CZ20021180A3 - Biaryletherové deriváty uľitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu - Google Patents

Biaryletherové deriváty uľitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021180A3
CZ20021180A3 CZ20021180A CZ20021180A CZ20021180A3 CZ 20021180 A3 CZ20021180 A3 CZ 20021180A3 CZ 20021180 A CZ20021180 A CZ 20021180A CZ 20021180 A CZ20021180 A CZ 20021180A CZ 20021180 A3 CZ20021180 A3 CZ 20021180A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
dichlorophenoxy
methylamine
formula
disease
Prior art date
Application number
CZ20021180A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Ralph Howard Jr.
Mavis Diane Adam
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021180A3 publication Critical patent/CZ20021180A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Biaryletherové deriváty užitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou aktivní jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou v současnosti účinnou léčbou deprese (MDD) a psychiatry a lékaři primární péče jsou považovány za účinnou, dobře tolerovanou a snadno aplikovatelnou léčbu. Nicméně tyto léky mají některé nežádoucí vlastnosti, jako je výskyt sexuálních dysfunkcí, oddálený nástup účinku a procento nereagujících pacientů přibližně 30 % (viz M. J. Gitlin, Journal of Cliničal Psychiatry, 1994, 55, 406-413 a R. T. Segraves, Journal of Cliničal Psychiatry, 1994, 55, 406-413 a R. T. Segraves, Journal of Cliničal Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10).
Preklinické a klinické důkazy naznačují, že sexuální dysfunkce spojená s terapií SSRI může být redukována podáváním inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu (DRI), jako je buproin (viz A. K. Ashton, Journal of Cliničal Psychiatry,
1998, 59(3), 112-115). Dále kombinace SRI a DRI může zrychlit nástup účinku, stejně jako může být účinná u refraktorních pacientů, pravděpodobně v důsledku synergního mechanismu (viz R. D. Marshal a kol., Journal of Psýčhopharmacology, 1995,
9(3), 284-286) a je úspěšná při léčbě závislosti na chemických látkách a nedostatku pozornosti v kombinaci s hyperaktivitou (ADHD) podle Barrickmana a kol., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychology, 1995, 34(5), 649 a Shekim a kol., Journal of Nervous and Mental Disease, 1989, 177(5), 296.
Předkládaný vynález se týká nových biaryletherových derivátů, které jsou aktivní jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu (například dopaminu, serotoninu), farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny a použití takových sloučenin při léčbě chorob centrálního nervového systému (CNS) a jiných onemocnění.
US patent č. 4 018 830, publikovaný 19. dubna 1997, popisuje fenylthioarylalkylaminy a 2-fenylthiobenzylaminy, které jsou aktivní jako antiarytmická činidla.
Přihláška PCT č. 97/17325, publikovaná 15. května 1997, popisuje deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, které selektivně ovlivňují transport serotoninu v centrálním nervovém systému a jsou užitečné jako antidepresiva.
US patent č. 5 190 695, publikovaný 2. března 1993 a US patent 5 430 063, publikovaný 4. července 1995, popisují fenoxyfenylové deriváty, které jsou použitelné v léčbě deprese.
US patent č. 4 161 529, publikovaný 17. července 1979, popisuje pyrrolidinové deriváty, které mají anticholesterolemickou a hypolipidemickou aktivitu.
US prozatímní přihláška č. 60/121313, podaná 23. února 1999, popisuje biarylethery, které vykazují aktivitu při zpětném vychytávání jak serotoninu, tak dopaminu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce • · ·
kde fenylový kruh A a fenylový kruh B mohou být každý, nezávisle nahrazeny naftylovou skupinou a kde v případě, že fenylový kruh A je nahrazen naftylovou skupinou, etherový kyslík v obecném vzorci I a atom uhlíku ke kterému jsou R3, R4 a NR1R2 vázány, jsou navázány na sousední kruhové atomy uhlíku naftylové skupiny a žádný z uvedených sousedních kruhových atomů uhlíku nesousedí s kondenzovaným kruhovým atomem uhlíku uvedené naftylové skupiny;
n a m jsou nezávisle, 1, 2 nebo 3;
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl a (C2-C4) alkynyl nebo R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, čtyř až osmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který jsou R1 a R2 navázány, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru a kde uvedený kruh může případně být substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a (Ci-C6)alkylovou skupinu;
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík a (Cx-C4)alkyl, případně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, 4-8 členný nasycený karbocyklický kruh, který může být případně substituován ve vhodných vazebných • · · · místech jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a (Ci-C6)alkylovou skupinu;
nebo R2 a R3, společně s atomem dusíku, na který je R2 navázáno a atomem uhlíku, na který je navázáno R3, tvoří 4-8 členný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zahrnující dusík, ke kterému je R2 vázáno, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, a kde uvedený kruh může být případně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a (Ci~C6) alkylovou skupinu;
každé X se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří fenyl, heteroarylové (například furan, thiofen, pyrrol, thiazol, izothiazol, oxazol, izoxazol, imidazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,2,4-thiadiazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, chinolin, izochinolin, chinazolin, chinoxalin, benzothiofen, benzofuran, benzimidazol, benzizoxazol, benzizothiazol a indol) nebo heterocyklické (například imidazolidin, oxazolidin, thiazolidin, pyrrolidin, piperidin, morfolin) skupiny jak jsou definovány dále a mohou být dále substituovány substituentem, vybraným ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen (tj . fluor, chlor, brom, jod) , (Ci-C4) alkyl, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, (CiC4) alkoxy, případně substituovaným jedním až třemi atomy
- fluoru, kyano, nitro, amino, hydroxy, karbonylem, (CiC4) alkylamino, di-[ (Ci-C4) alkyl]amino, NR5 (C=0) (Ci-C4) alkylem, SO2NR5R6 a S0p (Ci-C6) alkylem, kde R5 a R6 se nezávisle zvolí z vodíku a (Ci~C6) alkylu a p je 0, 1 nebo 2;
každé Y se nezávisle zvolí z vodíku, halogenu (tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu), (Ci~C4)alkylu, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, (Ci-C4)alkoxy, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, kyano, nitro, amino, (Ci~C4) alkylamino, di-[ (Ci~C4) alkyljamino,
NR5(C=O) (C1-C4) alkylu, SO2NR5R6 a SOP (Ci-C6) alkylu, kde R5 a R6 se nezávisle zvolí z vodíku a (Ci-Cg) alkylu a p je 0, 1 nebo 2;
každé Z se nezávisle zvolí z vodíku, halogenu (tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu), (C1-C4)alkylu, případně substituován jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4) alkoxy;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou aktivní jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, *
I ' dopaminu a norefedrinu.
V jednom provedení předkládaného vynálezu kruh B je fenyl, který není nahrazen naftylovou skupinou. V jiném provedení je fenylový kruh B ve sloučenině obecného vzorce I nahrazen naftylovou skupinou.
Ve výhodném provedení, když B je fenyl, Y je vodík nebo halogen. Ve výhodnějším provedení m je 1 nebo 2a Y je chlor.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je popsáno shora, ale kde X se zvolí z furanu, thiofenu, pyrrolu a 1,2,3-triazolu a kde X může být dále substituováno jak je uvedeno shora.
V dalším provedení je X laktam, například l-pyrrolidin-2on nebo l-piperidin-2-on, případně substituovaný jak je uvedeno shora a vázaný ke kruhu A přes laktamový dusík.
V dalším provedení je X tetrazol, případně substituovaný r- jak je uvedeno shora a vázaný ke kruhu A přes tetrazolový atom uhlíku.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, jak je popsáno shora, ale kde Z se vybere z vodíku a halogenu. Výhodně je Z vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejích solí, jak je popsáno shora, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nesubstituovaného (C1-C4) alkylu. Výhodně jsou jedno nebo obě R3 a R4 vodík.
« *· ·· ·· ·· ·· • · » · φ · · · « · · • ··· · ♦ ·· · · ·
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejích solí, jak je popsáno shora, kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z vodíku, a nesubstituovaného (C1-C4) alkylu. Výhodně je jedno z R1 a R2 vodík a druhé z R1 a R2 je (Ci~ C4) alkyl. Výhodněji je jedno z R1 a R2 vodík a druhé z R1 a R2 je methyl.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, zahrnující hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, epizodickou depresi, recidivující depresi, depresi indukovanou zneužitím dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbii (například agorafobii, sociální fóbii a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa, bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalagii, migrénu, bolest, Alzheimerovu neemoc, obscesivně kompulzivní nemoc, paniku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní diskinesie) , endokrinní choroby (například hyperlaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (AHD), chronickou paroxysmální
Ί • 9 99 90 ··
99 9 9 99 9
9 99 99 9
99 999 9 9
9 9 9 9 9 9
9» 99 9· 9999 hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněním cév) u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné při léčbě takové choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu choroby nebo stavu, které mohou být léčeny inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady takových chorob a stavů jsou uvedeny v předchozím odstavci.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, zahrnující hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, epizodickou depresi, recidivující depresi, depresi indukovanou zneužitím dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbii (například agorafobii, sociální fóbii a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa, bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalagii, migrénu, bolest, Alzheimerovu neemoc, obscesivně kompulzivní nemoc, paniku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní
• «· • 9 9 9 M· • 9 9« 9 9 9 9 9 9 «9 9« 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9» 9 9 9 « 9 · · 9
diskinesie), endokrinní choroby (například hyperlaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (AHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněním cév) u savce, výhodně člověka, který spočívá v tom, že se podá v případě potřeby takové léčby, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo stavu..
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby choroby nebo stavu, které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který spočívá v tom, že se podá savci, v případě potřeby takové léčby, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo stavu.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, zahrnující hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndrornálni symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, epizodickou depresi, recidivující depresi, depresi indukovanou zneužitím dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbii (například agorafobii, sociální fóbii a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa, bulimia nervosa),
4 44 w « o ··
• · · • 4 • · 4 • 4 4
• 4 44 • 4 • · 4 • «
4
4 4 4 • · 4 4 4 • 4
«44 4 4 *** 44 44 4444
obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), histaminovou cefalagii, migrénu, bolest, Alzheimerovu neemoc, obscesivně kompulzivní nemoc, paniku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní diskinesie), endokrinní choroby (například hyperlaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece) , negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (AHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněním cév) u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinerfinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu choroby nebo stavu, které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinerfinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby chorob nebo stavů vybraných ze skupiny, zahrnující hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi
4 * 9 · ·* *9 » · »1 4» • 9 « · *< 9 « ♦ i
♦ ·.' * * ·· Φ*· ♦
u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, epizodickou depresi, recidivující depresi, depresi indukovanou zneužitím dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbii (například agorafobii, sociální fóbii a jednoduchou fóbii) , posttraumatický' stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa, bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech) , histaminovou cefalagii, migrénu, bolest, Alzheimerovu neemoc, obscesivně kompulzivní nemoc, paniku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní diskinesie), endokrinní choroby (například hyperlaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, třichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (AHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněním cév) u savce, výhodně člověka, který spočívá v tom, že se podá v případě potřeby takové léčby, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo horepinerfinu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby choroby nebo stavu, které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který spočívá v tom, že se podá savci, ··
·· ·· v případě potřeby takové léčby, množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné v inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinerfinu.
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který obsahuje :
a) farmaceuticky přijatelný nosič;
b) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;
c) antagonistů NK-1 receptorů nebo antagonistů 5HTiD receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin (tj. sloučeniny obecného vzorce I a antagonisty NK-1 receptorů nebo antagonisty 5HTiD receptorů) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, která může být léčena inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, který spočívá v tom, že se savci, který potřebuje takovou léčbu podá:
a) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
c) antagonista NK-1 receptorů nebo antagonista 5HT1D receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
kde množství aktivních sloučenin (tj. sloučeniny obecného vzorce I a antagonisty NK-1 receptorů nebo antagonisty 5H1iD receptorů) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny citrónové, kyseliny jantarové, kyseliny salicylové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny di-ptoluoylvinné, kyseliny octové, kyseliny sírové, kyseliny jodovodíkové a kyseliny mandlové.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „halo nebo „halogen, jak je zde použit, fluor, chlor, brom a jod.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „alkyl, jak je zde uveden, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, a může obsahovat přímé a cyklické, stejně jako rozvětvené a cyklické skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, termín „heteroaryl, jak se zde používá, znamená aromatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů (0, S nebo Ν), výhodně 1 až 4 heteroatomy. Vícecyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatom, kde alespoň jeden kruh této skupiny je aromatický, je také pokládána pro účely předkládaného vynálezu, pokud není uvedeno jinak, za aromatickou. Heteroarylové skupiny sloučenin podle vynálezu mohou také obsahovat kruhové systémy substituované jednou nebo více oxoskupinami. Jako příklad heteroarylových skupin se uvádí pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, furyl, thiofenyl, izoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, izothiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, izoindolyl, purinyl, • fe fefe ·· ·· fe · · · · · ·
oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoizothiazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl a azaindolyl.
Výraz „heterocykl, jak se zde používá a pokud není uvedeno jinak, se týká nearomatických heterocyklických skupin obsahujících jeden nebo více heteroatomů, výhodně jeden až čtyři heteroatomy vybrané z 0, S a N. „Heterocykl, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje heterobicyklické skupiny. Výraz „heterobicykl se týká nearomatických dvoukruhových cyklických skupin, kde uvedené kruhy sdílejí jeden nebo dva atomy a kde alespoň jeden kruh obsahuje heteroatom (0, S nebo N). Heterobicyklické skupiny pro účely předkládaného vynálezu, a pokud není uvedeno jinak, zahrnují spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny. V jednom provedení každý kruh v heterobicyklu obsahuje až 4 heteroatomy (tj. od nuly do čtyř heteroatomů, s tím, že alespoň jeden kruh obsahuje alespoň jeden heteroatom). Heterocyklické skupiny podle předkládaného vynálezu také mohou zahrnovat kruhové systémy substituované jednou nebo více oxoskupinami. Příklady heterocyklických skupin zahrnují, nikoli však s omezením, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl, oxazolidinyl, morfolino, thiomorfolino, thiazolidinyl, thioxanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4Hpyranyl, dioxanyl, 1,2-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1. Ojheptanyl, chinolizinyl, chinuklidinyl, 1,4-dioxa• · • 4 4444 spiro[4.5]decyl, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioxaspiro[4.3]oktyl a 1, 4-dioxaspiro[4.2]heptyl.
Shora uvedené skupiny, heteroaryl nebo hetercykl, mohou být vázány, jak je to možné, přes C nebo N. Například skupina odvozená od pyrrolu může být pyrrol-l-yl (vázána přes N) nebo pyrrol-3-yl (vázána přes C). Výrazy, které se týkají skupin, zahrnují rovněž možné tautomery.
Pokud je odkaz proveden na S0p(Οι-Οε) alkyl a p je 2, pak to znamená, že se jedná o sulfon, jinými slovy S (=0) 2 (Ci-C6) alkyl.
Termín „léčba, jak se zde používá, znamená zvrácení, zmírnění nebo inhibici průběhu nemoci nebo stavu, v souvislosti se kterým je použit, nebo jednoho nebo více příznaků takové nemoci nebo stavu. Tento termín, jak se zde používá, také znamená, v závislosti na stavu pacienta, prevenci nemoci nebo stavu, včetně prevenci nástupu nemoci nebo stavu nebo symptomů spojených s nemocí nebo stavem a zahrnuje snížení vážnosti nemoci nebo stavu nebo symptomů s nimi spojených, předcházeje postižení uvedenou nemocí nebo stavem. Taková prevence nebo předcházení postižení spočívá v podání sloučeniny podle vynálezu subjektu, který není v době podání ještě napaden nemocí nebo stavem. „Prevence také zahrnuje zabránění recidivy nemoci nebo stavu nebo symptomů s nimi spojenými.
Výraz „savec, jak se zde používá, zahrnuje jakéhokoli člena třídy „savců, včetně, nikoli však s omezením, lidí psů a koček.
Pokud se v uvedeném dokumentu odkazuje na chorobu nebo stav, které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu, pak to znamená, že choroba nebo stav má jako přispívající faktor alespoň jednu ze serotoninem, dopaminem nebo norepinefrinem zprostředkovanou » · · · • · « · • » · • · ·· » · ·
·· neurotransmisi. Choroba nebo stav mohou mít jako přispívající faktor jeden, dva nebo tři shora uvedené typy neurotransmise. Dále, k nemoci nebo stavu mohou přispívat faktor nebo faktory, které jsou jiné než serotoninem, dopaminem nebo norepinefrinem zprostředkovaná neurotransmise. Choroby nebo stavy, ke kterým přispívá serotoninem, dopaminem nebo norepinefrinem zprostředkovaná neurotransmise mohou být zjištěné odborníkem a zahrnují například, nikoli však s omezením, například závislost na chemických látkách, depresi a fóbii.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít optická centra a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerních konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a ostatní stereoizomery takových sloučenin obecného vzorce I a rovněž jejich racemické a jiné směsi. Vynález také zahrnuje tautomery sloučenin obecného vzorce I.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny značené izotopem, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce I, s výhradou, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Příklady izotopů, které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru, jodu a chloru, jako je 2H, , UC, 14C, 18F, 123I a 125I. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin, které obsahují shora uvedené izotopy a/nebo další izotopy dalších atomů. Sloučeniny podle vynálezu značené izotopem, například sloučeniny do kterých jsou včleněny radioaktivní izotopy, jako je 3H a 14C jsou vhodné ve zkouškách distribuce léčiva a/nebo substrátu v tkáních. Zejména výhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti je použití tritiovaných izotopů, tj. 3H a uhlíku-14, tj. 14C. Dále, substituce těžšími • 9 9 9 ► ♦ · <
·«
99 izotopy, jako je deuterium, tj. 2H, může umožňovat určité výhody při terapii, vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas nebo možnost snížené velikosti dávek, což může být za určitých okolností výhodné. Izotopicky značené sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou obecně připravit způsoby uvedenými.ve schématech /nebo příkladech uvedených dále, použitím snadno dostupného izotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku izotopem neznačeného.
„Závislost na chemických návykových látkách, jak se zde používá znamená abnormální užívání nebo závislost na léku. Takové léky jsou obvykle aplikovány postiženému jedinci různými způsoby podání, včetně orálního, parenterálního, nasálního nebo inhalačního způsobu podání. Příklady závislosti léčitelných způsoby podle předkládaného vynálezu jsou závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenolbarbitolu a benzodiazepinech (například Valium™) . Termín „léčba závislosti na chemických návykových látkách, jak se zde používá, označuje snížení nebo zmírnění takové závislosti.
Antagonista NK-1 receptoru, jak se zde používá, je látka, která je schopná antagonizovat receptory NK-1, a tím inhibovat odezvy zprostředkované tachykininem, jako jsou odezvy zprostředkované substancí P. Ve stavu techniky jsou známé různé antagonisty NK-1 receptoru a v předkládaném vynálezu může být použit jakýkoli antagonista NK-1 receptoru jak je popsáno shora v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I. Antagonisté NK-1 receptoru jsou popsány například v U.S. patentu 5 716 965 (vydaný 10. února 1998); U.S. patentu 5 852 038 (vydaný 22. prosince 1998); WO 90/05729 (datum mezinárodní publikace 31. května 1990); U.S. patentu 5 807 867 (vydaný 15. září 1998); U.S. patentu 5 886 009 (vydaný 23. března 1999); U.S. patentu 5 939 433 (vydaný 17. srpna 1999); U.S. patentu 5
773 450 (vydaný 30. června 1998); U.S. patentu 5 744 480 (vydaný 28. dubna 1998); U.S. patentu 5 232 929 (vydaný 3. srpna 1993); U.S. patentu 5 332 817 (vydaný 26. července 1994); U.S. patentu 5 122 525 (vydaný 16. června 1992); U.S. patentu 5 843 966 (vydaný 1. prosince 1998); U.S. patentu 5 703 240 (vydaný 30. prosince 1997); U.S. patentu 5 719 147 (vydaný 17. února 1998); a U.S. patentu 5 637 699 (vydaný 10. června 1997). Každý ze shora uvedených U.S. patentů a přihlášek PCT je zde citován jako odkaz. Sloučeniny popsané ve shora uvedených odkazech mající aktivitu antagonizující NK-1 receptor mohou být použité v předkládaném vynálezu. Nicméně, v předkládaném vynálezu mohou být také použity další antagonisté NK-1 receptorů.
Antagonista 5HTiD receptorů, jak je popsán v předkládaném vynálezu je substance, která antagonizuje 5HTiD subtyp receptorů serotoninu. V předkládaném vynálezu se může požít jakákoli substance jak je popsána shora, v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I. Substance, mající aktivitu antagonizující 5HT10 receptor mohou být určeny odborníkem. Například antagonisté 5HTi0 receptorů jsou popsány ve WO
98/14433 (datum mezinárodní publikace 9. dubna 1998); WO
97/36687 (datum mezinárodní publikace 9. října 1997); WO
94/21619 (datum mezinárodní publikace 29. září 1994); U.S
patent č. 5 510 350 (publikován 23. dubna 1996); U.S. patent č. 5 358 948 (publikován 25. října 1994); a GB 2 276 162 (publikován 21. září 1994). V předkládaném vynálezu se mohou použít tyto antagonisté 5HTio receptorů, stejně tak jako ostatní. Shora uvedené publikované patentové přihlášky a patenty jsou zde uvedené jako odkaz.
• ·
Výhodné provedení předkládaného vynálezu zahrnuje následující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
[4-(3,4-Dichlorfenoxy)bifenyl-3-ylmethyl]methylamin, [2- (3,4-dichlorfenoxy)-5-thiofen-3-ylbenzyl]methylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-4-thiofen-3-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-furan-2-ylbenzyl]methylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-furan-2-ylbenzyl]methylamin,
N-[4'-(3,4-dichlorfenoxy)-3'-methylaminomethylbifenyl-3yl]acetamid, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-thiofen-2-ylbenzyl]methylamin, [4-(3,4-dichlorfenoxy)-4'-fluorbifenyl-3-ylmethyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-l-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-pyridin-2-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-pyridin-3-ylbenzyl]methylamin,
1-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]-lH-pyrazol3-ylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-pyridin-4-ylbenzyl]methylamin, [3-(3, 4-dichlorfenoxy)bifenyl-4-ylmethyl]methylamin, [4-(3,4-dichlorfenoxy)-4'-methylbifenyl-3-ylmethyl]methylamin, a [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-4-thiofen-2-ylbenzyl]methylamin.
Další výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-thiazol-2-ylbenzyl]methylamin;
[2- (3,4-dichlorfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzy!]methylamin; [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-furan-3-furan-3-ylbenzyl]methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl]ethyl}methylamin;
* · f\ «♦·»·♦··
IV «·« ·· ·♦ *· ·· {1—[2—(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylfenyl]ethyl}methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-thiazol-2-ylfenyl]ethylJmethylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl]ethyl}methylamin;
[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-(5-methylthiofen-2-yl)benzyl]methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-[1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]methylamin;
1- [4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-(methylaminomethyl)fenyl]pyrolidin2- on;
1-[4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-(1-methylaminomethyl)fenyl]pyrolidin-2-on; a
1- [4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-(methylaminomethyl)fenyl]piperidin2- on;
Další výhodná provedení předkládaného vynálezu zahrnují následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-pyrimidin-2-ylbenzyl]methylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-pyrimidin-4-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)benzyl]methylamin, {1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)fenyl]ethyl}methylamin,
4-[4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-(l-methylpyrolidin-2-yl)fenyl]-2methylpyrimidin, [2-(4-chlorfenoxy)-5-(l-methyl-lH-pyrol-3-yl)benzyl]dimethylamin, [5-(l-methyl-lH-pyrol-3-yl)-2-(naftalen-2-yloxy)benzyl]dimethylamin, [5-imidazol-l-yl-2-(naftalen-2-yloxy)benzyl]dimethylamin,
1,5, 5-trimethyl-3-[3-methylaminomethyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]imidazolidin-2,4-dion, • ·*· k« ·· ·· ·· » »·- ♦ * * * « * · · 0 0 « * 0 © · »0 000 · » • 0 0 ·* «# 00·«
1- methyl-3-[3-methylaminomethyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]imidazolidin-2,4-dion,
3-[3-methylaminomethyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]thiazolidin2,4-dion,
3-[3-methylaminomethyl-4- (nafta.len-2-yloxy) fenyl]oxazolidin2,4-dion,
3-[3-methylaminomethyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]oxazolidin-2on,
3-[3-methylaminomethyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]thiazolidin2- on, l-methyl-3- [3-methylaminomethyl-4- (naftalen-2-yloxy) fenyl] imidazolidin-2-on, l-methyl-3-[3-methylaminomethyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]tetrahydropyrimidin-2-on,
1-[4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]-3-methyltetrahydropyrimidin-2-on,
1- [4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]-3-methylimidazolidin-2-on,
3- [4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]thiazolídin2- on,
3- [4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]oxazolidin2-on, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2-methylthiazol-4-yl)benzyl]methylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-(2methyloxazol-4-yl)benzyl]methylamin, [2 —(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2,5-dimethyloxazol-4-yl)benzyl]methylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)benzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(5-methyl[1,2,4]thiadiazol-3-yl)benzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]methylamin, φ·» ·· ·· • · 1 * • « * • · · * · · * «· «· «· ··#· [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]oxadiazol-4-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(5-methyl[1,2,3]thiadiazol-4-yl)benzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2,4-dimethyloxazol-5-yl)benzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)benzyl]methylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,4]triazol-l-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(3-methyl[1,2,4]triazol-1-yl)benzyl]methylamin, [2-(4-chlorfenoxy)-5-(3,5-dimethyl[1,2,4]triazol-l-yl)benzyl]methylamin, [2-(4-chlorfenoxy)-5-tetrazol-l-ylbenzyl]methylamin, [2-(4-chlorfenoxy)-5-(5-methyltetrazol-l-yl)benzyl]dimethylamin, [2-(4-chlorfenoxy)-5-[1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]dimethylamin, [2-(4-chlorfenoxy)-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)benzyl]dimethylamin, a {1-[2-((3,4-dichlorfenoxy)-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)fenyl]ethyl}dimethylamin.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce v
toto • toto to toto· · kde X, Z, Y, n a m mají význam definovaný shora a Q je C(=O)R3 nebo kyano a R3 je H, C1-C4 alkyl, OH, O-(Ci-C6) alkyl nebo NR1R2, kde R1 a R2 se nezávisle vyberou z vodíku a (Ci~
C4) alkylu nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří čtyř až osmičlenný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, ke kterému jsou R1 a R2 vázány, kde druhý heteroatom, pokud je přítomen, se vybere z kyslíku, dusíku a síry. Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII mohou obsahovat optická centra a proto se mohou vyskytovat v různých enantiometrických konfiguracích. Vynález také zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a jiné stereoizomery sloučenin vzorce XVIII, stejně jako racemické a jiné směsi. Vynález také zahrnuje tautomery sloučenin obecného vzorce XVIII.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle následujících reakčních schémat a diskusí. Pokud není uvedeno jinak, A, B, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m a n a strukturní vzorce I a XVIII mají v reakčních schématech a diskusi, které následují, význam uvedený shora.
•· ·* »» 9 • ·«» » 9
9
9» * * ♦ * « «94 9
Schéma 1
V (XVIII)
I ti* • ti ti ti >ti· titi· « ti * *·» ·* • ti titi ti »· * ti ti ·* • titi · ti ·♦ ti ·· ♦· titi ·« ti titi ti • · * tititi ti ti ti ti «ti titititi
V, R3 = H, C,-C4 alkyl
V, R3 = OH i
I »
I
V A V
X (XVIII) | v
XI la W = Xllb W =
IVW = J vw = x
44 ·· ·
444 • 4 4
4 ·
4« * 4 4 «4 44
4 4 4
4 44
4 4 4 · · · • 4 44 • 4 ♦ 4 » • »
4 ·
4444
Schéma 4
(XVIII)
XXIII
XXII
9* • 9 9 »*»
9 ♦ *
9 9 ♦ 9· *4
9»
9 •
994 4
Schéma 5
Β—Υ
I fcfc fc fc* • fc · • ·♦♦ fcfc fc * ♦ fcfc ·♦· fcfc • fc »♦ • · * fc • · ·♦ fc fcfc « • fcfc · • fc ** fc fc ·· • fc fcfc · • fc fc · • fc • fcfcfc
Schéma 1 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecných vzorců II a III. L znamená vhodnou odštěpující se skupinu, jako je fluor, chlor, nitro nebo triflát. Ve schématu 1, Z je vodík. Avšak za použití vhodné výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle stejného schématu sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je není vodík. Sloučeniny obecných vzorců Ha, lib, lila a Illb jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi známé ze stavu techniky. Například sloučeniny obecných vzorců Ha a lib, kde R3 je vodík se mohou připravit zavedením aldehydové funkční skupiny (CHO) do sloučeniny obecných vzorců XV nebo XVI, za použití metod, které jsou velmi dobře odborníkům známé.
Ha nebo lib
Když L = F, tak je postup podle A.J. Bridgese a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502, zejména vhodný pro syntézu substituovaných ortho-fluorbenzaldehydů. Jiné takové transformace popsali C. F. H. Allen a kol., Organic Snthesis, 1951, 31, 92; T. DePaulis a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 61; I. M. Godfrey a kol., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353; K. M. Tramposil a kol., Journal ofMedicinal Chemistry, 1983, 26(2), 121; a Μ. E. Cracknell a kol., Chemistry and Industry (London), 1985, (9), 309.
Ve schématu 1 reaguje sloučenina (tj. aldehyd nebo keton) obecného vzorce Ila se sloučeninou (tj. fenol) obecného vzorce lila v přítomnosti báze za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se obecně provede při teplotě od okolo 0 °C do okolo 150 °C po dobu od okolo 1 hodiny do • · » • 0
• 4 • 4 •4 ·»»· okolo 3 dnů, výhodně při teplotě okolo 90 až 95 °C po dobu 18 hodin v polárním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA) nebo N-methyl-2-pyrrolidinon (NMP), výhodně DMF. Vhodné báze zahrnují bezvodý uhličitan sodný (Na2C03) , uhličitan draselný (K2CO3) , hydroxid sodný (NaOH), hydroxid draselný (KOH) a aminy, jako je pyrrolidin, triethylamin a pyridin, přičemž výhodná báze je K2CO3. Podrobnosti pro tuto reakci jsou uvedeny v G. W. Yeager a kol., Synthesis, 1995, 28-30; J. R. Dimmock a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-3997. Alternativně se mohou fenoly obecného vzorce lib a sloučeniny obecného vzorce Illb přeměnit na aldehydy nebo ketony obecného vzorce IV způsoby, které popsal K. Tomisawa a kol., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8), 3066-3074.
Dále, sloučenina obecného vzorce IV, kde J je odštěpující skupina, například brom, jod, triflát, fluorsulfonát nebo methansulfonát se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce V reakcí se sloučeninou obecného vzorce X-G, kde G je definováno jako reaktivní odštěpující se skupina, jako je B(OH)2, Sn[ (Ci-C6) alkyl], Zn(Hal) a podobně, obvykle v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru, například mezi jiným jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), tetrakis(trifenylfosfin)nikl(0) nebo dichlorbis(trifenylfosfin) palladium ( II) , a v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a triethylamin. Reakce se mohou provést v řadě organických rozpouštědel (například benzenu, dimethoxyethanu) nebo ve směsích, jako je vodný N,N-dimethylformamid nebo vodný ethanol při teplotách v rozsahu od okolo 0 °C do okolo 100 °C. Vhodný obecný odkaz pro tento postup lze najít v přehledu, který zpracoval Stephen Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303. Další specifické odkazy zahrnují M. J. Sharp a kol., Synthetic Communications, 1981, 11(7), 513; R. B. Miller a kol., Tetrahedron Letters, 1989, fc fc· • fc fc • fcfc* ♦ « • fc · fc· ·· fcfc fc fcfc · fcfc fcfc • fcfc · fcfc fcfc fcfc fcfc • fcfc · fcfc * • fcfc » fc fc ·· fcfc fcfc
30(3), 297; W. J. Thompson a kol., Journal of Organic
Chemistry, 1984, 49(26), 5237. Sloučeniny obecného vzorce X-G jsou v mnoha případech komerčně dostupné nebo se mohou připravit odborníkem v organických syntézách (například viz postup, který popsal M. J. Sharp a V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985, 26(49), 5997-6000; G. W. Kabalka a kol., Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259, 269-274).
Alternativně, meziprodukt obecného vzorce Ila se může převést na sloučeninu obecného vzorce líc, kde X má význam uvedený shora, za použití metod popsaných shora pro konverzi sloučeniny obecného vzorce IV na V. Tyto meziprodukty obecného vzorce líc mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce lila za vzniku etherů obecného vzorce V, za použití metod popsaných shora pro konverzi sloučenin obecného vzorce Ila na IV.
Dále, sloučeniny obecného vzorce Ila nebo IV, kde J je funkční skupina, jako CN, mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce líc nebo V, kde X je část jako
a kde R10 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, aryl (Ci-Cfí) alkyl nebo aryl, případně substituovaný substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří vodík, halogen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Ce) alkoxyl nebo (Ci-C6)SOr, kde r je nula, jedna nebo 2. Způsoby konverze jsou velmi dobře dokumentovány v chemické literatuře; například použitím azidu sodného a chloridu lithného v 2-methoxyethanolu podle postupu, který popsal J. Sauer a kol., Tetrahedron, 1960, 11, 241. Za těchto podmínek může být nezbytné z počátku chránit skupinu COR3 sloučeniny Ila nebo IV, aby se zefektivnila přeměna © ©* © ♦« *· ♦ * * · « 9 ♦ » 1
111 i *
191 11 V* ♦ · ·© • · · · Φ
9 · © © · * * ♦ © © Φ ·© ··©« skupiny J na odpovídající skupinu X sloučeniny líc nebo V (meziprodukty vzorce XVIII). Existuje mnoho chránících skupin, které mohou být použité v tomto postupu, včetně acetalů a ketalů, které jsou uvedeny v P. G. M. Wuts a T. W. Green v Protective Groups in Orrganic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991, str. 175-223. Výběr'vhodné chránící skupiny se může provést s ohledem na přítomnost dalších reaktivních skupin v molekule.
Následně se sloučeniny obecného vzorce V (R3 = H nebo (Ci~ Οβ)alkyl) mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I za podmínek reduktivní aminace. Například sloučenina obecného vzorce V může reagovat se sloučeninou obecného vzorce HNR1R2 za vzniku meziproduktu obecného vzorce XVII:
který se může izolovat nebo převést přímo ve stejném reakčním stupni na sloučeninu obecného vzorce I. Tato konverze, ať již in šitu nebo vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce XVII se může provést za použití jednoho nebo více způsobů známých odborníkovi ze stavu techniky.
Například, sloučenina obecného vzorce V a vhodná sloučenina obecného vzorce HNR1R2 se mohou spojit v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je chlorid titaničitý nebo izopropoxid titaničitý reakcí v inertním rozpouštědle, jako je benzen, toluen, ethanol nebo podobné rozpouštědlo, dokud reakce není kompletní, podle postupu, který popsal S. Battarcharyya (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929). Alternativně se sloučeniny obecného vzorce V a obecného vzorce HNR1R2 mohou spojit v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, v přítomnosti nebo nepřítomnosti zachycovače vody, jako jsou molekulová síta a zahřátím se eliminuje voda, která se generovala během tvorby meziproduktu obecného vzorce XVII. Stupeň úplnosti konverze sloučenin obecného vzorce IV na shora uvedené meziprodukty obecného vzorce XVII se může zjistit za použití jedné nebo více známých analytických technik, včetně 1H-NMR spektroskopie.
V některých případech je možné nebo žádoucí izolovat meziprodukty obecného vzorce XVII nebo tyto meziprodukty mohou dále reagovat s redukčním činidlem selektivním pro redukci meziproduktu na žádané sloučeniny obecného vzorce I. Taková redukční činidla jsou odbrníkovi známá a zahrnují například borohydrid sodný (NaBHJ, kyanborohydrid sodný (NaBH3CN) a triacetoxyborohydrid sodný (NaBH (OAc) 3), jak popsal A. F. Abdel-Magid a kol., v Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595.
Tato redukce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, izopropanol nebo podobné rozpouštědlo, při teplotě od okolo 0 °C do okolo 100 °C, vhodně při teplotě místnosti. Při postupu, který popsal Bhattarcharyya se tvoří meziprodukt obecného vzorce XVII v ethanolovém rozpouštědle, a bez izolace se redukuje za vzniku produktu obecného vzorce I, za použití NaBH4.
Jako alternativa k aldehydovým nebo ketonovým meziproduktům obecného vzorce IV a V, odborník může připravit sloučeniny obecného vzorce VII (tj. nitrily), vycházeje ze sloučenin obecného vzorce lila a VI, jak je ilustrováno ve schématu 2, za použití difenyletherového postupu, popsaném ve ··· 4··* · · ·
444 <· ·* ·· **' ··♦· schématu 1. Tyto sloučeniny mohou poté sloužit jako meziprodukty pro přípravu žádaných sloučenin obecného vzorce I. Postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI použité v tomto postupu mohou být adaptovány z postupů nalezených v literatuře (viz například D. C. Remy a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18(2), 142-148; E. A. Schmittling a kol., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(12), 3229-3230).
Konverze nitrilů obecného vzorce VII takto získaných na žádané produkty obecného vzorce I se může provést několika cestami, jak je popsáno ve schématu 2. Například, nitrilová skupina VII se může hydrolyzovat při kyselých podmínkách za použití metod, které jsou odborníkovi velmi dobře známé, za vzniku derivátu kyseliny karboxylové obecného vzorce VIII (viz například A. I. Meyers a kol., Tetrahedron Letters, 1984,
25(28), 2941; a R. W. Higgins a kol., Journal of Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Tento derivát kyseliny karboxylové může být poté převeden na sloučeninu obecného vzorce V (R3 =
OH), za použití postupů, dříve popsaných ve schématu 1 pro konverzi IV na V; následně, sloučenina V (R3 = OH) se může převést na sloučeninu V (R3 = NR1R2) a poté na sloučeninu obecného vzorce I, jak je popsáno dále.
Alternativně se sloučenina VIII může převést na karboxamidový derivát obecného vzorce IX za použití jednoho nebo více standardních postupů, které jsou popsány v chemické literatuře, například reakcí halogenidu kyseliny připraveném ze sloučeniny obecného vzorce VIII s aminem obecného vzorce HNR1R2 (viz R. E. Kent a kol., Organic Synthesis, Coli, Vol.
III, 1955, 490; a R. M. Herbst a kol., Organic Synthesis, Coli.
Vol. II, 1943, 11 k diskusi Schotten-Baumanovy reakce). Tyto karboxamidy obecného vzorce IX mohou být poté konvertovány na odpovídající karboxamidy obecného vzorce V (R3 = NR1R2) , náhradou substituentu J vhodnou skupinou X za použití • ··« • · • ·· 4· · • · #»· ♦·
podmínek, které jsou podobné podmínkám popsaným pro konverzi
IV na V ve schématu 1.
Takto připravené karboxamidy obecného vzorce V mohou být redukovány na finální sloučeniny obecného vzorce I za použití vhodných redukčních postupů. V závislosti na přítomnosti substituentů X, Y a Z na karboxamidech V, se tato redukce může provést za použití jednoho nebo více reakčních činidel, zahrnujících lithiumaluminumchlorid (například J. Lehmann a kol., Archiv Pharm. (Weinheim, Ger.), 1982, 315 (11), 967; N.
S. Narasinham a P. A. Patil, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1987 (3), 191), diboran (H. C. Brown a kol., Journal of the American Chemical Society, 1970, 92, 1637 a 1973, 38, 912; Ν. M. Moon a kol., Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, 2786; H. C. Brown a V. Verma, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39, 1631), směsi hexylboranu a diethylanilinu (A. Pelter a kol., Tetrahedron Letters, 1978, 4715), směsi chloridu fosforitého a toluenu a následně ethanolického borohydridu sodného (H. C. Brown a kol., Journal of the American Chemical Society, 1966, 88, 1464; A. F.
Burchart a kol., Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(21), 7627-7630).
Vzniklé karboxamidy obecného vzorce IX, kde R1 a R2 jsou vodík se mohou také připravit přímo z odpovídajících nitrilů obecného vzorce VII specifickými hydrolýzami, například peroxidem vodíku nebo silnými vodnými solemi alkalických kovů (viz Chemistry & Industry, 1961, 1987; C. R. Noller, Organic Synthesis, Coli., Vol. II, 1943, 586; a J. H. Halí a M. Gisler, Journal of Organic Chemistry, 1976, 41, 3769). Následně mohou být karboxamidové deriváty obecného vzorce IX konvertovány na karboxamidové sloučeniny obecného vzorce V (R3 = NR1R2) , způsobem popsaným pro konverzi VIII na V.
···
• · • 99 ·· • ·
9· ····
Konečně, nitrily obecného vzorce X, získané z nitrilů obecného vzorce VII, analogicky ke konverzi sloučenin obecného vzorce IV na V, mohou být redukovány na žádané sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou oba vodík, za použití jednoho z řady redukčních činidel popsaných v chemické literatuře, která jsou selektivní pro tuto přeměnu (včetně katalytické hydrogenace za použití plynného vodíku a oxidu platnatého, jak popsal J. A. Secrist, III a M. W. Logue v Journal of Organic Chemistry, 1972, 37, 335; hydrazinhydrátu a Raney niklu v ethanolu, jak popsal W. W. Zajac a kol. v Journal of Organic Chemistry, 1971, 36, 3539; a trifluoracetoxyborohydridu sodného v THF, jak popsal N. Umino a kol., v Tetrahedron Letters, 1976, 2875). Taková redukční činidla mohou také zahrnovat lithiumaluminiumhydrid v nereaktivním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran (viz například A. C. Cope a kol., Organic Synthesis, Coli. Vol. IV, 1963, 339, požívající lithiumaluminiumhydrid v rozpouštědlech diethyletheru nebo THF) .
Nitrily obecného vzorce VII mohou také být převedeny na odpovídající aldehydy obecného vzorce IV, kde R3 je vodík, za použití reakčních činidel a podmínek, které jsou specifické pro tuto přeměnu, jako je lithiumtriethoxyaluminiumhydrid v rozpouštědle, jako je THF nebo diethylether, jak popsal H.
C. Brown a C. P. Garg v Journal of the American Chemical Society, 1964, 86, 1085 a J. Málek a M. Cerny v Synthesis, 1972, 217.
Vedle metod popsaných shora ve schématech 1 a 2 pro přípravu meziproduktových aldehydů a ketonů obecného vzorce I, existují další metody, které mohou poskytovat sloučeniny obecného vzorce I. Například v postupu znázorněném ve schématu • · • ·
3, sloučenina obecného vzorce Xlla, b, kde E je atom vodíku, může reagovat při podmínkách Friedel-Craftsovy acylace (například A1C13/CH2C12/R3COC1) za vzniku ketonů obecného vzorce IV nebo V, kde R3 je C1-C4 alkyl (C. F. H. Allen, Organic Synthesis, Coli. Vol II, 3, 1943). Alternativně může reagovat anhydrid kyseliny, tj. (R3CO)20 za podobných podmínek (0. Crummitt a kol., Organic Synthesis, Coli. Vol. III, 109, 1955) za vzniku meziproduktových sloučenin obecného vzorce IV nebo V. Jestliže se požaduje příprava sloučenin obecného IV nebo V, kde R3 je vodík, uvedená sloučenina se může připravit ze sloučenin obecného vzorce XIIa,b přes Vilsmeier-Haackovu acylaci, za použití metod popsaných E. Campaignem a W. L. Archerem, Organic Synthesis, Coli. Vol. IV, 331, 1963 a J. H. Woodem a R. W. Bostem, Organic Synthesis, Coli. Vol. IV, 98, 1995.
Umístění acylové skupiny (COR3) zavedené tímto způsobem může být určeno povahou a umístěním přítomných substituentů J,
X a/nebo Y, a rovněž podmínkami použitými pro reakci.
V případech, kdy je žádoucí připravit sloučeniny obecného vzorce IV (R3 = H) z Xlla (Ε = Η), zavedení aldehydové funkční skupiny (CHO) se může provést za použití podmínek popsaných shora pro přípravu meziproduktů Ila a lib ve schématu 1. Například, příprava sloučenin obecného vzorce IV, kde R3 = H (tj. aldehydů) se může provést za použití jednoho nebo více známých způsobů pro formylaci aromatických kruhů, včetně reakce dichlormethylmethyletheru a chloridu titaničitého v methylenchloridu, podle postupu, který popsal M. L. Mancini a kol., Synthetic Communications, 1989, 2001-2007 nebo H. Chikashita a kol., Journal of Organic Chemistry, 1991, 56,
1692.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 a R3 společně s atomem uhlíku ke kterému je R2 vázán a s atomem ·· ·· uhlíku, ke kterému je R3 vázán, tvoří kruh obsahující atom dusíku, se může použít adaptace postupu, který popsal L. S.
Bleicher a kol. (Journal of Organic Chemistry, 1998, 63,
1109), jak je uvedeno ve schématu 4. Tak ester obecného vzorce V (R3 = O-alkyl) (meziprodukt obecného vzorce XVIII), připravený esterifikací odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce V (R3 = OH) (také obecného vzorce XVIII), reaguje s cyklickým laktamem obecného vzorce XXV
N-L4
XXV kde L4 je reakční labilní skupina, jako je -CH=CH2, v přítomnosti silné báze, jako je methoxid sodný, za vzniku diketonového meziproduktu obecného vzorce XXI. Tento meziprodukt se může převést na odpovídající cyklický imid obecného vzorce XII v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, obvykle při zpětném toku. Následně se sloučeniny obecného vzorce XXII mohou redukovat za vzniku cyklických aminů obecného vzorce XXIII (kde R1 = Η) , za použití například borohydridu sodného v methanolu, jak bylo popsáno shora. Takové sloučeniny obecného vzorce XXIII mohou být dále převedeny na sloučeniny obecného vzorce XXII (kde R1 má význam jak je definováno pro sloučeniny obecného vzorce I), jak je popsáno shora.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde skupina X je laktam vázaný k fenylovému nebo naftylovému kruhu A přes atom dusíku je výhodná metoda, znázorněná ve schématu 5. V tomto postupu se aldehyd nebo keton obecného vzorce IV (R3 = H nebo C1-C4 alkyl) kde Q je NO2 převede na amin obecného XIX, kde R1 má význam uvedený shora, podle metody popsané ve schématu 1. Tento meziprodukt XIX se poté převede na sloučeninu obecného ♦ · ··· .· ·· ·· ·· ···· vzorce XX, kde R2 je chránící skupina, výhodně terc-butoxykarbonylová skupina (terc-BOC), která je stabilní k hydrogenačním podmínkám, ale která může být snadno odstraněna v pozdějším kroku syntetické sekvence; návrhy pro takové skupiny lze nalézt v publikaci Wuts a Green shora, na str. 309. Později uváděný meziprodukt XX, kde Q je NO2 se může poté zpracovat při redukčních podmínkách za vzniku analogického meziproduktu obecného vzorce XX, kde Q je NH2, přičemž odštěpující terc-BOC skupina je neporušená. Takové redukční podmínky pro tuto konverzi jsou odborníkovi známé a zahrnují použití plynného vodíku a katalyzátoru, výhodně palladium na uhlí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je nižší alkohol (například methanol, ethanol), ester (například ethylacetát) nebo ether (například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan) a přítomnost nebo nepřítomnost malého množství kyseliny, výhodně kyseliny octové. Skupina NH2 vzniklých sloučenin obecného vzorce XX se poté může převést na cyklické amidy (laktamy), kde R2 zůstává terc-Boc, jejich reakcí s s omega-chloralkanoylchloridem nebo bromidem nebo omega-bromalkanoylchloridem nebo bromidem v neutrálním rozpouštědle, jako je THF a v přítomnosti zachycovače kyseliny, jako je Na2CO3, K2CO3, CS2CO3 nebo podobně a zahříváním směsi na teplotu varu rozpouštědla. Toto vede k uzavření kruhu a tvorbě cyklického amidu (tj. laktamu). Nakonec se může odstranit chránící skupina a získají se sloučeniny obecného vzorce I, kde X je laktam a R2 je H; v případě chránící skupiny terc-BOC se s výhodou k takovému odstranění použije směs ethylacetátu nasyceného plynným HCI.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit konvenčním způsobem, zpracováním roztoku nebo suspenze odpovídající volné báze nebo kyseliny s chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo báze. K izolaci solí se mohou použít konvenční • · ··· ·· ·· »· ·· ···· koncentrační nebo krysatalizační techniky. Jako příklady vhodných kyselin se uvádí kyselina octová, mléčná, jantarová, maleinová, vinná, citrónová, glukonová, askorbová, benzoová, skořicová, fumarová, sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová a příbuzné kyseliny. Jako příklady bází se uvádí sodík, draslík nebo vápník.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být podávána samotná nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, buď jako jednotlivá dávka nebo násobné dávky. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice připravené kombinací sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se mohou snadno podávat v různých dávkových formách, jako jsou tablety, prášky, pastilky, sirupy, injektovatelné roztoky a podobně. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat, je-li to žádoucí, další složky, jako jsou aromáty, pojivá, pomocné látky a podobně. Tak, pro účely orálního podání, tablety obsahují různé pomocné látky, jako jsou citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a mohou být použity s různými dezintegračními činidly, jako je škrob, methylcelulóza, kyselina alginová a některé komplexní silikáty, spolu s vazebnými činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Dále se mohou pro účely tabletování často použít lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Pevné kompozice podobného typu se také mohou použít jako plniva v měkkých a tvrdých želatinových kapslích. Výhodné materiály pro tyto účely jsou laktóza nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly o velké hmotnosti. Pokud se vyžadují vodné suspenze nebo elixíry pro orální podání, potom může být • ·· ·* ·· ·· ·· • ♦ · · · · · · » · · • · ·· · · · · · · · základní složka kombinována s různými sladidly nebo aromáty, barvivý a je-li to žádoucí, s emulgačními nebo suspenzačními činidly, spolu s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich kombinace.
Pro parenterální podání se mohou použít roztoky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilním vodném roztoku. Takové vodné roztoky bude vhodné pufrovat, jeli to nezbytné, a kapalné ředidlo nejprve učinit izotonickým za použití podstatného množství fyziologického roztoku nebo glukózy. Tyto zvláštní vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální podání. Použitá sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná standardními technikami, které jsou odborníkovi známé.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl může být podávána orálně, transdermálně (například za použití náplasti), parenterálně (například intravenózně nebo rektálně) nebo topicky. Obecně, denní dávka pro léčbu choroby nebo stavu podle metod popsaných shora bude v rozsahu od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který se má léčit. Jako příklad, při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceutické soli, například pro léčbu deprese u dospělého člověka (okolo 70 kg), může být denní dávka v rozsahu od okolo 0,7 mg do okolo 700 mg, výhodně od okolo 1 mg do okolo 500 mg v jedné nebo několika (například jako násobná) dávkách. Lékař může provést změny vzhledem ke shora uvedeným rozsahům, přičemž bere v úvahu skutečnosti, jako je hmotnost, věk a stav pacienta, který se má léčit, vážnost postižení a konkrétní cestu podání.
* · • · • 4 4 ♦
4·· ·
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vitro na jednotlivých místech zpětného vychytávání monoaminu může být určena za použití krysích synaptosomů nebo HEK-293 buněk transfektovaných lidským serotoninovým, dopaminovým nebo norepinefrinovým transportérem, za použití následujícího způsobu upraveného ze způsobu popsaného S. Synderem a kol., (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D. T. Wongem a kol., (Biochemical Pharmacology, 19073, 22, 311-322), H. F. Bradfordem (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) a D. J. K. Balfourem (Europan Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26).
Synaptosomy: Samci Sprague Dawley krys se dekapitují a jejich mozky se rychle odeberou. Kortex, hypocampus a corpus stratium se vyříznou a umístí se do ledově chladného sacharosového pufru, 1 g ve 20 ml pufru (pufr se připraví za použití 320 mM sacharózy obsahující 1 mg/ml glukózy, 0,1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) s pH upraveným na 7,4 pomocí tris(hydroxymethyl)aminomethanové (TRIS) báze). Tkáně se homogenizují ve skleněné homogenizační zkumavce s Teflon™ tyčinkou při 350 ot./min. za použití Pottersova homogenizéru. Homogenát se odstřeďuje při 1000 x g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Získaný supernatant se odstřeďuje při 17000 x g po dobu 20 minut při 4 °C. Konečná peleta se resuspenduje ve vhodném objemu sacharosového pufru, který vede k méně než 10% vychytávání.
Buněčný přípravek: HEK-293 buňky transfektované lidským serotoninovým (5HT), norepinefrinovým (NE) nebo dopaminovým (DA) transportérem se kultivují v DMEM (Dulbecově modifikovaném Eaglově mediu, Life Technologies lne., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, katal. č. 11995-065) doplněném 10% dialyzovaným FBS (fetálním hovězím sérem, Life Technologies lne., katal. č. 26300-053), 2 mM L-glutaminem a • φ φ· ·· ·· φ φ φ ♦ φ φ * φ ·· · φ « · · 1 1111
250 pg/ml G418 pro 5-ΗΤ a NE transportér, nebo 2 gg/ml puromycinu pro DA transportér, za účelem selekčního tlaku.
Buňky se kultivují v Gibco trojitých zkumavkách, sklízí se pufrovaným fyziologickým roztokem (Life Technologies lne., katal. č. 14190-136) a naředí se na vhodné množství vedoucí k méně než 10% vychytávání.
Test zpětného vychytávání neurotransmiteru: Testy zpětného vychytávání se provedou ve skleněných zkumavkách, obsahujících 50 μΐ rozpouštědla, inhibitor nebo 10 μΜ sertralinu, desipraminu nebo nomifensinu pro 5-HT, NE nebo DA test nespecifického vychytávání. Každá zkumavka obsahuje 400 μΐ [3H]-5-HT (konečná koncentrace je 5 nM), [3H] NE (konečná koncentrace 10 nM) nebo [3H]DA (konečná koncentrace 5 nM) , v modifikovaném Krebsově roztoku, obsahujícím 100 μΜ pargylinu a glukózu (1 mg/ml). Zkumavky se umístí na led a do každé zkumavky se přidá 50 μΐ synaptosomů nebo buněk. Zkumavky se potom inkubují při 37 °C po dobu 7 minut (5-HT, DA) nebo 10 minut (NE) . Inkubace se ukončí filtrací (GF/B filtry) za použití 96-jamkového Brandel CelHarvester, filtry se promyjí modifikovaným Krebsovým pufrem a odečítají se za použití buď Wallac model 1214 nebo Wallac Beta Plate model 1205 scintilačního počítače.
Stanovení aktivity inhibice zpětného vychytávání serotoninu in vivo a síla působení sloučenin podle předkládaného vynálezu se může provést měřením schopnosti sloučeniny blokovat vyčerpání serotoninu v předním kortexu indukované (+/-) para-chloramfetaminem (PCA) u krys, podle adaptovaného postupu, který popsali R. W. Fuller, H. D.
Snoddy a M. L. Cohen v Neuropharmacology 23: 539-544 (1984) .
• ft* ·· ft* ·· ·· • ft · · · ♦ · ftftftft • ftftft ftft ftft ftft · • ft ftftft ftft ftftft · · • ftft ftft ftft ftft ftft ftftftft
Obecně, samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 160-230 g se zařadí buď do kontrolní (dostávají vehikulum) nebo testované skupiny. Pokud se testovaná sloučenina podává subkutánně (sc) v dané dávce, potom se podává společně s 5 mg/kg parachloramfetaminu (PCA). Tři hodiny po dávce se zvířata usmrtí dekapitací a přední kortex se odstraní, zabalí se v parafinovém filmu a zmrazí se v suchém ledu (-78 °C) . Pokud se podává orálně (po) krysám se nepodá v noci před experimentem potrava a poté se ošetří testovanou sloučeninou ve stanovené dávce 30 minut před podáním PCA (5 mg/kg, sc). Po 3 hodinách se krysy usmrtí a tkáně se odstraní jak bylo popsáno shora.
Ke stanovení úrovní serotoninu (5-HT) se mrazené tkáně homogenizují pomocí Bransonova sonifikátoru v 0,5 ml mobilní fáze v Eppendorfově centrifugační zkumavce. Vzorky se poté odstředí při 11000 ot./min po dobu 20 minut v rotoru Sorval SH-MT v odstředivce Sorval RC5C. Takto získaný supernatant se pipetuje do HPLC vialky a úrovně 5-HT se měří na HPLC-EC.
Interpretace výsledků je následující: Každý experiment se provede se skupinou zvířat ošetřených vehikulem a se skupinou zvířat ošetřených pouze PCA. Střední hodnoty 5-HT u zvířat ošetřených PCA se odečtou od středních hodnot 5-HT zvířat ošetřených vehikulem. Toto je signál nebo rozmezí odezvy. Určí se střední hodnota 5-HT každé testované sloučeniny, od ní se odečte střední hodnota PCA skupiny a toto množství dělené rozmezím je procento ochrany proti účinku PCA pro danou dávku. K zaznamenání ID50 se proloží hodnoty ochrany vyjádřené v procentech a vypočte se 50% úroveň.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I v následujících příkladech se zkoumaly na inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu a norepiefrinu a všechny měly hodnoty IC50
9 9« 49 99 99 44
99 9 4 4 9 9 ♦ 4 4 4
9 9 44 9 9 94 4 4 «
9 « · 4 4 9 9 4 · 4
»94 44 94 • 9 9 4 4949
okolo méně než nebo rovné 250 nm pro inhibici zpětného vychytávání serotoninu, okolo méně než nebo rovnou 1000 nM pro inhibici zpětného vychytávání dopaminu a okolo méně nebo rovnou 1000 nM pro inhibici zpětného vychytávání norepinefrinu.
Příklady provedeni vynálezu
Příprava 1
5-Brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehyd
Do 1 1 baňky opatřené refluxním chladičem a magnetickým míchadlem se pod N2 vloží 51,1 g (370 mmol) K2CO3 a 20,1 g (123 mmol) 3,4-dichlorfenolu (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, Wl) v 500 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF). Po míchání směsi po dobu 30 minut se přidá 25 g (123 mmol) 5-brom-2-fluorbenzaldehydu (Aldrich) v 150 ml DMF a směs se přes noc zahřívá na 90 až 100 °C. Poté co se směs ochladí na teplotu místnosti se směs koncentruje za sníženého tlaku na rotačním odpařovači a výsledný olejnatý zbytek se poté zředí vodou a EtOAc. Vodná vrstva se poté extrahuje dalším EtOAc a organické vrstvy se spojí, promyjí se H20 a nasyceným NaCI a suší se nad Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu vzniká světle žlutý olej, který se dále suší ve vakuu přes noc a tak se získá produkt uvedený v názvu ve formě bledě žluté pevné látky, 40,2 g; t.t. = 129 až 132 'C.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ 10,4 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) ,
7,64 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H) ,
6,89 (dd, 1H) .
Hmotnostní spektrum (GCMS, m/z): 344 (m+) , 346.
Stejným způsobem se reakcí 12,06 g 4-brom-2-fluorbenzaldehydu a 9,68 g 3,4-dichlorfenolu získá 9,64 g 4-brom-245 to· ·· ·· toto • to· to « «to to • to to · toto · •to ·· ·· ···· (3,4-dichlorfenoxy)benzaldehydu ve formě bledě žlutých krystalků.
XH-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ 10,37 (s, 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrum (GCMS, m/z) : 346 (m+2) , 344 (m+) .
Příprava 2
2- (3,4-Dichlorfenoxy)-5-fenylbenzaldehyd
Do 50 ml baňky opatřené refluxním chladičem a magnetickým míchadlem se pod N2 vloží následující reakční složky v tomto pořadí: 15 ml toluenu, 500 mg (1,4 mmol) 5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy) benzaldehydu (z přípravy 1), 341 mg (2,8 mmol) kyseliny fenylborité (Aldrich Chem. Co.), 1,5 ml ethanolu a 774 mg (5,6 mmol) Na2CO3 v 3 ml vody. K tomu se přidá 45 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) (Aldrich Chem. Co.), a směs se odplyní N2. Reakce se poté zahřívá 4 hodiny při zpětném toku, přitom se používá tenká vrstva chromatografie (TLC) za použití směsi CH2Cl2/hexan v poměru 1:1 na plotnách povlečených silikagelem, která vykazuje nepřítomnost výchozího aldehydu. Po ochlazení se směs zředí 100 ml EtOAc, promyje se dvakrát vodou, dvakrát 2N NaOH, dvakrát vodou a nakonec nasyceným vodným NaCl. Po sušení nad MgSO4 se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a tak se získá olejnatý zbytek, 690 mg. Ten se chromatografuje na silikagelu, eluováním směsí CH2C12 /hexan v poměru 1:1 se získá produkt uvedený v názvu ve formě oleje, 462 mg.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz); δ 10,45 (s, 1H) , 8,16 (m, 1H) ,
7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H).
Hmotnostní spektrum (GCMS, m/z): 344 (m+2) , 342 (m+) .
Stejným způsobem se připraví následující 4- nebo 5substituované 2-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehydy:
4« 4 • 4 44
44 * 4 44 4 • 4 *4 4 * ·
4 4 4 *4 44 4444
Příprava v c. \n) Y(«) R3 výtěžek (%) t.t. (°C) m/z (m+) Ti-NMR (CDC13, δ)
3 4-(fenyl) 3,4- Cl2 H 99 olej 342 10,41 (s, IH), 8,01 (d, IH), 7,45 (m,7H), 7,20 (s, IH), 7,12 (s, IH), 6,95 (m, IH).
4 5 -(4-methylfenyl) 3,4- Cl2 H 99 139 až 141 356 10,44 (s, IH), 8,14 (d, IH), 7,76 (dd, IH), 7,46 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
5 4-(4-methylfenyl) 3,4- Cl2 H 99 bílá pevná látka 356 10,39(s, IH), 7,99 (d, IH), 7,44 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, IH), 7,00 (d, IH), 6,94 (dd, IH), 2,78 (s, 3H).
6 5-(4-fluorfenyl) 3,4- Cl2 H 85 olej 360 10,44 (s, IH), 8,10 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, IH), 7,18 (m, IH), 7,13 (m, 2H), 6,97 (m, 2H).
7 4-(4-fluorfenyl) 3,4- Cl2 H 72 102 až 106 360 10,40 (s, IH), 8,00 (dd, IH), 7,46 (m, 4H), 7,19 (dd, IH), 7,12 (m,2H), 7,06 (s, IH), 6,94 (dd, IH).
8 5-(4-chlorfenyl) 3,4- Cl2 H 73 134 až 138 376 10,45 (s, IH), 8,12 (d, IH), 7,73 (dd, IH), 7,46 (m, 5H), 7,19 (d, IH), 6,99 (m, 2H).
9 4-(4-chlorfenyl) 3,4- Cl2 H 98 157 až 160 376 10,40 (s, IH), 8,00 (d, IH), 7,42 (m, 6H), 7,19 (d, IH), 7,07 (d, IH), 6,94 (dd, IH).
10 5-(4- methoxyfenyl) 3,4- Cl2 H 65 104 až 106 372 10,43 (s, IH), 8,11 (d, IH), 7,74 (dd, IH), 7,48 (m, 2H), 7,44 (d, IH), 7,17 (d, IH),
* «4 ·» fcfc fcfc • fcfc fcfcfcfc ««fcfc • fc fcfc fcfc fcfc fcfc « • fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc ····
6,96 (m, 4H).
11 4-(4- methoxyfenyl) 3,4- Cl2 H 74 <100 372 10,38 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,46 (m,4H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (m, 3H), 3,84 (s, 3H).
12 5-(3- acetylamino)fenyl 3,4- Cl2 H 89 olej 400 neurčeno
13 5-(3-thienyl) 3,4- Cl2 H 65 <100 348 10,43 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 2H).
14 5-(2-thienyl) 3,4- Cl2 H 88 <100 348 10,46 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (g,lH), 6,96 (m, 2H).
15 4-(3-thienyl) 3,4- Cl2 H 98 <100 348 10,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H).
16 4-(2-thienyl) 3,4- Cl2 H 98 olej 348 10,34 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,51 (m,lH), 7,44 (d,lH), 7,37 (m,2H), 7,18 (d,lH), 7,13 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H).
17 5-(2-furanyl) 3,4- Cl2 H 89 olej 332 10,41 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,94 (m,2H), 6,68 (d, 1H), 6,48 (m, 1H).
18 5-(3-pyridyl) 3,4- Cl2 H 71 olej 344 10,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H).
♦ O Ό »* • •V · · · · · · * « »··« · ♦ »· « · · > · · « ♦ · 9 ·»« «·· 99 99 99 99 9 C W ·
19 5-(4-pyridyl) 3,4- Cl2 H 80 olej 344 10,37 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,10 (d,lH), 7,72 (q, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,90 (m, 2H).
Příprava 20
5- (2-Pyridyl)benzaldehyd
Do 25 ml plamenem vysušené baňky opatřené magnetickým míchadlem se pod N2 vloží 200 mg (0,58 mmol) 5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehydu, 162 mg (0,64 mmol) bis(pinakoláto)diboronu (Frontier Scientific Co.), 170 mg (1,7 mmol) octanu draselného a 13 mg (0,018 mmol) dichlor [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen]paladium (II) dichlormethanového adduktu (PdCl2 (dppf), Strem Chemicals) v 5 ml bezvodého DMF. Směs se 5 minut odplyňuje s N2 a poté se 2,5 hodiny zahřívá při 80 C. Ke směsi se přidá 110 μΐ (1,2 mmol) 2-brompyridinu, a poté 13 mg PdCl2(dppf) a 0,7 ml 2N vodného Na2CO3. Směs se opět zahřívá na 80 ’C v N2 po dobu celkem 10,5 hodiny, poté se přes noc ochladí na teplotu místnosti. Směs se rozdělí mezi EtOAc a H2O, organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší se nad Na2CO3, poté se koncentruje ve vakuu na olej, 359 mg. Chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientovým systémem CHC13 (100 až 97% a CH3OH (0 až 3 %) se získá produkt uvedený v názvu ve formě světle hnědého oleje, 44 mg.
Hmotnostní spektrum (GCMS, m/z): 346 (m+2) , 344 (m+) .
Příprava 21
5-Kyano-2-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehyd
Do plamenem vysušené tříhrdlé baňky opatřené refluxním chladičem a magnetickým míchadlem se pod N2 vloží směs 5-brom*4 • ·* «Μ <M 4* « 4 5 4 4 · 4 9
9 99 9 9 *
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 9999
2-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehydu (3,0 g, 8,7 mmol), kyanidu zinečnatého (1,5 g, 13 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0) (1,5 g, 1,3 mmol) v bezvodém DMF (145 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti za odplyňování s N2 5 minut. Po zahřívání při přibližně 80 ’C po dobu 90 minut se stanoví kompletnost průběhu reakce chromatografií na tenké vrstvě (směs CH2Cl2/hexan v poměru 1:1) a směs se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se poté zředí vodou a ethylacetátem a míchá se dalších 10 minut. Vrstva vody se oddělí, dvakrát se extrahuje EtOAc a spojí se s původní organickou vrstvou a promyje se vodným roztokem Rochelleho soli (tartrát tetrahydrát sodno draselný) a poté vodným NaCl. Organická vrstva se suší Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu na olej. Olej se mžikově chromatografuje na 5 x 15 cm sloupci silikagelu (230 až 400 mesh), eluováním směsí CH2Cl2/hexan v poměru 1:1 se získá produkt uvedený v názvu ve formě bílé pevné látky, 1,5 g (60 %), t.t. = 122 až 126 °C.
Hmotnostní spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+), 262.
1H-NMR (CDCls); δ 10,47 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7,75 (dd,
1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H). Stejným způsobem se připraví 4-kyano-2-(3, 4-dichlorfenoxy)benzaldehyd z odpovídajícího 4-brom-2-(3, 4-dichlorfenoxy)benzaldehydu ve formě jasného oleje, 16 %. Hmotnostní spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+) . 1H-NMR (CDC13); δ 10,45 (s,
1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H) .
Příklad 1
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-5-fenyl-N-methylbenzylamin
Do baňky opatřené magnetickým míchadlem a přívodem N2 se vloží 1,34 ml (2,68 mmol) methylaminu (2,0 M roztok v methanolu, Aldrich Chemical Co.) v 8,0 ml ethanolu za míchání dokud není roztok čirý. Při teplotě místnosti se injekční stříkačkou přidá 0,8 ml (2,68 mmol) izopropoxidu titaničitého a poté 0,460 g (1,34 mmol) 2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-fenylbenzaldehydu v 15 ml EtOH a směs se přes noc míchá. K výslednému roztoku se přidá 0,076 g (2,01 mmol) hydroboritanu sodného a míchání pokračuje dalších 24 hodin. Reakce se poté uhasí přibližně 3 ml 6N HCl a 10 ml vody, pH se upraví na 10,0 nasyceným vodným Na2CO3 a míchá se další 2 hodiny než se extrahuje EtOAc. Vrstva EtOAc se spojí s dalšími extrakty vodné vrstvy a spojené organické podíly se promyjí nasyceným vodným NaCl, suší se Na2SO4 a koncentrují se ve vakuu na olej, 0,47 g.
Hmotnostní spektrum: (APCI, m/z) : 357 (m+) .
1H-NMR (CDCls, 400 MHz); δ 9,94 (široký s, 2H) , 7,97 (d,
1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 7,31 (m, 5H) , 7,05 (m, 1H) , 6,82 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 2,30 (m, 3H).
Na olej rozpuštěný v bezvodém EtOAc se působí 1,3 ml IN HCl v Et2O a poté se míchá při teplotě místnosti, výsledné pevné látky (0,276 mg) se filtrují a promyjí se Et2O a suší se ve vakuu, t.t. = 170 až 173 °C.
Elementární analýza pro Ci6Hi4Cl2F3NO.HCl . H2O vypočteno: C, 60,17, H, 4,67, N, 3,51. Nalezeno: C, 60,17, H, 4,36, N, 3,42.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny vzorce I:
Příklad Č; X(«) Y(m) R3 NR*R2 t.t„ °c m/z, (m+) Vzorec elementární analýzy: CHN vypočteno: CHN nalezeno
2 4-(fenyl) 3,4- Cl2 H nhch3 186 až 194 357 C22Hi7C12NO.HC1: C, 60,86, H, 4,44, N, 3,53. C, 60,36, H, 4,50, N, 3,52.
3 5 -(4-methyl)fenyl 3,4- Cl2 H nhch3 208 až 210 372, 374 C2iHi9C12NO.HC1.0,5H2O: C, 60,37, H, 5,07, N, 3,35. C, 60,63, H, 4,82, N, 3,33.
4 5-(4-fluor)fenyl 3,4- H nhch3 195 376, C20H16CI2FNO.HCI: C, 58,20, H,
Cl2 až 197 378 4,15, N, 3,39. C, 57,92, H, 3,76, N, 3,38.
5 5-(3- acetylamino)fenyl 3,4- Cl2 H NHCHs 156 až 160 415, 417 C22H20Cl2N2O2.HCl: C, 58,49, H, 4,69, N, 6,20. C, 58,51, H, 4,84, N, 6,03.
6 5-(2-furanyl) 3,4- Cl2 H nhch3 188 až 191 347, 349 C18Hi5C12NO2.HC1.1/3 H2O: C, 55,34, H, 4,30, N, 3,59. C, 55,72, H, 4,04, N, 3,58.
7 4-(2-furanyl) 3,4- Cl2 H nhch3 129 až 134 347, 349 Ci8H15C12NO2.C4H4O4.H2O: C, 54,79, H, 4,39, N, 2,90. C, 54,47, H, 4,75, N, 3,13.
8 5-(3-thienyl) 3,4- Cl2 H nhch3 169 až 172 Ci8Hi5C12NOS.HC1: C, 53,95, H, 4,02, N, 3,58. C, 53,83, H, 3,60, N, 3,96.
9 4-(3-thienyl) 3,4- Cl2 H nhch3 181 až 184 Ci8Hi5Cl2NOS.HC1.0,25 H2O: C, 53,35, H, 4,10, N, 3,46. C, 53,40, H, 4,12, N, 3,27.
10 5-(2-thienyl) 3,4- Cl2 H nhch3 207 až 209 Ci8Hi5C12NOS.HC1: C, 53,95, H, 4,02, N, 3,58. C, 53,91, H, 3,59, N, 3,16.
11 4-(2-thienyl) 3,4- Cl2 H nhch3 180 až 183 Ci8Hi5C12NOS.HC1: C, 53,95, H, 4,02, N, 3,58. C, 53,77, H, 3,69, N, 3,27.
12 5-(2-pyridyl) 3,4- Cl2 H nhch3 359, 361 Ci9Hi6C12N2O.2HC1.H2O: C, 50,69, H, 4,48, N, 6,22. C, 50,33, H, 4,49, N, 6,51.
13 5-(3-pyridyl) 3,4- Cl2 H nhch3 168 až 171 359, 361 Ci6Hi6C12N2O.HC1: C, 57,67, H, 4,33, N, 7,08. C, 57,26, Η, H, 4,46, N, 6,79
14 5-(4-pyridyl) 3,4- Cl2 H nhch3 179 až 181 359, 361 Ci9Hi6C12N2O.2HC1.H2O: C, 50,69, H, 4,48, N, 6,22, C, 50,82, Η, H, 4,48, N, 6,11.
• · to to to • to · · · · · • · to toto · ·· ·· ·· ····
Příklad 15
5-Brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)-N-methylbenzylamin
Na roztok methylaminu (2,9 ml, 5,8 mmol, 2,0 M roztok v CH30H) v 20 ml ethanolu se v N2 působí při teplotě místnosti izopropoxidem titaničitým (1,7 ml, 5,8 mmol). Po 5 minutách se přidá suspenze 5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy)benzaldehydu (1,0 g, 2,9 mmol, sloučenina uvedená v názvu z přípravy 1) v 20 ml ethanolu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá hydroboritan sodný (0,165 g, 4,4 mmol) a míchání pokračuje dalších 24 hodin, a poté se reakce uhasí přidáním 5 ml 6N HC1 a 5 ml vody, míchá se 30 minut a alkalizuje se přidáním nasyceného vodného Na2CO3. Výsledná směs se extrahuje EtOAc a organické extrakty se čistí filtrací skrz infuzoriovou hlinku (d. e.), promyjí se nasyceným NaCl, suší se nad Na2CO3 a koncentrují se ve vakuu na čistí olej, 0,987 mg.
Příklad 16
1-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]-lH-pyrazol3-ylamin-dihydrochlorid
Do 15 ml plameny vysušené baňky opatřené magnetickým míchadlem se pod N2 vloží 318 mg (0,88 mmol) 5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy) -N-methylbenzylaminu (sloučenina uvedená v názvu příkladu 15), 1,50 g (18 mmol) 3-aminopyrazolu, 56 mg (0,88 mmol) měděného prášku a 122 mg (0,88 mmol) uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na 130 °C po dobu celkem jedné hodiny, ochladí se a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Dehtový zbytek se rozdělí mezi EtOAc a zředěnou vodnou EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová), organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným NaCl, poté se suší nad Na2SO4. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a tak se získá • · · olej, 287 mg, který se eluuje na silikagelu s gradientovým systémem směsi NH4OH/CH3OH/CHCI3 (z 2:2:96 na 2:10:88). Frakce produktu se koncentrují na olej (110 mg), který se rozpustí v 25 ml EtOAc a na roztok se působí 0,6 ml IN HCI v Et2O. Pevné látky, který se vysráží, se filtrují, promyjí se malým množstvím Et2O a suší se ve vakuu a tak se získá 60 mg produktu uvedeného v názvu, t.t. = 225 až 233 °C.
^-NMR (DMSO-ds, 400 MHz); δ 9,49 (široký s, 2H) , 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 363 (m+), 365.
Elementární analýza vypočtená pro Ci7Hi6Cl2N40.2HC1.1/3 H20: C, 46,18, H, 4,26, N, 12,67. Nalezeno: C, 46, 37, H, 4,30, N, 12,30.
Příklad 17 [2-(3,4-Dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-l-ylbenzyl]methylaminhydrochlorid a [2-(3,4-Dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]methylaminhydrochlorid
Směs 390 mg (1,08 mmol) 5-brom-2-(3,4-dichlorfenoxy) -N-methylbenzylaminu, 1,8 g (26 mmol) 1,2,3-triazolu, 69 mg (1,08 mmol) měděného prášku a 149 mg (1,08 mmol) uhličitanu draselného se zahřívá pod N2 přes noc při 160 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Směs se rozdělí mezi EtOAc a zředěný vodný EDTA, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, nasyceným vodným NaCl a suší se nad Na2SO4. Koncentrací ve vakuu se získá 1,25 g oleje, který se chromatografuje na silikagelu, eluováním s gradientovým systémem počínaje CHC13 a končíce směsí triethylamin/CH3OH/CDCl3 v poměru 2:10:88. Izolují se dva hlavní nové produkty.
• 9 «4
První, s Rf = 0,54 (směs NH4OH/CH3OH/CHC13 v poměru 2:10:98), se konvertuje hydrochloridovou sůl [2-(3,4-dichlorfenoxy) -5- [1, 2, 3] triazol-2-ylbenzyl]methylaminu, 52 mg, t.t. = 235 až 238 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, hydrochloridová sůl); δ 9,14 (široký s, 2H), 8,32 (d, IH), 8,13 (s, 2H), 8,01 (dd, IH),
7,70 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,17 (dd, IH), 7,10 (d, IH), 4,25 (t, 2H), 2,59 (t, 3H) .
Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 349 (m+), 351.
Elementární analýza vypočtená pro C16H14CI2N4O.HCI: C,
49, 83, H, 3,92, N, 14,53. Nalezeno: C, 49,81, H, 3,69, N,
14,41.
Druhá, s Rf = 0,25 se konvertuje na hydrochlorid [2-(3,4dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-l-ylbenzyl]methylaminu, t.t. = 180 až 185 ”C.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, hydrochloridová sůl); δ 9,26 (široký s, 2H), 8,78 (d, IH), 8,31 (d, IH), 7,98 (d, IH), 7,89 (dd, IH), 7,70 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,18 (dd, IH), 7,14 (d, IH), 4,24 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum (APCI, m/z): 349 (m+), 351.
Elementární analýza vypočtena pro C16H14CI2N4O.HCI 0,75.H2O: C, 47,86, H, 4,17, N, 15,03. Nalezeno: C, 47,90, H, 3,72, N, 15,26..
Příklad 18
Hydrochlorid 1-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-(1-methylaminoethyl)fenyl]pyrolidin-2-onu
A. 5-Nitro-2-(3,4-dichlorfenoxy)acetofenon
V N2 se směs 2-fluor-5-nitroacetofenonu (1,24 g, 6,77 mmol, připravený podle metody nalezené v J. Med. Chem., 1991, 28(3), 673 - 683), 3,4-dichlorfenolu (1,15 g, 7,1 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol) a 15 ml DMF spojí a míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. V tomto okapžiku indikuje TLC (40% EtOAc / 60% hexan), že průběh reakce je kompletní. Reakce se uhasí 50 ml vody a extrahuje se EtOAc. Organické extrakty se několikrát promyjí vodou a vodným NaCl a suší se nad Na2SO4. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a tak se získá 2,14 g žluté pevné látky, která se čistí mžikovou chromatografii, eluováním 10% EtOAc v hexanech. Produkt, 2,02 g (92 %), je žlutá pevná látka, t.t. = 118 až 126 °C. Hmotnostní spektrum (M+) : 325,
327.
Β. {1-[2-(3,4-Dichlorfenoxy)-5-nitrofenyl]ethyl}methylamin
Směs předcházejícího acetofenonu pocházející z kroku A (2,0 g, 6,1 mmol) a 2,0 M methylaminu v methanolu (6,1 ml,
12,2 mmol) v 25 ml ethanolu se přes noc míchá při 25 ’C. Přidá se izopropoxid titaničitý (3,6 ml, 12,2 mmol) a směs se míchá dalších 24 hodin. Poté se přidá hydroboritan sodný (0,346 g,
9,4 mmol) a míchání pokračuje dalších 24 hodin, a poté TLC (10% směs methanol/chloroform) indikuje kompletní průběh reakce. Reakce se uhasí přidáním 5 ml 6N HCl, míchá se 20 minut a poté se přidá vodný NaHCCh dokud není pH zásadité. Směs se extrahuje EtOAc a spojené extrakty se promyjí H2O, suší se nad NaSO4, filtrují se a koncentrují se na 1,7 g bezbarvého oleje. Olej se podrobí mžikové chromatografii za použití 2% MeOH v CHCI3, a vyčištěný produkt se izoluje jako olej, 1,37 g.
C. terc-Butylester kyseliny {1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-nitrofenyl]ethyl}methylkarbamové
Roztok předcházejícího aminu pocházející z kroku B (1,36 g, 4 mmol) v 20 ml CH2C12 se míchá diterc-tbutyldikarbonátem (BOC anhydrid, 0,96 g, 4,4 mmol) a triethylaminem (1,2 ml, 8,6 mmol) přes noc při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý olej, 2,04 g, který se čistí za použití mžikové chromatografie (15% EtOAc/hexan) a tak se • to • to získá 1,6 g (94 %) žádaného nitromeziproduktu ve formě bledě žlutého oleje.
* to · • · » • · to to • · to toto *· ·« ····
D. terc-Butylester kyseliny {1-[5-amino-2-(3,4-dichlorfenoxy)fenyl]ethyl}methylkarbamové
Na předcházející nitrosloučenina pocházející z kroku C (0,839 g) v 20 ml ethanolu se působí 120 mg 10% Pd na uhlí pod N2 a poté se hydrogenuje na Parrově zařízení při 0,3515 MPa po dobu 25 minut. Reakční směs se poté filtruje a filtrační koláč se promyje CH2C12. Spojené filtráty se koncentrují ve vakuu a tak se získá 1,3 g bezbarvého oleje, který se podrobí mžikové chromatografii, eluováním 40% směsí EtOAc/hexany. Koncetrací elučních frakcí se získá 0,62 g aminového meziproduktu uvedeného v názvu tohoto kroku ve formě pěny.
E. terc-Butylester kyseliny {1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2oxopyrolidin-l-yl)fenyl]ethyl}methylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu kroku D (0,615 g, 1,5 mmol) v 20 ml bezvodého THF se spojí s uhličitanem česným (1,0 g,
3,1 mmol) a míchá se pod N2 při teplotě místnosti za přidávání injekční jehlou 4-chlorbutyrylchloridu (0,17 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se zahřívá 24 hodin při zpětném toku, ochladí se na teplotu místnosti a rozdělí se mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se suší Na2SO4, koncentruje se ve vakuu a tak se získá 740 mg pevné látky. Tato pevná látka se podstoupí mžikové chromatografii, eluováním 40% EtOAc v hexanech se získají dvě hlavní frakce. Méně polární frakce, 250 mg bezbarvého oleje, se identifikuje jako necyklizovaný meziprodukt, s ohledem na jeho H1-NMR spektrum, t.t. frakce, ve výtěžku 558 mg pevné bílé látky, identifikuje tento produkt jako BOC-chráněný laktam.
F. Hydrochlorid 1-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-(1-methylaminoethyl)fenyl]pyrolidin-2-onu
♦ ftft • ft · • ftftft ftft ftft • ftft · • ♦ · · •ft ftft • ftft ft • · *
57 • ftft ftft • · · · ftft ftftftft
Frakce sloučeniny uvedené v názvu z předchozího kroku E se rozpustí v 20 ml EtOAc, ochladí se v ledové a acetonové lázni a sytí se plynným HC1 po dobu přibližně 5 minut a poté se zahřívá přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje Et2O a tak se utvoří bílé pevné látky, které se filtrují a suší ve vakuu, výtěžek činí 429 mg hydrochloridové soli uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, t.t. = 195 až 200 °C. Elementární analýza vypočtená pro C19H20CI2N2O2.HCI: C, 54,89; H, 5,09; N 6,74. Nalezeno: C, 54,86; H, 5,40; N, 6,94.
Příprava 22 [2-(3,4-Dichlorfenoxy)-5-nitrobenzyl]methylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako olej stejným způsobem jako se připravila sloučenina uvedená v názvu v příkladu 18, krok B.
Hmotnostní spektrum (M+): 326, 328.
^-NMR (CDCI3, δ) 8,36 (d, 1H) , 8,08 (dd, 1H) , 7,46 (d,
1H), 7,15 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H) , 3,87 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) .
Příprava 23 terc-Butylester kyseliny [2-(3,4-Dichlorfenoxy)-5-nitrobenzyl]methylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílá pevná látka stejným způsobem jako se připravila sloučenina uvedená v názvu v příkladu 18, krok C. T.t. = 102 až 108 ’C.
Příprava·24 terc-Butylester kyseliny [5-amino-2-(3, 4-dichlorfenoxy)benzyl]methylkarbamové ·· ·· • · ♦ · * • · « ·· ··· ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bezbarvý olej stejným způsobem jako se připravila sloučenina uvedená v názvu v příkladu 18, krok D.
Přípravy 25 a 26
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem jako se připraví sloučenina uvedená v názvu v příkladu 18, krok E:
terc-Butylester kyseliny [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2-oxopiperidin-l-yl)benzyl]methylkarbamové
Bezbarvý olej, 1,82 g (76 %) .
terc-Butylester kyseliny [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(2-oxopyrolidin-l-yl)benzyl]methylkarbamové
Bezbarvý olej, 0,867 g (98 %) .
1H-NMR (CDC13, δ) 7,65 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,33 (d,
1H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,39 (široký s, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,82 (d, 3H) , 2,60 (t, 2H) , 2,16 (m,
2H), 1,43 (s, 9H).
Následující sloučenina se připraví stejným způsobem jako v kroku F v příkladu 18:
Příklad 19
1- [4-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-(methylaminomethyl)fenyl]pyrolidin2- on
T.t. = 166 až 170 °C.
Elementární analýza vypočtená pro Ci8Hi8Cl2N2O2.HCl: C, 53,82; H, 4,77; N, 6,97. Nalezeno: C, 54,03; H, 4,80; N, 6,88.
4· *4
4-4 * 4 4
44
4 4 · ·· β 4 · 4 • 4 « «4 4 4 4 «4 ··
4 4444
Příklad 20
Hydrochlorid 1- [4-(3, 4-dichlorfenoxy) -3- (methylaminomethyl) fenyl]piperidin-2-onu
T.t. = 191 až 196 °C.
1H-NMR (volná báze, CDC13, δ) 9,75 (s, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H) , 7,04 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,65 (t, 2H) , 2,58 (t, 3H) , 2,59 (t,
2H), 1,95 (m, 4H).
Elementární analýza vypočtená pro C19H20CI2N2O HCl.^ H2O: C, 53,16; H, 5,28; N, 6,53. Nalezeno: C, 52,91; H, 5,28; N, 6,85.

Claims (13)

1. Sloučenina obecného vzorce kde fenylový kruh A a fenylový kruh B mohou být každý, nezávisle nahrazeny naftylovou skupinou a kde v případě, že fenylový kruh A je nahrazen naftylovou skupinou, etherový kyslík v obecném vzorci I a atom uhlíku ke kterému jsou R3, R4 a NFÚR2 vázány, jsou navázány na sousední kruhové atomy uhlíku naftylové skupiny a žádný z uvedených sousedních kruhových atomů uhlíku nesousedí s kondenzovaným kruhovým atomem uhlíku uvedené naftylové skupiny;
n a m jsou nezávisle, 1, 2 nebo 3;
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl a (C2-C4) alkynyl nebo R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, čtyř až osmičlenný nasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, včetně dusíku, na který jsou R1 a R2 navázány, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru a kde uvedený kruh může případně být substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu;
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík a (C1-C4) alkyl, případně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, nebo R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, na * 99 »· 99 »9 99 • 99 ·»·> 999«
9999 999* 99 9
999 · 9 f 9 999
999 99 99 9> 99 9999 který jsou navázány, 4-8 členný nasycený karbocyklický kruh, který může být případně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a (Ci-Ce)alkylovou skupinu;
nebo R2 a R3, společně s atomem dusíku, na který je R2 navázáno a atomem uhlíku, na který je navázáno R3, tvoří 4-8 členný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zahrnující dusík, ke kterému je R2 vázáno, kde druhý heteroatom, je-li přítomen, je vybrán ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, a kde uvedený kruh může být případně substituován ve vhodných vazebných místech jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a (Οι-Οβ) alkylovou skupinu;
každé X se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří fenylové, heteroarylové nebo heterocyklické zbytky a kde každá skupina X může být dále substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, (C1-C4)alkyl, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, kyano, nitro, amino, hydroxy, karbonyl, (C1-C4)alkylamino, di-[(Ci~
C4) alkyljamino, ' NR5(C=O) (C1-C4) alkyl, SO2NR5R6 a SOP(Ci~C6) alkyl, kde R5 a R6 se nezávisle zvolí z vodíku a (Οχ-Οβ) alkylu a p je 0, 1 nebo 2;
každé Y se nezávisle zvolí z vodíku, halogenu, (C1-C4)alkylu, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, kyano, nitro, amino, (C1-C4)alkylamino, di-[ (C1-C4) alkyljamino, NR5(C=O) (C1-C4) alkylu, SO2NR5R6 a SOP (Ci-Cď) alkylu, kde R5 a R6 se nezávisle zvolí z vodíku a (Ci-Cg) alkylu a p je 0, 1 nebo 2;
každé Z se nezávisle zvolí z vodíku, halogenu, (C1-C4)alkylu, případně substituován jedním až třemi atomy fluoru, (CiC4) alkoxy;
* «· 4« 9* 44 44 • 4 · • 4 4 · 4 · 4 4 4 444 • • • 4 4 4 4 4 · 4 • 9 4 · • • 4 • 44 44 94 • · 44 4444
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, obecného vzorce I, kde kruh B je fenyl, který není nahrazen naftylovou skupinou.
3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X se zvolí z furanu, thiofenu, pyridinu, 1,2,3-triazolu, 1pyrrolidin-2-onu, l-piperidin-2-onu a tetrazolu vázanému k A přes tetrazolový atom uhlíku, a kde X může být dále substituováno.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nesubstituovaného (C1-C4)alkylu.
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle vybrány z vodíku a nesubstituovaného (C1-C4) alkylu.
6. Sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce I, kde jedno nebo obě z R3 a R4 jsou vodíku.
7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
[4-(3,4-Dichlorfenoxy)bifenyl-3-ylmethyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-thiofen-3-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-thiofen-3-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-furan-2-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-furan-2-ylbenzyl]methylamin,
N-[4'-(3, 4-dichlorfenoxy)-3'-methylaminomethylbifenyl-3-yl]acetamid, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-thiofen-2-ylbenzyl]methylamin, [4-(3,4-dichlorfenoxy)-4'-fluorbifenyl-3-ylmethyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-l-ylbenzyl]methylamin, • ** *» «to <*« *· • toto tototo* tto·· • toto* to to ·« ·* to tototo «>«· ··· • •to ·« ·· to· toto ···· [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]methylamin, [2- (3, 4-dichlorfenoxy) -5-pyridin-2-ylbenzyl]methylamin, [2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-pyridin-3-ylbenzyl]methylamin,
1-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-methylaminomethylfenyl]-lH-pyrazol3-ylamin, [2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-pyridin-4-ylbenzyl]methylamin, [3-(3,4-dichlorfenoxy)bifenyl-4-ylmethyl]methylamin, [4-(3,4-dichlorfenoxy)-4'-methylbifenyl-3-ylmethyl]methylamin, a [2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-thiofen-2-ylbenzyl]methylamin.
[2- (3, 4-dichlorfenoxy) -5-thiazol-2-ylbenzyl]methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzyl]methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-furan-3-furan-3-ylbenzyl]methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl]ethyl}methylamin;
{1-[2-(3, 4-dichlorfenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylfenyl]ethyl}me thylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-thiazol-2-ylfenyl]ethyl}methylamin;
{1-[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl]ethyl}methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-5-(5-methylthiofen-2-yl)benzyl]methylamin;
[2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-[1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]methylamin;
1- [4-(3, 4-dichlorfenoxy)-3-(methylaminomethyl)fenyl]pyrolidin2- on;
1- [4- (3, 4-dichlorfenoxy) -3- (1-methylaminomethyl) fenyl] pyrolidin-2-on; a
1- [4-(3,4-dichlorfenoxy)-3-(methylaminomethyl)fenylJpiperidin2- on.
8. Farmaceutický prostředek pro léčbu choroby nebo stav vybraných ze skupiny, zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový
44 44
4 4 4 4
4 4 4 • 4 4
44 4444 syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, histaminovou cefalagii, migrénu, bolest, Alzheimerovu neemoc, obscesivně kompulzivní nemoc, paniku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní choroby, vasospasmy, cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu , negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (AHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy u savce, v y z n a č u jící se t í m, že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčbě takové choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Farmaceuticky prostředek pro léčbu choroby nebo stavu, které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Způsob léčby choroby nebo stavu vybraných ze skupiny, zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, histaminovou cefalagii, migrénu, bolest, Alzheimerovu neemoc, obscesivně kompulzivní nemoc, paniku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní choroby, vasospasmy, cerebelární ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu , negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, fc *· fcfc fcfc fcfc fcfc • fcfc fcfcfc* fcfc·· fcfcfc# fcfcfcfc fcfc · fcfc fcfcfc fcfc fcfcfc · fc fcfcfc fcfcfc fc fcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfc·
Tourettův syndrom, trichotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, hyperaktivitu spojenou s poruchou pozornosti (AHD), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy u savce, vyznačující se tím, že se podá savci v případě potřeby takové léčby množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 obecného vzorce I, které je účinné při léčbě takové choroby nebo stavu.
11. Způsob léčby choroby nebo stavu, které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, výhodně člověka, vyznačuj ící se t i m, že se podá savci v případě potřeby takové léčby množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 obecného vzorce I, které je účinné při léčbě takové choroby nebo stavu.
12. Farmaceutický prostředek, pro léčbu choroby nebo stavu které mohou být léčeny inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, vyznačující se tím, že obsahuje
a) farmaceuticky přijatelný nosič;
b) sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I;
c) antagonistu NK-1 receptoru nebo antagonistu 5HTiD receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 a antagonisty NK-1 receptoru nebo antagonisty 5HTiD receptoru jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
13. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, která může být léčena inhibici zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu nebo norepinefrinu u savce, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje takovou léčbu podá:
a) sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I; a • ♦ » ·· ·♦ ·· · β 1 1 1 1119
1191 9 191 9 9 9
II 9 9 9 9 9 111 1 9
III 9 9 9 9 9 9 1
111 11 91 11 «· 1119
c) antagonista NK-1 receptoru nebo antagonista 5HTiD receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
kde množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1 a antagonisty NK-1 receptoru nebo antagonisty 5HTiD receptoru jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
XVIII kde fenylový kruh A a fenylový kruh B mohou být každý, nezávisle nahrazeny naftylovou skupinou;
n a m jsou nezávisle, 1, 2 nebo 3;
X se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří fenylové, heteroarylové nebo heterocyklické zbytky a kde každá skupina X může být dále substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, (C3.-C4) alkyl, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, kyano, nitro, amino, hydroxy, karbonylem, (C1-C4)alkylamino, di-[(Ci~ C4) alkyljamino, NR5 (C=0) (C1-C4) alkylem, SO2NR5R6 a S0p (Ci-C6) alkylem, kde R5 a R6 se nezávisle zvolí z vodíku a (Ci-Cg) alkylu a p je 0, 1 nebo 2;
každé Y se nezávisle zvolí z vodíku, halogenu, (CiC4)alkylu, případně substituovaným jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4) alkoxy, případně substituovaným jedním až třemi
« 99 ftft n· ft* 99 · • · • ft • ft • · • · ·· • ft • ft • ft ft ftftft • ftft «· * · • ft ft ♦ ftft ft · • · • • ftftft
atomy fluoru, kyano, nitro, amino, (Ci-C4) alkylamino, di-[(CiC4) alkyl]amino, NR5 (C=0) (Ci-C4) alkylu, SO2NR5R6 a SOp(CiC6) alkylu, kde R5 a R6 se nezávisle zvolí z vodíku a (Ci~
C6) alkylu a p je 0, 1 nebo 2;
každé Z se nezávisle zvolí z vodíku, halogenu, (Ci~
C4)alkylu, případně substituován jedním až třemi atomy fluoru, (Cx-C4) alkoxy;
Q je -C(=O)R3 nebo kyano a R3 je H, C1-C4 alkyl, OH, O- (Ci~ 0ε) alkyl nebo NR1R2, kde R1 a R2 se zvolí nezávisle z vodíku a (Ci-C4) alkylu, nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti až šestičlenný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zahrnující dusík, ke kterému jsou R1 a R2 vázány, kde druhý heteroatom, pokud je přítomen, se zvolí z kyslíku, dusíku a síry;
a kde když je fenylový kruh A nahrazen naftylovou skupinou, etherový kyslík obecného vzorce XVIII a Q jsou vázány k sousedním atomům uhlíku kruhu naftylové skupiny a žádný z uvedených sousedních atomů uhlíku v kruhu není sousední s kondenzovaným atomem uhlíku uvedené naftylové skupiny.
CZ20021180A 1999-10-13 2000-09-27 Biaryletherové deriváty uľitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu CZ20021180A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15927699P 1999-10-13 1999-10-13
US16776199P 1999-11-29 1999-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021180A3 true CZ20021180A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=26855804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021180A CZ20021180A3 (cs) 1999-10-13 2000-09-27 Biaryletherové deriváty uľitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1220831B1 (cs)
JP (1) JP2003511434A (cs)
KR (1) KR100524159B1 (cs)
CN (1) CN1203047C (cs)
AP (1) AP2002002481A0 (cs)
AR (1) AR030533A1 (cs)
AT (1) ATE297374T1 (cs)
AU (1) AU769430B2 (cs)
BG (1) BG106603A (cs)
BR (1) BR0014733A (cs)
CA (1) CA2387517C (cs)
CO (1) CO5261551A1 (cs)
CR (1) CR6616A (cs)
CZ (1) CZ20021180A3 (cs)
DE (1) DE60020726T2 (cs)
DK (1) DK1220831T3 (cs)
DZ (1) DZ3192A1 (cs)
EA (1) EA005671B1 (cs)
EE (1) EE200200191A (cs)
ES (1) ES2240155T3 (cs)
GE (1) GEP20043160B (cs)
GT (1) GT200000167A (cs)
HK (1) HK1047577B (cs)
HR (1) HRP20020324A2 (cs)
HU (1) HUP0203448A3 (cs)
IL (1) IL149105A0 (cs)
IS (1) IS6313A (cs)
MA (1) MA26827A1 (cs)
MX (1) MXPA02003793A (cs)
NO (1) NO20021659L (cs)
NZ (1) NZ517696A (cs)
OA (1) OA12062A (cs)
PA (1) PA8504801A1 (cs)
PE (1) PE20010683A1 (cs)
PL (1) PL355289A1 (cs)
PT (1) PT1220831E (cs)
SK (1) SK4732002A3 (cs)
SV (1) SV2002000197A (cs)
TN (1) TNSN00200A1 (cs)
TR (1) TR200201004T2 (cs)
TW (1) TW200526549A (cs)
WO (1) WO2001027068A1 (cs)
YU (1) YU21602A (cs)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
DE60223718T2 (de) * 2001-12-11 2008-10-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verwendung von norepinephrin wiederaufnahmehemmern zur behandlung von kognitiven störungen
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
NZ541859A (en) * 2003-04-04 2008-10-31 Lundbeck & Co As H 4-(2-Phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
HRP20080262T3 (hr) * 2003-04-04 2009-04-30 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-feniloksifenil)-piperidin ili -1,2,3,6 tetrahidropiridin kao inhibitori ponovne apsorpcije serotonina
KR20050119682A (ko) * 2003-04-04 2005-12-21 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 세로토닌 재흡수 억제제로서 4-(2-페닐옥시페닐)-피페리딘또는 -1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체
PT1626720E (pt) * 2003-04-04 2008-11-10 Lundbeck & Co As H Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina como inibidores da recaptação da serotonina
GB0309440D0 (en) * 2003-04-25 2003-06-04 Lilly Co Eli Quinolone derivatives
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
ES2303960T3 (es) 2003-12-23 2008-09-01 H. Lundbeck A/S Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como isrs.
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2006129826A1 (ja) 2005-05-30 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
WO2008002820A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
JP5308350B2 (ja) 2006-12-22 2013-10-09 レコルダーティ アイルランド リミテッド α２δリガンドおよびＮＳＡＩＤを用いた下部尿路機能障害の併用療法
CN100413782C (zh) * 2007-02-13 2008-08-27 袁茂豪 一种高纯超细球形硅微粉的制备方法
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
CA2717384A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2009-12-23 萬有製薬株式会社 スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8796258B2 (en) 2011-02-25 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2013292529A1 (en) 2012-07-18 2015-02-12 Marvin J. Miller 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
EP2958562B1 (en) 2013-02-22 2025-09-10 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
CN104341336B (zh) * 2013-08-02 2018-10-16 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CN118496217A (zh) 2018-11-20 2024-08-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
DE19853864A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
DE19838706A1 (de) * 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Substituierte 3-Aryl-pyrazole
DE19901846A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-20 Bayer Ag Substituierte Arylheterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
IL149105A0 (en) 2002-11-10
NO20021659D0 (no) 2002-04-08
TW200526549A (en) 2005-08-16
SV2002000197A (es) 2002-07-16
PT1220831E (pt) 2005-09-30
DK1220831T3 (da) 2005-08-29
CA2387517C (en) 2005-11-15
CR6616A (es) 2004-02-02
BR0014733A (pt) 2002-06-11
TNSN00200A1 (fr) 2002-05-30
EE200200191A (et) 2003-06-16
SK4732002A3 (en) 2002-12-03
EA005671B1 (ru) 2005-04-28
AR030533A1 (es) 2003-08-27
CN1203047C (zh) 2005-05-25
EA200200291A1 (ru) 2002-08-29
DZ3192A1 (fr) 2001-04-19
AP2002002481A0 (en) 2002-06-30
ES2240155T3 (es) 2005-10-16
ATE297374T1 (de) 2005-06-15
AU769430B2 (en) 2004-01-29
MA26827A1 (fr) 2004-12-20
EP1220831B1 (en) 2005-06-08
CO5261551A1 (es) 2003-03-31
HUP0203448A2 (hu) 2003-02-28
YU21602A (sh) 2005-06-10
HK1047577B (zh) 2005-09-16
MXPA02003793A (es) 2002-09-30
DE60020726D1 (de) 2005-07-14
CN1378527A (zh) 2002-11-06
CA2387517A1 (en) 2001-04-19
OA12062A (en) 2006-05-03
GT200000167A (es) 2002-04-03
TR200201004T2 (tr) 2002-11-21
GEP20043160B (en) 2004-01-26
NO20021659L (no) 2002-04-08
PL355289A1 (en) 2004-04-05
KR20020040865A (ko) 2002-05-30
DE60020726T2 (de) 2006-03-16
HUP0203448A3 (en) 2005-07-28
NZ517696A (en) 2004-12-24
AU7307000A (en) 2001-04-23
KR100524159B1 (ko) 2005-10-25
PE20010683A1 (es) 2001-07-03
HRP20020324A2 (en) 2003-08-31
WO2001027068A1 (en) 2001-04-19
IS6313A (is) 2002-03-19
HK1047577A1 (en) 2003-02-28
PA8504801A1 (es) 2003-12-10
BG106603A (bg) 2002-12-29
JP2003511434A (ja) 2003-03-25
EP1220831A1 (en) 2002-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021180A3 (cs) Biaryletherové deriváty uľitečné jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu
US6410736B1 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
JP3118467B2 (ja) ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法
JP2000503679A (ja) アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド
NZ512910A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of CNS disorders
WO1994015920A1 (en) Benzanilide derivatives as 5-ht1d-antagonists
JP2004528375A (ja) 新規ピリジノンおよび関連の複素環誘導体
CA2576073A1 (en) Novel piperidine derivative for the treatment of depression
JP2004517085A (ja) ベンジル（ベンジリデン）−ラクタム類及び５ｈｔ１−受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
WO2007057742A2 (en) Novel piperazinone derivatives
US20050282816A1 (en) Pyrazinylmethyl lactam derivatives
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
HUP0001327A2 (hu) Eljárás ciklikus amidok előállítására és intermedierjeik
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides