ES2829807T3

ES2829807T3 - Sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo

Info

Publication number: ES2829807T3
Application number: ES15751317T
Authority: ES
Inventors: Hoo-Kyun Choi; Y Joseph Mo
Original assignee: Nal Pharmaceutical Group Ltd
Current assignee: Nal Pharmaceutical Group Ltd
Priority date: 2014-02-20
Filing date: 2015-02-20
Publication date: 2021-06-02
Anticipated expiration: 2035-02-20
Also published as: JP2017506266A; EP3107532A1; CN106456562B; WO2015127280A1; TW201615182A; EP3107532B1; KR20160120778A; CN106456562A; US10195408B2; EP3107532A4; JP6495339B2; US20150258036A1

Abstract

Un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende: una capa de matriz que contiene fármaco que comprende: donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un copolímero de estireno; una resina hidrocarbonada; y un éster de glicerol de colofonia hidrogenada; siempre que no haya potenciador de absorción.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo

Campo de la invención

La invención se refiere a un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo, más específicamente a un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que comprende donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable, un copolímero de estireno, un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, y una resina hidrocarbonada.

Antecedentes

La demencia es una enfermedad habitualmente acompañada por varios trastornos cognitivos complejos, tal como pérdida de memoria, degeneración de inteligencia, cambios de personalidad, comportamiento anómalo, etc. Este síndrome es una enfermedad degenerativa cerebral, una de las enfermedades cerebrales del sistema nervioso central (SNC). En este síndrome, la apoptosis continua de células neurales induce enfermedades degenerativas del SNC, que a su vez produce disfunción irreversible de la red neural y daños permanentes en las correspondientes funciones del cuerpo. Las enfermedades degenerativas cerebrales inducen apoptosis de células neurales generales o específicas. Sin embargo, puesto que no hay potencial regenerativo en células neurales diferenciadas, la apoptosis de células neurales produce un deterioro irreversible de las funciones cerebrales.

La mayoría de los agentes terapéuticos para la demencia de Alzheimer son inhibidores para la acetilcolinesterasa, una enzima que degrada ésteres de acetilcolina. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, donepezilo (Aricept™), rivastigmina (Exelon™), galantamina (Reminyl™) y otros. Entre los inhibidores de la acetilcolinesterasa, donepezilo fue aprobado para pacientes con demencia por la Agencia de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) en 1996, y se ha usado para tratar demencia de Alzheimer leve y moderada o grave. La inhibición reversible por donepezilo de las enzimas que degradan la acetilcolina (por ejemplo, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa) aumenta la cantidad de acetilcolina en los cerebros de pacientes con Alzheimer, activando mediante ello las neuronas colinérgicas (neuronas que usan principalmente acetilcolina como un neurotransmisor). Las formulaciones comerciales de donepezilo se han comercializado como un comprimido, que se administra por vía oral a pacientes que padecen demencia de Alzheimer. Sin embargo, se ha descrito que es imposible para estas formulaciones orales de donepezilo evitar el efecto de primer paso hepático, y además se sabe que estas formas farmacéuticas orales producen efectos secundarios gastrointestinales tal como indigestión, diarrea, irritación GI, y otros. Además, los pacientes que padecen demencia relativamente avanzada típicamente tienen dificultad en cumplir con una pauta posológica oral.

La publicación de patente en EE UU No. 2004/0258741 y la publicación de patente coreana No. 10-2005-0037405, incorporadas al presente documento mediante referencia, enseñan sistemas de administración transdérmica basados en un polímero de goma sintética tal como estireno-isopreno-estireno (SIS) y/o poliisobutileno (PIB). Sin embargo, puesto que este sistema de administración transdérmica mostró una tasa de penetración en la piel relativamente baja de donepezilo, se fabricó de modo que tuviera un área de superficie muy grande con el fin de superar esta limitación. Como resultado del gran tamaño de este sistema de administración, el cumplimiento de los pacientes puede disminuir cuando el sistema de administración transdérmica se aplica a los pacientes durante 1 a 2 días mediante una aplicación única. Además, si la concentración de fármaco en la matriz del sistema de administración transdérmica es más del 8%, se forma un sólido cristalino, que puede disminuir la fuerza adhesiva, producir una tasa de penetración en la piel no uniforme del agente activo, y crear problemas de almacenamiento, lo que produce dificultad en mantener el fármaco en el mismo en una alta concentración.

Además, las publicaciones de patente en EE UU No. 2010/0080842, 2008/0138388 y 2009/0175929, incorporadas al presente documento mediante referencia, enseñan un sistema de administración transdérmica obtenido usando un adhesivo acrílico sensible a presión que tiene un grupo funcional ácido carboxílico o grupos funcionales hidroxilo, así como usar un potenciador de absorción específico o un donepezilo cristalino específico (un cristal de forma B) o un agente de inhibición de la cristalización específico (un copolímero de metacrilato que tiene un grupo carboxilo). Sin embargo, si se usa un adhesivo acrílico como una matriz del sistema de administración transdérmica, la difusión del fármaco se ralentiza en la capa adhesiva sensible a la presión debido a la interacción entre donepezilo y el polímero acrílico en la capa, lo que también reduce el movimiento del fármaco de la capa adhesiva sensible a la presión a la piel. Con el fin de resolver este problema, la publicación de patente coreana No. 10-2009-0101667, incorporada al presente documento mediante referencia, ha divulgado un sistema de administración transdérmica obtenido usando un adhesivo de EVA (etileno y acetato de vinilo) y una resina de éster de colofonia como un agente inhibidor de la cristalización.

Además, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2011/049038, incorporada al presente documento mediante referencia, divulga un sistema de administración transdérmica de fármaco obtenido disolviendo el agente activo, donepezilo, en un adhesivo que contiene un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, parafina líquida, y un potenciador de absorción. Las Publicaciones de Patente en EE UU No. 2012/20781 y 2013/053358 también enseñan un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprenden donepezilo. Sin embargo, estos sistemas de administración transdérmica de fármacos producen efectos secundarios insatisfactorios tal como irritación de piel de moderada a grave. La demencia es una enfermedad crónica que requiere la aplicación del parche transdérmico durante un largo tiempo. La irritación de la piel de moderada a grave disminuiría el cumplimiento del paciente significativamente y sería difícil alcanzar cualquier tratamiento eficaz. Además, si cualquier uso de material que irrita la piel, tal como potenciador de absorción, se elimina del sistema de administración transdérmica de fármacos para minimizar la irritación de la piel, hay otro problema tal como que la penetración de la piel se reducirá significativamente.

Compendio de la invención

La invención proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que contiene donepezilo o su sal como un principio activo, en donde la capa de matriz contiene un copolímero de estireno, ésteres de glicerol de colofonia hidrogenada y una resina hidrocarbonada, siempre que no haya potenciador de absorción.

En una forma de realización, el sistema de administración transdérmica de fármacos proporciona no solo alta tasa de penetración en la piel, sino también mantenimiento continuo de concentración terapéuticamente eficaz de fármaco en plasma durante al menos 24 horas. En otra forma de realización, el sistema de administración transdérmica de fármacos reduce o previene la cristalización de donepezilo incluso después del largo periodo de almacenamiento y minimiza la irritación de la piel.

Por tanto, ciertos aspectos de la invención proporcionan un sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo que tiene alta penetración de la piel continuamente más de 24 horas, excelente estabilidad e irritación de la piel reducida.

Se debe entender que las formas singulares tal como “un”, “una”, “el” y “la” se usan a lo largo de esta solicitud por conveniencia, sin embargo, excepto donde el contexto o una declaración explicita indique otra cosa, se pretende que las formas singulares incluyan el plural. Además, se debe entender que cada artículo de revista, patente, solicitud de patente, publicación, y similares que se mencionan en el presente documento se incorporan de este modo mediante referencia en su totalidad y para todos los fines. Se debe entender que todos los intervalos numéricos incluyen todos y cada uno los puntos numéricos dentro del intervalo numérico, y se debe interpretar como que enumera cada uno de los puntos numéricos individualmente. Los puntos finales de todos los intervalos dirigidos al mismo componente o propiedad son inclusivos, y se pretende que sean combinables independientemente.

Descripción detallada de la invención

Ciertos aspectos de la invención proporcionan un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que contiene donepezilo o su sal como un principio activo, en donde la capa de matriz contiene un copolímero de estireno, ésteres de glicerol de colofonia hidrogenada y una resina de hidrocarburo.

En una forma de realización, la administración transdérmica de fármacos proporciona no solo alta tasa de penetración de la piel sino también mantenimiento continuo de una concentración terapéuticamente eficaz de fármaco en plasma durante al menos 24 horas.

En otra forma de realización, el sistema de administración transdérmica de fármaco reduce o previene la cristalización de donepezilo incluso después de un periodo largo de almacenamiento y minimiza la irritación de la piel.

Por tanto, ciertas formas de realización de la invención proporcionan un sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo que tiene alta penetración de la piel continuamente más de 24 horas, excelente estabilidad, e irritación de la piel reducida.

Según la invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que contiene donepezilo o su sal como un principio activo, en donde la capa de matriz contiene un copolímero de estireno, y un éster de glicerol de colofonia hidrogenada. El sistema de administración transdérmica de esta y otras formas de realización de la invención comprende además una resina hidrocarbonada. Una forma de realización alternativa de la invención puede contener además un plastificante. Una lista no exhaustiva de plastificantes que se pueden usar incluyen: aceites basados en petróleo (por ejemplo, aceite de proceso parafínico, aceite de proceso nafténico, aceite de proceso aromático y similares), escualano, escualeno, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de resina, aceite de cacahuete, aceite de ricino y similares), aceite de silicona, ésteres de ácidos dibásicos (por ejemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo y similares), goma líquida (por ejemplo, polibuteno, goma de isopreno líquida y similares), un éster de ácido graso líquido (miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo y similares), dietilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol y similares.

En una forma de realización alternativa de la invención, el sistema de administración transdérmica de fármacos puede consistir en una capa de refuerzo, la capa de matriz que contiene fármacos, y una capa antiadhesiva.

En el sistema de administración transdérmica de fármacos según ciertas formas de realización de la invención, donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad que varía desde el 2 al 25% en peso, preferiblemente el 5-20% en peso, y más preferiblemente el 7-15% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

El copolímero de estireno es uno o más seleccionado de entre copolímero de estireno-butadieno-estireno, copolímero de estireno-isopreno-estireno, copolímero de estireno-etileno/butileno-estireno y copolímero de estirenoetileno/propileno-estireno. El copolímero de estireno está incluido en una cantidad que varía desde el 10 al 85% en peso, preferido el 20-70% en peso, más preferiblemente el 30-65% en peso, y lo más preferiblemente el 33-55% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

El sistema de administración transdérmica de fármacos según ciertas formas de realización de la invención puede además comprender los ésteres de glicerol de colofonia hidrogenada y/o la resina hidrocarbonada en una cantidad que varía del 5-85% en peso, preferiblemente el 10-65% en peso, y más preferiblemente el 20-50% en peso, y lo más preferiblemente el 30-50% en peso, basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco y la proporción en peso de los ésteres de glicerol de colofonia hidrogenada respecto a la resina hidrocarbonada es desde 1:1 a 1:4.

En el sistema de administración transdérmica de fármacos según otra forma de realización de la invención, la resina hidrocarbonada está presente en una cantidad que varía desde el 10 al 85% en peso, preferido el 20-70% en peso, más preferiblemente el 30-65% en peso, y lo más preferiblemente el 33-55% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

El sistema de administración transdérmico de fármacos según ciertas formas de realización de la invención puede además comprender el éster de glicerol de colofonia hidrogenada en una cantidad que varía desde el 2 al 40% en peso, preferido el 5-50% en peso, más preferiblemente el 5-20% en peso, y lo más preferiblemente el 5-15% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

En ciertas formas de realización de la invención, la resina hidrocarbonada añadida está contenida en el copolímero de estireno. La cantidad del copolímero de estireno que contiene una resina hidrocarbonada puede variar desde el 10 al 85% en peso, preferiblemente el 20-85% en peso, más preferiblemente el 30-85% en peso, y lo más preferiblemente el 50-85% en peso basado en el paso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

El sistema de administración transdérmica de fármacos según la invención proporciona una matriz que contiene fármaco que contiene: un copolímero de estireno; un éster de glicerol de colofonia hidrogenada; y una resina hidrocarbonada. En una forma de realización, el sistema de administración transdérmica de fármacos proporciona no solo tasa de penetración de la piel aumentada para donepezilo, sino que también mantiene una concentración terapéuticamente eficaz consistente de donepezilo en plasma durante al menos 24 horas o más. En una forma de realización adicional, el sistema de administración transdérmica de fármacos puede inhibir la cristalización de donepezilo durante el almacenamiento durante del largo periodo y reducir la irritación de la piel. Por tanto, el sistema de administración transdérmica de fármacos según ciertas formas de realización de la invención puede mejorar el cumplimiento con el fármaco de pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer.

En el sistema de administración transdérmica de fármacos según ciertas formas de realización de la invención, el donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable se puede usar en una cantidad suficiente para obtener una concentración en sangre terapéuticamente eficaz, por ejemplo, en una cantidad que varía desde el 2 al 25% en peso, preferiblemente del 5 al 20% en peso, más preferiblemente el 10-17% en peso y lo más preferiblemente el 7-15% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco. Si la cantidad de donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable es más del 25% en peso, se pueden formar cristales de fármaco en el sistema de administración transdérmica de fármacos, lo que produce que se reduzca la fuerza adhesiva o que disminuya la velocidad de absorción del fármaco.

El sistema de administración transdérmico de fármacos según ciertas formas de realización de la invención contiene copolímeros de estireno como material formador de matriz. El copolímero de estireno ayuda a la formación de la matriz y también ayuda a mantener la estructura de la matriz. El donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable se puede dispersar a través de la matriz de copolímero de estireno uniformemente. El copolímero de estireno es uno o más seleccionado de entre copolímero de estireno-butadieno-estireno, copolímero de estireno-isopreno-estireno, copolímero de estireno-etileno/butileno-estireno y copolímero de estireno-etileno/propileno-estireno. En otra forma de realización, el copolímero de estireno es uno o más seleccionado de entre copolímeros comercialmente disponibles. Los copolímeros de estireno comercialmente disponibles incluyen, pero no están limitados a, Kraton™ D1161 (Kraton Performance Polymers Inc., Huston, Texas, EE UU), Kraton™ D1102. La cantidad de copolímero de estireno es suficiente para formar la matriz, o el 20-70%, preferiblemente el 20-50% o más preferiblemente el 20-40% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

El éster de glicerol de colofonia hidrogenada en el sistema de administración transdérmica de fármacos de ciertas formas de realización de la invención funciona como fijador, que no solo mejora la adhesividad del sistema de administración transdérmica de fármacos, sino que también inhibe la cristalización de donepezilo en la matriz que contiene fármaco. Sin estar vinculado a ninguna teoría particular, un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, tal como Foral™85 (Pinova, Inc., Brunswick, Georgia, EE UU), tiene polaridad óptima para contribuir a mejorar la solubilidad de donepezilo en la matriz que contiene fármaco que comprende copolímero de estireno hidrofóbico. Sin embargo, los inventores han encontrado también que, si el éster de glicerol de colofonia hidrogenada se usa como el único fijador, la absorción o la penetración en la piel de donepezilo puede disminuir y también la irritación de la piel aumentaría.

En una forma de realización alternativa, los inventores también encontraron que el problema se resuelve usando una resina hidrocarbonada en combinación. En otras palabras, cuando se añade un éster de glicerol de colofonia hidrogenada y una resina hidrocarbonada a la matriz que contiene copolímero de estireno, la adherencia de la matriz que contiene fármaco mejora, la penetración en la piel de donepezilo de la matriz que contiene fármaco aumenta, y la irritación de la piel se reduce significativamente. Por otra parte, preparar la matriz que contiene fármaco usando copolímero de estireno y resina hidrocarbonada solo, sin el éster de glicerol de colofonia hidrogenada produjo más cristalización del donepezilo después de almacenamiento largo. Véase la tabla 6. Por otra parte, cuando un éster de glicerol de colofonia hidrogenada y una resina hidrocarbonada se usan en combinación para la matriz que contiene copolímero de estireno, la cristalización del fármaco, donepezilo, disminuye de forma eficaz como se confirma en ciertas formas de realización de la invención.

La resina hidrocarbonada de ciertas formas de realización de la invención incluye resina hidrocarbonada cíclica, acíclica o aromática. La resina hidrocarbonada es, por ejemplo, resina hidrocarbonada acíclica saturada de C^5-9, resina hidrocarbonada cíclica saturada de C^5-9. Además, la resina hidrocarbonada saturada se selecciona de resinas comercialmente disponibles, tal como Escorez™5380 (ExxonMobil Chemical Company, Houston, Texas, EE UU), Quintone™R100 (Zeon Chemicals L.P., Louisville, Kentucky, EE UU), u otras. En una forma de realización, se usa copolímero de estireno que contiene hidrocarburo para el sistema de administración transdérmica de fármacos es Duro-Tak™ 87-6911 (Henkel Corporation, Bridgewater, Nueva Jersey, EE UU), y otras.

En el sistema de administración transdérmica de fármacos de ciertas formas de realización de la invención, la cantidad total de éster de glicerol de colofonia hidrogenada y resina hidrocarbonada basado en el peso total de la matriz que contiene fármaco es el 10-75% en peso, preferiblemente el 40-60% en peso o más preferiblemente el 30-50%. Además, la proporción en peso del glicerol de colofonia hidrogenada es desde 1:1 a 2:9 o el 8-38% en peso basado en el peso total de la matriz. Cuando el % en peso total del éster de glicerol de colofonia hidrogenada y la resina hidrocarbonada es más del 38%, es posible tener un efecto secundario como sarpullido en la piel y cumplimiento del paciente reducido debido al sarpullido, o tener penetración en la piel reducida. Por otra parte, cuando el % en peso total del éster de glicerol de colofonia hidrogenada y la resina hidrocarbonada es menor del 8%, es probable que el fármaco cristalice.

En la invención se proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa de matriz que contiene fármaco que contiene donepezilo o su sal como un principio activo, en donde la capa de matriz contiene un copolímero de estireno, y un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, siempre que no haya potenciador de absorción.

En otra forma de realización de la invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos sin potenciador de absorción. En esta forma de realización alternativa, un sistema de administración transdérmica de fármacos según este aspecto de la invención comprende una matriz que contiene fármaco que comprende donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable; un copolímero de estireno; un éster de glicerol de colofonia hidrogenada; y una resina hidrocarbonada, pero no tiene potenciador de absorción. El sistema de administración transdérmica de fármacos de ciertas formas de realización de la invención posee propiedades superiores tal como alta penetración en la piel y, por tanto, a diferencia de sistemas transdérmicos convencionales, es posible tener un sistema de administración transdérmica de fármacos sin un potenciador de absorción. En otras palabras, el sistema de administración transdérmica de fármacos de la invención puede evitar el uso de potenciador de absorción tal como alcohol laurílico, éster trietílico de ácido cítrico, éster isopropílico de ácido mirístico, éster cetílico de ácido láctico, alcohol oleico, monooletato de sorbitano, monoestearato de polietilenglicol, lauromacrogol, N-metil-2-pirrolidona, triacetina, pirrotiodecano, acetato de sodio, etc. El sistema de administración transdérmica sin potenciador de absorción puede evitar los problemas del sistema de administración transdérmica convencional tal como irritación de la piel, problemas de seguridad y más.

El sistema de administración transdérmica de fármacos de ciertas formas de realización de la invención se puede preparar formando la capa de matriz que contiene fármaco sobre una capa antiadhesiva y después formando una capa de refuerzo sobre la misma, Para la capa antiadhesiva, se pueden usar revestimientos antiadherentes convencionales o sus laminados usados en el campo de un sistema de administración transdérmica de fármacos. Por ejemplo, se puede usar una película, un papel o un laminado de los mismos, que está hecho de polietileno, poliéster, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, etc., recubierto con resina de silicona o resina de flúor. Y también se pueden usar materiales no absorbibles por el fármaco y flexibles convencionalmente usados en el campo de un sistema de administración transdérmica de fármacos como la capa de refuerzo (también denominada “membrana de refuerzo”). Por ejemplo, se puede usar poliolefina, poliéter, una película multicapa de etileno y acetato de vinilo, poliéster, poliuretano, etc. El sistema de administración transdérmica de fármacos de ciertas formas de realización de la invención se puede preparar, por ejemplo, disolviendo donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable y un adhesivo híbrido de acrilato-goma, opcionalmente junto con un agente inhibidor de la cristalización, en un solvente apropiado (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), echar la solución resultante sobre un revestimiento antiadherente cubierto con silicona seguido por secar la mezcla, y después laminar una capa de refuerzo.

Se debe entender que los componentes del sistema de administración transdérmica de fármacos descritos anteriormente se pueden preparar usando combinaciones variables de los componentes descritos anteriormente, y que las formas de realización particulares descritas anteriormente son ejemplos no limitantes de estas combinaciones. Por ejemplo, los sistemas de administración transdérmica de fármacos preparados según la invención pueden incluir o excluir: un plastificante. La inclusión o ausencia de estos componentes se determina en una base individual, seleccionado por el experto en la materia con el fin de preparar un sistema transdérmico con un perfil de liberación deseable.

La alta velocidad de difusión proporcionada por el sistema de administración transdérmica de fármacos de la presente invención confiere la ventaja de permitir un tamaño de parche reducido comparado con parches transdérmicos menos eficaces conocidos en la técnica. Como resultado, en ciertas formas de realización, el tamaño del parche según la invención puede variar de aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 20 cm2, incluyendo, por ejemplo, 3,5, 5, 7, 10, 10,5 o 15 cm2, dependiendo del área en que se va a aplicar. En ciertas formas de realización, tamaños menores tal como 2 cm2 son preferidos ya que el pequeño tamaño minimiza la incomodidad del paciente y alienta el cumplimiento con la pauta de tratamiento.

Ejemplos

Las formas de realización seleccionadas de la invención se describirán en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos experimentales y comparativos. Estos ejemplos son para fines ilustrativos solo y no se pretende que limiten el ámbito de la invención.

Ejemplos 1-4

Se prepararon sistemas de administración transdérmica de fármacos según los componentes y cantidades mostrados en la tabla 1. A una mezcla de donepezilo, un copolímero de estireno, un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, y una resina hidrocarbonada se añadió una mezcla de ciclohexano y cloroformo (1:2, v/v) como solvente de modo que se obtuviera el 30% de contenido sólido mientras se agitaba. Después de agitar cada mezcla, cada solución resultante se echó sobre un revestimiento antiadherente recubierto con silicona, y se secó. Una película de polietileno se laminó sobre cada capa resultante para formar una membrana de refuerzo, de modo que se preparase cada sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo.

Tabla 1.

Ejemplos 5-6

Se prepararon sistemas de administración transdérmica de fármacos según los componentes y cantidades mostrados en la tabla 2. A una mezcla de donepezilo, un copolímero de estireno que contiene una resina hidrocarbonada, es decir, Duro-Tak™ 87-6911, y un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, se añadió una mezcla de hexano y cloroformo (1:4, v/v) como solvente de modo que se obtuviera el 50% de contenido sólido mientras se agitaba. Después de agitar cada mezcla, cada solución resultante se echó sobre un revestimiento antiadherente recubierto con silicona, y se secó. Una película de polietileno se laminó sobre cada capa resultante para formar una membrana de refuerzo, de modo que se preparase cada sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo.

Tabla 2.

Ejemplos comparativos 1-8

Se prepararon sistemas de administración transdérmica de fármacos según los componentes y cantidades mostrados en la tabla 3. A una mezcla de donepezilo, un copolímero de estireno y un fijador (un éster de glicerol de colofonia hidrogenada, y opcionalmente una resina hidrocarbonada), se añadió una mezcla de ciclohexano y cloroformo (1:2, v/v) como solvente de modo que se obtuviera el 30% de contenido sólido mientras se agitaba. Después de agitar cada mezcla, cada solución resultante se echó sobre un revestimiento antiadherente recubierto con silicona, y se secó. Una película de polietileno se laminó sobre cada capa resultante para formar una membrana de refuerzo, de modo que se preparase cada sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo.

Tabla 3.

Ejemplo comparativo 9

A una mezcla de donepezilo (10% en peso) y un copolímero de estireno que contiene una resina hidrocarbonada, es decir, Duro-Tak™ 87-6911, se añadió una mezcla de hexano y cloroformo (1:4, v/v) como solvente de modo que se obtuviera el 50% de contenido sólido mientras se agitaba. Después de agitar la mezcla, cada solución resultante se echó sobre un revestimiento antiadherente recubierto con silicona, y se secó. Una película de polietileno se laminó sobre cada capa resultante para formar una membrana de refuerzo, de modo que se preparase cada sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene donepezilo.

Ejemplo experimental 1. Medida de la tasa de penetración en la piel

Los sistemas de administración transdérmica de fármacos preparados en los ejemplos 1, 3, y 4, ejemplos comparativos 2, 5, 7 y 8 se aplicaron sobre pieles de ratón sin pelo, para determinar sus tasas de penetración en la piel. Específicamente, las pieles se extirparon de ratones sin pelo (de 6 a 8 semanas de edad) justo antes del experimento. Cada sistema de administración transdérmica de fármacos se cortó de un tamaño de 2 cm2 y después se unió a las pieles aisladas. Cada piel resultante se fijó en cada Célula de difusión de flujo que atraviesa con una pinza de la misma. Al receptor del mismo, se añadió una solución de tampón fosfato isotónico (pH 6,0). Mientras que la célula de difusión se mantuvo a 37°C con agitación mediante un agitador magnético, se recogieron muestras en un intervalo de 4 horas durante 24 horas. Las muestras se sometieron a análisis cuantitativo usando cromatografía líquida de alto rendimiento en las condiciones en la tabla 4.

Tabla 4.

La tabla 5 muestra los resultados obtenidos midiendo las tasas de penetración de la piel como en lo anterior.

Tabla 5.

De los resultados mostrados en la tabla 5, se puede ver que el sistema de administración transdérmica de fármacos obtenido al usar un éster de glicerol de colofonia hidrogenada y una resina hidrocarbonada en combinación ciertas formas de realización de la invención mostraron tasa de penetración en piel marcadamente aumentada, en comparación con los obtenidos usando un éster de glicerol de colofonia hidrogenada solo.

Ejemplo experimental 2. Evaluación de la cristalización

Los sistemas de administración transdérmica de fármacos preparados en los ejemplos 1-6, ejemplos comparativos 1, 3, 4, 6 y 9 se almacenaron a temperatura ambiente durante 3 meses, la formación de cristales en estas muestras se siguió visualmente. El resultado se presenta en la tabla 6.

Tabla 6.

A partir del resultado en la tabla 6, se confirmó que no se observaron cristales en los sistemas de administración transdérmica de fármacos preparados mediante la presente invención. Sin embargo, en los ejemplos comparativos 1, 3, 4, 6 y 9 cuyos sistemas de administración transdérmica de fármacos se prepararon usando solo resina hidrocarbonada como el fijador, se observó la formación de cristales de donepezilo en todos ellos.

Ejemplo experimental 3. Evaluación de la irritación de la piel

Los sistemas de administración transdérmica de fármacos preparados en los ejemplos 5 y 6, y los ejemplos comparativos 2 y 5 se cortaron en un tamaño de 4 cm2 y se aplicaron a las pieles de tres (3) voluntarios para evaluar las propiedades de irritación de la piel. El resultado se presenta en la tabla 7.

Tabla 7.

A partir del resultado en la tabla 7, se confirma que no se observó irritación de la piel por los sistemas de administración transdérmica de fármacos preparados mediante la presente invención. Sin embargo, los ejemplos comparativos 2 y 5 mostraron ambos irritación de la piel.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende:

una capa de matriz que contiene fármaco que comprende:

donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

un copolímero de estireno;

una resina hidrocarbonada; y

un éster de glicerol de colofonia hidrogenada;

siempre que no haya potenciador de absorción.

2. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde la cantidad de donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad del 2-25%, el 5-20% o el 7-15% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

3. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde el copolímero de estireno es uno o más seleccionado del grupo que consiste en copolímero de estireno-butadieno-estireno, copolímero de estireno-isopreno-estireno, copolímero de estireno-etileno/butileno-estireno y copolímero de estireno-etileno/propileno-estireno.

4. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde el copolímero de estireno está presente en una cantidad del 10-85%, el 20-70% o el 30-65% en peso basado en el peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

5. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde el éster de glicerol de colofonia hidrogenada está presente en una cantidad del 8-38% en peso basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

6. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde la proporción en peso del éster de glicerol de colofonia hidrogenada respecto a la resina hidrocarbonada es desde 1:1 a 1:4.

7. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde la resina hidrocarbonada se añade independientemente o mezclada con el copolímero de estireno.

8. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde la resina hidrocarbonada se selecciona del grupo que consiste en resina hidrocarbonada cíclica, acíclica o aromática.

9. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde la resina hidrocarbonada se selecciona del grupo que consiste en resina hidrocarbonada acíclica de C^5-9, resina hidrocarbonada cíclica de C^5-9.

10. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde una cantidad total del éster de glicerol de colofonia hidrogenada y la resina hidrocarbonada es el 10-75% en peso basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

11. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, que además comprende un plastificante.

12. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, que comprende:

el 7-15% en peso de donepezilo basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco;

el 33-55% en peso del copolímero de estireno basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco;

el 5-20% en peso del éster de glicerol de colofonia hidrogenada basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco; y

el 33-45% en peso de la resina hidrocarbonada basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

13. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, que comprende:

el 50-85% en peso del copolímero de estireno que contiene la resina hidrocarbonada basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco; y

el 5-15% en peso del éster de glicerol de colofonia hidrogenada basado en un peso total de la capa de matriz que contiene fármaco.

14. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, que consiste en una capa de refuerzo, una capa de matriz que contiene fármaco, y una capa desprendible.