ES2874508T3 - Sistema de suministro transdérmico que comprende donepecilo o su sal - Google Patents
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Abstract
Un sistema de suministro transdérmico que consiste en una capa de revestimiento, una capa de matriz que contiene fármaco, y una capa de liberación, donde la capa de matriz que contiene fármaco comprende (a) donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, (b) una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 400.000 a 3.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 300.000 como adhesivo, y (c) lauril pirrolidona como potenciador de la penetración en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema de suministro transdérmico que comprende donepecilo o su sal
Campo técnico
La presente invención se refiere a un sistema de suministro transdérmico que comprende donepecilo o su sal. Más concretamente, la presente invención se refiere a un sistema de suministro transdérmico que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que tiene una estructura de capa única, en que la capa de matriz que contiene fármaco comprende una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular y poliisobutileno de bajo peso molecular como adhesivo y potenciador de la penetración.
Antecedentes de la técnica
Los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer muestran niveles significativamente reducidos de neuronas colinérgicas y de secreción de acetilcolina en la mayor parte de la corteza cerebral. Por lo tanto, se sabe que el deterioro cognitivo de los pacientes puede mejorarse aumentando el nivel de acetilcolina cerebral. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa inhiben a la acetilcolinesterasa (AChE) para aumentar el nivel de acetilcolina cerebral, por lo que se los utiliza para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa desarrollados actualmente incluyen tacrina (1993), donepecilo (1996), rivastigmina (1999) y galantamina (2001), que fueron aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, forma siglada de Food and Drug Administraron) de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, Aricept™ (Eisai), un comprimido que contiene donepecilo, es una formulación oral que se administra una vez al día antes de acostarse.
Por otra parte, se sabe que la administración oral del comprimido que contiene donepecilo provoca efectos secundarios gastrointestinales, tales como diarrea, vómitos, pérdida de apetito y calambres musculares. Y, además, los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer deben tomar repetidamente el medicamento una vez al día (antes de acostarse), lo que da como resultado una reducción de la adhesión al tratamiento de los pacientes, por lo que es difícil mantener el efecto farmacológico del mismo de forma continua. Por lo tanto, se espera que un sistema de suministro transdérmico que contenga donepecilo evite los efectos secundarios gastrointestinales de acuerdo con la administración oral y mejore la adhesión al tratamiento de los pacientes. En especial, se espera que un sistema de suministro transdérmico mantenga de forma continua el efecto farmacológico deseado, mediante la liberación de la sustancia farmacéutica de manera continua durante un largo período de tiempo.
Se han divulgado diversos sistemas de suministro transdérmico que comprenden donepecilo o su sal. Por ejemplo, los sistemas de suministro transdérmico que comprenden donepecilo o su sal se han divulgado en diversas técnicas anteriores, incluida la patente de Estados Unidos N.° 6.815.454, la Publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2009/0175929, la Publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2010/0080842, la Publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2012/0207816, el documento WO 2003/032960, la Publicación de Patente coreana n.° 10-2009 0101667, la Publicación de Patente coreana n.° 10-2011-0030349, la Publicación de Patente coreana n.° 10-2011 -0109995, etc.
Sin embargo, la mayoría de los sistemas de suministro transdérmico divulgados en la técnica anterior implican el uso de diversos potenciadores de la penetración en una gran cantidad para superar la baja tasa de penetración de la sustancia farmacéutica en la piel, lo que provoca eventos adversos tales como erupciones o irritación de la piel. Y, además, es difícil mantener la tasa de penetración de la piel en un nivel deseado durante un largo período de tiempo (por ejemplo, durante 7 días o más), lo que es necesario para mejorar la adhesión al tratamiento de los pacientes. Por ejemplo, en el caso del sistema de suministro transdérmico divulgado en el documento WO2003/032960, la tasa de penetración de la piel alcanza un nivel máximo de 2-2,5 |jg/cm2/hora y a continuación disminuye rápidamente. A las 48 horas después de la aplicación del sistema de suministro transdérmico, la tasa de penetración de la piel del mismo disminuye a aproximadamente 1 jg/cm2/hora, lo que hace difícil mantener el efecto terapéutico de forma continua. Y, además, se han divulgado sistemas de suministro transdérmico donde se inserta una capa de control de la liberación entre dos o más capas que contienen fármaco (por ejemplo, Publicación de Patente coreana N.° 10-2011-0030349, documento EP 2.399.607, etc.). Sin embargo, los sistemas de suministro transdérmico que tienen una estructura de multicapa tienen problemas tales como procedimientos de fabricación complicados en la producción industrial en masa; y un alto costo de producción.
Además, la cristalización de la sustancia farmacéutica en un sistema de suministro transdérmico provoca diversos problemas, tales como la disminución de la fuerza adhesiva, la variación de la tasa de penetración de la piel, problemas de almacenamiento, etc., lo que dificulta la incorporación de la sustancia farmacéutica en una alta concentración en un sistema de suministro transdérmico. Las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.° 2010/0080842 y 2009/0175929 han divulgado un sistema de suministro transdérmico obtenido mediante el uso de un adhesivo acrílico sensible a la presión que tiene funcionalidades ácido carboxílico o funcionalidades hidroxilo, así como el uso de un potenciador de la penetración específico o una forma cristalina específica del donepecilo
(polimorfismo cristalino de tipo B), o un agente inhibidor de la cristalización específico (es decir, un copolímero de (met)acrilato que tiene un grupo carboxílico). Sin embargo, si se utiliza un adhesivo acrílico sensible a la presión como matriz del sistema de suministro transdérmico, la difusión del fármaco se ralentiza en la capa de adhesivo sensible a la presión debido a la interacción entre el donepecilo y el polímero acrílico de la capa, lo que también reduce el movimiento del fármaco desde la capa adhesiva sensible a la presión hasta la piel. Para resolver este problema, la Publicación de Patente coreana N.° 10-2009-0101667 ha divulgado un sistema de suministro transdérmico obtenido utilizando un adhesivo de EVA (etilenvinilacetato) y una resina de éster de colofonia como agente inhibidor de la cristalización.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar un sistema de suministro transdérmico que pueda resolver dichos problemas, tales como los eventos adversos (por ejemplo, erupciones o irritación de la piel); las dificultades en mantener la tasa de penetración de la piel durante un largo período de tiempo (por ejemplo, durante 7 días o más); los complicados procedimientos de fabricación y adicionalmente el alto costo de producción asociado con la formación de una capa de control de la liberación; y problemas originados a partir de la cristalización en la matriz (por ejemplo, la disminución de la fuerza adhesiva, la variación de la tasa de penetración de la piel y la dificultad para incorporar la sustancia farmacéutica en una concentración alta, etc.). En especial, en el diseño de un sistema de suministro transdérmico utilizado durante un largo período de tiempo, tal como 7 días o más, la selección del adhesivo óptimo es muy importante tanto para minimizar la posible variación de la tasa de penetración de la piel como para evitar cualquier posible cristalización, que se originan a partir de la interacción entre la sustancia farmacéutica y un adhesivo. Y, además, existe la necesidad de desarrollar un sistema de suministro transdérmico que comprenda una capa de matriz que contiene fármaco que tenga una estructura de capa única que sea fácilmente aplicable a la producción industrial en masa, sistema de suministro transdérmico que puede liberar un fármaco de forma continua, logrando así los efectos terapéuticos durante un largo período de tiempo (durante 7 días o más) incluso cuando se aplica solo una vez; precisa el uso de un potenciador de la penetración en una pequeña cantidad; y tiene una excelente estabilidad fisicoquímica. Además, también deben resolverse otros problemas, tales como la formación de burbujas de aire en la formulación y la deformación después de aplicar la formulación a la piel, para lograr consistencia y/o continuidad de la tasa de penetración de la piel de la sustancia farmacéutica.
Divulgación
Problema técnico
La presente invención proporciona un sistema de suministro transdérmico de donepecilo o que contiene su sal, que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que tiene una estructura de capa única, que presenta una alta tasa de penetración de la piel de manera continua durante un largo período de tiempo (al menos, durante 7 días o más), incluso conteniendo un potenciador de la penetración en una pequeña cantidad de una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso en la capa de matriz que contiene fármaco; y que muestra una baja irritación de la piel y una excelente estabilidad fisicoquímica.
En concreto, es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de suministro transdérmico de donepecilo o que contiene su sal que presente una alta tasa de penetración de la piel de forma continua durante 7 días o más; y que muestre una baja irritación de la piel y una excelente estabilidad.
Solución técnica
En conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que consiste en una capa de revestimiento, una capa de matriz que contiene fármaco y una capa de liberación, donde la capa de matriz que contiene fármaco comprende (a) donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, (b) una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 400.000 a 3.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 300.000 como adhesivo, y (c) lauril pirrolidona como potenciador de la penetración en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
En el sistema de suministro transdérmico de la presente invención, el donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente en una cantidad del 5 al 10 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
El poliisobutileno de alto peso molecular puede tener un peso molecular promedio en peso que varía de 800.000 a 1.500.000, y el poliisobutileno de bajo peso molecular puede tener un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 200.000. En una realización, el adhesivo puede ser una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de 75.000. Una relación de peso del poliisobutileno de alto peso molecular y el poliisobutileno de bajo peso molecular puede ser de 1 : 0,3 a 1 : 2. Y, además, el adhesivo puede estar presente en una cantidad del 40 al 50 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
En el sistema de suministro transdérmico de la presente invención, la capa de matriz que contiene fármaco puede comprender además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un estabilizante, un aceite y un agente espesante. En una realización, el estabilizante es hidroxitolueno butilado.
Efectos ventajosos
El sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención comprende una capa de matriz que contiene fármaco que tiene una estructura de capa única, en que la capa de matriz que contiene fármaco comprende una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular y poliisobutileno de bajo peso molecular como adhesivo; y lauril pirrolidona como potenciador de la penetración en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso. Dado que el sistema de suministro transdérmico de la presente invención tiene una estructura de capa única, puede aplicarse fácilmente a la producción industrial en masa y producirse de manera rentable en comparación con los sistemas de suministro transdérmico que tienen una estructura de múltiples capas. En especial, el sistema de suministro transdérmico de la presente invención incluye un potenciador de la penetración en una cantidad muy pequeña, por lo que es capaz de minimizar la irritación de la piel. El sistema de suministro transdérmico de la presente invención también puede mantener una alta tasa de penetración de la piel de forma continua durante un largo período de tiempo (al menos, durante 7 días o más) mediante el uso de la combinación de poliisobutileno de alto peso molecular y poliisobutileno de bajo peso molecular. Y, además, el sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención puede impedir la cristalización del donepecilo incluso cuando se almacena durante un largo período de tiempo, al tiempo que se mantiene la tasa de penetración de la piel. Por lo tanto, el sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención puede mejorar significativamente la adhesión al tratamiento de los pacientes en la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra los resultados obtenidos al medir la tasa de penetración de la piel (concentración acumulada) después de aplicar los sistemas de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención a la piel de un ratón sin pelo.
La FIG. 2 muestra los resultados obtenidos al medir los cambios de la tasa de penetración de la piel (concentración acumulada) de acuerdo con los pesos moleculares promedio en peso del poliisobutileno de bajo peso molecular.
La FIG. 3 muestra los resultados obtenidos al medir los cambios de la tasa de penetración de la piel (cantidad acumulada) de acuerdo con las cantidades de potenciador de la penetración.
La FIG. 4a muestra los resultados (aspecto) obtenidos al añadir donepecilo en una concentración del 7,6 % en peso a una combinación de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 y de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 75.000; la FIG. 4b muestra los resultados (aspecto) obtenidos al añadir donepecilo en concentraciones del 2, 5, 7,6 y 10 % en peso, respectivamente, a adhesivo de silicona resistente a aminas.
Las FIG. 5a y 5b muestran el aspecto de la capa de matriz que contiene fármaco preparada de acuerdo con la presente invención y el aspecto de la misma después de aplicarla a la piel humana, respectivamente.
Las FIG. 6a y 6b muestran el aspecto de la capa de matriz que contiene fármaco obtenida añadiendo donepecilo en una concentración del 2 % en peso a adhesivo de silicona resistente a aminas y el aspecto de la misma después de aplicarlo sobre la piel humana.
Las FIG. 7a y 7b muestran los resultados de análisis de calorimetría de barrido diferencial en el sistema de suministro transdérmico preparado de acuerdo con la presente invención utilizando un calorímetro diferencial de barrido, después de 1 mes de almacenamiento a temperatura ambiente (25 °C, humedad relativa del 60 %) y en condiciones de almacenamiento aceleradas (40 °C, humedad relativa del 75 %), respectivamente.
La FIG. 8 muestra el perfil de concentración en sangre obtenido de la administración oral única de un comprimido de donepecilo de 5 mg (Aricept 5 mg) a voluntarios sanos.
La FIG. 9 muestra la comparación del perfil de concentración en sangre del sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención y un perfil de concentración en sangre simulado de administraciones orales múltiples una vez al día de comprimidos de Donepecilo de 5 mg durante 7 días.
Mejor modo
La presente invención proporciona un sistema de suministro transdérmico que consiste en una capa de revestimiento, una capa de matriz que contiene fármaco y una capa de liberación, donde la capa de matriz que contiene fármaco comprende (a) donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, (b) una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 400.000 a 3.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 300.000 como adhesivo, y (c) lauril pirrolidona como potenciador de la penetración en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
En el sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención, el donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse en una cantidad suficiente para obtener una concentración en sangre terapéuticamente eficaz. Sorprendentemente, se ha descubierto que, cuando se usa donepecilo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad específica, en concreto en una cantidad del 5 al 10 % en peso, preferentemente en aproximadamente el 7,6 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco, el sistema de suministro transdérmico resultante puede mantener una alta tasa de penetración de la piel de forma continua durante un largo período de tiempo (durante 7 días o más), al tiempo que se evita cualquier posible disminución de la tasa de penetración de la piel que pueda originarse a partir de la cristalización de la sustancia farmacéutica.
En el sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención, la capa de matriz que contiene fármaco tiene una estructura de capa única, que se logra mediante el uso de dos tipos de poliisobutileno como adhesivo, es decir, una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 400.000 a 3.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 300.000. El uso de una combinación específica de adhesivos hace posible preparar una capa de matriz que contiene fármaco que contiene donepecilo o su sal en la cantidad necesaria para mantener una alta tasa de penetración de la piel de forma continua durante un largo período de tiempo (durante 7 días o más), al tiempo que se evita cualquier posible disminución de la tasa de penetración de la piel que pueda originarse a partir de la cristalización de la sustancia farmacéutica (es decir, en una cantidad del 5 al 10 % en peso, preferentemente en aproximadamente el 7,6 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco). Y, además, el uso de una combinación específica de los adhesivos hace posible resolver de forma eficaz los problemas tales como la formación de burbujas de aire en la formulación y la deformación (es decir, separación) después de aplicar la formulación en la piel.
Cuando solo se usa poliisobutileno de alto peso molecular como adhesivo, la fuerza adhesiva llega a ser demasiado fuerte, lo que hace que no sea adecuado para la aplicación a la producción industrial en masa y que provoque problemas para eliminar una lámina desprendible del sistema de suministro transdérmico resultante. La mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular y poliisobutileno de bajo peso molecular forma una matriz en la capa de matriz que contiene fármaco. Es decir, el donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está homogéneamente disperso en la mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular y poliisobutileno de bajo peso molecular, formando así la capa de matriz que contiene fármaco. Por lo tanto, el sistema de suministro transdérmico de la presente invención puede prepararse mediante procedimientos simplificados en comparación con los sistemas de suministro transdérmico que tienen una estructura de múltiples capas, lo que conduce a un fácil aumento de la escala y a un costo de producción reducido. Y, además, el sistema de suministro transdérmico de la presente invención puede mantener una tasa de penetración de la piel de forma continua durante un largo período de tiempo (durante 7 días o más), al tiempo que está adherido de forma estable en la piel humana.
El poliisobutileno de alto peso molecular puede tener un peso molecular promedio en peso que varía de 400.000 a 3.000.000, preferentemente de 800.000 a 1.500.000, más preferentemente de alrededor de 1.000.000. Si fuera necesario, puede utilizarse poliisobutileno de alto peso molecular disponible en el mercado (por ejemplo, Oppanol™ B 100, BASF, Alemania). El poliisobutileno de bajo peso molecular puede tener un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 300.000, preferentemente de 25.000 a 200.000, más preferentemente de alrededor de 75.000. Si fuera necesario, puede utilizarse poliisobutileno de bajo peso molecular disponible en el mercado (por ejemplo, Oppanol™ B 10, Oppanol™ B S15F, Oppanol™ B 30 etc., BASF, Alemania). En una realización, el adhesivo puede ser una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 1.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 75.000. Una relación de peso del poliisobutileno de alto peso molecular y el poliisobutileno de bajo peso molecular puede estar en una cantidad de 1 : 0,3 a 1 : 2, preferentemente de aproximadamente 1 : 1, pero sin limitación a esto. El adhesivo puede estar presente en una cantidad del 40 al 50 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
El potenciador de la penetración está presente en una cantidad del 0,5 al 2,5% en peso, preferentemente en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco. El sistema de suministro transdérmico de la presente invención contiene el potenciador de la penetración en una cantidad pequeña, minimizando así la irritación de la piel. En especial, el sistema de suministro transdérmico de la presente invención puede mantener una alta tasa de penetración de la piel de forma continua durante un largo período de tiempo (durante 7 días o más), incluso conteniendo el potenciador de la penetración en una pequeña cantidad. El potenciador de la penetración es lauril pirrolidona.
La capa de matriz que contiene fármaco puede comprender además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un estabilizante, un aceite y un agente espesante utilizados convencionalmente en el campo de un sistema de suministro transdérmico. Se ha descubierto recientemente mediante la presente invención que, cuando se utiliza hidroxitolueno butilado como estabilizante, la estabilidad de la formulación puede mantenerse de forma eficaz. Por lo tanto, puede utilizarse preferentemente como estabilizante hidroxitolueno butilado. El estabilizante puede utilizarse en una cantidad adecuada. Por ejemplo, el estabilizante puede utilizarse en una cantidad del 0,1 al 2 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,3 % en peso, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco. Los ejemplos del aceite incluyen aceite mineral (por ejemplo, Samchun™ M7319, etc.). El aceite actúa como plastificante en la formación de una capa de matriz que contiene fármaco. El aceite puede utilizarse en una cantidad adecuada. Por ejemplo, el aceite puede utilizarse en una cantidad del 15 al 20 % en peso,
preferentemente de aproximadamente el 18 % en peso, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco. Y, además, los ejemplos de agente espesante incluyen agentes que aumentan la viscosidad convencionales, tales como resina de hidrocarburo (por ejemplo, Kristalex™ F85, Piccotac™ 1020, 1095, Escorez™ 5000, Koresin™, etc.). La cantidad de agente espesante depende del tipo de agente espesante, pero el agente espesante puede utilizarse en una cantidad del 20 al 40 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 25 al 28 % en peso, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
En una realización de la presente invención, se proporciona un sistema de suministro transdérmico que consiste en una capa de revestimiento, una capa de matriz que contiene fármaco y una capa de liberación, donde la capa de matriz que contiene fármaco consiste en el 7,6 % en peso de donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el 22,7 % en peso de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000.000; el 22,7 % en peso de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 75.000; el 1,5% en peso de lauril pirrolidona; el 0,3 % en peso de hidroxitolueno butilado; el 18,0 % en peso de aceite mineral; y el 27,2 % en peso de resina de hidrocarburo, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
El sistema de suministro transdérmico de la presente invención puede prepararse formando dicha capa de matriz que contiene fármaco sobre una capa de liberación y luego formando una capa de revestimiento sobre la misma. Para la capa de liberación, pueden utilizarse láminas desprendibles convencionales o sus laminados utilizados en el Campo técnico de un sistema de suministro transdérmico. Por ejemplo, puede utilizarse una película, un papel, o un laminado de los mismos, que esté hecho de polietileno, poliéster, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, etc., recubierto con resina de silicona o resina de fluoruro. Y, además, pueden utilizarse como capa de revestimiento (también denominada "membrana de revestimiento") materiales flexibles y no absorbibles de fármaco, utilizados convencionalmente en el campo de un sistema de suministro transdérmico. Por ejemplo, puede utilizarse poliolefina, poliéter, una película de etilenvinilacetato de multicapa, poliéster, poliuretano, etc. Por ejemplo, el sistema de suministro transdérmico de la presente invención puede prepararse mezclando donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, poliisobutileno de alto peso molecular, poliisobutileno de bajo peso molecular, un estabilizante, un aceite y un agente espesante de forma homogénea con, por ejemplo, una mezcladora de rodillos; vertiendo la mezcla obtenida sobre, por ejemplo, una lámina desprendible recubierta con silicona, seguido de secado; y luego laminando una capa de revestimiento.
La presente invención se describirá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales. Estos ejemplos y ejemplos experimentales son para fines ilustrativos únicamente y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Los sistemas de suministro transdérmico se prepararon de acuerdo con los componentes y cantidades que se muestran en la Tabla 1. Las cantidades de la Tabla 1 son % en peso basados en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco de cada sistema de suministro transdérmico. En concreto, se mezclaron de forma homogénea utilizando una mezcladora de rodillos donepecilo base libre, poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 (Oppanol™ B 100, BASF, Alemania) y poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 75.000 (Oppanol™ B S15F, BASF, Alemania), lauril pirrolidona (Surfadone™ LP-300, ISP, EE.UU.), hidroxitolueno butilado, aceite mineral y resina de hidrocarburo (Kristalex™ F85, Hercules, EE.UU.). Cada mezcla resultante se dejó durante 1 hora para eliminar las burbujas de aire, se vertió sobre una lámina desprendible recubierta con silicona y a continuación se secó a 70 °C durante 90 minutos. Se laminó una película de polietileno sobre cada capa resultante para formar una membrana de revestimiento, para preparar cada sistema de liberación transdérmica que contenía donepecilo.
Cada sistema de suministro transdérmico se aplicó sobre la piel de un ratón sin pelo para determinar sus tasas de penetración de la piel. En concreto, la piel se extirpó de un ratón sin pelo (de 6 a 8 semanas de edad) justo antes del experimento. Cada sistema de suministro de fármaco transdérmico se adhirió a la piel aislada. Cada piel resultante se fijó en cada celda de difusión de flujo continuo con un elemento de sujeción de la misma. A la receptora de la misma, se le añadió una solución tampón de fosfato isotónica (pH 6,0). Mientras la celda de difusión se mantenía a 32,5 °C con agitación a 600 rpm con un agitador magnético, se recogieron muestras a las 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60 y 72 horas. Las muestras se sometieron a análisis cuantitativo utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento equipada con un espectrofotómetro ultravioleta en las siguientes condiciones.
<Condiciones del análisis>
Columna: Capcellpak C18, 4,6 X 150 mm, 5 pm
Fase móvil: Se disolvió completamente decasulfonato de sodio (2,5 g) en agua (650 ml), seguido de la adición de una solución de ácido perclórico al 70 % (1 ml) y acetonitrilo (350 ml). La solución obtenida se filtró, se sometió a ultrasonido durante 10 minutos para eliminar las burbujas, y luego se utilizó como fase móvil.
Temperatura: 40 °C
Volumen de inyección: 5 |jl
Espectrofotómetro ultravioleta: 271 nm
Tiempo de retención: 18,5 min
Y, además, cada sistema de suministro transdérmico se cortó con un bisturí para formar un daño físico y a continuación se almacenó en las condiciones de 25 °C y una humedad relativa del 60 % durante 6 meses. Se observó con un microscopio si había formación de cristales en cada sistema de suministro transdérmico.
Las cantidades acumuladas de penetración (es decir, concentraciones acumuladas) medidas en lo anterior se muestran en la FIG. 1. Las tasas de penetración de la piel (flujo) calculadas a partir de ello se muestran a continuación en la tabla 1. Los resultados obtenidos al observar cualquier formación de cristales también se muestran a continuación en la tabla 1.
<Tabla 1 >
A partir de los resultados de la Tabla 1, puede observarse que el sistema de suministro transdérmico preparado de acuerdo con la presente invención impidió la cristalización de donepecilo de manera eficaz y mantuvo una alta tasa de penetración de la piel durante un largo período de tiempo, a pesar de que contenía el potenciador de la penetración en una pequeña cantidad (es decir, en aproximadamente el 1,5 %). Entre ellos, el sistema de suministro transdérmico en que la relación de peso del poliisobutileno de alto peso molecular y el poliisobutileno de bajo peso molecular era de 1:1 mostró la tasa de penetración de la piel más excelente.
Ejemplo 2
Los sistemas de suministro transdérmico se prepararon con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, excepto por el uso poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 25.000 (Oppanol™ B 10, BASF, Alemania) [Ejemplo 2-1] o de poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 200.000 (Oppanol™ B 30, BASF, Alemania) [Ejemplo 2-2] en lugar de poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 75.000. Cada sistema de suministro transdérmico se aplicó sobre la piel de un cadáver humano sin vello para determinar sus tasas de penetración de la piel. En concreto, cada sistema de suministro de fármaco transdérmico se adhirió a la piel de un cadáver humano. Cada piel resultante se fijó en cada celda de difusión de flujo continuo con un elemento de sujeción de la misma. A la receptora de la misma, se le añadió una solución tampón de fosfato isotónica (pH 6,0). Mientras la celda de difusión se mantenía a 32,5 °C con agitación a 600 rpm con un agitador magnético, se recogieron muestras a las 0, 6, 12, 24, 48, 60 y 72 horas. Las muestras se sometieron a análisis cuantitativo utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento equipada con un espectrofotómetro ultravioleta en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1. Las cantidades acumuladas de penetración (es decir, concentraciones acumuladas) medidas en lo anterior se muestran en la FIG. 2.
Como se muestra en los resultados de la FIG. 2, la tasa de penetración de la piel aumentó con el aumento del peso molecular del poliisobutileno de bajo peso molecular, que se utiliza junto con el poliisobutileno de alto peso molecular. Por lo tanto, puede observarse que el intervalo de peso molecular preferible del poliisobutileno de bajo peso molecular utilizado junto con el poliisobutileno de alto peso molecular es de 25.000 a 200.000.
Ejemplo 3
Los sistemas de suministro transdérmico se prepararon con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, de acuerdo con los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 2. Los inventores evaluaron los efectos de las cantidades del potenciador de la penetración sobre la tasa de penetración de la piel del sistema de suministro transdérmico. La tasa de penetración de la piel se determinó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 2. Los resultados de ello se muestran en la FIG. 3.
<Tabla 2>
A partir de los resultados de la FIG. 3, se puede observar que la concentración acumulada aumentó con el aumento de la cantidad de potenciador de la penetración.
Ejemplo 4
Los sistemas de suministro transdérmico se prepararon con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, de acuerdo con los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 3. Los inventores evaluaron los efectos de los tipos de estabilizante sobre la estabilidad del sistema de suministro transdérmico. Como estabilizante, los inventores utilizaron hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA), que tienen una estructura similar entre sí. La evaluación de la estabilidad se realizó en condiciones aceleradas (es decir, a 40 °C y humedad relativa del 75 %). Los resultados de ello se muestran a continuación en la Tabla 4.
<Tabla 3>
<Tabla 4>
A partir de los resultados de la Tabla 4, se puede observar que, cuando se utilizó hidroxianisol butilado como estabilizante, la cantidad de principio activo disminuyó en aproximadamente el 6,9 al 14,7% en 1,5 meses. Sin embargo, cuando se utilizó hidroxitolueno butilado como estabilizante, la cantidad de principio activo disminuyó solo en aproximadamente el 3,3 al 5 % en 1,5 meses; y solo en el 6,1 al 9,8 % en 6 meses. Y, además, no hay diferencia significativa en la cantidad de principio activo de acuerdo con las cantidades de hidroxitolueno butilado. Por lo tanto, puede observarse que el hidroxitolueno butilado es preferible como estabilizante.
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la procesabilidad en la preparación de una capa de matriz que contiene fármaco de acuerdo con las cantidades de donepecilo
Se evaluó la procesabilidad en la preparación de una capa de matriz que contiene el fármaco de acuerdo con las cantidades de donepecilo, utilizando el adhesivo (es decir, la combinación de poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 y poliisobutileno con un peso molecular promedio en peso de 75.000). Se utilizó como adhesivo comparativo un adhesivo medicinal de silicona resistente a aminas. La evaluación de la procesabilidad en la preparación de una capa de matriz que contiene fármaco se llevó a cabo observando si al cambiar las cantidades de donepecilo hay alguna precipitación del cristal de donepecilo en el adhesivo respectivo. La Tabla 5 muestra los resultados obtenidos al mezclar el adhesivo respectivo con donepecilo y luego homogeneizar durante 24 horas sin secado.
<Tabla 5>
Y, además, La FIG. 4a muestra el resultado (aspecto) obtenido al añadir donepecilo en la concentración del 7,6 % en peso a la combinación de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 y de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 75.000; y la FIG. 4b muestra los resultados (aspecto) obtenidos al añadir donepecilo en las concentraciones del 2, 5, 7,6 y 10 % en peso al adhesivo de silicona resistente a aminas.
Como se muestra en la Tabla 5 y la FIG. 4, cuando se utilizó la combinación específica de adhesivos de acuerdo con la presente invención, la mezcla resultante mostró una solución transparente con un contenido de donepecilo del 7,6 % en peso. Sin embargo, cuando se utilizó el adhesivo de tipo silicona, la mezcla resultante mostró una solución transparente solamente con un contenido de donepecilo del 2 % en peso. Es decir, cuando se utilizó el adhesivo de tipo silicona, se observaron cristales sólidos en la mezcla con un contenido de donepecilo de no menos del 5 % en peso. Estos resultados significan que, cuando se utilizó el adhesivo de tipo silicona, no se pudo formar una capa de matriz que contiene fármaco con cantidades altas de donepecilo.
Ejemplo experimental 2: Evaluación del aspecto de la capa de matriz que contiene fármaco antes y después de su aplicación a la piel humana
Las FIG. 5a y 5b muestran el aspecto de la capa de matriz que contiene fármaco preparada en el Ejemplo 1-1 y el aspecto de la misma después de la aplicación en la piel humana, respectivamente. Y, además, las FIG. 6a y 6b muestran el aspecto de la capa de matriz que contiene fármaco comparativa (preparada de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1-1, excepto por el uso de donepecilo en la concentración del 2 % en peso y el adhesivo de silicona resistente a aminas como adhesivo) y el aspecto de la misma después de aplicarla a la piel humana, respectivamente.
Como se muestra en las FIG. 5a y 6a, la capa de matriz que contiene fármaco preparada de acuerdo con la presente invención mostró un estado homogéneo sin burbujas en la capa de matriz, mientras que la capa de matriz que contiene fármaco comparativa mostró burbujas que tienen diversos tamaños. Y, además, como se muestra en las FIG. 5b y 6b, la forma inicial de la capa de matriz que contiene fármaco preparada de acuerdo con la presente invención se mantuvo durante la fijación sin ninguna deformación (es decir, sin que el adhesivo de la capa de matriz se separara después de la adhesión sobre la piel). Sin embargo, cuando se aplicó la capa de matriz que contiene fármaco comparativa, el adhesivo de la capa de matriz se separó después de la adhesión sobre la piel (es decir, se observó deformación).
Ejemplo experimental 3: Examen de estabilidad
Para determinar cualquier desnaturalización del polímero o cualquier cambio en las propiedades fisicoquímicas en el sistema de suministro transdérmico, se realizó análisis de calorimetría diferencial de barrido utilizando un calorímetro diferencial de barrido (CDB) después de almacenar el sistema de suministro transdérmico preparado en el Ejemplo 1-1 en la condición de temperatura ambiente (25 °C, humedad relativa del 60 %) o en la condición acelerada (40 °C, humedad relativa del 75 %), durante 1 mes. Los resultados de esto se muestran en las FIG. 7a y 7b. La FIG. 7a muestra el resultado del análisis de calorimetría diferencial de barrido obtenido después de almacenar el sistema de suministro transdérmico preparado en el Ejemplo 1-1 a la condición de temperatura ambiente durante 1 mes. La FIG.
7b muestra el resultado del análisis de calorimetría diferencial de barrido obtenido después de almacenar el sistema de suministro transdérmico preparado en el Ejemplo 1-1 a la condición de almacenamiento acelerada durante 1 mes. Como se muestra en las FIG. 7a y 7b, el sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención no mostró una diferencia significativa, cuando se almacena a temperatura ambiente y en la condición de almacenamiento acelerada durante 1 mes.
Ejemplo experimental 4: Evaluación de la irritación de la piel
Se evaluó la irritación de la piel después de aplicar durante 7 días los sistemas de suministro transdérmico obtenidos en los Ejemplos 3-1 a 3-4 en la piel de voluntarios sanos. Como grados de irritación de la piel (es decir, de 0 a 5), se asignó 0 a 'sin irritación de la piel' y se asignó 5 a 'máxima irritación de la piel'. Los resultados de esto se muestran en la Tabla 6.
<Tabla 6>
A partir de los resultados de la Tabla 6, puede observarse que la irritación de la piel aumentó significativamente cuando se utilizó el potenciador de la penetración en cantidades superiores al 3 % en peso (Ejemplos 3-3 y 3-4), basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco. Sin embargo, casi no hubo irritación de la piel cuando se utilizó el potenciador de la penetración en una cantidad de no más del 3 % en peso (Ejemplos 3-1 y 3-2), basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
Ejemplo experimental 5: Evaluación farmacocinética
Se realizó una evaluación farmacocinética sobre el sistema de suministro transdérmico preparado de acuerdo con la presente invención y la formulación comparativa (es decir, comprimido oral que contiene donepecilo). En concreto, se utilizó el sistema de suministro transdérmico preparado en el Ejemplo 1-1 para el grupo de prueba y el comprimido oral que contenía donepecilo (Aricept 5 mg, Eisai) para el grupo de control. El sistema de suministro transdérmico preparado en el Ejemplo 1-1 se aplicó en la piel de voluntarios sanos del grupo de prueba (n=7) y se administró por vía oral el comprimido de Aricept 5 mg a otros voluntarios sanos del grupo de control (n=7).
Para comparar el perfil farmacocinético del sistema de suministro transdérmico de acuerdo con la presente invención con el del comprimido oral que contenía donepecilo, los inventores utilizaron un perfil farmacocinético simulado de administraciones múltiples durante 7 días, que se obtuvo mediante la simulación con los parámetros farmacocinéticos obtenidos de la administración oral única. Se utilizó el perfil farmacocinético simulado, en lugar de realizar múltiples administraciones diarias durante 7 días, para evitar las dificultades en el estudio clínico que implicaba administraciones orales repetidas durante 7 días. Después de la administración oral única del comprimido de donepecilo de 5 mg (Aricept 5 mg) a voluntarios sanos, se recogieron muestras de sangre a un intervalo predeterminado y luego se analizaron para medir las concentraciones de donepecilo de las mismas. La FIG. 8 muestra el perfil de concentración en sangre obtenido del análisis. Y, además, la Tabla 7 muestra los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de los resultados de la FIG. 8.
<Tabla 7>
El perfil farmacocinético de administraciones orales múltiples una vez al día durante 7 días se obtuvo mediante la simulación con los parámetros farmacocinéticos obtenidos de la administración oral única anterior utilizando un programa informático de simulación (Pharsight's Phoenix WinNonlin). La Tabla 8 y la FIG. 9 muestran los parámetros farmacocinéticos obtenidos al aplicar el sistema de suministro transdérmico preparado de acuerdo con la presente invención (el sistema de suministro transdérmico del Ejemplo 1-1); y los parámetros farmacocinéticos obtenidos del perfil farmacocinético simulado de administraciones orales múltiples una vez al día durante 7 días.
<Tabla 8>
continuación
A partir de los resultados de la Tabla 8 y la FIG. 9, puede observarse que los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones eran muy similares entre sí; y que el perfil farmacocinético del sistema de suministro transdérmico obtenido de acuerdo con la presente invención también fue muy similar al de las administraciones orales múltiples durante 7 días.
Claims (10)
1. Un sistema de suministro transdérmico que consiste en una capa de revestimiento, una capa de matriz que contiene fármaco, y una capa de liberación, donde la capa de matriz que contiene fármaco comprende
(a) donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo,
(b) una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 400.000 a 3.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 300.000 como adhesivo, y
(c) lauril pirrolidona como potenciador de la penetración en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
2. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde el donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad del 5 al 10 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
3. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde el poliisobutileno de alto peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 800.000 a 1.500.000.
4. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde el poliisobutileno de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en peso que varía de 25.000 a 200.000.
5. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde el adhesivo es una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de 75.000.
6. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde la relación de peso del poliisobutileno de alto peso molecular y el poliisobutileno de bajo peso molecular está en una cantidad de 1 : 0,3 a 1 : 2.
7. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde el adhesivo está presente en una cantidad del 40 al 50 % en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
8. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde la capa de matriz que contiene fármaco comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un estabilizante, un aceite y un agente espesante.
9. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 8, donde el estabilizante es hidroxitolueno butilado.
10. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, donde la capa de matriz que contiene fármaco consiste en el 7,6 % en peso de donepecilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el 22,7 % en peso de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000.000; el 22,7% en peso de poliisobutileno que tiene un peso molecular promedio en peso de 75.000; el 1,5 % en peso de lauril pirrolidona; el 0,3 % en peso de hidroxitolueno butilado; el 18,0 % en peso de aceite mineral; y el 27,2 % en peso de resina de hidrocarburo, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.
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