JP5713584B2 - （ｒ）−３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルの経皮投与 - Google Patents

Description

本発明は（Ｒ）−３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルを経皮投与するための薬剤ならびに経皮投与のための薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。

過去５０年に全人口の高齢者の割合は著しく増加した。この群では膀胱機能障害が最も頻繁な老人性疾患に属する。従って膀胱疾患のできる限り効果的な、かつ保護的な治療の開発がますます大きな、および特別な意味を持つ。

切迫失禁の場合、膀胱筋の欠陥機能において障害が存在する。その際、原因はしばしばムスカリン受容体の刺激または機能亢進である。この理由から機能亢進性膀胱およびこれと結びついた症状、たとえば高められた尿意、失禁、頻尿症または夜間頻尿症の治療のために有利には抗ムスカリン作用物質であるトルテロジンおよびオキシブチニンが使用される。

オキシブチニンは効果的な抗ムスカリン作用物質であるが、しかしこれは著しい副作用を有する。特に多くの患者により顕著な口内乾燥はきわめて不快であると受け取られている。

トルテロジンはオキシブチニンに対して低いムスカリン副作用率の利点を有するようである。トルテロジンは有機体中で主としてシトクロムＰ４５０−イソ酵素２Ｄ６を経由して活性な主代謝産物である２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールへと、ならびに徐々に、シトクロムＰ４５０イソ酵素３Ａ４により不活性な代謝産物へと脱アルキル化される。

トルテロジンはもっぱらＰ４５０−イソ酵素により代謝されるので、その他の作用物質との、たとえばワルファリン（Ｃｏｌｕｃｃｉ、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ３３、１９９９、１１７３）、抗真菌剤、たとえばケトコナゾール（Ｂｒｙｎｎｅ、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４８、１９９９、５６４）、マクロライド抗生物質またはプロテアーゼ阻害剤の分解と相互作用する潜在的な危険が存在する。この危険性は特に、２Ｄ６を欠いている、いわゆるスロー・メタボライザー(Langsam-Metabolisierer)の場合に生じ、トルテロジンはもっぱら３Ａ４を経由して代謝され、かつ明らかに高いトルテロジン濃度を血漿中に有する。

ＷＯ９９／５８４７８はムスカリン作用物質として３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規の誘導体を記載している。開示されている３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体は２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールのプロドラッグであり、かつ生物膜を通過して透過する際に、ならびに血漿中でエステラーゼにより加水分解される。このことにより２Ｄ６依存性の分解メカニズムが展開される。

従ってこのような３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体、たとえば２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（ＩＮＮ：フェソテロジン）はトルテロジンに対してスロー・メタボライザーの場合でも蓄積されず、Ｐ４５０誘導物質／阻害物質の妨げとはならず、かつ潜在的な作用物質相互作用および作用物質蓄積に関して有利な安全性プロファイルを有する。

従って、ＷＯ９９／５８４７８に記載されている３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体の利点、特にフェソテロジンの利点を患者集団に提供するという必要性が生じた。まさにトルテロジンの代謝経路およびオキシブチニンの欠点（口内乾燥）が、前記の両方の物質の欠点を有していない薬剤のための医学的な必要性を明らかにした。

３，３−ジフェニルプロピルアミンモノエステルは安定した結晶質の塩として存在することができる。このための有利な例はフェソテロジンのフマル酸水素塩である。このような塩はＷＯ０１／３５９５７に記載されており、かつ特に機能亢進性膀胱を経口もしくは非経口治療するために適切である。

多くの患者にとってこの化合物の経口投与は適切な投与形であるけれども、投与の代替的な形に対する需要が存在する。この需要は特に膀胱の運動性障害が該当する患者の高齢の結果として生じるものであり、この場合に薬剤の経口投与に反対する一連の理由が存在しうる。

従ってこの患者集団においてしばしば、マルチモービリティー(Multimorbilitaet)が存在し、この場合、患者は通常、複数の異なった医薬を摂取する。その他の薬剤の吸収との相互作用を回避し、および／または胃腸管ならびに肝臓を付加的な薬剤により負荷しないために、腸通過および第一肝臓通過の回避ひいては非経口投与形がしばしば所望される。

さらに多数の高齢の患者は固体の薬剤の嚥下に問題を有しており、その一方でその他の高齢の患者は消化管吸収の障害を、たとえば急性もしくは慢性の胃腸疾患に基づいて、または抗感染症薬の摂取に基づいて有している。

最後に、第一肝臓通過のファーストパス効果(First-Pass Effekt)を回避し、かつさらに遅延効果を有する投与形により、作用物質の一定した血漿濃度を達成することができ、このことは一般に同時に、変化しないか、または改善さえされた臨床的効果において、不所望の副作用、特に口内乾燥の低減につながる。

３，３−ジフェニルプロピルアミンモノエステルおよび特にフェソテロジンの経皮投与は魅力的な任意選択である。というのも、たとえば経口投与と結びついた血漿中の濃度のピークおよびこれと結びついたムスカリン副作用、特に口内乾燥の危険が回避されるからである。

比較的長い時間にわたってできる限り均質な作用物質の用量を循環させて輸送することができれば、全日用量ひいては作用物質の効果は向上し、かつ同時に不所望の副作用の出現を低減することができる。

ＷＯ９９／５８４７８

Ｃｏｌｕｃｃｉ、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ３３、１９９９、１１７３ Ｂｒｙｎｎｅ、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４８、１９９９、５６４

従って本発明の目標は、次の条件を満足する、一般式Ｉの化合物を経皮投与するための薬剤を提供することである：
１．装置は３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルの治療上有効な日用量を経皮投与することができるべきである。
２．薬剤を１回施与した後で、作用物質は比較的長い期間にわたって、つまり少なくとも２４時間にわたって、有利には４８または７２時間にわたって治療上有効な量を皮膚を通過して放出すべきである。
３．作用物質は皮膚を通過してできる限り一定した速度で吸収され、予定された適用時間にわたってほぼ一定した血漿濃度を維持することができるべきである。
４．装置（たとえば硬膏剤）と接触している皮膚表面は有利には最大で５０ｃｍ^２であるべきである。
５．皮膚浸透性促進剤はできる限り断念されるべきである。
６．装置はできる限り簡単な構造であり、かつ安価に製造することができるべきである。

しかし、制御された、有利には数日間にわたる作用物質放出のための経皮薬剤の適性は多数のパラメータおよび必要条件、たとえば：
●経皮製剤の種類（軟膏、ゲル、硬膏剤、スプレー）、
●作用物質放出の制御（受動的拡散、イオン導入、超音波、エレクトロポレーション）、
●作用物質濃度、投与形の負荷および飽和、
●閉鎖性条件下での、たとえば硬膏剤の施与後の作用物質の皮膚透過性、
●制御された定常状態の流出を１日または数日にわたって保証するために使用される遅延原理の種類、
●投与形の製造方法、
●作用物質の必要とされる日用量、
●最適な形での作用物質の使用（塩基、塩、凝集状態、光学的立体配置）。
により影響を受ける。

従って制御された経皮投与のための薬剤は、きわめて複雑なシステムであり、多数の要因がしばしば予測され得ない影響を作用物質製剤の特性および皮膚透過性に対して影響を与える。

従って製薬産業の今日までの長年の苦労にもかかわらずなお、ムスカリン作用物質、たとえばオキシブチニンまたはトルテロジンの経皮投与形は市販されていない。

トルテロジンの主代謝産物である２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの経皮投与もまた、そのきわめて低いヒトの皮膚の透過速度に基づいて臨床的に容易に可能ではない（第１表を参照のこと）。

ＷＯ９９／５８４７８には、３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルは、物質溶液をＴｈｉｅｍｅｓｓｅｎによる試験（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌ ３４、１９９９、９９）を行う場合には、原則として皮膚透過性であるという示唆が含まれている。しかしＷＯ９９／５８４７８は、患者において、３，３−ジフェニルプロピルアミンモノエステルのできる限り一定した経皮作用物質流出を長い期間にわたって達成するために、装置が経皮投与のためにどのような構成でなくてはならないのかの教示は含まれていない。

さらにＷＯ０１／３５９５７から公知の３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルの高純度の塩を使用して製造された経皮薬剤は、高価な測定列において低い流出比に基づいて治療上不適切であることが判明している（第１表）。

ところが意外なことに、一般式Ｉの化合物

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、かつその際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在する］は、一般式Ｉの化合物が遊離塩基として十分な量で経皮装置のポリマー層に、有利には粘着性ポリマー層（接着剤マトリックス）に導入された場合に、機能亢進性膀胱を治療するために十分な０．５〜２０ｍｇの量で少なくとも２４時間の期間、一定した流出比でヒトの皮膚を通過して輸送されうることが判明した。

このように簡易な、最大で約５０ｃｍ^２の表面積を有する構成の平面状の装置により意外にも、臨床的に適切な一般式Ｉの化合物の経皮投与範囲を提供することが可能である。

従って本発明の対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、その際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在する］の化合物を経皮投与するための装置であり、これは一般式Ｉの化合物がポリマー層中に、有利には粘着性ポリマー層（接着剤マトリックス）中に溶解しているか、もしくは分散して存在しており、かつ１日あたり０．５〜２０ｍｇの流出比でヒトの皮膚を通過して放出されることを特徴とする。

有利には作用物質を遊離塩基の形でポリマー層、たとえば接着剤マトリックスに導入する。

「遊離塩基」の表現は、本発明の意味では、２０質量％未満、有利には１０質量％、５質量％または３質量％未満、特に有利には１質量％未満の一般式Ｉの化合物が塩の形で存在していることであると理解される。

ＷＯ０１／３５９５７から公知の３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体の高純度の塩、たとえばフェソテロジンのフマル酸塩をポリマー層に導入する場合、これは治療上不十分な経皮流出比につながるのみである。帯電した分子、たとえばケイ酸塩またはキトサン、あるいは皮膚浸透促進剤、たとえばオレイン酸またはポリグリコールモノラウレートを、作用物質含有マトリックスに添加することもまた、満足のいく流出比につながらない（第１表）。

相応する塩からの塩基のインサイチュー遊離もまた、ＷＯ９４／０７４８６に記載されているような接着剤マトリックスの製造中のケイ酸カルシウムの添加により、通常は所望のヒトの皮膚を通過する流出比にはつながらない（第１表）。遊離塩基へのインサイチュー反応は一般に完全ではないので、作用物質の高すぎる割合がプロトン化された形でマトリックス中に存在する。

従って本発明による装置を製造する際に、一般式Ｉの化合物は有利にはすでに遊離塩基の形でポリマーマトリックス材料に添加されるべきである。この場合、すべての試験マトリックスが治療上適切な流出比を生じた（第１表）。

ｎ．ｂ．＝測定されず；^１＝マトリックスに遊離塩基としてフェソテロジンを添加；^２＝フェソテロジンフマル酸塩を使用することにより製造した比較例；^３＝浸透性促進剤としてオレイン酸を使用し、フェソテロジンフマル酸塩を使用して製造した比較例；^４＝接着剤マトリックス中でフマル酸塩からの塩基のインサイチュー遊離により製造した比較例；^５＝フェソテロジンのジヒドロキシ代謝産物（２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール）を使用することにより製造した比較例；^６ＰＶＡｃ＝ポリビニルアセテート。

従って有利には一般式Ｉの化合物の塩の割合はできる限り少ない方がよい。一般に、塩の形でポリマーマトリックス中に導入される一般式Ｉの化合物の割合は、使用される作用物質の全質量の２０質量％未満、有利には１０％、５％または３％未満および特に有利には１％未満であるべきである。

本発明によれば一般式Ｉの化合物は９０％以上まで、有利には９５％以上まで、特に有利には９９％以上までが（Ｒ）−立体配置の光学的に高純度のエナンチオマーとして存在している。このことは、化合物の１０％未満、有利には３％未満、特に有利には１％未満が（Ｓ）−立体配置として存在していることを意味する。

本発明の有利な１実施態様では、ポリマーマトリックスは３０〜３００ｇ／ｍ^２の質量を有し、ポリマー、有利には粘着性ポリマー（感圧接着剤）を５０〜９５質量％、および一般式Ｉの化合物を５〜４０質量％（その都度ポリマーマトリックスの全質量に対して）を含有する。

本発明の特に有利な１実施態様では、該装置は、
（ａ）最大で５０ｃｍ^２の底面積を有し、
（ｂ）粘着性ポリマー層を有し、該層は、
（ｂ１）３０〜３００ｇ／ｍ^２の質量を有し、
（ｂ２）感圧接着剤を５０〜９５質量％含有し、
（ｂ３）一般式Ｉの化合物をポリマー層の質量に対して５〜４０質量％の濃度で含有し、かつ特に有利には
（ｃ）一般式Ｉの前記の化合物が少なくとも２４時間の期間にわたって少なくとも４μｇ／ｃｍ^２／時の定常状態の流出比でヒトの皮膚を通過して放出される
ことを特徴とする。

本発明のもう１つの有利な実施態様では、薬剤は、ＲがＣ_１〜Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルの群から選択されている一般式Ｉの化合物を含有する。

本発明のとりわけ有利な実施態様では、経皮投与のための薬剤が、そのポリマーマトリックス中に作用物質として（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）を含有する。

本発明によれば、「Ｃ_１〜_６−アルキル」の表現は、１〜６のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。

「Ｃ_３〜_１０シクロアルキル」の表現は、３〜１０の炭素原子を有する環式の炭化水素であると理解される。

本特許出願で「ポリマー」の表現には、コポリマーも含まれる。

「ポリマーマトリックス」の表現は、本発明では１もしくは複数のポリマーを含有する層または組成物であると理解される。ポリマーマトリックスが粘着性である場合、「接着剤マトリックス」ともよばれる。

「ポリマーマトリックスの全質量」の表現は、本特許出願では、その中に導入された作用物質および若干の助剤を含んだポリマーマトリックスの質量であると理解される。

本発明による装置は、通常はマトリックスタイプの平面状の経皮装置／薬剤形である、つまり作用物質はポリマー層もしくはポリマー組成物中に埋め込まれて（溶解もしくは分散して）存在する。

有利には該装置はモノリシックな接着剤マトリックスを含み、該マトリックスに作用物質が埋め込まれている。

モノリシック経皮システムの一般的な構造のための１例は図４に記載されている。ここに記載されている装置は作用物質を含有する接着剤マトリックス（１）、接着剤マトリックスの含有物質に対して不活性であり、かつ非透過性であり、硬膏剤を患者の皮膚の上に施与した後に硬膏剤の皮膚とは反対側に存在する裏側層（２）ならびに接着剤マトリックスを貯蔵の際に保護し、使用の直前に剥離可能な層（３）からなる。

経皮装置の面積は本発明によれば最大で５０ｃｍ^２、有利には最大で４０ｃｍ^２である。特に有利な硬膏剤のサイズは５〜３５ｃｍ^２、特に有利には１０〜３０ｃｍ^２である。

感圧接着剤および作用物質を含有するポリマーマトリックス、たとえば接着剤マトリックスは一般に、３０〜３００μｍ、有利には４０〜２００μｍの厚さおよび３０〜３００ｇ／ｍ^２、有利には４０〜２００ｇ／ｍ^２の平均質量を有する。

作用物質は、装置／薬剤がたとえば２〜３日の適用のためのものである場合、ポリマーマトリックス中、有利には接着剤マトリックス中に、接着剤マトリックスの全質量に対して、本発明によれば５〜４０質量％、有利には７〜３０質量％および特に有利には８〜２０質量％の濃度で存在する。一般式Ｉの化合物を７日間投与するための薬剤を製造すべき場合、１５質量％以上、有利には２０〜４０質量％の作用物質濃度を使用する。

従ってポリマー層、たとえば接着剤マトリックスの作用物質負荷は、０．１５〜１２ｍｇ／ｃｍ^２であってよい。有利な負荷濃度は、０．２５〜７．５ｍｇ／ｃｍ^２、特に有利には０．３２〜４ｍｇ／ｃｍ^２の負荷である。７日間の適用するための装置の場合、負荷は有利には少なくとも２ｍｇ／ｃｍ^２である。

本発明の１実施態様ではその際に一般式Ｉの遊離塩基は、作用物質によるその都度のポリマーマトリックスの過飽和が生じる濃度で存在する。これは滴状でマトリックス中、特にたとえばシリコーンタイプの疎水性マトリックス中に存在する、いわゆるマイクロレザバーの形成につながることができる。

この場合、マトリックス中の作用物質を含有するマイクロレザバーが、マトリックスの層厚さの最大で５０％のできる限り均一な平均粒径分布を有することが有利である。これは製造の際にマトリックスの強力な均質化により保証することができるので、特に有利には３０μｍまでの平均液滴径が得られる。

本発明のもう１つの実施態様では、作用物質はマトリックス中、たとえばアクリレートマトリックス中で完全に溶解している濃度で存在する。

本発明による装置を製造するために使用される一般式Ｉの遊離塩基は原則として、ＷＯ９９／５８４７８に開示されているように取得することができる。

このために（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールを塩基性条件下で適切な酸塩化物、たとえば塩化イソ酪酸と反応させる。

しかしこの反応は所望の主生成物（Ｂ）の約９０％〜最大で約９４％を生じるのみである。該生成物は規則的に６〜１０％の出発物質（Ａ）の不純物ならびに相応するジエステル（Ｃ）の形での、もしくは４−ヒドロキシ基のモノエステル（Ｄ）の形成により（図１を参照のこと）ならびに重合により不所望の反応生成物を含有する。

しかし医薬製剤のために通常、９７質量％を上回る純度が有利である。

一般式Ｉの遊離塩基は、適切な試薬を用いて高純度の結晶質の塩から遊離することによって遊離塩基を製造する場合に、規則的に９７質量％を上回り、有利には９８質量％を上回り、特に有利には９８．５質量％を上回り、かつとりわけ有利には９９質量％を上回る純度で、通常は９０モル％を上回る高い収率で取得することができることが判明した。

「高純度」の表現は、本出願では少なくとも９７質量％、有利には９８質量％を上回り、特に有利には９８．５質量％を上回り、かつとりわけ有利には９９質量％を上回る純度であると理解される。この場合、純度は方法の部に記載されているように測定される。

一般式Ｉの本発明による高純度の塩基は、一般式ＩＩ：

［式中、ＡおよびＲは上記の意味を有し、Ｘ⁻は生理学的に認容性の酸の酸基であり、かつその際、"＊"（星印）で標識されたＣ原子は（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置またはこれらの混合物として存在していてよい］の高純度の結晶質の塩から遊離することにより製造することができる。

この場合、酸基Ｘ⁻として特に以下に挙げる酸のアニオンが考えられる：
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピロ酒石酸）、フラン−２−カルボン酸（ピロムチン酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロト酸、この場合、酸アニオンであるフマル酸水素イオンおよび塩酸イオンが特に有利である。

これらの一般式ＩＩの高純度の化合物から相応する試薬の添加により相応する高純度の遊離塩基が遊離する。

遊離試薬はたとえば
− 水酸化物、炭酸塩およびアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアンモニウムの炭酸水素塩、
− アミン、ポリアミンおよび塩基性のポリアミノ酸、これらは溶液であっても、担体上に固定されて存在していてもよい、
− 塩基性イオン交換体
の群からのアルカリ性化合物であり、その際、８〜１１のＰＫ_Ｂを有する弱アルカリ性の化合物が有利である。

「遊離試薬」として、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの炭酸水素塩が特に有利であり、その際、炭酸水素ナトリウムがとりわけ有利である。

有利な製造方法ではまず式ＩＩの塩を水中にとり、かつ塩基性の遊離試薬、たとえば炭酸水素塩を添加する。次いで適切な溶剤と共に振とうし、かつ式Ｉの高純度の塩基が粘性の油状物として残留するまで有機相を濃縮する。このような方法を実施例Ｃで詳細に記載する。

このような方法のために適切な溶剤は特にジクロロメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルケトンならびにトルエンであり、その際、ジクロロメタンが有利である。

代替的な製造法では、式ＩＩの高純度の塩を適切な溶剤中にとり、かつ次いで、たとえば固定化されたイオン交換体を含む担体上に導入する。溶出液はこの場合、一般式Ｉの高純度の塩基を含有する。

特に有利には（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレートの高純度の塩基を製造するために、出発化合物として（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレートのフマル酸水素塩を使用する。

式ＩＩの高純度の塩の製造はＷＯ０１／３５９５７から公知である。このためにまず、塩基性溶液としての２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの溶液を酸塩化物、たとえば塩化イソ酪酸と反応させる。次いで低い純度を有する得られた塩基に加熱しながら酸、たとえばフマル酸を添加する。一般式ＩＩの生じる塩を適切な溶剤中で晶出させることができる。結晶を改めて溶解し、かつ再結晶させる。この方法を場合により式ＩＩの化合物が所望の純度で得られるまで繰り返すことができる。これらの塩から式Ｉの高純度の遊離塩基が上記のとおりに遊離される。

第２表は上記の方法によるフェソテロジン塩基の精製を示している。

記載の方法により初めて、高純度の形の一般式Ｉの遊離塩基の効率的な製造が、ひいては初めて制御された経皮投与のための本発明による装置の製造のための一般式Ｉの高純度の塩基の使用が可能になる。

従って本発明の有利な対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、その際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在する］の化合物の経皮投与のための装置であり、該装置が一般式Ｉの化合物を９７質量％の純度、有利には９８質量％を上回り、特に有利には９８．５質量％を上回り、かつとりわけ有利には９９質量％を上回る純度を有する遊離塩基としてポリマー層へ、有利には粘着性ポリマーマトリックス（接着剤マトリックス）へ導入することにより製造されることを特徴とする。

本発明の特に有利な対象は式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムであり、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、かつその際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在する］の化合物を経皮投与するための平面状の装置であり、該装置が
（ａ）最大で５０ｃｍ^２の底面積を有し、
（ｂ）粘着性ポリマーマトリックスを有し、該層は、
（ｂ１）３０〜３００ｇ／ｍ^２の質量を有し、
（ｂ２）感圧接着剤を５０〜９５質量％含有し、
（ｃ）粘着性ポリマーマトリックス（ｂ）中に溶解もしくは分散した一般式Ｉの化合物を含有し、これは
（ｃ１）ポリマーマトリックスの全質量に対して５〜４０質量％の濃度で存在し、
（ｃ２）有利には１０質量％未満の塩含有率を有する遊離塩基の形でならびに
（ｃ３）有利には９７質量％を上回り、好ましくは９８質量％を上回り、特に有利には９８．５質量％を上回り、かつとりわけ有利には９９質量％を上回る純度で前記のポリマー層へ導入される
ことを特徴とする。

特に有利な１実施態様では、ポリマー層に導入される化合物は、（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェゾテロジン）の高純度の遊離塩基である。

ポリマー層を製造するために、硬膏剤技術において公知の多数のポリマーが考えられ、その際、以下に詳細に記載されるように、感圧接着ポリマーの使用は有利である。

一般に特定の作用物質がヒトの皮膚を通過する流出は実質的に、その中に作用物質が埋め込まれている、使用されるマトリックスにより決定される。本発明の場合、すべての使用される粘着性マトリックスの予測に反してインビトロで高すぎる、哺乳動物の皮膚を通過する流出比が生じる（図３、第１表）。このための理由は、一般には一般式Ｉの遊離塩基、および特にフェソテロジンのきわめて良好な主透過性である。

平均して０．５〜２０ｍｇ／日、通常は少なくとも３ｍｇ／日、たとえば３〜２０ｍｇ／日、有利には３〜１５ｍｇ／日および特に有利には４〜１２ｍｇ／日の効果的な日用量の作用物質もしくは活性代謝産物である（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）−フェノールが、患者の皮膚を通過して輸送されなくてはならないということを出発点とする。例外的な場合にはこれより少ない、０．５〜３ｍｇ／日の日用量またはより高い２０ｍｇ／日を上回る用量が十分であるか、もしくは必要とされうる。

第３表は（Ｒ）−フェソテロジンの高純度の塩基が１５質量％の量で、ＳＸＳもしくはＥＶＡタイプの適切な接着剤マトリックス中に導入されたＴＴＳは、ヒトの皮膚を使用したインビトロ試験において、５〜５０ｃｍ^２の相応する塗布面積で治療上所望される日用量が以下のように可能になることを示している：

意外なことに、フェソテロジンを遊離塩基として含有する本発明による薬剤は、試験されたマトリックス中で、３００μｇ／ｃｍ^２／日を上回る、つまり１３μｇ／ｃｍ^２／日のヒトの皮膚を通過する経皮的な定常状態の流出比を少なくとも４８時間の期間にわたって提供した（図２）。

この場合、本発明によるポリマーマトリックスからのヒトの皮膚を通過する達成可能なインビトロの流出比は、ＷＯ９９／５８４７８に記載されている自由な溶液からの流出比を意外なほど明らかに上回っている。

しかし一定した高い流出比により本発明によるマトリックスは意外にも、一般式Ｉの化合物、特に（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン遊離塩基）の、すべての治療上適切な０．５〜２０ｍｇ／日の用量範囲で、および少なくとも２４時間にわたる一定した流出比で、５０ｃｍ^２の全表面積を著しく上回ることなく、制御された経皮投与のための装置の製造を可能にする。

従って本発明の１実施態様は、遊離塩基の形の一般式Ｉの化合物、特に（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジンの遊離塩基）を、少なくとも２４時間、有利には少なくとも４８時間の期間にわたって、１２５μｇ／ｈ以上、有利には１２５〜８５０μｇ／ｈ、特に有利には１２５〜６５０μｇ／ｈおよびとりわけ有利には１５０〜５００μｇの一定した流出比で経皮投与するための薬剤である。

本発明のもう１つの実施態様は、遊離塩基の形の一般式Ｉの化合物、特に（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジンの遊離塩基）を、少なくとも２４時間、有利には少なくとも４８時間の期間にわたって、４μｇ／ｃｍ^２／ｈ、有利には６μｇ／ｃｍ^２／ｈ、特に有利には８μｇ／ｃｍ^２／ｈ、１０μｇ／ｃｍ^２／ｈまたは１２μｇ／ｃｍ^２／ｈ以上の定常状態の流出比で一定して経皮投与するための薬剤であり、この場合、流出比はＴａｎｏｊｏによるインビトロのヒトの皮膚モデルにおいて、実施例３．２に記載されているように測定される。

本発明により使用されるＴａｎｏｊｏによるヒトの皮膚モデルは、測定されるインビトロの流出比が、種々のアミノ含有作用物質を用いた複数の臨床試験において測定されたインビボの流出比および血漿濃度に相関することにより優れたモデルであることが判明している。

本発明による装置により測定される一日あたりの流出比は、多くの患者にとって最適な、（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）の有効量として判明している量に相応し（約４〜１２ｍｇ／日）、かつ代謝産物である（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの１〜１５ｎｇ／ｍｌ、有利には２〜１２ｎｇ／ｍｌ、特に有利には３〜１０ｎｇ／ｍｌの治療的な血漿濃度につながる。

従って本発明のもう１つの実施態様は、一般式Ｉの化合物、特に（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）を、代謝産物である（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの１〜１５ｎｇ／ｍｌ、有利には２〜１２ｎｇ／ｍｌ、特に有利には３〜１０ｎｇ／ｍｌの一定した血漿濃度を少なくとも２４時間、有利には少なくとも３６時間にわたって製造する流出比で経皮投与するための薬剤である。

「定常状態」の表現は、本特許出願では、初期誘導期(lag-Phase)の後で、本発明による装置を最初に施与した後に調節される流れの平衡状態であると理解される。

「定常状態の流出比」とは、初期誘導期の後に調節される流出比であると理解される。

「一定した流出比」の表現は、本特許出願では、一般式Ｉの化合物が、最大で３０％、有利には最大で２０％あるいはまた最大で１０％の時間にわたり個人内の特性の差異ＣＶを有する平均的な流出比でヒトの皮膚を通って輸送される、定常状態の流出比であると理解され、この場合、ＣＶは式ＣＶ＝（ｓｄ：ｘ）×１００％により決定される（"Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ−ｆｒｅｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ"、Ｓｈａｋｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ａａｃｈｅｎ、１９９９、第１１２頁の計算Ｃａｗｅｌｌｏ（ＥＤ）を参照のこと）。この場合、日用量は３０％のＣＶで日用量：２４（ｍｇ／時）の平均的な流出比で投与される。当業者には、一定の流出比は装置を最初に施与した後、初期フラッジング期(Anflutungsphase)（誘導期）後に初めて調節される。従って誘導期は一定の流出比の計算の場合には考慮されない。

「ヒトの皮膚を通過する流出比」の表現は、本特許出願では、明示的にその他の記載がない限り、Ｔａｎｏｊｏによるインビトロのヒトの皮膚モデルにおいて実施例３．２に記載されているように測定された流出比であると理解される。

「一定した血漿濃度」の表現は、本特許出願では、患者が本発明による薬剤の最初の施与後に初期フラッジング期の後で、本発明による薬剤の投与の時間の少なくとも８０％、有利には少なくとも８５％および特に有利には９０％にわたって活性代謝産物の定義された血漿濃度を有することであると理解される。

本発明による装置はポリマー層中に一般に５０〜９５質量％、有利には７０〜９０質量％のポリマー、有利には感圧接着性ポリマー（感圧接着剤）を含有する。

この場合、粘着性ポリマー層のためのベースとして、基本的に硬膏剤技術において公知の感圧接着剤、たとえばシリコーン接着剤、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）接着剤、スチレン−ブロックコポリマー（ＳＸＳ）接着剤、アクリレート接着剤、ポリウレタン接着剤、ビニルアセテート接着剤ならびに接着ゴム、たとえばポリイソブチレン、ポリイソブタジエン、ネオプレンまたはポリイソプレンならびにこれらの接着剤の適切な混合物が考えられる。

従って本発明の対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、その際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在する］の化合物を経皮投与するための装置であり、一般式Ｉの化合物を有利には遊離塩基の形で粘着性ポリマー層に導入し、その際、粘着性ポリマー層は、シリコーン接着剤、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）接着剤、スチレン−ブロックコポリマー（ＳＸＳ）接着剤、アクリレート接着剤、ポリウレタン接着剤、ビニルアセテート接着剤ならびに接着ゴム、たとえばポリイソブチレン、ポリブタジエン、ネオプレンまたはポリイソプレンならびにこれらの接着剤の適切な混合物の群からの感圧接着剤を少なくとも１種含む。

作用物質を含有するポリマー層の製造は、基本的に溶剤法またはホットメルト法で行うことができる。

溶剤法では、作用物質およびポリマーならびに若干のその他の助剤をその都度溶剤中に溶解し、かつ次いで相互に混合する。次いで該混合物をフィルム上に塗布し、かつ加熱下で溶剤を蒸発させる。

ホットメルト法では溶剤を使用することなくポリマーならびに若干の助剤を熱的に溶融し、混合し、かつ該溶融物をフィルム上に塗布する。作用物質は通常、直接液状の溶融物として導入される。ホットメルト法のために適切であるのは特に、２００℃までの加工温度で十分に液状である、つまり有利には１００Ｐａｓの動的粘度を有するポリマーである。この場合、動的粘度はＵＳ５，３２８，６９６に記載されているように測定することができる。

一般式Ｉの化合物、特にフェソテロジンはホットメルト法で２００℃までの加工温度で意外にも安定していることが判明した。

感圧接着剤として、アクリレートタイプ、ＳＸＳタイプ、ＥＶＡタイプならびにシリコーンタイプ、特にホットメルトシリコーン可塑性混合物の公知のポリマーが特に適切である。これらの接着剤はヒトの皮膚上で十分な接着性を有し、かつ一般式Ｉの高純度の塩基に関して、特にフェソテロジンに関して優れた流出比を有する。これらの接着剤は皮膚との相容性が良好であり、かつ製薬目的にとって適切である。これらの有利な感圧接着剤の特性および製造を以下に実施例に基づいて詳細に説明する。

シリコーン接着剤：
有利なシリコーン接着剤は、アミン抵抗性のポリオルガノシロキサン感圧接着剤である。

シリコーン感圧接着剤は多くの場合、ポリジメチルシロキサンであるが、しかし原則としてメチル基の代わりにその他の有機基、たとえばエチル基またはフェニル基が存在していてもよい。アミン抵抗性のシリコーン感圧接着剤は一般に、遊離のシラノール官能基を有していないか、またはわずかに有するのみであることにより優れている。というのも、Ｓｉ−ＯＨ基はアルキル化されたからである。このような接着剤はＥＰ１８０３７７に記載されている。特に有利な接着剤は、たとえばＵＳ ＲＥ ３５４７４に記載されているようなシリコーン樹脂とポリオルガノシロキサンとの縮合物または混合物である。

適切な接着剤はたとえばＤｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇからいわゆるＢｉｏ−ＰＳＡ接着剤として市販されている。この場合、接着剤Ｂｉｏ ＰＳＡ Ｑ７−４３０１とＱ７−４２０１との、特に４０：６０〜６０：４０の比での混合物が特に適切である。

シリコーン接着剤をベースとする硬膏剤マトリックスは、主として溶剤法で加工される。このために第一工程で有機溶剤または溶剤混合物中の感圧接着剤と作用物質とからなる溶液を製造する。第二工程で該溶液を塗布し、かつ積層し、かつ次いで溶剤を除去する。このような方法はたとえばＷＯ９９／４９８５２に記載されている。

有機溶剤の使用を断念する代替的な方法はホットメルト法である。この方法の場合、ポリマーもしくは感圧接着剤を７０〜２００℃、有利には９０〜１６０℃および特に有利には１００〜１５０℃の温度で溶融し、かつ作用物質を均質化されたマトリックス溶融液へ導入する。短時間の均質化の後で、作用物質を含有する接着剤マトリックスを再び冷却して作用物質を一般には５分未満、所望の場合には４、３、２または１分未満、熱的に負荷する。その後、作用物質は硬化したポリマー溶融物中に存在する。この方法の間、作用物質は臨界的な環境の影響（光、酸素）から十分に保護されている。

この方法は溶剤法に対して、一般式Ｉの高純度の塩基が溶剤の影響を受けることがなく、直ちに熱い溶融液中に添加することができ、冷却されたポリマーマトリックス中で短時間の均質化の後で安定化されるという利点を有する。ホットメルト法は有利には押出機中で、ＷＯ９９／４８４９３に記載されているように、たとえば二軸スクリュー押出機中で実施される。

シリコーン接着剤は上記の加工温度で粘性でありすぎる、つまり１５０Ｐａｓを超える動的粘度を有する。特許文献には、シリコーン接着剤の粘度を、適切な添加剤（可塑剤）の添加により熱溶融性にするための種々の方法が記載されている。シリコーンのためのこのような可塑剤のための例は、ＥＰ８３５１３６に記載されているようなグリセロールモノラウレートまたはラウリルアセテート、ＥＰ３６０４６７に記載されているような式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′のワックス、ＥＰ５２４７７５に記載されているようなアルキルメチルシロキサンワックス、ＥＰ６６３４３１に記載されているようなシロキシ化ポリエーテルワックスまたはＵＳ ＲＥ３６７５４に記載されているような有機ワックスである。

可塑剤は一般に、熱溶融性の接着剤混合物の全混合物に対して１〜３０質量％の量で添加される。有利な可塑剤はＵＳ ＲＥ３６７５４に記載されているような有機ワックス、たとえばオゾケライト、セレシン、パラフィン、カンデリラ、カルナウバ、蜜ろうまたはこれらのワックスの混合物であり、その際、オゾケライトおよびセレシンが特に有利である。

あらかじめ製造された熱溶融性のシリコーン感圧接着剤、特にシリコーン感圧接着剤とセレシンまたはオゾケライトとからなる混合物は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｉｃｈｉｇａｎにおいて入手可能である。セレシン１０質量％をＱ７−４３０１タイプのシリコーン感圧接着剤に添加することにより、たとえば得られる感圧接着剤混合物の、加工温度２００℃で１５０Ｐａｓを上回る動的粘度を５０Ｐａｓ以下に低下させることができる。このようなシリコーンベースの感圧接着剤混合物は７０℃〜２００℃の温度範囲で、および特に１００℃〜１５０℃の範囲でホットメルト法で良好に加工することができる。

意外なことに、熱溶融性のシリコーン感圧接着剤は、一般式Ｉの化合物を経皮投与するために適切であることが判明した。

従って本発明の対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、かつその際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在している］の化合物を経皮投与するための装置であり、一般式Ｉの化合物が粘着性ポリマー層（接着剤マトリックス）中に存在し、その際、接着剤マトリックスがアミノ抵抗性のシリコーンを含有することを特徴とする。

有利には遊離塩基の形の、特に有利には高純度の遊離塩基の形の式Ｉの化合物をシリコーンマトリックス中に導入する。

有利には本発明によるシリコーンベースのマトリックスは作用物質としてフェソテロジンを含有する。

本発明の特に有利な１実施態様では、接着剤マトリックスはシリコーンベースの感圧接着剤および少なくとも１の可塑剤、特に有機ワックス、たとえばオゾケライトからなる熱溶融性の混合物をベースとする。

本発明のもう１つの実施態様は、
（ａ）感圧接着剤混合物５０〜９９質量％、これは
（ｉ）アミノ抵抗性のシリコーン接着剤７０〜９９質量％、
（ｉｉ）適切な可塑剤、有利にはオゾケライト、セレシン、パラフィン、カンデリラ、カルナウバ、蜜ろうまたはこれらのワックスの混合物の群から特に有利に選択される有機ワックス１〜３０質量％、有利には３〜１５質量％からなり、その際、オゾケライトおよびセレシンが特に有利である、
（ｂ）特に有利に遊離塩基の形で、およびとりわけ有利に高純度の遊離塩基の形でマトリックスへ導入される一般式Ｉの化合物１〜４０質量％
を含有する接着剤マトリックスを含む一般式Ｉの化合物を経皮投与するための薬剤である。

本発明の１実施態様は、式Ｉの化合物を経皮投与するための装置に関し、その際、式Ｉの化合物は粘着性ポリマー層中に溶解もしくは分散しており、ただしその際、粘着性ポリマー層は、その中に遊離塩基のフェソテロジンがマイクロレザバーの形で分散しているシリコーンからなり、該シリコーンは
（ａ）その他の非シリコーンベースのポリマーとの混合物として存在しているか、または
（ｂ）可塑剤との混合物として存在しており、その際、該混合物は温度２００℃で１００Ｐａｓを下回り、かつ有利には８０Ｐａｓを下回る動的粘度を有する。

図３は、ホットメルト法で製造された、接着剤マトリックスのための可塑剤としてオゾケライトを含有し、かつ接着剤マトリックス中のフェソテロジンの高純度の遊離塩基を含有するシリコーンベースの硬膏剤により達成された、マウスの皮膚を通過するインビトロの流出を示している。

ＥＶＡ接着剤
ＥＶＡ感圧接着剤は、エチレンビニルアセテートコポリマーをベースとする熱溶融性の感圧接着剤である（「ＥＶＡ感圧接着剤」）。このようなＥＶＡ接着剤はたとえばＵＳ４，１４４，３１７に記載されている。ＥＶＡ接着剤は良好な接着特性、簡単な製造および加工、ならびに良好な皮膚相容性により優れている。ＥＶＡ接着剤はたとえばＢｅａｒｄｏｗ Ａｄａｍｓにおいて入手することができる（１３／ＢＡ）。

ホットメルト法でＥＶＡ感圧接着剤を加工するために、基本的にシリコーンにおいて記載したことが該当し、その際、ＥＶＡ感圧接着剤には一般に可塑剤を添加する必要はない。

従って本発明の対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、かつその際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在している］の化合物を経皮投与するための装置であり、一般式Ｉの化合物が粘着性ポリマー層（接着剤マトリックス）中に存在し、その際、接着剤マトリックスがＥＶＡタイプの感圧接着剤を含有することを特徴とする。

有利には式Ｉの化合物は遊離塩基の形で、特に有利には高純度の遊離塩基の形で、ＥＶＡマトリックス中に導入される。

特に有利にはＥＶＡマトリックスは作用物質としてフェソテロジンを含有する。

本発明の特に有利な１実施態様ではＥＶＡベースの接着剤マトリックスはホットメルト法で製造される。

図２および３は、ホットメルト法で製造された、接着剤マトリックス中にフェソテロジンの高純度の遊離塩基が導入された、ＥＶＡベースの硬膏剤により達成される、ヒトの皮膚もしくはマウスの皮膚を通過するインビトロの流出比を示している。

ＳｘＳ感圧接着剤
ＳｘＳ感圧接着剤は溶剤法でも、ホットメルト法でも加工することができる。「ＳｘＳ接着剤」の概念は、本特許出願では、末端に非エラストマーのスチレンブロックおよび中央にエラストマーのブロックを有するスチレン−ブロックコポリマーをベースとする接着剤であると理解される。エラストマーのブロックはたとえばポリエチレンブチレン、ポリエチレンプロピレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンまたはポリイソプレンからなっていてよい。

適切なＳｘＳ接着剤はたとえばＵＳ５，５５９，１６５またはＵＳ５，５２７，５３６に記載されており、かつ良好な接着性、簡単な製造および加工ならびに良好な皮膚相容性により優れている。

ＳｘＳ感圧接着剤は市販品を入手する（たとえばＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ ＣｈｅｍｉｃａｌのＤｕｒｏ Ｔａｋ ３７８−３５００として）こともでき、また作用物質含有硬膏剤自体の製造の際にホットメルト押出装置自体を用いて製造することもできる。

このためにたとえば（少なくとも次の成分の）スチレン−ブロックコポリマー（たとえばＳｈｅｌｌ Ｋｒａｔｏｎ ＧＸ１６５７またはＫｒａｔｏｎ Ｄ−１１０７ＣＵ）と、脂肪族および／または芳香族樹脂（たとえばＫｅｙｓｅｒ Ｍａｃｋａｙ Ｒｅｇａｌｉｔｅ Ｒ１０９０またはＲｅｇａｌｉｔｅ Ｒ１０１０またはＲｅｇａｌｉｔｅ Ｒ１１００）およびオイル（たとえばＳｈｅｌｌ Ｏｎｄｉｎａ ９３３またはＯｎｄｉｎａ ９４１）の相応する量を個々の供給ステーションから押出機へと供給し、ここで混合し、かつ溶融する。最後の工程でこうして製造した作用物質の感圧接着剤を押出機に供給し、かつ該組成物をフィルム上に積層する。ポリマー：樹脂：オイルの一般的な例示的な質量割合はたとえば１００：１２０：２０または１００：２００：５０である。これらの量割合を変更することによりＳｘＳ感圧接着剤の特性をその都度所望のＴＴＳの特性（接着力、最小低温流れ、接着寿命、作用物質の放出プロファイル）に適合させることができる。

従って本発明の対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、その際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在している］の化合物を経皮投与するための装置であり、一般式Ｉの化合物が粘着性ポリマー層（接着剤マトリックス）中に存在し、その際、接着剤マトリックスがＳＸＳベースの感圧接着剤を含有することを特徴とする。

有利には式Ｉの化合物を遊離塩基の形で、特に有利には高純度の遊離塩基の形でＳＸＳマトリックス中に導入する。

特に有利には作用物質としてフェソテロジンの遊離塩基を、とりわけ有利には高純度の遊離塩基を本発明によるＳＸＳベースのマトリックスへ導入する。

本発明の特に有利な実施態様ではＳＸＳベースの接着剤マトリックスはホットメルト法で製造されたものである。

図２および３はホットメルト法で製造され、フェソテロジンの高純度の塩基が接着剤マトリックスへ導入されたＳＸＳベースの硬膏剤により達成された、ヒトの皮膚もしくはマウスの皮膚を通過するインビトロの流出比を示している。

ＳＸＳ接着剤の潜在的な酸化作用に基づいて、ＳＸＳベースの接着剤マトリックスは有利には酸化防止剤が添加される。市販の適切な酸化防止剤のための１例はＩｒｇａｎｏｘ^（Ｒ）（ＣＩＢＡ）である。

アクリレート接着剤：
ポリアクリレートは（メタ）アクリル酸誘導体のラジカル重合により製造され、その際、その他の適切な化合物、たとえばビニルアセテートをその他のモノマーとして利用することができる。明確性のためにここで使用される「ポリアクリレート」の表現は、アクリル酸および／またはメタクリル酸をベースとする単位を有するポリマーならびにこれらのコポリマーおよび混合物を含むことを言及しておく。

適切なモノマーを選択する場合、ここから得られる感圧接着剤は原則として、特別な特性を有する、つまり作用物質に対して有利な溶解能、マトリックス中での作用物質の所望の移動度ならびに皮膚を経由した所望の輸送速度を有するように構想することができる。輸送速度は実質的に、作用物質の分布係数および皮膚による吸収により制限される。

ポリアクリレートタイプの感圧接着剤は、有機溶剤中の溶液の形の少なくとも１のアクリル酸および／またはメタクリル酸誘導体のホモポリマーおよび／またはコポリマーであってよい。ポリアクリレートタイプの感圧接着剤は架橋性であるか、または非架橋性であってよい。架橋性の試薬は、反応基によりポリマー鎖を結合し、その結果、感圧接着剤の高い凝集力が生じる。

有利にはポリアクリレートタイプのポリマー感圧接着剤は少なくとも次のモノマーからなる：
アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシル−アクリレート、２−エチル−ヘキシル−アクリレート、ヒドロキシ−エチル−アクリレート、オクチル−アクリレート、ブチル−アクリレート、メチル−アクリレート、グリシジル−アクリレート、メチル−アクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシル−メタクリレート、２−エチル−ヘキシルアミド−アクリレート、オクチル−メタクリレート、メチル−メタクリレート、グリシジル−メタクリレート、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、アリル−アクリレート。

有利にはアクリレートタイプのポリマー感圧接着剤は、次のモノマーの組み合わせから重合される架橋性感圧接着剤である：
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ブチル−アクリレート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート／アリル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート／ジビニル−ベンゼン／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート／アリルメタクリレート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート／２−ヒドロキシ−エチル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート／２−ヒドロキシ−エチル−メタクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／フマル酸−ジエチル−エステル／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／マレイン酸−ジエチル−エステル／２−ヒドロキシ−エチル−アクリレート。

有利な架橋剤として次の化合物が挙げられる：ジフェニル−メタン−４−ジイソシアネート、ヘキサメチレン−ジイソシアネート、アセチルアセトナトチタン、アセチルアセトナトアルミニウム、アセチルアセトナト鉄、アセチルアセトナト亜鉛、アセチルアセトナトマグネシウム、アセチルアセトナトジルコニウム、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール−チタネート、テトラ−イソオクチル−チタネート、テトラ−ノニル−チタネート、多官能性プロピレン−イミン−誘導体、メラミン−ホルムアルデヒド樹脂、高度にメチル化されたウレタン樹脂、イミノ−メラミン樹脂のエーテル誘導体。

非架橋性感圧接着剤は有利には次のモノマーの組み合わせから重合することができる：
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／ビニルアセテート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／アリル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−Ｎ−ブチル−アクリレート／アリル−メタクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／ジビニル−ベンゼン、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／フマル酸−ジエチル−エステル／アリル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／マレイン酸−ジエチル−エステル／アリル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート／アリル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／イソ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／アリル−アクリレート。

さらに、いくつかの感圧接着剤は水性分散液の形で（分散液タイプ）使用することができる。この分散液タイプの感圧接着剤の使用は、被覆および乾燥の間に、燃焼性もしくは毒性の溶剤が気化しないという利点をもたらしうる。

分散液タイプの感圧接着剤は有利には次のモノマーの組み合わせから重合することができる：
Ｎ−ブチル−アクリレート／イソ−ブチル−アクリレート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／２−ヒドロキシ−エチル−アクリルアミド、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／アクリルアミド、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／２−ヒドロキシ−エチル−アクリレート、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／アリル−アクリレート／アクリル酸、
２−エチル−ヘキシル−アクリレート／Ｎ−ブチル−アクリレート／ビニルアセテート／ジビニル−ベンゼン。

本発明において使用するために適切なポリアクリレートは、感圧接着剤の物理的特性を改善するため、または感圧接着剤を特定の要求に適合させるために、多価の金属イオンにより架橋される。金属イオンは通常、有機溶剤中に可溶性である金属キレートの形で適用される。特に適切な架橋剤はアセチルアセトナトアルミニウムおよびアセチルアセトナトチタンである。

本発明により使用される感圧接着剤がポリアクリレート感圧接着剤である場合、溶解能は一般に接着剤中の遊離官能基の種類および量に依存する。

本発明の装置中で使用するためにもっとも有利な感圧接着剤は、極性基、特に遊離のヒドロキシ基を有するポリアクリレートである。このような感圧接着剤の例はポリアクリレートであり、その製造のために、極性のモノマー、たとえばヒドロキシ−エチル−アクリレート、ヒドロキシ−エチル−メタクリレート、アクリル酸またはメタクリル酸を約１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で、特に有利には３〜８％（ｗ／ｗ）の量で、とりわけ有利には４〜６％（ｗ／ｗ）の量で使用する。このような感圧接着剤は商品名Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ）で市販されている。

本発明の装置において使用するためにとりわけ有利であるのは、ヒドロキシ−エチルアクリレートおよび／またはヒドロキシエチルメタクリレート−モノマーが、重合の間に３〜８％（ｗ／ｗ）の量で、とりわけ有利には４〜６％（ｗ／ｗ）の量で混合されるポリアクリレートタイプの感圧接着剤である。

このような感圧接着剤は相応して、以下に記載するような、ＵＳ特許第５，４９８，４１８号明細書に記載される一般的な方法に相応して得られる：感圧接着剤は、ラジカル重合により得られる。第一工程で、有機溶剤中、混合物中のモノマー１００質量％を有する、ビニルアセテート２１〜４０質量％、アクリル酸−Ｃ_２〜_８−アルキルエステル５５〜７０質量％およびアクリル酸−Ｃ_２〜_４−ヒドロキシ−アクリル−エステル３〜１０質量％からなる混合物を製造する。

第二工程で有機溶剤中の通例の架橋剤および場合により経皮装置（硬膏剤）の意図された使用のために要求される品質の作用物質を、必要であれば有機溶剤中で混合する。

最後に第三工程で、特別なアクリレート−ビニルアセテートコポリマーの得られた混合物を付加的な工程で架橋させ、次いで加熱し、かつ有機溶剤または使用された溶剤の混合物を除去する。得られる作用物質を、特定のアクリレート−ビニルアセテートコポリマーの連続的かつ付加的な架橋により特別な方法で感圧接着剤物質へ「組み込む」。

あるいは、アクリレート−ビニルアセテート−コポリマーを作用物質の不存在下で重合し、かつ架橋することができる。次いで作用物質をまずアクリレート−ビニルアセテートコポリマーの使用中に硬膏剤製造の際に添加する。アクリレート−ビニルアセテートコポリマーは２０℃で３．０〜４．２の相対粘度を有する。

有利にはモノマーの混合物はビニルアセテートに加えてさらに２−エチルヘキシルアクリレートとヒドロキシエチルアクリレートとを含有する。有利にはその後の特定のアクリレート−ビニルアセテート−コポリマーの架橋を、ポリブチル−チタネートおよび／またはアセチルアセトナトチタンとからなるチタン酸エステルを、有利にはコポリマーの質量に対する比で０．３〜３質量％の量で用いて実施する。

本発明によるＴＴＳを製造するための方法は、次の工程を有していてよい：第一工程として、場合により作用物質がＴＴＳの意図される使用のために必要とされる量で、ならびに通例の架橋剤または架橋剤混合物が含有されており、かつその際、ビニルアセテート２１〜４０質量％、アクリル酸−Ｃ_２〜_８−アルキル−エステル５５〜７０質量％およびアクリル酸−Ｃ_２〜_４−ヒドロキシアルキルエステル１〜１０質量％からなるモノマーの混合物のラジカル重合によりコポリマーが得られるコポリマーの溶液の製造、ＴＴＳの保護フィルム上への必要とされる層厚さでの上記の溶液の塗布および加熱による溶剤もしくは溶剤混合物の除去、これにより特定のアクリレート−ビニルアセテート−コポリマーの付加的な架橋が生じる。

このような方法の１実施態様は、アクリレート−ビニルアセテート−コポリマー、場合により作用物質および架橋剤をまず、エタノールまたはエタノールとメタノールとの混合物２０〜４０質量％を含有する溶剤中に、特定のアクリレート−ビニルアセテートコポリマー、架橋剤および作用物質の混合物４０〜６０質量％からなる固体成分の比で溶解することを特徴とする。

本発明のもう１つの有利な実施態様では、作用物質をまずアクリレートの架橋の後で分散液に添加し、これを次いで均質化した後で保護フィルム上に塗布する。

このようなアクリレート−ビニルアセテート感圧接着剤を製造するための特別な実施例はＵＳ−Ａ−５，４９８，４１８、第２欄、第６１行目から第３欄、第１０行目に開示されている。該刊行物をここで参照として挙げる。

本発明において使用するための特に有利な感圧接着剤は市販の感圧接着剤Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７−２２８７およびＤｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）（３）８７−４２８７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ）である。本発明の特に有利な実施態様では、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ感圧接着剤を適切な溶剤中で所望の量の作用物質と混合し、かつ得られる均質な分散液を所望の厚さで塗布する。最後に溶剤または溶剤混合物を高めた温度（５０〜７０℃）で除去する。

従って本発明の対象は、式Ｉ

［式中、Ａは水素またはジュウテリウムの意味を有し、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表し、該基はその都度Ｃ_１〜_３アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、メルカプトまたはジュウテリウムにより置換されていてもよく、その際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在している］の化合物を経皮投与するための装置であり、一般式Ｉの化合物はポリマー層中に、有利には粘着性ポリマー層（接着剤マトリックス）中に存在し、その際、ポリマー層が、アクリレートおよび／またはメタクリレートタイプの少なくとも１のポリマーを有することを特徴とする。

有利には式Ｉの化合物は遊離塩基の形で、特に有利には高純度の塩基の形でアクリレートマトリックス中に導入される。

有利には本発明によるアクリレートベースのマトリックス中には作用物質としてフェソテロジンの遊離塩基、特に有利には高純度の遊離塩基が導入される。

図３は、ホットメルト法で製造され、フェソテロジンの高純度の遊離塩基がその中に導入された、アクリレートベースの硬膏剤により達成された、マウスの皮膚を通過するインビトロの流出比を示している。

助剤および添加剤
本発明による経皮装置の上記の作用物質含有ポリマーマトリックスはその他の助剤および添加剤を含有していてよい。その例は、緩衝液、可溶化剤、結晶化防止剤、化学的な安定剤、酸化防止剤、その他の遅延のための助剤ならびに皮膚浸透性促進剤である。

皮膚浸透性促進剤はたとえば、皮膚を透過する作用物質量を増加させるため、または装置の塗布面積を縮小するために添加することができる。通例の浸透性促進剤のための例は、アルコール、特に短鎖のアルコール、たとえばエタノール、脂肪アルコール、たとえばラウリルアルコール、ポリアルコール、たとえばグリセリン、アミド、たとえば芳香族アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、アミノ酸、アゾン、オイル、たとえばメントールまたはペパーミント油、脂肪酸およびこれらのエステル、たとえばオレイン酸、ラウリル酸、イソプロピルミリステートまたはグリセロールモノラウレート、大環状化合物、たとえばシクロペンタデカノン、ホスホリピド、たとえばレシチン、２−ピロリドンならびにスルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドである。

一般式Ｉの化合物の良好な浸透性に基づいて、促進剤の添加が省略される本発明の実施態様が有利である。

その他の成分として、接着剤マトリックスは、親水性成分、たとえば親水性ポリマーを添加することができる。これらの親水性ポリマーは一般式Ｉの化合物のための可溶化剤もしくは結晶化防止剤として作用することができ、かつ接着剤マトリックス中の作用物質の均一な分布のために貢献する。

本発明によるＴＴＳで使用するために適切な親水性ポリマーは、たとえば多糖類、置換された多糖類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、適切な可塑剤を含有するＰＶＰ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドンおよび（ポリ）ビニルアセテートからなるコポリマー、エチレンおよびビニルアセテートのコポリマーならびに適切な可塑剤、たとえばグリセリンを含有するポリビニルアルコールの群から選択されていてよい。

有利な親水性ポリマーはＰＶＰ、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）ならびにＰＶＰおよびビニルアセテートからなるコポリマーである。

親水性ポリマーはたとえば接着剤層の全質量に対して０．５〜４０質量％の割合で接着剤層に添加することができる。有利には２〜２５質量％、特に有利には２〜１５質量％または２〜１０質量％の親水性ポリマーを添加する。

ホットメルト法で使用するために、１７０℃より低い温度で最大１５０Ｐａｓ、有利には１２０Ｐａｓより小さい、および特に有利には８０Ｐａｓより小さい動的溶融粘度を有する親水性ポリマーが特に適切である。所望の加工温度で親水性ポリマーの動的粘度が低すぎる場合、場合により適切な可塑剤、たとえばグリセリンをあらかじめ添加しなくてはならない。

上記の親水性ポリマーの添加は、特にきわめて疎水性の接着剤マトリックス、たとえばシリコーン、ポリイソブチレンまたはＳＸＳのマトリックスの場合に有利であり得る。

すでにＷＯ０１／３５９５７に記載されているように、３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルの遊離塩基は、たとえば加水分解およびエステル交換により含有率が減少する傾向がある。ところで意外なことに、３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルは、親水性成分によりマトリックス中で著しく安定化することができることが判明した。

たとえばフェソテロジンの遊離塩基を油状物として５℃で６ヶ月貯蔵すると約３〜４％まで分解される一方で、極性成分を含有するマトリックス中にフェソテロジンを混合すると、含有率の低下は確認されないか、または実質的にわずかな程度であるにすぎないことを確認することができる。

一般式Ｉのモノエステルの安定化につながるこのようなマトリックスのための例は、たとえばポリアクリレート、特に極性の基を有するポリアクリレート、ＥＶＡまたはシリコーン接着剤と親水性ポリマー、たとえばＰＶＰまたはＰＥＯとの混合物が含有されているマトリックスである（第４表）。

^１安定化係数は原料（油状物）として貯蔵した際にフェソテロジンの塩基の平均的な１月の含有率の低下を、マトリックス中で貯蔵した場合の平均的な１月の含有率の低下により除することにより測定した；^２６月後の測定期間の終了まで；^３Ｃｅｒ＝セレシン。

第４表が示すように、ＥＶＡ接着剤、ポリアクリレート接着剤またはシリコーン接着剤と親水性ポリマー、たとえばＰＥＯまたはＰＶＰとからなる混合物からなるマトリックスへのフェソテロジンの混合は、フェソテロジンの明らかな安定化につながり、しかも製造法（ホットメルト法または溶剤法）とは無関係である。

従って本発明の１実施態様は、遊離塩基としての一般式Ｉの化合物がその中で、同一の条件下で遊離塩基がポリマー中に埋め込まれず油状物として貯蔵される場合よりも、含有率の低下がより遅い装置に関する。有利な実施態様は５℃および／または２５℃で、遊離塩基としての貯蔵と比較して３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルの少なくとも２倍、３倍、７倍または１０倍安定化される実施態様である。

特に有利な本発明による装置は、遊離塩基が、一般式Ｉの化合物の含有率の低下が４℃で６月貯蔵した場合に３％以下、有利には２％または１％以下であり、かつ２５℃および空気湿度６０％で３月貯蔵した場合に１０％以下、有利には５％以下、および特に有利には３％以下または１．５％であるポリマー層中に存在するものである。

有利なマトリックスは、
− アクリレート接着剤ならびにこれらのコポリマー、特に極性基、たとえば遊離ヒドロキシ基を有するアクリレート接着剤、
− ＥＶＡ接着剤、
− 親水性ポリマー、特にＰＥＯ、ＰＶＰまたはＰＶＡｃから選択される親水性ポリマーを２〜２５質量％、有利には２〜１０質量％含有するシリコーン接着剤、
− 親水性ポリマーを２〜２５質量％、有利には２〜１０質量％含有するＳＸＳまたはＰＩＢ接着剤、
− 親水性感圧接着剤（たとえば極性のポリアクリレート）と、疎水性の感圧接着剤（たとえばシリコーン、ＳＸＳまたはＰＩＢ接着剤）とからなる混合物
の群から選択される感圧接着剤を５０〜９５質量％含有するマトリックスである。

本発明によるマトリックスを製造するためにとりわけ有利な感圧接着剤はポリアクリレート、特に極性基を有するポリアクリレートである。これらのマトリックスはフェソテロジンに関して優れた放出プロファイルならびに３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルに関して優れた安定化特性を有する。

本発明はさらに、制御放出性の経皮薬剤を製造するための式Ｉの遊離塩基の使用に関する。

従って本発明の１実施態様は、経皮投与のための薬剤を製造するための遊離塩基の形での式Ｉ

［式中、ＲはＣ_１〜_６−アルキル、Ｃ_３〜_１０−シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニルを表し、かつその際、"＊"（星印）により標識されたＣ原子は（Ｒ）−立体配置で存在している］の化合物の使用であり、一般式Ｉの化合物を遊離塩基の形でポリマー層へ、有利には粘着性ポリマー層（接着剤層）へ添加することを特徴とする。

この場合、有利には一般式Ｉの化合物は、少なくとも９８質量％、有利には少なくとも９９％、特に有利には９９．５％およびとりわけ有利には少なくとも９９．８質量％の純度を有する遊離塩基として存在する。

有利な１実施態様では、一般式Ｉの遊離塩基を、
（ａ）最大で４０ｃｍ^２の底面積を有し、
（ｂ）粘着性ポリマー層を有し、該層は、
（ｂ１）３０〜３００ｇ／ｍ^２の質量を有し、
（ｂ２）感圧接着剤を５０〜９５質量％含有し、
（ｂ３）一般式Ｉの化合物をポリマー層の全質量に対して５〜４０質量％の濃度で含有する
（ｃ）一般式Ｉの前記の化合物は少なくとも２４時間の期間にわたって少なくとも１２５μｇ／ｈの一定の流出比でヒトの皮膚を通過して放出される
経皮薬剤の製造のために使用する。

このような有利な薬剤のための典型的かつ有利な例は、作用物質を含有する接着剤マトリックス（１）、接着剤マトリックスの含有物質に対して不活性であり、かつ非透過性の裏側層（２）ならびに使用の直前に剥離することができる保護層（３）を有する、いわゆるモノリシック硬膏剤である（図４）。

本発明による経皮薬剤を製造するために、特に有利には化合物（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）の高純度の塩基を使用する。

図２および第３表から明らかであるように、一般式Ｉ（ここではフェソテロジン）の遊離塩基の本発明による使用により、作用物質１５質量％の負荷および２０ｃｍ^２の表面積で、一般式Ｉの化合物が６〜８ｍｇ／日の流出比でヒトの皮膚を通過して輸送される経皮薬剤を製造することができる。従って５〜５０ｃｍ^２の表面積の相応する変更により容易な方法で、かつ処方を変更することなく、０．５〜２０ｍｇの１日あたりの作用物質流出が少なくとも１日または２日の期間にわたって可能である（第３表）。

本発明による装置の作用物質濃度および負荷を変更することによりさらに、作用物質のフラッジングのさらなる適合および／または放出時間の制御が可能である。

本発明による装置もしくは薬剤は特に失禁、とりわけ切迫失禁、排尿筋の機能亢進、頻尿症、夜間頻尿症または切迫尿意を治療するために適切である。

本発明はさらに、経皮投与のための本発明による装置の製造に関する。

本発明のもう１つの対象は、前記のとおり、失禁、とりわけ切迫失禁、排尿筋の機能亢進、頻尿症、夜間頻尿症または切迫尿意の予防または治療を必要としている哺乳動物の皮膚の上に、特にヒトの皮膚の上に、一般式Ｉの化合物を投与することにより、および／または一般式Ｉの化合物を含有する本発明による装置を投与することにより、前記の疾患を、予防および／または治療するための方法に関する。

３，３−ジフェニルプロピルアミンの塩基の製造工程を示す図 ＳＸＳタイプまたはＥＶＡタイプの接着剤マトリックスを使用した場合のフェソテロジンの高純度塩基の流出比を示す図 アクリレートおよびシリコーンベースの接着剤マトリックスを使用した場合のフェソテロジンの高純度塩基の流出比を示す図 モノリシックＴＴＳの構造の概略を示す図

１．フェソテロジンの高純度の遊離塩基の製造
Ａ．塩基フェソテロジンの製造（Ｂ、図１を参照のこと、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）
ジクロロメタン７５０ｍｌ中に溶解した（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ａ、図１を参照のこと）５９．８ｇ（１７５．１モル）の、−３℃に冷却した溶液に、攪拌および氷浴での冷却下に、ジクロロメタン２５０ｍｌ中の塩化イソ酪酸１８．６ｇの溶液を約１０分間で滴加した。約５分後に白色の物質が沈殿した。ここに攪拌および氷浴での冷却下に、ジクロロメタン２５０ｍｌ中のトリエチルアミン１７．７ｇの溶液を５分間で滴加した。該バッチを順次、その都度水２５０ｍｌ、約５％の水性ＮａＨＣＯ_３溶液２５０ｍｌおよび水２５０ｍｌで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させたジクロロメタン抽出液を質量が一定になるまで回転蒸発器で濃縮し、その際、淡黄色の粘稠な油状物が残留した。
粗収率：６３．７ｇ（理論値の８８．５％）。

ＨＰＬＣ中でのＢの純度はこの例では９４．１％であった（Ｂに関する一般的な範囲：９０．５％〜９４．４％）。

Ｂ．フェソテロジンのフマル酸塩の製造（Ｅ．図１、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ、Ｘ＝フマル酸水素イオン）
２−ブタノン９０ｍｌ中の（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステル（Ｂ）４１．８７ｇ（１０２ミリモル）の溶液に加熱下にフマル酸（１１．８１ｇ、１０２ミリモル）を添加した。酸が溶解した後で撹拌下に濁りが生じるまでシクロヘキサン（２０〜３０ｍｌ）をゆっくり添加した。無色の均質なバッチをまず室温で１８時間、次いで０℃で数時間放置した。沈殿した無色の結晶を吸引し、少量のシクロヘキサン／２−ブタノン（９０：１０、体積％）で洗浄し、かつ３０℃で真空下に乾燥させた。

収率：無色のフレークの形での（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステルのフマル酸水素塩（Ｅ）４４．６ｇ（理論値の８３．１％）。

融点：９８．８℃、同一の溶剤混合物からの第二の結晶化により、１０３℃の融点を有する生成物が生じた。
［α］_Ｄ ^２０＝＋６．０（ｃ＝１．０、エタノール）；−１９．３（ｃ＝１．０、アセトニトリル）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：特にフマル酸水素のアニオンのＣＨ＝に関して６．８４ｐｐｍ、
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：フマル酸水素のアニオンのオレフィン−およびカルボニル炭素に関して１３５．５８ｐｐｍおよび１７０．５６ｐｐｍ。

この例でのＥの純度（ＨＰＬＣで測定）は９９．２％であった。

Ｃ．フェソテロジンの高純度の塩基の製造（Ｂ、図１、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）
結晶質の（Ｒ）−２−［３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル−２−メチルプロパノエート−フマル酸塩（Ｅ）２５０ｇ（０．４７４モル）を撹拌下に水１ｌに添加し、かつ３０℃に加熱した。約３０分後にほぼ清澄な溶液が存在した。ＲＴに冷却した溶液に、撹拌下に約１０分間で炭酸水素ナトリウム９６．０ｇを少量ずつ添加した。ほぼ清澄な無色の溶液に、ジクロロメタン１ｌを添加した。ＲＴでしばらく攪拌した（著しいＣＯ_２の発生）後、ジクロロメタン相を分離し、かつ順次、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液０．２リットルおよび水０．２ｌで１回ずつ洗浄した。濾過した清澄な無色のジクロロメタン相を、質量が一定になるまで約４０℃の浴温で回転蒸発器により濃縮し、その際、最後に膜ポンプ真空（最終真空５ミリバール）を適用した。その際、（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステル（Ｂ）がほぼ無色の粘性油状物として残留した。

収率：１８０．６ｇ（理論値の９２．６％）。

［α］_Ｄ ^２０＝＋５．９（ｃ＝１．０、エタノール）；−６．７（ｃ＝１．０、アセトニトリル）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１９．０１、１９．９５、２０．５９、２１．１２、３４．２８、３６．８９、４１．８８、４２．３２、４３．９０、４８．７８、６４．６８、１２２．５７、１２５．５９、１２６．１６、１２６．８６、１２７．９６、１２８．５４、１３６．８８、１３８．８２、１４３．９２、１４７．９０、１７５．６９（ｐｐｍ）。

ＨＰＬＣ中での純度はこの例では９９．０％であった。一般的な純度は９８．７％〜９９．５％である。

^１Ｈ−および^１３Ｃ−ＮＭＲ：フマル酸水素アニオンに関して共鳴シグナルは検出できなかった（Ｅを参照のこと）。

長期貯蔵は有利には暗所でアルゴン下に−２０℃で行う。

Ｄ．炭酸水素塩の製造（Ｅ、図１、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ、Ｘ＝炭酸水素イオン）
フェソテロジン（１０７．７ｍｇ、（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソ酪酸エステル、Ｂ）を蒸留水で覆い、かつ室温で攪拌する。２日間の攪拌後、反応バッチは変化することなく２相のままである。上方の水相中で薄膜クロマトグラフィーによれば有機材料（ＢまたはＥ）は検出されなかった（シリカゲル、溶離剤系石油エーテル／アセトン／トリエチルアミン、７０／２０／１０体積％）。

２相の反応バッチ中、室温で撹拌下に二酸化炭素ガスの弱い流を導入する。２日後に下方の油相（フェゾテロジン）は完全に、および清澄に水相に溶解した。

フェソテロジンの炭酸水素塩の^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ値）：
１４．１１、１５．３６、１５．５１、２９．３２、３１．０９、３８．９５、４３．３１、５２．３８、６０．４５、１２０．０４、１２４．０７、１２４．３３、１２４．８３、１２６．１２、１３１．９７、１３６．５５、１３９．０６、１４４．６０、１５７．４６（ＨＣＯ_３）、１７５．７５。

塩基を１Ｍの塩酸水溶液中に溶解することにより製造したフェゾテロジンの塩酸塩の^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルとの良好な一致が生じた（δ値）：
１３．２６、１５．３２、１５．４８、２９．２９、３１．０６、３８．９５、４３．３４、５２．４２、６０．４９、１２０．１０、１２４．１８、１２４．３８、１２４．８５、１２６．１３、１３１．９７、１３６．５０、１３９．０２、１４４．６１、１７５．９４。

２．ＴＴＳマトリックスの製造
２．１．ホットメルト法でのシリコーンベースのマトリックスの製造
オゾケライトまたはセレシン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇにおいて入手可能）５質量％を含有するシリコーン接着剤Ｂｉｏ−ＰＳＡ ７−４３００（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）からなるシリコーンベースの感圧接着剤混合物８．５ｇを、均質な溶融液が生じるまで約２０分間、１５０℃に加熱した。フェソテロジン（高純度の遊離塩基）１．５ｇを添加し、かつ混合物を１５０℃でさらに５分間維持した。次いで混合物を手作業により均質化し、かつ予熱したフィルム（１２０℃、ギャップ幅２５０μｍ）上に積層した。放出試験のために、５ｃｍ^２の切片を切り出した。

２．２．溶剤法でのアクリレートベースのマトリックスの製造
高純度のフェソテロジンの塩基１．５ｇをジクロロメタン中に溶解し、かつＤｕｒｏ Ｔａｋ^（Ｒ）３８７−２２８７ ８．５ｇの溶液（酢酸エチル中）を添加した。均質な分散液が生じるまで、得られた混合物を攪拌した。次いで該分散液をフィルム上に塗布し、かつ乾燥させた（エリクセン１００μｍ、６ｍｍ／ｓｅｃ、乾燥時間：５０℃で３０分）。

２．３．ホットメルト法でのＳＸＳベースのマトリックスの製造
ＳＩＳ（スチレン−ポリイソブチレン−スチレン；Ｋｒａｔｏｎ Ｄ１１０７ＣＵ）１００部、Ｒｅｇａｌｉｔｅ Ｒ １０９０ １５０部、Ｏｎｄｉｎａｏｅｌ ２０部およびＩｒｇａｎｏｘ １部を１４０℃に加熱して混合し、かつ溶融した。溶融液８．５ｇごとにフェソテロジン（高純度の遊離塩基）１．５ｇを添加し、かつ該混合物をさらに１４０℃で１〜５分間維持した。次いで該混合物を機械的に均質化し、かつ予熱したフィルム（１２０℃、２５０μｍ）上に積層した。所望の大きさの切片を切り出した。

２．４．ホットメルト法でのＥＶＡベースのマトリックスの製造
ＥＶＡホットメルト接着剤８．５ｇを、均質な溶融液が得られるまで約２０分間、１６０℃で加熱した。高純度のフェゾテロジン塩基１．６５ｇをここに添加し、かつ該混合物を次いで手作業により均質化した。次いで該混合物を予熱し（１２０℃）、チルドロール積層した。それぞれ５ｃｍ^２（浸透性試験のため）を切り出した。

３．放出試験
３．１．マウスの皮膚モデル中での作用物質流量の測定
マウスの皮膚を通過する流出測定のために、厚さ約１２０〜１５０μｍの腹部および背部の皮膚を水平な拡散セル中で使用した。媒体：ホスフェート緩衝液（０．０６６モル）ｐＨ６．２、３２℃。

作用物質の放出をＨＰＬＣにより測定した。

３．２．ヒトの皮膚モデルでの作用物質流量の測定
（ａ）実験計画
ヒトの皮膚を通過するフェソテロジン流出の測定はほぼ、Ｈ．Ｔａｎｏｊｏ等、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．４５（１９９７）４１〜４７に記載されているように実施し、その際、シリコーン膜の代わりに、透析膜［Ｄｉａｃｈｅｍａ透析膜、１０．１４タイプ、Ｄｉａｎｏｒｍ社、Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、ＤＥにおいて入手可能、中性セルロースから製造、排除サイズ(Ausschlussgroesse)５０００Ｄａ、厚さ（乾燥）：２５μｍ、製造元の記載に従って前処理］を使用した。

ヒトの皮膚を腹部から約２５０μｍの厚さで取得した。２５４５ｃｍ^２の面積の面を有するＴＴＳを同一の面積のヒトの皮膚上に施与し、その際、皮膚はシリコーン膜上のアクセプター側に存在する（図式１）。アクセプター相としてＰＢＳ（０．０６６モル）をｐＨ６．２および温度３２±０．５℃で使用した。実験は５ｍＬ／ｈの流出で７２時間にわたって実施し、その際、３時間ごとに試料を取り出した。試料採取時間に放出媒体を３２±０．５℃に温度調節した新鮮な媒体と交換し、かつ放出されたフェソテロジンの量をＨＰＬＣにより測定した。

流出比Ｑ（ｔ）の測定を、次の式に従って測定セルの面積（０．５５２ｃｍ^２）に対して行った：
Ｑ（ｔ）＝μｇ／ｃｍ^２＝フェソテロジンの濃度×アクセプター体積／０．５５２ｃｍ^２。

（ｂ）作用物質放出の分析
皮膚調製物を通過する作用物質流出の測定をＨＰＬＣ（カラムＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ５ＣＮ ２５ｃｍ）により次の条件下で行った：アセトニトリル４体積部／Ｈ_２Ｏ ６体積部／ＴＦＡ０．１％体積部、３５℃、２２５ｎｍ、流れ１ｍｌ。

４．分析：作用物質の純度の測定
フェゾテロジンの化学的な純度を測定するために、定常的な逆相を用いた分離に基づいたＨＰＬＣ法を使用し、かつ溶離のために溶剤勾配を使用した。

材料（例）：
ＨＰＬＣ用のアセトニトリル、メタンスルホン酸（＜９９％、Ｆｌｕｋａ）、水（精製水、ＨＰＬＣ品質）、水ポンプ５１０、カラム炉（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｈｅａｔｅｒ Ｍｏｄｕｌ、３５℃）、試料供給装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｗｉｓｐ ７１７、注入体積２０μＬ）、ＵＶ検出器（Ｓｈｉｍａｚｕ ＳＰＤ １０Ａ）、カラム（１５０×３．９ｍｍ、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８、Ｗａｔｅｒｓ Ｐａｒｔ Ｎｏ．ＷＡＴ２００６５５）。

移動相：
メタンスルホン酸０．０５％を含有するアセトニトリル（ｖ／ｖ、％）、成分Ａ、
メタンスルホン酸０．０５％を含有する水（ｖ／ｖ、％）、成分Ｂ、
勾配プログラム：時間（分）０．０、成分Ａ１５％および成分Ｂ８５％を使用、
１５分後：Ａ６０％およびＢ４０％、２０分後：Ａ１５％およびＢ８５％、流速：１．２ｍｌ／分。

Ａ、ＢおよびＣの参照溶液の濃度（図１、Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）は、１０〜２５０μｇ／ｍＬであった。これより高い濃度ではピークの重なりによるテーリングが現れた。

評価：
１００％法による評価のために、すべてのピーク面積の平均値（三重測定）を加算し、かつ１００％とした。個々のピークの面積（％）はこの値に対するものである。Ａ、ＢおよびＣに関する保持時間（分）：５．９、９．０および１２．６。

５．分析：残留塩含有率の測定
溶剤としてのＣＤＣｌ_３中の遊離塩基フェソテロジンの２００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録し、かつ特徴的な共鳴シグナル群を次のように電子的に積分した：
δ＝６．９７ｐｐｍ（二重線、芳香族水素、Ｈ^６、１Ｈ）、
δ＝４．５９ｐｐｍ（一重線、ＨＯ−ＣＨ _２、２Ｈ）、
δ＝４．１０ｐｐｍ（三重線、Ｈ^１−プロピル、１Ｈ）。

アニオン、たとえばフマル酸水素イオンの共鳴シグナル（δ＝６．８４ｐｐｍ、＝ＣＨ−、２Ｈ）に対する関係は、残留塩の割合を生じる（モル％）。

１ 作用物質を含有する接着剤マトリックス、 ２ 裏側層、 ３ 保護層

Claims (11)

1. 作用物質としての、（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）と、アクリレート、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、シリコーンおよびスチレンブロックコポリマー（ＳＸＳ）、ポリウレタン、ビニルアセテート、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ネオプレン、ポリイソプレンおよびこれらの混合物の群から選択される１もしくは複数の感圧接着剤を含有するポリマーマトリックスとを含有する経皮投与のための医薬製剤であって、前記作用物質であるフェソテロジンが遊離塩基の形でポリマーマトリックス中に含有されており、かつ１日あたり０．５〜２０ｍｇの用量でヒトの皮膚を通過して放出されることを特徴とする、経皮投与のための医薬製剤。
2. ポリマーマトリックスが感圧接着剤を５０〜９５質量％含有していることを特徴とする、請求項１記載の医薬製剤。
3. ポリマーマトリックスが５０〜９５質量％までシリコーン感圧接着剤および少なくとも１の可塑剤からなるホットメルト混合物からなることを特徴とする、請求項１または２記載の医薬製剤。
4. ポリマーマトリックスが５０〜９５質量％まで（ａ）親水性感圧接着剤および／または（ｂ）疎水性感圧接着剤と、ポリマーマトリックスの全質量に対して２〜２０質量％の親水性ポリマーとの混合物および／または（ｃ）親水性感圧接着剤と疎水性感圧接着剤との混合物からなることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬製剤。
5. 親水性ポリマーがＰＥＯ、ＰＶＰまたはＰＶＡｃである、請求項４記載の医薬製剤。
6. 作用物質であるフェソテロジンが９７質量％を上回る純度でポリマーマトリックス中に含有されていることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬製剤。
7. （ａ）最大で５０ｃｍ^２の表面積を有し、
   （ｂ）粘着性ポリマー層を有し、該層は、
   （ｂ１）３０〜３００ｇ／ｍ^２の質量を有し、
   （ｂ２）感圧接着剤を５０〜９５質量％含有し、
   （ｂ３）フェソテロジンをポリマーマトリックスの全質量に対して５〜４０質量％の濃度で含有し、かつ
   （ｃ）フェソテロジンが少なくとも２４時間の期間にわたって少なくとも４μｇ／ｃｍ^２／時の一定した流出比でヒトの皮膚を通過して放出される
   ことを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬製剤。
8. 最大で４０ｃｍ^２の表面積を有し、かつ粘着性ポリマーマトリックスの作用物質負荷が７〜３０質量％であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬製剤。
9. 作用物質であるフェソテロジンを１日あたり少なくとも３ｍｇの用量で少なくとも２４時間にわたって、一定した流出比でヒトの皮膚を通過して輸送することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬製剤。
10. 作用物質であるフェソテロジンを含有する接着剤マトリックス（１）、接着剤マトリックスの含有物質に対して不活性であり、かつ非透過性である裏側層（２）ならびに使用の直前に剥離することができる保護層（３）を有することを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬製剤。
11. （Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレートの遊離塩基を少なくとも２４時間の期間にわたって少なくとも４μｇ／ｃｍ^２／時の一定した流出比で経皮投与するための医薬製剤。

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