CN1399573A - 酞嗪衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酞嗪衍生物作为聚(ADP－核糖)聚合酶或PARP(EC2.4.2.30)酶抑制剂的用途，作为PARP同源酶抑制剂的用途，特别是，这些酞嗪衍生物还显示出对PARP同源酶的选择性抑制。本发明的酞嗪衍生物被用于制备治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风、颅脑外伤、癫痫、肾脏损害、心血管疾病、肿瘤、风湿性疾病、糖尿病等的药物。

Description

酞嗪衍生物的用途
本发明涉及酞嗪衍生物作为聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC2.4.2.30)酶抑制剂的用途，作为PARP同源酶抑制剂的用途，特别是，这些酞嗪衍生物还显示出对PARP同源酶的选择性抑制。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)，是在细胞核中发现的一种调节酶(K.Ikai等，《组织化学与细胞化学杂志》1983，31，1261-1264)。假定PARP与DNA断裂的修复有关(M.S.Satoh等，《自然》1992，356，356-358)。DNA链的损害或断裂会激活酶PARP，当它被激活时，会催化ADP-核糖从NAD的转移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.1984，11，1-69)。在这个过程中，烟酰胺从NAD释放。烟酰胺通过其他酶转化回到NAD，同时消耗能量载体ATP。因此PARP的过度活化将导致ATP的非生理性的大量消耗，而这在极端情况下会导致细胞损害和细胞死亡。
已知自由基诸如超氧化物阴离子、NO和过氧化氢可导致细胞中的DNA损害并因此激活PARP。在许多病理生理状态中都观察到了大量自由基的形成，假定这种自由基的积聚导致或有助于所观察到的细胞或器官损害。这包括例如器官的局部缺血状态，如在中风、心肌梗死(C.Thiemermann等，《美国国家科学院院报》1997，94，679-683)或肾局部缺血中出现的，还包括再灌注损害，例如在心肌梗死的溶解术后出现的(参见上文：C.Thiemermann等)。因此，对酶PARP的抑制可能是至少部分阻止或减轻这种损害的一种方式。PARP抑制剂因此可代表用于治疗许多疾病的新颖的治疗物质。
酶PARP影响DNA损害的修复并因此也在癌症的治疗中起重要作用，因为在与具有细胞抑制活性的物质结合时观察到了较大的对肿瘤组织的作用潜力(G.Chen等，《癌症的化学治疗与药理学》1988，22，303)。
此外，还发现PARP抑制剂可显示出免疫抑制作用(D.Weltin等，《国际免疫药理学杂志》1995，17，265-271)。
同样还发现PARP与其中免疫系统起重要作用的免疫学紊乱或疾病有关，诸如象类风湿性关节炎和脓毒性休克，并且PARP抑制剂可显示出对疾病过程的有益影响(H.Krger等，《炎症》1996，20，203-215；W.Ehrlich等，《国际风湿病学》1995，15，171-172；C.Szabo等，《美国国家科学院院报》1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，《欧洲药理学杂志》1998，342，67-76)。
另外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环休克模型中显示出保护作用(S.Cuzzocrea等，《英国药理学杂志》1997，121，1065-1074)。
还有实验证据表明酶PARP的抑制剂可有益地作为治疗糖尿病的药剂(V.Burkart等，《自然医学》1999，5，314-319)。
酞嗪及其衍生物代表了一类广泛使用的物质。但是，另外在4位上有取代基的2H-酞嗪-1-酮迄今为止尚未被深入描述过。于是，Puodzhyunas等在《药物化学杂志》1973，7，566中；W.Mazkanowa等在《普通化学杂志》(Zh.Obshch.Khim.)1958，28，2822中和F.K.Mohamed等在《印度化学杂志》B，1994，33，769中描述了亚甲基酰胺、亚甲基脲和亚甲基酰亚胺。J.Singh等在《印度化学杂志》B，1983，22，1083中、Y.Egushi等在《化学与药学通报》1991，9，1846中和在《Iyo Kizai Kenkyusho Hokoku》1998，12，41(CA 91，91579)中描述了其中氨基可以是环状和脂族胺的环胺和烷基胺，但只对这些化合物的抗动脉粥样硬化作用、抑制血小板聚集的作用或降低血压的作用进行了研究。WO99/11649提到了在4位上有苯基哌嗪基甲基的酞嗪酮并记载为酶PARP的抑制剂。
A.M.Bernard等在《合成》1998，317中制备了4位上有苯氧甲基的2H-酞嗪酮衍生物。
本发明描述了新颖的通式I表示的酞嗪衍生物，它们出人意料地是PARP抑制剂。
出人意料地，现已发现这些通式I化合物还抑制PARP同源酶。另外，这些化合物令人吃惊地显示出对PARP同源酶的选择性抑制，即这些化合物比抑制酶PARP本身更强地抑制其同源酶。
本发明的酞嗪优选显示出对PARP同系物(PARP 2)的比对已知PARP(PARP 1)强5倍的抑制作用。
PARP同系物特别是指如WO99/64572中的同系物PARP-2(人PARP2)。它可有利地从人脑、心脏、骨骼肌、肾和肝中分离。人PARP2在其他组织和器官中的表达明显少得多。
可以从人脑分离得到的人PARP2及其功能等价物特别是优选的用于开发中风用抑制剂的试剂。这是因为可以假定基于PARP2作为指示剂的活性物质的发展将使得有可能开发被最佳地用于人脑的抑制剂。但是，不能排除在PARP2的基础上研制的抑制剂也可用于治疗其他器官中的PARP介导的病理状态。基于本发明蛋白质的组织分布，特别研究的适应症是牵涉相应器官的局部缺血状态的那些(脑局部缺血(中风)，心脏局部缺血(心肌梗死)，梗死溶解术(例如用TPA、瑞替普酶进行的或用激光或Rotoblator(腐烂烧蚀材料)机械进行的)过程中和之后出现的损害和心脏瓣膜置换、动脉瘤切除和心脏移植过程中和之后出现的微梗塞，肾局部缺血(急性肾衰竭、急性肾机能不全或肾移植过程中和之后发生的损害)，对肝脏或骨骼肌的损害)。还可想到的是治疗和预防局部缺血、外伤(颅脑外伤)、大量出血、蛛网膜下出血和中风后出现的神经变性疾病，和诸如多梗死性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病等神经变性疾病和癫痫，尤其是普遍性癫痫发作，诸如象小发作和强直阵挛性癫痫发作和部分癫痫发作诸如颞叶，和复杂的部分癫痫发作。所述蛋白质还可与用于临界狭窄冠状动脉和临界狭窄外周动脉例如腿动脉的再血管形成的治疗有关。所述蛋白质还可参与肿瘤的化疗及预防转移，和参与炎症和风湿性疾病例如类风湿性关节炎的治疗。这些以及其他器官的其他病理状态也是可以想到的。
PARP2在被受损的DNA激活这点上与PARP1类似，尽管推测机理是不同的。可以想见其在DNA修复中的重要性。按照本发明的对PARP的抑制在诸如癌症等适应症中也将是有益的(例如在肿瘤病人的辐射敏化中)。
将上述用于结合PARP1和PARP2配偶体的特异性测定系统用于开发本发明的蛋白质的活性和选择性的抑制剂。
本发明提供的抑制剂具有非常显著的对PARP2的抑制活性。在这种情况下，Ki值可能小于约1000nM，诸如象小于约700nM、小于约100nM和小于约30nM，诸如象约1至20nM。
按照本发明优选的抑制剂具有令人吃惊的对PARP2的显著选择性。例如，本发明抑制剂的Ki(PARP1)：Ki(PARP2)比值因此例如大于5。还开发另一组抑制剂以同时抑制PARP1和PARP2。
关于在合适的宿主生物体中的表达，将重组核酸构建物或基因构建物有利地插入到宿主特异性载体中，使得基因有可能在宿主中最佳地表达。载体是本领域技术人员熟知的，可以在例如“克隆载体”(PouwelsP.H.等编写，Elsevier，Amsterdam-New York-Oxford，1985)中找到。载体除了指质粒以外，还包括技术人员已知的所有其他载体，诸如象噬菌体、病毒诸如SV40、CMV、杆状病毒和腺病毒、转座子、IS元件、噬菌粒、粘粒和线型或环状DNA。这些载体可在宿主生物体中经历自主复制或染色体复制。
构建物的表达
宜将上述按照本发明的重组构建物引入到合适的宿主生物体中并在其中表达。在这一点上，优选用本领域技术人员已知且熟悉的克隆和转染方法来实现所述核酸在特定表达系统中的表达。合适的系统是例如在《分子生物学流行方案》，F.Ausubel等编写，Wiley Interscience，New York，1997中描述的。
适宜的宿主生物体原则上是允许表达本发明的核酸、它们的等位变体、它们的功能等价物或衍生物或重组核酸构建物的所有生物体。宿主生物体是指例如细菌、真菌、酵母、植物或动物细胞。优选的生物体是细菌，诸如埃希氏杆菌属的那些，诸如象大肠杆菌，链霉菌，芽胞杆菌或假单胞菌，真核微生物诸如酿酒酵母，曲霉，来自动物或植物的高等真核细胞，例如Sf9或CHO细胞。
如果需要，基因产物的表达也可在转基因生物体诸如转基因动物、特别是象小鼠、羊或转基因植物中发生。转基因生物体也可以是所谓的脱模(Knock-out)动物或植物，其中相应的内源基因已通过诸如象突变或部分或完全缺失而排除。
宿主生物体与适用于生物体的载体，诸如质粒、病毒或噬菌体，诸如象具有RNA聚合酶/启动子系统的质粒、噬菌体λ、μ或其他温和噬菌体或转座子和/或其他有利的调节序列，的结合物构成一个表达系统。术语“表达系统”优选是指例如哺乳动物细胞诸如CHO细胞和载体诸如适用于哺乳动物细胞的pcDNA3neo载体的结合物。
如上所述，基因产物的表达也可有利地在转基因动物例如小鼠、羊或转基因植物中发生。同样有可能设计具有来自于核酸的RNA的无细胞翻译系统。
抗体的生产：
抗PARP2抗体的生产以技术人员熟悉的方式进行。抗体是指多克隆、单克隆、人或人源化抗体或其片段、单链抗体或合成抗体、以及抗体片段诸如Fv、Fab和(Fab)’2。合适的生产方法是例如Campbell，A.M.在《单克隆抗体技术》(1987)Elsevier Verlag，Amsterdam，NewYork，Oxford和Breitling，F.和Dübel，S.在《RekombinanteAntikrper》(1997)，Spektrum Akademischer Verlag，Heidelberg中描述的那些。
实施例A：PARP2-cDNA的分离
本cDNA序列在对人脑cDNA文库(人脑5’延伸加cDNA文库，#HL3002a，来自Clontech)中的cDNA克隆的序列分析中第一次发现。这种克隆的序列用SEQ ID NO：1描述。
实施例B：酶的生产
为了进行对比，人PARP1以技术人员熟悉的方式在杆状病毒系统中重组表达，并如(Shah等，《分析生物化学》1995，227，1-13)所述部分地纯化。纯度为30-50％的牛PARP1(c＝0.22mg/ml，在25℃下比活性为170nmol ADP-核糖/分钟/mg总蛋白)购自BIOMOL(订购序号SE-165)。人PARP2在杆状病毒系统(Bac-to-Bac系统，BRLLifeScience)中重组表达。为此，将相应的cDNA克隆到pFASTBAC-1载体中。通过在大肠杆菌中重组生产出重组杆状病毒DNA后，昆虫细胞(Sf9或High Five)用相应的重组杆状病毒DNA转染。相应蛋白质的表达利用Western印迹分析检验。病毒菌株以技术人员熟悉的方式扩增。500ml昆虫细胞培养物(2×106细胞/ml)以5-10 MOI(感染复数；病毒与细胞的比例)用病毒感染并温育3至4天，使大量重组蛋白质被感染。然后通过离心使这些昆虫细胞成沉淀物并从该沉淀物纯化蛋白质。
纯化利用技术人员熟悉的经典蛋白质纯化方法进行，使用适宜的特异性抗体来检测酶。在有些情况下，蛋白质也可如(Burtscher等，《分析生物化学》1986，152：285-290)所述用3-氨基苯甲酰胺/亲和柱进行亲和纯化。纯度为＞90％。
实施例C：用于确定PARP2的活性和效应物对PARP1和PARP2的抑制作用的测定系统
a)抗聚(ADP-核糖)的抗体的生产
聚(ADP-核糖)可以用作产生抗-聚(ADP-核糖)抗体的抗原。抗-聚(ADP-核糖)抗体的生产在文献中有记载(Kanai Y等，(1974)《生物化学与生物物理学研究通讯》59：1，300-306；Kawamaitsu H等，(1984)《生物化学》23，3771-3777；Kanai Y等，(1978)《免疫学》34，501-508)。
特别使用下列抗体，抗-聚(ADP-核糖)抗体(多克隆抗血清，兔)，BIOMOL；订购序号SA-276。抗-聚(ADP-核糖)抗体(单克隆，小鼠；克隆10H；杂交瘤上清液，亲和纯化的)。
抗血清或从杂交瘤培养物上清液得到的单克隆抗体以技术人员熟悉的方式通过蛋白-A-亲和层析加以纯化。
b)ELISA测定
材料：
ELISA显色试剂：TMB混合物SIGMA T-8540
96孔微量滴定板(FALCON微量检验III柔性测定板，#3912)用组蛋白(SIGMA，H-7755)涂覆。为此，将组蛋白以50μg/ml的浓度溶于碳酸盐缓冲液(0.05M Na2HCO3；pH9.4)。该微量滴定板的单个孔各自用150μl这种组蛋白溶液在室温下温育至少2小时，或者在4℃下温育过夜。然后这些孔通过加入存在于碳酸盐缓冲液中的150μl 1％强度的BAS溶液(SIGMA，A-7888)在室温下封闭2小时。接下来用洗涤缓冲液(0.05％吐温10在1xPBS中；PBS(磷酸盐缓冲盐水；Gibco，订购序号10010)：0.21g/l KH2PO4，9g/l NaCl，0.726g/lNa2HPO4·7H2O，pH7.4)洗涤三次。洗涤步骤均在微量滴定板洗涤器(“Columbus”微量滴定板洗涤器，SLT-Labinstruments，瑞士)中进行。
酶反应需要的是酶反应溶液和底物溶液，在每种情况下都制成预混合物。这些溶液的绝对用量取决于预定的测定孔的数目。
每孔中酶反应溶液的组成为：
-4μl PARP反应缓冲液(1M Tris-HCl pH8.0，100mM MgCl2，10mMDTT)
-20ng PARP1(人或牛的)或8ng PARP2(人的)
-4μl活化DNA(1mg/ml；SIGMA，D-4522)
-40μl H2O
每孔中底物溶液的组成为：
-5μl PARP反应缓冲液(10x)
-0.8μl NAD溶液(10mM，SIGMA N-1511)
-44μl H2O
将抑制剂溶于1xPARP反应缓冲液中。偶尔用于以更高浓度溶解抑制剂的DMSO最多到2％终浓度是没有问题的。至于酶反应，将40μl酶反应溶液加入到各孔中并用10μl抑制剂溶液温育10分钟。然后通过向每孔中加入50μl底物溶液使酶反应开始。该反应在室温下进行30分钟，然后通过用洗涤缓冲液洗涤三次使反应终止。
所用的初级抗体是以1∶5000稀释的特异性抗-聚(ADP-核糖)抗体。稀释用抗体缓冲液(BSA在PBS中的1％溶液；0.05％吐温20)进行。对初级抗体的温育时间是在室温下1小时。接下来用洗涤缓冲液洗涤三次后，用以抗体缓冲液1∶10000倍稀释的次级抗体(抗小鼠IgG，Fab片段，过氧化物酶偶联的，Boehringer Mannheim，订购序号1500.686；抗兔IgG，过氧化物酶偶联的，SIGMA，序号A-6154)在室温下温育1小时。用洗涤缓冲液洗涤三次后，接着每孔使用100μl显色试剂(TMB混合物，SIGMA)在室温下进行约15分钟的显色反应。显色反应通过加入100μl 2M H2SO4终止。之后立即用ELISA滴定板阅读器(EAR340AT“Easy Reader”，SLT-Labinstruments，瑞士)(450nm对620nm)进行测量。测量的原理在图6中图解说明。
用多种浓度来构建剂量-作用图，以确定抑制剂的Ki。对于某特定抑制剂浓度获得一式三份的数值。算术平均值使用MicrosoftExcel确定。IC50使用MicrosoftOrigin软件(5.0版)(“乙状拟合”)确定。使用“校准抑制剂”将以这种方式计算得到的IC50值转化为Ki。“校准抑制剂”也在各项分析中加以测量。“校准抑制剂”的Ki值以技术人员熟悉的方式通过Dixon图表分析用相同的测定系统确定。
c)HTRF(同源时间分辨荧光)测定
在按照本发明的HTRF PARP测定中，组蛋白作为用于被PARP修饰的目标蛋白质，间接地用XL665荧光团标记。抗体直接用铕穴状化合物标记。如果XL665荧光团在空间上就在邻近位置，这是通过与组蛋白上的聚(ADP-核糖)的结合确保的，那么能量转移就是可能的。在665nm下的发射于是与结合抗体的量成正比，其依次又对应于聚(ADP-核糖)的量。因此，测得的信号相当于PARP活性。测量的原理在图7中图解说明。除非另有指示，否则所用的材料与在ELISA中所用的(参见上文)相同。
将组蛋白以3mg/ml的浓度溶于Hepes缓冲液(50mM，pH＝7.5)。生物素化用磺基-NHS-LC-生物素(Pierce，#21335T)进行。每摩尔组蛋白使用4摩尔生物素。温育时间为90分钟(室温)。该生物素化组蛋白然后在G25 SF HR10/10柱(Pharmacia，17-0591-01)上用Hepes缓冲液(50mM，pH＝7.0)纯化，以除去过量的生物素化试剂。抗-聚(ADP-核糖)抗体使用双功能偶联试剂用铕穴状化合物标记(Lopez，E.等，《临床化学》39(2)，196-201(1993)；美国专利5,534,622)。纯化用G25SF HR10/30柱进行。达到每摩尔抗体3.1摩尔穴状化合物的摩尔比。收率为25％。该缀合物在-80℃下在存在于磷酸盐缓冲液(0.1M，pH＝7)中的0.1％BSA的存在下储存。
至于酶反应，用移液管向每孔中加入下列物质：
-10μl存在于PARP HTRF反应缓冲液(50mM Tris-HCl pH8.0，10mM MgCl2，1mM DTT)中的PARP溶液，其中含有20ng PARP1(人或牛的)或8ng PARP2(人的)
-10μl存在于PARP HTRF反应缓冲液(50μg/ml)中的活化DNA
-10μl存在于PARP HTRF反应缓冲液(1.25μM)中的生物素化组蛋白
-10μl存在于PARP-HTRF反应缓冲液中的抑制剂
这些试剂预温育2分钟，然后通过加入10μl存在于PARP HTRF反应缓冲液(400μM/ml)中的NAD溶液使反应开始。反应时间是在室温下30分钟。
然后通过加入10μl存在于“展开”(Revelation)缓冲液(100mMTris-HCl pH7.2，0.2M KF，0.05％BSA)中的PARP抑制剂(25μM，Ki＝10nM)使反应终止。
然后加入下列物质：
-10μl EDTA溶液(SIGMA，E-7889，0.5M水溶液)
-100μl存在于“展开”缓冲液(15-31.25nM)中的Sa-XL665(Packard Instruments)
-50μl存在于“展开”缓冲液(1.6-3.3nM)中的抗-PARP穴状化合物。
30分钟(最多4小时)后可以进行测量。测量在“Discovery HTRF微量滴定板分析器”(Packard Instruments)中进行。如对ELISA所述计算Ki值。
本发明涉及通式I的取代酞嗪，和它们的互变异构形式，可能的对映和非对映形式，以及它们的药物前体的用途：
其中：
R1为氢、氯、氟、溴、碘、支链和直链C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，而R13是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和
A1为直链或支链C0-C6烷基，和
A2为NR2、NR2-C1-C6烷基、O或S，和
R2为氢和C1-C6烷基，和
A3为芳环或杂芳环，在每种情况下，都有5或6个环原子和最多3个选自N、O、S的杂原子，诸如象苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、萘、吲哚、咪唑，它们还可被R4和1个或2个R3取代，其中R3可以是氢、氯、氟、溴、碘、支链和直链C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、SO2NR11R12、SO2-C1-C4烷基、S-C1-C4烷基、O-Ph、O-CF3、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，而R13可以是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，
R4为氢、(X)0.1-C1-C4-烷基-NR41R42，其中X＝O、S和NR43，R41和R42可以彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基和3至7元的环胺，而R43可以是氢和C1-C4烷基。
式I化合物可以作为外消旋物、作为对映体纯化合物或作为非对映体使用。如果需要对映体纯化合物，则可以例如通过用合适的旋光性碱或酸对式I化合物或它们的中间体进行标准外消旋物拆分得到。
本发明还涉及式I化合物的内消旋体或互变异构体化合物。
本发明还涉及化合物I的生理上容许的盐，它们可以通过使化合物I与合适的酸或碱反应得到。合适的酸和碱的实例是在药物研究进展(Fortschritteder Arzneimittelforschung)，1966，BirkhuserVerlag，第10卷，第224-285页中列出的那些，包括例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸等等，以及氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和Tris。
药物前体是指在体内代谢为通式I化合物的那些化合物。典型的药物前体是磷酸盐、氨基酸的氨基甲酸酯、酯以及其他等等。
本发明的酞嗪衍生物I可以用已经在文献中实现的不同方式制备。
可能的合成方法记载于例如：Puodzhyunas等，《药物化学杂志》1973，7，566；W.Mazkanowa等，《普通化学杂志》1958，28，2822；F.K.Mohamed等，《印度化学杂志》B，1994，33，769；J.Singh等，《印度化学杂志》B，1983，22，1083；Y.Egushi等，《化学与药学通报》1991，9，1846和《Iyo Kizai Kenkyusho Hokoku》1998，12，41(CA 91，91579)或在其中提到的那些。本发明化合物可以与其中描述的方法类似地制备。
包括在本发明中的取代酞嗪I是聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制剂并特别显示出对新颖的PARP同源酶的选择性。
取代酞嗪衍生物I的抑制作用可使用文献中已公开的酶测定法确定，测定Ki作为效果的量度。以这种方式测量酞嗪衍生物I对聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶的抑制作用。
4-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-2H-酞嗪-1-酮在WO99/11649中描述为PARP抑制剂，其与本发明化合物在结构上相关。在所述的HTRF测定中研究这种化合物的PARP1抑制作用。但该化合物只显示出微弱的作用(在10μM下为38％抑制)。
现在我们已令人吃惊地发现本发明化合物不仅也抑制PARP酶，而且明显更有效(参见下表)。
     实施例            PARP1 KI/μM
      1                 0.62
      4                 0.19
      11                1.80
      16                0.78
      17                0.74
      18                0.69
通式I的取代酞嗪衍生物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)的抑制剂，并因此可用于治疗和预防与这些酶的活性增加有关的疾病。
式I化合物可以用于生产用于治疗局部缺血后造成的损害和用于预防各种器官中预期的局部缺血的药物。
本发明的通式I的酞嗪衍生物因此可用于治疗和预防局部缺血、外伤(颅脑外伤)、大量出血、蛛网膜下出血和中风后出现的神经变性疾病，和诸如多梗死性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病等神经变性疾病，和癫痫，特别是普遍性癫痫发作，诸如象小发作和强直阵挛性癫痫发作和部分癫痫发作诸如颞叶，和复杂的部分癫痫发作，还可用于治疗和预防心局部缺血后心脏的损害和肾局部缺血后肾脏的损害，例如急性肾机能不全、急性肾衰竭或肾移植过程中和之后发生的损害。通式I化合物可进一步用于治疗急性心肌梗死和其医疗溶解(例如用TPA、瑞替普酶、链激酶进行的或用激光或腐烂烧蚀材料机械进行的)过程中和之后出现的损害，和心脏瓣膜置换、动脉瘤切除和心脏移植过程中和之后出现的微梗塞。在临界狭窄冠状动脉的再血管形成例如在PCTA和旁路手术中，和在临界狭窄外周动脉例如腿动脉的再血管形成的情况下，同样可使用本发明的酞嗪I进行治疗。此外，该酞嗪I可有益于肿瘤及其转移的化疗，并可用于治疗炎症和风湿性疾病诸如象类风湿性关节炎，和用于治疗糖尿病。
按照本发明的药物制剂含有治疗有效量的化合物I以及常规药物赋形剂。
对于局部外用，例如以撒粉、软膏或喷雾剂形式，活性物质可以常规浓度存在。活性物质通常以从0.001至1重量％、优选0.001至0.1重量％的量存在。
至于内用，制剂以单剂给药。每kg体重以单剂给药0.1至100mg。根据疾病的性质和严重程度，制剂可以每天给药1剂或多剂。
对于所需给药方式来说合适的是，按照本发明的药物制剂除了包含活性物质外还包含常规载体和稀释剂。对于局部外用，有可能使用药物赋形剂诸如乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚硬脂酸乙二醇酯、乙氧基化脂肪醇、液体石蜡、凡士林和羊毛脂。适于内用的实例是乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
还可能存在抗氧化剂诸如生育酚和丁基化羟基苯甲醚和丁化羟基甲苯，调味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
制剂中除活性物质以外还存在的物质以及生产药物制剂中所用的物质是毒理学上可接受的并且是与特定活性物质相容的。药物制剂以常规方式生产，例如通过将活性物质与常规载体和稀释剂混合。
药物制剂可以各种方式给药，例如口服给药、胃肠外给药诸如通过输液静脉给药、皮下注射、腹膜内注射和局部给药。因此，可能的制剂形式是片剂、乳液、输液和注射溶液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、膏霜、洗液、撒粉和喷雾剂。
实施例
实施例1
4(N(4-羟基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,4(2H)，5,5(1H)，6,55(4H)，
7,75-8,3(4H)，8,5(1H)和约12,5(1H)ppm.
实施例2
4(N(4-(N，N-二甲基氨磺酰)苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2,5(6H)，4,7(2H)，6,8(2H)，7,2(1H)，
7,5(2H)，7,75-8,3(4H)，和约12,5(1H)ppm.
实施例34(N(4-氯苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,6(2H)，6,4(1H)，6,75(2H)，7,1(2H)，7,9-8,4(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例44(N-苯基)氨基甲基-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,6(2H)，6,3(1H)，6,2(1H)，6,8(2H)，7,1(2H)，7,9-8,5(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例54(N(3-三氟甲基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,6(2H)，6,7(1H)，6,8(1)，7,0(2H)，7,3(1H)，7,9-8,4(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例64(N(2-氰基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,8(2H)，6,7(2H)，7,1(1H)，7,5-7,8(2H)，7,95(1H)，8,1(1H)，8,4(2H)和12,5(1H)ppm.
实施例74(N(4-甲氧基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝3,7(3H)，4,5(2H)，5,8(1H)，6,7(4H)，7,9-8,3(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例84(N(2，4-二氯苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,8(2H)，6,3(1H)，7,0(1H)，7,2(1H)，7,4(1H)，7,9(1H)，8,0(1H)，8,3(2H)和约12,5(宽)ppm.
实施例94(N(4-硝基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,8(2H)，6,8(2H)，7,8-8,4(7H)和约
12,5(宽)ppm.
实施例104-(N(3-甲基巯基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2,4(3H)，4,6(2H)，6,3(1H)，6,4-6,7(3H)，7,0(1H)，7,9-8,4(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例114(N(2，4-二氟苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,7(2H)，6,0(1H)，7,0(2H)，7,1(1H)，7,9(1H)，8,0(1H)，8,3(2H)和约12,5(宽)ppm.
实施例124(N(4-苯氧基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,6(2H)，6,2(1H)，6,8(2H)，6,9(3H)，7,1(1H)，7,4(2H)，8,0-8,5(4H)和约12,5(1H)ppm.
实施例134(N(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,6(2H)，6,5(1H)，6,75(2H)，7,1(2H)，7,8-8,4(4H)和约12,5(1H)ppm.
实施例144(N(4-三氟甲基苯基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,7(2H)，6,8(2H)，6,95(1H)，7,4(2H)，7,8-8,4(4H)和12,5(宽)ppm.
实施例154(N-甲基-N-苯基氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮×HCl1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2,7(1,5H)，3,0(1,5H)，3,8(0,5H)，4,0(0,5H)，4,5(1H)，4,9(1H)，6,5-8,3(9H)和约12,5(宽)ppm.
实施例164(S(4-氯苯基)巯基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,6(2H)，7,4(4H)，7,9-8,5(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例174(S(1-甲基咪唑-2-基)巯基甲基)-2H-酞嗪-1-酮实施例184(N(5-甲基巯基-1，3，4-三唑-2-基)氨基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2,4(3H)，4,7(2H)，7,1(1H)，7,8-8,3(4H)和约12,5(宽)ppm.
实施例194(S(2-吡啶基)巯基甲基)-2H-酞嗪-1-酮1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝4,8(2H)，7,2(1H)，7,4(1H)，7,7(1H)，7,9(1H)，8,0(1H)，8.2(1H)，8,5(1H)和约12,5(1H)ppm.

Claims (19)

1、式I化合物，和它们的互变异构形式，可能的对映和非对映形式，以及它们的药物前体在生产用于预防或治疗其中聚(ADP-核糖)转移酶(PARP)的活性增加的疾病的药物中的用途：
Figure A0080807400021
其中：
R1为氢、氯、氟、溴、碘、支链和直链C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，而R13是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和
A1为直链或支链C0-C6烷基，和
A2为NR2、NR2-C1-C6烷基-、O和S，和
R2为氢和C1-C6烷基，和
A3为芳环或杂芳环，在每种情况下，都有5或6个环原子和最多3个选自N、O、S的杂原子，
它们还可被R4和1个或2个R3取代，其中R3可以是氢、氯、氟、溴、碘、支链和直链C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、SO2NR11R12、SO2-C1-C4烷基、S-C1-C4烷基、O-Ph、O-CF3、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，而R13可以是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，
R4为氢、(X)0，1-C1-C4-烷基-NR41R42，其中X＝O、S和NR43，R41和R42可以彼此独立地为氢、C1-C6烷基、、C1-C4烷基-苯基和3至7元的环胺，而R43可以是氢和C1-C4烷基。
2、如权利要求1所述的式I化合物的用途，它用作PARP-或PARS-同源酶抑制剂。
3、如权利要求1所述的式I化合物的用途，它用作PARP-或PARS-同源酶抑制剂，其中这些化合物与PARP或PARS本身相比选择性地抑制它们的同系物。
4、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，它用于生产用于治疗神经变性疾病和神经元损害的药物。
5、如权利要求4所述的用途，用于治疗由局部缺血、外伤或大量出血引起的神经变性疾病和神经元损害。
6、如权利要求4所述的用途，用于治疗中风和颅脑外伤。
7、如权利要求4所述的用途，用于治疗早老性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。
8、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗或预防因局部缺血引起的损害的药物。
9、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗癫痫，特别是普遍性癫痫发作，诸如象小发作和强直阵挛性癫痫发作和部分癫痫发作诸如颞叶性和复杂的部分癫痫发作的药物。
10、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗肾局部缺血后的肾脏损害和用于肾移植过程中和之后的治疗的药物中。
11、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗心局部缺血后的心脏损害的药物。
12、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗诸如象在心脏瓣膜置换、动脉瘤切除和心脏移植过程中和之后出现的微梗塞的药物。
13、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗临界狭窄冠状动脉的再血管形成诸如象在PTCA和旁路手术中的或临界狭窄外周动脉尤其是腿动脉的再血管形成的药物。
14、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗急性心肌梗死及其医学或机械溶解过程中和之后出现的损害的药物。
15、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗肿瘤及其转移的药物。
16、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗脓毒症和脓毒性休克的药物。
17、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗免疫学疾病诸如炎症和风湿性疾病诸如象类风湿性关节炎的药物。
18、权利要求1-3任一项所述的式I化合物的用途，用于生产用于治疗糖尿病的药物。
19、以比抑制PARP1至少强5倍地抑制PARP2的化合物在生产用于预防或治疗能通过选择性抑制PARP2得以预防或治愈的疾病的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130723A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7989400A (en) * 1999-10-01 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2220753T3 (es) * 2000-03-20 2004-12-16 N-Gene Research Laboratories Inc. Derivados de amidoxina del acido propencarboxilico, procedimiento para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2003015785A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 Icos Corporation 2h-phthalazin-1-ones and methods for use thereof
DE60335359D1 (de) 2002-04-30 2011-01-27 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
DE50310378D1 (de) 2002-07-26 2008-10-02 Basf Plant Science Gmbh Neue selektionsverfahren
TW200424188A (en) 2002-10-01 2004-11-16 Mitsubishi Pharma Corp Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof
EP1566380B1 (en) 2002-11-22 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
AU2006222012B2 (en) 2005-03-08 2011-03-31 Basf Plant Science Gmbh Expression enhancing intron sequences
ZA200800907B (en) * 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
EP2038654A4 (en) * 2006-06-12 2010-08-11 Bipar Sciences Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES WITH PARP INHIBITORS
US20080262062A1 (en) * 2006-11-20 2008-10-23 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
WO2008030891A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
US8143447B2 (en) * 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
TWI404716B (zh) 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
RS53196B (en) * 2006-12-28 2014-06-30 Abbvie Inc. INHIBITORI POLI (ADP-RIBOZA) POLIMERAZE
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
MX2010002749A (es) 2007-09-14 2010-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona.
MX2010005221A (es) * 2007-11-12 2010-09-28 Bipar Sciences Inc Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales.
EP2217227B1 (en) * 2007-11-12 2013-08-21 BiPar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
CN101888777A (zh) * 2007-12-07 2010-11-17 彼帕科学公司 用拓扑异构酶抑制剂和parp抑制剂的组合治疗癌症
AR070221A1 (es) 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
RU2010136966A (ru) * 2008-02-04 2012-03-20 Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) Способы диагностики и лечения заболеваний, опосредованных parp
JP5984389B2 (ja) 2008-08-06 2016-09-06 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤
MX2011003740A (es) 2008-10-07 2011-05-02 Astrazeneca Uk Ltd Formulacion farmaceutica - 514.
EP2504430A4 (en) 2009-11-27 2013-06-05 Basf Plant Science Co Gmbh CHIMERIC ENDONUCLEASES AND USES THEREOF
JP5944320B2 (ja) 2009-11-27 2016-07-05 ビーエーエスエフ プラント サイエンス カンパニー ゲーエムベーハー 最適化エンドヌクレアーゼおよびその使用
AU2010325563B2 (en) 2009-11-27 2017-02-02 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
CA2787844C (en) 2010-02-03 2019-08-27 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase (parp) for use in treatment of diseases associated with a pten deficiency
JP5735988B2 (ja) * 2010-02-08 2015-06-17 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド ジヒドロピリドフタラジノン誘導体を合成する方法
US20130116284A1 (en) 2010-05-10 2013-05-09 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012074840A2 (en) 2010-11-22 2012-06-07 The General Hospital Corporation Compositions and methods for in vivo imaging
CN103325380B (zh) 2012-03-23 2017-09-12 杜比实验室特许公司 用于信号增强的增益后处理
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
AU2017355402A1 (en) 2016-11-02 2019-05-30 Health Research, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and PARP inhibitors
WO2023020457A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 InventisBio Co., Ltd. Pyridazinone or pyridinone compounds, preparation methods and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
US4939140A (en) * 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1998045292A1 (en) * 1997-12-02 1998-10-15 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
CO5070700A1 (es) 1998-06-05 2001-08-28 Basf Ag Genes novedosos de (adp-ribosa) polimerasa
ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130723A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂
CN103130723B (zh) * 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
US9187430B2 (en) 2011-11-30 2015-11-17 Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor
US9718787B2 (en) 2011-11-30 2017-08-01 Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EP1231982A2 (de) 2002-08-21
HUP0202477A3 (en) 2003-02-28
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AU5064000A (en) 2000-11-21

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