ES2240155T3 - Nuevos derivados de biarileter utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas. - Google Patents
Nuevos derivados de biarileter utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas.Info
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- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que el anillo fenilo A y el anillo fenilo B pueden estar, independientemente, reemplazados por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo fenilo A está reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al que R3, R4 y NR1R2 están unidos, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de los citados átomos de carbono adyacentes del anillo está también adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado del citado grupo naftilo.
Description
Nuevos derivados de biarileter útiles como
inhibidores de la recaptación de monoaminas.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (SSRI) proporcionan actualmente un tratamiento eficaz de
trastorno depresivo grave (MDD) y son percibidos generalmente por
los psiquiatras y médicos de atención primaria como eficaces, bien
tolerados y fácilmente administrables. Sin embargo, están asociados
a características indeseadas, como informes de disfunciones
sexuales, comienzo retrasado de su acción y un nivel de falta de
respuesta estimado del orden del 30% (véanse M.J. Gitlin, Journal
of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413
y R.T. Seagraves, Journal fo Clinical Psychiatry,
1992, 10(2), 4-10). Las evidencias
preclínicas y clínicas han indicado que la disfunción sexual
asociada a la terapia con SSRI puede reducirse por medio del uso de
inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI), como bupropión
(véase A.K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry,
1998, 59(3), 112-115). Además, la
combinación de SRI y DRI puede acelerar el comienzo de su acción así
como ofrecer alivio a los pacientes refractarios, posiblemente por
medio de un mecanismo sinérgico (véase R.D. Marshall et al.,
Journal of Psychopharmacology, 1995, 9(3),
284-286) y se muestra beneficiosa en el tratamiento
del abuso de sustancias y del trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD) según Barrickman et al.,
Journal of the American Academy of Child and Adolescent
Psychology, 1995, 34(5), 649 y Shekim et
al, Journal of Nervous and Mental Disease, 1989,
177(5), 296.
Esta invención se refiere a nuevos derivados
biariléter que exhiben actividad como inhibidores de la recaptación
de monoaminas (por ejemplo dopamina, serotonina), a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a procedimientos de
utilización de dichos compuestos para tratar trastornos del sistema
nervioso central (CNS) y otros trastornos.
La patente de Estados Unidos 4.018.830, expedida
el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y
2-feniltiobencilaminas que son activas como
antiarrítimicos.
El documento WO 97/17325, publicación
internacional de fecha 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de
N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina
que influyen selectivamente en el transporte de serotonina en el
sistema nervioso central y que son útiles como antidepresivos.
La patente de Estados Unidos 5.190.965, expedida
el 2 de marzo de 1993, y la patente de Estados Unidos 5.430.063,
expedida el 4 de julio de 1995, se refieren a derivados de
fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de la
depresión.
La patente de Estados Unidos 4.161.529, expedida
el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que
poseen actividad anticolesterémica e hipolipémica.
La solicitud de patente provisional de Estados
Unidos Nº 60/121313, presentada el 23 de febrero de 1999, se refiere
a biariléteres que tienen actividad inhibiendo la recaptación tanto
de serotonina como dopamina.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
en la que el anillo fenilo A y el
anillo fenilo B, pueden estar, independientemente, reemplazados por
un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo fenilo A está
reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura
I y el carbono al que R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2} están
unidos, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del
grupo naftilo y ninguno de los citados átomos de carbono adyacentes
del anillo está también adyacente a un átomo de carbono del anillo
condensado del citado grupo
naftilo.
n y m se seleccionan independientemente de uno,
dos y tres.
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}) y alquinilo
(C_{2}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a
ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el
nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están unidos, estando
seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de
oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado anillo
opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi
y alquilo (C_{1}-C_{6}).
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono
al que están unidos puede formar un anillo carbocíclico saturado de
cuatro a ocho miembros, y pudiendo estar el citado anillo
opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi
y alquilo (C_{1}-C_{6}),
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al
que R^{2} está unido y el carbono al que R^{3} está unido,
forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno
o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{2} está
unido, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está
presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado
anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles
con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
cada X se selecciona independientemente de grupos
fenilo, heteroarilo (por ejemplo furano, tiofeno, pirrol, tiazol,
isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol,
tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina,
quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol,
benzoisoxazol, benzoisotiazol e indol) o heterociclo (por ejemplo
imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina,
morfolina) como los definidos a continuación y puede estar además
sustituido con hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo,
yodo), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo,
alquil (C_{1}-C_{4}) amino,
di-[alquil(C_{1}-C_{4})]amino,
NR^{5}(C=O)alquilo
(C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y
SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), y siendo p
cero, uno o dos,
cada Y se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo (es decir cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano,
nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-[alquil (C_{1}-C_{4})]amino,
NR^{5}(C=O)alquilo
(C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y
SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) y siendo p
cero, uno o dos, y
cada Z se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
y las sales farmacéuticamente aceptables de
éstos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente
aceptables tienen actividad inhibidora en la recaptación de
serotonina, dopamina y norepinefrina.
En una realización de la presente invención, el
anillo B es fenilo no reemplazado por un grupo naftilo. En otra
realización el anillo B en los compuestos de fórmula I está
reemplazado por un grupo naftilo.
En una realización preferida, cuando el anillo B
es fenilo, cada Y es hidrógeno o halo. En una realización más
preferida, m es 1 ó 2, y cada Y es cloro.
En otra realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, o a sales farmacéuticamente aceptables de
éstos como se describieron anteriormente, pero en los que X se
selecciona de furano, tiofeno, pirrol y
1,2,3-triazol, y pudiendo estar X sustituido además
como se indicó anteriormente.
En otra realización, X es una lactama, por
ejemplo
1-pirrolidin-2-ona o
1-piperidin-2-ona,
opcionalmente sustituida como se indicó anteriormente, y unida al
anillo A a través del nitrógeno de la lactama.
En otra realización, X es un tetrazol
opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente y unido al
anillo A a través del carbono del tetrazol.
En otra realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I o a sales de éstos como se describieron
anteriormente, pero en los que cada Z se selecciona de hidrógeno y
halo. Preferiblemente Z es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I o a sales de éstos como se describieron
anteriormente, en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}) no sustituido. Preferiblemente,
uno o ambos de R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I o sales de éstos, en los que R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}) no sustituido. Preferiblemente,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2}
es alquilo (C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2}
es metilo.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección
seleccionados de hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en
pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión
post-infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica,
depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto),
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome del estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína,
heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en
racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos y declive
cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson
(por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo
inducido por neurolépticos y disquinesias tardías), trastornos
endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la
motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza
(asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente
en un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula
I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste eficaz en el
tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que
puede tratarse inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina o
norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz para tratar dicho
trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son
ejemplos de dichos trastornos y afecciones los enumerados en el
párrafo anterior.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar una trastorno o afección seleccionado de
hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes de
cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión
post-infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica,
depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto),
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome del estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína,
heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en
racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos
y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de
Parkinson (por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la
motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza
(asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente
en un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de
dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz en el
tratamiento de dicha trastorno o
afección.
afección.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse
inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en
un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende administrar a
un mamífero necesitado de dicho tratamiento de una cantidad de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de
éste, que es eficaz en el tratamiento de dich trastorno o
afección.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección
seleccionado de hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en
pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión
post-infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica,
depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto),
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome del estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína,
heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en
racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos
y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de
Parkinson (por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa,
trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la
motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza
(asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente
un humano, que comprende una cantidad eficaz para la inhibición de
la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de
éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que
puede tratarse inhibiendo la recaptación de serotonina,
norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un humano,
que comprende una cantidad eficaz para la inhibición de la
recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado de
hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes de
cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión
post-infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica,
depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto),
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome del estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual (por ejemplo eyaculación precoz),
trastornos de la alimentación (por ejemplo anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo
adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y
benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo demencia,
trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad
(ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y
disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo
hiperprolactinemia), vasoespasmos (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal
(que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania
paroxística crónica y dolor de cabeza (asociado a trastornos
vasculares) en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende
administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una
cantidad eficaz para la inhibición de la recaptación de serotonina,
norepinefrina o dopamina de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse
por inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o
dopamina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende
administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una
cantidad eficaz para la inhibición de la recaptación de serotonina,
norepinefrina o dopamina de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que
puede tratarse por inhibición de la recaptación de serotonina,
norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un humano,
que comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable,
b) un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste y
c) un antagonista del receptor de
NK-1 o un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, o
una sal farmacéuticamente aceptable de éstos,
en la que las cantidades de los compuestos
activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del
receptor de NK-1 o el antagonista del receptor de
5HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz para tratar dicho
trastorno o afección.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse
por inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o
norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un humano, que
comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho
tratamiento:
a) un compuesto de fórmula I, definido
anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y
b) un antagonista del receptor de
NK-1 o un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, o
una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
en la que las cantidades de los compuestos
activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del
receptor de NK-1 o el antagonista del receptor de
5HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz para tratar dicho
trastorno o afección.
Esta invención se refiere también a sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula I. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de los
ácidos clorhídrico, para-toluenosulfónico, fumárico,
cítrico, succínico, salicílico, oxálico, bromhídrico, fosfórico,
metanosulfónico, tartárico, maleico,
di-p-toluiltartárico, acético,
sulfúrico, yodhídrico y mandélico.
A menos que se indique otra cosa, el término
"halo", como se utiliza en la presente, incluye fluoro, cloro,
bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo", como se utiliza en la presente, puede ser lineal,
ramificado o cíclico, y puede incluir radicales lineales y cíclicos,
así como radicales ramificados y cíclicos.
A menos que se indique otra cosa, el término
"heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a
grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N),
preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico
que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del
grupo es aromático es también un grupo "heteroarilo" para los
fines de la presente invención, a menos que se indique otra cosa.
Los grupos heteroarilo de los compuestos de esta invención pueden
incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más
radicales oxo. Ejemplos de grupos heteroarilos son piridinilo,
piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo,
pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tiofenilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolino, indazolilo,
indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo,
dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo,
furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo.
El término "heterociclo", como se utiliza en
la presente y a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos
cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos,
preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionado cada uno
de O, S y N. "Heterociclo", a menos que se indique otra cosa,
incluye grupos heterobiciclo. "Heterobiciclo" se refiere a
grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en los que los citados
anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los
anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos heterobiciclo
para los fines de la presente invención, y a menos que se indique
otra cosa, incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados.
En una realización, cada anillo del heterobiciclo contiene hasta
cuatro heteroátomos (es decir de cero a cuatro heteroátomos, siempre
que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos
heterocíclicos de esta invención pueden incluir también sistemas de
anillos sustituidos con uno o más radicales oxo. Los ejemplos de
grupos heterociclo incluyen, aunque no están limitados a ellos,
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo,
piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, morfolino,
tiomorfolino, tiazolidinilo, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo,
2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo,
dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
quinolizinilo, quinuclidinilo,
1,4-dioxaespiro[4.5]decilo,
1,4-dioxaespiro[4.4]nonilo,
1,4-dioxaespiro[4.3]octilo y
1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo.
Los grupos precedentes, heteroarilo o
heterociclo, pueden estar unidos por el C o unidos por el N cuando
sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser
pirrol-1-ilo (unido por el N) o
pirrol-3-ilo (unido por el C). Los
términos que se refieren a los grupos incluyen también todos los
posibles tautómeros.
Cuando se hace referencia a
SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{4}),
y p es dos, eso indica una sulfona, en otras palabras,
S(=O)_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Los términos "tratamiento" y "tratar",
y similares, se refieren a revertir, aliviar o inhibir el progreso
de la enfermedad o afección a la que se aplica el término, o de uno
o más síntomas de dicha enfermedad o afección. Como se utilizan en
la presente, estos términos incluyen también, dependiendo de la
afección del paciente, la prevención de una enfermedad o afección,
incluyendo la prevención del inicio de una enfermedad o afección o
de los síntomas asociados a la enfermedad o afección, e incluyendo
la reducción de la gravedad de una enfermedad o afección o de los
síntomas asociados a ésta antes de la aflicción de la citada
enfermedad o afección. Dicha prevención o reducción antes de la
aflicción se refiere a la administración del compuesto de la
invención a un sujeto que no está afligido en el momento de la
administración por la enfermedad o afección. "Prevenir" incluye
también prevenir la recurrencia de una enfermedad o afección o de
los síntomas asociados a ésta.
El término "mamífero", como se utiliza en la
presente, se refiere a cualquier miembro de la clase "Mammalia"
incluyendo, aunque no limitado a ellos, humanos, perros y gatos.
Cuando se hace referencia en la presente a un
trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo la recaptación de
serotonina, dopamina o norepinefrina, esto significa que el
trastorno o afección tiene como factor de contribución al menos una
de las neurotransmisiones mediadas por serotonina, dopamina o
norepinefrina. El trastorno o afección puede tener como factor de
contribución uno, dos o tres de los tipos antes mencionados de
neurotransmi-
sión.
sión.
Además, también pueden contribuir al trastorno o
afección un factor o factores distintos de la neurotransmisión
mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina. Los trastornos y
afecciones a los que contribuye la neurotransmisión mediada por
serotonina, dopamina o norepinefrina pueden determinarse por
expertos en la técnica e incluyen, aunque no están limitados a
ellos, adicción y abuso de sustancias, depresión y fobias, por
ejemplo.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y por lo tanto pueden aparecer con diferentes
configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los
enantiómeros, diastereoisómeros y otros estereoisómeros de dichos
compuestos de fórmula I, así como racémicos y otras mezclas de
éstos. La invención incluye también tautómeros de compuestos de
fórmula I.
El sujeto de la invención incluye también
compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los
enumerados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más
átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número
de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado
habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y
cloro, como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y
^{125}I. Los compuestos de la presente invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos que contienen
los citados isótopos y/o otros isótopos de otros átomos están en el
alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de
la presente invención, por ejemplo aquellos en que se incorporan
isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos
de distribución en tejidos de medicamento y/o sustrato. Los isótopos
tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir,
^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar
ciertas ventajas terapeúticas que son el resultado de una
estabilidad metabólica mayor, por ejemplo una semivida in
vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por
ello, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos
marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención pueden
prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos
en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un
reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado
isotópicamente fácilmente disponible.
"Dependencia química", como se utiliza en la
presente, significa un anhelo o deseo anormal por una droga, o una
adición a la misma. Dichas drogas se administran generalmente al
individuo afectado mediante una serie de medios de administración,
incluyendo la vía oral, parenteral, nasal o por inhalación. Ejemplos
de dependencias químicas tratables por los procedimientos de la
presente invención son las dependencias del alcohol, nicotina,
cocaína, heroína, fenolbarbitol y benzodiazepinas (por ejemplo,
Valium (marca registrada)). "Tratar una dependencia química",
como se utiliza en la presente, significa reducir o aliviar dicha
dependencia.
Un antagonista del receptor de
NK-1, como se indica en la presente, es una
sustancia que es capaz de antagonizar receptores de
NK-1, inhibiendo así las respuestas mediadas por
taquiquinina, como las respuestas mediadas por la sustancia P. Se
conocen varios antagonistas del receptor de NK-1 en
la técnica, y puede utilizarse cualquier antagonista del receptor de
NK-1 en la presente invención como se describió
anteriormente en combinación con un compuesto de fórmula I. Los
antagonistas del receptor de NK-1 se describen, por
ejemplo, en la patente de Estados Unidos 5.716.965 (expedida el 10
de febrero de 1998), la patente de Estados Unidos 5.852.038
(expedida el 22 de diciembre de 1998), el documento WO 90/05729
(fecha de publicación internacional 31 de mayo de 1990), la patente
de Estados Unidos 5.807.867 (expedida el 15 de septiembre de 1998),
la patente de Estados Unidos 5.886.009 (expedida el 23 de marzo de
1999), la patente de Estados Unidos 5.939.433 (expedida el 17 de
agosto de 1999), la patente de Estados Unidos 5.773.450 (expedida el
30 de junio de 1998), la patente de Estados Unidos 5.744.480
(expedida el 28 de abril de 1998), la patente de Estados Unidos
5.232.929 (expedida el 3 de agosto de 1993), la patente de Estados
Unidos 5.332.817 (expedida el 26 de julio de 1994), la patente de
Estados Unidos 5.122.525 (expedida el 16 de junio de 1992), la
patente de Estados Unidos 5.843.966 (expedida el 1 de diciembre de
1998), la patente de Estados Unidos 5,703,240 (expedida el 30 de
diciembre de 1997), la patente de Estados Unidos 5.719.147 (expedida
el 17 de febrero de 1998) y la patente de Estados Unidos 5.637.699
(expedida el 10 de junio de 1997). Cada una de las patentes de
Estados Unidos precedentes y de las solicitudes internacionales PCT
publicadas precedentes se incorporan en su totalidad a la presente
como referencia. Los compuestos descritos en las citadas referencias
con actividad antagonizante del receptor de NK-1
pueden utilizarse en la presente invención. Sin embargo, pueden
utilizarse también otros antagonistas del receptor de
NK-1 en esta invención.
Un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, como
se indica en la presente, es una sustancia que antagoniza el subtipo
5HT_{1D} del receptor de serotonina. Puede utilizarse cualquier
sustancia así en la presente invención como se describió
anteriormente en combinación con un compuesto de fórmula I. Las
sustancias con actividad antagonizante del receptor de 5HT_{1D}
pueden determinarse por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se
describen antagonistas del receptor de 5HT_{1D} en los documentos
WO 98/14433 (fecha de publicación internacional 9 de abril de 1998),
documento WO 97/36867 (fecha de publicación internacional 9 de
octubre de 1997), documento WO 94/21619 (fecha de publicación
internacional 29 de septiembre de 1994), patente de Estados Unidos
5.510.350 (expedida el 23 de abril de 1996), patente de Estados
Unidos 5.358.948 (expedida el 25 de octubre de 1994) y el documento
GB 2276162 A (publicado el 21 de septiembre de 1994). Estos
antagonistas de receptor de 5HT_{1D}, así como otros, pueden
utilizarse en la presente invención. Las solicitudes de patente y
patentes publicadas anteriormente mencionadas se incorporan a la
presente como referencia en su totalidad.
Las realizaciones preferidas de esta invención
incluyen los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
[4-(3,4-diclorofenoxi)bifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]metilamina,
N-[4'-(3,4-diclorofenoxi)-3'-metilaminometilbifenil-3-il]acetamida
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-fluorobifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]metilamina,
[3-(3,4-diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-metilbifenil-3-ilmetil]metilamina,
y
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]metilamina.
Otras realizaciones preferidas de esta invención
incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables:
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-3-ilbencil]metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metiltiofen-2-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)fenil]pirrolidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilaminoetil)fenil]pirrolidin-2-ona,
y
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)fenil]piperidin-2-ona.
Otras realizaciones de esta invención incluyen
los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables:
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-pirimidin-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-pirimidin-4-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)bencil]metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)fenil]etil}metilamina,
4-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-2-metilpirimidina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)bencil]dimetilamina,
[5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]dimetilamina,
[5-imidazol-1-il-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]dimetilamina,
1,5,5-trimetil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2,4-diona,
1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2,4-diona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tiazolidin-2,4-diona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]oxazolidin-2,4-diona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]oxazolidin-2-ona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tiazolidin-2-ona,
1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2-ona,
1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tetrahidropirimidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-3-metiltetrahidropirimidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-3-metilimidazolidin-2-ona,
3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]tiazolidin-2-ona,
3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]oxazolidin-2-ona,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiloxazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiltiazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]oxadiazol-4-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiloxazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)bencil]metilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)bencil]metilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil]dimetilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]dimetilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)bencil]dimetilamina,
y
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]etil}dimetilamina.
Los compuestos de la fórmula XVIII son útiles
como intermedios para preparar compuestos de fórmula I y están
descritos en US 5476946
en la que X, Z, Y, n y m se definen
como anteriormente y Q es -C(=O)R^{3} o ciano y R^{3} es
H, alquilo C_{1}-C_{4}, OH,
O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
NR^{1}R^{2}, estando R^{1} y R^{2} seleccionados
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a
ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el
nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están unidos, estando
seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de
oxígeno, nitrógeno y
azufre.
Los compuestos de fórmula XVIII pueden tener
centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en configuraciones
enantioméricas diferentes. La invención incluye todos los
enantiómeros, diastereoisómeros y otros estereoisómeros de dichos
compuestos de fórmula XVIII, así como racémicos y otras mezclas de
éstos. La invención incluye también los tautómeros de los compuestos
de fórmula XVIII.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
según los siguientes esquemas de reacción y discusiones. A menos que
se indique otra cosa, A, B, Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, X, Y, Z, m y n y las fórmulas estructurales I y
XVIII en los esquemas de reacción y discusiones siguientes son como
se definieron anteriormente.
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Esquema
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Esquema
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Esquema
4
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Esquema
5
El esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmulas II y III.
L representa un grupo saliente adecuado como fluoro, cloro, nitro o
triflato. En el esquema 1, Z es hidrógeno. Sin embargo, utilizando
el compuesto de partida adecuado de fórmula II, pueden prepararse
compuestos de fórmula I en los que Z es distinto de hidrógeno según
el mismo esquema. Los compuestos de fórmulas IIa, IIb, IIIa y IIIb
están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante
procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula general IIa y IIb en la que
R^{3} es H pueden prepararse introduciendo un grupo funcional
aldehído (CHO) en un compuesto de fórmula XV o XVI, respectivamente,
utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Cuando L = F, el procedimiento de A.J. Bridges
et al., Tetrahedron Letters, 1992,
33(49), 7499-7502, es particularmente útil
para la síntesis de orto-fluorobenzaldehídos
sustituidos. Otras de dichas transformaciones se han descrito en
C.F.H. Allen et al., Organic Synthesis, 1951,
31, 92, T. DePaulis et al., Journal of Medicinal
Chemistry, 1986, 29, 61, I.M. Godfrey et al., J.
Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353, K.M.
Tramposil et al., Journal of Medicinal Chemistry,
1983, 26(2), 121, y M.E. Cracknell et al.,
Chemistry and Industry, (Londres), 1985, (9), 309.
Con referencia al esquema 1, se hace reaccionar
un compuesto de fórmula IIa (es decir un aldehído o cetona) con un
compuesto de fórmula IIIa (es decir un fenol) en presencia de una
base para formar el correspondiente compuesto de fórmula IV. Esta
reacción se lleva generalmente a cabo a una temperatura de alrededor
de 0ºC a alrededor de 150ºC durante alrededor de 1 hora a alrededor
de 3 días, preferiblemente a alrededor de 90-95ºC
durante alrededor de 18 horas, en un disolvente polar como
dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), preferiblemente DMF. Las bases adecuadas incluyen carbonato
de sodio (Na_{2}CO_{3}), carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}),
hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH) anhidros y
aminas como pirrolidina, trietilamina y piridina, siendo preferido
el K_{2}CO_{3} anhidro. Los detalles para llevar a cabo este
procedimiento pueden encontrarse en G.W. Yeager et al.,
Synthesis, 1995, 28-30, J.R. Dimmock
et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996,
39(20), 3984-3997. Como alternativa, los
fenoles de fórmula IIb y los compuestos de fórmula IIIb pueden
convertirse en aldehídos o cetonas de fórmula general IV según los
procedimientos descritos en K. Tomisawa et al., Chemical
and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8),
3066-3074.
A continuación, un compuesto de fórmula IV, en la
que J es un grupo saliente, por ejemplo bromo, yodo, triflato,
fluorosulfonato o metanosulfonato, puede convertirse en un compuesto
de fórmula V por reacción con un compuesto de fórmula general
X-G, en la que G se define como un grupo saliente
reactivo como B(OH)_{2}, Sn[alquilo
(C_{1}-C_{6})], Zn(Hal) y similares,
habitualmente en presencia de una cantidad catalítica de un
catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina) de
paladio(0), tetraquis(trifenilfosfina) de níquel (0) o
diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), entre otros, y
en presencia de una base como carbonato de sodio, carbonato de
potasio o trietilamina. Las reacciones pueden llevarse a cabo en una
serie de disolventes orgánicos (por ejemplo benceno, dimetoxietano)
o en mezclas como N,N-dimetilformamida acuosa o
etanol acuoso a temperaturas en el intervalo de alrededor de 0ºC a
alrededor de 100ºC. Una buena referencia general para este proceso
puede encontrarse en la revisión de Stephen Stanforth,
Tetrahedron, 1998, 54, 263-303. Otras
referencias específicas incluyen M.J. Sharp et al.,
Synthetic Communications, 1981, 11(7), 513,
R.B. Miller et al., Tetrahedron Letters, 1989,
30(3), 297, W.J. Thompson et al., Journal of Organic
Chemistry, 1984, 49(26), 5237. Los compuestos de
fórmula general X-G están disponibles comercialmente
en muchos casos o pueden prepararse por un experto en la técnica de
la síntesis orgánica (por ejemplo, véanse los procedimientos de M.J.
Sharp y V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985,
26(49), 5997-6000, G.W. Kabalka et
al., Journal of Organometallic Chemistry, 1983,
259, 269-274).
Como alternativa, puede convertirse un intermedio
de fórmula IIa en un compuesto de fórmula IIc, siendo X como se
definió anteriormente, utilizando los procedimientos descritos
anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula IV en
compuestos de fórmula V. Estos intermedios de fórmula IIc pueden
hacerse reaccionar entonces con un compuesto de fórmula general IIIa
para producir los éteres de fórmula general V utilizando los
procedimientos descritos anteriormente para la conversión de
compuestos de fórmula IIa en compuestos de fórmula IV.
Además, los compuestos de fórmulas IIa o IV,
siendo J un grupo funcional como CN, pueden convertirse en
compuestos de fórmula IIc o V, siendo X un radical como
y estando R^{10} seleccionado
independientemente de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilalquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilo, opcionalmente sustituido
con hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo (C_{1}-C_{6}) o
(C_{1}-C_{6})SO_{r}, siendo r cero, uno
o dos. Los procedimientos para esta conversión están bien
documentados en la bibliografía química, por ejemplo a través del
uso de azida de sodio y cloruro de litio en
2-metoxietanol según el procedimiento descrito en J.
Sauer et al., Tetrahedron, 1960, 11, 241. En
estas condiciones puede ser necesario proteger inicialmente el grupo
COR^{3} del compuesto de fórmula IIa o IV para convertir
eficazmente el grupo J en el correspondiente grupo X de los
compuestos IIc o V (intermedios de fórmula XVIII), respectivamente.
Existen muchos grupos protectores disponibles que pueden utilizarse
en este procedimiento, incluyendo acetales y cetales que se
describen y referencian en P.G.M. Wuts y T.W. Green en Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Sons, Nueva
York, 1991, pág. 175-223. La selección de un
grupo protector adecuado puede realizarse basándose en la presencia
de otros grupos reactivos en la
molécula.
molécula.
Posteriormente, los compuestos de fórmula V
(R^{3} = H o alquilo (C_{1}-C_{4}) pueden
convertirse en compuestos de fórmula I sometiéndolos a condiciones
de aminación reductora. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un
compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2}
para formar un intermedio de fórmula XVII:
que puede aislarse o convertirse
directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de
fórmula I. Esta conversión, tanto in situ, como partiendo del
compuesto aislado de fórmula XVII, puede realizarse utilizando uno o
más procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula V y el
compuesto apropiado de fórmula HNR^{1}R^{2} pueden combinarse en
presencia de un reactivo deshidratante como tetracloruro de titanio
(IV) o isopropóxido de titanio (IV) en un disolvente inerte a la
reacción como benceno, tolueno, etanol o un disolvente similar,
hasta que se juzgue que la reacción se ha completado, según el
procedimiento de S. Bhattarcharyya (Journal of Organic
Chemistry, 1995, 60(15),
4928-4929). Como alternativa, el compuesto de
fórmula V y el compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} pueden
combinarse en un disolvente inerte como benceno o tolueno en
presencia o ausencia de un agente eliminador de agua como tamices
moleculares, y calentarse para eliminar el agua generada durante la
formación del intermedio de fórmula XVII. El grado de terminación de
la conversión de compuestos de fórmula IV en el intermedio o
intermedios anteriores de fórmula XVII puede evaluarse utilizando
una o más técnicas analíticas, incluyendo la espectroscopía
RMN-^{1}H.
En algunos casos, puede ser posible o deseable
aislar el intermedio o intermedios de fórmula XVII, o pueden hacerse
reaccionar además con un agente reductor selectivo para la reducción
del intermedio a los compuestos deseados de fórmula I. Dichos
agentes reductores son ampliamente conocidos para los expertos en la
técnica e incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH_{4}),
cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro de
sodio (NaBH(OAc)_{3}), como describe A.F.
Abdel-Magid et al. en Tetrahedron
Letters, 1990, 31, 5595. Esta reducción se lleva a cabo
generalmente en un disolvente polar como metanol, etanol,
isopropanol o un disolvente similar, y a temperaturas de alrededor
de 0ºC a alrededor de 100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
En el procedimiento descrito por Bhattarcharyya, el intermedio de
fórmula XVII se forma en disolvente etanol y, sin aislamiento, se
reduce al producto de fórmula I utilizando NaBH_{4}.
Como alternativa a los intermedios aldehído o
cetona de fórmulas IV y V, un experto en la técnica puede preparar
también compuestos de fórmula VII (es decir nitrilos) empezando con
compuestos de fórmulas IIIa y VI, como se ilustra en el esquema 2,
utilizando el procedimiento de formación de difeniléter descrito en
el esquema 1. Estos compuestos pueden servir entonces como
intermedios para la síntesis de los compuestos deseados de fórmula
I. Los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula VI
utilizados en este procedimiento pueden adaptarse de los encontrados
en la bibliografía. (Véanse, por ejemplo, D.C. Remy et al.,
Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18(2),
142-148, E.A. Schmittling et al., Journal
of Organic Chemistry, 1993, 58(12),
3229-3230).
La conversión de los nitrilos de fórmula VII así
obtenidos en los productos deseados de fórmula I puede conseguirse
mediante diversas rutas, como describe el esquema 2. Por ejemplo, el
grupo nitrilo de VII puede hidrolizarse en condiciones ácidas,
utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos, para
producir un derivado de ácido carboxílico de fórmula VIII (Véanse,
por ejemplo A.I. Meyers et al., Tetrahedron Letters,
1984, 25(28), 2941 y R.W. Higgins et al.,
Journal of Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Este
derivado de ácido carboxílico puede convertirse entonces en un
compuesto de fórmula V (R^{3}= OH), utilizando procedimientos
previamente descritos en el esquema 1 para la conversión de IV a V;
posteriormente, el compuesto V (R^{3} = OH) puede convertirse en
el compuesto V (R^{3} = NR^{1}R^{2}) y después en los
compuestos de fórmula I como se describe a continuación.
Como alternativa, el compuesto VIII puede
convertirse en un derivado carboxamida de fórmula IX utilizando uno
o más procedimientos estándar que se describen en la bibliografía
química, por ejemplo, a través de la reacción de un haluro de ácido
preparado a partir de un compuesto de fórmula VIII con una amina de
fórmula general HNR^{1}R^{2} (véanse R.E. Kent et al.,
Organic Synthesis, Coll. Vol. III, 1955, 490, y R.M.
Herbst et al., Organic Synthesis, Coll. Vol II,
1943, 11 para las discusiones de la reacción de
Schotten-Bauman). Estas carboxamidas de fórmula IX
pueden convertirse entonces en las correspondientes carboxamidas de
fórmula V (R^{3} = NR^{1}R^{2}) reemplazando el sustituyente J
por el grupo X apropiado utilizando condiciones similares a las
descritas para convertir IV en V en el esquema 1.
Las carboxamidas de fórmula V así preparadas
pueden reducirse entonces a los productos finales de fórmula I
utilizando un procedimiento de reducción apropiado. Dependiendo de
la presencia de los sustituyentes X, Y y Z en las carboxamidas V,
esta reducción puede realizarse utilizando uno o más de una serie de
reactivos incluyendo cloruro de litio y aluminio (por ejemplo, J.
Lehmann et al., Archiv. Pharm. (Weinheim, Alemania),
1982, 315(11), 957, N.S. Narasimhan y P.A. Patil,
Journal of the Chemical Society, Chemical Communications,
1987, (3), 191), diborano (H.C. Brown et al.,
Journal of the American Chemical Society, 1970, 92,
1637 y 1973, 38, 912, N.M. Moon et al., Journal of
Organic Chemistry, 1973, 38, 2786, H.C. Brown y V. Verma,
Journal of Organic Chemistry, 1974, 39, 1631),
texilborano/dietilanilina (A. Pelter et al., Tetrahedron
Letters, 1978, 4715), tricloruro de fósforo/tolueno
seguido de borohidruro de sodio etanólico (A. Rahman et al.,
Tetrahedron Letters, 1976, 219) o hidruro de aluminio
(H.C. Brown et al., Journal of the American Chemical
Society, 1966, 88, 1464, A.F. Burchat et al.,
Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(21),
7627-7630).
Las carboxamidas resultantes de fórmula IX,
siendo R^{1} y R^{2} hidrógeno, pueden prepararse también
directamente a partir de los correspondientes nitrilos de fórmula
VII por procedimientos de hidrólisis específica, empleando, por
ejemplo, peróxido de hidrógeno o sales fuertes de metales alcalinos
acuosas. (Véanse Chemistry & Industry, 1961, 1987,
C.R. Noller, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943,
586, y J.H. Hall y M. Gisler, Journal of Organic Chemistry,
1976, 41, 3769). Posteriormente, los derivados carboxamida de
fórmula IX pueden convertirse entonces en los compuestos carboxamida
de fórmula V (R^{3} = NR^{1}R^{2}) de la manera recién
descrita para la conversión de VIII a V.
Finalmente, los nitrilos de fórmula X, obtenidos
a partir de los nitrilos de fórmula VII de forma análoga a la
conversión de los compuestos de fórmula IV en los compuestos de
fórmula V, pueden reducirse a los compuestos deseados de fórmula
general I, siendo ambos R^{1} y R^{2} hidrógeno, utilizando uno
de una serie de agentes reductores descritos en la bibliografía
química que son selectivos para esta transformación (incluyendo
hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno gaseoso y óxido de
platino (II), como describen J.A. Secrist, III y M.W. Logue en
Journal of Organic Chemistry, 1972, 37, 335, hidrato
de hidrazina y níquel Raney en etanol, como describe W.W. Zajac, Jr.
et al. en Journal of Organic Chemistry, 1971,
36, 3539, y trifluoroacetoxiborohidruro de sodio en THF, como
describe N. Umino et al. en Tetrahedron Letters,
1976, 2875). Dichos agentes reductores pueden incluir también
hidruro de litio y aluminio en un disolvente no reactivo como éter
dietílico o tetrahidrofurano (véase por ejemplo A.C. Cope et
al., Organic
Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339, para el uso de borohidruro de litio y aluminio en disolvente éter dietílico o THF).
Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339, para el uso de borohidruro de litio y aluminio en disolvente éter dietílico o THF).
Los nitrilos de fórmula VII pueden convertirse
además en los correspondientes aldehídos de fórmula general IV,
siendo R^{3} hidrógeno, utilizando reactivos y condiciones que son
específicos para esta transformación, como hidruro de litio y
trietoxialuminio en un disolvente como THF o éter dietílico, como
describen H.C. Brown y C.P. Garg en Journal of the American
Chemical Society, 1964, 86, 1085 y J. Malek y M. Cerny en
Synthesis, 1972, 217.
Además de los procedimientos descritos
anteriormente en los esquemas 1 y 2 para la preparación de los
intermedios aldehído y cetona de fórmula I, existen otros
procedimientos que pueden proporcionar los compuestos de fórmula I.
Por ejemplo, en el procedimiento descrito en el esquema 3, puede
hacerse reaccionar un compuesto de fórmula XIIa o XIIb, en el que E
es un átomo de hidrógeno, en condiciones de acilación de
Friedel-Crafts (por ejemplo
AlCl_{3}/CH_{2}Cl_{2}/R^{3}COCl) para producir cetonas de
fórmula IV o V en las que R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} (C.F.H. Allen, Organic
Synthesis, Coll. Vol. II, 3, 1943). Como alternativa,
puede hacerse reaccionar un anhídrido de ácido, es decir
(R^{3}CO)_{2}O en condiciones similares (O. Grummit et
al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III, 109, 1955)
para producir los compuestos intermedios de fórmula IV o V. Cuando
se desea preparar compuestos de fórmula IV o V en los que R^{3}
sea hidrógeno, el citado compuesto puede prepararse a partir de
compuestos de fórmula XIIa o XIIb, a través de una acilación de
Vilsmeer-Haack, utilizando los procedimientos
descritos por E. Campaigne y W.L. Archer, Organic Synthesis,
Coll. Vol. IV, 331, 1963 y por J.W. Wood y R.W. Bost,
Organic Synthesis, Coll. Vol. IV. 98, 1955.
La localización del grupo acilo (COR^{3})
introducido de esta manera puede determinarse por la naturaleza y
localización de los sustituyentes J, X y/o Y presentes, así como por
las condiciones empleadas en la reacción. En casos en los que es
deseable preparar compuestos de fórmula IV (R^{3} = H) a partir de
XIIa (E = H), la introducción del grupo aldehído funcional (CHO)
puede conseguirse también utilizando las condiciones descritas
anteriormente para la preparación de los intermedios IIa y IIb en el
esquema 1. Por ejemplo, la preparación de compuestos de fórmula IV
en la que R^{3} = H (es decir aldehídos) puede conseguirse
utilizando uno o más de los procedimientos conocidos para la
formilación de anillos aromáticos, incluyendo la reacción con
diclorometilmetiléter y tetracloruro de titanio (IV) en cloruro de
metileno según el procedimiento descrito por M.L. Mancini et
al., Synthetic Communications, 1989,
2001-2007, o H. Chikashita et al., Journal
of Organic Chemistry, 1991, 56, 1692.
Para la preparación de compuestos de fórmula
general I en la que R^{2} y R^{3} tomados junto con el nitrógeno
al que R^{2} está unido y el carbono al que R^{3} está unido,
forman un anillo que contiene nitrógeno, puede emplearse una
adaptación del procedimiento descrito por L.S. Bleicher et
al. (Journal of Organic Chemistry), 1998, 63,
1109), como muestra el esquema 4. Así, un éster de fórmula general V
(R^{3} = O-alquilo) (un intermedio de fórmula
XVIII), preparado por esterificación del correspondiente ácido
carboxílico de fórmula V (R^{3} = OH) (también de fórmula XVIII)
se hace reaccionar con una lactama cíclica de fórmula general
XXV
en la que L^{4} es un grupo
reactivo lábil como -CH=CH_{2}, en presencia de una base fuerte
como metóxido de sodio, para producir el intermedio diceto de
fórmula general XXI. Este intermedio puede convertirse entonces en
la correspondiente imina cíclica de fórmula XXII en presencia de un
ácido fuerte, como ácido clorhídrico, habitualmente en condiciones
de reflujo. Posteriormente, los compuestos de fórmula XXII pueden
reducirse para formar aminas cíclicas de fórmula XXIII (en las que
R^{1} = H) utilizando, por ejemplo, borohidruro de sodio en
metanol como se describió anteriormente. Dichos compuestos de
fórmula XXIII pueden convertirse además en compuestos de fórmula
XXIII (en la que R^{1} es como se define para los compuestos de
fórmula I) como se discutió
anteriormente.
Para la preparación de compuestos de fórmula
general I, en la que el grupo X es una lactama unida a un anillo A
fenilo o naftilo a través del átomo de N de la lactama, se prefiere
el procedimiento ilustrado en el esquema 5. En este procedimiento se
convierte un aldehído o cetona de fórmula general IV (R^{3} = H o
alquilo C_{1}-C_{4}, respectivamente) en la que
Q es NO_{2} en una amina de fórmula general XIX, en la que R^{1}
es como se definió anteriormente, según el procedimiento descrito en
el esquema 1. Este intermedio XIX se convierte entonces en un
compuesto de fórmula general XX en el que R^{2} es un grupo
protector, preferiblemente un grupo
terc-butoxicarbonilo (t-BOC), que es
estable en condiciones de hidrogenación pero que puede eliminarse
fácilmente en un punto posterior de la secuencia sintética, pueden
encontrarse sugerencias para dichos grupos en Wuts y Green, supra,
página 309. Este último intermedio XX en el que Q es NO_{2}, puede
tratarse entonces en condiciones de reducción para formar un
intermedio análogo de fórmula XX en el que Q es NH_{2}, dejando el
grupo t-BOC intacto. Dichas condiciones de reducción
para esta conversión son conocidas por los expertos en la técnica, e
incluyen el uso de hidrógeno gaseoso (H_{2}) y un catalizador,
preferiblemente paladio sobre carbono, en un disolvente inerte a la
reacción como alcohol inferior (por ejemplo metanol, etanol), éster
(por ejemplo acetato de etilo), o éter (por ejemplo
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano) y en presencia o
ausencia de una pequeña cantidad de ácido, preferiblemente una
pequeña cantidad de ácido acético. El grupo NH_{2} de los
compuestos resultantes de fórmula XX puede convertirse entonces en
amidas cíclicas (lactamas) en las que R^{2} sigue siendo
t-BOC, haciéndolos reaccionar con un cloruro o
bromuro de omega-cloro-alcanoílo o
un cloruro o bromuro de
omega-bromo-alcanoílo en un
disolvente neutro como THF y en presencia de un aceptor de ácido,
como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o
similares, y calentando la mezcla a la temperatura de ebullición del
disolvente. Esto produce un cierre del anillo formando una amida
cíclica (es decir, lactama). Finalmente, puede eliminarse el grupo
protector para obtener los compuestos de fórmula general I en la que
X es una lactama y R^{2} es H; en el caso del grupo protector
t-BOC, una mezcla de acetato de etilo saturado con
HCl gaseoso es eficaz para dicha eliminación.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula I pueden prepararse de manera convencional
tratando una disolución o suspensión de la correspondiente base o
ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base
farmacéuticamente aceptable.
Pueden emplearse las técnicas convencionales de
concentración o cristalización para aislar las sales. Ejemplos de
ácidos adecuados son ácido acético, láctico, succínico, maleico,
tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico,
fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico,
bencenosulfónico, para-toluenosulfónico y ácidos
similares. Bases ilustrativas son las de sodio, potasio y
calcio.
Un compuesto de esta invención puede
administrarse solo o en combinación con vehículos farmacéuticamente
aceptables, en dosis sencillas o múltiples. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes sólidos inertes o
cargas, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes
orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación
de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente
aceptable de éste pueden administrarse fácilmente en una serie de
formas de dosificación como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes,
disoluciones inyectables y similares. Estas composiciones
farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales
como aromatizantes, ligantes, excipientes y similares. Así, con
fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que
contienen diversos excipientes como citrato de sodio, carbonato de
calcio y fosfato de calcio junto con diversos disgregantes como
almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos
complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son útiles
agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de
sodio y talco con fines de compresión. También pueden emplearse
composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina dura y blanda rellenas. Los materiales preferidos para ésto
incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para
administración oral, el ingrediente activo esencial en éstas puede
estar combinado con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
material colorante o tintes y, si se desea, con agentes
emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes como agua,
etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de éstos.
Para la administración parenteral, pueden
emplearse disoluciones que contienen un compuesto de esta invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en aceite de sésamo o
de cacahuete, propilenglicol acuoso o disolución acuosa estéril.
Dichas disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si
es necesario, y haciendo primero isotónico el diluyente líquido con
suficiente suero salino o glucosa. Estas disoluciones acuosas
particulares son especialmente adecuadas para administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios
acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles por
técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste, puede administrarse por vía
oral, transdérmica (por ejemplo mediante el uso de un parche),
parenteral (por ejemplo por vía intravenosa o rectal) o tópica. En
general, la dosis diaria para tratar un trastorno o afección según
los procedimientos descritos anteriormente estará generalmente entre
alrededor de 0,01 a alrededor de 10,0 mg/kg peso corporal del
paciente a tratar. Como ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de éste, puede administrarse para el
tratamiento de, por ejemplo, la depresión en un adulto humano de
peso medio (alrededor de 70 kg) con una dosis de alrededor de 0,7 mg
hasta alrededor de 700 mg al día, preferiblemente de alrededor de 1
mg a alrededor de 500 mg al día, en porciones sencillas o divididas
(es decir, múltiples). Las variaciones basadas en los intervalos de
dosificación antes mencionados pueden ser efectuados por un médico
experto en la técnica teniendo en cuenta consideraciones conocidas
como son el peso, edad y afección de la persona a tratar, la
gravedad de la afección y la vía particular de administración
elegida.
Puede determinarse la actividad in vitro
de los compuestos de la presente invención en los sitios
individuales de recaptación de monoaminas utilizando sinaptosomas de
rata o células HEK-293 transfectadas con el
transportador de serotonina, dopamina o norepinefrina humanas, según
el siguiente procedimiento adaptado a partir de los descritos por S.
Snyder et al., (Molecular Pharmacology), 1971,
7, 66-80), D.T. Wong et al., (Biochemical
Pharmacology), 1973, 22, 311-322), H.F.
Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16,
675-684) y D.J.K. Balfour (European Journal of
Pharmacology, 1973, 23, 19-26).
Sinaptosomas: Se decapitan ratas macho Sprague
Dawley y se extraen rápidamente los cerebros. Se diseccionan el
córtex, el hipocampo y el cuerpo estriado y se colocan en tampón de
sacarosa enfriado con hielo, 1 g en 20 ml de tampón (el tampón se
prepara utilizando sacarosa 320 mM que contiene 1 mg/ml de glucosa,
ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,1 mM ajustado a pH 7,4 con
base tris(hidroximetil)aminometano (TRIS)). Se
homogeneizan los tejidos en un tubo homogeneizador de vidrio con un
triturador de Teflón^{TM} 350 rpm utilizando un homogeneizador
Potters. Se centrifuga el homogeneizado a 1000 x g durante 10
minutos a 4ºC. Se recentrifuga el sobrenadante resultante a 17.000 x
g durante 20 minutos a 4ºC. Se resuspende el sedimento final en un
volumen apropiado de tampón de sacarosa que proporcionó menos de un
10% de captación.
Preparación celular: Células
HEK-293 transfectadas con transportadores de
serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina
(DA) humanas se cultivan en DMEM (medio Eagle con modificación de
Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr.,
Gaithersburg, MD, nº de catálogo 11995-065))
suplementado con FBS dializado al 10% (suero bovino fetal, de Life
Technologies, nº de catálogo 26300-053),
L-glutamina 2 mM y G418 (250 \mug/ml) para los
transportadores de 5-HT y NE o puromicina (2
\mug/ml) para el transportador de DA, para presión de selección.
Se cultivan las células en frascos triples Gibco, se recogen con
suero salino tamponado con fosfato (Life Technologies, nº de
catálogo 14190-136) y se diluyen a una cantidad
apropiada proporcionando menos de un 10% de captación.
Ensayo de captación de neurotransmisores: Se
realizan los ensayos de captación en tubos de vidrio que contienen
50 \mul de disolvente, inhibidor o sertralina, desipramina o
nomifensina 10 \muM para el ensayo de captación no específica de
5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contiene
400 \mul de [3H]5-HT (5 nM final),
[3H]NE (10 nM final) o [3H]DA (5 nM final) preparado
en disolución de Krebs modificada que contiene pargilina 100 \muM
y glucosa (1 mg/ml). Se colocan los tubos en hielo y se añaden 50
\mul de sinaptosomas o células a cada tubo. Después se incuban los
tubos a 37ºC durante 7 minutos (5-HT, DA) o 10
minutos (NE). Se termina la incubación por filtración (filtros GF/B)
utilizando un recolector de células Brandel de 96 pocillos, se lavan
los filtros con tampón de Krebs modificado y se recuentan utilizando
un contador de centelleo modelo 1214 de Wallac o modelo placa beta
1205 de Wallac.
Pueden determinarse la actividad de inhibición de
recaptación de serotonina in vivo y la potencia de su acción
para los compuestos de la presente invención, midiendo la capacidad
del compuesto para bloquear la reducción de serotonina en el córtex
anterior inducida por (+/-)-paracloroanfetamina
(PCA) en ratas, según un procedimiento adaptado de R.W. Fuller, H.
D. Snoody y M.L. Cohen en Neuropharmacology
23:539-544 (1984).
Generalmente, se asignan ratas macho blancas
Sprague-Dawley con un peso de
160-230 g a los grupos de control (vehículo) o de
ensayo. Cuando se administra un compuesto de ensayo por vía
subcutánea (sc) a una dosis dada, se coadministra con 5 mg/kg de
para-cloroanfetamina (PCA). Tres horas después de la
dosis se sacrifican los animales por decapitación y se extraen los
córtex anteriores, se envuelven en parafilm y se congelan en hielo
seco (-78ºC). Cuando se dosifica oralmente (po), las ratas se hacen
ayunar la noche anterior al experimento y después se tratan con el
compuesto de ensayo a una dosis dada 30 minutos antes de la
administración de la PCA (5 mg/kg, sc). Después de tres horas se
sacrifican los animales y se extraen los tejidos como
anteriormente.
Para determinar los niveles de serotonina
(5-HT), se homogeneizan los tejidos congelados con
un sonicador Branson en 0,5 ml de fase móvil en tubos de centrífuga
Eppendorf. Después se centrifugan las muestras a 11000 rpm durante
veinte minutos en un rotor Sorval SH-MT en una
centrífuga Sorval RC5C. El sobrenadante así obtenido se pipetea en
viales de HPLC y se miden los niveles de 5-HT por
HPLC-EC.
La interpretación de los resultados es como
sigue: Cada experimento tiene un conjunto de animales tratados con
vehículo y un conjunto de animales tratados sólo con PCA. El valor
medio de 5-HT de los "animales PCA" se resta
del valor medio de los "animales vehículo". Esta es la señal o
ventana de respuesta. Se determina el valor medio de
5-HT de cada grupo de ensayo, se resta la media del
grupo PCA y esa cantidad dividida entre la ventana es la protección
porcentual del efecto de PCA para esa dosis. Para proporcionar un
ID_{50}, se dibuja matemáticamente una línea a través de los
valores de protección porcentuales y el nivel del 50% calculado.
En todos los compuestos del título de fórmula I
de los siguientes ejemplos se ensayaron in vitro la
inhibición de recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina, y
todos tuvieron valores de IC_{50} inferiores o iguales a alrededor
de 250 nM para la inhibición de la recaptación de serotonina,
inferiores o iguales a alrededor de 1000 nM para la inhibición de la
recaptación de dopamina e inferiores o iguales a alrededor de 1000
nM para la inhibición de la recaptación de norepinefrina.
Preparación comparativa
1
Se colocaron en atmósfera de N_{2} en un matraz
de fondo redondo de 1 l provisto de un condensador a reflujo y un
agitador magnético, 51,1 g (370 mmol) de K_{2}CO_{3} y 20,1 g
(123 mml) de 3,4-diclorofenol (Aldrich Chem. Co.,
Milwaukee, WI) en 500 ml de N,N-dimetilformamida
(DMF) anhidra. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, se
añadieron 25 g (123 mmol) de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
(Aldrich) en 150 ml de DMF y la mezcla se calentó a
90-100ºC durante la noche. Después de dejar enfriar
la reacción a temperatura ambiente, se concentró la mezcla a presión
reducida en un rotavapor y se diluyó el residuo oleoso resultante
con agua y EtOAc. Se extrajo entonces la capa acuosa con más EtOAc y
se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con H_{2}O y NaCl
saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente a vacío proporcionó un aceite ligeramente amarillo que se
secó aún más a vacío durante la noche proporcionando el producto del
título en forma de un sólido amarillo pálido, 40,2 g, p.f.:
129-132ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 10,4 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd,
1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H).
Espectro de masas (GCMS técnica combinada de
cromatografía de gases y espectrometría de masas, m/z): 344
(m^{+}), 346.
De la misma manera, la reacción de 12,06 g de
4-bromo-2-fluorobenzaldehído
y 9,68 g de 3,4-diclorofenol proporcionó 9,64 g de
4-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído
en forma de cristales amarillo pálido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 10,37 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m,
1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H).
Espectro de masas (GCMSM m/z): 346 (m^{+2}),
344 (m^{+}).
Preparación comparativa
2
En atmósfera de N_{2} en un matraz de fondo
redondo de 50 ml provisto con un agitador magnético, se colocaron
los siguientes reactivos en orden: 15 ml de tolueno, 500 mg (1,4
mmol) de
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído
(de la preparación 1), 341 mg (2,8 mmol) de ácido fenilborónico
(Aldrich Chem. Co), 1,5 ml de etanol y 774 mg (5,6 mmol) de
Na_{2}CO_{3} en 3 ml de agua. A esto se añadieron 45 mg (0,04
mg) de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio(0)
(Aldrich Chem. Co.), y la mezcla se desgasificó con N_{2}. A
continuación se calentó la reacción a reflujo durante 4 horas,
momento en el cual una cromatografía en capa fina (tlc) utilizando
CH_{2}Cl_{2}:hexano 1:1 en placas recubiertas de gel de sílice,
mostró la ausencia del aldehído de partida. Después de enfriar, se
diluyó la mezcla con 100 ml de EtOAc, se lavó dos veces con agua,
dos veces con NaOH 2 N, dos veces con agua y finalmente con NaCl
acuoso saturado. Después de secar sobre MgSO_{4}, se eliminó el
disolvente a vacío proporcionando un residuo oleoso, 690 mg. Este se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:1) proporcionando el compuesto del título
en forma de un aceite, 462 mg.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz); \delta 10,45 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m,
2H), 7,45 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,96
(m, 1H).
Espectro de masas (GCMS, m/z): 344 (m^{+2}),
342 (m^{+}).
De la misma manera se prepararon los siguientes
2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehídos 4- o
5-sustituidos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación comparativa
20
En atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo
redondo de 25 ml secado a la llama provisto de un agitador
magnético, se colocaron 200 mg (0,58 mmol) de
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído,
162 mg (0,64 mmol) de bis(pinacolato) de diboro (Frontier
Scientific Co.), 170 mg (1,7 mmol) de acetato de potasio y 13 mg
(0,018 mmol) de un aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
de paladio (II) y diclorometano (PdCl_{2}(dppf), Strem
Chemicals) en 5 ml de DMF anhidro. La mezcla se desgasificó con
N_{2} durante 5 minutos y después se calentó a 80ºC durante 2,5
horas. A esto se añadieron 110 \mul (1,2 mmol) de
2-bromopiridina, seguido de 13 mg de
PdCl_{2}(dppf) y 0,7 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso. La
mezcla se calentó de nuevo a 80ºC en atmósfera de N_{2} durante un
total de 10,5 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente
durante la noche. Se repartió la mezcla entre EtOAc y H_{2}O, se
lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre
Na_{2}CO_{3}, después se concentró a vacío dando un aceite, 359
mg. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de
gradiente de CHCl_{3} (100-97%) y CH_{3}OH
(0-3%) proporcionó el compuesto del título en forma
de un aceite marrón claro, 44 mg.
Espectro de masas (GCMS, m/z): 346 (m^{+2}),
344 (m^{+}).
Preparación comparativa
21
En atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo
redondo de tres bocas secado a la llama provisto de un condensador
de reflujo y un agitador magnético, se agitó una mezcla de
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído
(3,0 g, 8,7 mmol), cianuro de zinc (II) (1,5 g, 13 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (1,5 g, 1,3 mmol)
en DMF anhidro (145 ml) a temperatura ambiente desgasificando con
N_{2} durante 5 minutos. Después de calentar a aproximadamente
80ºC durante 90 minutos, se juzgó que la reacción se había
completado por cromatografía en capa fina (CH_{2}Cl_{2}:hexanos
1:1) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se diluyó la
mezcla de reacción con agua y acetato de etilo y se agitó durante
otros 10 minutos. Se separó la capa de agua, se extrajo dos veces
con EtOAc, se combinó con la capa orgánica original, y se lavó con
una disolución acuosa de sal de Rochelle (tartrato de potasio y
sodio tetrahidratado) seguido de NaCl acuoso. Se secó la capa
orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vacío dando
un aceite. El aceite se sometió a cromatografía ultrarrápida en una
columna de 5 x 15 cm de gel de sílice (malla
230-400), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:hexanos
(1:1) obteniendo el producto del título en forma de un sólido
blanco, 1,5 g (60%), p.f.: 122-126ºC.
Espectro de masas (GC/MS, m/z): 291 (m^{+}),
262.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 10,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H),
7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H).
De la misma manera se preparó
4-ciano-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído
a partir del correspondiente
4-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído
en forma de un aceite transparente, 16%. Espectro de masas (GC/MS,
m/z): 291 (m^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 10,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 1H),
7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H).
En un matraz de fondo redondo provisto de un
agitador magnético y una entrada de N_{2}, se colocaron 1,34 ml
(2,68 mmol) de metilamina (disolución 2,0 M en metanol, Aldrich
Chemical Co.) y 8,0 ml de etanol agitando hasta que se hizo
transparente la disolución. Se añadieron a temperatura ambiente, 0,8
ml (2,68 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) con una jeringa,
seguido de 0,460 g (1,34 mmol) de
2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fenilbenzaldehído
en 15 ml de EtOH que se agitó después durante la noche. Se añadió a
la disolución resultante 0,076 g (2,01 mmol) de borohidruro de sodio
y se continuó la agitación durante otras 24 horas. Se inactivó
entonces la reacción con aproximadamente 3 ml de HCl 6 N y 10 ml de
agua, se ajustó el pH a 10,0 con Na_{2}CO_{3} acuoso y se agitó
otras 2 horas antes de extraer con EtOAc. La capa de EtOAc se
combinó con los extractos adicionales de la capa de agua y se
lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado,
se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío dando un
aceite, 0,47 g.
Espectro de masas: (APCI ionización química a
presión atmosférica, m/z): 357 (m^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 9,94 (sa, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m,
1H), 7,31 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 2,30
(m, 3H).
El aceite disuelto en EtOAc anhidro se trató con
1,3 ml de HCl 1 N en Et_{2}O y después se agitó a temperatura
ambiente, los sólidos resultantes (0,276 g) se filtraron y lavaron
con Et_{2}O y se secaron a vacío, p.f.:
170-173ºC.
Análisis elemental para
C_{16}H_{14}Cl_{2}F_{3}NO.HCl.1/4H_{2}O calculado: C
60,17, H 4,67, N 3,51. Encontrado: C 60,17, H 4,36, N 3,42.
De la misma manera se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}
En atmósfera de N_{2} se trató una disolución
de metilamina (2,9 ml, 5,8 mmol, disolución 2,0 M en CH_{3}OH) en
20 ml de etanol con isopropóxido de titanio (IV) (1,7 ml, 5,8 mmol)
a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió una
suspensión de
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído
(1,0 g, 2,9 mmol, el compuesto del título de la preparación 1) en 20
ml de etanol y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se
añadió entonces borohidruro de sodio (0,165 g, 4,4 mmol) y continuó
la agitación durante otras 24 horas. En ese momento la reacción se
inactivó por adición de 5 ml de HCl 6 N y 5 ml de agua, se agitó
durante 30 minutos y se alcalinizó por adición de Na_{2}CO_{3}
acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se
clarificaron los extractos orgánicos por filtración a través de
tierra de diatomeas (d.e.) lavada con NaCl saturado, se secó sobre
Na_{2}CO_{3} y se concentró a vacío dando un aceite trasparente,
0,987 mg.
En atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo
redondo de 15 ml secado a la llama, provisto de un agitador
magnético, se colocaron 318 mg (0,88 mmol) de
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-metilbencilamina
(compuesto del título del ejemplo 15), 1,50 g (18 mmol) de
3-aminopirazol, 56 mg (0,88 mmol) de cobre en polvo
y 122 mg (0,88 mmol) de carbonato de potasio. Se calentó la mezcla a
130ºC durante un total de una hora, se enfrió y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El residuo alquitranoso se
repartió entre EtOAc y EDTA (ácido etilendiamintetraacético) acuoso
diluido, se lavó la capa orgánica con agua y NaCl acuoso saturado y
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, se
eliminó el disolvente a vacío proporcionando un aceite, 287 mg, que
se eluyó con gel de sílice con un sistema de gradiente de
NH_{4}OH:CH_{3}OH:CHCl_{3} (de 2:2:96 a 2:10:88). Las
fracciones del producto se concentraron dando un aceite (110 mg) que
se disolvió en 25 ml de EtOAc y se trató con 0,6 ml de HCl 1 N en
Et_{2}O. Los sólidos que precipitaron se filtraron, se lavaron con
una pequeña cantidad de Et_{2}O y se secaron a vacío
proporcionando 60 mg del producto del título, p.f.:
225-233ºC.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,49 (sa, 2H),
8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (d,
1H), 7,10 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Espectro de masas (APCI, m/z): 363 (m^{+}),
365.
Análisis elemental calculado para
C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O.2HCl.1/3H_{2}O: C 46,18, H 4,26,
N 12,67. Encontrado: C 46,37, H 4,30, N 12,30.
Se calentó una mezcla de 390 mg (1,08 mmol) de
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-metilbencilamina,
1,8 g (26 mmol) de 1,2,3-triazol, 69 mg (1,08 mmol)
de cobre en polvo y 149 mg (1,08 mmol) de carbonato de potasio en
atmósfera de N_{2} a 160ºC durante la noche, y después se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre EtOAc y
EDTA acuoso diluido, se separó la capa orgánica, se lavó con agua y,
NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
concentración a vacío proporcionó 1,25 g de aceite que se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de
gradiente comenzando con CHCl_{3} y acabando con una mezcla
2:10:88 de trietilamina:CH_{3}OH:CHCl_{3}. Se aislaron dos
nuevos productos mayoritarios.
El primero, con R_{f} = 0,54 (2:10:98 -
NH_{4}OH:CH_{3}OH:CHCl_{3}) se convirtió en la sal clorhidrato
de
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina,
52 mg, p.f.: 235-238ºC.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz, sal clorhidrato): \delta
9,14 (sa, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,70 (d,
1H), 7,50 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,59
(t, 3H).
Espectro de masas (APCI, m/z): 349 (m^{+}),
351.
Análisis elemental calculado para
C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O.HCl: C 49,83, N 14,53. Encontrado C
49,81, H 3,69, N 14,41.
El segundo, con R_{f}= 0,25, se convirtió en el
clorhidrato de
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina,
p.f.: 180-185ºC.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz, sal clorihdrato): \delta
9,26 (sa, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,89 (dd,
1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,24
(s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Espectro de masas (APCI, m/z): 349 (m^{+}),
351.
Análisis elemental calculado para
C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O.HCl.0,75H_{2}O: C 47,86, H 4,17,
N 15,03. Encontrado: C 47,90, H 3,72, N 15,26.
Se combinaron en atmósfera de N_{2} una mezcla
de
2-fluoro-5-nitroacetofenona
(1,24 g, 6,77 mmol, preparada según el procedimiento encontrado en
J. Med. Chem., 1991, 28(3),
673-683), 3,4-diclorofenol (1,15 g,
7,1 mmol), K_{2}CO_{3} (2,8 g, 20,3 mmol) y 15 ml de DMF y se
agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese momento, una
tlc (EtOAc al 40%: hexanos al 60%) indicó que la reacción se había
completado. Se inactivó la reacción con 50 ml de agua y se extrajo
con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos varias veces con agua
y NaCl acuoso y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
filtración, se eliminó el disolvente a vacío proporcionando 2,14 g
de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos. El producto,
2,02 g (92%) es un sólido blanco, p.f.: 118-126ºC.
Espectro de masas (M+): 325,327.
Se agitó durante la noche a 25ºC una mezcla de la
acetofenona anterior resultante de la etapa A (2,0 g, 6,1 mmol) y
metilamina 2,0 M en metanol (6,1 ml, 12,2 mmol) en 25 ml de etanol.
Se añadió entonces isopropóxido de titanio (IV) (3,6 ml, 12,2 mmol)
y se agitó la mezcla durante otras 24 horas. Se añadió entonces
borohidruro de sodio (0,346 g, 9,4 mmol) y continuó la agitación
durante otras 24 horas. En ese momento una tlc (metanol al
10%:cloroformo) indicó que la reacción se había completado. Se
inactivó la reacción por adición de 5 ml de HCl 6 N, se agitó
durante 20 minutos y después se añadió NaHCO_{3} acuoso hasta que
el pH fue básico. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se lavaron los
extractos combinados con H_{2}O, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron dando 1,7 g de aceite
incoloro. Se sometió el aceite a cromatografía ultrarrápida
utilizando MeOH al 2% en CHCl_{3} y se aisló el producto
purificado en forma de un aceite, 1,37 g.
Se agitó una disolución de la amina anterior
resultante de la etapa B (1,36 g, 4 mmol) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} con
di-terc-butildicarbonato (anhídrido
BOC, 0,96 g, 4,4 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) a
temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del disolvente
a vacío proporcionó un aceite amarillo, 2,04 g, que se purificó
utilizando cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15%:hexanos)
proporcionando 1,6 g (94%) del intermedio nitro deseado en forma de
un aceite amarillo pálido.
Se trató el compuesto nitro anterior resultante
de la etapa C (0,839 g) en 20 ml de etanol con 120 mg de Pd al 10%
sobre carbono en atmósfera de N_{2} y después se hidrogenó en un
dispositivo agitador Parr a 344,74 kPa durante 25 minutos. Después
se filtró la reacción a través de tierra de diatomeas, lavándose la
torta de filtrado con CH_{2}Cl_{2}. Se concentraron los
filtrados combinados a vacío proporcionando 1,3 g de un aceite
incoloro que se sometió a cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
EtOAc al 40%: hexanos. La concentración de las fracciones del
eluyente proporcionó 0,62 g del intermedio amino del título de esta
etapa en forma de una espuma.
Se combinó el compuesto del título de la etapa D
anterior (0,615 g, 1,5 mmol) en 20 ml de THF anhidro con carbonato
de cesio (1,0 g, 3,1 mmol) y se agitó en atmósfera de N_{2} a
temperatura ambiente con adición de cloruro de
4-clorobutirilo (0,17 ml, 1,5 mmol) por medio de una
jeringa. Se mantuvo la reacción a reflujo durante 24 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se
secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío
proporcionando 740 mg de sólido. Este sólido se sometió a
cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc al 40% en hexanos
proporcionando dos fracciones mayoritarias. La fracción menos polar,
250 mg de aceite incoloro, se identificó como el intermedio sin
ciclar basándose en su espectro de RMN-^{1}H. La
fracción más polar, 558 mg de un sólido blanco, se identificó como
la lactama protegida con BOC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 7,72 (sa, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,92 (sa,
1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,55 (sa, 1H), 3,86 (t, 2H), 2,60
(m, 5H), 2,18 (m, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,30 (s, 9H).
La fracción más polar del título de la etapa
anterior E se disolvió en 20 ml de EtOAc, se enfrió en baño de hielo
y acetona y se saturó con HCl gaseoso durante aproximadamente 5
minutos, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante
la noche. Se eliminó entonces el disolvente a vacío y se trituró el
residuo con Et_{2}O para formar sólidos blancos que se filtraron y
secaron a vacío proporcionando 429 mg de la sal clorhidrato del
título en forma de un sólido blanco. P.f.:
195-200ºC. Análisis elemental calculado para
C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}.HCl: C 54,89, H 5,09, N 6,74.
Encontrado: C 54,86, H 5,40, N 6,94.
Preparación
22
Se preparó el compuesto del título en forma de un
aceite de la misma manera que el compuesto del título del ejemplo
18, etapa B.
Espectro de masas (M+): 326, 328.
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta): 8,36 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
6,90 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Preparación
23
Se preparó el compuesto del título en forma de un
sólido blanco de la misma manera que el compuesto del título del
ejemplo 18, etapa C. P.f.: 102-108ºC.
Preparación
24
Se preparó el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro de la misma manera que el compuesto del título del
ejemplo 18, etapa D.
\newpage
Preparaciones 25 y
26
Se prepararon los siguientes intermedios de la
misma manera que el compuesto del título del ejemplo 18, etapa
E:
Aceite incoloro, 1,82 g (76%).
Aceite incoloro, 0,867 g (98%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3},
\delta) 7,65 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),
6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,39 (sa, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,82 (d,
3H), 2,60 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Se preparó el siguiente compuesto de la misma
manera que la etapa F del ejemplo 18:
P.f.: 166-170ºC.
Análisis elemental calculado para
C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}.HCl: C 53,82, H 4,77, N 6,97.
Encontrado: C 54,03, H 4,80, N 6,88.
P.f.: 191-196ºC.
RMN-^{1}H (base libre,
CDCl_{3}, \delta): 9,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 1H),
7,27 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,13 (s,
2H), 3,65 (t, 2H), 2,58 (t, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,95 (m, 4H).
Análisis elemental calculado para
C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O.HCl.3/4H_{2}O: C 53,16, H 5,28, N
6,53. Encontrado: C 52,91, H 5,28, N 6,85.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula
en la que el anillo fenilo A y el
anillo fenilo B pueden estar, independientemente, reemplazados por
un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo fenilo A está
reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura
I y el carbono al que R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2} están
unidos, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del
grupo naftilo y ninguno de los citados átomos de carbono adyacentes
del anillo está también adyacente a un átomo de carbono del anillo
condensado del citado grupo
naftilo;
n y m se seleccionan independientemente de uno,
dos y tres;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}) y alquinilo
(C_{2}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a
ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el
nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están ligados, estando
seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de
oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado anillo
opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi
y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono
al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico saturado de
cuatro a ocho miembros, y pudiendo estar el citado anillo
opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi
y alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al
que R^{2} está unido y el carbono al que R^{3} está unido,
forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno
o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{2} está
unido, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está
presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado
anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles
con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de
hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
cada X se selecciona independientemente de
fenilo, heteroarilo y heterociclo y pudiendo estar cada X además
sustituido con hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano,
nitro, amino, hidroxi, carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-[alquil(C_{1}-C_{4})]amino,
NR^{5}(C=O)alquilo
(C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y
SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), y siendo p
cero, uno o dos;
cada Y se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-[alquil (C_{1}-C_{4})]amino,
NR^{5}(C=O)alquilo
(C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y
SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) y siendo p
cero, uno o dos; y
cada Z se selecciona independientemente de
hidrógeno halo, alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable de
éste.
2. Un compuesto o sal segun la reivindicación 1,
en el que el anillo B es fenilo no reemplazado por un grupo
naftilo.
3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que X se selecciona de furano, tiofeno, piridina,
1,2,3-triazol,
1-pirrolidin-2-ona,
1-piperidin-2-ona y
tetrazol unido a A a través del carbono del tetrazol, y en el que X
puede estar además sustituido.
4. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) no
sustituido.
5. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) no
sustituido.
6. Un compuesto o sal según la reivindicación 4,
en el que uno o ambos de R^{3} y R^{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
[4-(3,4-diclorofenoxi)bifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]metilamina,
N-[4'-(3,4-diclorofenoxi)-3'-metilaminometilbifenil-3-il]acetamida
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-fluorobifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]metilamina,
[3-(3,4-diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-metilbifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-3-ilbencil]metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metiltiofen-2-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)-fenil]pirrolidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilaminoetil)-fenil]pirrolidin-2-ona,
y
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)-fenil]piperidin-2-ona
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
8. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad de un compuesto o una sal según la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto o una sal según la reivindicación 1, un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un antagonista del receptor de
NK-1 o un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, o
una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
10. Uso de un compuesto o una sal según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionado de hipertensión,
depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome del
estrés post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasoespasmos, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza en un
mamífero.
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