempo (minutos), 0,0 con 15% del componente A y 85% del componente B, después de 15 min., 60% de A y 40% de B, después de 20 min., 15% de A y 85% de B. Velocidad de flujo: 1,2 ml/min.
Las concentraciones de las soluciones de referencia de A, B y C (Figura 1/4, R = i-Pr) fueron de 10-250 \mug/ml. A unas concentraciones más altas apareció una formación de colas con solapamiento de picos.
Evaluación
Para la evaluación según el método del 100% se sumaron los valores medios de todas las áreas de picos (determinaciones en triplicado) y se equipararon a 100%. A este valor se refirieron las áreas de los picos individuales (en %). Períodos de tiempo de retención para A, B y C (min.): 5,9, 9,0 y 12,6.
5. Analítica: Determinación del contenido de sal residual
Se registran unos espectros de ^{1}H-RMN a 200 MHz o 500 MHz de la base libre de fesoterodina en CDCl_{3} como disolvente y se integran electrónicamente los grupos característicos de señales de resonancia.
\delta = 6,97 ppm (doblete, hidrógeno aromático, H^{6}, 1H).
\delta = 4,59 ppm (singulete, HO-CH_{2}, 2H),
\delta = 4,10 ppm (triplete, H^{1}-propilo, 1H).
La relación con la señal de resonancia del anión, p.ej. hidrógeno-fumarato (\delta = 6,64 ppm, = C H -, 2H) establece la proporción de la sal residual (en % en moles).

Claims (23)

1. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general I
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15 
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siendo A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
caracterizada porque el mencionado compuesto se presenta como una base libre con un contenido de sal de menos que 10% en peso y en un grado de pureza superior a 97% en peso.
2. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, realizándose que R se selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo, 1-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc.-butilo, iso-butilo, pentilo y hexilo.
3. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el compuesto es el isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo.
4. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque el átomo de C marcado con un "*" se presenta en la configuración (R).
5. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el compuesto es (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)fenilo (fesoterodina).
6. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que el vehículo farmacéuticamente aceptable es un polímero.
7. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizada por la estabilización del compuesto de la fórmula I en la formulación farmacéutica, realizándose que el factor de estabilización, obtenido mediante división de la disminución mensual media del contenido del compuesto de la fórmula I en el caso de un almacenamiento en forma de un aceite y en ausencia del vehículo farmacéuticamente aceptable a 5ºC por la disminución mensual media del correspondiente compuesto de la fórmula I en el caso de un almacenamiento en la mencionada formulación farmacéutica a 5ºC, es por lo menos de 2.
8. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, realizándose que la formulación tiene un valor del pH de 3,6-6,0.
9. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la formulación farmacéutica es apropiada para administración por vía transdérmica o transmucosal.
10. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, realizándose que la formulación farmacéutica contiene una capa polimérica, en la que está disuelto o dispersado un compuesto de la fórmula I, como se define en una de las reivindicaciones 1-5.
11. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, realizándose que la capa polimérica comprende un pegamento adhesivo por contacto, que hace posible la fijación de la formulación farmacéutica sobre la piel o mucosa del paciente.
\newpage
12. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, realizándose que la capa polimérica contiene un pegamento adhesivo por contacto, que hace posible la fijación de la formulación farmacéutica sobre la piel del paciente y que se selecciona entre el conjunto de los pegamentos adhesivos por contacto basados en siliconas, acrilatos, SXS, PIB o EVA.
13. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, siendo la formulación farmacéutica un sistema terapéutico transdérmico (TTS) del tipo de "sustancia activa en pegamento".
14. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, estructurada como una unidad de dosificación que contiene por lo menos 3 mg de un compuesto de la fórmula general I, como se define en una de las reivindicaciones 1-5.
15. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, siendo el compuesto el (R)-isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo (fesoterodina).
16. Estuche, que contiene una formulación farmacéutica de acuerdo de las reivindicaciones precedentes y un agente de desecación.
17. Procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica de acuerdo con una de la reivindicaciones 1-5, que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula general I
16
representando A hidrógeno o deuterio, representando R un grupo, que se selecciona entre alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-10} o fenilo, que puede estar sustituido en cada caso con alcoxi de C_{1-3}, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, amino, hidroxi, oxo, mercapto o deuterio, pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R), en la configuración (S) o como una mezcla de éstas, como una base libre en una pureza de por lo menos 97% en peso,
por liberación de la base a partir de una sal cristalina de la fórmula general II
17
con un grado de pureza de por lo menos 97% en peso, teniendo A y R los significados los significados arriba indicados y siendo X^{-} el radical ácido de un ácido fisiológicamente compatible, y pudiendo presentarse el átomo de C marcado con un "*" (asterisco) en la configuración (R) en la configuración (S) o como una mezcla de ellas, caracterizado porque la reacción del compuesto de la fórmula general II con un reactivo para liberación se efectúa en una solución acuosa, teniendo el reactivo para liberación un pK_{B} de 8-11, no conduciendo a la precipitación de los compuestos de la fórmula I, y estando seleccionado entre el conjunto formado por
(a)
los hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio,
(b)
las aminas, las poliaminas y los poli(aminoácidos) de carácter básico y
(c)
de los intercambiadores de aniónicos de carácter básico
y la mezcladura del compuesto así obtenido con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Procedimiento de preparación de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I se pone en libertad a partir de una sal cristalina de la fórmula II mediante la adición de un hidrógeno-carbonato de metal alcalino, de metal alcalino-térreo o de amonio.
19. Procedimiento de preparación de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones caracterizado porque después de la liberación de la base muy pura de la fórmula I a partir de la sal de la fórmula II, la solución acuosa se extrae por agitación con un disolvente, y luego la base muy pura de la fórmula general I se obtiene mediante concentración por evaporación de la fase orgánica, estando seleccionado el disolvente entre el conjunto formado por diclorometano, etil-metil-cetona, acetato de etilo, butil terciario-metil-éter, dietil-éter así como tolueno.
20. Procedimiento de preparación de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque R se selecciona entre el conjunto formado por metilo, etilo, iso-propilo, 1-propilo, 1-butilo, 2..butilo, terc.-butilo, isobutilo, pentilo y hexilo, y presentándose el átomo de C caracterizado con un "*" (asterisco) en la configuración (R).
21. Procedimiento de preparación de acuerdo con una de las reivindicaciones, siendo el compuesto de la formula I el (R) isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amino)-1-fenil-propil]-4-(hidroximetil)-fenilo.
22. Procedimiento de preparación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, siendo el compuesto de la fórmula II el (R)-hidrógeno-fumarato de isobutirato de 2-[3-(1,1-diisopropil-amonio)-1-fenil-propil]-4-(hidroxime-
til)-fenilo.
23. El hidrógeno-carbonato de fesoterodina.
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