JP4651035B2 - 3,3−ジフェニルプロピルアミンモノエステルの高純度の塩基 - Google Patents
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Description
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、DL−リンゴ酸、L−(−)−リンゴ酸、D−(+)−リンゴ酸、DL−酒石酸、L−(+)−酒石酸、D−(−)−酒石酸、クエン酸、L−アスパラギン酸、L−(+)−アスコルビン酸、D−(+)−グルクロン酸、2−オキソプロピオン酸(ピロ酒石酸)、フラン−2−カルボン酸(ピロムチン酸)、安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、4−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸(N−ベンゾイル−グリシン)、アセツル酸(N−アセチルグリシン)、フロレチン酸(3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸)、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロト酸、この場合、酸アニオンであるフマル酸水素イオンおよび塩酸イオンが特に有利である。
− 水酸化物、炭酸塩およびアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアンモニウムの炭酸水素塩、
− アミン、ポリアミンおよび塩基性のポリアミノ酸、これらは溶液であっても、担体上に固定されて存在していてもよい、
− 塩基性イオン交換体
の群からのアルカリ性化合物であり、その際、8〜11のpKBを有する弱アルカリ性の化合物が有利である。
→経口形:粉末、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液または懸濁液、
→非経口形:液剤または懸濁剤、
→経皮形:経皮吸収治療システム(TTS)、軟膏、クリーム、フィルム、ローション、スプレー、ゲルまたはフォーム、
→経粘膜形:
●バッカルもしくは舌下の形:迅速に放出する錠剤、スプレー、液滴、オブラート状の薬剤ならびに粘膜付着性のペレットもしくは硬膏剤、
●経鼻形:ローション、液滴、スプレー、軟膏、
●肺投与形:エーロゾル。
− 作用物質がその中で溶液として、またはゲルとして存在しており、かつ速度を制御する膜を通過して患者の皮膚へ到達するレザバータイプ、
− マトリックスタイプ、これはさらに次のように分類することができる:
→作用物質がその中で非粘着性ポリマーの層(マトリックス)中に存在するラミネートタイプ。TTSは皮膚への固定のための別の層、たとえば接着層を有していてもよいが、しかし別の接着フィルム(”オーバーテープ”)により皮膚に固定されていてもよい。
→モノリスタイプ、これは作用物質がその中で感圧接着層(接着剤マトリックス)中に存在している。モノリシックTTSの典型的な構造のための1例は、図4に記載されている。例示的なモノリシックTTSは作用物質を含有する接着剤マトリックス(1)、接着剤マトリックスの含有物質に対して不活性であり、かつTTSを施与した後に皮膚とは反対側に存在する非透過性の裏側層(2)ならびにTTSを皮膚上に施与する前に除去される剥離可能な層(3)からなる。
(a)フェソテロジンの高純度の塩基を含有する粘着性ポリマー層を有し、かつ
(b)フェソテロジンの高純度の塩基を0.5〜20mg/日、有利には少なくとも3mg/日、たとえば3〜15mg/日、特に有利には4〜12mg/日の流出比でヒトの皮膚を通過して放出する。
有利なシリコーン接着剤は、アミン抵抗性のポリオルガノシロキサン感圧接着剤である。
(a)感圧接着剤混合物50〜99質量%、これは
(i)アミン抵抗性のシリコーン接着剤70〜99質量%、
(ii)適切な可塑剤、有利にはオゾケライト、セレシン、パラフィン、カンデリラ、カルナウバ、蜜ろうまたはこれらのワックスの混合物の群から特に有利に選択される有機ワックス1〜30質量%、有利には3〜15質量%からなり、その際、オゾケライトおよびセレシンが特に有利である、
(b)高純度の遊離塩基の形でマトリックスへ導入される一般式Iの化合物1〜40質量%
を含有する接着剤マトリックスを有する。
EVA感圧接着剤は、エチレンビニルアセテートコポリマーをベースとする高温溶融性の感圧接着剤である(”EVA感圧接着剤”)。このようなEVA接着剤はたとえばUS4,144,317に記載されている。EVA接着剤は良好な接着特性、簡単な製造および投与、ならびに良好な皮膚相容性により優れている。EVA接着剤はたとえばBeardow Adamsにおいて入手することができる(13/BA)。
SxS感圧接着剤は溶剤法でも、ホットメルト法でも加工することができる。”SxS接着剤”の概念は、本特許出願では、末端に非エラストマーのスチレンブロックおよび中央にエラストマーのブロックを有するスチレン−ブロックコポリマーをベースとする接着剤であると理解される。エラストマーのブロックはたとえばポリエチレンブチレン、ポリエチレンプロピレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンまたはポリイソプレンを表す。
ポリアクリレートは(メタ)アクリル酸誘導体のラジカル重合により製造され、その際、その他の適切な化合物、たとえばビニルアセテートをその他のモノマーとして利用することができる。”ポリアクリレート”の表現は、本特許出願では、アクリル酸および/またはメタクリル酸をベースとする単位を有するポリマーならびにこれらのコポリマーおよび混合物を含む。
アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシル−アクリレート、2−エチル−ヘキシル−アクリレート、ヒドロキシ−エチル−アクリレート、オクチル−アクリレート、ブチル−アクリレート、メチル−アクリレート、グリシジル−アクリレート、メチル−アクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシル−メタクリレート、2−エチル−ヘキシルアミド−アクリレート、オクチル−メタクリレート、メチル−メタクリレート、グリシジル−メタクリレート、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、アリル−アクリレート。
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ブチル−アクリレート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート/アリル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート/ジビニル−ベンゼン/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート/アリルメタクリレート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート/2−ヒドロキシ−エチル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート/2−ヒドロキシ−エチル−メタクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/フマル酸−ジエチル−エステル/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート//マレイン酸−ジエチル−エステル/2−ヒドロキシ−エチル−アクリレート。
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/ビニルアセテート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/アリル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−N−ブチル−アクリレート/アリル−メタクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/ジビニル−ベンゼン、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/フマル酸−ジエチル−エステル/アリル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/マレイン酸−ジエチル−エステル/アリル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/アクリルアミド/ビニルアセテート/アリル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/イソ−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/アリル−アクリレート。
N−ブチル−アクリレート/イソ−ブチル−アクリレート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/2−ヒドロキシ−エチル−アクリルアミド、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/アクリルアミド、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/2−ヒドロキシ−エチル−アクリレート、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/アリル−アクリレート/アクリル酸、
2−エチル−ヘキシル−アクリレート/N−ブチル−アクリレート/ビニルアセテート/ジビニル−ベンゼン。
本発明による経皮システムの上記の作用物質含有ポリマーマトリックスはその他の助剤および添加剤を含有していてよい。その例は、緩衝液、可溶化剤、化学的な安定剤、酸化防止剤、その他の遅延のための助剤ならびに皮膚浸透性促進剤である。
− アクリレート接着剤ならびにこれらのコポリマー、特に極性基、たとえば遊離ヒドロキシ基を有するアクリレート接着剤、
− EVA接着剤、
− 親水性ポリマー、特にPEO、PVPまたはPVAcから選択される親水性ポリマーを2〜25質量%、有利には2〜10質量%含有するシリコーン接着剤、
− 親水性ポリマーを2〜25質量%、有利には2〜10質量%含有するSXSまたはPIB接着剤、
− 親水性感圧接着剤(たとえば極性のポリアクリレート)と、疎水性の感圧接着剤(たとえばシリコーン、SXSまたはPIB接着剤)とからなる混合物
の群から選択される接着剤を50〜95質量%含有するマトリックスである。
1.フェソテロジンの高純度の遊離塩基の製造
A.塩基フェソテロジンの製造(B、図1を参照のこと、R=i−Pr)
ジクロロメタン750ml中に溶解した(R)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェノール(A、図1を参照のこと)59.8g(175.1モル)の、−3℃に冷却した溶液に、攪拌および氷浴での冷却下に、ジクロロメタン250ml中の塩化イソ酪酸18.6gの溶液を約10分間で滴加した。約5分後に白色の物質が沈殿した。ここに攪拌および氷浴での冷却下に、ジクロロメタン250ml中のトリエチルアミン17.7gの溶液を5分間で滴加した。該バッチを順次、その都度水250ml、約5%の水性NaHCO3溶液250mlおよび水250mlで洗浄した。Na2SO4により乾燥させたジクロロメタン抽出液を質量が一定になるまで回転蒸発器で濃縮し、その際、淡黄色の粘稠な油状物が残留した。
粗収率:63.7g(88.5%)。
2−ブタノン90ml中の(R)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステル(B)41.87g(102ミリモル)の溶液に加熱下にフマル酸(11.81g、102ミリモル)を添加した。酸が溶解した後で撹拌下に濁りが生じるまでシクロヘキサン(20〜30ml)をゆっくり添加した。無色の均質なバッチをまず室温で18時間、次いで0℃で数時間放置した。沈殿した無色の結晶を吸引し、少量のシクロヘキサン/2−ブタノン(90:10、体積%)で洗浄し、かつ30℃で真空下に乾燥させた。
[α]D 20=+6.0(c=1.0、エタノール);−19.3(c=1.0、アセトニトリル)。
13C−NMR(CDCl3):特にフマル酸水素イオンのオレフィン−およびカルボニル炭素に関して135.58ppmおよび170.56ppm。
結晶質の(R)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)−フェニル−2−メチルプロパノエート−フマル酸塩(E)250g(0.474モル)を撹拌下に水1lに添加し、かつ30℃に加熱した。約30分後にほぼ清澄な溶液が存在した。RTに冷却した溶液に、撹拌下に約10分間で炭酸水素ナトリウム96.0gを少量ずつ添加した。ほぼ清澄な無色のフェソテロジン炭酸水素塩水溶液に、ジクロロメタン1lを添加した。RTでしばらく攪拌した(著しいCO2の発生)後、ジクロロメタン相を分離し、かつ順次、5%の炭酸水素ナトリウム水溶液0.2リットルおよび水0.2lで1回ずつ洗浄した。濾過した清澄な無色のジクロロメタン相を、質量が一定になるまで約40℃の浴温で回転蒸発器により濃縮し、その際、最後に膜ポンプ真空(最終真空5ミリバール)を適用した。その際、(R)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステル(B)がほぼ無色の粘性油状物として残留した。
フェソテロジン(107.7mg、(R)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステル、B)を蒸留水で覆い、かつ室温で攪拌する。2日間の攪拌後、反応バッチは変化することなく2相のままである。上方の水相中で薄膜クロマトグラフィーによれば有機材料(BまたはE)は検出されなかった(シリカゲル、溶離剤系石油エーテル/アセトン/トリエチルアミン、70/20/10体積%)。
14.11、15.36、15.51、29.32、31.09、38.95、43.31、52.38、60.45、120.04、124.07、124.33、124.83、126.12、131.97、136.55、139.06、144.60、157.46(HCO3)、175.75。
13.26、15.32、15.48、29.29、31.06、38.95、43.34、52.42、60.49、120.10、124.18、124.38、124.85、126.13、131.97、136.50、139.02、144.61、175.94。
2.1.ホットメルト法でのシリコーンベースのマトリックスの製造
オゾケライト(Dow Corningにおいて入手可能)5質量%を含有するシリコーン接着剤Bio−PSA 7−4300(Dow Corning、Michigan)からなるシリコーンベースの感圧接着剤混合物8.5gを、均質な溶融液が生じるまで約20分間、150℃に加熱した。フェソテロジン(高純度の遊離塩基)1.5gを添加し、かつ混合物を150℃でさらに5分間維持した。次いで混合物を手作業により均質化し、かつ予熱したフィルム(120℃、ギャップ幅250μm)上に積層した。放出試験のために、5cm2の切片を切り出した。
高純度のフェソテロジンの塩基1.5gをジクロロメタン中に溶解し、かつDuro Tak(R)387−2287 8.5gの溶液(酢酸エチル中)を添加した。均質な分散液が生じるまで、得られる混合物を攪拌した。次いで該分散液をフィルム上に塗布した(エリクセン100μm、6mm/sec、乾燥時間:50℃で30分)。
SIS(Kraton D1107CU)100部、Regalite R 1090 150部、Ondinaoel 20部およびIrganox 1部を140℃に加熱して混合し、かつ溶融した。溶融液8.5gごとにフェソテロジン(高純度の遊離塩基)1.5gを添加し、かつ該混合物をさらに140℃で1〜5分間維持した。次いで該混合物を機械的に均質化し、かつ予熱したフィルム(120℃、250μm)上に積層した。所望の大きさの切片を切り出した。
EVAホットメルト接着剤8.5gを、均質な溶融液が得られるまで約20分間、160℃で加熱した。高純度のフェゾテロジン塩基1.65gをここに添加し、かつ該混合物を次いで手作業により均質化した。次いで該混合物を予熱し(120℃)、チルドロール積層した。それぞれ5cm2(浸透性試験のため)を切り出した。
3.1.マウスの皮膚モデル中での作用物質の影響の測定
マウスの皮膚を通過する流出測定のために、厚さ約120〜150μmの腹部および背部の皮膚を水平な拡散セル中で使用した。媒体:ホスフェート緩衝液(0.066モル)pH6.2、32℃。
(a)実験計画
ヒトの皮膚を通過するフェソテロジン流出の測定はほぼ、H.Tanojo等、J. Control Rel.45(1997)41〜47に記載されているように実施し、その際、シリコーン膜の代わりに、透析膜[Diachema透析膜、10.14タイプ、Dianorm社、Muenchen、DEにおいて入手可能、中性セルロースから製造、排除サイズ(Ausschlussgroesse)5000Da、厚さ(乾燥):25μm、製造元の記載に従って前処理]を使用した。
Q(t)=μg/cm2=アクセプター体積のフェソテロジン濃度/0.552cm2。
皮膚調製物を通過する作用物質流出の測定をHPLC(カラムSpherisorb 5CN 25cm)により次の条件下で行った:アセトニトリル4体積部/H2O 6体積部/TFA0.1%体積部、225nm、流れ1ml。
フェゾテロジンの化学的な純度を測定するために、定常的な逆相を用いた分離に基づいたHPLC法を使用し、かつ溶離のために溶剤勾配を使用した。
HPLC用のアセトニトリル、メタンスルホン酸(<99%、Fluka)、水(精製水、HPLC品質)、水ポンプ510、カラム炉(Waters Column Heater Modul、35℃)、試料供給装置(Waters Wisp 717、注入体積20μL)、UV検出器(Shimazu SPD 10A)、カラム(150×3.9mm、Symmetry Shield RP8、Waters Part No.WAT200655)。
メタンスルホン酸0.05%を含有するアセトニトリル(v/v、%)、成分A、
メタンスルホン酸0.05%を含有する水(v/v、%)、成分B、
勾配プログラム:時間(分)0.0、成分A15%および成分B85%を使用、
15分後:A60%およびB40%、20分後:A15%およびB85%、流速:1.2ml/分。
100%法による評価のために、すべてのピーク面積の平均値(三重測定)を加算し、かつ100%とした。個々のピークの面積(%)はこの値に対するものである。A、BおよびCに関する保持時間(分):5.9、9.0および12.6。
溶剤としてのCDCl3中の遊離塩基フェソテロジンの200MHzまたは500MHzの1H−NMRスペクトルを記録し、かつ特徴的な共鳴シグナル群を次のように電子的に積分した:
δ=6.97ppm(二重線、芳香族水素、H6、1H)、
δ=4.59ppm(一重線、HO−CH 2、2H)、
δ=4.10ppm(三重線、H1−プロピル、1H)。
Claims (22)
- 一般式I
- Rがメチル、エチル、イソ−プロピル、1−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、イソ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルの群から選択されている、請求項1記載の医薬製剤。
- 化合物が、2−[3−(1,1−ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルイソブチレートである、請求項1または2記載の医薬製剤。
- "*"により標識されたC原子が(R)−立体配置で存在する、請求項1から3までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 化合物が、(R)2−[3−(1,1−ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルイソブチレート(フェソテロジン)である、請求項1から4までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 薬学的に認容性の担体がポリマーである、請求項1から5までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中で式Iの化合物を安定化し、その際、医薬製剤を5℃で貯蔵した場合に式Iの化合物の平均的な1月の含有率の低下を、相応する式Iの化合物を油状物として、および薬学的に認容性の担体の不存在下に貯蔵した場合の平均的な1月の含有率の低下により除することにより得られる安定化係数が少なくとも2であることを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 製剤が3.0〜6.0のpH値を有する、請求項1から7までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 医薬製剤が経皮もしくは経粘膜投与のために適切である、請求項1から8までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 医薬製剤が、請求項1から5までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物がその中に溶解または分散しているポリマー層を有する、請求項1から9までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- ポリマー層が、患者の皮膚または粘膜上への医薬製剤の固定を可能にする感圧接着剤を含有する、請求項10記載の医薬製剤。
- ポリマー層が、患者の皮膚上への医薬製剤の固定を可能にし、かつシリコーン、アクリレート、SXS、PIBまたはEVAをベースとする感圧接着剤から選択されている感圧接着剤を含有する、請求項11記載の医薬製剤。
- 医薬製剤が接着剤中の作用物質のタイプの経皮吸収治療システムである、請求項1から12までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 請求項1から5までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物を少なくとも3mg含有する投与単位として形成されている請求項1から13までのいずれか1項記載の医薬製剤。
- 式Iの化合物が(R)−2−[3−(1,1−ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルイソブチレート(フェソテロジン)である、請求項14記載の医薬製剤。
- 請求項1から15までのいずれか1項記載の医薬製剤および乾燥剤を含有するキット。
- 少なくとも97質量%の純度を有する遊離塩基としての一般式I
(a)アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの炭酸水素塩、
(b)アミン、ポリアミンおよび塩基性のポリアミノ酸および
(c)塩基性イオン交換体
の群から選択されている遊離試薬との反応を水溶液中で行い、かつ得られた化合物を薬学的に認容性の担体と混合することを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬製剤の製法。 - アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの炭酸水素塩を添加することにより式IIの結晶質の塩から式Iの化合物を遊離することを特徴とする、請求項17記載の製法。
- 式IIの塩から式Iの高純度の塩基を遊離した後で、水溶液を有機溶剤と共に振とうし、かつ次いで有機相を濃縮することにより一般式Iの高純度の塩基が得られ、溶剤は、ジクロロメタン、エチルメチルケトン、エチルアセテート、第三ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルならびにトルエンの群から選択されていることを特徴とする、請求項17または18記載の製法。
- Rがメチル、エチル、イソ−プロピル、1−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、イソ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルの群から選択されており、かつ"*"(星印)で標識されたC原子が(R)−立体配置で存在することを特徴とする、請求項17から19までのいずれか1項記載の製法。
- 式Iの化合物が(R)−2−[3−(1,1−ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルイソブチレートである、請求項17から20までのいずれか1項記載の製法。
- 式IIの化合物が、(R)−2−[3−(1,1−ジイソプロピルアンモニオ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルイソブチレートフマル酸水素塩である、請求項17から21までのいずれか1項記載の製法。
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