BG106603A - Нови биарилни етерни производни, които са полезникато инхибитори на обратното моноамино захващане - Google Patents

Нови биарилни етерни производни, които са полезникато инхибитори на обратното моноамино захващане Download PDF

Info

Publication number
BG106603A
BG106603A BG106603A BG10660302A BG106603A BG 106603 A BG106603 A BG 106603A BG 106603 A BG106603 A BG 106603A BG 10660302 A BG10660302 A BG 10660302A BG 106603 A BG106603 A BG 106603A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dichlorophenoxy
alkyl
methylamine
disorder
compound
Prior art date
Application number
BG106603A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Howard
Mavis Adam
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106603A publication Critical patent/BG106603A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Abstract

Съединенията и техните фармацевтично приемливи соли имат формула, в която заместителите имат значения, посочени в описанието. Те са активни като инхибитори на обратното захващане на серотонин, норепинефрин и допамин. Използват се за лечение на заболявания, включително на централната нервна система.

Description

Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) обикновено осигуряват ефикасност при лечението на тежко депресивно разстройство (MDD) и в общия случай се възприемат от психиатрите и главните лекуващи лекари като ефективни, добре поносими и лесно приемани. Обаче, те са свързани с нежелани реакции, като докладваната нарушена сексуална функция, забавяне на началото на действие и ниво на нереагиране, което се оценява до 30% (виж М. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55,406-413 и R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatry, 1992.10 (2), 4-10). Предклиничните и клинични данни показват, че нарушената сексуална функция, свързана със SSRI терапия, може да се намали посредством използването на инхибитори на обратното захващане на допамин (DRIs), като бупропион (виж А. К. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998. 59 (3), 112-115). Освен това, комбинацията от SRI и DRI може да ускори началото на действието, както и да предложи успокоение на пациенти с мъчно излечимо заболяване, вероятно чрез синергетичен механизъм (виж R. D. Marshall et al., Journal of Psychopharmacology 1995, 9 (3), 284-286) и да се окаже полезна при лечението на пристрастяване към
·· ·· * *< 2 ·
• ·· ·· • 4
• · · · • · • • • ··· •
• · · • · • · • • •
• · · · • · • · · · • · «
• · · • · • • • • ·
• · · · · • · • • · • · · •
лекарствената субстанция и разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимане, съгласно Barrickman et al., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychology 1995, 34 (5), 649 и Shekim et al., Journal of Nervous and Mental Disease 1989.177 (5), 296.
Това изобретение се отнася до нови биарилни етерни производни, които проявяват активност като инхибитори на обратното захващане на моноамин (например, допамин, серотонин), до фармацевтични състави, които се характеризират с това, че съдържат подобни съединения и до методи за използване на такива съединения за лечение на централната нервна система (CNS) и други разстройства.
Американският Патент 4,018,830, издаден през Април 19,1997, се отнася до фенилтиоаралкиламини и 2фенилтиобензиламини, които са активни като антиаритмични средства.
WO 97/17325, Международна публикация, издадена през Май 15,1997, се отнася до производни на Ν,Νдиметил-2-(арилтио)бензиламин, които селективно въздействат върху процеса на транспортиране на серотонин в централната нервна система и които са полезни в качеството на антидепресанти.
Американският Патент 5,190,965, издаден през Март 2,1993 и Американският Патент 5,430,063, издаден през Юли 4,1995, се отнасят до феноксифенилни производни, които се използват при лечение на депресия.
Американският Патент 4,161,529, издаден през Юли 17,1979, се отнася до пиролидинови производни, които притежават антихолестеролемична и хиполипемична активност.
• ·· ·· · ·· ··· · · · · · «···· • · · · · ······· « « • · · · · · · · · · •·· ·· 99 9 9 9 99 9 9
Предварителна заявка за Американски Патент No.
60/121313, регистрирана през Февруари 23,1999, се отнася до биарилни етери, които притежават активност при инхибирането на обратното захващане, както на серотонин, така и на допамин.
Кратко изложение на техниката
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формулата
I при която фенилният пръстен А и фенилният пръстен В, всеки един от които независимо може да бъде заместен с нафтилна група и при която, когато фенилният пръстен А е заместен с нафтилна група, етерният кислороден атом при структурата I и въглеродният атом, към който са прикрепени R3, R4 и NR!R2, са свързани със съседни въглеродни атоми от пръстена на нафтилната група, като също така нито един от споменатите съседни въглеродни атоми от пръстена на нафтилната група не е съседен на кондензирания въглероден атом от пръстена на споменатата нафтилна група;
η и m се избират независимо един от друг от едно, две и три;
·· ·· • ··
• · • • • • • 7 ··· ·
• · • · • • ···· • · « •
• · • • • • • · ··
• · • · • · • • · ····
R1 и R2 се избират независимо един от друг от водород, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил и (С2-С4)алкинил или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват четиричленен до осемчленен наситен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, включително и азотния атом, към който са прикрепени R1 и R2, при което вторият хетероатом, когато присъства, се избира от кислород, азот и сяра и при което споменатият пръстен може по избор да бъде заместен при достъпните страни на свързване с от един до три заместители, избрани независимо от хидрокси и (СгС6)алкил;
R3hR4 се избират независимо един от друг от водород и (СгС4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома или R3 и R4 заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват четиричленен до осемчленен наситен карбоцикличен пръстен и при което споменатият пръстен може по избор да бъде заместен при достъпните страни на свързване с от един до три заместители, избрани независимо от хидрокси и (СгС6)алкил;
или R2 и R3 заедно с азотния атом, към който R2 е прикрепен и въглеродния атом, към който е прикрепен R3, образуват четиричленен до осемчленен наситен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, включително и азотния атом, към който е прикрепен R , при което вторият хетероатом, когато присъства, се избира от кислород, азот и сяра и при което споменатият пръстен може по избор да бъде заместен при достъпните страни на свързване с от един до три заместители, избрани независимо от хидрокси и (С1-Сб)алкил;
• · · ·« • • ·· • * ) ·· ····
• · • • •
• · 9 · • • ···· • · • •
• · • • • • • 9 • ·
• · • · • · • • · «···
всеки един X се избира независимо от фенилна, хетероарилна (например, фуран, тиофен, пирол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, имидазол, 1,2,4-оксадиазол,
1,2,4-тиадиазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензизоксазол, бензизотиазол и индол) или хетероциклична (например, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, пиролидин, пиперидин, морфолин) групи, както се дефинират по-долу и може да бъде допълнително заместен с водород, хало (т.е. флуор, хлор, бром, йод), (Сг С4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси, заместен по избор с от един до три флуорни атома, циано, нитро, амино, хидрокси, карбонил, (С]-С4)алкиламино, ди-[(СгС4)алкил]амино, NR5(C=O)(C]С4)алкил, SO2NR5R6 и 8ОР(С1-Сб)алкил, при което R5 и R6 се избират независимо от водород и (С1-С6)алкил и р е нула, едно или две;
всеки един Y се избира независимо от водород, хало (т.е. флуор, хлор, бром, йод), (С1-С4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси, заместен по избор с от един до три флуорни атома, циано, нитро, амино, (СгС4)алкиламино, ди-[(С1-С4)алкил]амино, №5(С=О)(СгС4)алкил, SO2NR5R6 и 8Ор(СгС6)алкил, при което R5 и R6 се избират независимо от водород и (Сг Сб)алкил и р е нула, едно или две; и всеки един Z се избира независимо от водород, хало (т.е. флуор, хлор, бром, йод), (СгС4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (С1-С4)алкокси;
• е ·· • »«с ··
• · • · • • • • ··· ·
• · • · · • • · · · • · • •
• · • · • • • • • ·
• · • · • · • • · ····
и техните фармацевтично приемливи соли. Съединенията с формулата I и техните фармацевтично приемливи соли притежават активност при инхибирането на обратното захващане на серотонин, допамин и норепинефрин.
Съгласно един признак на настоящото изобретение, пръстенът В е фенил, който не е заместен с нафтилна група. При един друг признак на настоящото изобретение, фенилният пръстен В в съединенията с формулата I е заместен с нафтилна група.
Съгласно един предпочитан признак, когато пръстенът В е фенил, всеки един от Y е водород или хало. Съгласно един по-предпочитан признак, m е 1 или 2 всеки един от Y е хлор.
Съгласно един друг признак, изобретението се отнася до съединения с формулата I или техните фармацевтично приемливи соли, както е описано по-горе, но при които X се избира от фуран, тиофен, пирол и 1,2,3-триазол и при които X може да бъде допълнително заместен, както е изложено по-горе.
Съгласно един друг признак X е лактам, например 1пиролидин-2-он или 1-пиперидин-2-он, който е заместен по избор, както е изложено по-горе и е прикрепен към пръстен А посредством лактамовия азотен атом.
Съгласно един друг признак X е тетразол, който е заместен по избор, както е изложено по-горе и е прикрепен към пръстен А посредством тетразоловия въглероден атом.
Съгласно един друг признак, изобретението се отнася до съединения с формулата I или техните соли, както е описано по-горе, но при които Z се избира от водород и хало. За предпочитане, Z е водород.
• ·· ·· • ·· /··
• · · • · • • • • ··· ·
9 · 9 9 9 • ···· • · • •
9 9 • · • • • • • ·
99 9 • · • · • • · «···
Съгласно един допълнителен признак, изобретението се отнася до съединения с формулата I или техните соли, както е описано по-горе, при които R3 и R4 се избират независимо един от друг от водород и незаместен (Сг С4)алкил. За предпочитане, единият или и двата R3 и R4 са водород.
Съгласно един допълнителен признак, изобретението се отнася до съединения с формулата I или техните соли, както е описано по-горе, при които R и R се избират независимо един от друг от водород и незаместен (Сг С4)алкил. За предпочитане, единият от R1 и R2 е водород, а другият от R1 и R2 е (СгС4)алкил. За по-предпочитане, единият от R и R е водород, а другият от R и R е метил.
Настоящото изобретение също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което се избира от хипертензия, депресия (например, депресия при пациенти с канцерогенно заболяване, депресия при пациенти с болестта на Parkinson, депресия, свързана с постмиокарден инфаркт, субсиндромна симптоматична депресия, депресия при безплодни жени, педиатрична депресия, тежка депресия, еднократна епизодична депресия, периодична (повтаряща се) депресия, депресия при деца, индуцирана от пристрастяване към лекарствени средства и депресия след раждане), разстройство, свързано с генерализирана потиснатост, фобии (например, агорафобия, социална фобия и леки форми на страхова невроза), синдром на посттравматичен стрес, разстройство, свързано с отбягване на човешко общуване, преждевременно изхвърляне на сперма, разстройства на хранене (например, анорексна неврастения ·· · ·« 8 ·· • ····· • ·· · • · ·· • ··· ·· «·** и булимична неврастения), наднормено тегло, зависимости от химични вещества (например, пристрастяване към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитал, никотин и бензодиазепини), клъстер главоболие, мигрена, болка, болест на Alzheimer, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, разстройства на паметта (например, деменция, разстройство при амнезия и влошаване на мисленето, свързано с възрастта (ARCD)), болест на Parkinson (например, деменция при болест на Parkinson, невролептично индуциран паркинсонизъм и разстройство във волевите движения (дискинезия)), ендокринни разстройства (например, хиперпролактинемия), спазъм на кръвоносните канали, (специално при васкуларната система на главния мозък), атаксия на малкия мозък, разстройства, свързани със стомашно-чревния тракт (включващи способността за самопроизволно движение и отделяне), негативни симптоми на шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, стрес от инконтиненция, синдром на Tourette, трихотиломания, клептомания, импотентност при мъже, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание (ADHD), хронична мигрена на пристъпи (хронична пароксизмална хемикрания), обхващаща половината от главата и главоболие (свързано със съдови разстройства) при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който се характеризира с това, че съдържа количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние и фармацевтично приемлив носител.
• • а • f ··
·· · • • 9 • • • ·· ·
• · • 9 9 • · • • • 9
• · · 9 9 9 ···· • · · • •
• · • 9 9 • 9 • ··
··· • 9 9 9 • 9 9 9999
Настоящото изобретение също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който се характеризира с това, че включва количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние и фармацевтично приемлив носител. Примерите за такива разстройства или състояния са тези, които са изброени в предшестващия параграф.
Настоящото изобретение също така се отнася и до метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от хипертензия, депресия (например, депресия при пациенти с канцерогенно заболяване, депресия при пациенти с болестта на Parkinson, депресия, свързана с постмиокарден инфаркт, субсиндромна симптоматична депресия, депресия при безплодни жени, педиатрична депресия, тежка депресия, еднократна епизодична депресия, периодична (повтаряща се) депресия, депресия при деца, индуцирана от пристрастяване към лекарствени средства и депресия след раждане), разстройство, свързано с генерализирана потиснатост, фобии (например, агорафобия, социална фобия и леки форми на страхова невроза), синдром на посттравматичен стрес, разстройство, свързано с отбягване на човешко общуване, преждевременно изхвърляне на сперма, разстройства на хранене (например, анорексна неврастения и булимична неврастения), наднормено тегло, зависимости от химикали (например, пристрастяване към
• е« J Ць»
• · • е • • • • ··· ·
• · • · · • ···· • · • •
• · • · • • • • ··
• · « · ·· • ·· ····
алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитал, никотин и бензодиазепини), клъстер главоболие, мигрена, болка, болест на Alzheimer, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, разстройства на паметта (например, деменция, разстройство при амнезия и влошаване на мисленето, свързано с възрастта (ARCD)), болест на Parkinson (например, деменция при болест на Parkinson, невролептично индуциран паркинсонизъм и разстройство във волевите движения (дискинезия)), ендокринни разстройства (например, хиперпролактинемия), спазъм на кръвоносните канали, (специално при васкуларната система на главния мозък), атаксия на малкия мозък, разстройства, свързани със стомашно-чревния тракт (включващи способността за самопроизволно движение и отделяне), негативни симптоми на шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, стрес от инконтиненция, синдром на Tourette, трихотиломания, клептомания, импотентност при мъже, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание (ADHD), хронична мигрена на пристъпи, обхващаща половината от главата (хронична пароксизмална хемикрания) и главоболие (свързано със съдови разстройства) при бозайник, за . предпочитане при човешки индивид, включващ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние.
Настоящото изобретение също така се отнася и до метод за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на
··· ·· .. J · · · • ·· ···· повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който включва прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние.
Настоящото изобретение също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което се избира от хипертензия, депресия (например, депресия при пациенти с канцерогенно заболяване, депресия при пациенти с болестта на Parkinson, депресия, свързана с постмиокарден инфаркт, субсиндромна симптоматична депресия, депресия при безплодни жени, педиатрична депресия, тежка депресия, еднократна епизодична депресия, периодична (повтаряща се) депресия, депресия при деца, индуцирана от пристрастяване към лекарствени средства и депресия след раждане), разстройство, свързано с генерализирана потиснатост, фобии (например, агорафобия, социална фобия и леки форми на страхова невроза), синдром на посттравматичен стрес, разстройство, свързано с отбягване на човешко, общуване, преждевременно изхвърляне на сперма, разстройства на хранене (например, анорексна неврастения и булимична неврастения), наднормено тегло, зависимости от химикали (например, пристрастяване към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитал, никотин и бензодиазепини), клъстер главоболие, мигрена, болка, болест на Alzheimer, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, разстройства на паметта (например, деменция,
·· ·· • · · · • · · • · · разстройство при амнезия и влошаване на мисленето, свързано с възрастта (ARCD)), болест на Parkinson (например, деменция при болест на Parkinson, невролептично индуциран паркинсонизъм и разстройство във волевите движения (дискинезия)), ендокринни разстройства (например, хиперпролактинемия), спазъм на кръвоносните канали, (специално при васкуларната система на главния мозък), атаксия на малкия мозък, разстройства, свързани със стомашно-чревния тракт (включващи способността за самопроизволно движение и отделяне), негативни симптоми на шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, стрес от инконтиненция, синдром на Tourette, трихотиломания, клептомания, импотентност при мъже, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание (ADHD), хронична мигрена на пристъпи, обхващаща половината от главата (хронична пароксизмална хемикрания) и главоболие (свързано със съдови разстройства) при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който се характеризира с това, че съдържа ефективно количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което инхибира повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение също така се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който се характеризира с това, че
• · съдържа ефективно количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което инхибира повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение също така се отнася и до метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от хипертензия, депресия (например, депресия при пациенти с канцерогенно заболяване, депресия при пациенти с болестта на Parkinson, депресия, свързана с постмиокарден инфаркт, субсиндромна симптоматична депресия, депресия при безплодни жени, педиатрична депресия, тежка депресия, еднократна епизодична депресия, периодична (повтаряща се) депресия, депресия при деца, индуцирана от пристрастяване към лекарствени средства и депресия след раждане), разстройство, свързано с генерализирана потиснатост, фобии (например, агорафобия, социална фобия и леки форми на страхова невроза), синдром на посттравматичен стрес, разстройство, свързано с отбягване на човешко общуване, преждевременно изхвърляне на сперма, разстройства на хранене (например, анорексна неврастения и булимична неврастения), наднормено тегло, зависимости от химикали (например, пристрастяване към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитал, никотин и бензодиазепини), клъстер главоболие, мигрена, болка, болест на Alzheimer, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, разстройства на паметта (например, деменция, разстройство при амнезия и влошаване на мисленето, свързано с възрастта (ARCD)), болест на Parkinson (например, деменция при болест на Parkinson, невролептично индуциран паркинсонизъм и разстройство
·· ♦ ·
във волевите движения (дискинезия)), ендокринни разстройства (например, хиперпролактинемия), спазъм на кръвоносните канали, (специално при васкуларната система на главния мозък), атаксия на малкия мозък, разстройства, свързани със стомашно-чревния тракт (включващи способността за самопроизволно движение и отделяне), негативни симптоми на шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, стрес от инконтиненция, синдром на Tourette, трихотиломания, клептомания, импотентност при мъже, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание (ADHD), хронична мигрена на пристъпи, обхващаща половината от главата (хронична пароксизмална хемикрания) и главоболие (свързано със съдови разстройства) при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, включващ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на ефективно количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което инхибира повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин.
Настоящото изобретение също така се отнася и до метод за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който включва прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние.
»·
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение на състояние или разстройство, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, характеризиращ се с това,че включва:
a) фармацевтично приемлив носител;
b) съединение с формулата I или негова фармацевтично приемлива сол;
и
c) антагонист на NK-1 рецептор или антагонист на 5HT1D рецептор или негова фармацевтично приемлива сол;
където количеството на активните съединения (т.е. количеството на съединение с формулата I и антагониста на NK-1 рецептор или антагониста на 5НТ]О рецептор) са такива, че комбинацията е ефективна при лечение на подобно разстройство или състояние.
Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който включва:
a) съединение с формулата I, дефинирано по-горе или негова фармацевтично приемлива сол;
и
b) антагонист на NK-1 рецептор или антагонист на 5НТ1О рецептор или негова фармацевтично приемлива сол;
където количеството на активните съединения (т.е.
количеството на съединение с формулата I и антагониста на NK-1 рецептор или антагониста на 5НТШ рецептор) са такива, че комбинацията е ефективна при лечение на подобно разстройство или състояние.
Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтично приемливите кисели адитивни соли на съединение с формулата I. Примерите за фармацевтично приемливите кисели адитивни соли на съединение с формулата I са солите на солната киселина, ртолуенсулфонова киселина, фумарова киселина, лимонена киселина, янтарна киселина, салицилова киселина, оксалова киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, винена киселина, малеинова киселина, ди-р-толуоил винена киселина, оцетна киселина, сярна киселина, йодоводородна киселина и бадемова киселина.
Освен ако другояче не е указано, терминът “хало”, както е използван тук, обхваща флуоро, хлоро, бромо и йодо.
Освен ако другояче не е указано, терминът “алкил”, както е използван тук, може да бъде с права (нормална), разклонена или циклична въглеродна верига и може да обхваща молекулни части с права (нормална) или циклична въглеродна верига, както и молекулни части с разклонена или циклична въглеродна верига.
Освен ако другояче не е указано, терминът “хетероарил”, както е използван тук, се отнася до ароматни групи, които съдържат един или повече хетероатоми (Ο, N или S), за предпочитане от един до четири хетероатома. Полицикличната група, която включва • ·
един или повече хетероатоми, при която поне един от пръстените е ароматен, е също така “хетероарил” за целите на настоящото изобретение, освен ако не е посочено нещо друго. Хетероарил групите на съединенията от настоящото изобретение може също така да включват пръстенни системи, заместени с една или повече оксо молекулни части. Примерите за хетероарил групите са пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, фурил, тиофенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пиролил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дихидрохинолил, тетрахидрохинолил, дихидроизохинолил, тетрахидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пиролопиримидинил и азаиндолил.
Терминът “хетероцикъл”, както е използван тук и освен ако не е указано друго нещо, се отнася до неароматни циклични групи, които съдържат един или повече хетероатоми, за предпочитане от един до четири хетероатома, всеки един от които се избира от О, S или N. “Хетероцикъл”, освен ако не е посочено нещо друго, включва хетеробициклични групи. “Хетеробицикъл” се отнася до неароматни бипръстенни циклични групи, при което споменатите пръстени имат един или два общи атома и при което поне един от двата пръстена съдържа
хетероатом (О, S или N). Хетеробицикличните групи за целите на настоящото изобретение, освен ако не е посочено нещо друго, включват спиро групи и кондензирани пръстенни групи. Съгласно един признак на изобретението, всеки един пръстен от хетероцикъла съдържа максимум до четири хетероатома (т.е. от нула до четири хетероатома при условие, че поне един пръстен съдържа поне един хетероатом). Хетероцикличните групи от това изобретение може също така да съдържат пръстенни системи, които са заместени с една или повече оксо молекулни части. Примерите за хетероцикличните групи включват, но не се ограничават до, азиридинил, азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, азепинил, пиперазинил, 1,2,3,6тетрахидропиридинил, оксиранил, оксетанил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, оксазолидинил, морфолино, тиоморфолино, тиазолидинил, тиоксанил, пиролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3диоксоланил, пиразолинил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]хексанил, 3-азабицикло [4.1.0]хептанил, хинолизинил, хинуклидинил, 1,4-диоксаспиро [4.5]децил,
1.4- диоксаспиро[4.4]нонил, 1,4-диоксаспиро[4.3]октил и
1.4- диоксаспиро [4.2]хептил.
Гореспоменатите групи, хетероарилна или хетероциклилна, може да бъдат прикрепени към С или към N, където е възможно. Например, една производна група от пирол може да бъде пирол-1-ил (N-прикрепена) или пирол19
3-ил (С-прикрепена). Термините, отнасящи се до групите също така обхващат всички възможни тавтомери.
Когато отнасянето е по отношение на SOp(Cr С6)алкил, и р е две, това означава сулфон, с други думи 8(=О)2(С1-С6)алкил.
Термините “лечение”, “лекуване” и подобни се отнасят до обръщане, облекчаване или инхибиране (потискане) на прогреса на заболяването или състоянието, за които се прилага такъв термин, или до един или повече симптоми на подобно заболяване или състояние. Както са използвани тук, тези термини също така обхващат в зависимост от състоянието на пациента, предпазване от заболяването или състоянието, включително и от началото на заболяването или състоянието или симптомите, свързани със заболяването или състоянието и включват намаляване на тежестта на заболяването или състоянието или симптомите, свързани с тях, които предхождат страданието от споменатото заболяване или състояние. Такова предпазване или намаляване, предшестващо страданието, се отнася до прием на съединението от изобретението от индивид, който не се прилага едновременно с приема по време на заболяването или състоянието. “Предпазване” също така обхваща предотвратяване от повтаряне на заболяването или състоянието или на симптомите, свързани с тях.
Терминът “бозайник”, както е използван тук, се отнася до всеки един представител от клас “Mammalia”, включително и, но не и ограничаващи се до, хора, кучета и котки.
NM·
Когато тук се споменава разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством обратното . захващане на серотонин, допамин или норепинефрин, това означава, че разстройството или състоянието притежават допринасящ фактор към поне една от невротрансмисиите, медиатирани (опосредствани) от серотонин, допамин или норепинефрин. Разстройството или състоянието може да има като допринасящ фактор един, два или всичките три вида от гореспоменатите невротрансмисии.
“Химическа зависимост”, както се използва тук, означава ненормално непреодолимо желание или страст за или пристрастяване към лекарствено средство. В общия случай такива лекарствени средства се приемат от засегнатия индивид посредством всеки един от многообразните начини на прием, включващи перорален, парентерален, назален или чрез инхалиране. Примери за химически зависимости, лекувани с помощта на методите от настоящото изобретение, са зависимостите от алкохол, никотин, кокаин, хероин, фенобарбитол и бензодиазепини (например, Valium (търговска марка)). “Лечение на химическа зависимост”, както се използва тук, означава намаляване или облекчаване на подобна зависимост.
Антагонист на NK-1 рецептор, както се цитира тук, е субстанция, която е способна да антагонизира NK-1 рецептори и по този начин да инхибира реакциите, медиатирани от тахикинин, като например реакциите, катализирани от Р-субстанция. Различни антагонисти на NK-1 рецептор са известни в областта и всеки един подобен антагонист на NK-1 рецептор може да бъде използван в настоящото изобретение, както е описано по-горе, в
комбинация със съединение с формула (I). Антагонистите на NK-1 рецептор са описани, например в Американския Патент 5,716,965 (издаден през Февруари 10,1998); Американския Патент 5,852,038 (издаден през Декември 22, 1998); WO 90/05729 (Международна Публикация, дата Май 31,1990); Американския Патент 5,807,867 (издаден през Септември 15,1998); Американския Патент 5,886,009 (издаден през Март 23,1999); Американския Патент * 5,939,433 (издаден през Август 17,1999); Американския Патент 5,773,450 (издаден през Юни 30,1998); Американския Патент 5,744,480 (издаден през Април 28, 1998); Американския Патент 5,232,929 (издаден през Август 3,1993); Американския Патент 5,332,817 (издаден през Юли 26,1994); Американския Патент 5,122,525 (издаден през Юни 16,1992); Американския Патент 5,843,966 (издаден през Декември 1,1998); Американския Патент 5,703,240 (издаден през Декември 30, 1997); Американския Патент 5,719,147 (издаден през Февруари 17,1998); и Американския Патент 5,637,699 (издаден през Юни 10, 1998). Всеки един от гореспоменатите Американски Патенти и предхождащата ги Международна Заявка, публикувана в съответствие с РСТ, са обхванати тук в тяхната им цялост от справката. Съединенията, описани в споменатите източници, които притежават антагонистична активност по отношение на NK-1 рецептора, може да бъдат използвани в настоящото изобретение. Обаче, други антагонисти на NK-1 рецептора също така може да бъдат използвани в това изобретение.
Антагонист на 5HTjD рецептор, както се цитира тук, е субстанция, която антагонизира 5НТю подвида на
рецептора на серотонин. Всяка една подобна субстанция може да бъде използвана в настоящото изобретение, както е описано по-горе, в комбинация със съединение с формула (I). Субстанциите, които притежават антагонистична активност спрямо 5НТю рецептора, може да бъдат определени от опитните специалисти в областта. Например, антагонистите на 5НТщ рецептор са описани в WO 98/14433 (Международна Публикация, дата Април 9, 1998); WO 97/36867 (Международна Публикация, дата Октомври 9,1997); WO 94/21619 (Международна Публикация, дата Септември 29, 1994); Американския Патент 5,510,350 (издаден през Април 23,1996); Американския Патент 5,358,948 (издаден през Октомври 25,1994) и GB 2276162 А (издаден през Септември 21,1994). Тези антагонисти на 5HT1D рецептора, както и други, може да бъдат използвани в настоящото изобретение.
Гореспоменатите публикувани патентни заявки и патенти са обхванати тук в тяхната им цялост от справката.
Предпочитаните признаци от това изобретение включват следните съединения с формулата (I) и техните фармацевтично приемливи соли:
[4-(3,4-Дихлорофенокси)-бифенил-3-илметил]метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-тиофен-3-илбензил]метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-4-тиофен-3 -илбензил]метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-4-фуран-2-илбензил]метиламин,
···· ··· ···· ♦·· ···· · · · • · · · · * ···· · · · · ♦····· · · · ··· ·· ·· · . ·· ···· [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-фуран-2-илбензил]метиламин,
К-[4’-(3,4-Дихлорофенокси)-3 ’-метиламинометилбифенил-3-ил]-ацетамид, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-тиофен-2-илбензил]метиламин, [4-(3,4-Дихл орофенокси)-4 ’-флуоро-бифенил-3 илметил]-метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-[ 1,2,3]триазол-1 илбензил]-метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-[ 1,2,3]триазол-2ил бензил] -метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-пиридин-2-илбензил]метиламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-пиридин-3-илбензил]метиламин,
- [4-(3,4-Дихл орофенокси)-3 метил аминометил фенил] -1 Н-пиразол-3 -иламин, [2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-пиридин-4-илбензил]метиламин, [3 -(3,4-Дихлорофенокси)-бифенил-4-илметил] метиламин, [4-(3,4-Дихл орофенокси)-4 ’ -метил-бифенил-3 илметил]-метиламин и [2-(3,4-Дихлорофенокси)-4-тиофен-2-илбензил]метиламин.
Други предпочитани признаци от това изобретение включват следните съединения и техните фармацевтично приемливи соли:
• • ·
• · · · ·· • · · · ···· ·· ♦ · · ·· [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-тиазол-2-илбензил]метиламин;
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5 -(1 Н-тетразол-5 -ил)бензил]метиламин;
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5-фуран-3-илбензил]метиламин;
{1 - [2-(3,4-дихлорофенокси)-5- [ 1,2,3 ]триазол-1 илфенил]етил}-метиламин;
{1 - [2-(3,4-дихлорофенокси)-5- [ 1,2,3 ]триазол-2илфенил]етил}-метиламин;
{1 -[2-(3,4-дихлорофенокси)-5-тиазол-2илфенил]етил}-метиламин;
{1 -[2-(3,4-дихлорофенокси)-4-[ 1,2,4]триазол-1 илфенил]етил} -метиламин;
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(5-метилтиофен-2ил)бензил]-метиламин;
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5- [ 1,2,4]триазол-4-илфенил]метиламин;
1-[4-(3,4-дихлорофенокси)-3(метиламинометил)фенил]-пиролидин-2-он;
- [4-(3,4-дихлорофенокси)-3-(1метиламиноетил)фенил]-пиролидин-2-он; и
- [4-(3,4-дихлорофенокси)-3 (метиламинометил)фенил]-пиперидин-2-он.
Други признаци от това изобретение включват следните съединения и техните фармацевтично приемливи соли:
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5-пиримидин-2-илбензил] метиламин,
·· ····
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5 -пиримидин-4-илбензил] метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)бензил]-метиламин, {1 - [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(2-метилпиримидин-4ил)-фенил] -етил} -метиламин,
4- [4-(3,4-дихлорофенокси)-3 -(1 -метилпиролидин-2ил)-фенил]-2-метилпиримидин, [2-(4-хлорофенокси)-5 -(1 -метил-1 Н-пирол-3-ил)бензил]-диметиламин, [5-(1-метил-1Н-пирол-3-ил)-2-(нафтален-2-илокси)бензил]-диметиламин, [5-имидазол-1 -ил-2-(нафтален-2-илокси)-бензил]диметиламин,
1,5,5-триметил-З - [3 -метил аминометил-4-(нафтален-2илокси)-фенил]-имидазолидин-2,4-дион,
-метил-3-[3-метиламинометил-4-(нафтален-2-. илокси)-фенил]-имидазолидин-2,4-дион,
- [3 -метиламинометил-4-(нафтален-2-илокси)фенил]-тиазолидин-2,4-дион,
- [3 -метил аминометил-4-(нафтал ен-2-илокси)фенил]-оксолидин-2,4-дион,
3-[3-метиламинометил-4-(нафтален-2-илокси)фенил]-оксолидин-2-он,
3-[3-метиламинометил-4-(нафтален-2-илокси)фенил]-тиазолидин-2-он,
-метил-3-[3-метиламинометил-4-(нафтален-2илокси)-фенил] -имидазолидин-2-он,
1-метил-3-[3-метиламинометил-4-(нафтален-2илокси)-фенил] -тетрахидропиримидин-2-он,
IMM • ·' • · · • · · • · • (·' ·.
• ···· • · · ·♦ ·
·· •· · · •· · • ·· · • ·· • · ··· ·
- [4-(3,4-дихл орофенокси)-3 -метиламинометилфенил]-3-метил-тетрахидропиримидин-2-он,
-[4-(3,4-дихлорофенокси)-3-метиламинометилфенил]-3-метилимидазолидин-2-он,
- [4-(3,4-дихл орофенокси)-3 -метил аминометилфенил]-тиазолидин-2-он,
- [4-(3,4-дихл орофенокси)-3 -метил аминометилфенил]-оксазолидин-2-он, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5 -(2-метилтиазол-4-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихл орофенокси)-5 -(2-метилоксазол-4-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(2,5-диметилоксазол-4-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(2,5-диметилтиазол-4-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(5-метил-[1,2,4]тиадиазол-
3- ил)-бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[ 1,2,3]оксадиазол-4-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(5-метил-[ 1,2,3]тиадиазол-
4- ил)-бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(2,4-диметилоксазол-5-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)бензил]-метиламин, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[ 1,2,4]триазол-1 ил бензил]-мети л амин, iW ·· • · ·
[2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(3-метил-[1,2,4]триазол-1илбензил] -метиламин, [2-(4-хлорофенокси)*5<3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1 ил бензил]-метиламин, [2-(4-хлорофенокси)-5-тетразол-1 -илбензил]метиламин, [2-(4-хлорофенокси)-5-(5-метилтетразол-1 -ил)бензил]-диметиламин, (2-(4-хлорофенокси)-5-[1,2,4]триазол-4-ил)-бензил]диметиламин, [2-(4-хлорофенокси)-5-( 1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)бензил]-диметиламин, и {1 -(2-(3,4-дихлорофенокси)-5-( 1 -метил-1 Н-тетразол-
5-ил)фенил]етил} -диметиламин.
Това изобретение също така се отнася и до съединения с формулата
Z,
XVIII където X, Ζ, Υ, η и m се дефинират както по-горе и Q е -C(=O)R3 или циано и R3 е Н, С1-С4алкил, ОН, О-(СГ
Сб)алкил или NRXR2, при което R1 и R2 се избират независимо от водород и (С1-С4)алкил или R1 и R2 заедно с
--- ’· ·· · ·· ·*·· азотния атом, към който те са прикрепени, образуват четиричленен до осемчленен наситен пръстен, съдържащ един или два хетероатоми, включващи и азота, към който R1 и R2 са прикрепени, като вторият хетероатом, когато присъства, се избира от кислород, азот и сяра. Съединенията с формулата XVIII са полезни като интермедиати (междинни продукти) при получаването на съединенията с формула I.
Съединенията с формула XVIII може да притежават оптични центрове и следователно може да се явяват в различни енантиомерни конфигурации. Изобретението включва всички енантиомери, диастереоизомери и други стереоизомери на съединенията с формула XVIII, както и рацемични и други техни смеси. Изобретението също така обхваща и тавтомерите на съединенията с формула XVIII.
Подробно описание на изобретението
Съединенията с формула I може да бъдат получени, съгласно следните реакционни Схеми и обсъждане. Освен ако не е посочено друго, в следващите реакционни схеми и обсъждане А, В, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m и η и структурните формули I и XVIII се дефинират както погоре.
·♦9
9 ··
9 9 99
9 9 9 9999
9 99
999
• · · · • 9 99
99
9 99
99 •99999
СХЕМА 1
На
111а lib шь
lie
V (XVIII)
• · · «· · · 30 · · ··· · · · · · ·· · ··· · · · · · · · • · · · · ······· · · ··· ·· ·· · ·· ····
СХЕМА 2
v.R’sH.c,^ алкил
V, R3 = OH
X (XVIII)
IX
V, R3 = NR1R*
СХЕМА 3
ХПа W = J Xilb W = X
IVW = J VW = X
V, Rj = О-алкил (XVIII)
XXII
XXIII
СХЕМА 5
• · .3.3
Схема 1 се отнася до получаването на съединения с формулата I от съединенията с формулите II и III. L представлява подходяща напускаща група, като например флуоро, хлоро, нитро или трифлат. В схема 1 Z е водород. Обаче, като се използва подходящото изходно съединение с формулата II, съгласно същата схема, може да бъдат получени съединения с формула I, при които Z е различен от водород. Съединенията с формулите Па, ПЬ, Ша или ШЬ са търговско достъпни или може да бъдат получени посредством методи, които са добре известни на опитните специалист в областта. Например, съединенията с общите □
формули Па и ПЬ, при които R е водород, може да се получат чрез въвеждане на алдехидна функционална група (СНО) в съединението с формула XV или XVI, респективно, като се използват методи, които са добре известни на опитните специалист в областта.
Па или ПЬ
XVI
Когато L = F, процедурата на A. J. Bridges et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (49), 7499-7502 е практически полезна при синтез на заместени орто-флуоробензалдехиди. Други подобни трансформации са описани от С. F. Н., Allen et al., Organic Synthesis, 1951,31,92; T. DePaulis et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 61; I. M. Godfrey et al., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1,1974,1353; K. M. Tramposil et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1983,
·· ·· · .34 ·· • · · · · ···
26(2), 121 и Μ. Ε. Cracknell et al., Chemistry and Industry, (London), 1985, (9), 309.
Съгласно Схема 1, съединение (т.е. алдехид или кетон) с формулата Па взаимодейства със съединение (т.е. фенол) с формулата ПЬ в присъствие на основа, при което се образува съответното съединение с формулата IV. Обикновено тази реакция се извършва при температура от около 0 °C до около 150 °C в продължение на около 1 час до около 3 дни, за предпочитане при около 90-95 °C в продължение на около 18 часа, в полярен разтворител, като диметилсулфооксид (DMSO), Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид (DMA) или №-метил-2пиролидинон (NMP), за предпочитане DMF. Подходящите основи включват безводен натриев карбонат (Na2CO3), калиев карбонат (К2СО3), натриев хидроксид (NaOH), калиев хидроксид (КОН) и амини, като пиролидин, триетиламин и пиридин, като се предпочита К2СО3. Подробности относно провеждането на тази процедура може да бъдат намерени в G. W. Yeager et al., Synthesis, 1995, 28-30; J. R. Dimmock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996,39(20), 3984-3997. Алтернативно; фенолите c формула ПЬ и съединенията c формулата ШЬ може да се превърнат в алдехиди или кетони с общата формула IV, съгласно процедурите, описани от К. Tomisawa et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984,32 (8), 3066-3074.
След това съединението c формула IV, при което J е напускаща група, например бром, йод, трифлат, флуоросулфонатна или метансулфонатна, се превръща в съединението с формулата V чрез взаимодействие със съединението с обща формула Х-G, при което G се .35
дефинира като реакционна напускаща група, като В(ОН)2, 8п[(С1-С6)алкил], Zn(Hal) и подобни, обикновено в присъствието на каталитично количество от катализатор, например тетракис(трифенилфосфин) паладий (0), тетракис(трифенилфосфин) никел (0) или дихлоробис(трифенилфосфин) паладий (II), освен други катализатори, и в присъствието на основа, като натриев карбонат (Na2CO3), калиев карбонат (К2СОз) или триетиламин. Реакцията може да се проведе в разнообразни органични разтворители (например, бензен, диметоксиетан) или в смеси, като воден Ν,Ν-диметилформамид или воден етанол при температури в областта от около 0 °C до около 100 °C. Една добра обобщаваща литературна справка за този метод може да бъде намерена в обзора на Stephen Stanforth, Tetrahedron, 1998,54,263-303. Допълнителните специфични литературни източници обхващат M.J. Sharp et al., Synthetic Communications, 1981,11(7), 513; R. B. Miller et al., Tetrahedron Letters, 1989,30 (3), 297; W. J. Thompsan et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1983,259, 269-274. Съединенията c обща формула X-G са търговско достъпни в много случаи или може да бъдат получени от опитен специалист в областта на органичния синтез (например, виж процедурите в М. J. Sharp and V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985,26 (49), 5997-6000; G. W. Kabalka et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1983,259,269-274).
Алтернативно, интермедиатът c формула Па може да се превърне в съединението с формулата Пс, при което X се дефинира както по-горе, като се използват споменатите методи, описани при превръщането на съединенията с формулата IV до V. След това тези интермедиати с формула
Пс може да реагират със съединение с общата формулата Ша, за да се получат етери с обща формула V, като се използват методите, описани по-горе при превръщането на съединенията с формула Па до IV.
Допълнително, съединенията с формула Па или IV, при които J е функционална група като CN, може да бъдат превърнати в съединенията с формула Пс или V, при които X е молекулна част като
и при които R10 се избира независимо един от водород, (СгС6)алкил, арил-(СгС6)алкил или арил, по избор заместен с водород, хало, (СгСб)алкил, (СгСб)алкоксил или (Ci-C6)Sor, където г е нула, едно или две. Методите за това превръщане са добре документирани в химическата литература; например, посредством използването на натриев азид и литиев хлорид в 2-метоксиетанол, съгласно процедурата, която е описана от J. Sauer et al., Tetrahedron, 1960,11,241. При тези условия, вероятно ще е необходимо първоначално да се блокира COR3 групата от съединението Па или IV, за да се осъществи ефективно превръщане на групата J до съответната група X от съединенията Пс или V (интермедиати с формулата XVIII), респективно.
Съществуват много достъпни блокиращи групи, които може да бъдат използвани при този метод, включващи ацетали и кетали, които са описани и цитирани от Р. G. М. Wuts и Т. W. Green в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, 1991, pp 175-223.
Избирането на подходящата блокираща група трябва да бъде направено въз основа на наличието на другите реакционно способни групи в молекулата.
След това съединенията с формула V (R = Н или (С1-С4)алкил) може да бъдат превърнати в съединенията с формула I посредством подлагането им при условия на редукционно аминиране. Например, съединението с формула V може да взаимодейства със съединението с формула HNR’R2, за да се получи междинния продукт с
което може да бъде изолирано или директно превърнато при същия реакционен етап в съединение с формулата I. Това превръщане, било in situ или използващо като изходно вещество изолираното съединение с формулата XVII, може да се извърши с помощта на един или повече методи, които са познати на опитните специалисти в областта.
Например, съединението с формула V и подходящото съединение с формула HNR’R2 може да се свържат в присъствието на дехидратиращ реагент, като титан (IV) тетрахлорид или титан (IV) изопропоксид, в реакционно инертен разтворител, като бензен, толуен, етанол или подобен разтворител, докато се прецени, че реакцията • ·· ·· ··38·· • · · · ··· · ·· · • · · · · · ···» · · ·· • · · ··· · ·· ··· ·· ·· · «· ···· протича докрай в съответствие с процедурата на S. Bhattarchaiyya (Journal of Organic Chemistry. 1995, 60 (15), 4928-4929). Алтернативно, съединението c формула V и съединението с формула HNR’R2 може да взаимодействат в реакционно инертен разтворител, като бензен или толуен, в присъствието или отсъствието на акцептор на вода, като молекулно сито, и при нагряване, за да се елиминира образуваната вода по време на получаването на междинния продукт с формула XVII. Степента на завършване на реакцията на превръщане на съединенията с формула IV в гореспоменатите междинни продукти (междинен продукт) с формула XVII може да бъде оценена, като се използва една или повече от известните аналитични техники, включително и ’Н-КМИ-спектроскопия.
При някои случаи може да бъде възможно или желателно да се изолират междинните продукти (междинния продукт) с формула XVII или те може допълнително да реагират с редуктор, който е селективен при редукцията на междинния продукт до желаните съединения с формула I. Такива редуктори са широко известни на опитните специалисти в областта и включват, например натриев борохидрид (NaBHt), натриев цианоборохидрид (NaBH3CN) и натриев триацетоксиборохидрид (NaBH(OAc)3), както е описано от A. F. AbdelMagid et al., в Terahedron Letters, 1990,31, 5595. В общия случай тази редукция се провежда в полярен разтворител, като метанол, етанол, изопропанол или подобен разтворител и при температура от около 0 °C до около 100 °C, за предпочитане при стайна температура. При процедурата, описана от Bhattarcharyya, междинният продукт с формула
..
• · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
XVII се образува в разтворител етанолми без изолиране се редуцира с помощта на NaBHj до продукт с формула I.
Като друга възможност на алдехидните или кетонните интермедиати, опитният специалист в областта може също така да получи съединенията с формула VII (т.е. нитрили), като излиза от съединенията с формулите Ша или VI, както е показано при Схема 2, използвайки процедурата за образуването на дифенил етер, описана при Схема 1. Тези съединения след това служат като междинни продукти за синтезирането на желаните съединения с формула I. Процедурите за получаването на съединенията с формула VI, използвани при този процес, може да бъдат приспособени към тези, които са установени в литературата, (виж например D. С. Remy et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1975,18 (2), 142-148; E. A. Schmittling et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58 (12), 3229-3230).
Превръщането на така получените нитрили с формулата VII в желаните продукти с формула I може да бъде постигнато посредством няколко пътища, както описано при Схема 2. Например, нитрилната група от VII може да бъде хидролизирана при кисели условия, като се използват методите добре познати на тези, които са опитни специалисти в областта,за да се образуват производно на карбоксилова киселина с формула VIII (виж например A. I. Meyers et al., Terahedron Letters, 1984,25 (28), 2941; и R. W. Higgins et al., Journal of Organic Chemistry, 1951,16,1275). Това производно на карбоксилова киселина може след това да се превърне в съединение с формула V (R = ОН), като се използват процедурите, описани преди при Схема 1 за превръщането на IV в V; последващото съединение V (R3 =
• ·· ·· · «ДО ·· • ft · ft ··· ft··· • · ft ft · · ···· ft · · ft ··· ··· ··· ··· ·· ·· · ·· ft···
12
OH) може да бъде превърнато в съединение V (R = NR R ) и после до съединенията с формула I, както е описано подолу.
Алтернативно, съединение VIII може да бъде превърнато в амид на карбоксилова киселина с формула IX, като се използва един или повече от стандартните методи, които са показани в химическата литература, например при взаимодействие на киселинен халид, получен от съединение с формула VHI, с амин с обща формула HNR’R2 (виж ; R. Е. Kent et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. Ill, 1955,490 hR. M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943,11 за обсъжданията на реакцията на Schotten-Bauman). Тези амиди на карбоксиловите киселини с формула IX може след това да бъдат превърнати в съответните амиди на карбоксилови киселини с формула V (R = NR R ) чрез заместване на заместителя J с подходяща група X, като се използват условия подобни на тези, които са описани при превръщането на IV в V при Схема 1.
Така получените амиди на карбоксилови киселини с формула V след това може да бъдат редуцирани до крайните продукти с формула I, като се използва подходящ метод на редукция. Тази редукция в зависимост от присъствието на заместителите X, Y и Z при киселинните амиди V може да бъде осъществена посредством един или повече от множеството реагенти, включващи алуминиев хлорид (например, J. Lehmann et al.. Archiv. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1982, 315 (11), 967; N. S. Narasimhan and P. A. Patil, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1987, (3),
191), диборан (H. C. Brown et al., Journal of the American Chemical Society, 1970, 92,1637 and 1973, 38, 912; Ν. M.
• ·· ·· · ··*-*·· ···· ♦ · · ···· • · · · · · ···· · * · · ··· · · · ··· ··· ·· ·· · ·· ····
Moon et al., Journal of Organic Chemistry. 1973, 38, 2786; H. C. Brown and V. Verma, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39,1631), тексилборан/диетиланилин (A. Pelter et al., Terahedron Letters, 1978,4715), фосфорен трихлорид I. толуен, последвано от етанолен натриев борохидрид (А. Rahman et al., Terahedron Letters, 1976, 219) или алуминиев хидрид (Н. С. Brown et al., Journal of the American Chemical Society, 1966. 88,1464; A. F. Burchat et al., Journal of Organic Chemistry, 1996, 61 (21), 7627-7630).
• Получените киселинни амиди c формула IX, при които R и R са водород, може директно да бъдат получени от съответните нитрили с формула VII посредством методи на специфична хидролиза, като се използва, например водороден пероксид или водни соли на силни алкални метали (Chemistry &Industry, 1961, 1987; С. R. Noller, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 586; и J. H. Hall and M. Gisler, Journal of Organic Chemistry, 1976, 41 3769). .
Впоследствие киселинни амиди c формула IX може да бъдат превърнати в киселинни амиди с формула V (R = NR’R2 ) по току що описания начин за превръщането на • VIII в V.
Накрая, нитрилите с формула X, получени от нитрилите с формула VII аналогично на превръщането на съединенията с формули IV до V, може да бъдат редуцирани до желаните съединения с общата формула I, при които R1 и R2 са водород, с помощта на един от множеството установени в химическата литература редуктори, които са селективни за тази трансформация (включваща каталитично хидриране посредством газводород и платина (II) оксид, както е описано от J. A. Secrist, .42..
• · · · • · · • · · • · · ·· ···· • *· ·· · ·· · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· · • · · · · · ····· ·· *
III and M. W. Logue в Journal of Organic Chemistry, 1972, 37, 335; хидразин хидрат и Raney никел в етанол, както е описано от W. W. Zajac, Jr. et al., в Journal of Organic Chemistry, 1971,36,3539; и натриев трифлуороацетокси борохидрид в тетрахидрофуран (THF), както е описано от N. Umino et al., в Terahedron Letters, 1976,2875). Подобни редуциращи реагенти може също така да обхващат литиево алуминиев хидрид в нереакционно способен разтворител, като диетилов етер или тетрахидрофуран (виж, например A. С. Cope et al.. Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339 за използване на литиево алуминиев хидрид в разтворител диетилов етер или тетрахидрофуран).
Нитрилите с формула VII също така може да бъдат превърнати в съответните алдехиди с обща формула IV, при които R3 е водород, като се използват реагенти и условия, които са специфични за тази трансформация, като литиево триетоксиалуминиев хидрид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер, както е описано от Н. С. Brown and С. Р. Garg в Journal of the American Chemical Society, 1964. 86,1085 и от J. Malek and M. Cerny в Synthesis, 1972, 217.
В допълнение на описаните по-горе методи при Схеми 1 и 2 за получаване на междинните алдехиди и кетони с формула I, съществуват други методи, които може да осигурят получаването на съединенията с формула I. Например, при описаната процедура в Схема 3 съединението с формула ХПа, Ь, при което Е е водороден атом, може да реагира при условията на реакцията на ацилиране по Friedel-Crafts (например,
• ·· ·· · •Γ1-' ·· • 999 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 ·'·· • · · · · · ···· 9 · ·· ······ ··· ··· ·· 99 · ······
A1C13/CH2C12/R3COC1), при което се получават кетони с формулата IV или V, при които R е СрСдалкил (С. Е Н. Allen, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 3,1943). Алтернативно, киселинен анхидрид, т.е. (R СО)2О може да реагира при подобни условия (О. Grummitt et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. Ill, 109,1955), за да се получат междинните съединения с формулата IV или V. Когато е желателно да се получат съединения с формулата IV или V, при които R3 е водород, споменатото съединение може да бъде получено от съединението с формула ХПа, Ь, чрез ацилиране по Vilsmeyer-Haack, като се използват описаните методи от Е. Campaigne and W. L. Archer, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 331,1963 и от J. H. Wood and R. W. Bost, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 98,1955.
Мястото на ацилната група (CO R3), въведена по този начин, може да бъде определено от природата и разположението на присъстващите заместители J, X и/или Y, както и от условията, при които се провежда реакцията. В случаите, когато е желателно да се получат съединения с формулата IV (R3 = Н) от ХПа (Е = Н), въвеждането на алдехидната функционална група (СНО) също така може да се постигне като се използват описаните по-горе условия за получаването на междинните продукти Па и ПЬ при Схема
1. Например, получаването на съединенията с формулата IV, при които R3 = Н (т.е. алдехиди) може да се постигне като се използва една или повече от известните процедури за въвеждане на формилна група в ароматни пръстени, включващи взаимодействие с дихлорометил метилов етер и титан (IV) тетрахлорид в метилен хлорид, съгласно процедурата описана от М. L. Mancini et al., Synthetic
Communications, 1989, 2001-2007 или Н. Chikashita et al., Journal of Organic Chemistry, 1991, 56,1692.
При получаването на съединенията с общата формула I, при които R и R взети заедно с азотния атом, към който R2 е прикрепен и въглеродния атом, към който R3 е прикрепен, образуват азотсъдържащ пръстен, може да бъде използвана адаптация на процедурата, описана от L. S. Bleicher et al., (Journal of Organic Chemistry, 1998, 63,1109), както е показано на Схема 4. По този начин естер с общата формула I, (R3 = О-алкил) (междинен продукт с формула XVIII), получен при естерификацията на съответната карбоксилова киселина с формула V (R3 = НО) (също с формула XVIII) реагира с цикличен лактам с общата формула XXV
О
XXV където L4 е реакционно лабилна група като -СН=СН2 в присъствието на силна основа, като натриев метоксид, при което се получава дикето междинен продукт с общата формула XXI. След това този междинен продукт може да бъде превърнат в съответния цикличен имин с формула XXII в присъствието на силна киселина, като хлороводородна киселина, обикновено при условия на нагряване на обратен хладник. По-нататък съединенията с формула XXII може да бъдат редуцирани, за да се образуват циклични амини с формула XXIII (където R1 = Н), като например се използва натриев борохидрид в метанол, както преди е описано. Такива съединения с формула XXIII после
• ш · • е • · • • • е*’ • · • ·
• · •
• · • • · · ···· • · · •
• · ·· ·· • • · ·· • • • · • · • ····
може да бъдат превърнати в съединения с формула XXIII (където R1 се дефинира както при съединенията с формула I) както преди бе обсъдено.
За получаването на съединенията с общата формула I, при които X е лактам, който е прикрепен към фенилния или нафтилния пръстен А посредством лактамовия N атом, поясненият метод при Схема 5 се предпочита. При тази процедура алдехид или кетон с общата формула IV (R = Н или Ci-Сдалкил, респективно), при което Q е NO2, се превръща в амин с общата формула XIX, където R1 се дефинира както преди, съгласно описания метод при Схема 1. След това този междинен продукт може да бъде превърнат в съединение с общата формула XX, където R е блокираща група, за предпочитане tert-бутокси-карбонил (tВОС) група, която е стабилна по отношение на условията за хидриране, но може лесно да бъде отстранена при последващ етап от синтетичната последователност; предложения за подобни групи може да бъдат намерени в Wuts and Green, supra, страница 309. Последният междинен продукт XX, при който Q е NO2, се обработва след това при условия за редукция, за да се получи аналогичен междинен продукт с формула XX, при който Q е NH2, като t-BOC групата остава незасегната. Такива условия за редукция при това превръщане са известни на опитните специалисти в областта и включват използването на газ-водород и катализатор, за предпочитане паладий върху въглен, в реакционно инертен разтворител, като πο-нисш алкохол (например, метанол, етанол), естер (например, етил ацетат) или етер (например, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан) и в присъствието или отсъствието на малко количество ···· .46..
• · · ·
99
9 99
99
999999 киселина, за предпочитане малко количество оцетна киселина. След това NH2 групата от получените съединения с формула XX може да бъде превърната в циклични амиди (лактами), при които R2 остава t-BOC, посредством . взаимодействието й с омега-хлоро алканоил хлорид или бромид или с омега-бромо алканоил хлорид или бромид в неутрален разтворител, като тетрахидрофуран и в присъствието на акцептор на киселина, като Na2CC>3, К2СОз, CS2CO3 или подобни и нагряване на сместа при температурата на кипене на разтворителя. Това води до образуване на пръстен при цикличния амид (т.е. лактам). Накрая, блокиращата група може да бъде отстранена, за да се получат съединенията с общата формула I, при които X е лактам и R2 е Н; в случая на t-BOC блокираща група, сместа от наситен етил ацетат с НСЬгаз е ефективна при това отстраняване.
Фармацевтично приемливите соли на съединението с формула I може да бъдат получени по стандартния начин чрез обработване на разтвор или суспензия на съответната свободна основа или киселина с един химичен еквивалент от фармацевтично приемлива киселина или основа. Общоприетите техники на концентриране или кристализиране може да бъдат използвани, за да се изолират солите. Примери за подходящи киселини са оцетна, млечна, янтарна, малеинова, винена, лимонена, глюконова, аскорбинова, бензоена, канелена, фумарова, сярна, фосфорна, хлороводородна, бромоводордна, йодоводородна, сулфаминова, сулфонова киселини, като метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова и близки киселини. Примери за основи са натрий, калий и калций.
• ·
Съединението от това изобретение може да бъде приемано самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители, било като еднократна или многократна дози. Подходящите фармацевтично приемливи носители включват инертни твърди разредители или пълнители, стерилни водни разтвори и различни органични разтворители. Фармацевтичните състави, получени чрез комбиниране на съединението с формула I или неговата фармацевтично приемлива сол, може лесно след това да бъдат приемани посредством многообразието от дозирани лекарствени форми, като таблетки, прахове, пастили, сиропи, инжекционни разтвори и подобни. Ако се желае, тези фармацевтични състави може да съдържат допълнителни ингредиенти, като ароматизиращи вещества, свързващи вещества, инертни пълнители и подобни. Така, за целите на пероралния прием таблетки, съдържащи различни инертни пълнители, като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, може да бъдат използвани с различни разпадащи вещества, като нишесте, метилцелулоза, алгинова киселина и някои сложни силикати, заедно със свързващи вещества, като поливинилпиролидон, захароза, желатина и акация. Освен това, смазващи вещества, като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк често са полезни за целите на таблетиране. Твърдите състави от подобен вид също така може да бъдат използвани като пълнители при желатиновите меки и твърди капсули. Предпочитаните материали за тази цел включват лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато за перорален прием се изискват водни суспензии или елексири, основната
активна съставка в тях може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи вещества, оцветител или бои и ако е желателно, емулгиращи или суспендиращи вещества, заедно с разредители, като например вода, етанол, пропилея гликол, глицерин и техни комбинации.
За паренетерален прием разтвори, съдържащи съединение от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол в сусамово или фъстъчено масло, воден пропилея гликол или в стерилен воден разтвор може да бъдат използвани. Такива водни разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани, ако е необходимо, като най-напред течният разредител се прави изотоничен с достатъчно количество физиологичен разтвор или глюкоза. Тези специални водни разтвори са особено подходящи за интравенозен, интрамускулен, подкожен и интраперитонеален прием. Използваните стерилни водни среди са всичките лесно достъпни чрез използването на стандартните техники, които са известни на опитните специалисти в областта.
Съединението с формулата I или неговата фармацевтично приемлива сол може да бъде приемано перорално, трансдермално (например, чрез използването на пластир), парентерално (например, интравенозно или ректално) или локално. В общия случай, дневната доза при лечение на разстройство или състояние, съгласно описаните по-горе методи, ще са обичайно в интервала от около 0.01 до около 10.0 mg/kg телесна маса на лекувания пациент. Като пример, съединението с формулата I или неговата фармацевтично приемлива сол може да бъде приемано при
лечение, например на депресия при възрастен човек със средна маса (около 70 kg), в доза от около 0.7 mg до около 700 mg дневно максимално, за предпочитане от около lmg до около 500 mg дневно, еднократна (единична) или разделена (т.е. многократна) порции. Изменения на дозирането, основаващо се на гореспоменатите дозировъчни области, може да бъдат направени от опитния практикуващ лекар, като се отчитат известните съображения, като например тегло, възраст и състояние на лицето, което се лекува, тежестта на страданието и специалния начин на избрания прием.
In vitro активността на съединенията от настоящото изобретение при специфичните страни за обратното захващане на моноамин може да бъде определена с помощта на синаптозоми от плъх или НЕК-293 клетки, трансефектирани с преносител на човешки серотонин, допамин или норепинефрин, съгласно следната процедура, която е адаптирана от описаните процедури от S. Snyder et al., (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D. T. Wong et al., (Biochemical Pharmacology, 1973,22,311-322), H. F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969,16,675-684) и D. J. K. Balfor (European Journal of Pharmacology, 1973,23,1926).
Синаптозоми: Male Sprague Dawley плъхове се декапитират (обезглавяват) и мозъците бързо се отстраняват. Мозъчната кора, хипокампусът и главната част на мозъка се дисектират и се поставят в ледено охладен буфер, съдържащ захароза -1 грам в 20 ml от буфера (буферът се приготвя като се използват 320 тМ захароза, съдържаща 1 mg/ml глюкоза, 0.1 тМ етилендиамин тетраоцетна киселина
·· *· • · · · • · · • · V# · • · · · • · ··· · (EDTA), регулиран до pH 7.4 с трис(хидроксиметил)аминометан (TRIS) основа. Тъканите се хомогенизират в стъклена епруветка за хомогенизиране с пестик Teflon ™ при 350 rpm, като се използва Potters хомогенизатор. Образуваната хомогенна част се центрофугира при 1000 х g за 10 минути при 4 °C. Получената течност над твърдата фаза повторно се центрофугира при 17000 х g за 20 минути при 4 °C. Последната гранула повторно се суспендира в подходящ обем от буфера, съдържащ захароза, при което се постига по-малко от 10 % извличане.
Подготовка на клетките: НЕК-293 клетки, трансефектирани с преносител на човешки серотонин (5-НТ), норепинефрин (NE) или допамин (DA) се култивират в DMEM среда (Dulbecco’s Modified Eagle Medium, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, catalog N0.11995065), допълнена c 10 % диализиран FBS (Fetal Bovine Serum, от Life Technologies, catalog N0.26300-053), 2 mM Lглутамин и 250 ug/ml G418 за преносителя на 5-НТ и NE или 2 ug/ml пиромицин за преносителя на DA при подбора на налягането. Клетките се култивират в Gibco трикратни колби, събират се с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (Life Technologies, catalog N0.14190-136) и се разреждат до подходящо количество, за да се получи помалко от 10 % извличане.
Определяне на степента на извличане на невропреносителя: Количествените определения на извличане на преносителя се провеждат в стъклени кювети (епруветки), съдържащи 50 uL разтворител, инхибитор или 10 uM сертралин, дезипрамин или номифензин при количественото определяне на неспецифичното извличане на 5-НТ, NE или « ·
DA, респективно. Всяка една кювета съдържа 400 uL от [3HJ5-HT (5 пМ крайна концентрация), [3HJ5-NE (10 пМ крайна концентрация) или [3H]5-DA (5 пМ крайна концентрация), приготвени в модифицирания разтвор на Krebs, който съдържа 100 иМ паргилин и глюкоза (1 mg/ml). Кюветите се поставят върху лед и 50uL от синаптозоми или клетки се прибавят към всяка една кювета. След това кюветите се инкубират при 37 °C за 7 минути (5-НТ, DA) или за 10 минути (NE). Инкубацията се прекъсва чрез филтруване (GF/В филтри), като се използва 96-well Brandel Cell Harvester, филтрите се промиват с модифициран буфер на Krebs и се преброяват, като се използват или Wallac Model 1214 или Wallac Beta Plate Model 1205 сцинтилационен брояч.
Определянето на in vivo инхибиторната активност за обратното захващане на серотонин и ефикасността на действие на съединенията от настоящото изобретение може да бъде извършено посредством измерването на способността на съединението да блокира изчерпването на серотонин в антериорния кортекс (предната мозъчна кора), което се индуцира от (+/-)-пара-хлороамфетамин (РСА) при плъх, съгласно процедурата адаптирана от R. W. Fuller, Н. D. Snoddy and М. L. Cohen Neuropharmacology 23: 539-544 (1984).
Обикновено мъжките бели Sprague-Dawley плъхове, тежащи всеки един по 160-230 g, се отнасят или до контролни (т.е. третиране на плъховете с инертен пълнител) или до изпитвани (т.е. третиране на плъховете с тест съединение) групи. Когато изпитваното съединение се приема подкожно (sc) при дадена доза, то се приема • ·
съвместно с 5 mg/kg от пара-хлороамфетамин (РСА). Три часа след дозата животните се умъртвяват чрез обезглавяване и предните мозъчни кори се отделят, обвиват се с парафилм и се замразяват в сух лед (-78 °C). При перорален прием на дозата (ро), плъховете се оставят без храна една нощ преди експеримента и след това се третират с определена доза от изпитваното съединение 30 минути преди приема на РСА (5 mg/kg, sc). След три часа животните се умъртвяват и тъканите се отстраняват както по-горе.
За да се определят нивата на серотонин (5-ΊΉ), замразените тъкани се хомогенизират с ултразвуков Branson апарат в 0.5 mL подвижна фаза в центрофугиращи Eppendorf епруветки (кювети). След това пробите се въртят при 11000 грт в продължение на 20 минути в Sorval SH-MT ротор в Sorval RC5C центрофуга. Така получената течна фаза над твърдата фаза се отпипетира в HPLC стъклени шишенца и 5-НТ нивата се измерват с HPLC-EC (високоефективна течна хроматография-капилярна електрофореза).
Интерпретацията на резултатите е както следва: Всеки един експеримент има набор от животни, третирани с инертен пълнител и набор от животни, третирани само с РСА. Средната стойност на 5-НТ при РСА животните се изважда от средната стойност на 5-НТ при животните, третирани с инертен пълнител. Това е сигнала или прозореца на реакцията. Средната стойност на 5-НТ на всяка една тестова група се определя, средната стойност на
5-НТ при РСА животните се изважда от нея и това количество, разделено с прозореца представлява процента
на предпазването от ефекта на РСА при тази доза. За да се получат данните за Ю50, се прекарва математически права през стойностите на предпазването в проценти и изчисленото 50 % ниво.
Всички главни съединения с формула I в следващите Примери са определени in vitro за инхибиране на обратното захващане на серотонин, допамин и норепинефрин и всички имат 1С50 стойности приблизително по-малки от или равни на 250 пМ за инхибиране на обратното захващане на серотонин, приблизително по-малки от или равни на 1000 пМ за инхибиране на обратното захващане на допамин и приблизително по-малки от или равни на 1000 пМ за инхибиране на обратното захващане на норепинефрин.
ПРИМЕРИ
ПРЕПАРАТ 1
5-БРОМО-2-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-
БЕНЗАЛДЕХИД
В 1L облодънна колба, снабдена с обратен хладник и магнитна бъркалка в атмосфера от азот се поставят 51.1 g (370 mmol) К2СО3 и 20.1 g (123 mmol) 3,4-дихлорофенол (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) в 500 mL безводен N,Nдиметилформамид (DMF). След разбъркване на сместа в продължение на 30 минути, се прибавят 25 g (123 mmol) от 5-бромо-2-флуоро-бензалдехид (Aldrich) в 150 mL DMF и сместа се нагрява при 90-100 °C в продължение на цяла нощ. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и след това се концентрира при понижено налягане на ротационен вакуум изпарител и след това полученият
• · • · маслообразен остатък се разрежда с вода и EtOAc и органичните слоеве се събират, промиват се с вода и наситен воден разтвор на NaCl и се сушат над Na2SO4. Отстраняването на разтворителя под вакуум води до получаването на светло жълто масло, което после се суши под вакуум цяла нощ, за да се получи главният продукт като светло жълто твърдо вещество, 40.2 g; Температура на топене 129-132 °C !H-NMR (CDC13,400 MHz): δ 10.4 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.64 (dd, IH), 7.45 (dd, IH), 7.15 (d, IH), 6.91 (dd, IH), 6.89 • (ldd, IH).
Mac спектър (GCMS, m/z): 344 (m+), 346. По същия начин реакцията между 12.06 g 4-бромо-2флуоробензалдехид и 9.68 g 3,4-дихлорофенол дава 9.64 g
4-бромо-2-(3,4-ДИХлорофенокси)-бензалдехид като светло жълти кристали.
Ή-NMR (CDCI3,400 ΜΗζ): δ 10.37 (s, IH), 7.79 (dd, IH), 7.47 (m, IH), 7.37 (m, IH), 7.19 (m, IH), 7.03 (m, IH),
6.94 (m, IH).
Mac спектър (GCMS, m/z): 346 (m2+), 344 (m+).
ПРЕПАРАТ 2
2-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛБЕНЗАЛДЕХИД
B IL облодънна колба, снабдена с обратен хладник и магнитна бъркалка в атмосфера от азот се поставят следните реагиращи вещества в последователността: 15 mL толуен, 500 mg (1.4 mmol) 5-бромо-2-(3,4-дихлорофенокси)бензалдехид (от Препарат 1), 341 mg (2.8 mmol) фенилборна ·♦ «
киселина (Aldrich Chem. Co.), 1.5 mL етанол и 774 mg (5.6 mmol) Na2CO3 в 3 mL вода. Към тях се прибавят 45 mg (0.04 mmol) тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (Aldrich Chem. Co.) и сместа се обезвъздушава чрез продухване с азот. След това реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа, по време на което се следи с тънкослойна хроматография (tic) върху плочки покрити със силикагел, като се използва подвижна фаза 1:1 СНгСЬ:хексан, при което се установява отсъствие на изходния алдехид.След охлаждане, сместа се разрежда с 100 mL EtOAc, промива се два пъти с вода, два пъти с 2 N NaOH, два пъти с вода и накрая с наситен разтвор на NaCl. След сушене над Mg2SO4, разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава остатък масло 690 mg. То се хроматографира върху силикагел с подвижна фаза СН2С12:хексан (1:1), за да се получи главният продукт като масло, 462 mg.
‘Η-NMR (CDCI3,400 MHz): δ 10.45 (s, 1Η), 8.16 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.37 (m, 1H),
7.20 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H).
Mac спектър (GCMS, m/z): 344 (m2+), 342 (m+).
По същия начин се получават следните 4- или 5заместени 2-(3,4-дихлорофенокси)бензалдехиди:
dtswaw*»
Μι
5ί
Г?
У 8 ίτ>
У 8 rf <60
шммам
5Р
У?
у?
<6о
··«
5(°
У 8 <Go
• · ·'* • · · · • ·· « ·· • ·· • · · · · ·
Ь
У?
8 <6o
ί
разпределя между EtOAc и вода, органичните слоеве се промиват с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над Na2CO3, след това се концентрират под вакуум до получаването на масло, 359 mg. При хроматографиране върху силикагел при градиентен режим с СНС13 (100-97%) и СН3ОН (0-3%) се получава главният продукт като светло жълто масло, 44 mg.
Мас спектър (GCMS, m/z): 346 (m2+), 344 (m+).
ПРЕПАРАТ 21
5-1ШАНО-2-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)БЕНЗАЛДЕХИД
В тригърлена облодънна колба, изсушена на пламък и снабдена с обратен хладник и магнитна бъркалка в атмосфера от азот се разбърква смес от 5-бромо-2-(3,4дихлорофенокси)-бензалдехид (3.0 g (8.7 mmol), цинк(П)цианид (1.5 g 13 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (1.5 g 1.3 mmol) в сух DMF (145 mL), докато се обезгазява чрез продухване с азот в продължение на 5 минути. След нагряване при около 80 °C в продължение на 90 минути, приключването на реакцията се преценява с помощта на тънкослойна хроматография (1:1 СН2С12:хексани) и сместа се оставя да се охлади до стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с вода и етил ацетат и се разбърква допълнително в продължение на 10 минути. Водният слой се отделя, екстрахира се два пъти с етил ацетат и се събира с органичния слой, след това се промива с воден разтвор на солта на Rochelle (калиево-натриев тартарат тетрахидрат), последвано c воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира под вакуум до. получаването на масло. Маслото се пречиства чрез пламъкова хроматография върху силикагел (230-400 mesh) с 5 х 15 cm колона при еуиране с СНгС^хексани (1:1), за да се получи главният продукт като бяло твърдо вещество, 1.5 g (60%). Температура на топене 122-126 °C.
Мас спектър (GCMS, m/z): 291 (m+), 262.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 10.47 (s, 1Η), 8.22 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.92 (d, 1H).
По същия начин 4-циано-2-(3,4-дихлорофенокси)бензалдехид се получава от съответното 4-бромо-2-(3,4дихлорофенокси)-бензалдехид като прозрачно масло, 16%.
Мас спектър (GC/MS, m/z): 291 (m+).
!H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 10.45 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H).
ПРИМЕР 1
2-(ЗЛ-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-ФЕНИЛ-1УМЕТИЛБЕНЗИЛАМИН
В облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка и отвор за пропускане на азот, се поставят 1.34 mL (2.68 mmol) метиламин (2.0 М разтвор в метанол, Aldrich Chemical Co.) в 8.0 mL етанол, като разбъркването продължава до избистряне на разтвора. При стайна температура се прибавя посредством спринцовка 0.8 mL (2.68 mmol) титаний(1У)изопропоксид, последвано отприбавянето на 0.460 g (1.34 mmol) 2-(3,463
дихлорофенокси)-5-фенилбензалдехид в 15 mL етанол и след това сместа се разбърква в продължение на цяла нощ. Към получения разтвор се прибавя 0.076 g (2.01 mmol) натриев борохидрид и се разбъркването продължава още 24 часа. След това реакцията се прекъсва посредством прибавянето на приблизително 3 mL 6N НС1 и 10 mL вода, като pH се довежда до 10.0 с наситен воден разтвор на Na2CO3 и се допълнително 2 часа преди екстрахирането с EtOAc. Етил ацетатният слой се обединява с допълнителните извлеци от водния слой и събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се концентрират под вакуум до получаването на масло, 0.47 g.
Мас спектър (АРС1, m/z): 357 (m+).
’H-NMR (CDC13,400 MHz): δ 9.94 (bs, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 2.30 (m, 3H).
Маслото, разтворено в безводен етил ацетат се обработва с 1.3 mL (0.276 mg) 1 N НС1 в Et2O и след това се разбърква при стайна температура, полученото твърдо вещество (0.276 mg) се филтрува и се промива с Et2O и се суши под вакуум. Температура на топене 170-173 °C..
Елементен анализ за Ci6Hi4Cl2F3NO.HCl.l/4H2O); Изчислен: С, 60.17, Н, 4.67, N,3.51 Намерен: С, 60.17, Н, 4.36, N, 3.42.
По същия начин следните съединения с формула I се получават:
• 4
• · ····
No. на пример X(n) Y(m) R3 NR*R2 Темпера -тура на топене со m/z (m4) Елементен анализ формула: CHN изчислен CHN намерен
2 4-(фенил) 3,4-С12 Н NHCH3 186-194 357 C20Hi7C12NO.HC1.: С, 60.86, Н, 4.44, N, 3.53 С, 60.36, Н, 4.50, N, 3.52
3 5-(4-метил)фенил Н NHCH3 208-210 372, 374 C21H19C12NO.HC1. 0.5 Н2О: С, 60.37, Н, 5.07, N, 3.35 С, 60.63, Н, 4.82, N, 3.33
4 5-(4-флуоро)фенил 3,4-С12 н NHCH3 195-197 376, 378 С20Н1бС12 FNO. НС1: С, 58.20, Н, 4.15, N, 3.39 С, 57.92, Н, 3.76, N, 3.38
5 5-(3 -ацетил амино) фенил 3,4-С12 н NHCH3 156-160 415, 417 C22H20Cl2N2O2. HCI: С, 58.49, Н, 4.69, N, 6.20 С, 58.51, Н, 4.84, N, 6.03
6 5-(2-фуранил) 3,4-С12 н NHCH3 188,191 347, 349 Ci8Hi5C12NO2.HC1 1/3 Н2О: С, 55.34, Н, 4.30, N, 3.59
99
9 99
99999
99«
С, 55.72, Н, 4.04, N, 3.58
7 4-(2-фуранил) 3,4-С12 Н NHCH3 129-134 347, 349 C18HiSC12NO2. С4Н4О4 Н2О: С, 54.79, Н, 4.39, N, 2.90 С, 54.47, Н, 4.75, N,3.13
8 5-(3-тиенил) 3,4-С12 н NHCH3 169-172 Ci8Hi5C12NOS.HC1 С, 53.95, Н, 4.02, N, 3.58 С, 53.83, Н, 3.60, N, 3.96
9 4-(3-тиенил) 3,4-С12 н NHCH3 181-184 Ci8Hi5C12NOS.HC1 0.25 Н2О: С, 53.35, Н, 4.10, N, 3.46 С, 53.40, Н, 4.12, N, 3.27
10 5-(2-тиенил) 3,4-С12 н NHCH3 207-209 Ci8Hi5C12NOS.HC1 С, 53.95, Н, 4.02, N, 3.58 С, 53.91, Н, 3.59, N,3.16
11 4-(2-тиенил) 3,4-С12 н NHCH3 180-183 Ci8Hi5C12NOS.HC1 С, 53.95, Н, 4.02, N, 3.58 С, 53.77, Н, 3.69, N, 3.27
12 5-(2-пиридил) 3,4-С12 н NHCH3 359, Ci9H16C12N2O.
4·
361 2НС1Н2О: С, 50.69, Н, 4.48, N, 6.22 С, 50.33, Н, 4.49, N, 6.51
13 5-(3-пиридил) 3,4-СЬ Н NHCH3 168-171 359, 361 Ci9Hi6C12N2O.HC1: С, 57.67, Η, 4.33,N, 7.08 С, 57.26, Н, 4.46, N, 6.79
14 5-(4-пиридил) 3,4-С12 Н NHCH3 179-181 359, 361 Ci9Hi6CI2N2O. 2HCL Н2О: С, 50.69, Н, 4.48, N, 6.22 С, 50.82, Н, 4.48, N, 6.11
ПРИМЕР 15
5-БРОМО- 2-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ) -ΝМЕТИЛБЕНЗИЛАМИН
Разтвор на метиламин (2.9 mL, 5.8 mmol, 2М разтвор в СНЗОН) в 20 mL етанол се обработва с титаний (IV) изопропоксид (1.7 mL, 5.8 mmol) в атмосфера от азот при стайна температура. След 5 минути се прибавя суспензия на 5-бромо-2-(3,4-дихлорофенокси)-бензалдехид (1.0 g, 2.9 mmol, главното съединение на Препарат 1) в 20 mL етанол и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. След това се прибавя натриев борохидрид (0.165 g, 4.4 mmol) и разбъркването продължава още 24 фф ф « • ффф
I..··.
! · · • · е ·· ·φφφ часа, през време на което реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 5 mL 6N НС1 и 5 mL вода, разбърква се допълнително 30 минути и средата се алкализира чрез прибавяне на наситен воден разтвор на Na2CO3. Получената смес се екстрахира с EtOAc и органичните екстракти се избистрят посредством филтруване през инфузорна пръст (d.e.), промиват се с наситен воден разтвор на NaCl, сушат се над Na2CO3 и се концентрират под вакуум до получаването на бистро масло, 0.987 mg.
ПРИМЕР 16
1-|4-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-3МЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-ФЕНИЛ1-1Н-ПИРАЗОЛ-3ИЛАМИН ДИХИДРОХЛОРИД
В 15 mL облодънна колба, изсушена на пламък и снабдена с магнитна бъркалка в атмосфера от азот се поставят 318 mg (0.88 mmol) от 5-бромо-2-(3,4~ дихлорофенокси)-М-метилбензиламин (главното съединение от Пример 15), 1.50 g (18 mmol) 3-аминопиразол, 56 mg (0.88 mmol) мед на прах и 122 mg (0.88 mmol) калиев карбонат. Сместа се нагрява до 130 °C в продължение на един час, охлажда се и се разбърква при стайна температура в продължение на цяла нощ. Катранообразният остатък се разпределя между етил ацетат и разреден воден разтвор на EDTA (етилендиаминтетраоцетна киселина), органичният слой се промива с вода и наситен воден разтвор на NaCl, след това се суши над Na2SO4. След филтруване, разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава масло, 287 mg, което се пречиства чрез елуиране
върху силикагел с градиентна система със състав NH4OH:CH3OH:CHC13 (променяща се от 2:2:96 до 2:10:88). Фракциите от продукта се концентрират до масло (110 mg), което се разтваря в 25 mL EtOAc и се обработват с 0.6 mL IN НС1 в Et2O. Твърдата фаза, която се утаява, се филтрува, промива се с малко количество от Et2O и се суши под вакуум, като се получават 60 mg от главния продукт, температура на топене 225-233 °C.
'H-NMR DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.49 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
Mac спектър (APC1, m/z): 363 (m*), 365.
Елементен анализ изчислен за
CI7H16C12N4O.2HC1.1/3H2O): С, 46.18, Η, 4.26, Ν, 12.67 Намерен: С, 46.37, Η, 4.30, Ν, 12.30.
ПРИМЕР 17
12(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-(1,2,31ТРИАЗОЛ-1-ИЛБЕНЗИЛ1-МЕТИЛАМИН ХИДРОХЛОРИД и [2-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-11,2,31ТРИАЗОЛ-2-ИЛ• БЕНЗИЛ1-МЕТИЛАМИН ХИДРОХЛОРИД
Смес от 390 mg (1.08 mmol) 5-бромо-2-(3,4дихлорофенокси)-И-метилбензиламин, 1.8 g (26 mmol) 1,2,3-триазол, 69 mg (1.08 mmol) мед на прах и 149 mg (1.08 mmol) калиев карбонат се нагрява при 160 °C в продължение на цяла нощ в атмосфера от азот, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Сместа се разпределя между етил ацетат и разреден воден разтвор на EDTA (етилендиаминтетраоцетна киселина), органичният
• ♦ · ·· 9
9
9 9
9999
9 9 ·· ·
• · · • · 9 9 •99 •· 9999 слой се отделя, промива се с вода и наситен воден разтвор на NaCl и се суши над Na2SO4. При концентрирането чрез изпаряване на разтворителя под вакуум се получава масло,
1.25 g, което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с градиентна система, започваща с СНС1з и завършваща с 2:10:88 триетиламин:СНзОН:СНС1з. Два основни продукта се изолират.
Първият с Rf = 0.54 (2:10:98- Ь1Н4ОН:СНзОН:СНС1з) се превръща в [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[1,2,3]триазол-2илбензил]-метиламин, 52 mg, температура на топене 235® 238 °C.
’H-NMR DMSO-сЦ, 400 MHz, хидрохлоридна сол): δ
9.49 (bs, 2Н), 8.32 (s, 1Н), 8.01 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.59 (t, 3H).
Mac спектър (APC1, m/z): 349 (m+), 351.
Елементен анализ изчислен за C16Hi4C12N4O.HC1: С, 49.83, Η, 3.92, Ν, 14.53 Намерен: С, 49.81, Η, 3.69, Ν, 14.41.
Вторият c Rf = 0.25 се превръща в [2-(3,4-дихлорофенокси)5-[1,2,3]триазол-1-илбензил]-метиламин, температура на ф топене 180-185 °C.
’Н-NMR DMSO-d6,400 MHz, хидрохлоридна сол): δ
9.26 (bs, 2Н), 8.78 (д, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 7.98 (d, 1Н), 7.89 (dd, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.18 (dd, 1Н), 7.14 (d, 1Н), 4.24 (s, 2Н), 2.60 (s, ЗН).
Мас спектър (АРС1, m/z): 349 (m4), 351.
Елементен анализ изчислен за C16Hi4C12N4O.HC1.0.75H2O: С, 47.86, Н, 4.17, N, 15.03 Намерен: С, 47.90, Н, 3.72, N, 15.26.
• • · • · •
• · • · • · •
• • · • · • ·
• • ··· • · · • · • · • · • · ·· ···· • •
ПРИМЕР 18
1-[4(34- ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-3(МЕТИЛАМИНОЕТИЛ)-ФЕНИЛ1ПИРОЛИДИН-2-ОН
ХИДРОХЛОРИД
A. 5-Нитро-2-(3,4-дихлорофенокси)-ацетофенон
Смес от 2-флуоро-5-нитроацетофенон (1.24 g, 6.77 mmol, получен съгласно метода, установен в J. Med. Chem., 1991, 28(3), 673-683), 3,4-дихлорофенол (1.15 g, 7.1 mmol), К2СО3 (2.8 g, 20.3 mmol) и 15 mL DMF се разбъркват при стайна температура в атмосфера от азот в продължение на 1 час. В този момент tic (тънкослойнна хроматография) (40% EtOAc :хексани) показва, че реакцията е завършила. Реакцията се прекъсва посредством прибавяне на 50 mL вода и сместа се екстрахира с EtOAc. Органичните извлеци се промиват няколко пъти с вода и воден разтвор на NaCI и се сушат над Na2SO4. След филтруване, разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получават 2.14 g .от жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез пламъкова хроматография, като се елуира с 10% EtOAc в хексани. Продуктът, 2.02g (92%) представлява бяло твърдо вещество, температура на топене 118-126 °C. Мас спектър (М+): 325, 327.
B. [ 1-[2-(3,4-Дихлорофенокси)-5-нитрофенил1етил}метиламин
Смес от ацетофенон, получен по-горе при етап А (2.0 g, 6.1 mmol) и 2.0 М метиламин в метанол (6.1 mL, 12.2 mmol) в 25 mL етанол се разбърква при 25 °C цяла нощ. Титаний (IV) изопропоксид (3.6 mL, 12.2 mmol) се прибавя
и сместа се разбърква допълнително 24 часа. Натриев борохидрид (0.346 g, 9.4 mmol) се прибавя след това и разбъркването продължава за още 24 часа, в това време tic (тънкослойнна хроматография) (10% метанол :хлороформ) показва, че реакцията е завършила. Реакцията се прекъсва посредством прибавяне на 5 mL 6N НС1 и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 минути и след това се прибавя воден разтвор на NaHCO3 докато pH на средата стане алкална. Сместа се екстрахира с EtOAc и събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над Na2SO4 филтруват се и се концентрират, при което се получава 1.7 g безцветно масло. Маслото се пречиства чрез пламъкова хроматография, като се използва 2% МеОН в СНС13 и пречистеният продукт се изолира като масло, 1.37 g.
С. tert-Бутилов естер на {1-12-(3,4-д ихлорофенокси)-5нитрофенил1етил}-метилкарбаминова киселина
Разтвор на предшестващия амин, получен при етап В (1.36 g, 4 mmol) в 20 mL СН2С12 се разбърква с ди-tretбутилкарбонат (ВОС анхидрид, 0.96 g, 4.4 mmol) и триетиламин (1.2 mL, 8.6 mmol) при стайна температура в продължение на цяла нощ. Отстраняването на разтворителя под вакуум дава жълто масло, 2.04 g, което се пречиства чрез пламъкова хроматография (15% EtOAc:хексани), при което се получават 1.6 g (94%) от желания нитро междинен продукт като светло жълто масло.
шашн
72..
• 9 .: :
• ·
D. tert-Бутилов естер на (1-[5-амино-2-(3,4дихлорофенокси)фенил]етил)-метилкарбаминова
киселина
Полученото по-горе нитро съединение при етап С (0839 g) в 20 mL етанол се обработва с 120 mg 10% Pd върху въглен в атмосфера от азот и след това се хидрогенира на Parr клатачна апаратура при налягане 50 psi в продължение на 25 минути. Реакционната смес след това се филтрува през d.e., утайката върху филтъра се промива с CH2CI2· Събраните филтрати се концентрират под вакуум, като се получава безцветно масло, 1.3 g, което се пречиства чрез пламъкова хроматография при елуиране с 40% EtOAc :хексани. Концентрирането на еулираните фракции дава 0.62 g от главния амино междинен продукт от този етап като поресто вещество.
Е. tert-Бутилов естер на 11-[2-(3,4-дихлорофенокси)-5(2-оксо-пиролидин-1-ил)Фенил1етил1-метилкарбаминова киселина
Главното съединение от горния етап D (0.615 g, 1.5 mmol) в 20 mL безводен THF се смесва с цезиев карбонат (1.0 g, 3.1 mmol) и се разбърква в атмосфера от азот при стайна температура, докато се прибавя със спринцивка 4хлоробутирил хлорид (0.17 mL, 1.5 mmol). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 24 часа, охлажда се до стайна температура и се разпределя между EtOAc и вода. Органичният слой се суши над Na2SO4 , концентрира се под вакуум, при което се получава 740 mg твърдо вещество. Този твърд продукт се подлага на ' - ·» «-Μ • · ···« пламъкова хроматография, като се елуира с 40% EtOAc в хексани, при което се получават две основни фракции. По-малко полярната фракция, 250 mg от безцветно масло, се идентифицира въз основа на 'Н-птг спектъра си като нецикличен междинен продукт. По-полярната фракция, 558 mg от бяло твърдо вещество, се идентифицира като лактам, блокиран с ВОС.
!H-NMR (CDC13, δ) 7.72 (bs, 1Н), 7.44 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.92 (bs,lH), 6.89 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.55 (bs, 1H),
3.86 (t, 2H), 2.60 (m, 5H), 2.18 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.30 (s, 9H).
F. tert-Бутилов естер на ί 142-(3,4-дихлорофенокси)-5(2-оксо-пиролидии-1-ил)фенил]етил1-метилкарбаминова киселина
Главната по-полярна фракция от горния етап Е се разтваря в 20 mL EtOAc, охлажда се в баня от лед и ацетон и се насища с газ НС1 в продължение на около 5 минути, след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на цяла нощ. Тогава разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разпрашва с Et2O, за да се получат бели твърди частици, които се филтруват и се сушат под вакуум, при което се получават 429 mg от главната хидрохлоридна сол като бяло твърдо вещество, температура на топене 195-200 °C.
Елементен анализ изчислен за
C19H20Cl2N2O2.HCl: С, 54.89, Н, 5.09, N, 6.74
Намерен: С, 54.86, Н, 5.40, N, 6.94
·· · • ·
ПРЕПАРАТ 22
Г2-(3.4-ЛИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-НИТРОБЕНЗИЛ1МЕТИЛАМИН
Главното съединение се получава като масло по същия начин, както главното съединение при Пример 18, етап В.
Мас спектър (М+): 326,328 ’Η-NMR (CDC13, δ) 8.36 (d, 1Н), 8.08 (dd, 1H), 7;46 (d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
ПРЕПАРАТ 23 Tert-БУТИЛОВ ЕСТЕР HA 12-(3,4ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-НИТРОБЕНЗИЛ1МЕТИЛКАРБАМИНОВА КИСЕЛИНА
Главното съединение се получава като бяло твърдо вещество по същия начин, както главното съединение при Пример 18, етап С. Температура на топене 102-108 °C.
ПРЕПАРАТ 24
Tert-БУТИЛОВ ЕСТЕР НА 15-АМИНО-2-(3,4ДИХЛОРОФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ1МЕТИЛКАРБАМИНОВА КИСЕЛИНА
Главното съединение се получава като безцветно масло по същия начин, както главното съединение при Пример 18, етап D.
·· • · · • · · • · · · · ·
ПРЕПАРАТИ 25 и 26
Следните междинни продукти се получават по същия начин, както главното съединение при Пример 18, етап Е:
Tert-БУТИЛОВ ЕСТЕР НА 12-(3,4ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-(2-ОКСО-ПИПЕРИЛИН-1ИЛ1БЕНЗИЛ1-МЕТИЛКАРБАМИНОВА КИСЕЛИНА
Безцветно масло, 1.82 g (76%).
• Tert-БУТИЛОВ ЕСТЕР НА Г2-(3,4ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-5-(2-ОКСО-ПИРОЛИДИН-1ИЛ)БЕНЗИЛ1-МЕТИЛКАРБАМИНОВА КИСЕЛИНА
Безцветно масло, 0.867 g (98%).
’H-NMR (CDC13, δ) 7.65 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1H), 7133(d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.39 (bs, 2H), 3.83 (t, 2H),2.82 (d, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Следните съединения се получават по същия начин, както главното съединение при Пример 18, етап F:
• ПРИМЕР 19
1-(4-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-3(МЕТИЛАМИНОЕТИЛ1ФЕНИЛ1ПИРОЛИДИН-2-ОН
Температура на топене 166-170 °C.
Елементен анализ изчислен за
C18H18C12N2O2.HC1: С, 53.82, Н, 4.77, N, 6.97
Намерен: С, 54.03, Н, 4.80, N, 6.88.
·· • <
• ·· • · ·· • ·· ··· ·· ·♦ · • · · •· · · • · ···· •· · ·· ·
76. „ • · · ·
·♦ ····
ПРИМЕР 20
1-Г4-(3,4-ДИХЛОРОФЕНОКСИ)-3(МЕТИЛАМИНОЕТИЛ)ФЕНИЛ1ПИПЕРИДИН-2-ОН ХИДРОХЛОРИД
Температура на топене 191 -196 °C.
’Н-NMR (свободна основа, CDCI3, δ) 9.75 (s, 2Н), 7.70 (s, 1Н), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.77 (d,lH), 4.13 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.58 (t, 3H), 2.59 (t, 2H),
1.95 (m,4H).
Елементен анализ изчислен за
C19H20CI2N2O.HCI.3/4H2O: С, 53.16, Н, 5.28, N, 6.53
Намерен: С, 52.91, Н, 5.28, N, 6.85.

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула при която фенилният пръстен А и фенилният пръстен В, всеки един от които независимо може да бъде заместен с нафтилна група и при която, когато фенилният пръстен А е заместен с нафтилна група, етерният кислороден атом при структурата I и въглеродният атом, към който са прикрепени R3, R4 и NR’R2 , са свързани със съседни въглеродни атоми от пръстена на нафтилната група, като също така нито един от споменатите съседни въглеродни атоми от пръстена на нафтилната група не е съседен на кондензирания въглероден атом от пръстена на споменатата нафтилна група;
    η и m се избират независимо един от друг от едно, две и три;
    R‘hR2 се избират независимо един от друг от водород, (СгС4)алкил, (С2-С4)алкенил и (С2-С4)алкинил или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват четиричленен до осемчленен наситен пръстен,
    73 ..
    съдържащ един или два хетероатома, включително и азотния атом, към който са прикрепени R1 и R2, при което вторият хетероатом, когато присъства, се избира от кислород, азот и сяра и при което споменатият пръстен може по избор да бъде заместен при достъпните страни на свързване с от един до три заместители, избрани независимо от хидрокси и (СгСб)алкил;
    R3 и R4 се избират независимо един от друг от водород и (С1-С4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома или R3 и R4 заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват четиричленен до осемчленен . наситен карбоцикличен пръстен и при което споменатият пръстен може по избор да бъде заместен при достъпните страни на свързване с от един до три заместители, избрани независимо от хидрокси и (СгСб)алкил;
    или R2 и R3 заедно с азотния атом, към който R2 е прикрепен и въглеродния атом, към който е прикрепен R3, образуват четиричленен до осемчленен наситен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, включително и азотния атом, към който е прикрепен R2, при което вторият хетероатом, когато присъства, се избира от кислород, азот и сяра и при което споменатият пръстен може по избор да бъде заместен при достъпните страни на свързване с от един до три заместители, избрани независимо от хидрокси и (С1-С6)алкил;
    всеки един X се избира независимо от фенилна, хетероарилна или хетероциклична групи и при което всеки един X може да бъде допълнително заместен с водород, хало, (С1-С4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси, заместен по избор с от един ·· 9
    9 · до три флуорни атома, циано, нитро, амино, хидрокси, карбонил, (СгС^алкиламино, ди-[(С1-С4)алкил]амино, Ж5(С=О)(СгС4)алкил, SO2NR5R6 и 8Ор(СгСб)алкил, при което R5 и R6 се избират независимо от водород и (СгС6)алкил и р е нула, едно или две;
    всеки един Y се избира независимо от водород,’хало, (С1-С4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси, заместен по избор с от един до три флуорни атома, циано, нитро, амино, (С1-С4)алкиламино, ди-[(С1-С4)алкил]амино, К&5(С=О)(С1-С4)алкил, SO2NR5R6 и 8ОР(С1-С6)алкил, при което R5 и R6 се избират независимо от водород и (С1-С6)алкил й р е нула, едно или две; и всеки един Z се избира независимо от водород, хало, (СгС4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси;
    и негова фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, при което пръстенът В е фенил, който не е заместен с нафтилна група.
  3. 3. Съединение или сол, съгласно претенция ’ 1, при които X се избира от фуран, тиофен, пиридин, 1,2,3-триазол, 1-пиролидин-2-он, 1-пиперидин-2-он и тетразол, който е прикрепен към пръстен А посредством тетразоловия въглероден атом и при които X може да бъде допълнително заместен.
  4. 4. Съединение или сол, съгласно претенция .1, при които R3 и R4 се избират независимо един от друг от водород и незаместен (СгС4)алкил.
  5. 5. Съединение или сол, съгласно претенция 1, при които R1 и R2 се избират независимо един от друг от водород и незаместен (СгС4)алкил.
  6. 6. Съединение или сол, съгласно претенция 4, при които единият от или и двата R и R са водород.
  7. 7. Съединение или сол, съгласно претенция 1, което е избрано от групата,, състояща се от: [4-(3,4-дихлорофенокси)-бифенил-3-илметил]-метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-тиофен-3-илбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-4-тиофен-3-илбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-4-фуран-2-илбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-фуран-2-илбензил]метиламин;
    N- [4 ’ -(3,4-дихлорофенокси)-3 ’ -метиламинометилбифенил-3-ил]-ацетамид;, [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-тиофен-2-илбензил]метиламин;
    [4-(3,4-дихлорофенокси)-4’-флуоро-бифенил-3илметил]-метиламин;
    [2-(3,4-дихл орофенокси)-5-[ 1,2,3 ]триазол-1илбензил]-метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[ 1,2,3]триазол-2илбензил]-метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-пиридин-2-илбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихл орофенокси)- 5 -пиридин-3 -илбензил] метиламин;
    1 - [4-(3,4-дихл орофенокси)-3метиламинометилфенил] -1 Н-пиразол-3 -иламин;
    ,; .··. ·· · «81 ·· • · · ···» · , , • · · · · · ···· · · « , • · · ·· · ···
    ..... ·· · ......
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-пиридин-4-илбензил]метиламин;
    [3-(3,4-дихлорофенокси)-бифенил-4-илметил]метиламин;
    [4_(3,4-дихлорофенокси)-4 ’-метил-бифенил-3 илметил]-метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-4-тиофен-2-илбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5 -тиазол-2-илбензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-( 1 Н-тетразол-5-ил)бензил]метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-фуран-3-илбензил]метиламин;
    {1 -[2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[ 1,2,3]триазол-1 илфенил]етил}-метиламин;
    {1 - [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[ 1,2,3]триазол-2илфенил]етил)-метиламин;
    {1 - [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-тиазол-2илфенил]етил)-метиламин;
    {1 -[2-(3,4-дихлорофенокси)-4-[ 1,2,4]триазол-1 илфенил]етил} -метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-(5-метилтиофен-2ил)бензил]-метиламин;
    [2-(3,4-дихлорофенокси)-5-[ 1,2,4]триазол-4-илфенил]метиламин;
    1 - [4-(3,4-дихлорофенокси)-3(метил аминометил)фенил]-пиролидин-2-он;
    1 -[4-(3,4-дихлорофенокси)-3-( 1 метил аминоетил)фенил]-пиролидин-2-он;
    ·· · • ·
    1 - [4-(3,4-дихлорофенокси)-3 (метил аминометил)фенил]-пиперидин-2-он;
    и техните фармацевтично приемливи соли.
  8. 8. Фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което се избира от хипертензия, депресия, разстройство, свързано с генерализирана потиснатост, фобии, синдром на посттравматичен стрес, разстройство, свързано с отбягване на човешко общуване, преждевременно изхвърляне на сперма, разстройства на хранене, наднормено тегло, зависимости от химични вещества, клъстер главоболие, мигрена, болка, болест на Alzheimer, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, разстройства на паметта, болест на Parkinson, ендокринни разстройства, спазъм на кръвоносните канали, атаксия на малкия мозък, разстройства, свързани със стомашночревния тракт, негативни симптоми на шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, стрес от инконтиненция, синдром на Tourette, трихотиломания, клептомания, импотентност при мъже, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание (ADHD), хронична мигрена на пристъпи (хронична пароксизмална хемикрания), обхващаща половината от главата и главоболие при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който се характеризира с това, че съдържа количество от съединение или негова сол, съгласно претенция 1, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние и фармацевтично приемлив носител.
    ·· · .83 ..
  9. 9. Фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, който се характеризира с това, че включва количество от съединение или негова сол, съгласно претенция 1, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  10. 10. Метод за лечение на разстройство или състояние, избрани от което се избира от хипертензия, депресия, разстройство, свързано с генерализирана потиснатост, фобии, синдром на посттравматичен стрес, разстройство, свързано с отбягване на човешко общуване, преждевременно изхвърляне на сперма, разстройства на хранене, наднормено тегло, зависимости от химични вещества, клъстер главоболие, мигрена, болка, болест на Alzheimer, натрапчиво маниакално разстройство, разстройство от паника, разстройства на паметта, болест на Parkinson, ендокринни разстройства, спазъм на кръвоносните канали, атаксия на малкия мозък, разстройства, свързани със стомашно-чревния тракт, негативни симптоми на шизофрения, предменструален синдром, синдром на фибромиалгия, стрес от инконтиненция, синдром на Tourette, трихотиломания, клептомания, импотентност при мъже, разстройство, свързано с дефицит на хиперактивното внимание (ADHD), хронична мигрена на пристъпи (хронична пароксизмална хемикрания), обхващаща половината от главата и главоболие при бозайник, за предпочитане при човешки
    84 ..
    • · · · • · · • · · • · · индивид, включващ прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение или негова сол, съгласно претенция 1, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние.
  11. 11. Метод за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, който включва прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на количество от съединение или негова сол, съгласно претенция 1, което е ефективно при лечение на подобно разстройство или състояние.
  12. 12. Фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или норепинефрин при бозайник, за предпочитане при човешки индивид, характеризиращ се с това,че включва:
    а) фармацевтично приемлив носител;
    d) съединение или негова сол, съгласно претенция 1;
    и
    e) антагонист на NK-1 рецептор или антагонист на 5HTid рецептор или негова фармацевтично приемлива сол;
    където количеството на съединението или неговата сол, съгласно претенция 1 и антагониста на NK-1 рецептор или антагониста на 5НТю рецептор са такива, че комбинацията е ефективна при лечение на подобно разстройство или състояние.
    • ·
  13. 13. Метод за лечение на разстройство или състояние, което може да бъде лекувано посредством инхибиране на повторното захващане на серотонин, допамин или включва прием от бозайник, нуждаещ се от подобно лечение, на:
    a) съединение или негова сол, съгласно претенция 1;
    и
    b) антагонист на NK-1 рецептор или антагонист на 5НТю рецептор или негова фармацевтично приемлива сол;
    където количеството на съединението или неговата сол, съгласно претенция 1 и антагониста HaNK-1 рецептор или антагониста на 5НТю рецептор са такива, че комбинацията е ефективна при лечение на подобно разстройство или състояние.
  14. 14. Съединение с формула където всеки един от фенилния пръстен А и фенилния пръстен В независимо може да бъде заместен с нафтилна група;
    η и m се избират независимо един от друг от едно, две и три;
    X се избира независимо от фенилна, хетероарилна или хетероциклична групи и при което X може да бъде допълнително заместен с водород, хало, (С1-С4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (С]-С4)алкокси, заместен по избор с от един до три флуорни атома, циано, нитро, амино, хидрокси, карбонил, (С1-С4)алкиламино, ди-[(СгС4)алкил]амино, NR5(C=O)(Cr С4)алкил, SO2NR5R6 и 8ОР(С1-С6)алкил, при което R5 и R6 се избират независимо от водород и (СгС6)алкил и р е нула, едно или две;
    всеки един Y се избира независимо от водород, хало, (СгС4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси, заместен по избор с от един до три флуорни атома, циано, нитро, амино, (СгС4)алкиламино, ди-[(СгС4)алкил]амино, NR5(C=O)(Ci-C4)anKHn, SO2NR5R6 и 8ОР(С1-Сб)алкил, при което R5 и R6 се избират независимо от водород и (СгС6)алкил и р е нула, едно или две;
    всеки един Z се избира независимо от водород, хало, (СгС4)алкил, заместен по избор с от един до три флуорни атома, (СгС4)алкокси;
    Q е -C(=O)R3 или циано и R3 е Н, СгС4алкил, ОН, О(СгС6)алкил или NR!R2, при което R1 и R2 се избират независимо от водород и (СгС4)алкил или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват четиричленен до осемчленен наситен пръстен, съдържащ един или два хетероатоми, включващи и азота, към който R1 и R2 са прикрепени, като вторият хетероатом, когато присъства, се избира от кислород, азот и сяра; и • ·· ·· ·,87,, ·· · · · · · . .,, ··· ···· · ·, • · · · · · ···· · · ·, • · · · · ···· ··· «· ·· , ,, ,,,, при което, когато фенилният пръстен А е заместен с нафтилна група, етерният кислороден атом при структурата XVIII и Q са прикрепени към съседни въглеродни атоми от пръстена на нафтилната група, като също така нито един от споменатите съседни въглеродни атоми от пръстена на нафтилната група не е съседен на кондензирания въглероден атом от пръстена на споменатата нафтилна група.
BG106603A 1999-10-13 2002-04-10 Нови биарилни етерни производни, които са полезникато инхибитори на обратното моноамино захващане BG106603A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15927699P 1999-10-13 1999-10-13
US16776199P 1999-11-29 1999-11-29
PCT/IB2000/001373 WO2001027068A1 (en) 1999-10-13 2000-09-27 Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106603A true BG106603A (bg) 2002-12-29

Family

ID=26855804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106603A BG106603A (bg) 1999-10-13 2002-04-10 Нови биарилни етерни производни, които са полезникато инхибитори на обратното моноамино захващане

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1220831B1 (bg)
JP (1) JP2003511434A (bg)
KR (1) KR100524159B1 (bg)
CN (1) CN1203047C (bg)
AP (1) AP2002002481A0 (bg)
AR (1) AR030533A1 (bg)
AT (1) ATE297374T1 (bg)
AU (1) AU769430B2 (bg)
BG (1) BG106603A (bg)
BR (1) BR0014733A (bg)
CA (1) CA2387517C (bg)
CO (1) CO5261551A1 (bg)
CR (1) CR6616A (bg)
CZ (1) CZ20021180A3 (bg)
DE (1) DE60020726T2 (bg)
DK (1) DK1220831T3 (bg)
DZ (1) DZ3192A1 (bg)
EA (1) EA005671B1 (bg)
EE (1) EE200200191A (bg)
ES (1) ES2240155T3 (bg)
GE (1) GEP20043160B (bg)
GT (1) GT200000167A (bg)
HK (1) HK1047577B (bg)
HR (1) HRP20020324A2 (bg)
HU (1) HUP0203448A3 (bg)
IL (1) IL149105A0 (bg)
IS (1) IS6313A (bg)
MA (1) MA26827A1 (bg)
MX (1) MXPA02003793A (bg)
NO (1) NO20021659L (bg)
NZ (1) NZ517696A (bg)
OA (1) OA12062A (bg)
PA (1) PA8504801A1 (bg)
PE (1) PE20010683A1 (bg)
PL (1) PL355289A1 (bg)
PT (1) PT1220831E (bg)
SK (1) SK4732002A3 (bg)
SV (1) SV2002000197A (bg)
TN (1) TNSN00200A1 (bg)
TR (1) TR200201004T2 (bg)
TW (1) TW200526549A (bg)
WO (1) WO2001027068A1 (bg)
YU (1) YU21602A (bg)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
EP1458368B1 (en) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
CN1767829A (zh) * 2003-04-04 2006-05-03 H.隆德贝克有限公司 作为5－羟色胺再摄取抑制剂的4－(2－苯氧基苯基)－哌啶或－1,2,3,6－四氢吡啶衍生物
EA010869B1 (ru) * 2003-04-04 2008-12-30 Х. Лундбекк А/С Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
US7732463B2 (en) * 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AU2004226837A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
GB0309440D0 (en) * 2003-04-25 2003-06-04 Lilly Co Eli Quinolone derivatives
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
CA2656089A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
CN100413782C (zh) * 2007-02-13 2008-08-27 袁茂豪 一种高纯超细球形硅微粉的制备方法
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014015167A2 (en) 2012-07-18 2014-01-23 University Of Notre Dame Du Lac 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN104341336B (zh) * 2013-08-02 2018-10-16 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
DE19853864A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
DE19838706A1 (de) * 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Substituierte 3-Aryl-pyrazole
DE19901846A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-20 Bayer Ag Substituierte Arylheterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2240155T3 (es) 2005-10-16
CO5261551A1 (es) 2003-03-31
YU21602A (sh) 2005-06-10
PE20010683A1 (es) 2001-07-03
DE60020726T2 (de) 2006-03-16
SK4732002A3 (en) 2002-12-03
BR0014733A (pt) 2002-06-11
CN1203047C (zh) 2005-05-25
EA200200291A1 (ru) 2002-08-29
AU769430B2 (en) 2004-01-29
AR030533A1 (es) 2003-08-27
HRP20020324A2 (en) 2003-08-31
DK1220831T3 (da) 2005-08-29
CR6616A (es) 2004-02-02
EA005671B1 (ru) 2005-04-28
HK1047577A1 (en) 2003-02-28
EE200200191A (et) 2003-06-16
TW200526549A (en) 2005-08-16
ATE297374T1 (de) 2005-06-15
NZ517696A (en) 2004-12-24
MXPA02003793A (es) 2002-09-30
EP1220831B1 (en) 2005-06-08
HUP0203448A2 (hu) 2003-02-28
SV2002000197A (es) 2002-07-16
TR200201004T2 (tr) 2002-11-21
GT200000167A (es) 2002-04-03
IS6313A (is) 2002-03-19
OA12062A (en) 2006-05-03
AP2002002481A0 (en) 2002-06-30
KR100524159B1 (ko) 2005-10-25
PT1220831E (pt) 2005-09-30
NO20021659D0 (no) 2002-04-08
DZ3192A1 (fr) 2001-04-19
WO2001027068A1 (en) 2001-04-19
GEP20043160B (en) 2004-01-26
CA2387517C (en) 2005-11-15
PL355289A1 (en) 2004-04-05
AU7307000A (en) 2001-04-23
CZ20021180A3 (cs) 2002-11-13
TNSN00200A1 (fr) 2002-05-30
IL149105A0 (en) 2002-11-10
JP2003511434A (ja) 2003-03-25
HK1047577B (zh) 2005-09-16
HUP0203448A3 (en) 2005-07-28
NO20021659L (no) 2002-04-08
MA26827A1 (fr) 2004-12-20
KR20020040865A (ko) 2002-05-30
DE60020726D1 (de) 2005-07-14
CA2387517A1 (en) 2001-04-19
EP1220831A1 (en) 2002-07-10
PA8504801A1 (es) 2003-12-10
CN1378527A (zh) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106603A (bg) Нови биарилни етерни производни, които са полезникато инхибитори на обратното моноамино захващане
US6410736B1 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6958339B2 (en) Pyrazole derivative
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
JP2009521444A (ja) カルシウムチャンネルブロッカーとなる置換ピペリジン
EA001485B1 (ru) Производные бензил(иден)-лактамов, их получение и применение в качестве селективных (ант)агонистов рецепторов 5-htи/или 5-ht
KR20080042098A (ko) 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산: 제조 방법 및신경 정신 질환 치료를 위한 용도
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP2004517085A (ja) ベンジル（ベンジリデン）−ラクタム類及び５ｈｔ１−受容体リガンドとしてのそれらの使用
BG63971B1 (bg) Окса- и тиа-диазоли като антагонисти на мускаринови рецептори
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
KR20000075697A (ko) 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘
US20050282816A1 (en) Pyrazinylmethyl lactam derivatives
RU2642783C2 (ru) Новое производное бензоазепина и его медицинское применение
JP2009523794A (ja) カルシウムチャンネルブロッカーとしての２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
KR20020090152A (ko) 우울증 또는 불안증을 위한 배합 치료
WO1995018121A1 (fr) Nouveau derive de benzylamine
US20080108683A1 (en) 4-phenylthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
MXPA06010630A (en) Novel benzyl(idene)-lactam derivatives