ES2284499T3 - Uso de derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
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Abstract
El uso de compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-alquilo-C1-C4, en donde R11 y R12 independientemente uno del otro denotan hidrógeno o alquilo C1-C4, y R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, y A1 es un radical alquilo C0-C6 de cadena ramificada o recta y A2 es NR2, NR2-alquilo C1-C6 y S y R2 es hidrógeno y alquilo C1-C6 y A3 es un anillo aromático o heteroaromático de uno o dos miembros que tiene en cada caso, 5 o 6 átomos en el anillo y hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, que también pueden ser sustituidos por R4 y uno o dos R3, en donde R3 denota hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, SO2NR11R12, SO2-alquilo-C1-C4, S-alquilo-C1-C4, O-Ph, O-CF3, NH-CO-R13, O-alquilo-C1-C4, en donde R11 y R12 independientemente uno del otro denotan hidrógeno o alquilo-C1-C4, y R13puede denotar hidrógeno, alquilo-C1-C4, fenil-alquilo-C1-C4 o fenilo, R4 es hidrógeno, (X)0, -1-alquilo-C1-C4-NR41R42, en donde X = O, S y NR43 y R41 y R42 independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno, alquilo-C1-C6, fenil-alquilo-C1-C4 y una amina cíclica de 3 a 7-miembros y R43 puede ser hidrógeno y alquilo-C1-C4, y sus formas tautoméricas, enantioméricas posibles y formas diastereoméricas, y prodrogas de estos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y lesión neuronal.
Description
Uso de derivados de ftalazina para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se relaciona con el uso de
derivados de ftalazina como inhibidores de la polimerasa de la
enzima poli(ADP-ribosa) o PARP (EC 2.4.2.30),
al uso como inhibidores de enzimas homólogas de PARP y, en
particular, estos derivados ftalazina también muestran una
inhibición selectiva de las enzimas homólogas PARP.
La polimerasa
poli(ADP-ribosa) (PARP) o, como es
denominada, poli(ADP-ribosa) sintaza (PARS)
es una enzima regulatoria encontrada en los núcleos celulares (K.
Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31,
1261-1264). Se asume que el PARP esta involucrado
en la reparación de las rupturas del ADN (M.S. Satoh et al.,
Nature 1992, 356, 356-358). El daño o las
rupturas en las hebras del ADN activan la enzima PARP la cual,
cuando ésta se activa, cataliza la transferencia del
ADP-ribosa del NAD (S. Shaw, Adv. Radiat.
Biol., 1984, 11, 1-69). Durante esto, la
nicotinamida se libera del NAD. La nicotinamida se convierte de
nuevo a NAD por medio de otras enzimas con consumo del portador de
energía ATP. La sobre-activación del PARP resultaría
de acuerdo con esto en un consumo no fisiológicamente alto de ATP,
y esto conduce en el caso extremo al daño celular y la muerte
celular.
Es conocido que los radicales libres tales como
el anión superóxido, NO y el peróxido de hidrógeno puede conducir
al daño del ADN en las células y así activar el PARP. La formación
de grandes cantidades de radicales libes se observa en un número de
estados patofisiológicos, y se asume que esta acumulación de
radicales libres conduce o contribuye al daño observado de la
célula u órgano. Esto incluye, por ejemplo, los estados isquémicos
de órganos en un accidente cerebro vascular de infarto del
miocardio (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 1997, 94, 679-683) o isquemia de los
riñones, pero también a daño por reperfusión como ocurre, por
ejemplo, después de la lisis del infarto del miocardio (ver
anteriormente: C. Thiemermann et al.). La inhibición de la
enzima PARP podría de acuerdo con esto ser unos medios para al menos
evitar parcialmente o moderar este daño. Los inhibidores de PARP
podrían representar así un principio terapéutico novedoso para
tratar un número de enfermedades.
La enzima PARP influencia la reparación del daño
de ADN y podía también así jugar una parte en la terapia de
cánceres, en razón a que mayor acción potencial sobre el tejido
tumoral se observó (G. Chen et al. Cancer Chemo.
Pharmacol. 1988, 22, 303) en combinación con sustancias con
actividad citoestática.
Además, se ha encontrado que los inhibidores
PARP pueden mostrar un efecto inmunosupresor (D. Weltin et
al. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17,
265-271).
Se ha descubierto de manera similar que el PARP
está involucrado en desordenes inmunológicos o enfermedades en las
cuales el sistema inmune juega una parte importante, tal como, por
ejemplo, artritis reumatoide y choque séptico, y que los
inhibidores PARP pueden mostrar un efecto benéfico en el curso de la
enfermedad (H. Kröger et al. Inflammation 1996, 20,
203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol.
Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95,
3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J.
Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
Además, el inhibidor PARP
3-aminobenzamida mostró efectos protectores en un
modelo de falla circulatoria (S. Cuzzocrea et al. Br. J.
Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Existe de manera similar evidencia experimental
de que los inhibidores de la enzima PARP podrían ser de beneficio
como agentes para tratar diabetes mellitus (V. Burkart el al.
Nature Med. 1999, 5, 314-319).
Las ftalazinas y derivados de éstas representan
una clase ampliamente usada de sustancias. El
2H-Ftalazin-1-onas
adicionalmente tiene sustituyentes en la posición 4 que, sin
embargo, no han sido extensamente descritos hasta la fecha. Así,
las metilenoamidas, metilenoureas y metilenoimidas se han descrito
en Puodzhyunas et al. Pharm. Chem. J. 1973, 7, 566; W.
Mazkanowa et al., Zh. Obshch. Khim. 1958, 28, 2822 und en
F.K. Mohamed et al., Ind. J. Chem. B, 1994, 33, 769. Las
aminas y las alquilaminas cíclicas donde el grupo amino puede ser
tanto una amina cíclica como alifática han sido descritas en J.
Singh et al., Ind. J. Chem. B, 1983, 22, 1083, Y. Egushi
et al., Chem Pharm. Bull. 1991, 9, 1846 y en Iyo Kizai
Kenkyusho Hokoku, 1998, 12, 41 (CA 91, 91579), aunque los
compuestos fueron investigados para efectos antiateroescleróticos,
para inhibir la agregación de plaquetas de la sangre o para
disminuir la presión sanguínea. La WO 99/11649 menciona las
ftalazinonas que tienen radicales fenilpiperazinilmetilo en la
posición 4 en la cual se describieron como inhibidores de la enzima
PARP.
Las 2H-Ftalazinonas con
derivados fenoximetilo en la posición 4 fueron preparadas en A.M.
Bernard et al.,
Synthesis 1998, 317.
Synthesis 1998, 317.
La presente invención describe derivados de
ftalazina novedosos de la fórmula general I los cuales son,
sorprendentemente, inhibidores PARP.
También se ha encontrado, sorprendentemente, que
estos compuestos de la fórmula general I también inhiben las
enzimas homólogas PARP. Además, estos compuestos muestran
sorprendentemente una inhibición selectiva de las enzimas homólogas
PARP, es decir, los compuestos inhiben las enzimas homólogas más
fuertemente que la enzima PARP misma.
Las ftalazinas de acuerdo con la invención
muestran preferiblemente un efecto inhibitorio que es 5 veces mayor
que los homólogos PARP (PARP 2) que sobre el PARP conocido (PARP
1).
Los homólogos PARP significan, en particular, el
homólogo PARP-2 como se reivindicó en la WO 99/64572
(PARP 2 humano). Este se puede aislar ventajosamente del cerebro
humano, corazón, músculos del esqueleto, riñón e hígado. La
expresión del PARP 2 humano es diferentemente menor en otros tejidos
y órganos.
El PARP2 humano que se puede asilar del cerebro
humano, y sus equivalentes funcionales, en particular son agentes
preferidos para desarrollar inhibidores para ataque. Esto es en
razón a que se puede asumir que el desarrollo de las sustancias
activas con base en PARP2 como indicador hará posible desarrollar
inhibidores que sean optimizados para uso en el cerebro humano. Sin
embargo, no se puede precluir que los inhibidores desarrollados
sobre la base del PARP2 también se puedan emplear para la terapia de
estados patológicos mediados por PARP en otros órganos. Con base en
la distribución de tejido de las proteínas de acuerdo con la
invención, las indicaciones de particular interés son aquellas que
involucran estados isquémicos de órganos apropiados (isquemia del
cerebro (accidente cerebro vascular), del corazón (infarto al
miocardio), daño durante o después de la lisis por infarto (por
ejemplo con TPA, reteplase o mecánicamente con láser o Rotablator) y
microinfartos durante y después del reemplazo de válvula cardiaca,
resecciones de aneurismas y trasplantes de corazón, del riñón
(falla renal aguda, insuficiencia renal aguda o daño durante y
después de un transplante de riñón), daño al hígado o al músculo
del esqueleto). También concebibles son los tratamientos y la
profilaxis de desordenes neurodegenerativos que ocurren después de
la isquemia, trauma (trauma craneoencefal), sangrado masivo,
hemorragia subaracnoide y accidente cerebro vascular, y desordenes
neurodegenerativos tales como demencia
multi-infarto, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Hungtington y epilepsia, especialmente ataques epilépticos
generalizados tales como, por ejemplo, petit mal, y ataques
tonoclonicos y ataques epilépticos parciales tales como de lóbulo
temporal, y ataques parciales complejos. Dichas proteínas también
pueden ser relevantes en el tratamiento de revascularización de
arterias coronarias críticamente estrechadas y arterias periféricas
críticamente estrechadas, por ejemplo arterias de la pierna. Dichas
proteínas pueden jugar adicionalmente una parte en la quimioterapia
de tumores y la prevención de metástasis, y en el tratamiento de
inflamaciones o desordenes reumáticos, por ejemplo, de artritis
reumatoide. Los estados patológicos adicionales de estos y otros
órganos son concebibles.
El PARP2 se semeja al PARP1 por ser activado por
el ADN dañado, aunque el mecanismo es presumiblemente diferente. La
importancia en la reparación del ADN es concebible. La inhibición de
los PARP de acuerdo con la invención sería también de beneficio en
indicaciones tales como cáncer (por ejemplo, en radiosensibilización
de pacientes con tumor).
Los sistemas de ensayo específicos descritos
anteriormente para unir compañeros del PARP1 y el PARP2 se
utilizaron para desarrollar inhibidores activos y selectivos de las
proteínas de acuerdo con la invención.
Los inhibidores suministrados de acuerdo con la
invención tienen una actividad inhibitoria muy pronunciada sobre el
PARP2. Los valores K_{i} pueden en este caso ser de menos de
aproximadamente 1000 nM, tal como, por ejemplo, menos de
aproximadamente 700 nM, menos de aproximadamente 100 nM y menos de
aproximadamente 30 nM, tales como, por ejemplo, aproximadamente 1 a
20 nM.
Los inhibidores que están preferiblemente de
acuerdo con la invención tienen una selectividad sorprendentemente
pronunciada para el PARP2. La proporción K_{i} (PARP1): K_{i}
(PARP2) para los inhibidores de acuerdo con la invención es de
acuerdo con esto mayor de 5, por ejemplo. Otro grupo de inhibidores
se desarrolló para inhibir el PARP1 y el PARP2 simultaneamente.
Para la expresión de un organismo huésped
adecuado, la construcción del ácido nucleico recombinante o la
construcción del gen es ventajosamente insertada en el vector
específico de huésped que hace óptima la expresión de los genes
posibles en el huésped. Los vectores son bien conocidos por los
expertos y se puede encontrar, por ejemplo, en "Cloning
Vectors" (Pouwels P.H. et al., editors, Elsevier,
Ámsterdam-New York-Oxford, 1985).
Los vectores significan aparte de plásmidos también todos los otros
vectores conocidos por los expertos, tales como, por ejemplo,
fagos, virus tales como el SV40, CMV, baculovirus y adenovirus,
transposones, elementos IS, fásmidos, cósmicos, y ADN circular o
lineal. Estos vectores pueden sufrir replicación autónoma en el
organismo huésped o replicación cromosómica.
Es ventajoso para las construcciones
recombinantes de acuerdo con la invención descritas anteriormente
ser introducidas en y expresadas en un sistema huésped adecuado. A
este respecto, los métodos de clonación y transfección conocidos y
familiares para los expertos en la técnica son preferiblemente
utilizados para producir la expresión de dichos ácidos nucleicos en
el sistema de expresión particular. Los sistemas adecuados se
describen, por ejemplo, en Current Protocols in Molecular Biology,
F. Ausubel et al., editors, Wiley Interscience, New York
1997.
Los organismos huéspedes adecuados son en
principio todos los organismos que permiten la expresión de los
ácidos nucleicos de acuerdo con la invención, sus variantes
alélicas, sus equivalentes funcionales o derivados o la
construcción de ácido nucleico recombinante. Los organismos
huéspedes significan, por ejemplo, bacterias, hongos, levaduras,
células vegetales o animales. Los organismos preferidos son
bacterias tales como aquellas del género de Escherichia, tales
como, por ejemplo, Escherichia coli, Estreptomices,
Bacillus o Pseudomonas, microorganismos eucarióticos
tales como Sacaromisces cerevisiae, Aspergillus,
células eucarióticas superiores de animales o plantas, por ejemplo,
células Sf9 o CHO.
Si se requiere, la expresión del producto de gen
también puede tener lugar en organismos transgénicos tales como
animales transgénicos tales como, en particular, ratones, ovejas o
plantas transgénicas. Los organismos transgénicos también pueden
ser los así llamados animales o plantas transgénicas en los cuales
el gen endógeno correspondiente ha sido atenuado, tal como, por
ejemplo, mediante mutación o supresión parcial o completa.
La combinación de los organismos huéspedes y los
vectores apropiados para los organismos, tales como plásmidos,
virus o fagos, tales como, por ejemplo, los plásmidos con el sistema
ARN-polimerasa/promotor, fagos \lambda, \mu u
otros fagos o transposones moderados y/o otras secuencias
reguladoras ventajosas forman un sistema de expresión. El término
sistema de expresión preferiblemente significa, por ejemplo, una
combinación de células de mamífero tales como células CHO, y
vectores tales como el vector pcADN3neo, que son adecuados para las
células de mamíferos.
Como se describió anteriormente, la expresión
del producto de gen también puede tener lugar ventajosamente en
animales transgénicos, por ejemplo, ratones, ovejas o plantas
transgénicas. Es de manera similar posible programar los sistemas
de traducción libres de célula con el ARN derivado del ácido
nucleico.
La producción de los anticuerpos anti- PARP2
tienen lugar de manera familiar para el experto. Los anticuerpos
significan anticuerpos policlonales, monoclonales, humanos o
humanizados y fragmentos de éstos, anticuerpos de cadena simple u
otros anticuerpos sintéticos, así como también fragmentos de
anticuerpo tales como Fv, Fab, y F (ab')_{2}. Los procesos de
producción adecuados se describen, por ejemplo, en Campbell, A.M.,
Monoclonal Antibody Technology, (1987) Elsevier Verlag, Ámsterdam,
New York, Oxford y en Breitling, F. y Dübel, S., Rekombinante
Antikörper (1997), Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg.
Las presentes secuencias de cADN se encontraron
por primera vez en los análisis de secuencia de los clones de cADN
en la librería de cADN del cerebro humano (Tramo 5' del Cerebro
Humano Mas Librería cADN, # HL3002a, de Clontech). La secuencia de
este clon se describe en la SEQ ID NO:1.
Por comparación, el PARP1 humano se expresó
recombinantemente en el sistema de baculovirus de manera familiar
para el experto, y se purificó parcialmente como se describe (Shah
et al., Analytical Biochemistry 1995, 227,
1-13). El PARP1 bovino en una pureza del
30-50% (c = 0.22 mg/ml, actividad espec. 170 nmol de
ADP-ribosa/min/mg de proteína total a 25ºC) se
compró de BIOMOL (orden No. SE-165). El PARP2 humano
se expresó recombinantemente en el sistema de baculovirus (Sistema
Bac-to-Bac, BRL LifeScience). Para
este propósito, los cADN correspondientes se clonaron en el vector
pFASTBAC-1. Después de la producción del ADN del
baculovirus recombinante mediante recombinación en E. coli,
las células de insecto (Sf9 o cinco alto) se transfectaron con los
correspondientes ADN de baculovirus recombinantes. La expresión de
las proteínas correspondientes se verificó mediante análisis
Western blot. Las cepas virales se amplificaron de manera familiar
para el experto. Grandes cantidades de proteínas recombinantes se
infectaron mediante infección de 500 ml de cultivo de célula de
insecto (2 x 10^{6} células/ml) con virus en un MOI
(multiplicidad de infección; proporción de virus a células) de
5-10 y se incubaron durante 3 a 4 días. Las células
de insecto fueron entonces paletizadas mediante centrifugación y las
proteínas se purificaron del peletizado.
La purificación tuvo lugar, mediante métodos
clásicos de purificación de proteína que son familiares para el
experto, con la detección de las enzimas utilizando anticuerpos
específicos apropiados. En algunos casos, las proteínas también
fueron purificadas por afinidad sobre una columna de afinidad de
3-aminobenzamida como se describe (Burtscher et
al., Anal Biochem 1986, 152:285-290). La pureza
fue > 90%.
El poli(ADP-ribosa) se
puede utilizar como antígeno para generar anticuerpos
anti-poli(ADP-ribosa). La
producción de anticuerpos
anti-poli(ADP-ribosa) se
describe en la literatura (Kanai Y et al. (1974) Biochem
Biophys Res Comm 59:1, 300-306; Kawamaitsu H et
al., (1984) Biochemistry 23, 3771-3777; Kanai Y
et al. (1978) Immunology 34, 501-508).
Se utilizó lo siguiente, inter alia: anticuerpos
anti-poli(ADP-ribosa)
(antisuero policlonal, conejo), BIOMOL; orden No.
SA-276. Anticuerpos
anti-poli(ADP-ribosa)
(monoclonal, ratón; clon 10H; hibridoma sobrenadante,
afinidad-purificada).
El antisuero o los anticuerpos monoclonales
obtenidos del sobrenadante de cultivo de hibridoma se purificaron
mediante cromatografía de afinidad de proteína A de manera familiar
para el experto.
Materiales:
Reactivo color ELISA: mezcla TMB SIGMA
T-8540
Una placa microtituladora de 96 pozos (Placa de
Ensayo Flexible FLACON Micro-Test IIIä, # 3912) se
recubrió con histonas (SIGMA, H-7755). Las histonas
fueron para este propósito disueltas en amortiguador de carbonato
(0.05M NaHCO_{3}; pH 9.4) en una concentración de 50 \mug/ml.
Los pozos individuales de la placa microtítuladora fueron incubados
cada uno con 150 \mul de esta solución de histona a temperatura
ambiente durante al menos 2 horas o a 4ºC durante toda la noche.
Los pozos fueron entonces bloqueados al agregar 150 \mul de una
solución BSA intensidad del 1% (SIGMA, A-7888) en
amortiguador de carbonato a temperatura ambiente durante 2 horas.
Esto es seguido por tres etapas de lavado con amortiguador de lavado
(0.05% de Tween10 en 1x PBS; PBS (solución salina amortiguada de
fosfato; Gibco, orden No. 10010): 0.21 g/l de KH_{2}PO_{4}, 9
g/l de NaCl, 0.726 g/l de Na_{2}HPO_{4} \cdot 7H_{2}O, pH
7,4). Las etapas de lavado se llevaron todas a cabo en un lavador
de placa microtituladora ("Columbus" lavador de placa
microtituladora, SLT-Labinstruments, Austria).
Hay una una solución de sustrato y una solución
requerida para la reacción de enzima, en cada caso como una
premezcla. La cantidad absoluta de estas soluciones depende del
número propuesto de pozos de ensayo.
Composición de la solución de reacción de enzima
por pozo:
- -
- 4 \mul de amortiguador de reacción PARP (1M de Tris-HCl pH 8.0, 100 mM de MgCl_{2}, 10 mM de DTT)
- -
- 20 NG DE PARP1 (humano o bovino) o 8 ng de PARP2 (humano)
- -
- 4 \mul de ADN activado (1 mg/ml; SIGMA, D-4522)
- -
- ad 40 \mul H_{2}O
Composición de la solución del sustrato por
pozo:
- -
- 5 \mul de amortiguador de reacción PARP (10x)
- -
- 0.8 \mul de solución NAD (10 mM, SIGMA N-1511)
- -
- 44 \mul de H_{2}O.
Se disuelven los inhibidores en 1x de
amortiguador de reacción PARP. El DMSO, que se utiliza
ocasionalmente para disolver los inhibidores en concentraciones
altas, no tuvo problema hasta una concentración final de 2%. Para
la reacción de enzima, 40 \mul de la solución de reacción de
enzima se introdujeron en cada pozo y se incubaron con 10 \mul de
la solución inhibidora durante 10 minutos. La reacción de enzima
fue entonces iniciada al agregar 50 \mul de la solución de
sustrato por pozo. La reacción se llevó a cabo a temperatura
ambiente durante 30 minutos y luego se detuvo y se lavó tres veces
con amortiguador de lavado.
Los anticuerpos primarios empleados fueron
anticuerpos
anti-poli(ADP-ribosa)
específicos en una dilución de 1:5000. La dilución tuvo lugar en un
amortiguador de anticuerpo (1% BSA en PBS; 0.05% de Tween20). El
tiempo de incubación para el anticuerpo primario fue de una hora a
temperatura ambiente. Después de lavar subsecuentemente tres veces
con amortiguador de lavado, la incubación se llevó a cabo con el
anticuerpo secundario (IgG anti-ratón, fragmentos
Fab, peroxidasa-acoplada, Boehringer Mannheim, orden
No. 1500.686; IgG anti-conejo,
peroxidasa-acoplada, SIGMA, orden No.
A-6154) en una dilución 1:10000 en amortiguador de
anticuerpo a temperatura ambiente durante una hora. Lavando tres
veces con amortiguador de lavado se siguió por la reacción de color
utilizando 100 \mul de reactivo de color (mezcla TMB, SIGMA) por
pozo a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. La
reacción de color se detuvo al agregar 100 \mul de H_{2}SO_{4}
2M. Esto se siguió por la medición inmediata de un lector de placa
ELISA (EAR340AT "Easy Reader",
SLT-Labinstruments, Austria) (450 nm versus 620
nm). El principio de medición se describió diagramáticamente en la
Figura 6.
Varias concentraciones se utilizaron para
construir una gráfica dosis-efecto para determinar
el K_{i} de un inhibidor. Los valores son obtenidos en triplicado
para una concentración inhibidora particular. Los medios
aritméticos se determinaron utilizando Microsoft© Excel. El
IC_{50} se determinó utilizando un Software Microcal© Origin
(Vers. 5.0) ("Sigmoidal Fit"). La conversión de los valores
IC_{50} calculados de esta manera al K_{i} tienen lugar
utilizando "inhibidores de calibración". Los "inhibidores de
calibración" también se midieron en cada análisis. Los valores
K_{i} de los "inhibidores de calibración" se determinaron en
el mismo sistema de ensayo mediante análisis del diagrama Dixon de
manera familiar para el experto.
En el ensayo HTRF PARP de acuerdo con la
invención, las histonas, como proteínas blanco para modificaciones
mediante el PARP, son marcadas indirectamente con un fluoroforo
XL665. El anticuerpo se marca directamente con un criptato de
europio. Si el fluoroforo XL665 está en la vecindad directa en el
espacio, que se asegura al unir a la
poli(ADP-ribosa) sobre la histona, entonces
la transferencia de energía es posible. La emisión a 665 nm es así
directamente proporcional a la cantidad de anticuerpo de unión, que
a su vez es equivalente a la cantidad de
poli(ADP-ribosa). La señal medida corresponde
así a la actividad PARP. El principio de medición se describe
diagramáticamente en la Figura 7. Los materiales utilizados son
idénticos a aquellos utilizados en el ELISA (ver anteriormente) a
menos que se establezca expresamente.
Las histonas se disolvieron en una concentración
de 3 mg/ml en amortiguador Hepes (50 mM, pH = 7.5). La biotinilación
tuvo lugar con
sulfa-NHS-LC-biotina
(Pierce, #21335T). Se utilizó una proporción molar de 4 biotina por
histona. El tiempo de incubación fue de 90 minutos (RT). Las
histonas biotiniladas fueron entonces purificadas sobre una columna
G25 SF HR10/10 (Farmacia,
17-0591-01) en amortiguador Hepes
(50 mM, pH = 7.0) con el fin de remover el exceso de reactivo de
biotinilación. El anticuerpo
anti-poli(ADP-ribosa) se
marcó con criptato de europio utilizando reactivos de acoplamiento
bifuncionales (López, E. et al., Clin. Chem. 39(2),
196-201 (1993); Patente US 5,534,622). La
purificación tuvo lugar sobre una columna G25SF HR10/30. Se logró
una proporción molar de 3.1 criptatos por anticuerpo. El
rendimiento fue del 25%. Los conjugados se almacenaron a -80ºC en la
presencia de 0.1% de BSA en amortiguador de fosfato (0.1 M, pH =
7).
Para la reacción de enzima, lo siguiente fue
pipeteado sobre cada pozo:
- -
- 10 \mul de solución PARP en amortiguador de reacción PARP HTRF (50 mM de Tris-HCl pH 8.0, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT) con 20 ng de PARP1 (humano o bovino) o 8 ng de PARP2 (humano)
- -
- 10 \mul de ADN activado en amortiguador de reacción HTRF PARP (50 \mug/ml)
- -
- 10 \mul de histonas biotiniladas en amortiguador de reacción HTRF PARP (1.25 \mu)
- -
- 10 \mul de inhibidor en amortiguador de reacción HTRF PARP Estos reactivos se preincuban durante 2 minutos antes del inicio de la reacción al agregar
- -
- 10 \mul de solución NAD en amortiguador de reacción HTRF PARP (400 \mu/ml). El tiempo de reacción es de 30 minutos a temperatura ambiente.
La reacción luego se detiene al agregar
- -
- 10 \mul de inhibidor PARP (25 \muM, K_{i}=10 nM) en amortiguador de "Revelación" (100 mM Tris-HCl pH 7.2, KF 0.2 M, 0.05% BSA).
Luego se agregan los siguientes:
- -
- 10 \mul de solución EDTA (SIGMA, E-7889, 0.5M en H_{2}O)
- -
- 100 \mul de Sa-XL665 (Packard Instruments) en amortiguador de "Revelación" (15-31.25 nM)
- -
- 50 \mul de criptato anti-PARP en amortiguador de "Revelación" (1.6-3.3 nM).
La medida es luego posible antes de 30 minutos
(hasta 4 horas). La medida se realiza en un "Analizador Discovery
HTRF Microplate" (Packard Instruments). Los valores K_{i} se
calculan como se describe para el ELISA.
La presente invención se relaciona con el uso de
ftalazinas sustituidas de la fórmula general I
en la
que
R^{1} es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo,
alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado,
OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13},
O-alquilo-C_{1}-C_{4},
en donde R^{11} y R^{12} son, independientemente uno del otro,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{13} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
fenil-alquilo C_{1}-C_{4} o
fenilo, y
A^{1} es un radical alquilo
C_{0}-C6 de cadena ramificada o recta y
A^{2} es NR^{2},
NR^{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, O
y S y
R^{2} es hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} y
A^{3} es un anillo aromático o heteroaromático
con, en cada caso, 5 o 6 átomos en el anillo y hasta 3 heteroátomos
seleccionados de N, O, S, tales como, por ejemplo, fenilo, tiofeno,
piridina, pirimidina, naftaleno, indol, imidazol, que también puede
ser sustituido por R^{4} y uno o dos R^{3}, en donde R^{3}
puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado, OH,
nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4},
S-alquilo-C_{1}-C_{4},
O-Ph, O-CF_{3},
NH-CO-R^{13},
O-alquilo-C_{1}-C_{4},
en donde R^{11} y R^{12} son, independientemente uno del otro,
hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4},
y R^{13} puede ser hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
o fenilo,
R^{4} es hidrógeno,
(X)_{0,-1}-alquilo-C_{1}-C_{4}-NR^{41}R^{42},
en donde X = O,S y NR^{43} y R^{41} y R^{42} pueden ser,
independientemente uno del otro, hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{6},
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
y una amina cíclica de 3 a 7-miembros y R^{43}
puede ser hidrógeno y
alquilo-C_{1}-C_{4},
y sus formas tautoméricas, formas enantioméricas
y diastereoméricas posibles, y sus prodrogas.
Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear
como racematos, como compuestos puros enantioméricamente o como
diastereómeros. Si se requieren los compuestos puros
enantioméricamente, estos se pueden obtener, por ejemplo, al llevar
a cabo una resolución de racemato clásica con los compuestos de la
fórmula I o sus intermediarios utilizando un ácido o base activa
ópticamente.
La invención también se relaciona con compuestos
que son mesómeros o tautómeros de los compuestos de la fórmula
I.
La invención adicionalmente se relaciona con
sales toleradas fisiológicamente de los compuestos I, que se pueden
obtener al hacer reaccionar compuestos I con una base o ácido
adecuado. Ejemplos de bases y ácidos adecuados se listan en
Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag,
Volumen 10, pp. 224-285. Teste incluye, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético,
ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico etc., y hidróxido de
sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y tris.
Prodrogas significa compuestos que se
metabolizan in vivo en compuestos de la fórmula
general I. Las prodrogas típicas son fosfatos, carbamatos de
aminoácidos, ésteres y otros.
Los derivados de ftalazina I de acuerdo con la
invención se pueden preparar en varias rutas, las cuales ya se han
llevado a cabo en la literatura.
Los posibles métodos sintéticos se describen,
por ejemplo, en Puodzhyunas et al. Pharm. Chem. J. 1973, 7,
566, W. Mazkanowa et al., Zh. Obshch. Khim. 1958, 28, 2822,
F.K. Mohamed et al., Ind. J. Chem. B, 1994, 33, 769, J.
Singh et al., Ind. J. Chem. B, 1983, 22, 1083, Y. Egushi
et al., Chem Pharm. Bull. 1991, 9, 1846 und in Iyo Kizai
Kenkyusho Hokoku, 1998, 12, 41 (CA 91, 91579) o han sido citadas
aquí. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar
en analogía con los métodos descritos aquí.
Las ftalazinas sustituidas I comprendidas en la
presente invención son inhibidores de la enzima
poli(ADP-ribosa) polimerasa y muestra en
particular selectividad para enzimas homólogas PARP novedosas.
El efecto inhibidor de los derivados de
ftalazina sustituida I se determina utilizando un ensayo de enzima
la cual ya ha sido descrita en la literatura, con un K_{i} que es
determinado como calibre del efecto. Los derivados de ftalazina I
se miden en esta ruta por un efecto inhibidor en la enzima
poli(ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC
2.4.2.30).
4-(4-fenilpiperazin-1-il)metil-2H-ftalazin-1-ona
se describen en la WO 99/11649 como inhibidor PARP y se relaciona
estructuralmente con los compuestos de acuerdo con la invención. Se
investiga este compuesto en el ensayo HTRF indicado para el efecto
inhibidor PARP 1. Sin embargo, este compuesto solo muestra un efecto
débil (38% de inhibición a 10 \muM).
\newpage
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que
los compuestos de la invención no solo inhiben también las enzimas
PARP, pero son claramente más efectivas (ver tabla).
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ejemplo \+ \hskip1.5cm \+ PARP1\cr \+ \+
K _{i} / \mu M\cr \+\+\cr 1 \+ \+ 0.62\cr 4 \+ \+ 0.19\cr 11 \+
\+ 1.80\cr 16 \+ \+ 0.78\cr 17 \+ \+ 0.74\cr 18 \+ \+
0.69\cr}
Los derivados de ftalazina sustituida de la
fórmula general I son inhibidores de
poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o, como
también se llama poli(ADP-ribosa) sintasa
(PARS) y puede así ser utilizada para el tratamiento y profilaxis
de enfermedades asociadas con un incremento en la actividad de estas
enzimas.
Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear
para producir drogas para tratar daño luego de isquemias y para la
profilaxis de isquemias esperadas en varios órganos.
Los presentes derivados de ftalazina de la
fórmula general I pueden de acuerdo con esto ser utilizados para el
tratamiento y profilaxis de enfermedades neurodegenerativas que
ocurren después de isquemia, trauma (trauma craneocerebral),
sangrado masivo, hemorragias subaracnoide y apoplejías y de
enfermedades neurodegenerativas tales como demencia de multi
infarto, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y de
epilepsias, en particular de estados epilépticos generalizados
tales como, por ejemplo, pequeño mal y estados tonoclónicos y
estados epilépticos parciales tales como lóbulo temporal, y estados
parciales complejos, y adicionalmente para el tratamiento y
profilaxis de lesión al corazón después de isquemia cardiaca y
lesión a los riñones después de isquemia renal, por ejemplo de
insuficiencia renal aguda, de falla renal aguda, o de lesión que
ocurre durante y después de trasplante de riñón. Los compuestos de
la fórmula general I pueden adicionalmente ser utilizados para
tratar infarto de miocardio agudo y lesión que ocurre durante y
después de lisis médica de este (por ejemplo con TPA, reteplasa,
estreptoquinasa o mecánicamente con un láser o Rotablator) y de
microinfartos durante y después de reemplazo de válvula de corazón,
resecciones de aneurisma y trasplantes de corazón. Las presentes
ftalazinas I pueden de forma similar ser utilizadas para el
tratamiento en casos de revascularización de arterias coronarias
estrechas críticamente, por ejemplo en PTCA y operaciones de
by-pass, y arterias periféricas estrechas
críticamente, por ejemplo arterias de extremidad inferior. En
adición, las ftalazinas I pueden ser benéficas en la quimioterapia
de tumores y metástasis de estos y se puede utilizar para tratar
inflamaciones y trastornos reumáticos tales como, por ejemplo,
artritis reumatoide, y para el tratamiento de diabetes melitus.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención contienen una cantidad efectiva terapéuticamente de
los compuestos I en adición a excipientes farmacéuticos
convencionales.
Para uso externo local, por ejemplo en polvos
pulverizados, pomadas o aerosoles, las sustancias activas se pueden
presentar en las concentraciones usuales. Las sustancias activas se
presentan comúnmente en una cantidad de 0.001 a 1% en peso,
preferiblemente 0.001 a 0.1% en peso.
En uso interno, las preparaciones se administran
en dosis únicas. Se dan de 0.1 a 100 mg por kg de peso corporal en
una dosis única. La preparación se puede administrar en una o más
dosis cada día, dependiendo de la naturaleza y severidad de los
trastornos.
De forma apropiada para el modo de
administración requerido, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo
con la invención comprenden portadores convencionales y diluyentes,
en adición a la sustancia activa. Para uso externo local, es
posible usar excipientes farmacéuticos tales como etanol,
isopropanol, aceite de ricino etoxilatado, aceite de ricino
hidrogenado etoxilatado, ácido poliacrílico, polietilenglicol,
estearato de polietilenglicol, alcoholes grasos etoxilatados,
parafina líquida, vaselina y lanolina. Ejemplos adecuados para uso
interno son lactosa, propilenglicol, etanol, almidón, talco y
polivinilpirrolidona.
Es también posible que estén presentes
antioxidantes tales como tocoferol y hidroxianisol butilado, e
hidroxitolueno, butilado, aditivos que mejoran el sabor,
estabilizantes, emulsificantes y lubricantes.
Las sustancias presentes en la preparación en
adición a la sustancia activa y las sustancias útiles en la
producción de preparaciones farmacéuticas son toxicológicamente
aceptables y compatibles con la sustancia activa particular. Las
preparaciones farmacéuticas se producen por una forma convencional,
por ejemplo al mezclar la sustancia activa con diluyentes y
portadores convencionales.
\newpage
Se pueden administrar as preparaciones
farmacéuticas en varias formas, por ejemplo oralmente,
parenteralmente tales como intravenosamente por infusión,
subcutáneamente, intraperitonealmente y tópicamente. Así,
presentaciones posibles son comprimidos, emulsiones, soluciones de
infusión e inyección, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones,
polvos pulverizados, y roceadores.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.4 (2H), 5.5 (1H), 6.55
(4H), 7.75-8.3 (4H), 8.5 (1H) y aproximadamente 12.5
(1H) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.5 (68), 4.7 (2H), 6.8
(2H), 7.2 (1H), 7.5 (2H), 7.75-8.3 (4H), y
aproximadamente 12.5 (1H) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.6 (2H), 6.4 (1H), 6.75
(2H), 7.1 (2H), 20 7.9-8.4 (4H), y aproximadamente
12.5 (amplio) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.6 (2H), 6.3 (1H), 6.2
(1H), 6.8 (2H), 7.1 (2H), 7.9-8.5 (4H) y
aproximadamente 12.5 (amplio) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.6 (2H), 6.7 (1H), 6.8
(1), 7.0 (2H), 7.3 (1H), 7.9-8.4 {4B} y
aproximadamente 12.5 (amplio) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.8 (2H), 6.7 (2H), 7.1
(1H), 7.5-7.8 (2H), 7.95 (1H), 8.1 (1H), 8.4 (2H) y
12.5 (1H) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 3.7 (3H), 4.5 (2H), 5.8
(1H), 6.7 (4H), 7.9-8.3 (4H) y aproximadamente 12.5
(amplio) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.8 (2H), 6.3 (1H), 7.0
(1H), 7.2 (1H), 7.4 5 (1H), 7.9 (1H), 8.0 (1H), 8.3 (2B) y
aproximadamente 12.5 (amplio) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.8 (2H), 6.8 (2H),
7.8-8.4 (7B) y aproximadamente 12.5 (amplio)
ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.4 (3H), 4.6 (2H), 6.3
(1H), 6.4-6.7 (3H), 7.0 (1H),
7.9-8.4 (4H) y aproximadamente 12.5 (amplio)
ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.7 (2H), 6.0 (1H), 7.0
(2H), 7.1 (1H), 7.9 (1H), 8.0 (1H), 8.3 (2H) y aproximadamente 12.5
(amplio) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.6 (2H), 6.2 (1H), 6.8
(2H), 6.9 (3H), 7.1 (1H), 7.4 (2H), 8.0-8.5 (4H) y
aproximadamente 12.5 (1H) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.6 (2H), 6.5 (1H), 6.75
(2H), 7.1 (2H), 7.8-8.4 (4B) y aproximadamente 12.5
(1H) ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.7 (2H), 6.8 (2H), 6.95
(1H), 7.4 (2H), 7.8-8.4 (4B) y 12.5 (amplio)
ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.7 (1.5H), 3\muO
(1.5H), 3.8 (0.5H), 4.0 (0.5H), 4.5 (1H), 4.9 (1H),
6.5-8.3 (9H) y aproximadamente 12.5 (amplio)
ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.6 (2H), 7.4 (4H),
7.9-8.5 (4H) y aproximadamente 12.5 (amplio)
ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 2.4 (3H), 4.7 (2H), 7.1
(1H), 7.8-8.3 (4H) y aproximadamente 12.5 (amplio)
ppm.
RMN-^{1}H
(D_{6}-DMSO): \delta = 4.8 (2H), 7.2 (1H), 7.4
(1H), 7.7 (1H), 7.9 (1H), 8.0 (1H), 8.2 (1H), 8.5 (1H) y
aproximadamente 12.5 (1H) ppm.
Claims (15)
1. El uso de compuestos de la fórmula I
en
donde
R^{1} es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo,
alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado,
OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13},
O-alquilo-C_{1}-C_{4},
en donde R^{11} y R^{12} independientemente uno del otro
denotan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
fenil-alquilo C_{1}-C_{4} o
fenilo, y
A^{1} es un radical alquilo
C_{0}-C_{6} de cadena ramificada o recta y
A^{2} es NR^{2},
NR^{2}-alquilo C_{1}-C_{6} y S
y
R^{2} es hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} y
A^{3} es un anillo aromático o heteroaromático
de uno o dos miembros que tiene en cada caso, 5 o 6 átomos en el
anillo y hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, que también
pueden ser sustituidos por R^{4} y uno o dos R^{3}, en donde
R^{3} denota hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado, OH,
nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, SO_{2}NR^{11}R^{12},
SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4},
S-alquilo-C_{1}-C_{4},
O-Ph, O-CF_{3},
NH-CO-R^{13},
O-alquilo-C_{1}-C_{4},
en donde R^{11} y R^{12} independientemente uno del otro
denotan hidrógeno o
alquilo-C_{1}-C_{4}, y R^{13}
puede denotar hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{4},
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
o fenilo,
R^{4} es hidrógeno,
(X)_{0,-1}-alquilo-C_{1}-C_{4}-NR^{41}R^{42},
en donde X = O, S y NR^{43} y R^{41} y R^{42}
independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno,
alquilo-C_{1}-C_{6},
fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}
y una amina cíclica de 3 a 7-miembros y R^{43}
puede ser hidrógeno y
alquilo-C_{1}-C_{4},
y sus formas tautoméricas, enantioméricas
posibles y formas diastereoméricas, y prodrogas de estos para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas y lesión neuronal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
para el tratamiento de tales enfermedades neurodegenerativas y
lesión neuronal según son causadas por isquemia, trauma o sangrados
masivos.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
para el tratamiento de apoplejía y trauma craneocerebral.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1
para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington.
5. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento o profilaxis de lesiones causadas por
isquemias.
6. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento epilepsias, en particular de estados epilépticos
generalizados tales como, por ejemplo, pequeño mal y estados
tonoclónicos y estados epilépticos parciales tales como lóbulo
temporal, y estados parciales complejos.
7. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
y para el tratamiento durante y después de trasplante de riñón.
8. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de lesión al corazón luego de isquemia
cardiaca.
9. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de microinfartos, tales como, por ejemplo, durante
y después de reemplazo de válvula de corazón, resecciones de
aneurisma y trasplantes de corazón.
10. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento en casos de revascularización de arterias
coronarias críticamente estrechas, tales como, por ejemplo en PTCA
y operaciones de by-pass, o arterias periféricas
críticamente estrechas, en particular arterias de extremidad
inferior.
11. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de infarto de miocardio agudo y de lesión durante y
después de medicamentos o lisis mecánica de estos.
12. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de tumores y metástasis de estos.
13. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de sepsis y choque séptico.
14. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de enfermedades inmunológicas, tales como
inflamaciones y enfermedades reumáticas tales como, por ejemplo,
artritis reumatoide.
15. El uso de compuestos de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para tratamiento de diabetes melitus.
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