KR20060006012A

KR20060006012A - 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 순도가 높은 염기

Info

Publication number: KR20060006012A
Application number: KR1020057017823A
Authority: KR
Inventors: 아르민 브라이텐바하; 클라우스 메세; 한스-미카엘 볼프; 로란트 드레브스
Original assignee: 쉬바르츠파르마에이지
Priority date: 2003-04-08
Filing date: 2004-04-03
Publication date: 2006-01-18
Also published as: ES2297409T3; JP4651035B2; CA2505848A1; ZA200502679B; HK1087399A1; JP2010215643A; DE502004005560D1; US7989654B2; EP1613584A1; NO20055078L; US20090012159A1; US20060014832A1; BRPI0406221A; CN1802345A; EP1613584B1; KR100912451B1; RU2005134170A; MXPA05003562A; UA81803C2; CN100475775C

Abstract

이 발명은 순도 97Wt% 이상의 유리염기로 존재하는 다음 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _-10시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의 기(group)로서 각각 C₁ _- ₃알콕시, 플루오린,클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토, 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있으며, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R)배치내에, (S)배치내에 또는 그 화합물로서 존재할 수 있다.

또, 본 발명은 일반식(I)의 순도가 높은 화합물의 제조방법과 약제의 제조에 쓰이는 순도가 높은 화합물의 사용에 관한 것이다.

순도, 유리염기, (R)배치, (S)배치, C 원자,

Description

3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 순도가 높은 염기 {HIGHLY PURE BASES OF 3,3-DIPHENYL PROPYLAMINE MONOESTERS}

본 발명은 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 순도가 높은 염기, 그 제조방법 및 경피흡수투여와 경막흡수투여에 특히 쓰여지는 약제로서의 사용에 관한 것이다.

전체 인구중 고령자(노인)의 비율이 지난 50년 동안에 현저하게 증가되었다. 방광기능부전(bladder dysfunctions)은 이 노인집안에서 가장 널리 알려진 노인질환에 속한다.

따라서, 방광질병이 가장 효과적이며 지효성 있는 치료개발에 대한 중요성이 더 높아지고 있으며,더 확실해지고 있다.

절감요금실(urge incontinence)의 경우, 그 기능부전(dysfunction)은 방광근(bladder muscle)의 기능부전(malfunction)에 있다.그 원인은 의태(stimulation)또는 더 자세하게 말하면 무스카린성 수용체(muscarinic receptors)의 기능항진(hyperactivity)에 있는 경우가 자주 있다.

이와 같은 이유에 의해, 항무스카린 활성성분(antimuscarinic active ingredients) 톨테로딘(tolterodin)및 옥시부티닌의 사용이 요의절박(urinary urgency)증가, 비정상적으로 빈번한 배뇨(micturation)또는 야간 다뇨증(nocturia)등 방광의 기능항진 및 그 관련증상의 치료에 바람직하다.

그러나, 옥시부티닌은 유효한 항무스카린성 작용물질(antimuscarinicagent)로서, 부작용이 극심하였다.

대부분의 환자가 구내건조(dryness of the mouth)을 현저하게 느껴 불쾌감이 극심하였다.

톨테로딘(tolterodin)은 옥시부티닌과 대비하여 더 낮은 무스카린성 부작용량을 나타낸다.

유기체내에서 톨테로딘은 시토크롬 P 450 이소엔자임 2D6 에 의해 활성주대사물 2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐로 주로 탈알킬기 반응을 하며, 그리고 시토크롬 P450 이소엔자임 3A4 에 의해 불활성 대사물로 서서히 탈알킬기 반응을 한다.

톨테로딘은 상기 P450 이소엔자임에 의해만 대사작용으로 변화시키므로, 다른 활성성분의 파괴물과 잠재적인상호 작용을 할 위험성이 있다.

예로서, 와파린(warfarin)(Colucci,Annals of Pharmacotherapy 33, 1999, 1173),케토코나졸(Ketoconazol)(Brynne,Br J clin Pharmacol 48,1999,564) 등 엔티미코틱(antimycotics),또는 프로테아제 억제제와의 잠재적인 상호작용을 할 위험성이 있다.

이 위험성은 상기 이소엔자임 2D6이결여(lack)되고, 상기 이소엔자임 3A4 에 의해서만 톨테로딘을 대사작용으로 변화시키며, 플라즈마내에서 톨테로딘 농도를 현저하게 증가시킴을 나타내는 완서메타볼라이저(slow metabolizers)의 경우에 특히 존재한다.

특허문헌 99/58478 명세서에서는 활성무스카린성분(active muscarinic ingredients)으로서 3,3-디페닐프로필아민의 새로운 유도체에 대하여 기재되어 있다.

이 기재의 3,3-디페닐프로필아민 유도체는 2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)- 1-페닐프로필]-4-(히드록시-메틸)페놀의 전구약물(prodrugs)이며, 생체막 (biological membranes)을 통과하여 도입할 때와 플라즈마내에 있을때 에스테라제 (esterases)에 의해 가수분해 시킨다.

이와 같은 이유로, 상기 이소엔자임 2D6 의존성 분해 디바이스(degradation device)는 사용하지 않았다.

따라서, 톨테로딘과 상반되는 상기 3,3-디페닐프로필아민 유도체, 예로서 2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시 메틸) 페닐이소부티레이트(INN :페소테로딘)는 완서메타볼라이저의 경우에도 체류(accumulation)경향을 나타내지 않으며, P450 감응물질(inductors)/억제물질에 의해 방해되지 않으며, 또 활성성분의 잠재적 상호작용과 활성성분의 체류에 대하여 잇점이 있는 안정성 프로필(safety profile)을 가진다.

따라서, 특허문헌 WO99/58478에 기재된 상기 3,3-디페닐프로필아민 유도체에 대한 이점, 특히 환자집단에 이용할 수 있는 페소테로딘에 대한 이점을 필요로 하였다.

톨테로딘의 대사방법과 옥시부티닌(구내건조:dry mouth)단독의 결점을 상기 2종 물질의 결점을 나타내지 않는 약제에 대한 의학적 요구에 의해 제거하게 되었다.

특허문헌 WO 99/58478 에 공개된 3,3-디페닐프로필아민의 베이스(bases)는 알칼리 상태에서 적합한 산클로라이드, 예로서, 이소부티르산 클로라이드로 전환시킨 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페놀에 의해 제조하였다(특허문헌 WO99/58478 의 실시예 3aa 참조).

그러나, 이 반응은 바람직한 소정의 중요한 생성물(B) 약 90% ~ 최대 약 94% 가 결점이 있어 바람직하지 않다.

그 생성물은 출발물질(A)의 불순물 6 ~ 10%, 사용한 아실화제,4-히드록시기의 모노에스테르(D)의 사용한 아실화시약(C)의 그 대응하는 디에스테르 형태의 바람직하지 않은 반응생성물(도1 참조)을 이합체화 반응(dimerization)/중합에 의해 포함한다.

이 특허 출원의 발명자가 예로서 아실화제의 양 및/또는 아실화조건(온도,용제,농도,첨가순서,기타)을 변경시켜 합성반응을 더 선택적으로 실시하려는 시도가 있었으나,그 시도는 바람직한 결과로 유도되지 않았다.

종래의 처리공정을 사용하여 의약용에 필요로 하는 양의 생성물 믹스(mix)에서 순도높은 염기를 정제하는 광범위한 시험은 성과를 얻지 못하였다.

결정화에 의한 정제는, 일반식I의 염기, 예로서 페소테로딘이 특허문헌 EP 1077912 에 기재되어 있는 제조방법에 의해 점조성 오일로서 존재하여 현재까지 그 생성물 맥스에서 결정화 할 수 없기 때문에 제외하였다.

증류에 의해 정제하려는 시도까지도 소정의 바람직한 결과를 유도하지 못하였다.

그러나, 순도 90 ~ 96Wt% 만으로는 의약조제물용으로 적합하지 않다.

오히려, 순도 97Wt% 이상이 일반적으로 바람직하다.

따라서, 3,3-디페닐프로필아민의 순도가 높은 유리염기가 필요하게 되었다.

특허문헌 WO 01/35957 에서는 비결정성염과 비교하여 안정성이 더 높고 순도가 더 높은 3,3-디페닐프로필아민 유도체의 안정성 있는 결정성염에 대하여 기재되어 있다.

이와같은 종류의 염은 기본적으로 치료투여용으로 적합하며, 예로서 경구 또는 비경구 치료용으로 사용할 수 있다.

몇가지의 적용, 예로서 경피적용 또는 경막(transmucosal)적용에 있어서, 그 활성성분의 염은 여러가지의 환경 또는 상황에서 안정성이 덜하다. 그 이유는 그 염의 이온화 형태가 그 피부 또는 점막에서 치료 할 수 있는 유효량의 통과를 방해하기 때문이다.

경피적용 또는 경막적용이 필요할 경우, 아민을 함유한 활성성분은 염기의 형태로 자주 사용할 필요가 있다.

일반식(I)(아래의 기재참조)의 유리염기를 제조하여 순도가 높은 결정성염의 적합한 반응(력)으로 그 유리염기를 방출할 경우 그 유리염기는 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장 바람직하게는 99Wt% 이상으로 일정하게, 또 수율 80%(mol%)이상으로 높게 얻을 수 있다는 것을 확인 하였다. 이와같은 확인은 비예측적이며, 기대 이상이었다.

따라서, 제 1의 발명은 그 유리염기가 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장 바람직하게는 99Wt% 이상으로 존재하는 것을 특징으로 하는 다음일반식(I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.

위 식에서,

A는 수소 또는 듀테륨이고,

R은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의기(group) 이 며, 각각 C₁ _-3 알콕시,플루오린,클로린,브로민,요오드,니트로,아미노,히드록시,옥소,메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*)로 표시한 C 원자는 (R)배치(configuration),(S)배치내에 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

바람직한 실시형태에서 R은 메틸,에틸,이소프로필,1-프로필,1-부틸,2-부틸, t-부틸,이소-부틸,펜틸,헥실,C₄-C₈ 시클로알킬 또는 페닐의 기(group)에서 선택한다.

특히 바람직한 실시형태에서, R은 이소프로필(i-Pr)로서 그 화합물은 2-[3- (1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐이소프로필]-4-(히드록시메틸)페닐 이소부티레이트(페소테로딘 염기)이다.

본 발명에 대한 하나의 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은 라세미화합물(racemate)로서 존재하며, 그 라세미 화합물은 (R) 및 (S) 배치분자의 혼합물과 같은 것을 의미한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자는 (R)형(format)내에 존재함으로써, 바람직하게는 그 화합물 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 그 화합물 99Wt% 이상, 가장바람직하게는 그 화합물 99.5Wt% 이상이 상기(R) 배치내에 존재한다.

본 발명의 가장 바람직한 실시형태에서, 그 화합물은 순도함량 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상을 가진 (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐 이소부티레이트(페소테로딘염기)의 순도가 높은 유리염기이다.

이 출원에서, " C₁ _-6 알킬 " 이라는 용어는 탄소원자 1~6개를 가진 직쇄(straight ohain) 또는 분기쇄(branched chain) 탄화수소기를 말한다.

바람직한 C₁ _-6 알킬에는 비치환 직쇄기 또는 분기쇄기(branch chain group)가 있으며, 특히 메틸,에틸,프로필,이소프로필,1-부틸,2-부틸,t-부틸,펜틸 및 헥실이 있다.

" C₃ _-10 시클로알킬 " 이라는 용어는 탄화수소원자 3~10개를 가진 고리모양 탄화수소기를 말한다.

이 출원에서, "순도가 높은" (또는 높은 순도) 이라는 용어는 일반식I의 모노에스테르의 순도(degree of purity)최소 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상인 것을 말하며, 디에스테르, 디히드록시 화합물, 4-모노에스테르 또는 폴리머의 부분이 상당히 낮게 존재한다는 기술적 의미가 있다. 이 순도(degree of purity)는 기술 설명부분에서 설명한 바와 같이하여 결정한다.

이 발명에서, "유리염기" (free base) 라는 용어는 일반식(I)의 화합물이 10Wt% 이하, 바람직하게는 5Wt% 또는 3% 이하, 특히 바람직하게는 1 Wt% 이하로 그 염형태중에 존재하는 것을 말한다. 따라서, 그 염 함량은 다음의 기술부분에서 설명한 바와 같이 하여 결정한다.

본 발명에 의한 일반식(I)의 순도가 높은 염기는 다음 일반식(II)의 순도가 높은 결정성 염에서 이들 염의 유리(release)에 의해 제조할 수 있다;

위식에서,

A 및 R은 위식에서 설명한 정의를 가지며,

X^-는 생리적으로 적합한 산의 산잔기(acid residue) 이며,

하나의 별표(*) 를 나타낸 탄소원자는 (R)배치, (S)배치 또는 그 혼합물 중에서 존재시킬 수 있다.

이 일반식(II)에서 다음에 명명한 산(acids)중하나의 아니온(anion)은 아래의 산중 하나의 산잔기 X^- 이다:

히드로클로르산,히드로브롬산,인산,황산,질산,아세트산,프로피온산,팜미트산,스테아르산,말레산,프마르산,옥살산,숙신산,DL-말산,L-(-)-말산,D-(t)-말산,DL-타르타르산,L-(+)-타르타르산,D-(-)-타르타르산,시트르산,L-아스파르트산,L-(+)-아스코르브산,D-(+)-글루쿠론산,2-옥소프로피온산(피루브산),푸란-2-카르복시산(피로무크산),벤조산,4-히드록시벤조산,살리실산,바닐산,4-히드록시신남산,갈산,히푸르산(N-벤조일-글리신), 아세투르산(aceturic acid) (N-아세틸글리신), 플로레틴산(3-(4-히드록시페닐)-프로피온산),프탈산,메탄-술폰산 또는 오로트산(orotic acid)이며, 여기서 산 아니온, 히드로겐 푸마레이트 및 히드로 클로라이드가 특히 바람직하다.

순도가 높은 그 대응하는 염기는 적합한 염기시약 (유리시약)을 첨가시켜 일반식(II)의 순도가 높은 화합물에서 유리 시킨다.

그 유리 시약에는 예로서,

- 히드록사이드, 카르보네이트 및 알칼리-,알칼리토류-또는 암모늄 하드로겐 카르보네이트,

- 아민,폴리아민 및 알칼리성 폴리아미노산(용액중에 존재할 수 있고 캐리어상에 고정시킬 수 있다.),

- 알칼리성 이온교환체의 그룹에서 알칼리성 화합물이 있으며,

여기서, PK_B 8-11 를 가진 약알칼리성 화합물이 바람직하다.

이와 같은 시약은 특정의 용제 중에서 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 염기의 침전을 억제하는 유리시약으로서 바람직하다.

또, 그 에스테르 결합의 가수분해를 회피할 필요가 있다.

예로서, 수성환경에서는 히드로겐 카르보네이트에 의한 일반식(II)의 화합물의 전환으로 중간 생성물로서 생성된 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 수용성 히드로겐 카르보네이트염으로 초기에 유도된다.

그 다음, 유기용제, 예로서 디클로로메탄을 사용하여 진탕에 의한 추출을 실시할 때, CO₂가 탈출(escaping)하고, 3,3-디페닐프로필아미노 모노에스테르의 수용성이 빈약한 유리염기를 순도가 높은 오일로서 더이상 정제없이 유기상으로 얻을 수 있다.

유리(release)직후 3,3-디페닐모노에스테르의 염기가 침천되어, 그 결과 순도가 더 낮아지고 수율이 더 낮아지게 되므로 이 실시방법에 의해 방해를 받는다.

또, 그 에스테르 결합의 가수분해 반응을 회피한다.

일반식(I)의 화합물의 히이드로겐 카르보네이트염, 특히 페소테로딘 히드로 겐 카르보네이트는 바람직한 중간생성물로서 이 발명의 목적을 확실하게 달성한다.

유리제로서, 알칼리,토류알칼리 또는 암모늄 히드로겐 카르보네이트가 특히 바람직하며, 소듐히드로겐 카르보네이트가 가장 바람직하다.

따라서, 바람직한 제조방법에서는 일반식(II)의 염을 우선 수중에서 흡수시키고, 염기 유리제, 예로서 히드로겐 카르보네이트와 혼합한다. 그 다음, 이것을 적합한 용제를 사용하여 진탕시켜 추출시킨다. 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 점조성 오일(viscous oll)로서 잔류될 때까지 그 유기상은 증류하여 적은용량을 얻었다.

이와같은 제조방법을 실시예 1C 에서 더 구체적으로 나타낸다.

상기 유리염기의 정제에 안정성이 있는 용제로는 특히 디클로로메탄, t-부틸-메틸에테르, 디에틸에테르, 에틸메틸케톤과 톨루엔이 있으며, 디클로로메탄이 특히 바람직하다.

또 다른 하나의 제조방법에서는 일반식(II)의 순도가 높은 염을 적합한 용제에 흡수시킨 다음, 예로서 고정화 이온교환체(immobilized ionic exchangers)를 함유한 캐치어(carrier)상에서 실시한다. 그 다음 얻어진 용출액에는 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 포함되어 있다.

(R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트 히드로겐 푸마레이트는 (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시 메틸)페닐이소부티레이트의 순도가 높은 유리염기를 제조하는 일반식(II)의 초기화합물로서 사용하는데 특히 바람직하다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다음 일반식(I)의 순도가 높은 유리염기의 제조방법에 있어서,

다음 일반식(II)의 결정성 염에서 다음 일반식(I)의 순도가 높은 유리염기를 유리시켜 순도 97Wt%, 바람직하게는 98Wt%, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상 갖도록 함을 특징으로 하는 제조방법을 제공하는데 있다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의 기(group)이며, 각각 C₁ _- ₃알콕시,플루오린,클로린,브로민,요오드,니트로,아미노,히드록시,옥소,메르캅트,또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 그 (R) 배치에, (S)배치에 또는 그 혼합물로서 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상으로 존재할 수 있다.

일반식(II)에서 (A 및 R 은 위의 정의와 같음),

X^- 는 생리적으로 적합한 산의 산잔기(acid residue)이고, 하나의 별표(*)를 나타낸 C 원자는 (R) 배치에, (S) 배치에 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명에 의한 제조방법은 하나의 별표(*) 를 나타낸 C 원자가 (R) 배치내에 존재하고 그 치환기 R은 메틸,에틸,이소프로필,1-프로필,1-부틸,2-부틸,t-부틸,이소-부틸,펜틸 및 헥실기에서 선택하는 일반식(I)의 순도가 높은 염기의 제조에 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 제조방법은 (R)-2-[1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트의 순도가 높은 염기의 제조에 사용하는데 바람직하며,

여기서, 일반식(II)의 초기 화합물로서, (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트 히드로겐 푸마레이트를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

일반식(II)의 순도가 높은 염의 제조는 특허문헌 WO 01/35957 에서 공지되었다.

이 제조방법에서는, 2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드 록시메틸)페놀용액은 염기용액 중에서 산클로라이드,예로서 이소부티르산 클로라이드와 전환시킨다.

그 다음, 그 결과 얻어진 순도함량이 낮은 염기를 가열하면서 산, 예로서 푸마르산과 혼합한다. 그 다음으로, 그 결과 얻어진 일반식(II)의 염을 적합한 용제중에서 결정화 할 수 있다. 그 다음으로, 그 결정을 다시 용해시켜 재결정한다.

소정의 순도를 가진 일반식(II)의 화합물이 얻어질 때까지 필요할 경우 이 처리방법을 반복할 수 있다.

일반적으로, 일반식(II)의 3,3-디페닐아미노모노에스테르의 양을 기준으로 하여 이론치의 90% 이상의 양의 수율을 가진 일반식(I)의 순도가 높은 유리 염기가 사용된다.

다음 표 1 은 본 발명의 방법을 사용하는 페소테로딘 염기를 요약하여 나타낸 것이다.

[ 표 1]

처리스텝 a)	순도 B 또는 E (%)
1. A 에서 B 의 화학적 합성	94.37
2. B(1)에서 염 E의 제조	92.58
3. (2.)에서 염 E의 재결정	99.32
4. E(3.)에서 순도가 높은 유리염기 B

a) A,B,C,E : R= i-Pr, 도 1 참조

본 발명에 의한 일반식(II)의 순수염기가 제조후 오일의 형태로 존재하며, -20℃ 에서 안정성이 있다.

더 높은 온도, 예로서 2℃ ~ 8℃ 에서 본 발명에 의한 유리염기는 건조제의 존재하에서 저장하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에 의해 1차적으로 순도가 높은 형태의 일반식(I) 의 유리염기를 효과적으로 분리하도록 한다.

이 제조방법은 수율이 높으며, 순도가 높은 화합물을 가급적 공업적 규모로 제조하며, 1차적으로 순도가 높은 일반적(I)의 염기를 함유한 의약조성물을 효과적으로 제조할 수 있다.

따라서, 제 2의 본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물과 최소 1종의 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어(carrier)로 조성되는 의약조성물을 제공한다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _- ₈알킬,C₃ _- ₆시클로알킬 또는 페닐에서 선택되며, 각각 C_1-3알콕시,플루오린,클로린,브로민,요오드,니트로,아미노,히드록시,오곳,메르캅토,또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R)배치 내에서, (S) 배 치내에서 또는 그 혼합물로서 순도 최소 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상으로 존재할 수 있다.

이 발명의 다른 바람직한 실시예에서 본 발명에 의한 의약조성물에는 R이 메틸,에틸,1-프로필,이소프로필(i-Pr),1-부틸,2-부틸,t-부틸,이소-부틸,펜틸 및 헥실기에서 선택되고, 특히바람직하게는 R이 이소프로필이고, 특히바람직하게는 하나의 별표(*) 를 나타낸 C 원자가 (R) 배치내에 존재하는 일반식(I)의 화합물을 함유한다.

본 발명의 가장바람직한 실시예에서 의약조성물은 순도 최소 97Wt%, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상으로 가진 (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸페닐이소부티레이트의 유리염기(폐소테로딘 유리염기)를 함유한다.

본 발명에 의한 유리염기는 가수분해 반응 또는 더 구체적으로는 교환할 수 있는 에스테르화 반응에 감수성이 있기 때문에, 그 의약조성물은 건조제의 존재하에서 온도 <25℃, 특히바람직하게는 <8℃ 에서 저장 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 유리염기는 pH3~7, 바람직하게는 pH3~6 또는 pH3~5 의 약산성 환경하에서 그 의약조성물중에 존재하는 것이 바람직하다. 그 이유는 이들의 조건하에서 그 유리염기의 안정성이 최대로 되기 때문이다.

또, 안정성의 이유로서, 그 의약조성물이 짧은 사슬의 C₁ _-8 알코올과 특히 C_1-4 알코올에서 유리상태로 있는 것이 바람직하기 때문이다.

그 의약조성물의 준비과정은 투여모드와 각각의 투여형태의 소정특성에 따라 주로 좌우된다.

따라서, 예로서 그 의약조성물의 투여 형태 가능성은 다음과 같다 :

경구투여형태 : 분말(산제),입제(granulates),정제,당제(dragees),캡술제,용액(solutions)또는 현탁액

비경구투여형태 : 용액 또는 현탁액

경피투여형태 : 경피흡수치료시스템(TTS),연고(ointments),크림(creams),포일(foils),로션(lotions),스프레이(sprays),겔(gels)또는 폼(foams)

경막(transmucosal)투여 형태 :

볼(또는 협면) 또는 설하(sublingual)투여형태 : 급속방출정제,스프레이,드롭(drops),약제의 웨이퍼 형상투여형태(wafer shaped forms), 점액접착성펠릿(mucoadhesive pellets)또는 패치(patches)

* 비투여형태(nasal forms) : 로션,드롭(drops),

* 폐투여형태(pulmonal forms) : 에어로졸(aerosol)

의약기술분야에서 기술자에 의해 공지된 보조제로는 주로 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어(carrier)로 한정한다.

이와같은 캐리어에 대해서는 예로서 참고문헌(Suckcr,Fuchs and Speiser,Pharmazeutische Technologie,Georg Thieme Verlag, Stuttgart)에 기재되어 있으며, 또 적합한 약제형태에 대한 평론잡지(Reviews)에 기재되어 있다.

이와같은 의약조성물은 통상적이나, 또 환자의 특이한 요구조건에 따라 좌우 되는 급속 방출 또는 지연조성물로서 조성할 수도 있다.

일반식(I)의 염기, 예로서 페소테로딘은 기대이상으로 막(membranes)의 통과가 우수한 것으로 알려졌다.

이와같은 이유에서, 특히 경피 또는 경막적용에 적합한 의약조성물이 제공되었다.

활성성분의 방출을 조절한 본 발명에 의한 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 경피 또는 경막용 의약조성물에 사용하는 것이 바람직하다.

초기방출효과단계(initial burst effect phase)를 밟은 후, 최소 24시간, 바람직하게는 최소 48시간에 걸쳐 환자의 피부 또는 점막을 통하여 유출속도를 일정하게 확보하는 의약조성물이 특히 바람직하다.

활성성분의 이와같은 방출조절을 확보하기 위하여, 그 의약조성물에는 최소 1개의 폴리머층을 포함하며, 그 폴리머층 내부에는 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 분산 또는 용해되어 있다.

그 활성성분의 방출행동은 이와같은 폴리머층의 조성물에 의해 영향을 받을 수 있다.

예로서, 폴리머매트릭스(matrix)중에서 활성성분의 용해 행동(Solubility behavior)은 경피/경막 흡수치료 시스템에서 활성제의 방출을 확실하게 결정하며, 이와같이 함으로써 피부 또는 점막을 통과하는 유출속도(flux rate)를 측정한다.

또, 그 폴리머층에는 환자의 피부 또는 점막에 그 의약조성물을 접착할 수 있도록 하는 감압 접착성 물질을 함유할 수 있다.

예로서, 협측용 조성물(buccal formulation)은 활성성분의 방출을 지연시키는 점막접착시스템(mucoadhesive system)으로 조성할 수 있다.

PVP, 펙틴,카르보폴(carbopol),폴리아크릴레이트,셀룰로오스유도체,키토산 또는 폴리옥시에틸렌 등 접착성 폴리머/코폴리머는 점액막에 접착용으로 사용된다.

적합한 예와 전체적인 예(overviews)는 예로서 특허문헌 US 6210699;US 4855142; US 4680323; US 5700478; US 4948580; US 4715369; US 4876092; US 5750136; 참고문헌 (Woodley,clin pharmacokinet 40, 2001) 또는 (Jingla, Drug Dev Ind Pharm 26(2000)913)에서 확인된다.

이들의 접착성 폴리머/코폴리머는 예로서 정제의 접착성외피복(outer coating)의 하나의 성분으로 작용할 수 있으나, 협측용패치(buccal patch)에서는 활성성분이 용해 또는 분산하여 존재하는 접착성 폴리머 매트릭스의 성분으로 작용할 수 있다.(Wong,Int.J.pharm.178,1999,11).

따라서, 본 발명의 하나의 실시형태에서, 일반식(I)의 순도가 높은 염기의 경피투여에 쓰이는 그 의약조성물은 협측용조성물,특히 협측용 패치(buccal patch)로서 조성하며, 그 협측용패치는 최소 하나의 폴리머층과 결합하여 일체화 되고,그 폴리머층 중에서는 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 용해 또는 분산되어 있다.

그 순도가 높은 염기를 포함한 이 폴리머층은 점액 접착성 특성을 갖는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 본 발명의 실시형태에서, 일반식(I)의 순도가 높은 염기의 경피투여에 쓰이는 의약조성물은 경피패치(transdermal patch)로서 조성된다.

경피패치[또는 경피흡수치료시스템(TTS)과 동일한 경우가 자주있다.] 는 여러가지의 다른 방법으로 구분하여 다음 3종의 주요한 그룹으로 특징을 두어 구분한다 :

- 리서버타입(reservoir type)

활성성분이 용액 또는 겔중에 존재하는 리서버타입(reservoir type)으로, 이 리서버타입은 신속한 조정막을 사용하여 환자의 피부에 처리한다.

- 매트릭스 타입(matrix type)

아래타입으로 더 세분할 수 있는 매트릭 타입니다.

비접착성 플리머층(매트릭스)내에 활성성분이 존재하는 래미네이트 타입(laminate type)이다.

그 TTS에는 피부의 접착에 쓰이는 다른층, 예로서 접착층을 포함할 수 있다. 분리할 수 있는 접착성 포일(오버테이프)에 의해 피부에 부착시킬 수도 있다.

접촉 접착성층(접착성 매트릭스)내에 활성성분이 존재하는 모노리식타입(monolithic type)이다.

모노리식 TTS의 주요한 구조체의 한 예를 도 4에 나타낸다.

그 모노리식 TTS의 모델(model)은 활성성분을 함유한 접착성 매트릭스(1)와, 환자의 피부상에 그 패치를 접착한 후 피부에서 떨어져 있는 그 TTS의 한쪽면상에 있는 그 접착성 매트릭스의 활성성분에 대하여 불침투성이며 불활성인 지지체(backing)(2)와, 그 피부상에 그 TTS를 처리하기 직전 이탈시켜 제거하는 보호용이탈제거층(detachable layer)(3)으로 구성되어 있다.

- 이온토포레틱 시스템(iontophoretic systems)

전류를 사용하여 피부를 통과하는 활성성분의 유출(flux)을 지원 또는 협조하는 이온토포레틱시스템이다.

이 발명에서 특히 바람직한 약제는 매트릭스타입의 TTS이다.

따라서, 그 접착성 매트릭스중에 활성성분이 존재하는 모노리식 TTS 가 가장바람직하다.

이 특허출원에서 용어 "폴리머매트릭스" 또는 "매트릭스" 에서는 폴리머를 함유한 하나의 층(a layer)또는 페이스트(paste)를 포함하여, 그 용어 "폴리머매트릭스" 는 이것(그 층 또는 페이스트)로 나타낸다.

이 특허출원에서, 표현 " 폴리머매트릭스 의 총중량" 은 폴리머매트릭스 중에 도입한 활성성분과 가능하면 보조제를 포함하는 것을 함유한 폴리머매트릭스의 중량을 말한다.

경피디바이스(devices)의 제조에 적합하며, 일반식(I)의 활성성분을 용해형태,부분용해 형태 또는 분산형태로 포함할 수 있는 접착성 폴리머/코폴리머에 대한 제한없는 실시예로는 실리콘 접착제, 에틸비닐아세테이트(EVA)접착제, 스티렌블록코폴리머(SXS)접착제,아크릴레이트 접착제, 폴리우레탄 접착제,비닐아세테이트 접착제와, 접착성검, 예로서 폴리이소부틸렌,폴리부타디엔; 네오프렌 또는 폴리이소프렌과 이들 접착제의 적합한 혼합물이 있다.

종래 기술에서 실리콘 타입, 아크릴레이트 타입,SXS 타입, 에틸비닐아세테이트(EVA 타입)의 패치기술에서 공지된 폴리머접착제는 접촉접착제로서 특히 적합하 다.

또, 이들의 접촉접착제의 특성은 아래에서 더 구체적으로 설명한다.

본 발명에 의한 화합물의 사용량은 환자의 연령,중량 및 상태, 적용타입 및 간격에 따라 좌우된다.

일반적으로 말하면, 유효한 1일 사용량은 0.5~20mg 이다.

주로, 경구투여의 경우, 최소 3mg/일, 예로서 3 ~ 15mg/일, 바람직하게는 4 ~ 12mg/일이 사용된다.

예로서 성인 환자의 경우 페소테로딘에 대하여 정상적인 경피 또는 경막(transmucasal)1일 사용량은 예로서 최저 3mg 이고, 바람직하게는 3 ~15mg 이며, 가장 바람직하게는 4 ~ 12mg 이다.

따라서, 1일 1회투여 하는데 적합한 의약조성물에는 일반식(I)의 순도가 높은 염기 3 ~ 15mg 을 함유하는 것이 바람직하다.

안정성을 위해, 그 의약조성물이 경피조성물인 경우 이것은 일반적으로 투여할 활성성분의 양의 약 2배를 나타낸다. 본 발명에 의한 일반식(I)의 순도가 높은 화합물의 경피투여에 쓰이는 정상적인 조성물에는 결과적으로 최소 6mg의 활성성분을 포함하나, 사용량 레벨과 그 적용 간격에 따라 그 조성물에는 또 사용량 단위량 일반식(I)의 순도가 높은 활성성분, 예로서 페소테로딘 10mg 이상, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg 을 포함한다.

5일 적용간격 또는 7일까지의 적용간격이 예정될 경우 각각의 사용량 단위의 활성성분 함량은 또 70mg 이상, 80mg, 90mg 또는 100mg 이상까지도 가능하다.

이 특허출원에서, 용어 "사용량 단위" (dosing unit)는 소정량의 활성성분을 함유하여 소정시간에 걸처 환자에 1회 투여한 후 그 활성성분을 방출하는 치료가능한 유효량의 의약 조성물을 말한다.

이 특허출원에서, 용어 " 사용량 단위 " 에는 1일 3회 적용하는 정제와 주간투여(weekly administration)에 쓰이는 패치(patch)가 있다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다음 일반식(I)의 화합물 최소 3mg과 최소 1종의 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어(carrier)를 조성하는 사용량 단위(dosing unit)를 제공하는데 있다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬 또는 페닐에서 선택되고, 각각 C₁ _- ₃알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환 시킬수 있으며, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R)배치(configuration)내, (S) 배치내 또는 그 혼합물로 존재할 수 있고, 일반식(I)의 화합물의 유리염기는 순도(purity)97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히바람직 하게는 98.5Wt% 이상, 가장 바람직하게는 99Wt% 이상 존재한다.

본 발명의 다른 실시형태에서 사용량 단위는 일반식(I)의 순도가 높은 활성성분 최소 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 70mg, 80mg, 90mg 또는 100mg 이상까지도 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서 본 발명에 의한 사용량 단위에는 R이 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필(i-Pr), 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소-부틸,펜틸 및 핵실기에서 선택되고, 그 R은 이소프로필이 특히 바람직하며, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자가 (R)배치내에 존재하는 상기 일반식(I) 의 화합물을 포함한다.

본 발명의 가장 바람직한 실시형태에서 그 사용량단위에는 순도(a degree of purity) 최저 97Wt%, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장 바람직하게는 99Wt% 이상을 가진 (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸페닐 이소부티레이트의 유리염기(페소테로딘 유리염기)를 포함한다.

그 의약조성물이 경피투여형태로 조성될 경우, 환자의 피부를 통과하는 유출속도(flux rate)는 플라즈마 중에서 농도의 변동을 회피하기 위하여 가급적 일정하게 할 필요가 있다.

따라서, 50㎠, 바람직하게는 40㎠ 의 적용영역의 경우 1일 용량은 사람의 피부를 통과하는 일정한 상태의 유출속도 6㎍/㎠/시간 이상, 바람직하게는 8㎍/㎠/시간 이상, 특히 바람직하게는 10㎍/㎠/시간 이상, 가장 바람직하게는 18㎍/㎠/시간 이상으로 투여할 필요가 있으며, 그 유출속도는 실시예 3.2에서 설명한 바와 같이 인비트로(invitro)(생체외)사람피부 모델에서의 타노조(Tanojo)에 의해 특정하였다.

본 발명은 또 약제의 제조에 관한 것이다.

의약품을 제조할 때 본 발명에 의한 순도가 높은 염기는 특히 요실금(incontinence)의 치료용으로, 가장 바람직하게는 절감 요금실(urge incontinence)의 치료용으로, 또 배뇨(detrusor), 빈뇨증(pollakisuria), 야간빈뇨증(nocturia) 또는 강박 요의절박(imperative urinary urgency)의 활동항진 치료용으로 사용한다.

따라서, 제 1의 본 발명은 다음 일반식(I)의 유리염기의 사용에 관한 것으로 약제, 특히 경피 또는 경막투여용 약제의 제조에 있어서 그 유리염기가 순도 최저 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장 바람직하게는 99Wt% 이상으로 존재하는 것을 특징으로 한다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 또는 페닐에서 선택하는 하나의 기로, 각각 C_1-3 알콕시, 플루오린,클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있으며, 하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자는 (R) 배치내, (S) 배치내 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시 형태에서, R 이 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필(i-Pr), 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 펜틸 및 헥실기에서 선택되고, 특히 바람직하게는 이소프로필이며, 하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자가 (R) 배치내에 존재하는 것이 특히 바람직한 일반식(I) 의 화합물이 상기 약제의 제조에 사용된다.

예로서, 특허문헌 WO 02/02085 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이, 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 더 유효한 협측용 약제(buccal drugs), 즉 스프레이(sprays), 점막접착성 펠릿(mucoadhesive pellets) 또는 신속하게 용해 하는 웨이퍼(wafers) 의 제조에 사용할 수 있다.

일반식(I) 의 염기의 다른 바람직한 약제 형태에는 경피 조성물, 예로서 활성성분을 함유한 연고, 크림, 로션, 스프레이, 페이스트(pastes), 포일(foils)또는 패치가 있다.

이 약제 제조과정에서, 일반식(I)의 순도가 높은 염기는 경피 또는 경막투여를 지연시키는 약제의 제조용으로 사용하는 것이 바람직하며, 이 목적을 달성하기 위하여 접착성 또는 비접착성 폴리머 매트릭스내에 도입하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 약제, 바람직하게는 경피 또는 격막투여용 약제의 제조에 쓰이는 일반식(I)의 유리염기의 사용에 있어서 일반식(I)의 화합물이 폴리머층, 바람직하게는 자기접착성 폴리머층 중에서 용해 또는 분산상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 유리염기의 사용을 제공하는데 있다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 또는 페닐에서 선택되는 하나의 기(group)이며, 각각 C₁ _-3알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R) 배치내, (S) 배치내 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있으며, 상기 유리염기는 순도 최저 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 특히 바람직하게는 99Wt% 이상으로 존재한다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 일반식(I)의 화합물은 상기 경피투여용 약제의 제조에 사용하는데 있어서, 일반식(I)의 R은 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필(i-Pr), 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 펜틸 및 헥실기에서 선택되고, 그 R은 특히 이소프로필이 바람직하며, 별표(*)로 나타낸 C 원자가 특히(R) 배치내에 존재하는 것이 바람직한 일반식(I) 의 화합물을 사용함은 특징으로 한다.

일반식(I)의 순도가 높은 화합물이 결합염 부분(combined salt part)이 10Wt% 이하, 특히 바람직하게는 5Wt% 이하 또는 3Wt% 이하, 가장 바람직하게는 1Wt% 이하를 가진 유리염기의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.

특허문헌 WO 01/35957 에서 공지된 3,3-디페닐프로필아민 유도체의 순도가 높은 염, 예로서 페소테로딘의 푸마레이트염이 경피투여의 경우 경피투여치료에 불충분한 유출속도로 유도될 경우, 예로서 실리케이트 또는 키토산등 부하분자(loaded molecules), 또는 올레인산 또는 PGML(폴리글리콜 모노라우레이트)등 피부침입 증폭제를 활성성분염 함유 매트릭스에 첨가하여도 만족스러운 유출속도로 유도되지 않는다 (표 2 참조).

특허문헌 WO 94/07486 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이 그 접착성 폴리머매트릭스를 제조할 때 칼슘실리케이트의 첨가에 의해 그 대응하는 염의 염기를 현장방출(in-siturelease)하여도 사람피부를 통과하는 소정의 유출속도로 유도되지 않는다(표2참조). 그 이유는 그 유리염기의 현장전환이 일반적으로 상대적이어서 프로톤부가형(protonated form)의 활성성분의 비가 그 매트릭스 중에 너무 높게 존재하기 때문이다.

따라서, 일반식(I)의 화합물은 본 발명에 대한 디바이스를 제조할 때 바람직하게는 이미 순도가 높은 유리염기의 형태로 그 폴리머매트릭스 페이스트 중에 첨가시킬 필요가 있다.

[표 2]

제품번호	접촉접착제	처리공정	활성성분부하(Wt% 페소테로딘)	매트릭스 중량(g/㎡)	유출속도㎍/㎠/일 (정상상태:24시간후) 마우스의 사람의 피부 피부
20111080¹	아크릴레이트	용제	15	100	705	n.d.
20302060¹	아크릴레이트	용제	15	87	n.d.	332.64
20111085¹	EVA	핫멜트(Hot melt)	15	84	510	323.7
20111086¹	실리콘	핫멜트(Hot melt)	15	63	495	n.d.
20302062¹	실리콘	핫멜트(Hot melt)	15	100	n.d.	544.89
20111087¹	S X S	핫멜트(Hot melt)	15	89	460	383.8
20302063¹	실리콘+PVAc⁶	핫멜트(Hot melt)	15	83	n.d.	501.09
20002031²	아크릴레이트	용제	15푸마레이트	105	27	n.d.
20104035^2,3	아크릴레이트/OL	용제	15푸마레이트	110	84	n.d.
20106061⁴	실리콘	용제	15푸마레이트	60	n.d.	24,2
20106043⁵	실리콘	핫멜트(Hot melt)	15DioH⁵	101	n.d.	2,3

비고:

n.d. : 측정되지 않음.

1 : 유리염기로서 페소테로딘을 그 매트릭스에 첨가하였음.

2 : 대비실시예에서는 페소테로딘-푸마레이트 염을 사용하여 제조함.

3 : 대비실시예에서는 그 침투촉진제로서 올레인산과 함께 페소테로딘-푸마레이트 염을 사용하여 제조하였음.

4 : 대비실시예에서는 그 접착성 매트릭스내의 푸마레이트 염에서 염기를 현장방출시켜 제조하였음.

5 : 대비실시예에서는 페소테로딘으로부터 디히드록시메타보라이트(2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시 메틸)페놀) 을 사용하여 제조하엿음.

6 : PVAc 는 폴리비닐아세테이트임.

도 2에서는 (R)-페소테로딘의 순도가 높은 염기(15Wt%)를 S X S 또는 EVA 타입의 적합한 접착성 매트릭스에 도입시킨 경우, TTS 가 다음표 3에서와 같이 생체내 사람피부를 사용하여 시험할 경우 그 대응하는 적용표면 5~50㎠ 를 사용하여 소정의 1일 사용량을 흡수치료하도록 하는 유출속도로 유도하는 것을 나타낸다.

[표 3]

TTS 크기를 기준으로 하여 사람피부를 통과하는 페소테로딘(mg/일)의 유출속도
TTS 크기 접촉접착제	5㎠	10㎠	20㎠	30㎠	40㎠	50㎠
EVA	1.6	3.2	6.5	9.7	13	16
SXS	1.9	3.8	7.6	11.4	15.2	19
실리콘/Cer+PVAc	2.5	5	10	15	20	25
아크릴레이트(Durotak87-4287)	1.7	3.3	6.6	10	13.3	16.7

타노조(Tanojo)(J.Control Rel.45(1997)41~47참조)에 의해 사용되는 생체외(in-vitro)모델에 의해 우수한 모델임을 입증하였다. 이 모델에서 측정한 생체외 유출속도는 생채내 유출속도와 현저한 상관관계가 있었으며, 그 생체내 유출속도(in-vivo flux rates)는 수종의 임상연구에서 측정한 것이다.

이 결과에서는 최저 3mg, 예로서 3~15mg, 바람직하게는 4~12mg 또는 6~12mg 의 활성성분에 대한 흡수치료할 수 있는 바람직한 소정의 1일 유출속도가 본 발명의 TTS 를 사용하여 얻을 수 있다는 것을 나타낸다.

그 생체외 모델과 대비할 수 있는 포유동물의 피부를 통과하는 페소테로딘(순도가 높은 유리염기)의 유출속도는 아크릴레이트와 실리콘 기재 매트릭스에서 역시 얻을 수 있다(도3, 표2 참조).

따라서, 하나의 실시형태에서 본 발명은 경피투여용 약제의 제조에 쓰이는 다음 일반식(I)의 유리염기의 사용에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 폴리머층, 바람직하게는 자기접착성 폴리머층 중에 도입시키며, 일반식(I)의 화합물의 약제가 포유류의 피부, 특히 사람의 피부를 통하여 1일 사용량 0.5mg ~ 20mg/일, 바람직하게는 최소 3mg/일, 예로서 3 ~ 15mg/일, 바람직하게는 4 ~ 12mg/일, 가장바람직하게는 6 ~ 12mg/일 으로 방출하도록 함을 특징으로 하는 그 일반식(I)의 유리염기의 사용에 관한 것이다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이며,

R 은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6 시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의 기(group)이며, 각각 C1-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고,

하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R)배치내에, (S)배치내에, 또는 그 혼합물로서 존재시킬 수 있다.

그리고 상기 유리염기는 순도 최저 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상으로 존재한다.

본 발명의 바람직한 하나의 실시형태에서, R 이 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필(i-Pr), 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 펜틸 및 핵실기에서 선택되고, 특히 바람직하게는 R 이 이소프로필이며, 별표(*) 로 나타낸 C 원자가 (R) 배치내에 존재하는 것이 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 상기 약제의 제조에 사용된다.

특히 바람직한 실시형태에서 그 약제에는 상기 활성성분으로 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 함유한다.

따라서, 특히 바람직한 실시형태에서 본 발명은 약제의 제조에 사용되는 일반식(I)의 순도가 높은 화합물의 사용에 관한 것으로 그 약제는 (a) 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 함유한 자기접착성(self-adhesive)폴리머매트릭스로 이루어지며, (b) 사람의 피부를 통하여 유출속도(flux rate) 0.5~20mg/일, 바람직하게는 최소 3mg/일, 예로서 3~15mg/일, 특히 바람직하게는 4~12mg/일으로 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 투여하는 것을 특징으로 한다.

도 2에서 나타낸 바와 같이, 이와같은 약제에서 활성성분의 투여는 초기방출효과기(intial burst effect phase) 다음 최저 24시간에 걸쳐 주로 일정하다.

따라서, 서로 다른 소정의 실시형태에서 본 발명은 약제의 제조에 사용하는 일반식(I)의 순도가 높은 결합물, 예로서 페소테로딘의 사용에 관한 것으로, 초기 방출효과 단계 후 그 약제가 일반식(I)의 용액을 최저 24시간, 바람직하게는 최저 36시간에 걸쳐 일정한 유출속도로 방출하는 것을 특징으로 한다.

이 특허출원에서, 용어 "정상상태" (steady state)는 본 발명의 디바이스를 초기에 사용한 다음에 초기 래그상(유도기)(initial lag phase)이후 스스로 조정하는 동적평형(dynamic equilibrium)을 의미한다.

또, "정상상태 유출속도" (steady state flux rate)는 초기래그상(유도기) 다음 조정하는 유출속도를 의미한다.

이 특허출원에서, "일정한 유출속도" (Constant flux rate) 는 일반식(I)의 화합물이 사람의 피부를 통하여 평균유출속도에서 운송하는 경우에 정상상태 유출속도를 의미하며, 이 유출속도는 시간에 대한 개체간 변동율(intra-individual variability)CV 최대 30%, 바람직하게는 최대 20% 를 나타낸다.

여기서, CV 는 식 CV=(Sd : X) × 100% 의 계산에 의해 결정한다(Cawello(ED)계산참조: 참고문헌 : "Parameters for compartment-free Pharmacokinetics; Shaker Verlag, Aachen, 1999, page 112).

이 과정에서, 1일 용량은 CV 30% 를 가진 1일 용량(24mg/시간)의 평균 유출속도에서 투여한다.

이 분야의 기술자에 의해 정상상태 유출속도는 본 발명의 디바이스를 처음에 사용한 다음, 초기 방출효과상("래그상" : lagphase)(유도기)을 거친 후에 조정만을 실시한다는 것은 명백한 사실이다.

따라서, 이 유도기(lag phase)는 정상상태 유출속도에 대한 계산에서 고려하지 않는다.

이 특허출원에서, 명백하게 특별한 설명이 없을 경우 사람의 피부를 통하는 유출속도(flux rate through human skin)라는 표현은 실시예 3.2 에서 설명한 바와 같이, 생체외(in-vitro)사람피부 모델의 타노조(tanojo)에 의해 측정한 유출속도를 의미한다.

바람직한 폴리머매트릭스에는 EVA, SXS, 실리콘 또는 아크릴레이트 타입의 자기접착성 폴리머 매트릭스가 있으며, 그 특성 및 제조를 아래에서 구체적으로 설명한다.

실리콘 접착제(silicone adhesives) :

바람직한 실리콘 접착제에는 아민 저항성의 감압 폴리머 오르가노실록산 접착제가 있다.

대부분의 경우, 실리콘 접촉 접착제는 폴리머디메틸 실록산을 나타낸다. 그러나, 예로서 에틸 또는 페닐기 등 다른 유기잔기를 메틸기 대신 주로 사용할 수도 있다.

아민 저항성 실리콘 접촉접착제는 Si-OH 기가 알킬화 반응을 하기 때문에 수개의 유리 실라놀 작용만을 포함하거나 그 어떤 유리실라놀 작용도 포함하지 않는 특징이 일반적으로 있다.

이와 같은 접착제는 특허문헌 EP 180377 명세서에 기재되어 있다.

특허문헌 USRE 35 474 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이 실리콘 수지의 축합물 또는 혼합물과 폴리머오르가노실록산 접착제가 특히 바람직한 접착제이다.

적합한 접착제로서, 예로서 상품명 Bio-PSA(Dow Corning)접착제가 시판되고 있다.

그 제조방법에서, 접촉접착제 Bio PSA Q7-4301과 Q7-4201 의 혼합물은 특히 40 : 60 ~ 60 : 40 의 비로 혼합한 혼합물로서 특히 적합하다.

실리콘 접착제를 기재로한 패치(patch)매트릭스는 용제를 기재로한 처리공정에서 주로 처리한다.

이와같은 목적을 달성하기 위하여, 제 1 스탭에서는 유기용제 또는 용제 혼합물중에서 접촉접착제와 활성성분의 용액을 제조한다. 제 2 스텝에서는 그 용액을 확산(spreading out)시켜 적층(lamination)시킨다음, 용제를 제거하였다.

이와 같은 처리공정은 예로서 특허문헌 WO 99/49852 명세서에 기재되어 있다.

유기용제의 사용이 필요없는 또 다른 처리공정으로는 핫멜트(hot melt)처리공정이 있다.

이 처리공정에서는 폴리머 또는 접촉접착제를 온도 70 ~ 200℃, 바람직하게는 90 ~ 160℃, 특히 바람직하게는 100℃ ~150℃ 에서 용융시켜 균질화 매트릭스 용융물 중에 활성성분을 도입하였다.

간단하게 균질화 처리를 한 다음, 활성성분을 함유한 접착성 매트릭스를 다시 냉각시켜 그 활성성분을 열부하(thermal load)에, 일반적으로 5분 이하, 필요할 경우 4, 3 및 2분간 또는 1분 이하 동안 접촉시킨다.

이와 같이 접촉한 다음에 그 활성성분이 고화된 폴리머용융물 중에 존재한다.

이 처리 공정에서는 가장 중요한 환경영향(광, 산소) 으로부터 그 활성성분을 폭넓게 차단시킨다.

이 핫멜트 처리공정은 용제를 기재로한 처리공정 이상으로, 일반식(I)의 순도가 높은 염기가 어떤 용제의 영향에도 접촉되지 않고, 그 대신 그 핫멜트(hot-malt)중에 직접 첨가할 수 있어 간단한 균질화 처리후에 냉각한 폴리머 매트릭스 중에서 안정화 되는 잇점이 있다.

이 핫멜트 처리공정은 압출기(extruder), 예로서 쌍축압출기(twin screw extruder)에서 특허문헌 WO 99/48493 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이, 실시하는 것이 바람직하다.

위에서 설명한 처리온도에서 그 실리콘 접착제는 일반적으로 너무 점조성이 있어, 동적 점도(aynamie viscosity) 150 Pas 이상을 가진다.

특허문헌에서는 여러가지의 처리공정이 기재되어 있는바, 실리콘 접착제의 점도에 따라 적합한 첨가제(유연제)를 혼가 시킴으로써 핫멜트 처리를 할 수 있다.

실리콘용 연화제(softener)의 예로는 특허문헌 EP 835 136 명세서에 기재되어 있는 글리세롤 모노라우레이트 또는 라우릴 아세테이트, 특허문헌 EP 360 467 명세서에 기재되어 있는 식 R-C(O)-OR' 의 왁스, 특허문헌 EP 524 775 명세서에 기재되어 있는 알킬메틸 실록산 왁스, 특허문헌 EP 663431 명세서에 기재되어 있는 실록산화 처리시킨 폴리에테르왁스 또는 특허문헌 USRE 36754 명세서에 기재되어 있는 유기왁스가 있다.

일반적으로 말하면, 그 연화제는 핫멜트 가능한 접착제 혼합물의 전체 혼합물을 기준으로 하여 실리콘 접착제 1 ~ 30 Wt% 에 첨가한다. 바람직한 연화제로는 특허문헌 USRE 36754 명세서에 기재되어 있는 유기왁스, 예로서 오조케라이트 (ozokerite)왁스, 파라핀 왁스, 세레신(Ceresine) 왁스, 칸델리라(Candelilla) 왁스, 카르나우바(Carnauba)왁스, 밀랍(beeswax)또는 이들 왁스의 혼합물이 있으며, 오조케라이트 왁스와 세레신왁스가 특히 바람직하다.

미리 조제한 핫멜트 할 수 있는 실리콘 접촉접착제, 특히 실리콘 접촉접착제와 세레신 왁스 또는 오조케라이트 왁스의 혼합물은 제조업자(Dow Corning, 미국)로부터 구입할 수 있다.

예로서, 실리콘 접촉접착제에 세레신 왁스 10Wt% 를 첨가함으로써 그 얻어진 접촉접착제 혼합물의 동적점도를 150Pas 이상에서 50Pas 이하로 처리온도 150℃ 에서 저하시킬 수 있다.

이와같은 실리콘 기재 접촉접착제 혼합물(핫멜트 처리공정에서)은 온도 70℃ ~ 200℃, 특히 100℃ ~ 180℃ 에서 가장 우수하게 처리할 수 있다.

핫멜트 가능한 실리콘 접촉접착제가 일반식(I)의 화합물의 경피 투여에 가장 적합한 것으로 결정된 것은 기대이상이며, 비예측적이다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다음 일반식(I)의 화합물을 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상으로 가진 유리염기의 형태로 폴리머층(접착제 매트릭스)에 도입시킴으로써 그 접착제 매트릭스가 아미노 저항성 실리콘과 결합하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 경피투여용 디바이스(device)를 제공하는데 있다.

위 식에사,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의 기(group)로서, 각각 C₁ _-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있으며, 하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자는 (R) 배치내에, (S) 배치내에 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명의 특히바람직한 하나의 실시형태에서, 그 접착제 매트릭스는 실리콘기재 접촉접착제와 최소 1종의 연화제, 특히 유기왁스, 예로서 오조케라이트 왁스의 핫멜트 가능한 혼합물을 가재로 한다.

본 발명에 의한실리콘 기재 매트릭스에 활성성분으로서 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 도입하는 것이 바람직하다.

이 처리공정에서 용어 "핫멜트 가능한" (hot-meltable)은 예로서 160℃ 의 핫멜트 처리공정을 밟을때 허용되는 실시온도에서 최대 150Pas, 바람직하게는 최대 120Pas 의 동적점도를 상기 접착제가 나타내는 것을 의미한다.

또 다른 하나의 발명은 접착제 매트릭스로 이루어진 일반식(I)의 화합물의 경피투여용 약제에 있어서,

그 접착제 매트릭스는

(a) (i) 아미노 저항성 실리콘 접착제 70 ~ 99Wt% 와

(ii) 적합한 연화제, 바람직하게는 유기연화제, 특히바람직하게는 오조케라이트왁스, 세레신왁스, 파라핀왁스, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 밀랍, 또는 이들왁스의 혼합물(여기서 오조케라이트 왁스와 세레신 왁스가 특히바람직함)에서 선택한 유기왁스 1~30Wt%, 바람직하게는 3~15Wt% 로 이루어진 접촉접착제 혼합물 50~99Wt% 와,

(b) 일반식(I)의 화합물 1~40Wt% 로 이루어지며, 그 접착제매트릭스 중에 순도가 높은 유리염기의 형태로 도입시키는 것을 특징으로 하는 상기 경피투여용 약제에 관한 것이다.

실리콘 접착제는 예로서 상품명 Bio-PSA Q7~4300 또는 Bio-PSA Q7-4200 (Dow Corning 회사제품)으로 시판되고 있다.

상품 PSA 7~4300과 유기왁스(오조케라이트 또는 세레신 왁스 등)의 혼합물을 결합하는 핫멜트(hot-melt)가능한 실리콘 접착제는 또 제조없자(Dow Corning)로 부터 얻을 수 있다.

도 3은 접착제매트릭스의 연화제로서 오조케라이트를 함유하며, 접착제 매트릭스 중에 페소테로딘의 순도가 높은 유리염기를 함유하는 핫멜트 처리공정에서 제조한 실리콘 기재 패치를 사용하여 얻은 마우스의 피부를 통과하는 생체외 유출속도를 나타낸 것이다.

EVA 접착제

EVA 접착제는 핫멜트 가능한 접착제로서 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머("EVA 접촉 접착제") 를 기재로 한 것이다.

이와같은 EVA 접착제는 예로서 특허문헌 US4,144,317 명세서에 기재되어 있다.

EVA 접착제는 접착 특성이 좋고 제조와 처리가 간단하며, 피부적합성(skin compatibility)이 좋은 특징이 있다.

EVA 접착제는 예로서 제조업자(Beardow Adams)(13/BA)로 부터 얻을 수 있다.

주로 실리콘을 기재로 하여 기술되어 있는 것은 EVA 접촉접착제에 연화제의 첨가가 필요없는 핫멜트 처리공정에서 그 처리에 적용한다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다음 일반식(I)의 화합물을 자기 접착성 폴리머층(접착제매트릭스)에 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상 가진 유리염기의 형태로 도입시켜, 그 접착제 매트릭스가 EVA 타입의 접착제를 구성하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 경피투여용디바이스(device)를 제공하는데 있다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 페닐에서 선택되는 하나의 기(group)이며, 각각 C₁ _-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨이고 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R) 배치내에, (S) 배치내에 또 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명의 특히바람직한 하나의 실시형태에서, EVA기재 접착제 매트릭스는 핫멜트 처리공정에서 제조한다.

본 발명에 의한 EVA 기재 매트릭스에는 활성성분으로서 페소테로딘의 순도가 높은 염기가 도입되는 것이 바람직하다.

도 2 및 도 3에서는 사람의 피부와 마우스의 피부를 통과하는 생체외(in-vitro) 유출속도를 나타내며, 그 유출속도는 그 접착제 매트릭스중에 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 함유하는, 핫멜트 처리공정으로 제조한 EVA 기재패치를 사용하여 얻어진 것이다.

S X S 접촉접착제

S X S 접촉접착제는 용제를 기재로한 제조처리공정과 핫멜트 처리공정으로 하여 처리할 수 있다.

이 특허출원에서 용어 "S X S 접촉접착제" 는 양단부에 비엘라스토머스티렌 블록과 중간부에 엘라스토머 블록을 가진 스티렌블록코폴리머 기재 접착제를 말한 다.

그 엘라스토머블록은 예로서 폴리에틸렌부틸렌, 폴리에틸렌프로필렌, 폴리부타디엔, 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소프로펜으로 이루어진다.

적합한 S X S 접착제는 예로서 특허문헌 US5,559,165 또는 US5,527,536 명세서에 기재되어 있으며, 접착특성이 좋고, 제조 및 처리가 간단하며, 피부적합성이 좋은 특징이 있다.

S X S 접촉접착제는 상품으로 얻을 수 있고(즉, 상품:Duro Tak 378-3500,National Starch & Chemical 회사제품), 또 활성성분을 함유하는 패치를 제조할 때 핫멜트 압출장치를 사용하여 사용자가 제조할 수 있다.

예로서, 이와 같은 목적을 달성하기 위하여, 스티렌 블록 코폴리머 C 즉, 상품명, Shell Kraton G X 1657 또는 Kraton D-1107CU)의 적당량(최소량)을 각각의 공급스테이션(dosing stations)에서 압출기 내로 지방족 및/또는 방향족 수지(즉, 상품명:Keyser Mackay Regalite R1090 또는 Regalite R1100)및 오일(즉, 상품명: Shell Ondina 933 또는 Ondina 941)과 함께 공급하여 혼합하고 용융시킨다.

최종스텝에서, 활성성분을 압출기 내에서 이와같이 하여 제조한 접촉접착제에 도입하여 얻어진 페이스트를 포일시트상에 적층시킨다.

대표적인 예의 중량부의 비는 다음과 같다. :

폴리머 : 수지 ; 오일은 100 : 120 : 20 또는 100 : 200 : 50 이다.

S X S 접촉접착제의 특성은 이들의 중량비를 변동시켜 그 TTS 의 소정의 특성[접착강도, 최저콜드플로(cold flow), 접착지속성, 활성성분의 방출프로파일등] 에 적합하게 할 수 있다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다음 일반식(I)의 화합물이 자기접착성폴리머층(접착제 매트릭스)에 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상으로 가진 유리염기의 형태로 도입됨으로써 그 접착제 매트릭스가 S X S 기재상의 접촉접착제와 결합하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 경피투여용 디바이스(device)를제공하는 데 있다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이며,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬, 또는 페닐에서 선택되는 하나의 기(group)이고, 각각 C₁ _- ₃알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있으며, 하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자는 (R)배치내에, (S)배치내에 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명의 특히바람직한 실시형태에서, 그 S X S 기재 접착제 매트릭스는 핫멜트 처리공정으로 하여 제조한다.

본 발명에 의한 S X S 기재 매트릭스에는 활성성분으로서 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 도입한 것이다.

도 2 및 3에서는 사람의 피부와 마우스의 피부를 각각 통과하는 생체외 유출속도를 나타내며, 이들의 유출속도는 페소테로딘의 순도가 높은 유리염기를 도입시켜, 핫멜트 처리공정으로 제조한 S X S 기재 패치를 사용하여 얻어진 것이다.

상기 S X S 접착제의 잠재성 산화효과 때문에, 항산화제를 S X S 기재 접착제 매트릭스에 첨가하는 것이 바람직하다.

상품으로 얻을 수 있고 적합한 항산화제의 예로는 상품 Irganox(CIBA 회사제품)가 있다.

아크릴레이트 접착제 :

폴리아크릴레이트는 (메타)아크릴산 유도체의 래디컬 중합에 의해 제조되므로, 예로서 비닐아세테이트 등 다른 적합한 화합물을 다른 모노머로서 사용할 수 있다.

이 특허출원에서 용어 "폴리아크릴레이트" 에는 아크릴산 및/또는 메타아크릴산과 이들의 코폴리머와 혼합물을 기재로 하는 단위로 이루어진 폴리머를 포함한 다.

원칙적으로, 적합한 모노머를 선택함으로써 그 결과 얻어진 접촉접착제는 그 활성성분의 바람직한 용제용량(solvent capacity), 그 매트릭스중에서 활성성분의 소정의 이동성과, 그 피부를 통과하는 소정의 이동속도(transfer rate)의 기술적 의미를 가지는 특정의 특성을 나타낼 수 있게 구성할 수 있다.

그 이동속도는 그 피부를 통과하는 활성성분의 분포계수와 흡수(resorption)에 의해 크게 제한을 받는다.

폴리아크릴레이트 타입의 감압접촉접착제는 유기용제 중에서, 최소 1종의 아크릴산 및/또는 메타아크릴산 유도체의 호모폴리머 및/또는 코폴리머가 용액 형태로 존재할 수 있다.

그 폴리아크릴레이트 타입 접촉접착제는 가교할 수 있고, 또 비가교할 수 있다.

그 가교시약은 반응성기를 사용하여 그 폴리머 사슬을 결합한다.

이와같이 한 결과, 그 접촉접착제의 응집력(cohesion)이 증가되었다.

그 폴리아크릴레이트 타입의 폴리머접촉접착제는 최소한 다음의 모노머로 이루어지는 것이 바람직하다 :

아크릴산, 아크릴아마이드, 헥실아크릴레이트, 2-에틸-헥실 아크릴레이트, 히드록시-에틸-아크릴레이트, 옥틸-아크릴레이트, 부틸-아크릴레이트, 메틸-아크릴레이트, 글리시딜-아크릴레이트, 메틸-아크릴레이트, 메타아크릴산, 메타아크릴아마이드, 헥실-메타아크릴레이트, 2-에틸-헥실아마이드-아크릴레이트, 옥틸-메타아크릴레이트, 메틸-메타아크릴레이트, 글리시딜-메타아크릴레이트, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈, 알릴-아크릴레이트.

아크릴레이트 타입의 폴리머 접촉접착제로서, 다음에 예시한 모노머의 결합에서 중합시킨 가교할 수 있는 접촉접착제가 바람직하다.

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/부틸-아크릴레이트/아크릴 산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/비닐아세테이트/아크릴산,

2-에틸-헥실/아크릴레이트/비닐아세테이트/알릴-아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/비닐아세테이트/디비닐-벤졸/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/비닐아세테이트/알릴-메타아크릴레이트/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/비닐아세테이트/2-히드록시-에틸-아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/비닐아세테이트/2-히드록시-에틸-메타아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/푸마르산-디에틸-에스테르/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/말레인산-디에틸-에스테르-2-히드록시-에틸-아크릴레이트.

바람직한 가교제제 (preparations)로서 아래의 화합물을 예시할 수 있다.

디페닐-메탄-4-디이소시아네이트, 헥사메틸렌-디이소시아네이트, 티타늄-아세틸 아세토네이트, 알루미늄-아세틸 아세토네이트, 페로스(ferrous)-아세틸 아세토네이트, 징크-아세틸 아세토네이트, 마그네슘-아세틸 아세토네이트, 지르코늄-아세틸 아세토네이트,

2-에틸-1,3-헥산디올-티타네이트, 테트라-이소옥틸-티타네이트, 테트라-노닐-티타네이트, 다기능성 프로필렌-이민유도체, 고도의 메틸화 처리시킨 우레탄 수지, 이민-멜라민 수지, 멜라민-포름알데히드수지에서의 에테르 유도체.

비가교성(non-cross linkable) 접촉접착제는 다음의 모노머의 결합에서 중합하는 것이 바람직하다 :

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/비닐아세테이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/알릴-아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/알릴-메타아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/디비닐-벤졸,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/푸마르산-디에틸-에스테르/알릴-아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/말레인산-디에틸-에스테르/알릴-아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/아크릴아마이드/비닐아세테이트/알릴-아크릴레이트,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/이소-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/알릴-아크릴레이트.

더 나아가서, 수종의 접촉접착제는 수용성 분산액의 형태(분산성 타입)로 사용할 수 있다.

이들의 분산성 타입의 접촉접착제의 사용은 코팅 및 건조를 할 때 비가연성 또는 독성용제가 휘발하지 않는 이점이 있다.

분산성 타입의 접촉접착제는 다음 모노머의 결합에서 중합하는 것이 바람직 하다:

N-부틸-아크릴레이트/이소-부틸-아크릴레이트/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/2-히드록시-에틸-아크릴아마이드,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/아크릴아마이드,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/2-히드록시-에틸-아크릴레이트

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/알릴-아크릴레이트/아크릴산,

2-에틸-헥실-아크릴레이트/N-부틸-아크릴레이트/비닐아세테이트/디비닐-벤졸.

이 발명에서 사용하는 적합한 폴리아크릴레이트는 접촉접착제의 물성을 향상시키기 위하여, 또 특정의 요구조건에 그 접촉접착제를 적합하게 하기 위하여 다가금속이온에 의해 가교시킨다.

그 금속이온은 통상적으로 유기용제 중에 용해할 수 있는 금속킬레이트 화합물 형태로 사용한다.

특히 적합한 가교제로는 알루미늄 아세틸아세토네이트와 티타늄 아세틸 아세토네이트가 있다.

본 발명에 의해 사용되는 접촉접착제가 폴리아크릴레이트 접촉접착제인 경우, 그 용해도 용량은 일반적으로 그 접촉접착제에서의 그 타입과 유리작용기의 양에 따라 좌우된다.

본 발명의 디바이스(device)에서 사용하는 가장 바람직한 접촉접착제는 극성기, 특히 유리히드록시기를 가진 폴리아크릴레이트 이다.

이와 같은 접촉접착제의 예로는 히드록시-에틸-아크릴레이트, 히드록시-에틸-메타아크릴레이트, 아크릴산 또는 메타아크릴산 등 극성모노머를 약 1 ~ 10% (W/W), 특히 바람직하게는 3~8%(W/W), 가장바람직하게는 4~6%(W/W)로 하여 사용하며, 그 접촉접착제의 제조에 쓰이는 폴리아크릴레이트가 있다.

이와같은 접촉접착제로는 상품명 Duro-Tak(National starch & chemicals 회사, 독일함부르크 소재)를 가진 상품이 시판되고 있어 얻을 수 있다.

히드록시-에틸-아크릴레이트 및/또는 히드록시-에틸-메타아크릴레이트 모노머를 중합할 때 3~8%(W/W), 가장바람직하게는 4~6%(W/W) 로 하여 혼가시키는 폴리아크릴레이트 타입의 접촉접착제는 본 발명의 디바이스에 사용하는데 가장 바람직하다.

이와같은 접촉접착제는 아래와 같이 특허문헌 USP5,498,418 명세서에 기재되어 있는 일반적인 처리공정에 의해 얻을 수 있다:

그 접촉접착제는 래디컬 중합에 의해 얻을 수 있다.

제 1 스텝에서는 비닐아세테이트 21~40Wt%, 아크릴산 C₂ _-8 알킬에스테르 55~70Wt% 와 아크릴산 C₂ _-4히드록시아크릴 에스테르 3~10Wt% 로 이루어진 혼합물을, 그 혼합물 중의 전체 모노머를 100Wt%로 되게하여 유기용제 중에서 제조하였다.

제 2 스텝에서는 유기용제 중에서 통상의 가교제와, 선택적으로는 경피디바이스(패치)에서 소정의 사용에 필요한 양의 활성성분을 필요할 경우 유기용제중에서 혼가한다.

최종적으로, 제 3 스텝에서는 얻어진 소정의 아크릴레이트, 비닐아세테이트 코폴리머의 혼합물을 추가 스텝에서 가교시켜, 가열처리를 하여, 사용한 유기용제 또는 용제혼합물을 제거하였다.

얻어진 활성성분은 소정의 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머의 연속적인 추가 가교를 통한 소정의 방법으로 하여 접촉접착제 물질을 구성한다.

또 다른 방법으로, 그 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머는 그 활성성분의 부재(absence)하에서 중합시켜 가교할 수 있다.

그 다음으로, 그 활성성분은 패치를 제조할 경우 그 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머를 사용할 때 첨가시킨다.

그 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머는 상대점도(20℃) 3.0 ~ 4.2를 가진다.

그 혼합물에는 비닐아세테이트 이외에 2-에틸헥산아크릴레이트와 히드록실 에틸아크릴레이트 모노머를 함유하는 것이 바람직하다.

소정의 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머의 그 다음 가교반응은 폴리부 틸-티타네이트 및/또는 티타늄 아세틸아세토네이트로 이루어진 티타늄산에스테르를 바람직하게는 0.3~3Wt%(상기 코폴리머의 중량에 비례함)로 하여 실시하였다.

그 다음 스텝에서는 이 발명에 대한 TTS의 제조방법을 포함한다.

제 1 스텝으로, 코폴리머 용액의 제조에서는 TTS의 소정의 사용에 필요로 하는 양의 활성성분과 통상의 가교제 또는 그 혼합물을 선택적으로 함유함으로써 그 폴리머는 비닐아세테이트 21 ~ 40Wt%, 아크릴산-C₂ _-8 알킬에스테르 55~70Wt% 와 아크릴산-C_2-4 히드록시 알킬에스테르 1-10Wt% 로 이루어진 모노머의 혼합물의 래디컬 중합과, 그 TTS 의 보호필름상에서 필요로 하는 총두께를 가진 상기 용액의 코팅과 가열처리에 의한 용제 또는 용제혼합물의 제거에 의해 얻어지며, 이와 같은 처리결과 소정의 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머의 추가 가교반응이 얻어진다.

이와같은 처리방법의 하나의 실시형태는 아크릴레이트 비닐아세테이트, 선택적으로 활성성분과 가교제를 에타놀 또는 에타놀과 메타놀의 혼합물 20~40Wt% 를포함하는 용제중에서 초기에 용해시키며, 고형성분의 비는 가교제와 활성성분을 가진 소정의 아크릴레이트 비닐아세테이트 코폴리머 혼합물 40~60Wt% 로 이루어짐을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 다른 실시형태에는 그 활성성분이 그 아크릴레이트의 가교후 분산액에 첨가할 뿐이며, 그 다음 보호필름 상에서 분산시키고, 이어서 균질화 시킨다.

이와같은 아크릴레이트-비닐아세테이트 접촉접착제의 제조에 대한 소정의 실 시예는 특허문헌으로 여기서 인용한 US-A5,498,418(컬럼2, 라인 61~컬럼3, 라인10)에서 기재되어 있다.

본 발명에서 사용하는 특히 바람직한 접촉접착제에는 판매되고 있는 접촉접착제 상품 Duro-Tak 387-2287과 Duro-Tax(3)87-4287(National Starch & chemicals 회사, 제품 독일 함부르크 소재)이 있다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서 상품 Duro-Tax 접촉접착제는 적합한 용제 중에서 소정량의 활성성분과 혼합시켜, 그 결과 얻어진 균질분산액은 소정의 두께로 분산시킨다.

최종적으로, 상승온도(50~70℃)에서 그 용제 또는 용제 혼합물을 제거시킨다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 다음 일반식(I)의 화합물을 폴리머층, 바람직하게는 자기접착성 폴리머층(접착제 매트릭스)에 순도 97Wt% 이상, 바람직하게는 98Wt% 이상, 특히 바람직하게는 98.5Wt% 이상, 가장바람직하게는 99Wt% 이상의 유리염기의 형태로 도입시킴으로써 그 폴리머층은 그 아크릴레이트 및/또는 메타아크릴레이트 타입의 최소 1종의 폴리머를 결합하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 경피투여용 디바이스를 제공하는데 있다.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _-10 시클로알킬 또는 페닐에서 선택되는 하나의 기(group)이고, 각각 C₁ _-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토, 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있으며, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R) 배치내에, (S) 배치내에 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

활성성분으로서 페소테로딘의 순도가 높은 염기는 본 발명에 의한 아크릴레이트 기재 매트릭스 중에 도입하는 것이 바람직하다.

도 3에서는 페소테로딘의 순도가 높은 유리염기를 그 접착제 매트릭스 중에 도입시키는 핫멜트 처리공정에서 제조한 아크릴레이트 기재 패치를 사용하여 얻은 마우스의 피부를 통과하는 생체외 유출속도를 나타낸 것이다.

조제 및 첨가제

본 발명에 의해 활성성분을 함유한 경피 디바이스에 대한 위에서 설명한 폴리머 매트릭스에는 다른 보조제와 첨가제를 함유할 수 있다.

예로는 완충제(buffers), 가용화제, 안정제, 항산화제, 지연용 다른조제 및 피부침투 촉진제가 있다.

피부침투촉진제는 예로서 첨가시켜 피부를 통하여 침투하는 활성성분의 양을 증대 시키거나, 또는 그 디바이스의 적용영역을 축소시킨다.

통상의 침투촉진제의 제한이 없는 예로는 알코올, 특히 사슬이 짧은 알코올( 에타놀 등), 지방족 알코올, 즉 라우릴알코올, 글리세린 등 폴리알코올, 아마이드, 즉 N,N-디에틸-m-톨루아민과 같은 방향족 아마이드, 아미노산, 아존;

멘톨 또는 페퍼민트 오일 등 오일;

올레산, 라우릴산, 이소프로필미리스테이트 또는 글리세롤 모노라우레이트 등 지방산 및 이들의 에스테르;

시클로펜타테카논등 마크로사이클;

레시틴 등 포스포리피드;

2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 등 술폭시드가 있다.

일반식(I)의 유리염기의 침투특성이 좋기 때문에,

본 발명의 실시형태는 촉진제를 첨가하지 않는 것이 바람직하다.

예로서, 친수성 폴리머등 친수성 구성성분은 또 하나의 구성성분으로서 접착제 매트릭스에 첨가할 수 있다. 이들의 친수성 폴리머는 일반식(I)의 화합물에 대하여 용해촉진제(solubility facilitators), 또는 결정억제제로서 작용할 수 있어, 접착제 매트릭스중에서 활성성분의 균일분산에 기여한다.

본 발명에 의한 TTS 에 사용하는 적합한 친수성 폴리머는 예로서 폴리사카라이드, 치환폴리사카라이드, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 적합한 연화제를 가진 PVP, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콘, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈과(폴리)비닐아세테이트의 코폴리머,에틸렌과 비닐아세테이트의 코폴리머와, 적합한 연화제, 예로서 글리세린을 가진 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택할 수 있다.

바람직한 친수성 폴리머에는 PVP, 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐아세테이트(PVAc)와, PVP와 비닐아세테이트의 코폴리머가 있다.

그 친수성 폴리머는 접착제층에, 예로서 그 접착제층의 총중량을 기준으로 하여 0.5 ~ 40Wt% 로 하여 첨가할 수 있다.

그 친수성 폴리머를 바람직하게는 2 ~ 25Wt%, 특허바람직하게는 2-15Wt%, 가장바람직하게는 2-10Wt% 로 하여 첨가한다.

온도 170℃ 이하의 동적 용융점도(dynamic melting viscosity)가 최대 150Pas, 바람직하게는 120pas 이하, 특히 바람직하게는 80Pas 이하로 나타낸 친수성 폴리머는 핫멜트(hot melt)처리공정에서 최종적으로 사용하는데 적합하다.

적합한 연화제, 예로서 글리세린은 그 친수성폴리머의 동적점도가 소정의 처리온도에서 너무 낮을 경우 사전에 최종적으로 첨가하도록 한다.

특히, 가장 소수성인 접착제 매트릭스, 예로서 실리콘, 폴리이소부틸렌 또는 S X S 매트릭스의 경우 상기 친수성 폴리머의 첨가가 효과적이다.

특허문헌 WO 01/35957 명세서에서 기재되어 있는 바와 같이 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 유리염기는 예로서 가수분해와 교환하는 에스테르화 반응결과, 농도가 저하하는 경향이 있다.

그리고, 친수성 구성부분을 가진 매트릭스 중에서 그 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르를 현저하게 안정화할 수 있게 하는 것은 그 결정이 비 에측적이고 기대 이상이었다.

예로서, 페소테로딘의 유리염기는 5℃ 에서 6개월간 저장후 오일로서 약 3~4% 까지 분해되나, 농도의 저하는 확인할수 없으며, 페소테로딘이 극성 성분을 함유한 매트릭스 중에서 결합할 때 주로 더 작은 범위에만 확인될 뿐이다.

일반식(I)의 모노에스테르의 안정화를 유도하는 이와같은 매트릭스의 예에는 폴리아크릴레이트, 특히 극성기를 가진 폴리아크릴레이트, EVA, 또는 친수성 폴리머, 예로서 PVP 또는 PEO를 가진 실리콘 접착제의 혼합물을 함유한 매트릭스가 있다 (표 4참조).

표4 : 저장중 여러가지의 매트릭스 중에서 페소테로딘의 안정

매트릭스 5℃ 25℃/60%RH 제조공정

안정팩터 ¹ 안정팩터¹

____________________________________________________________________

EVA 7배 4.5배 핫멜트

실리콘/Cer3 -- -- 핫멜트

실리콘+2%PVP 2배 2배 용제

실리콘/Cer3+5%PEO 3배 2.5배 핫멜트

폴리아크릴레이트 검출가능한² 13배 용제

분해없음

PIB -- -- 용제

SXS -- 1.1배 핫멜트

----------------------------------------------------------------------

비고 :

1 : 안정팩터(stabiligation factor)¹는 원료(오일)로서 저장중에 있을때 페소테로딘 염기의 평균월간 농도강하를 매트릭스 중에서 저장중에 있을 때 평균월간 농도강하에 의해 나누어 결정한다.

2 : " 검출할 수 있는 분해 없음 " (NO decomposition detectable)은 6개월 후 측정기간이 완료될 때까지 이다.

3 : Cer³ 은 세레신(Ceresine)을 나타낸다.

표 4에서 나타낸 바와 같이, EVA접착제, 폴리아크릴레이트 접착제 또는 실리콘 접착제의 혼합물로 이루어지고 PEO 또는 PVP등 친수성폴리머를 가진 매트릭스 중에서 페소테로딘의 결합은 페소테로딘의 현저한 안정을 유도하며, 제조방법(핫멜트 또는 용제처리공정)과는 관련이 없다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시형태는 매트릭스 또는 의약조성물 또는 디바이스에 관한 것으로, 유리염기로서 일반식(I)의 화합물은 그 유리염기가 오일로서 폴리머중에 매입(embed)하지 않은 동일한 조건하에 저장할 때의 경우보다 농도의 강하를 더 지연시킨다.

바람직한 실시형태는 유리염기로서 저장과의 대비에 의해 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 2, 3, 7 또는 10 배 안정을 5℃ 및/또는 25℃ 에서 유도하는 실시형태이다.

본 발명에 의한 특히바람직한 의약조성물 또는 디바이스(device)에는 4℃ 에 서 6개월간 저장할 경우 일반식(I)의 화합물의 농도강하 3% 이하, 바람직하게는 2% 또는 1 % 이하와, 25℃ 와 대기중의 수분 60% 에서 3개월간 저장할 경우 일반식(I)의 화합물의 농도강하 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 특히바람직하게는 3% 또는 1.5% 이하가 발생하는 폴리머층 중에 존재하는 의약조성물 또는 디바이스가 있다.

더 바람직한 매트릭스는 다음에 기재한 접착제로 이루어진 그룹에서 선택한 하나의 접촉접착제 50~95Wt% 를 함유한 매트릭스 이다 :

- 아크릴레이트 접착제와 이들의 코폴리머, 특히 극성기, 예로서 유리히드록시기를 가진 아크릴레이트 접착제,

- EVA 접착제,

- 친수성 폴리머, 특히 PEO, PVP 또는 PVAc 에서 선택한 하나의 친수성 폴리머 2~25Wt%, 바람직하게는 2~10Wt% 를 함유한 실리콘 접착제,

- 친수성 폴리머 2~25Wt%, 바람직하게는 2~10Wt% 를 함유한 S x S 또는 PIB 접착제

- 친수성 접촉접착제(즉,극성폴리아크릴레이트)와 소수성 접촉접착제(즉,실리콘, S x S 또는 PIB 접착제) 의 혼합물.

본 발명에 의해 매트릭스의 제조에 사용하는 가장 바람직한 접촉접착제는 폴리아크릴레이트, 특히 극성기를 가진 폴리아크릴레이트이다.

이들의 매트릭스는 페소테로딘의 방출프로파일(releasing profile)이 우수하고, 3,3-디페닐프로필아민 모노에스테르의 안정특성이 우수함을 나타낸다.

최대 TTS 크기 약 50㎠ 까지의 표면적이 경험을 기초로 하여 볼 때 환자가 허용할 수 있는 표면적 이다.

그 TTS의 크기는 주로 40㎠ 이내 이며, 바람직하게는 5~35㎠ 이고, 특히바람직하게는 10 ~ 30㎠ 이다.

그 TTS 의 매트릭스 중량은 주로 30 ~ 300g/㎠ 의 범위에서 변동되어 중량 40~200g/㎡, 특히 40~150g/㎡ 를 가진 매트릭스가 바람직하다.

그 활성성분의 로딩(loading)은 그 활성성분에 대한 각각의 매트릭스의 흡수/유리 용량과 그 제조처리공정에 따라 좌우된다.

일반적으로 말하면, 활성성분의 부하량(loading rate)은 그 활성성분을 함유한 매트릭스의 총중량을 기준으로하여 5~약 40Wt% 임을 알 수 있다.

따라서, 1~3일 TTS의 제조에 있어서 부하량을 더 낮춘 최대 부하량은 7~30Wt%, 특히 8~20Wt% 가 바람직하다.

약제를 일반식(I)의 화합물의 7일간 투여용으로 제조하도록 할 경우 예로서 15~40Wt% 이상의 비교적 더 높은 활성성분 농도가 사용된다.

활성성분의 부하량(mg/㎠ 매트릭스) 0.1 ~ 12 , 바람직하게는 0.25 ~ 0.75, 특히바람직하게는 0.3 ~ 4 , 가장바람직하게는 0.6 ~ 2.5가 얻어진다. 7일간 사용하는 디바이스의 경우, 그 부하량은 최저 2mg/㎡ 이 바람직하다.

본 발명의 또 하나의 목적은 포유동물, 특히 아래에 열거한 질환의 방지 또는 치료를 필요로 하는 사람에 대하여 위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 의한 순도를 가진 유리염기로서 일반식(I)의 화합물의 투여를 통하여 요실금(incontinence), 배뇨의 활동항진, 방광의 활동항진, 빈뇨증, 야간빈뇨증 또는 강 박 요의절박에 대한 방지 및/치료 방법을 제공하는데 있다.

다음의 실시예를 사용하여 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

[실시예]

1. 페소테로딘의 순도가 높은 유리염기의 제조

A. 페소테로딘 염기(B, 도1 참조, R=i-Pr)

250㎖ 의 디클로로메탄에 18.6g의 이소부티르산 클로라이드를 용해한 용액을, 59.8g (175.1 mol)의 (R)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀을 -3℃ 로 냉각시키고(A, 도 1 참조) 아이스욕조에 의해서 냉각시켜 교반하면서 750㎖ 의 디클로로메탄 중에서 용해시킨 용액에 약 10분 이내에 적가하였다.

약 5분 후에 흰색 물질이 침전되었다.

이 목적물을 얻기 위하여, 250㎖ 의 디클로로메탄중에 17.7g 의 트리에틸아민을 용해한 용액을, 아이스욕조를 냉각하고 교반하면서 5분 이내에 적가하였다.

그 배치(batch)를 250㎖ 의 물, 250㎖ 의 약 5% NaHCO₃ 수용액, 250㎖ 의 물로 각각 1회씩 세척하였다.

Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 디클로로메탄 추출액은 회전식 증발기에서 일정한 중량의 적은량으로 될 때까지 증발시켜, 담황색의 점도가 높은 오일이 얻어졌다. 원료수율 : 63.7g(이론치의 88.5%)

이 실시예의 HPLC' 에서 B의 순도는 94.1% 이었다.

B의 주요한 범위 : 90.5% ~ 94.4%, A 와 C 를 생성하는 진공이 높은 증류실험의 경우에 분해가 발생하였다.

B. 페소테로딘의 푸마레이트염(E; E1 ;R=i-Pr, X ^- = 히드로겐 푸마레이트 )의 제조

90㎖의 2-부타논 중에 41.87g(102mmol)의 (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐이소부티르산 에스테르(B)를 용해한 용액을 가열하면서 푸마르산(11.81g, 102mmol)과 혼합하였다.

상기 산이 용해한 후 클라우딩(clouding)의 발생까지 시클로헥산(20 ~ 30㎖)을 천천히 첨가하였다.

얻어진 무색의 균질배치(batch)를 초기에 실온에서 18시간 동안, 그 다음 0℃ 에서 수시간 이상 방치하였다.

침전된 무색결정을 흡인시켜, 소량의 시클로헥산/2-부타논(90:10 Vol%) 으로 세척하고 30℃ 에서 진공건조하였다.

수율 : 무색의 소형플레이트(plates)형상의 (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐이소부티르산 에스테르의 히드로겐 푸마레이트염(E

) 44.6g(이론치의 83.1%)

용융점 : 98.8℃, 동일한 용제 혼합물에서 2차 결정화시켜 용융점 103℃ 의 생성물을 얻었다.

[α]D²⁰= +6.0 (c=1.0,에타놀);-19.3(c=1.0 , 아세토니트릴)

¹H-NMR(CDCl₃) : 기타, 히드로겐 푸마레이트 아니온에서 CH= 에 대하여 6.84PPm

¹³C-NMR(CDCl₃) : 기타, 히드로겐 푸마레이트 아니온에서 올레핀 및 카르보닐 탄소에 대하여 135.58 PPm 및 170.56PPm

E 에서 이 실시예의 순도(HPLC로 측정)는 99.2% 이었다.

C. 순도가 높은 페소테로딘염(B:도1, R2i-Pr)의 제조

250g(0.474mol)의 결정성(R)-2[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)-페닐-2-메틸프로파노에이트-푸마르산을 1ℓ 의 물에 교반하면서 첨가시켜 30℃ 로 가열하였다.

약 30분 후에는 거의 투명한 용액으로 되었다.

실온으로 냉각시킨 상기 용액에 96.0g 의 소듐히드로겐 카르보네이트를 소량씩 교반하면서 약 10분 이내 첨가하였다.

페소테로딘 히드로겐카르보네이트의 거의 투명한 무색용액에 1ℓ 의 디클로로메탄을 첨가하였다.

실온에서 교반시킨 다음(CO₂ 의 강한 전개), 디클로로메탄상을 커팅(cutting)시켜 제거하고, 각각 0.2ℓ 의 5% 소듐히드로겐 카르보네이트 용액으로, 그 다음 0.2ℓ 의 물로 1회 세척하였다.

여과시킨 투명한 무색의 디클로로메탄상을 약 40℃ 의 욕조온도의 회전식 증 발기 상에서 소량으로 될때까지 증발시켜 일정한 중량으로 하였다.

이와 같이 하여, 최종스텝에서는 다이어프램 펌프진공(최대진공 5mbar)을 사용하였다.

이 처리과정에서, (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐이소부티르산 클로라이드(B)가 거의 무색의 점조성 오일로서 잔류하였다.

수율 : 180.6g (92.6%)

[α]D²⁰ = +5.(c=1, 에타놀); -6.(c=1., 아세토니트릴)

NMR(CDCl₃):19.01 ,19.95, 20.59, 21.12, 34.28, 36.89, 41.88, 42.32, 43,90, 48.78, 64.68, 122.57, 125.59, 126.16, 126.86, 127.96, 128.54, 136.88, 138.82, 143.92, 147.90, 175.69 (ppm)

이 실시예에서, HPLC 에서의 순도는 99.0% 이었다.

주요한 순도는 98.7% ~ 99.5% 이다.

¹H-및 ¹³C-NHR : 히드로겐 푸마레이트 아니온에 대하여 검출할 수 있는 공명피크 없음(E 와 비교) 20℃ 의 아르곤가스상태하의 어두운 곳에서 장기간 저장을 하는 것이 바람직하다.

D. 히드로겐 카르보네이트 염의 제조(E, 도1 ; R=i-Pr, X ^- = 히드로겐 카르보네이트 )

페소테로딘(107.7mg, (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록 시메틸-페닐이소부티르산에스테르,B)을 하나의 층(a layer)으로 커버(cover)시켜, 물을 증류시키고 실온에서 교반하였다.

2일간 교반후에 그 반응배치(batch)는 2상(phase)이 불변상태로 존재하였다.

유기재(B 또는 E)는 그 상부(top)(실리카겔, 용제계,석유에테류/아세톤/트리에틸아민, 70/20/10 Vo1%)의 수액상에서 박층 크로마토그래피에 의해 검출 되지않았다.

카본 디옥사이드가스의 소량의 흐름을 실온에서 교반하면서 제 2상 반응배치(second phase reaction batch)에 공급하였다.

2일 경과후, 하부 오일상(페소테로딘)을 수상 중에서 모두 투명하게 용해 하였다.

페소테로딘의 히드로겐 카르보네이트염(δ 값)의 ¹³C-NMR 스팩트럼:

14.11, 15.36, 15.51, 29.32, 31.09, 38.95, 43.31, 52.38, 60.45, 120.04, 124.07, 124.33, 124.83, 126.12, 131.97, 136.55, 139.06, 144.60, 157.46(HCO₃),175.75.

IM 염산용액중에서 그 염기를 용해시켜 제조한 페소테로딘의 히드로클로라이드의 ¹³C-NMR 스펙트럼과 일치하였다(δ 값) :

13.26, 15.32, 15.48, 29.29, 31.06, 38.95, 43.34, 52.42, 60.49, 120.10, 124.18, 124.38, 124.85, 126.13, 131.97, 136.50, 139.02, 144.61, 175.94,

2. TTS 매트릭스의 제조

2-1. 핫멜트 처리공정에서 실리콘기재 매트릭스의 제조

실리콘 접착제 상품 Bio-PSA 7-4300(Dow Corning, 미국 미시간주 소재) 의 실리콘 기재 접촉 접착제혼합물 8.5g 을 5Wt% 의 오조케라이트 또는 세레신(Dow Corning 제품)과 함께 균질용융물(melt)이 될때까지 약 20분간 150℃ 로 가열하였다.

그 다음, 1.5g 의 페소테로딘(순도가 높은 유리염기)을 첨가시켜 얻어진 혼합물을 150℃ 에서 5분간 더 유지하였다. 그 다음, 그 혼합물을 수동으로 균질화시켜 사전에 가온시킨 포일(foil)(120℃, 갭폭 250㎛)상에 적층하였다.

방출 테스트용으로서 5㎠ 의 시험편으로 절단하였다.

2-2 용제처리 공정에서 아크릴레이트 기재 매트릭스의 제조

1.5g 의 순도가 높은 페스테로딘염기를 디클로로메탄 중에서 용해시켜 8.5g 의 상품 Duro Tak R 387-2287(에틸아세테이트 중에서)의 용액에 첨가하였다.

얻어진 혼합물을 균질 분산액이 얻어질 때까지 교반하였다.

그 다음, 그 분산액을 포일상에 분산시켜 건조하였다.

(에리히센 100㎛, 6mm/sec, 건조시간 : 50℃ 에서 30분).

2-3. 핫멜트 처리공정에서 S X S 기재 매트릭스의 제조

100부의 상품 SIS(Kraton D1107 CU), 150부의 상품 Regalite R 1090, 20부의 상품 Ondino oil 및 1부의 상품 1rganox 를 혼합시켜 140℃ 에서 용융하였다.

1.5g 의 페소테로딘(순도가 높은 유리염기)을 각각의 얻어진 용융물(8.5g) 에 첨가시켜, 얻어진 혼합물을 140℃ 에서 1~5분간더 유지하였다.

그 다음, 그 혼합물을 처리장치에 의해 균질화시켜 사전에 가온시킨 시트(120℃, 250㎛) 상에 적층하였다.

소정의 크기의 시험편(Pieces)으로 절단하였다.

2-4. 핫멜트 처리공정에서 EVA 기재 매트릭스의 제조

8.5g 의 EVA 핫멜트 접착제를 균질용융물이 얻어질 때까지 160℃ 에서 약 20분간 가열하였다. 여기에, 1.5g 또는 더 정확하게는 1.65g 의 순도가 높은 페소테로딘 염기를 첨가시켜, 얻어진 혼합물을 수동으로 균질화 하였다.

그 다음으로, 얻어진 혼합물을 특정의 온도(120℃) 의 칠롤(chill roll)상에서 적층하였다.

각각의 경우, 그 적층물을 5㎠ 로 절단하였다(침투실험용).

3. 방출실험

3-1. 마우스의 피부 모델에서 활성성분의 유출속도 측정

수평형 확산셀(horizontal diffusion cell)내에서 마우스의 피부를 통과하는 유출속도 측정용으로 약 120 ~ 150㎛ 의 두께의 복부(belly)와 배부(back)의 피부를 사용하였다.

매질 : 포스페이트 버퍼액(0.066몰) pH6.2, 32℃. 활성성분의 유출속도는 HPLC 에 의해 측정하였다.

3-2. 사람의 피부모델에서 활성성분의 유출속도 측정

(a) 실험설계

사람의 피부를 통과하는 페소테로딘의 유출속도 측정은 주로 참고문헌(H. Tanoho 등, J. Control Rel. 45(1997)41-47)에 기재되어 있는 것과 같이 실시하였다.

여기서, 실리콘막 대신, 투석막(dialysis membrane)을 사용하였다[Diachema Dialysemembrane, 타입 10.14, 독일 뭔헨 소재의 Dianorn 회사에서 제조한 제품, 중성셀룰로오스에서 제조함, 예외크기 5000Da, 두께(건조) : 25㎛ ; 제조업자의 기술 정보에 따라 예비처리].

두께 약 250㎛ 의 사람의 피부를 복부에서 얻었다.

표면적 2.545㎠ 의 TTS 를 사람의 피부와 동일한 표면에 처리하였다. 여기서, 그 피부는 실리콘막 수용체면상에 설정하였다(다이어그램 1 참조).

PBS(0.066몰)는 pH6.2, 온도 32± 0.5℃ 에서 그 수용체상(acceptor phase)으로 사용하였다.

그 실험은 72시간에 걸처 유출속도 5ml/hour로 하여 실시하였다. 따라서, 샘플은 3시간마다 채취하였다.

동시에 샘플을 채취할 때, 유출매질은 온도 32±0.5℃ 의 가열상태에 있는 새로운 매질로 대치하고, 방출된 페소테로딘의 양을 HPLC에 의해 측정하였다.

그 유출속도 Q(t) 의 측정은 다음식에 따라 측정셀의 면적(0.552㎠)을 기준으로 하여 실시하였다:

Q(t) = ㎍/㎠ = 0.552㎠ 당 상기수용체의 페스테로딘 농도 용량

다이어그램 1 :

(b) 활성성분의 유출속도의 분석화학적 측정

상기 피부조제물을 통과하는 활성성분의 유출속도의 측정은 다음의 조건하에서 HPLC(tower spherisorb 5CN 25cm)에 의해 실시하였다:

4 용량부의 아세토니트릴/6용량부의 H₂O/0.1% 용량부의 TFA, 35℃ , 225nm, 1ml 유출속도

4. 분석화학적 측정 : 활성성분의 순도측정

HPLC 방법을 사용하여 고정역상(stationary reversed Phase)에서의 분리를 기준으로 하는 페소테로딘의 화학적 순도를 측정하여, 용제의 기울기 용리(gradient elution)에 사용하였다.

사용재 (예시모델) :

HPLC용 아세토니트릴, 메탄술폰산(<99%, Fluka), 물(정제, HPCL 품질), 상품 Waters Pump 510, 컬럼히터(column Heater)(Waters column Heater Module, 35℃), 샘플링 디바이스(Sampling device)(Waters Wisp 717, 주입용량 20㎕),UV-검출기(Shimatgu SPD 10A), 컬럼(150×3,9mm, Symmetry Shield RP8, Waters part NO. WAT 200655).

가동상 (mobile phase) :

0.05% 메탄술폰산(V/V, %)을 가진 아세토니트릴, 0.05% 메탄술폰산(V/V, %) 을 가진 물, 부품B 그래디엔트 프로그램(Gradient program) : 시간(분) 0.0 15% 부품A 와 85% 부품B 가짐, 15분후 60% A 와 40% B, 20분후 15% A 와 85% B, 유출속도 : 1.2㎖/분

기준용액 A,B 및C 의 농도(도1, R=i-Pr)는 10 ~ 250㎍/㎖ 으로 되었다.

피크오버랩(Peak overlap)을 가진 테일링(tailing)은 더 높은 농도에서 발생하였다.

분석 :

전 피크 표면적의 평균치(3반복 측정) 를 합하여 그 100% 방법에 의한 분석치에 대하여 100% 와 비교하였다.

각각의 피크의 영역은 이 값(% 로서)을 기준으로 하였다.

A,B 및 C에 대한 보유시간(분) : 5.9, 9.0 및 12.6

5. 분석화학적 측정 : 잔류염함량측정

유리염기 페소테로딘의 200MH₂ 또는 500 MH₂ ¹H-NMR 스팩트럼을 용제로서 CDCl₃ 중에 흡수시켜, 특징있는 공명신호 그룹을 다음과 같이 하였다:

δ = 6.97ppm(2중선, 방향족 수소, H⁶, 1H),

δ = 4.59ppm(단선, HO-CH₂, 2H),

δ = 4.10ppm(3중선, H¹-프로필, 1H)

아니온, 예로서 히드로겐 푸마레이트의 공명신호관계

(δ = 6.84ppm, = CH- , 2H) 에서는 잔류염(분자 %로서)의 비을 얻었다.

Claims

유리염기로서 순도 97Wt% 이상 존재함을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 시클로알킬 또는 페닐에서 선택하는 하나의 기(group)이며, 각각 C₁ _-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*)로 나타낸 C 원자는 (R)배치내에, (S) 배치내에서 또는 그 혼합물로서 존재한다.
제 1항에 있어서,

R 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 1-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소-부 틸, 펜틸 및 헥실의 그룹에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
전 항 중 한 항에 있어서,

화합물은 2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부틸레이트인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
전 항 중 한 항에 있어서,

별표(*)를 나타낸 C 원자는 (R)배치내에 존재하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
전 항 중 한 항에 있어서,

화합물은(R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
약제로서 사용하는 전 항 중 한 항의 화합물.
다음 일반식(II)의 결정성 염에서 최소 97Wt% 의 순도를 가진 염기를 유리시켜 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이며,

R 은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의 기(group)이며, 각각 C₁ _-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있고, 하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자는 (R)배치내에, (S)배치내에 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다.

위 식에서,

A 와 R 은 위 식(I)에서 설명한 정의를 가지며, X^-은 생리적으로 적합한 산의 산잔기(acid residue)이고,

하나의 별표(*)를 나타낸 C 원자는 (R)배치내에, (S)배치내에 또는 그 혼합 물로 존재할 수 있다.
제 7항에 있어서,

일반식(I)의 화합물을 수용액중에서 적합한 유리시약으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
제 8항에 있어서,

유리시약은 pK_B 8 ~ 11을 가지며 일반식(I)의 화합물의 침전을 유도하지 아니하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
전 항 중 한 항에 있어서,

상기 일반식(I)의 유리염기는 (a) 알칼리, 알칼리토류 또는 암모늄히드로겐 카르보네이트, (b)아민, 폴리아민 및 알칼리 폴리아미노산 및 (c) 알칼리이온교환체의 그룹에서 선택한 시약을 첨가시켜 일반식(II)의 결정성염에서 유리시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
전 항 중 한 항에 있어서,

일반식(I)의 화합물은 알칼리, 알칼리토류 또는 암모늄히드로겐 카르보네이트를 첨가시켜 일반식(II)의 결정성염에서 유리 시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
전 항 중 한 항에 있어서,

일반식(II)의 염에서 일반식(I)의 순도가 높은 염기를 유리한 다음, 디클로로메탄, 에틸메틸케톤, 에틸아세테이트, t-부틸메틸에테르, 디에테르와 톨루엔의 그룹에서 선택한 용액을 첨가하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
전 항 중 한 항에 있어서,

R 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 1-프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 펜틸 및 헥실의 그룹에서 선택하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
전 항 중 한 항에 있어서,

화합물은 일반식(I)의 (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
전 항 중 한 항에 있어서,

화합물은 일반식(II)의 (R)-2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]- 4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트 히드로겐 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
제 1항 ~ 제 5항중 한항에 의한 화합물로 이루어진 의약조성물의 제조방법에 있어서, 제 7항 ~ 제 15항중 한항에 의한 처리공정으로 상기 화합물을 제조하고, 그 다음 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어와 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항 ~ 제 5항중 한 항에 의한 화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어로 이루어진 의약조성물.
제 17항에 있어서,

의약적으로 허용할 수 있는 캐리어는 폴리머인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
전항중 한 항에 있어서,

의약조성물중 일반식(I)의 화합물을 안정화 시키며, 그 의약조성물을 5℃ 에서 저장할 때 일반식(I)의 화합물의 평균월간 농도강하값을 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어의 부재하에 오일(Oil)로서 저장할 때 일반식(I)의 그 대응하는 화합물의 평균월간 농도 강하값으로 나누어 결정한 안정팩터(stabilizaiton factor)가 최 소 2인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
제 17항 ~ 제 19항에 있어서,

의약조성물의 PH가 3.0 ~ 6.0 인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
전항중 한 항에 있어서,

그 의약조성물은 경피 또는 경막투여에 적합한 것을 특징으로 하는 의약조성물.
전항중 한 항에 있어서,

그 의약조성물에는 제 1항 ~ 제 5항중 한 항에 의한 화합물이 용해 또는 분산되어 있는 폴리머층을 함유한 것을 특징으로 하는 의약조성물.
제 22항에 있어서,

그 폴리머층에는 환자의 피부 또는 점액막에 의약조성물을 부착하도록 하는 접촉접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
제 22항에 있어서,

그 폴리머층에는 환자의 피부에 의약조성물을 부착하도록 하며, 실리콘, 아크릴레이트, S X S- , PIB- 또는 EVA기재 접촉접착제에서 선택하는 접촉접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
전항중 한 항에 있어서,

그 의약조성물은 접착제 타입내에 함유한 활성약제의 경피흡수치료시스템인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
전항중 한 항에 의한 의약조성물과 건조제를 포함한 킷(Kit).
다음 일반식(I)의 화합물 최소 3mg과 의약적으로 허용할 수 있는 최소 1종의 캐리어(carrier)를 함유하는 것을 특징으로 하는 용량유닛(dosing unit).

위 식에서,

A 는 수소 또는 듀테륨이고,

R 은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6 시클로알킬 또는 페닐에서 선택한 하나의 기(group)이고, 각각 C₁ _-3 알콕시, 플루오린, 클로린, 브로민, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 옥소, 메르캅토 또는 듀테륨으로 치환시킬 수 있으며,

하나의 별표(*) 로 나타낸 C 원자는 (R)배치내, (S)배치내 또는 그 혼합물로서 존재한다.

일반식(I)의 화합물의 유리염기는 순도 97Wt% 이상으로 존재한다.
제 27항에 있어서,

그 화합물은 (R)2-[3-(1,1-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트(페소테로딘)인 것을 특징으로 하는 용량유닛.
약제의 제조용으로, 제1항~제5항 중 한 항에 의한 화합물의 사용.
제 29항에 있어서,

그 약제는 요실금(incontinence), 배뇨의 활동항진(hyperactivity of the detrusor), 방광(bladder)의 활동항진(hyperactivity), 빈뇨증(pollakisuria), 야간빈뇨증(nocturia) 또는 강박 요의절박(imperative urinarty urgency)의 치료에 적합한 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
전항중 한 항에 있어서,

그 약제는 경피 또는 경막 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 화합물의 사용
전항중 한 항에 있어서,

그 약제는 패치인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
전항중 한 항에 있어서,

그 약제는 (a) 페소테로딘의 순도가 높은 염기를 도입한 자기접착성폴리머층으로 이루어지고,

(b) 사람의 피부를 통하여 3 ~ 15mg/일의 유출속도로 페소테로딘을 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
페소테로딘 히드로겐 카르보네이트.
포유동물에 제 1항 ~ 제 5항중 한항에 의한 화합물 또는 제 17항 ~ 제 25항 중 한항에 의한 조성물을 투여하여 요실금(incontinence), 방광의 활동항진, 빈뇨증, 야간빈뇨증, 또는 강박요의절박을 치료하는 방법.