KR100342388B1 - 경피 투과용 약물 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경피 투여용 약물 전달 시스템에 관한 것으로서, 이 약물 전달 시스템은 유효 성분으로 케토롤락 또는 약리학적으로 사용가능한 그의 염을 포함하고 점착제 및 피부 투과 촉진제를 포함하는 약물 함유 점착제층, 상기 점착제층 아래에 형성되어 있고, 폴리이소부틸렌을 포함하며 상기 케토롤락을 피부로 이행시키기 위한 피부 이행층 및 상기 점착제층과 피부 이행층을 지지하는 기재를 포함한다.
상기 경피 투과용 약물 전달 시스템은 약물 방출 효과가 우수하며, 부작용이 적어 장기간 사용할 수 있다.
Description
[산업상 이용 분야]
본 발명은 경피 투과용 약물 전달 시스템에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 약물 투과율이 우수한 경피 투과용 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
[종래 기술]
케토롤락(Ketorolac)은 미국의 신텍스사에서 최초로 합성한 약물로서 비스테로이드성 소염 진통제로 사용되고 있다. 이 화합물의 화학명은 (±)-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리딘-1-카르복시산이며, 뛰어난 소염 진통 효과를 발휘하기 때문에 다양한 제형으로 시판되고 있다.
케토롤락을 경구제 및 주사제로 이용하는 기술은 일본 특허 공개 소 61-191686 호에 기술되어 있다. 또한 국소용 점안제에 대해서는 일본 특허 공개 소 58-172314 호에 기재되어 있다. 그리고 테이프형으로 치료 효과를 제공하기 위한 시도는 일본 특허 공개 소 59-227819 호에 비스테로이드 소염 진통제를 부직포와 필름 복합 지지체 위에 아크릴계 감압 점착계에 함유시켜, 피부로 투여하고자 하는 시도가 개시되어 있으며, 또한 일본 특허 공개 소 60-139615 호, 일본 특허 공개 소 63-327524 호, 일본 특허 공개 소 64-40420 호에는 여러 가지 비스테로이드성 소염 진통제를 투여하고자 하는 시도가 개시되어져 있다.
그러나 케토롤락 또는 그 염을 이용한 경구용 제제는 여러 가지 부작용으로 5일 이상 투여하지 못하고, 주사제의 경우 2일 이상 투여하지 못하게 되어 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하기 위해서는 경피 투여가 필수적이다. 그러나 지금까지 개발된 경피제는 약물의 방출과 경피 투과성이 충분하지 않아 이 보다 더 뛰어난 제제의 출현이 요구되고 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 약물의 경피 투과율이 우수한 경피 투과용 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 초기의 약물 흡수성이 우수한 경피 투과용 약물 전달시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 반복하여 사용하여도 피부의 부작용이 없고, 점착성을 지속적으로 유지할 수 있는 경피 투과용 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료시 부착 및 탈착이 용이한 경피 투과용 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 굴곡진 관절 부위 등과 같은 여러 조건에서 사용이 용이한 경피 투과용 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 경피 투과용 약물 전달 시스템의 구조를 개략적으로 나타낸 단면도.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 경피 투과용 약물 전달 시스템을 이용한 케토롤락의 피부 투과량을 나타낸 그래프.
도 3은 종래 약물 전달 시스템을 이용한 케톨롤락의 피부 투과량을 나타낸 그래프.
도 4는 케토프로펜을 이용한 종래 약물 전달 시스템의 피부 투과량을 나타낸 그래프.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유효 성분으로 케토롤락 또는 약리학적으로 사용가능한 그의 염을 포함하고 점착제 및 피부 투과 촉진제를 포함하는 약물 함유 점착제층; 상기 점착제층 아래에 형성되어 있고, 폴리이소부틸렌을 포함하며, 상기 케토롤락을 피부로 이행시키기 위한 피부 이행층; 및 상기 점착제층과 피부 이행층을 지지하는 기재를 포함하는 경피 투과용 약물 전달 시스템을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 도 1에 나타낸 것과 같이, 3층으로 구성된다. 제 1 층은 약효 성분, 점착제 및 피부 투과 촉진제를 포함하는 약물 함유 점착제 층(1)이며, 제 2 층은 상기 약물 함유 점착제층(1) 밑에 형성되며, 약효 성분을 피부쪽으로 이행을 촉진시킬 수 있는 약물 피부 이행층(2)이며, 제 3 층은 상기 약물 함유 점착제층(1)과 상기 약물 피부 이행층(2)을 지지하도록, 상기 약물 피부 이행층(2) 밑에 형성된 지지층(3)이다. 즉, 본 발명의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 약물 피부 이행층을 약물 함유 점착제층과 지지층 사이에 더욱 포함함에 따라, 약물을 피부쪽으로 효과적으로 이동시킬 수 있다.
본 발명에서 사용한 약물 피부 이행층은 폴리이소부틸렌을 포함한다. 이 피부 이행층은 약물이 피부로 이행될 때 피부에서 나오는 수분의 방출을 조절하는 역할을 하여 피부쪽으로 약물의 이행을 돕는 역할을 한다. 일반적으로, 경피 투과 약물 전달 시스템에서 피부에서 나오는 수분 투과가 빠르면 약물이 피부 이행되는 양이 적어지고, 반대일 경우는 약물의 피부 투과가 우수하다. 그러나 피부에서 나오는 수분 투과가 전혀 되지 않을 경우에는 피부의 염증이 발생될 수 있으므로, 수분 투과 조절은 경피 투과 약물 전달 시스템에서 중요하다. 본 발명에서 사용한 폴리이소부틸렌은 이러한 피부에서 나오는 수분의 방출을 적절하게 조절할 수 있다. 본 발명의 경피 투과용 약물 전달 시스템에서 피부 이행층은 이러한 폴리이소부틸렌을 약물 함유 점착제층과 피부 이행층 중량의 5 내지 60 중량%의 양으로 포함한다. 폴리이소부틸렌의 양이 5 중량% 미만인 경우에는 점착력이 약하여 피부 부착이 잘 되지 않고, 점도가 낮아서 지지층에 도포시 문제점이 있고, 60 중량%를 초과하는 경우에는 피부 부착이 너무 강하여 피부와 부착후 탈착시킬 때 자극적이며, 약물 방출이 지연되며, 용매에 잘 용해되지 않아 일정한 두께로 도포가 불가능한 문제점이 있다.
본 발명의 피부 이행층은 분자량이 800,000 내지 1,200,000인 폴리이소부틸렌 고분자, 가소제 및 분자량이 20,000 내지 90,000인 폴리이소부틸렌 저분자를 20 내지 35 : 10 내지 35 : 30 내지 70 중량비로 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 가소제로는 미네랄 오일 등의 오일, 라놀린, 폴리부텐 해중합 고무 등을 사용할 수 있다. 폴리이소부틸렌 고분자를 상기 범위를 벗어나는 양으로 사용하는 경우에는 점착력이 비교적 약하여 약물이 지지층으로 전사가 잘 되지 않고, 폴리이소부틸렌 저분자를 상기 범위를 벗어나는 양으로 사용하는 경우에는 점착력이 비교적 우수하여 전사는 용이하게 되나, 약물 피부 이행층으로의 역할이 부족하다. 또한, 가소제를 상기 범위를 벗어나는 양으로 사용할 경우에는 폴리이소부틸렌의 응집력(점착력)을 방해하여, 점착력이 거의 없어지고, 끈적이는 현상이 발생되어, 지지층으로의 약물 전사가 어렵다.
본 발명의 약물 함유 피부 이행층의 두께는 1 내지 500㎛인 것이 바람직하다. 약물 함유 피부 이행층의 두께가 1㎛ 미만이면 약물의 피부쪽 이행을 돕지 못하는 문제점이 있고, 500㎛를 초과하는 경우에는 두께가 비교적 두꺼워 점착포의 신축성을 저하시키고, 피부에서 나오는 땀의 투과가 용이하지 못하여 피부 발적을 일으키는 문제점이 있다.
본 발명의 경피 투과용 약물 전달 시스템의 제 1 층인 약물 함유 점착제층에서, 약효 성분으로는 비스테로이드성 소염 진통제인 케토롤락과 약리학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 약리학적으로 허용 가능한 그의 염은 케토롤락을 여러 가지 형태로 변형한 에스테르 유도체 및 광학 이성질체와 무기염, 유기염을 포함한다. 무기염으로는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 등의염을 포함하며, 유기염으로는 1급, 2급, 3급 아민, 아미노산, 고리형상 아민 및 기타 아민류가 포함된다. 예를 들면, 이소프로필 아민, 디메틸아민, 에탄올 아민, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티민, 피페리딘, 피페리진, 콜린 및 카페인 등의 유기염이다. 약물의 함량은 약물의 약효 발현 및 피부 투과에 많은 영향을 미친다. 본 발명에서 사용된 약효 성분인 케토롤락 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물 함유 점착제층과 피부 이행층 중량의 0.01 내지 50 중량%로 포함된다. 약효 성분의 함량이 0.01 중량% 미만인 경우에는 약물의 효과를 얻을 수 없으며, 50 중량%를 초과하는 경우에는 점착제층의 표면으로 약물이 석출되고, 점착력이 급격하게 감소하여 약물을 지지층으로의 전사가 어렵다.
본 발명의 약물 함유 점착제층은 약물의 피부 투과를 촉진하기 위하여 피부 투과 촉진제를 포함한다. 이러한 피부 투과 촉진제는 케토롤락 또는 그의 염에 커다란 영향을 미치며, 아울러 이들의 함량 역시 큰 영향을 준다. 피부 투과 촉진제의 함량은 약물 함유 점착제층과 피부 이행층 중량의 0.01 내지 50 중량%이다. 피부 투과 촉진제의 함량이 0.01 중량% 미만인 경우에는 약물의 피부 투과를 촉진하는 효과가 미미하며, 50 중량%를 초과하는 경우에는 점착력이 감소하여 약물의 지지층으로의 전사가 어렵다.
본 발명에서 사용한 피부 투과 촉진제로는 알콜; 알킬 에테르 계통의 화합물; 설페이트 계통의 음이온성 계면활성제; 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 또는 고급 지방산 수지, 탄화수소 또는 고급 1차 알킬 아민을 사용할 수 있다. 상기 알콜로는 고급 또는 저급의 알콜 성분인 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스트알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜 등을 사용할 수 있다. 알킬 에테르 계통의 화합물로는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계통으로 상품명은 브리즈 30, 52, 72, 92 등이 있고, 알킬 글리콜 알킬 에테르로 대표적인 것으로는 트란스큐톨 등이 있다. 설페이트 계통의 음이온성 계면활성제로는 나트륨 라우릴 설페이트 계통의 음이온성 계면활성제로 대표적인 상품명은 라브라필 등이 있다. 상기 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 즉 트윈류로는 예를 들면 트윈 20, 40, 60, 80 등을 사용할 수 있으며, 소르비탄 지방산 에스테르 즉 스판류, 예를 들면 스판 60, 80 등을 사용할 수 있다. 또한, 탄화수소로는 미르스트산 이소필로필 등을 사용할 수 있으며, 고급 1차 알킬 아민계로는 도데실 아민을 사용할 수 있다.
상기 피부 투과 촉진제를 단독 또는 두 가지 이상으로 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직한 피부 투과 촉진제는 도데실 아민과 고급 알콜류를 혼합하여 사용하는 것이다. 도데실 아민은 포화 지방산(탄소 12개)에 1차 아민 구조를 갖는 화합물로서 일반적으로 포화 지방산은 피부 투과 촉진제로 그 효과가 떨어지지만 아민이 분자에 추가되어 각질층을 확장시키는 형태로 피부 투과를 촉진시키는 것으로 여겨진다.
본 발명의 약물 함유 점착제층은 점착제로 아크릴계 점착제와 고무계 점착제를 포함한다. 아크릴계 점착제와 고무계 점착제로는 일반적으로 사용되는 것은 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 아크릴계 점착제의 대표적인 예로는 아크릴산, 메타크릴산, 이타코산, 폴리아크릴아미드를 사용할 수 있으며, 고무계 점착제로는 폴리이소부틸렌, 천연 고무(폴리이소프렌 95% 이상 함유), 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합 고무(styrene-isoprene-styrene copolymer), 부틸 고무 등의 고무와 로진 에스테르 및 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 혼합하여 사용할 수 있다. 폴리이소부틸렌으로는 20,000 내지 90,000의 저분자량을 갖는 것을 사용하는 것이 점착력이 우수하므로 바람직하다. 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체는 비닐 아세테이트의 함유량이 25 내지 45 중량%인 것을 사용하는 것이 용매에 용해성 문제와 약물 방출의 문제에 더욱 바람직하다. 비닐 아세테이트의 함량이 25 중량% 미만인 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체는 용매에 거의 용해되지 않고, 용해가 되어도 시간이 경과함에 따라 굳는 현상이 일어난다. 또한, 비닐 아세테이트의 함량이 45 중량%를 초과하는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체는 점도가 너무 묽음에 따라 캐스팅 후에 건조하는 과정에서 용매의 휘산 속도가 너무 빨라 점착제의 표면에 구멍이 생기며, 이영지에 도포가 잘 되지 않는 문제가 있다.
아크릴계 점착제와 고무계 점착제의 혼합 비율은 1 : 2 내지 4의 중량비이다. 고무계 점착제의 양이 중량비로 아크릴계 점착제의 2배 미만으로 사용될 경우에는 피부 이행층과의 반발에 의해서 약물의 지지층으로의 전사가 되지 않는 문제점이 있고, 4배를 넘는 양으로 사용될 경우에는 약물 방출이 지연되는 문제점이 있다. 본 발명의 경피 투과 약물 전달 시스템은 이러한 점착제를 약물 함유 점착제층과 피부 이행층 중량의 0.1 내지 90 중량%의 양으로 포함한다. 점착제의 함량이 0.1 중량% 미만인 경우에는 점착력이 약하여 약물 전달 시스템이 피부에 잘 부착하지 않고, 점착제의 함량이 90 중량%를 초과하는 경우에는 피부 부착이 너무 강하여 약물 전달 시스템을 피부에 부착한 후 탈착시킬 때 자극적이며 약물 방출이 지연되므로 바람직하지 않다.
본 발명의 약물 함유 점착제층은 부형제 및 자극완화제를 더욱 포함할 수 도 있다. 부형제 및 자극 완화제로는 일반적으로 겔제제에 사용되는 것은 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로 폴록사머 407을 사용할 수 있다.
본 발명의 약물 함유 점착제층의 두께에 따라 약물 투과량에 차이가 난다. 점착제층이 두꺼울수록 약물의 초기 방출은 감소되나 점착력이 향상되고, 점착제층이 얇을수록 약물의 초기 방출은 증가되나, 점착력이 감소되므로 이를 조절하는 것이 본 발명의 약물 전달 시스템의 중요한 한 부분이 된다. 본 발명에서는 약물의 초기 방출량과 점착력을 고려하여, 약물 함유 점착제층의 두께를 30 내지 60㎛로 하였다.
상술한 약물 함유 점착제층과 약물 피부 이행층을 지지하는 지지층으로는 부직포, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 연질 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리에스테르를 사용할 수 있다. 바람직하게는 부직포를 사용하는 것이 약물 전달 시스템의 통기성을 증가시킬 수 있어, 통기성 저하에 따른 피부의 발적, 알러지 등이 발생하는 것을 방지할 수 있다. 일반적으로 지지층으로 부직포만을 사용하는 경우에는 통기성이 너무 활발하여 약물 방출에 악영향을 미칠 수 도 있다. 그러나 본 발명에서는 약물 피부 이행층을 약물 함유 점착제층과 지지층 사이에 사용함에 따라 부직포만을 사용하여도 약물 전달 시스템에 통기성을 적절히 부여할 수 있다. 지지층의 두께는 100 내지 500㎛인 것이 바람직하다.
이러한 구성의 경피 투과용 약물 전달 시스템의 제조 방법은 다음과 같다.
1. 약물 함유 점착제층의 제조
1) 고무계 점착제의 제조
이하 중량%는 고무계 점착제 전체 중량에 대한 비율이다.
고무계 점착제 중에서 20,000 내지 90,000의 저분자량을 갖는 폴리이소부틸렌 10 내지 60 중량%를 제 1 유기 용매 10 내지 60 중량%에 첨가하고 용해한다. 제 1 유기 용매로는 사이클로헥산, 톨루엔 또는 헥산 같은 하이드로 카본을 사용할 수 있다. 이 혼합물에 로진 에스테르 10 내지 60 중량%를 더욱 첨가하고 용해한다.
에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 10 내지 50 중량%를 제 2 유기 용매 10 내지 60 중량%에 첨가하고 용해한다. 제 2 유기 용매로는 메틸렌 클로라이드, 사염화 탄소, 클로로포름 또는 비닐아세테이트를 사용할 수 있다.
폴리이소부틸렌과 로진 에스테르의 혼합 용액과 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 용액을 혼합하여 고무계 점착제를 제조한다.
2) 아크릴계 점착제의 제조
아크릴계 점착제 30 내지 50 중량%를 유기 용매 50 내지 70 중량%에 첨가한다. 상기 혼합물에 중화제를 더욱 첨가하여 피부의 자극을 완화시키는 것이 더욱 바람직하다. 이때 중화제의 첨가량은 아크릴계 점착제와 유기 용매의 혼합물 중량의 0.1 내지 2.0 중량%를 더욱 첨가할 수 도 있다. 상기 유기 용매로는 일반적으로 사용되는 유기 용매 중 물, 아세톤과 에탄올을 제외한 유기 용매는 모두 사용할 수 있다.
3) 약물 함유 점착제층의 제조
상기한 방법으로 제조된 고무계 점착제와 아크릴계 점착제를 1 : 2 내지 4의 중량비로 혼합하고, 이 혼합물에 약물 0.01 내지 10 중량% 및 피부 투과 촉진제 0.01 내지 10 중량%를 첨가한다. 상기 혼합물에 부형제 및 자극 완화제 0.01 내지 5 중량%를 더욱 첨가할 수 도 있다. 얻어진 혼합물은 일정한 두께로 캐스팅한 후, 건조하여 약물 함유 점착제 층을 제조한다.
2. 약물 피부 이행층의 제조
1) 폴리이소부틸렌 점착제의 제조
폴리이소부틸렌 고분자 : 미네랄 오일 : 폴리이소부틸렌 저분자를 20 내지 35 : 10 내지 35 : 30 내지 70의 중량비로 고형분 함량이 5 내지 40 중량%가 되도록 유기 용매에 첨가한다. 상기 고형분 함량은 전체 폴리이소부틸렌 점착제중 폴리이소부틸렌 고분자와 폴리이소부틸렌 저분자를 합한 중량%를 말한다. 유기 용매로는 헵탄, 톨루엔, 헥산과 같은 하이드로카본류를 사용할 수 있다. 고형분의 함량이 5 중량% 미만이면 점도가 너무 묽어서 도포에 문제가 있고, 40 중량%를 초과하는 경우에는 용매에 대한 용해성 문제점이 있다.
2) 약물 피부 이행층의 제조
상기한 방법으로 제조된 폴리이소부틸렌 점착제를 일정한 두께로 캐스팅한 후, 건조한다.
3. 경피 투과 약물 전달 시스템의 제조
얻어진 폴리이소부틸렌 점착제 필름을 지지층에 부착하여 약물 피부 이행층을 제조하고, 상기 약물 피부 이행층 위에 약물 함유 점착제층을 다시 부착하여 약물 전달 시스템을 제조한다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
1. 점착제의 제조
1) 고무계 점착제의 제조
폴리이소부틸렌 저분자(분자량 40,000) 14.3 중량%를 사이클로로헥산 40 중량%에 용해한 후, 여기에 로진 에스테르 14.3 중량%를 첨가하여 완전히 용해하였다. 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체(비닐아세테이트 40%) 14.3 중량%를 메틸렌 클로라이드 17.1 중량%에 녹여 용해하였다. 폴리이소부틸렌 저분자와 로진 에스테르의 혼합물과 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합채를 섞어 반투명의 우유빛 점착제를 제조하였다.
2) 아크릴계 점착제의 제조
아크릴계 점착제 50 중량%가 포함된 유기 용매에 중화제를 상기 혼합물 중량의 1.2 중량%의 양으로 첨가하였다.
3) 폴리이소부틸렌 점착제의 제조
폴리이소부틸렌 고분자(분자량 1,000,000) : 미네랄 오일 : 폴리이소부틸렌 저분자(분자량 40,000)을 1 : 1 : 1.25의 비율로 고형분 34 중량%되게 헵탄에 첨가하였다.
3. 패취의 제조법
상기 제조된 고무계 점착제 55.7 중량%와 아크릴계 점착제 32.9 중량%에 약물로 케토롤락 5.1 중량%, 피부투과 촉진제로 세틸 알콜 1.3 중량%, 라브라필 1922 2.5 중량%를 첨가하고, 부형제 및 자극 완화제로 플록사머 407 2.5 중량%를 첨가하여 용해시켰다. 얻어진 생성물을 150㎛로 캐스팅한 후 85℃ 오븐에서 1분간 건조한 후, 하루 정도 상온에서 숙성하여 약물 함유 점착제층을 제조하였다.
폴리이소부틸렌 점착제를 42㎛로 캐스팅한 후 건조하여 부직포에 전사하여 약물 피부 이행층을 제조하였다. 이어서, 상기 약물 함유 점착제층을 약물 피부 이행층 위에 전사하여 패취를 제조하였다.
(실시예 2)
피부 투과 촉진제로 스테아릴 알콜 1.3 중량%와 라브라필 1922 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(실시예 3)
피부 투과 촉진제로 세틸 알콜 1.3 중량%와 트란스큐톨 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(실시예 4)
피부 투과 촉진제로 라브라필 1.3 중량%와 트란스큐톨 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(실시예 5)
피부 투과 촉진제로 세틸 알콜 1.3 중량%와 이소프로필 미리스트레이트 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(실시예 6)
피부 투과 촉진제로 스테아릴 알콜 1.3 중량%와 이소프로필 미리스트레이트 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(실시예 7)
피부 투과 촉진제로 세틸 알콜 1.3 중량%와 도데실 아민 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
(실시예 8)
피부 투과 촉진제로 스테아릴 알콜 1.3 중량%와 도데실 아민 2.5 중량%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
상기 실시예 1 내지 8의 방법으로 제조된 경피 투과용 약물 전달 시스템을 이용하여 약물의 경피 투과 시험을 다음과 같이 실시하였다.
무모 마우스(hairless mouse) 4-6주되는 암컷 피부의 등쪽을 잘라내어 사용하였다. 피부 투과를 시간대별로 측정하기 위해 프란쯔 타입의 셀(franz cell; 표면적 0.6892㎠)을 사용하였으며, 수용기의 용적은 4.3㎖, 수용기의 용액은 0.01M 인산염 생리 완충용액(pH 7.4)으로 시간별로 완전히 제거하고 새로운 용액으로 채워주었다. 각 시간별로 채취되어진 샘플을 HPLC로 분석하였다.
분석에 이용된 HPLC 조건은 다음과 같다.
칼럼: Spherisorb S10 C8(4.6 ×250㎜, Wasters)
검출기: 254㎚
이동상: 0.2% 아세트산/물 : 아세토나이트릴(55 : 45)
유속: 1.5㎖/분
측정된 결과를 도 2에 나타내었다. 또한, 종래 케토롤락을 이용한 약물 전달 시스템의 피부 투과율 측정 결과(대한민국 특허 공개 제 94-702721 호)를 도 3에 나타내었다. 도 3에서, ??는 대한민국 특허 공개 제 94-702721 호의 실시예 1, ??는 실시예 2, △는 실시예 3, X는 실시예 4를 나타낸다. 도 2에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 8의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 25시간 동안 최대 약 55%의 피부 투과율을 나타냈다. 그에 반하여, 도 3에 나타낸 종래 케토롤락의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 24시간 동안 최대 약 30%를 나타내었다. 또한, 참고로 약물로 케토프로펜을 이용한 종래 약물 전달 시스템의 피부 투과율 측정 결과(대한 민국 특허 공고 제 97-9886 호)를 도 4에 나타내었다. 도 4에서, ??는 대한 민국 특허 공고 제 97-9886 호의 실시예 4, ??는 실시예 8, △는 실시예 10, ☆은 실시예 17을 나타낸다. 도 4에 나타낸 약물 전달 시스템도 역시 최대 약 16% 정도의 피부 투과율을 나타내었다. 따라서 본 발명의 실시예 1-8의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 피부 투과율이 종래 경피 투과용 약물 전달 시스템보다 매우 우수함을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예 1-8의 경피 투과용 약물 전달 시스템을 30명의 건강한 남녀의 등쪽 부위에 1일 24시간 동안 첩부한 후, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 판정 기준은 다음과 같다.
±: 미약한 발적
+: 명료한 발적
++: 위독한 발적
| 판정[사람수] | 양성율[%] | ||||
| ++ | + | ± | + 이상 | ± 이상 | |
| 실시예 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 3.3 |
| 실시예 2 | 0 | 0 | 1 | 0 | 3.3 |
| 실시예 3 | 0 | 0 | 1 | 0 | 3.3 |
| 실시예 4 | 0 | 0 | 1 | 0 | 3.3 |
| 실시예 5 | 0 | 1 | 1 | 3.3 | 6.7 |
| 실시예 6 | 0 | 1 | 2 | 3.3 | 6.7 |
| 실시예 7 | 0 | 2 | 3 | 3.3 | 10.0 |
| 실시예 8 | 0 | 2 | 3 | 6.7 | 16.7 |
상기 표 1에 나타낸 것과 같이, 실시예 1 내지 8의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 위독한 발적이 나타난 사람은 없고, 명료한 발적이나 미약한 발적만이 나타났음을 알 수 있다. 또한, 양성율도 명료한 발적은 최대 6.7%였고, 미약한 발적은 최대 16.7%로서, 경구 투여의 부작용보다 낮게 나타났음을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 경피 투과용 약물 전달 시스템은 약물 방출 효과가 우수하며, 부작용이 적어 장기간 사용할 수 있다. 또한 굴곡진 관절 부위에 적용하여 관절염을 효과적으로 안전하게 치료할 수 있는 장점을 제공한다.
Claims (8)
- (정 정)유효 성분으로 케토롤락 또는 약리학적으로 사용가능한 그의 염을 포함하고 점착제 및 피부 투과 촉진제를 포함하는 약물 함유 점착제층;상기 점착제층 아래에 형성되어 있고, 상기 케토롤락을 피부로 이행시키기 위한 분자량이 800,000 내지 1,200,000인 폴리이소부틸렌 고분자 : 가소제 : 분자량이 20,000 내지 90,000인 폴리이소부틸렌 저분자를 20 내지 35 : 10 내지 35 : 30 내지 70의 중량 비율로 포함하는 피부 이행층; 및상기 점착제층과 피부 이행층을 지지하는 기재를 포함하는 경피 투과용 약물 전달 시스템으로서,상기 경피 투과용 약물 전달 시스템은 상기 약물 함유 점착제층과 피부 이행층 중량의 0.01 내지 50 중량%의 케토롤락을 포함하고, 0.1 내지 90 중량%의 점착제를 포함하며, 0.01 내지 50 중량%의 피부 투과 촉진제를 포함하는 것인 경피 투과용 약물 전달 시스템.
- (삭 제)
- 제 1 항에 있어서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제와 고무계 점착제를 포함하는 것인 경피 투과용 약물 전달 시스템.
- 제 3 항에 있어서, 상기 고무계 점착제는 에틸렌-비닐아세테이트, 분자량이 20,000 내지 90,000인 폴리이소부틸렌 저분자 및 로진에스테르를 포함하는 것인 경피 투과용 약물 전달 시스템.
- (삭 제)
- (삭 제)
- (삭 제)
- (정 정)제 1 항에 있어서, 상기 피부 투과 촉진제는 도데실 아민과 고급 알콜류를 포함하는 것인 경피 투과용 약물 전달 시스템.
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|---|---|---|---|
| KR1019990048381A KR100342388B1 (ko) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | 경피 투과용 약물 전달 시스템 |
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| KR1019990048381A KR100342388B1 (ko) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | 경피 투과용 약물 전달 시스템 |
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|---|---|
| KR20010045185A KR20010045185A (ko) | 2001-06-05 |
| KR100342388B1 true KR100342388B1 (ko) | 2002-07-04 |
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| KR1019990048381A KR100342388B1 (ko) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | 경피 투과용 약물 전달 시스템 |
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|---|---|
| KR (1) | KR100342388B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015111862A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Transdermal delivery system comprising donepezil or its salt |
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| KR20020050188A (ko) * | 2002-03-19 | 2002-06-26 | 에코바이오젠주식회사 | 경피흡수제로서의 용도를 위해 지용성이 부가된케토로락의 에스테르 유도체 |
-
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- 1999-11-03 KR KR1019990048381A patent/KR100342388B1/ko not_active IP Right Cessation
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