ES2294822T3 - Compuestos novedosos de agonistas de exendina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto peptídico de fórmula (I) [SEQ. ID. NO: 4], en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad de agonista de exendina, compuesto que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NO: 11, 13, 14, 15, 18, 19, 23, 24 y 27.
Description
Compuestos novedosos de agonistas de
exendina.
Las exendinas son péptidos que se encuentran en
el veneno del monstruo de Gila, un lagarto originario de Arizona y
el norte de Méjico. La exendina-3 [SEQ. ID. NO. 1]
está presente en el veneno de Heloderma horridum, y la
exendina-4 [SEQ. ID. NO. 2] está presente en el
veneno de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J.
Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng., J., et
al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992). La
secuencia de aminoácidos de exendina-3 se muestra
en la figura 1. La secuencia de aminoácidos de
exendina-4 se muestra en la figura 2. Las exendinas
tienen cierta similitud de secuencia con varios miembros de la
familia de péptidos similares al glucagón, siendo la homología más
alta, del 53%, al GLP-1[7-36]
NH_{2} [SEQ. ID. NO. 3] (Goke, et al., J. Biol. Chem.,
268: 19650-55, 1993). El
GLP-1[7-36]NH_{2},
también conocido como proglucagón[78-107] o
simplemente "GLP-1" tal como se usa más
frecuentemente en el presente documento, tiene un efecto
insulinotrópico, que estimula la secreción de insulina por parte de
las células \beta pancreáticas; el GLP-1 inhibe
también la secreción de glucagón de las células \alpha
pancreáticas (Ørsov, et al., Diabetes, 42:
658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin.
Invest., 97: 133-38, 1996). La secuencia de
aminoácidos de GLP-1 se muestra en la figura 3. Se
ha informado de que el GLP-1 inhibe el vaciado
gástrico (Willms B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1):
327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis
Sci 38 (4): 665-73, 1993), y la secreción de ácidos
gástricos.
Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34
(5): 703-8.1989; O'Halloran DJ, et al., J
Endocrinol 126 (1): 169-73.1990; Wettergren A,
et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73.1993).
El
GLP-1[7-37], que tiene un
residuo de glicina adicional en su extremo carboxilo terminal,
estimula también la secreción de insulina en los seres humanos
(Ørsov, et al., Diabetes, 42: 658-61,
1993).
Se ha clonado un receptor transmembrana con
actividad adenilato ciclasa acoplado a proteínas G que se cree que
es responsable del efecto insulinotrópico del GLP-1
a partir de una línea de células \beta (Thorens, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 89: 8641-45, 1992), denominado en lo
sucesivo en el presente documento "receptor de
GLP-1 clonado". Según se informa, la
exendina-4 actúa en los receptores de
GLP-1 sobre las células \betaTC1 secretoras de
insulina, en las células acinosas dispersas de páncreas de cobayas,
y en las células parietales del estómago; se informa también de que
el péptido estimula la liberación de somatostatina e inhibe la
liberación de gastrina en estómagos aislados (Goke, et al.,
J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp, et
al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183-91.1994;
Eissele, et al., Life Sci., 55: 629-34,
1994). Según se informa, se encontró que la
exendina-3 y la exendina-4 estimulan
la producción de AMPc en, y la liberación de amilasa de, las
células acinosas pancreáticas (Malhotra, R., et al.,
Regulatory Peptides, 41: 149-56, 1992; Raufman,
et al., J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992;
Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47-59, 1994).
Basándose en sus actividades insulinotrópicas, se ha propuesto el
uso de exendina-3 y exendina-4 para
el tratamiento de diabetes mellitus y la prevención de
hiperglucemia (Eng, patente estadounidense número 5.424.286).
Los agentes que sirven para retrasar el vaciado
gástrico han encontrado un sitio en la medicina como ayudas de
diagnóstico en exámenes radiológicos gastrointestinales. Por
ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica que se produce
por las células \alpha de los islotes pancreáticos de Langerhans.
Es un agente hiperglucémico que moviliza la glucosa activando la
glucogenólisis hepática. Puede estimular en un grado menor la
secreción de la insulina pancreática. El glucagón se usa en el
tratamiento de la hipoglucemia inducida por insulina, por ejemplo,
cuando no es posible la administración de glucosa intravenosa. Sin
embargo, dado que el glucagón reduce la motilidad del tubo
digestivo se usa también como una ayuda de diagnóstico en exámenes
radiológicos gastrointestinales. El glucagón se ha usado también en
varios estudios para tratar diversos trastornos gastrointestinales
dolorosos asociados a espasmos. Daniel, et al. (Br. Med. J.,
3: 720, 1974) informó del alivio sintomático más rápido de la
diverticulitis aguda en pacientes tratados con glucagón en
comparación con los que se habían tratado con analgésicos o
antiespasmolíticos. Una revisión realizada por Glauser, et
al. (J. Am. Coll. Emergency Physns, 8: 228, 1979) describió el
alivio de la obstrucción esofágica aguda por alimentos siguiendo un
tratamiento con glucagón. En otro estudio, el glucagón aliviaba
significativamente el dolor y dolor ligero en 21 pacientes con
enfermedad de las vías biliares en comparación con 22 pacientes
tratados con placebo (M. J. Stower, et al., Br. J. Surg.,
69: 591-2, 1982).
En la solicitud internacional número WO
35/07038, publicada el 16 de marzo de 1995 se describen métodos para
regular la motilidad gastrointestinal usando agonistas de
amilina.
En el documento estadounidense US 6.858.576,
presentado el 8 de agosto de 1997, titulado "Methods for
Regulating Gastrointestinal Motility" se describen métodos para
regular la motilidad gastrointestinal usando agonistas de
exendina.
En los documentos WO 98/30231, WO 99/07404, WO
99/25727 y WO 99/25728 se describen métodos para reducir la
ingestión de alimentos usando agonistas de exendina.
En la solicitud PCT WO 99/07404, titulada
"Novel Exendin Agonist Compunds" se describen compuestos
novedosos de agonistas de exendina. En la solicitud PCT WO
99/25728, presentada el 13 de noviembre de 1998, titulada "Novel
Exendin Agonist Compunds" se describen otros compuestos novedosos
de agonistas de exendina.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto peptídico novedoso de fórmula (I) [SEQ ID
NO: 4], en el que dicho compuestos peptídico muestra actividad de
agonista de exendina, compuesto que tiene una secuencia de
aminoácidos seleccionada de las SEQ ID NO: 11, 13, 14, 15, 18, 23,
24 y 27. La invención proporciona además una composición que
comprende estos compuestos en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
de estos compuestos para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus. Cuando se usa
para este fin, la composición puede comprender además una cantidad
terapéuticamente aceptable de insulina.
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere al uso de los compuestos anteriores para la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un estado hiperglucémico en un mamífero.
La figura 1 representa el efecto sobre la
disminución de la glucemia de diversas concentraciones del compuesto
3 [SEQ. ID. NO. 7].
La figura 2 representa el efecto sobre el
vaciado gástrico de diversas concentraciones del compuesto 2 [SEQ.
ID. NO. 6].
La figura 3 representa una comparación de los
efectos sobre el vaciado gástrico de diversas concentraciones del
compuesto 3 [SEQ. ID. NO. 7].
La figura 4 representa una comparación de los
efectos sobre el vaciado gástrico de diversas concentraciones del
compuesto 10 [SEQ. ID. NO. 14].
La figura 5 representa una comparación de los
efectos sobre el vaciado gástrico de diversas concentraciones del
compuesto 13 [SEQ. ID. NO. 17].
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto peptídico novedoso de fórmula (I) [SEQ ID
NO: 4], en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad de
agonista de exendina, compuesto que tiene una secuencia de
aminoácidos seleccionada de las SEQ ID NO: 11, 13, 14, 15, 18, 23,
24 y 27. La invención proporciona además una composición que
comprende estos compuestos en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
de estos compuestos para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando se
usa para este fin, la composición puede comprender además una
cantidad terapéuticamente eficaz de insulina.
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere al uso de los compuestos anteriores para la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un estado hiperglucémico en un mamífero.
Los compuestos a los que se ha hecho referencia
anteriormente forman sales con diversos ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Tales sales incluyen sales preparadas con ácidos
orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
fórmico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
maleico, ácido fumárico y ácido canforsulfónico. Las sales
preparadas con bases incluyen sales de amonio, sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y potasio, y sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio y magnesio. Se
prefieren las sales de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato. Las
sales pueden formarse por medios convencionales, tales como haciendo
reaccionar las formas de ácido o base libres del producto con uno o
más equivalentes del ácido o base apropiado en un disolvente o
medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como
agua que luego se elimina a vacío o mediante liofilización o
mediante intercambio de iones de una sal existente por otro ión en
una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos descritos anteriormente son
útiles en vista de sus propiedades farmacológicas. En particular,
los compuestos de la invención son agonistas de exendina, y
presentan actividad como agentes para regular la motilidad gástrica
y para ralentizar el vaciado gástrico, tal como es evidente por la
capacidad para reducir los niveles de glucosa posprandial.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en métodos científicos in vitro e in vivo para
la investigación de exendinas y agonistas de exendina, por ejemplo
en métodos tales como los descritos en los ejemplos
A-E más adelante.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse usando técnicas de síntesis peptídica en fase sólida
convencionales y preferiblemente en un sintetizador peptídico
automatizado o semiautomatizado.
Normalmente, usando tales técnicas, un
aminoácido protegido con
\alpha-N-carbamoílo y un
aminoácido unido a la cadena peptídica en crecimiento en una
resina, se acoplan a temperatura ambiente en un disolvente inerte
tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o
cloruro de metileno en presencia de agentes de acoplamiento tales
como diciclohexilcarbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base tal
como diisopropiletilamina. El grupo protector
\alpha-N-carbamoílo se elimina de
la resina-péptido resultante usando un reactivo tal
como ácido trifluoroacético o piperidina, y se repite la reacción de
acoplamiento con el siguiente amino ácido
N-protegido deseado que va a añadirse a la cadena
peptídica. Los grupos protectores de N adecuados se conocen bien en
la técnica, prefiriéndose en el presente documento
t-butiloxicarbonilo (tBoc) y
fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Los disolventes, los derivados de aminoácidos y
la resina de 4-metilbenzhidril-amina
usados en el sintetizador peptídico pueden adquirirse de Applied
Biosystems Inc. (Foster City, CA). Los siguientes aminoácidos
protegidos en las cadenas laterales pueden adquirirse de Applied
Biosystems, Inc.: Boc-Arg(Mts),
Fmoc-Arg(Pmc),
Boc-Thr(Bzl),
Fmoc-Thr(t-Bu),
Boc-Ser(Bzl),
Fmoc-Ser(t-Bu),
Boc-Tyr(BrZ),
Fmoc-Tyr(t-Bu),
Boc-Lys(Cl-Z),
Fmoc-Lys(Boc),
Boc-Glu(Bzl),
Fmoc-Glu(t-Bu),
Fmoc-His(Trt),
Fmoc-Asn(Trt) y
Fmoc-Gln(Trt).
Boc-His(BOM) puede adquirirse se Applied
Biosystems, Inc. o Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, sulfuro de
dimetilo, fenol, etanoditiol y tioanisol pueden obtenerse de
Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals
(Allentown, PA) suministra HF. Etil éter, ácido acético y metanol
pueden adquirirse de Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
La síntesis peptídica en fase sólida puede
llevarse a cabo con un sintetizador peptídico automático (Modelo
430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) usando el sistema
NMP/HOBt (opción 1) y la química de tBoc o Fmoc (véase el manual de
usuario de Applied Biosystems para el sintetizador peptídico ABI
430A, Versión 1.3B, 1 de julio de 1988, sección 6, páginas
49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA)
con ocupación de extremos. Las resinas peptídicas protegidas con
Boc pueden escindirse con HF (de -5ºC a 0ºC, 1 hora). El péptido
puede extraerse de la resina alternando agua y ácido acético, y los
filtrados liofilizados. Las resinas peptídicas protegidas con Fmoc
pueden escindirse según métodos convencionales (Introduction to
Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, páginas 6-
12). Los péptidos pueden unirse también usando un sintetizador de
Advanced Chem Tech (modelo MPS 350, Louisville, Kentucky).
Los péptidos pueden purificarse mediante
RP-HPLC (preparativa y analítica) usando un sistema
Waters Delta Prep 3000. Puede usarse una columna preparativa C4, C8
o C18 (10 \mu, 2,2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) para aislar los
péptidos, y puede determinarse la pureza usando una columna
analítica C4, C8 o C18 (5 \mu, 0,46 x 25 cm; Vydac). Los
disolventes (A = 0,1% de TFA/agua y B = 0,1% de TFA/CH_{3}CN)
pueden suministrarse a la columna analítica a una velocidad de
flujo de 1,0 ml/min y a la columna preparativa a 15 ml/min. Los
análisis de aminoácidos pueden realizarse en el sistema Waters Pico
Tag y procesarse usando el programa Maxima. Los péptidos pueden
hidrolizarse mediante hidrólisis ácida en fase vapor (115ºC,
20-24 h). Los hidrolizados pueden derivatizarse y
analizarse mediante métodos convencionales (Cohen, et al.,
The Pico Taq Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid
Analysis, páginas 11-52, Millipore Corporation,
Milford, MA (1989)). El análisis de bombardeo con átomos rápidos
puede llevarse a cabo mediante M-Scan, Incorporated
(West Chester, PA). La calibración de la masa puede realizarse
usando yoduro de cesio o yoduro de cesio/glicerol. Los análisis de
ionización por desorción de plasma usando un tiempo de detección de
vuelo pueden llevarse a cabo en un espectrómetro de masas
Bio-Ion 20 de Applied Biosystems. La espectroscopia
de masas por electrospray puede llevarse a cabo en una máquina
VG-Trio.
Los compuestos peptídicos útiles en la invención
pueden prepararse también usando técnicas de ADN recombinante,
usando métodos conocidos en la técnica en la actualidad. Véase, por
ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, 2ª Ed., Cold Spring Harbor (1989). Los compuestos no
peptídicos útiles en la presente invención pueden prepararse
mediante métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención son útiles en
vista de sus efectos similares a los de la exendina, y pueden
proporcionarse convenientemente en forma de formulaciones adecuadas
para su administración parenteral (incluyendo intravenosa,
intramuscular y subcutánea) o nasal, sublingual, bucal u oral. En
algunos casos será conveniente proporcionar un agonista de exendina
y otro agente anti-vaciado gástrico, tal como
glucagón, una amilina, o un agonista de amilina, en una única
composición o disolución para administrarlos juntos. En otros casos,
puede ser más ventajoso administrar otro agente
anti-vaciado separado de dicho agonista de exendina.
Todavía en otros casos, puede ser beneficioso proporcionar un
agonista de exendina o bien formulado conjuntamente o bien por
separado con otros agentes hipoglucemiantes, tales como insulina. Un
médico puede determinar un formato de administración adecuado de la
mejor forma posible para cada paciente individualmente. Vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados y su formulación se describen
en tratados convencionales de formulación, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Véase también Wang, Y. J. y
Hanson, M. A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:
Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science and
Technology, Technical Report Nº 10, Sup. 42: 2S (1988).
\newpage
Los compuestos útiles en la invención pueden
proporcionarse como composiciones parenterales para inyección o
infusión. Pueden, por ejemplo, suspenderse en un aceite inerte, de
manera adecuada un aceite vegetal tal como aceite de sésamo,
cacahuete, oliva, u otro vehículo aceptable. Preferiblemente, se
suspenden en un vehículo acuoso, por ejemplo, en una disolución
tampón isotónica a un pH de aproximadamente 5,6 a 7,4. Estas
composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de
esterilización convencionales, o pueden someterse a filtración para
hacerlas estériles. Las composiciones pueden contener sustancias
auxiliares farmacéuticamente aceptables tal como se requiera para
las condiciones fisiológicas aproximadas, tales como agentes de
tamponantes de pH. Los tampones útiles incluyen por ejemplo,
tampones de acetato de sodio/ácido acético. Puede usarse una forma
de preparación de liberación lenta de almacenamiento o
"depósito" de modo que se suministren cantidades
terapéuticamente eficaces de la preparación a la circulación
sanguínea durante muchas horas o días tras la inyección transdérmica
u otra forma de administración.
La isotonicidad deseada puede lograrse usando
cloruro de sodio u otros agentes farmacéuticamente aceptables tales
como dextrosa, ácido bórico, tartrato de sodio, propilenglicol,
polioles (tales como manitol y sorbitol), u otros solutos orgánicos
o inorgánicos. Particularmente se prefiere el cloruro de sodio para
los tampones que contienen iones sodio.
Los compuestos reivindicados pueden formularse
también como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales
de adición de ácido) y/o complejos de las mismas. Las sales
farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas a la
concentración en la que se administran. La preparación de tales
sales puede facilitar el uso farmacológico mediante la modificación
de las características fisicoquímicas de la composición sin impedir
que la composición ejerza su efecto fisiológico. Ejemplos de
modificaciones útiles de las propiedades físicas incluyen disminuir
el punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y
aumentar la solubilidad para facilitar la administración de
concentraciones más altas del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácido tales como aquellas que contienen
sulfato, clorhidrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato,
tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico y ácido
quínico. Tales sales pueden prepararse, por ejemplo, haciendo
reaccionar las formas de ácido o base libres del producto con uno o
más equivalentes de la base o ácido apropiados en un disolvente o
medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como
agua que se elimina luego a vacío o mediante liofilización o
mediante intercambio de iones de una sal existente por otro ión en
una resina de intercambio iónico adecuada.
También pueden usarse vehículos o excipientes
para facilitar la administración del compuesto. Los ejemplos de
vehículos y excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de
calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, o
tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites
vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente
compatibles. Las composiciones o composición farmacéutica pueden
administrarse por diferentes vías incluyendo por vía intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea e intramuscular, oral, tópica,
transdérmica, bucal o transmucosa.
Si se desea, las disoluciones de las
composiciones anteriores pueden espesarse con un agente espesante
tal como metilcelulosa. Pueden prepararse en forma emulsionada, o
bien agua en aceite o bien aceite en agua. Puede emplearse
cualquiera de una amplia variedad de agentes emulsionantes
farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, polvo de
goma arábiga, un tensioactivo no iónico (tal como Tween), o un
tensioactivo iónico (tal como poliéter
alcohol-sulfatos o sulfonatos alcalinos, por ejemplo
Triton).
Las composiciones útiles de la invención se
preparan mezclando los componentes siguiendo procedimientos
generalmente aceptados. Por ejemplo, pueden mezclarse simplemente
los componentes seleccionados en una mezcladora u otro dispositivo
convencional para producir una mezcla concentrada que pueda entonces
ajustarse a la concentración y viscosidad finales mediante la
adición de agua o agente espesante y posiblemente un tampón para
controlar el pH o un soluto adicional para controlar la
tonicidad.
Para su uso por los médicos, los compuestos se
proporcionarán en una forma farmacéutica unitaria que contiene una
cantidad de agonista de exendina, con o sin otro agente
anti-vaciado. Las cantidades terapéuticamente
eficaces de un agonista de exendina para su uso en el control del
vaciado gástrico y en estados en los que se ralentiza o regula de
manera beneficiosa el vaciado gástrico, son aquéllas que disminuyen
la glucemia posprandial, preferiblemente hasta no más de
aproximadamente 8 ó 9 mM, o de modo que se reduzca la glucemia según
se desee. En individuos diabéticos o con intolerancia a la glucosa,
la glucemia plasmática es mayor que en los individuos normales. En
tales individuos, puede obtenerse una reducción beneficiosa o
"suavizado" de la glucemia posprandial. Tal como reconocerán
los expertos en este campo, una cantidad eficaz de agente
terapéutico variará con muchos factores incluyendo el estado físico
del paciente, la glucemia o el nivel de inhibición del vaciado
gástrico que ha de obtenerse, y otros factores.
Tales composiciones farmacéuticas son útiles
para producir hipomotilidad gástrica en un sujeto y pueden usarse
también en otros trastornos en los que la motilidad gástrica se
reduce de manera beneficiosa.
La dosis diaria anti-vaciado
eficaz de los compuestos estará normalmente en el intervalo de 0,001
ó 0,005 a aproximadamente 5 mg/día preferiblemente de
aproximadamente 0,01 ó 0,05 a 2 mg/día y más preferiblemente de
aproximadamente 0,05 ó 0,1 a 1 mg/día, para un paciente de 70 kg. La
dosis exacta que ha de administrarse se determina por el médico
encargado y depende de si el compuesto particular entra dentro del
intervalo citado anteriormente, así como de la edad, peso y estado
del individuo. La administración debe comenzar con el primer signo
de síntomas o poco después del diagnóstico de la diabetes mellitus.
La administración puede ser por inyección, preferiblemente
subcutánea o intramuscular, o por otras vías, por ejemplo, mediante
administración oral, nasal, sublingual o bucal. Para la
administración oral, nasal o bucal, las dosificaciones deben
aumentarse hasta aproximadamente 5-10 veces con
respecto a las dosificaciones en inyección.
Generalmente, para tratar o prevenir la glucemia
posprandial elevada, inapropiada o indeseada, pueden administrarse
los compuestos de esta invención a los pacientes que necesiten tal
tratamiento en intervalos de dosificación similares a los
facilitados anteriormente, sin embargo, los compuestos se
administran más frecuentemente, por ejemplo, una, dos o tres veces
al día.
La formulación y el modo de administración
óptimos de los compuestos de la presente solicitud a un paciente
dependen de factores conocidos en la técnica, tales como la
enfermedad o el trastorno particulares, el efecto deseado y el tipo
de paciente. Aunque los compuestos se usarán normalmente para tratar
pacientes humanos, pueden usarse también para tratar enfermedades
similares o idénticas en otros vertebrados, tales como otros
primates, animales de granja, tales como cerdo, ganado y aves, y
animales para deportes y mascotas tales como caballos, perros y
gatos.
Para ayudar a comprender la presente invención
se incluyen los siguientes ejemplos, que describen los resultados
de una serie de experimentos.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 11]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 15,2 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3221,6;
hallado 3222,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 13]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 15,7 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3221,6;
hallado 3221,6.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 14]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 18,1 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3180,5;
hallado 3180,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. D. NO. 15]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 17,0 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3180,6;
hallado 3182,8.
\vskip1.000000\baselineskip
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 18]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 14,3 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3179,6;
hallado 3180,0.
\vskip1.000000\baselineskip
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 19]
Se unió el péptido identificado anteriormente en
una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 13,7 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3179,6;
hallado 3179,0.
\vskip1.000000\baselineskip
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 23]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 10,9 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3179,6;
hallado 3180,5.
\newpage
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu
Lys Asn-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 24]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 17,5 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3161,5;
hallado 3163,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Ala-NH_{2}
\hskip0.5cm[SEQ. ID. NO. 27]
Se unió el péptido amidado identificado
anteriormente en una resina de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-MBHA
(Novabiochem, 0,55 mmoles/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se escindió de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar al compuesto 1. En el
análisis, se usaron el disolvente A (TFA al 0,1% en agua) y el
disolvente B (TFA al 0,1% en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 34% al 44% de disolvente B en disolvente A
durante 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto
que tenía un tiempo de retención observado de 22,8 minutos.
Espectrometría de masas por electrospray (M): calculado 3194,6;
hallado 3197,6.
Ejemplos A a
E
Se adquirió el
GLP-1(7-36)[NH_{2}] de
Bachem (Torrance, CA). Se prepararon todos los otros péptidos usando
métodos de síntesis tales como los descritos en el presente
documento. Todos los productos químicos eran de la mayor calidad
comercial. El inmunoensayo SPA de AMPc se adquirió de Amersham. Los
radioligandos se adquirieron de New England Nuclear (Boston, MA).
Se cultivaron células RINmSf (Colección Americana de Tejidos Tipo,
Rockville, MD) en medio DME/F12 que contenía suero bovino fetal al
10% y L-glutamina 2 mM. Se cultivaron las células a
37ºC y CO_{2} al 5%/aire humidificado al 95% y se sustituyó el
medio cada 2 ó 3 días. Se cultivaron las células hasta confluencia,
luego se recogieron y se homogeneizaron usando un homogeneizador
Polytron. Se almacenaron los homogeneizados celulares congelados a
-70ºC hasta su uso.
Ejemplo
A
Se evaluó la unión al receptor midiendo el
desplazamiento de [^{125}I]GLP-1 o
[^{125}I]exendina(9-39) de las
membranas de RINm5f.
El tampón de ensayo contenía bestatina 5
\mug/ml, fosforamidona 1 \mug/ml, albúmina de suero bovino 1
mg/ml (fracción V), bacitracina 1 mg/ml, y MgCl_{2} 1 mM en HEPES
20 mM, pH 7,4. Para medir la unión, se resuspendieron 30 \mug de
proteína de membrana (ensayo de proteínas de Bradford) en 200 \mul
de tampón de ensayo y se incubaron con
[^{125}I]GLP-l o
[^{125}I]exendina(9-39) 60 pM y
péptidos no marcados durante 120 minutos a 23ºC en placas de 96
pocillos (Nagle Nunc, Rochester, NY). Se terminaron las incubaciones
mediante filtración rápida con solución salina tamponada con
fosfato fría, pH 7,4, a través de filtros de fibra de vidrio GF/B
tratados con polietilenimina (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) usando
un colector de placas Tomtec Mach II (Wallac Inc., Gaithersburg,
MD). Se secaron los filtros, se combinaron con un agente de
centelleo, y se determinó la radioactividad en un contador de
centelleo líquido Betaplate (Wallac Inc.).
Se trataron las muestras peptídicas en el ensayo
como puntos por duplicado a 6 diluciones a lo largo de un intervalo
de concentración de 10^{-6} M a 10^{-12} M para generar curvas
de respuesta. La actividad biológica de una muestra se expresa como
un valor de CI_{50}, calculado a partir de los datos sin procesar
usando un programa de ajuste de curva iterativo que usa una
ecuación logística de 4 parámetros (Prizm^{TM}, programa
GraphPAD). Los resultados se muestran en la tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
El tampón de ensayo contenía GTP 10 \muM, ATP
0,75 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, fosfocreatina 0,5 mM, creatina quinasa
12,5 U/ml, aprotinina 0,4 mg/ml, IBMX 1 \muM en HEPES 50 mM, pH
7,4. Se combinaron las membranas y los péptidos en 100 ml de tampón
de ensayo en placas con fondo de filtro de 96 pocillos (Millipore
Corp., Bedford, MA). Tras 20 minutos de incubación a 37ºC, se
terminó el ensayo mediante la transferencia del sobrenadante
mediante filtración a una placa de 96 pocillos nueva usando un
colector a vacío de Millipore. Se cuantificó el contenido en AMPc
del sobrenadante mediante inmunoensayo SPA.
Se trataron las muestras peptídicas en el ensayo
como puntos por triplicado a 7 diluciones a lo largo de un
intervalo de concentración de 10^{-6} M a 10^{-12} M para
generar las curvas de respuesta. Se expresó la actividad biológica
de una muestra particular como valor de CE_{50}, calculado tal
como se describió anteriormente. Los resultados se presentan en
forma de tabla en la tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se utilizaron ratones
C57BLKS/J-m-db de al menos 3 meses
de edad para el estudio. Se obtuvieron los ratones de The Jackson
Laboratory y se dejó que se aclimataran durante al menos una semana
antes de usarlos. Se alojaron los ratones en grupos de diez a 22º
\pm 1ºC con un ciclo de luz:oscuridad 12:12, encendiendo las luces
a las 6 a.m. Se privó de alimento a todos los animales durante 2
horas antes de extraer las muestras de sangre iniciales. Se
extrajeron aproximadamente 70 \mul de sangre de cada ratón
mediante punción ocular, tras una leve anestesia con metofano. Tras
recoger las muestras de sangre iniciales, para medir las
concentraciones de glucosa plasmática, todos los animales
recibieron inyecciones subcutáneas o bien del vehículo (NaCl al
10,9%), exendina-4 o bien del vehículo del compuesto
de prueba (1 \mug). Se extrajeron de nuevo muestras de sangre,
usando el mismo procedimiento, tras exactamente una hora desde las
inyecciones, y se midieron las concentraciones de glucosa
plasmática.
Se calculó para cada animal el cambio en % del
valor plasmático, a partir del valor inicial. La disminución en
porcentaje de la glucosa plasmática tras una hora se muestra en la
tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Se utilizaron ratones
C57BLKS/J-m-db/db de al menos 3
meses de edad para el estudio. Se obtuvieron los ratones de The
Jackson Laboratory y se dejó que se aclimataran durante al menos una
semana antes de usarlos. Se alojaron los ratones en grupos de diez
a 22º \pm 1ºC con un ciclo de luz:oscuridad 12:12, encendiendo las
luces a las 6 a.m. Se privó de alimento a todos los animales
durante 2 horas antes de extraer las muestras de sangre iniciales.
Se extrajeron aproximadamente 70 \mul de sangre de cada ratón
mediante punción ocular, tras una leve anestesia con metofano. Tras
recoger las muestras de sangre iniciales, para medir las
concentraciones de glucosa plasmática, todos los animales
recibieron inyecciones subcutáneas o bien del vehículo,
exendina-4 o bien del compuesto de prueba en las
concentraciones indicadas. Se extrajeron de nuevo muestras de
sangre, usando el mismo procedimiento, tras exactamente una hora
desde las inyecciones, y se midieron las concentraciones de glucosa
plasmática.
Se calculó para cada animal el cambio en % del
valor plasmático, a partir del valor inicial y se evaluó una
relación dependiente de la dosis usando el programa Graphpad
Prizm^{TM}.
La figura 5 representa los efectos de variar las
dosis de exendina-4 [SEQ. ID. NO. 2] y compuesto 3
[SEQ. ID. NO. 7] sobre los niveles de glucosa plasmática. La
exendina-4 tenía una DE_{50} de 0,01 \mug por
ratón y el compuesto 3 tenía una DE_{50} de 0,04 \mug por
ratón.
Ejemplo
E
Se llevó a cabo el siguiente estudio para
examinar los efectos de la exendina-4 y los
compuestos de agonistas de exendina de la presente invención sobre
el vaciado gástrico en ratas. Este experimento siguió una
modificación del método de Scarpignato, et al., Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther. 246:286-94, 1980.
Se usaron ratas Harlan Sprague Dawley (HSD)
macho. Se alojaron todos los animales a 22,7 \pm 0,8ºC en un
ciclo de luz:oscuridad 12:12 (realizándose los experimentos durante
el ciclo de luz) y se les dio agua y alimento a voluntad (dieta
LM-485, Teklad, Madison, WI). Se sintetizó
exendina-4 según métodos de síntesis peptídica
convencionales. La preparación de los compuestos 2, 3, 10 y 13 [SEQ.
ID. NOS. 6, 7, 14 y 17] se describe en los ejemplos 2, 3, 10 y 13,
respectivamente.
Se realizó la determinación del vaciado gástrico
mediante el método descrito a continuación tras \sim20 horas de
ayuno para garantizar que el estómago no contenía ningún quimo que
interfiriese con las mediciones de absorbancia
espectrofotométrica.
Las ratas conscientes recibieron mediante sonda
nasogástrica 1,5 ml de un gel acalórico que contenía metilcelulosa
al 1,5% (M-0262, Sigma Chemical Co, St Louis, MO) e
indicador rojo de fenol al 0,05%. Veintes minutos tras la
administración por sonda nasogástrica, se anestesiaron las ratas
usando halotano al 5%, se expuso el estómago y se sujetaron con
pinzas los esfínteres pilórico y esofágico inferior usando pinzas
hemostáticas, se extrajeron y se abrieron en una disolución
alcalina que se preparó hasta un volumen fijado. Se derivó el
contenido del estómago a partir de la intensidad del rojo de fenol
en la disolución alcalina, medida mediante la absorbancia a una
longitud de onda de 560 nm. En experimentos separados en 7 ratas, se
extirparon el estómago e intestino delgado y se abrieron en una
disolución alcalina. La cantidad de rojo de fenol que pudo
recuperarse del tubo digestivo superior en el plazo de 20 minutos
desde la administración por sonda nasogástrica fue del 89 \pm 4%;
el colorante que parecía unirse irremediablemente a la superficie de
la luz del intestino puede haber explicado el equilibrio. Para
explicar una recuperación del colorante máxima inferior al 100%, se
expresó el porcentaje del contenido del estómago tras 20 min. como
una fracción del contenido gástrico recuperado de las ratas control
sacrificadas inmediatamente después de la administración por sonda
nasogástrica en el mismo experimento. Contenido gástrico en
porcentaje restante = (absorbancia a lo 20 min.)/(absorbancia a 0
mm) x 100.
En estudios iniciales, sin tratamiento con
fármaco, se determinó el vaciado gástrico durante 20 min. En
estudios de respuesta a la dosis, se trataron las ratas con 0,01,
0,1, 0,3, 1, 10 y 100 \mug de exendina-4, y 0,1,
0,3, 1, 10 y 100 \mug de los compuestos 2, 3, 10 y 13 [SEQ. ID.
NO: 6, 7, 14 Y 17].
Los resultados, mostrados en las figuras
6-9, muestran que los agonistas de exendina, los
compuestos 2, 3, 10 y 13 son inhibidores potentes del vaciado
gástrico. La CE_{50} para la exendina-4 fue de
0,27 \mug. La CE_{50} para el compuesto 2 fue de 0,79 \mug,
para el compuesto 3 de 0,34 \mug, para el compuesto 10 fue de
0,27 \mug, y para el compuesto 13 fue de 60 \mug.
<110> AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTOS NOVEDOSOS DE AGONISTAS DE
EXENDINA
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P18555
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 98957897.6
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
12-05-2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US98/24210
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
13-11-1998
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/065.442
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
14-11-1997
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 3.0
\hskip1cmMicrosoft Word Ver. 98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Heloderma horridum
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39) ... (39)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Heloderma suspectum
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39) ... 09)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Arg amidada (argininamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es His, Arg o Tyr;
Xaa en posición 2 es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa en posición 3 es Asp
o Glu; Xaa en posición 5 es Ala o Thr; Xaa en posición 6 es Ala,
Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 7 es Thr o Ser;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8) ... (13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 8 es Ala, Ser o Thr;
Xaa en posición 9 es Asp o Glu; Xaa en posición 10 es Ala, Leu,
Ile, val, pentilglicina o Met; Xaa en posición 11 es Ala o Ser; Xaa
en posición 12 es Ala o Lys; Xaa en posición 13 es Ala o Gln;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)...(20)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 14 es Ala, Leu, Ile,
pentilglicina, Val o Met; Xaa en posición 15 es Ala o Glu; Xaa en
posición 16 es Ala o Glu; Xaa en posición 17 es Ala o Glu; Xaa en
posición 19 es Ala o Val; Xaa en posición 20 es Ala o Arg;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21) ... (24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 21 es Ala o Leu; Xaa
en posición 22 es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 23 es
Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o
Met; Xaa en posición 24 es Ala, Glu o Asp;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 25 es Ala, Trp, Phe,
Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 26 es Ala o Leu; Xaa en
posición 27 es Ala o Lys; Xaa en posición 28 es Ala o Asn;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 29 es -OH;
-NH(2); Gly-Z(2); Gly
Gly-Z(2); Gly Gly
Xaa(31)-Z(2); Gly Gly Xaa(31)
Ser-Z(2); Gly Gly Xaa(31) Ser
Ser-Z(2); Gly Gly Xaa(31) Ser Ser
Gly-Z(2); Gly Gly Xaa(31) Ser Ser Gly
Ala-Z(2); Gly Gly Xaa(31) Ser Ser Gly
Ala Xaa(36)-Z(2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly Gly Xaa(31) Ser Ser Gly
Ala Xaa(36) Xaa(37)-Z(2); o Gly
Gly Xaa(31) Ser Ser Gly Ala Xaa(36) Xaa(37)
Xaa(38)-Z(2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> en la que Xaa(31),
Xaa(36), Xaa(37) y Xaa(38) son
independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; y Z(2) es -OH o
-NH(2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> siempre que no más de tres de Xaa en
las posiciones 3, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20,
21, 24, 25, 26, 27 y 28 sean Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (Asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36) ... (36)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36) ... (36)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (35) ... (35)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (35) ... (35)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (34) ... (34)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (34) ... (34)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (33) ... (33)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (33) ... (33)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (32) ... (32)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (32) ... (32)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31) ... (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31) ... (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en las posiciones 31, 36, 37 y
38 representa tioprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> tPro amidada (tioprolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en las posiciones 31, 36, 37 y
38 representa tioprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (38) ... (38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> tPro amidada (tioprolinamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> la Ala en posición 31 es
N-metil ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro amidada (prolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> la Ala en posición 31, 36 y 37 es
N-metil ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> N-metil ala amidada
(N-metil alaninamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en las posiciones 31, 36 y 37
representa homoprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hPro amidada (homoprolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en las posiciones 31, 36 y 37
representa homoprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36) ... (36)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hPro amidada (homoprolinamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (35) ... (35)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ala amidada (alaninamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30) ... (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 6 representa
naftilalanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 10 representa
pentilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 22 representa
naftilalanina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 23 representa
terc-butilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (33) ... (33)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser amidada (serinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en las posiciones 31, 36 y 37
representa homoprolina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37) ... (37)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> hPro amidada (homoprolinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) ... (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 1 es His, Arg, Tyr o
4-imidazopropionilo; Xaa en posición 2 es Ser, Gly,
Ala o Thr; Xaa en posición 3 es Asp o Glu; Xaa en posición 5 es Ala
o Thr; Xaa en posición 6 es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7) ... (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 7 es Thr o Ser; Xaa
en posición 8 es Ala, Ser o Thr; Xaa en posición 9 es Asp o Glu;
Xaa en posición 10 es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa
en posición 11 es Ala o Ser; Xaa en posición 12 es Ala o Lys;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13) ... (19)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 13 es Ala o Gln; Xaa
en posición 14 es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa en
posición 15 es Ala o Glu; Xaa en posición 16 es Ala o Glu; Xaa en
posición 17 es Ala o Glu; Xaa en posición 19 es Ala o Val;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (20) ... (22)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 20 es Ala o Arg; Xaa
en posición 21 es Ala, Leu o
Lys-NH(épsilon)-R en la que R es
Lys, Arg, alcanoílo o cicloalcanoílo de cadena lineal o ramificada
C(1)-C(10); Xaa en posición 22 es
Phe, Tyr o naftilalanina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23) ... (26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 23 es Ile, Val, Leu,
pentilglicina, terc-butilglicina o Met; Xaa en
posición 24 es Ala, Glu o Asp; Xaa en posición 25 es Ala, Trp, Phe,
Tyr o naftilalanina; Xaa en posición 26 es Ala o Leu;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 27 es Lys Asn, Asn
Lys, Lys-NH(épsilon)-R Asn, Asn
Lys-NH(épsilon)-R,
Lys-NH(épsilon)-R Ala, Ala
Lys-NH(épsilon)-R en la que R es
Lys, Arg, alcanoílo o cicloalcanoílo de cadena lineal o ramificada
C(1)-C(10);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es -OH;
NH(2); Gly-Z(2); Gly
Gly-Z(2); Gly Gly
Xaa(31)-Z(2); Gly Gly Xaa(31)
Ser-Z(2); Gly Gly Xaa (31) Ser
Ser-Z(2); Gly Gly Xaa(31) Ser Ser
Gly-Z(2) Gly Gly Xaa(31) Ser Ser Gly
Ala-Z(2); Gly Gly Xaa(31) Ser Ser Gly
Ala Xaa(36)-Z(2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en posición 28 es Gly Gly
Xaa(31) Ser Ser Gly Ala Xaa(36)
Xaa(37)-Z(2); o Gly Gly Xaa(31)
Ser Ser Gly Ala Xaa(36) Xaa(37)
Xaa(38)-Z(2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28) ... (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> en la que Xaa(31),
Xaa(36), Xaa(37) y Xaa(38) se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en Pro, homoprolina,
3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; y Z(2) es -OH o
-NH(2);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3) ... (26)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> siempre que no más de tres de Xaa en
las posiciones 3, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20,
21, 24, 25 y 26 sean Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 26 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 26 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asn amidada (asparaginamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 26 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 26 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 27 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Lys amidada (lisinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 27 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27) ... (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Lys amidada (lisinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 27 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> secuencia sintetizada
artificialmente de compuesto novedoso de agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly en posición 1 es
4-imidazolilpropionil-Gly. Lys en
posición 27 es Lys-NH(épsilon)octanoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29) ... (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Gly amidada (glicinamida)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
Claims (5)
1. Compuesto peptídico de fórmula (I) [SEQ. ID.
NO: 4], en el que dicho compuesto peptídico muestra actividad de
agonista de exendina, compuesto que tiene una secuencia de
aminoácidos seleccionada de las SEQ. ID. NO: 11, 13, 14, 15, 18,
19, 23, 24 y 27.
2. Composición que comprende un compuesto según
la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes mellitus.
4. Uso según la reivindicación 3, comprendiendo
dicha composición además una cantidad terapéuticamente eficaz de una
insulina.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de un estado hiperglucémico en un mamífero.
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