SK4732002A3 - Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors - Google Patents

Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK4732002A3
SK4732002A3 SK473-2002A SK4732002A SK4732002A3 SK 4732002 A3 SK4732002 A3 SK 4732002A3 SK 4732002 A SK4732002 A SK 4732002A SK 4732002 A3 SK4732002 A3 SK 4732002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
dichlorophenoxy
formula
methylamine
disease
Prior art date
Application number
SK473-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Ralph Howard Jr
Mavis Diane Adam
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK4732002A3 publication Critical patent/SK4732002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú aktívne ako inhibítory spätného vychytávania monoamínu.
Doterajší stav techniky
Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) sú v súčasnosti účinnou liečbou depresie (MDD) a psychiatrami a lekármi primárnej starostlivosti sú považované za účinnú, dobre tolerovanú a ľahko aplikovateľnú liečbu. Avšak tieto lieky majú niektoré nežiadúce vlastnosti, ako je výskyt sexuálnych dysfunkcií, oddialený nástup účinkov a percento nereagujúcich pacientov približne 30 % (viď M. J. Gitlirí, Journal of Clinical Psychiatri, 1994, 55, 406-413 a R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatri, 1994, 55, 406-413 a R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatri, 1992, 10(2), 4-10). Preklinické a klinické dôkazy naznačujú, že sexuálna dysfunkcia spojená s terapiou 1 '
SSRI môže byť redukovaná podávaním inhibítoru spätného vychytávania dopamínu (DRI), ako je buproin (viď A. K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatri, 1998, 59(3), 1 12-1 15). Ďalej, kombinácia SRI a DRI môže zrýchliť nástup účinkov, rovnako ako môže byť účinná u refraktornych pacientov, pravdepodobne v dôsledku synergného mechanizmu (viď R. D. Marshal a kol., Journal of Psychopharmacology, 1995, 9(3), 284-286) a je úspešná pri liečbe závislosti na chemických látkach a nedostatku pozornosti v kombinácii s hyperaktivitou (ADHD) podľa Barrickmana a kol., Journal of the American
Academy of Child and Adolescent Psychology, 1995, 34(5), 649 a Shekim a kol., Journal of Nervous and Mental Disease, 1989,
177(5), 296.
Predkladaný vynález sa týka nových biaryléterových derivátov, ktoré sú aktívne ako inhibítory spätného vychytávania monoamínu (napríklad dopamínu, serotonínu), farmaceutických prostriedkov obsahujúcich takéto zlúčeniny a použitia takýchto zlúčenín pri liečbe chorôb centrálneho nervového systému (CNS) a iných ochorení.
US patent č. 4 018 830 publikovaný 19. apríla 1997, opisuje fenyltioarylalkylamíny a 2-fenyltiobenzylamíny, ktoré su aktívne ako antiarytmické činidlá.
Prihláška PCT č. 97/17325 publikovaná 15. mája 1997, opisuje deriváty N,N-dimetyl-2-(aryItio)benzylamínu, ktoré selektívne ovplyvňujú transport serotonínu v centrálnom nervovom systéme a sú užitočné ako antidepresíva.
US patent č. 5 190 695 publikovaný 2. marca 1993 a US patent 5 430 063 publikovaný 4. júla 1995 opisujú fenoxyfenylové deriváty, ktoré sú použiteľné pri liečbe depresie.
US patent č. 4 161 529 publikovaný 17. júla 1979 opisuje pyrrolidínové deriváty, ktoré majú anticholesterolemickú a hypolipidemickú aktivitu.
US prihláška č. 60/121313 podaná 23. februára 1999 opisuje biarylétery, ktoré vykazujú aktivitu pri spätnom vychytávaní serotonínu, ako aj dopamínu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín so všeobecným vzorcom
kde fenylový kruh A a fenylový kruh B môžu byť každý nezávisle nahradené naftylovou skupinou a kde v prípade, že fenylový kruh A je nahradený naftylovou skupinou, éterový kyslík vo všeobecnom vzorci I a atóm uhlíka, ku ktorému sú R3, R4 a NR’R2 viazané, sú naviazané na susedné kruhové atómy uhlíka naftylovej skupiny a žiadny z uvedených susedných kruhových atómov uhlíka nesusedí s kondenzovaným kruhovým atómom uhlíka uvedenej naftylovej skupiny;
n a m sú nezávisle 1, 2 alebo 3;
R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C]C4)alkyl, (C2-C4)alkenyl a (C2-C4)alkynyl alebo R1 a R2 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, štvor- až osemčlenný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý sú R1 a R2 naviazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru a kde uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný vo vhodných väzbových miestach jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu a (Ci-C6)alkylovú skupinu;
R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a
I (C i -C4)alky 1, prípadne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru alebo R3 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, 4-8 členný nasýtený karbocyklický kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný vo vhodných väzbových miestach jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu a (CľCójalkylovú skupinu; alebo
R a R spoločne s atómom dusíka, na ktorý je R naviazané a atómom uhlíka, na ktorý je naviazané R3, tvorí 4-8 členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zahŕňajúce dusík, ku ktorému je R viazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a kde uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný vo vhodných väzbových miestach jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu a (Ci-Cé)alkylovú skupinu;
každé X sa nezávisle zvolí zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, heteroarylové (napríklad furán, tiofén, pyrrol, tiazol, izotiazol, oxazol, izoxazol, imidazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, chinolín, izochinolín, chinazolin, chinoxalin, benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzizoxazol, benzizotiazol a indol) alebo heterocyklické (napríklad imidazolidin, oxazolidin, tiazolidin, pyrrolidin, piperidin, morfolín) skupiny ako sú definované ďalej a môžu byť ďalej substituované substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí vodík, halogén (tj. fluór, chlór, bróm, jód), (Cj-C^alkyl, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, (C1-C4)al.<oxy, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, kyano, nitro, amino, hydroxy, karbonylom, (C(C4)alkylamino, l di-[(Ci-C4)alkyl]amino, NR5(C=O)(C|C4)alkylom, SO2^ÍR5R6 a SOp(C,-C6)alkylom, kde R5 a R6 sa nezávisle zvolia k vodíka a (Ci-C6)alkylu a p je 0, 1 alebo 2;
každé Y sa neáávisle zvolí z vodíka, halogénu (tj. chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), (C]-C4)alkylu, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, (C!-C4)alkoxy, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, kyano, nitro, amjno, (Ci-C4)alkylamino, di-[(C!-C4)alkyl]amino, NR5(C=O)(C,-C4)alkylu, SO2NR5R6 a SOp(C,-C6)alkylu, kde R5 a R6 sa nezávisle zvolia z vodíka a (CrC6)alkylu a p je 0, 1 alebo 2;
každé Z sa neáávisle zvolí z vodíku, halogénu (tj. chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), (C)-C4)alkylu, prípadne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, (C1-C4)alko,xy;
a ich farmaceutický prijateľných solí. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich) farmaceutický prijateľné soli sú aktívne ako inhibítory spätného vychytávania serotonínu, dopamínu a norefedrínu.
V jednom (vyhotovení predkladaného vynálezu kruh B je fenyl, ktorý nie je nahradený naftylovou skupinou. V inom vyhotovení je fenylový kruh B v zlúčenine so všeobecným vzorcom I nahradený naftylovou skupinou.
Vo výhodnom vyhotovení, keď B je fenyl, Y je vodík alebo halogén. Vo výhodnejšom vyhotovení m je 1 alebo 2 a Y je chlór.
V ďalšom vyhotovení sa predkladaný vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ako je to opísané vyššie, ale kde X sa zvolí z furánu, tiofénu, pyrrolu a 1,2,3-triazolu a kde X môže byť ďalej substituované tak, ako je uvedené vyššie.
V ďalšom vyhotovení je X laktám, napríklad 1 -pyrrolidin2-ón alebo 1 -piperidin-2-ón, prípadne substituovaný ako je uvedené vyššie a viazaný ku kruhu A cez laktámový dusík.
V ďalšom vyhotovení je X tetrazol, prípadne substituovaný ako je uvedené vyššie a viazaný ku kruhu A prostredníctvom tetrazolového atómu uhlíka.
V ďalšom vyhotovení sa vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo ich solí, ako je to opísané vyššie, ale kde Z sa vyberie z vodíka a halogénu. Výhodne je Z vodík.
V ďalšom vyhotovení sa vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo ich solí, ako je to opísané vyššie, kde R3 a R4 sú nezávisle vybrané z vodíka a nesubstituovaného (Ci-C4)alkylu. Výhodne sú jedno alebo obe R3 a R4 vodík.
V ďalšom vyhotovení sa vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo ich solí, ako je to opísané vyššie, kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané z vodíka a nesubstituovaného (C]-C4)alkylu. Výhodne je jedno z R1 a R2 vodík a druhé z R1 a R2 je (C)-C4)alkyl. Výhodnejšie je jedno z R1 a R2 vodík a druhé z R1 a R2 je metyl.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu chorôb alebo stavov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, epizodickú depresiu, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbiu (napríklad agorafóbii, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervosa, bulímia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitale, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalagiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, paniku, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne diskinézie), endokrinné choroby (napríklad hyperlaktinémiu), vasospazmy (predovšetkým mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (AHD), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochorením ciev) u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľné soli účinné pri liečbe takej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu chorôb alebo stavov, ktoré môžu byť
I liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri liečbe takéhoto ochorenia alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič. Príklady takých chorôb a stavov sú uvedené v predchádzajúcom odstavci.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby chorôb alebo stavov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, epizodickú depresiu, recidivujúcu depresiu, depresiu, indukovanú zneužitím detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbiu (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervosa, bulímia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitale, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalagiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, paniku, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne diskinézie), endokrinné choroby (napríklad hyperlaktinémiu), vasospazmy (predovšetkým mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (AHD), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochorením ciev) u cicavca, výhodne človeka, ktorý spočíva v tom, že sa podá v prípade potreby takejto liečby, množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľné soli účinné pri liečbe takého ochorenia alebo stavu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby chorôb alebo stavov, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý spočíva v tom, že sa podá cicavcovi, v prípade potreby takejto liečby, množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri liečbe takého ochorenia alebo stavu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu chorôb alebo stavov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, epizodickú depresiu, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbiu (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratú osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervosa, bulímia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitale, nikotíne a benzodiazepínoch), h i stám í novú cefalagiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, paniku, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne diskinézie), endokrinné choroby (napríklad hyperlaktinémiu), vasospazmy (predovšetkým mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (vrátane zmien motility a sekrécié), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomáriiu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (AHD), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochorením ciev) u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri inhibícii spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinerfínu a farmaceutický prijateľný nosič.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu chorôb alebo stavov, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej v inhibícii spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinerfínu a farmaceutický prijateľný nosič.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby chorôb alebo stavov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu u pacientov s nádorovým ochorením, depresiu u pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu u neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, epizodickú depresiu, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú zneužitím detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbiu (napríklad agorafóbiu, sociálnu fóbiu a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervosa, bulímia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbítale, nikotíne a benzodiazepínoch), histamínovú cefalagiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, paniku, poruchy pamäti (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne diskinézie), endokrinné choroby (napríklad hyperlaktinémiu), vasospazmy (predovšetkým mozgových ciev), cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu (vrátane . zmien motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (AHD), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochorením ciev) u cicavca, výhodne človeka, ktorý spočíva v tom, že sa podá v prípade potreby takejto liečby, množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri inhibícii spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinerfínu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby chorôb alebo stavov, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý spočíva v tom, že sa podá cicavcovi, v prípade potreby takejto liečby, množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinnej pri inhibícií spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinerfínu.
Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedkov pre liečbu ochorení alebo porúch, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý obsahuje:
a) farmaceutický prijateľný nosič;
b) zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ;
c) antagonistu NK-1 receptora alebo antagonistu 5HT1D receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
kde množstvo aktívnych zlúčenín (tj. zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a antagonisty NK-1 receptora alebo antagonisty 5HT|D receptora) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečby ochorení alebo poruchy, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka, ktorý spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje túto liečbu podá:
a) zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;
c) antagonista NK-1 receptora alebo antagonista 5HT1D receptora alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
kde množstvo aktívnych zlúčenín (tj. zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a antagonisty NK-1 receptora alebo antagonisty 5HT)D receptora) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín so všeobecným vzorcom I s kyselinami. Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín so všeobecným vzorcom I s kyselinami sú soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluensulfonovej, kyseliny fumarovej, kyseliny citrónovej, kyseliny jantárovej, kyseliny salicylovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny vínnej, kyseliny maleinovej, kyseliny di-ptoluoylvínnej, kyseliny octovej, kyseliny sírovej, kyseliny jodovodíkovej a kyseliny mandľovej.
Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená termín „halo“ alebo „halogén“, ako je tu použitý, fluór, chlór, bróm a jód.
Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená termín „alkyl“, ako je tu uvedený, priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl, a môže obsahovať priame a cyklické, rovnako ako rozvetvené a cyklické skupiny.
Pokiaľ nie je uvedené inak, termín „heteroaryl“, ako sa tu používa, znamená aromatické skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov (O, S alebo N), výhodne 1 až 4 heteroatómy.
Viaccyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov, kde aspoň jeden kruh tejto skupiny je aromatický, je taktiež pokladaná pre účely predkladaného vynálezu, pokiaľ nie je uvedené inak, za aromatickú. Heteroarylové skupiny zlúčenín podľa vynálezu môžu taktiež obsahovať kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxoskupinami. Ako príklad heteroarylových skupín sa uvádza pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, furyl, tiofenyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, izoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzôťriazolyl, benzotiazolyl, benzoizotiazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, /
naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl a azaindolyl.
Výraz „heterocyklus“, ako sa tu používa a pokiaľ nie je uvedené inak, sa týka nearomatických heterocyklických skupín obsahujúcich jeden alebo viac heteroatómov, výhodne jeden až -štyri heteroatómy vybrané z O, S a N. „Heterocyklus“, pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa heterobicyklické skupiny. Výraz „heterobicyklus“ sa týka nearomatických dvojkruhových cyklických skupín, kde uvedené kruhy zdieľajú jeden alebo dva atómy a kde aspoň jeden kruh obsahuje heteroatóm (O, S alebo N). Heterobicyklické skupiny pre účely predkladaného vynálezu, a pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňajú spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny. V jednom vyhotovení každý kruh v heterobicykle obsahuje až 4 heteroatómy (tj. od nuly do štyroch heteroatómov, s tým, že aspoň jeden kruh obsahuje aspoň jeden heteroatóm). Heterocyklické skupiny podľa predkladaného vynálezu taktiež môžu zahŕňať kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxoskupinami. Príklady heterocyklických skupín zahŕňajú, nie však s obmedzením, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiapyranyl, oxazolidinyl, morfolino, tiomorfolino, tiazolidinyl, tioxanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4Hpyranyl, dioxanyl, 1,2-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1 .Ojhexanyl, 3-azabicyklo[4.1 .Ojheptanyl, chinolizinyl, chinuklidinyl, 1,4-dioxaspiro[4.5]decyl, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioxaspiro[4.3]oktyl a 1,4-dioxaspiro[4.2]heptyl.
Vyššie uvedené skupiny, heteroaryl alebo hetercyklus, môžu byť viazané, ako je to možné, prostredníctvom C alebo N. •Napríklad skupina odvodená od pyrrolu môže byť pyrrol-l-yl (viazaná cez N) alebo pyrrol-3-yl (viazaná cez C). Výrazy, ktoré sa týkajú skupín, zahŕňajú takisto možné tautoméry.
Pokiaľ je odkaz uskutočnený na SOp(C]-C6)alkyl a p je 2, potom to znamená, že sa jedná o sulfón, inými , slovami S(=O)2(C,-C6)alkyl.
Termín „liečba“, ako sa tu používa, znamená zvrátenie, zmiernenie alebo inhibíciu priebehu choroby alebo stavu, v súvislosti s ktorým je použitý alebo jedného alebo viacerých príznakov takej choroby alebo stavu. Tento termín, ako sa tu používa, taktiež znamená, v závislosti od stavu pacienta, prevenciu choroby alebo stavu, vrátane prevencie nástupu choroby alebo stavu alebo symptómov spojených s chorobou alebo stavom a zahŕňa zníženie vážnosti choroby alebo stavu alebo symptómov s nimi spojených, predchádzajúc postihnutiu uvedenou chorobou alebo stavom. Taká prevencia alebo predchádzanie postihnutiu spočíva v podaní zlúčeniny podľa vynálezu subjektu, ktorý nie je v čase podania ešte napadnutý chorobou alebo stavom. „Prevencia“ taktiež zahŕňa zabránenie recidívy choroby alebo stavu alebo symptómom s nimi spojenými.
Výraz „cicavec“, ako sa tu používa, zahŕňa akéhokoľvek člena triedy „cicavcov“, vrátane, nie však s obmedzením, ľudí psov a mačiek.
Pokiaľ sa v uvedenom dokumente odkazuje na chorobu alebo stav, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu, potom to znamená, že choroba alebo stav má ako prispievajúci faktor aspoň jednu sérotonínom, dopamínom alebo norepinefrínom sprostredkovanú neurotransmisiu. Choroba alebo stav môžu mať ako prispievajúci faktor jeden, dva alebo tri vyššie uvedené typy neurotransmisie. Ďalej, k chorobe alebo stavu môžu prispievať faktor alebo faktory, ktoré sú iné než .sérotonínom, dopamínom alebo norepinefrínom sprostredkovaná neurotransmisia. Choroby alebo stavy, ku ktorým prispieva sérotonínom, dopamínom alebo norepinefrínom sprostredkovaná neurotransmisia môžu byť zistené odborníkom a zahŕňajú napríklad, nie však s obmedzením, závislosť na chemických látkach, depresiu a fóbiu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu mať optické centrá a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomernych konfiguráciách. Vynález zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry a ostatné stereoizoméry takých zlúčenín so všeobecným vzorcom I a rovnako ich racemické a iné zmesi.
Vynález taktiež zahŕňa tautoméry zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Predkladaný vynález taktiež zahŕňa zlúčeniny značené izotopom, ktoré sú totožné so zlúčeninami so všeobecným vzorcom I, s výhradou, že jeden alebo viac atómov je nahradených atómom majúcim atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla obvyklého pre prirodzený výskyt. Príklady izotopu, ktoré je možné včleniť do zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru, jódu a chlóru, ako je 2H, , ”C, 14C, 18F, l23I a 125I. Vynález zahŕňa zlúčeniny podľa vynálezu, farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov. Zlúčeniny podľa vynálezu značené izotopom, napríklad zlúčeniny, do ktorých sú včlenené rádioaktívne izotopy, ako je 3H a 14C sú vhodné v skúškach distribúcie liečiva a/alebo· substrátu v tkanivách. Predovšetkým výhodné z hľadiská ich prípravy a detegovateľnosti je použitie tritiovaných izotopov, tj. 3H a uhlíku-14, tj. 14C. Ďalej, substitúcia ťažšími izotopmi, ako je deutérium, tj. H, môže umožňovať určité výhody pri terapii vyplývajúce z ich väčšej metabolickej stability, ako je napríklad zvýšený polčas alebo možnosť zníženej veľkosti dávok, čo môže byť za určitých okolností výhodné. Izotopicky značené zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu sa môžu vo všeobecnosti pripraviť spôsobmi uvedenými v schémach a/alebo príkladoch uvedených ďalej použitím ľahko dostupného izotopom značeného reakčného prostriedku namiesto prostriedku izotopom neznačeného.
„Závislosť na chemických návykových látkach“, ako sa tu používa znamená abnormálne užívanie alebo závislosť na lieku. Také lieky sú obvykle aplikované postihnutému jedincovi rôznymi spôsobmi podania, vrátane orálneho, parenterálneho, nasálneho alebo inhalačného spôsobu podania. Príklady závislostí liečiteľných spôsobmi podľa predkladaného vynálezu sú závislosť na alkohole, nikotíne, kokaíne, heroíne, fenolbarbitole a benzodiazepínoch (napríklad Valium™). Termín „liečba závislosti na chemických návykových látkach“, ako sa tu používa, označuje zníženie alebo zmiernenie takej závislosti.
Antagonista NK-1 receptora, ako sa tu používa, je látka, ktorá je schopná antagonizovať receptory NK-1, a tým inhibovať odozvy sprostredkované tachykinínom, ako sú odozvy sprostredkované substanciou P. V stave techniky sú známy rôzny antagonisty NK-1 receptora a v predkladanom vynáleze môže byť použitý akýkoľvek antagonista NK-1 receptora ako je opísané vyššie v kombinácii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom I. Antagonisty NK-1 receptora sú opísaný napríklad v Ú.S. patente 5 716 965 (vydaný 10. februára 1998); U.S. patente 5 852 038 (vydaný 22. decembra 1998); WO 90/05729 (dátum medzinárodnej publikácie 31. mája 1990); U.S. patente 5 807 867 (vydaný 15. septembra 1998); U.S. patente 5 886 009 (vydaný 23. marca 1999); U.S. patente 5 939 433 (vydaný 17. augusta 1999); U.S. patente 5 773 450 (vydaný 30. júna 1998); U.S. patente 5 744 480 (vydaný 28. apríla 1998); U.S. patente 5 232 929 (vydaný 3. augusta 1993); U.S. patente 5 332 817 (vydaný 26. júla 1994); U.S. patente 5 122 525 (vydaný 16. júna 1992); U.S. patente 5 843 966 (vydaný 1. decembra 1998); U.S. patente 5 703 240 (vydaný 30. decembra 1997); U.S. patente 5 719 147 (vydaný 17. februára 1998) a U.S. patente 5
637 699 (vydaný 10. júna 1997). Každý z vyššie uvedených U.S. patentov a prihlášok PCT je tu citovaný ako odkaz. Zlúčeniny opísané vo vyššie uvedených odkazoch majúce aktivitu antagonizujúcu NK-1 receptor môžu byť použité v predkladanom vynáleze. Avšak, v predkladanom vynáleze môžu byť taktiež použitý ďalší antagonisty NK-1 receptora.
Antagonista 5HT)D receptora, ako je opísaný v predkladanom vynáleze je substancia, ktorá antagonizuje 5HT)D subtyp receptora serotonínu. V predkladanom vynáleze sa môže požiť akákoľvek substancia, aká je opísaná vyššie, v kombinácii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom I. Substancie majúce aktivitu antagonizujúcu 5HT10 receptor môžu byť určené odborníkom. Napríklad antagonisty 5HT(0 receptora sú opísaný vo WO 98/14433 (dátum medzinárodnej publikácie 9. apríla 1998); WO 97/36687 (dátum medzinárodnej publikácie
9. októbra 1997); WO 94/21619 (dátum medzinárodnej publikácie 29. septembra 1994); U.S. patent č. 5 5 10 350 (publikovaný 23. apríla 1996); U.S. patent č. 5 358 948 (publikovaný 25. októbra 1994); a GB 2 276 162 (publikovaný 21. septembra 1994). V predkladanom vynáleze sa môžu použiť týto antagonisty 5HTi0 receptora, rovnako tak ako ostatní. Vyššie uvedené publikované patentové prihlášky a patenty sú tu uvedené ako odkaz.
Výhodné vyhotovenie predkladaného vynálezu zahŕňa nasledujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli:
[4-(3,4-dichlórfenoxy)bifeny 1-3-y Imety 1] mety lamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiofen-3-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-tiofen-3-y lbenzyl] metylamín, [ 2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-furan-2-y lbenzyl] mety lamí n, [2-(3,4-dichlórfenoxy )-5-furan-2-y lbenzyl] mety lamí n,
N-[4'-(3,4-dichlórfenoxy)-3 ’ - mety 1 am inometylbi fény 1-3 yl]acetamid, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiofen-2-ylbenzyl]metylamín, [4-(3,4-dichlórfenoxy)-4'-fluórbifenyl-3-ylmetyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-1 -ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3 ]triazol-2-y lbenzyl]metylamín, t
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-pyridín-2-y lbenzyl] mety lamí n, [ 2 - (3,4-dichlórfenoxy)-5-pyridin-3-y lbenzyl]mety lamí n,
- [4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-mety laminometylfenyl] -1Hpyrazol-3-ylamín, [2 -(3,4-dichlórfenoxy) -5-pyridin-4-y 1 benzyl] mety lamí n, [3-(3,4-dichlórfenoxy)bifenyl-4-ylmetyl]metylamín, [4-(3,4-di chlór fenoxy )-4 '-mety lbi fény 1-3-y Imety 1]metylamín a [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-tiofen-2-ylbenzyl]metylamín.
Ďalšie výhodné vyhotovenia predkladaného vynálezu zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiazol-2-ylbenzyl]metylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzyl]metylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-furán-3-furan-3-ylbenzyl]metylamín;
{1 -[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-1 -y 1 fenyl]etyl} metylamín;
{1 -[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-2-ylfenylJetyl} metylamín;
{1 -[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiazol-2-yl fenyl] etyl} metylamín;
{1 -[2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-[ 1, 2,4] triazol-1 -ylfenyl]etyl}metylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(5-metyltiofen-2-yl)benzyl]metylamín;
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-[ 1,2,4] triazol -4-yl benzyl ]metylamín;
-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(metylaminometyl)fenyl]pyrolidin-2-ón;
-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(l -metylaminometyl)fenyl]pyrolidin-2-ón a
-[4-(3,4-dichlór fenoxy)-3-(metyl am inom ety l)fenyl]piperidin-2-ón.
Ďalšie výhodné vyhotovenia predkladaného vynálezu zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-pyrimidin-2-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-pyrimidin-4-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-di chlórfenoxy )-5-(2-mety lpy rimidin-4-yl)benzyljmetylamín, {í-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(2-metylpyrimidin-4yl) fenyl] etyl} mety lamí n,
4-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-( 1 -mety lpy rolidin-2-y l)fenyl]2-metylpyrimidín, [ 2-(4-chlór fenoxy )-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)benzyl]dimetylamín, [5-( 1-metyl-l H-pyrol-3-yl)-2-(naftal en-2-yl oxy)-benzyl]dimetylamín, [5-imidazol-l-yl-2-(naftalen-2-yloxy)benzyl]dimetylamín,
1,5,5-trimetyl-3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2yloxy)fenyl]imidazolidin-2,4-dión,
-metyl-3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]imidazolidin-2,4-dión,
3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]tiazolidin-2,4-dión,
3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]oxazolidin-2,4-dión,
3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]oxazolidin-2-ón,
3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2-yloxy)fenyl]tiazolidin-2-ón,
-metyl-3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2yloxy)fenyl]imidazolidin-2-ón,
-metyl-3-[3-metylaminometyl-4-(naftalen-2y loxy) fény 1 ] tetrahy dropy rimidin-2-ón,
- [4-(3,4-dichlórfenoxy )-3-mety laminometýl fény lamety 1 tetrahy dropy rimidin-2-ón,
- [4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-metylaminometylfenyl]-3metylimidazolidin-2-ón,
- [4-(3,4-di chlór fenoxy)-3-metyl am inome tyl fenyl]tiazolidin-2-ón.
3-[4-(3,4-dichlórfenoxy) oxazolidin-2-ón, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 benzyl] mety lamí n, [2-(3,4-dichlórfénoxy)-5 benzyl] mety lamí n, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 benzyl] metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 benzyl] mety lamí n, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 benzyl] metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxý)-5 benzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5 benzyl] mety lamí n, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5· benzyl] mety lamí n,
3-metylaminometylfenyl](2-metyltiazol-4-yl)-benzyl](2-metyloxazol-4-yl)(2,5-dimetyloxazol-4-yl)(2,5-dimetyltiazol-4-yl)(5-metyl[l ,2,4]tiadiazol-3-yl)(5-metyl[l ,2,4]oxadiazol-3-yl)[ 1,2,3]oxadiazol-4-ylbenzyl](5-metyl[l',2,3]tíadiazol-4-yl)(2,4-dimetyloxazol-5-yl)(2,4-dimetyltiazol-5-yl)25 [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,4]triazol-1 -y 1 benzyl] metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(3-metyl[ 1,2,4]triazol-1 - yl)benzyl]metylamín, [2-(4-chlórfenoxy)-5-(3,5-dimetyl[ 1,2,4]triazol- 1-yl)benzyl] metylamín, [2-(4-chlórfenoxy)-5-tetrazol-l-ylbenzyl]metylamín, [2-(4-chlórfenoxy )-5-(5-metyl tetrazol -1 -yl)benzyl]dimetylamín, [2-(4-chlórfenoxy)-5-[ 1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]dimetylamín, [2-(4-chlórfenoxy)-5-(l -metyl-1 H-tetrazol-5-y 1)benzyl]dimetylamín a {l-[2-((3,4-dichlórfenoxy)-5-( 1-metyl-l H-tetrazol-5-yl)fenyl]etyl}dimetylamín.
Vynález sa taktiež týka zlúčenín so všeobecným vzorcom
XVIII kde
X, Z, Y, n a m majú význam definovaný vyššie a Q je -C(=O)R3 alebo kyano a R3 je H, C|-C4 alkyl, OH, O-(C]-C6)alkyl alebo NR’R2, kde R1 a R2 sa nezávisle vyberú z vodíka a (Cj-C4)alkylu alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvorí štvor- až osemčlenný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, ku ktorému sú R a R viazané, kde druhý heteroatóm, pokiaľ je prítomný, sa vyberie z kyslíka, dusíka a síry. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVII sú užitočné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVIII môžu obsahovať optická centrá a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiometrických konfiguráciách. Vynález taktiež zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry a iné stereoizoméry zlúčenín so vzorcom XVIII, rovnako ako racemické a iné zmesi. Vynález taktiež zahŕňa tautoméry zlúčenín so všeobecným vzorcom XVIII.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schém a diskusií. Pokiaľ nie je uvedené inak, A, B, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m a n a štruktúrne vzorce I a XVIII majú v reakčných schémach a diskusiách, ktoré nasledujú, význam uvedený vyššie.
Schéma 1
v y
7.8
Schéma 2
V, R3 = H, CfC, alkyl
V, RJ = 0H
X(XV1II)
V,R» = NRiR*
Schéma 3
Xlla W = J Xllb W = X
IVW = J VW = X
Schéma 4
(XVIII)
XXII
XXIII
Schéma 5
Schéma 1 opisuje prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I zo zlúčenín so všeobecnými vzorcami II a III. L znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je fluór, chlór, nitro alebo triflát. V schéme 1, Zje vodík. Avšak s použitím vhodnej východiskovej zlúčeniny so všeobecným vzorcom II sa môžu pripraviť podľa rovnakej schémy zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde Z nie je vodík. Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami Ila, Ilb, Illa a Illb sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny so všeobecnými vzorcami Ila a Ilb, kde R3 je vodík sa môžu pripraviť zavedením aldehydovej funkčnej skupiny (CHO) do zlúčeniny so všeobecnými vzorcami XV alebo XVI s použitím metód, ktoré sú veľmi dobre odborníkom známe.
OH
XVI
Ila alebo Ilb
XV
Keď L = F,
Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502, predovšetkým vhodný pre syntézu substituovaných orto-fluórbenzaldehydov. Iné také transformácie opísali C. F. H. Alien a kol., Organic Synthesis, 1951, 31, 92; T. DePaulis a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 61; I. M. Godfrey a kol., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353; K. M. Tramposil a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26(2),
I
121; a M. E. Cracknell a kol., Chemistry and Industry (London), 1985, (9), 309.
V schéme 1 reaguje zlúčenina (tj. aldehyd alebo ketón) so všeobecným vzorcom Ila so zlúčeninou (tj, fenol) so všeobecným vzorcom Illa v prítomnosti bázy za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV. Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční pri teplote od okolo 0 °C do okolo 150 °C po dobu od okolo 1 hodiny do okolo 3 dní, výhodne pri teplote okolo 90 až 95 °C po dobu 18 hodín v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), N,Ndimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylacetamid (DMA) alebo Nmetyl-2-pyrrolidinón (NMP), výhodne DMF. Vhodné bázy k je postup podľa A. J. Bridgese a kol., zahŕňajú bezvodý uhličitan sodný (Na2CO3), uhličitan draselný (K2CO3), hydroxid sodný (NaOH), hydroxid draselný (KOH) a amíny, ako je pyrrolidín, trietylamín a pyridín, pričom výhodná báza je Κ2ΟΟ3. Podrobnosti pre túto reakciu sú uvedené v G. W. Yeager a kol., Synthesis, 1995, 28-30; J. R. Dimmock a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-3997. Alternatívne sa môžu fenoly so všeobecným vzorcom Ilb a zlúčeniny so všeobecným vzorcom Illb premeniť na aldehydy alebo ketóny so všeobecným vzorcom IV spôsobmi, ktoré opísal K. Tomisawa a kol., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8), 3066-3074.
Ďalej, zlúčenina so všeobecným vzorcom IV, kde J je odštiepujúca skupina, napríklad bróm, jód, triflát, fluórsulfonát alebo metánsulfonát sa môže premeniť na zlúčeninu so všeobecným vzorcom V reakciou so zlúčeninou so všeobecným vzorcom X-G, kde G je definované ako reaktívna odštiepujúca sa skupina, ako je B(OH)2, S n [(C 1 -C6)alkyl], Zn(Hal) a podobne, obvykle v prítomnosti katalytického množstva katalyzátora, napríklad medzi iným ako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0), tetrakis( tri fenyl fosfin)nikel(O) alebo dichlórbis(trifenylfosfin)paládium(II) a v prítomnosti bázy, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a trietylamín. Reakcia sa môžu uskutočniť v rade organických rozpúšťadiel (napríklad benzénu, dimetoxyetánu) alebo v zmesiach, ako je vodný Ν,Ν-dimetylformamid alebo vodný etanol pri teplotách v rozsahu od okolo 0 °C do okolo 100 °C. Vhodný všeobecný odkaz pre tento postup je možné nájsť v prehľade, ktorý spracoval Stephen Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303. Ďalšie špecifické odkazy zahŕňajú M. J. Sharp a kol., Synthetic Communications, 1981, 11(7), 513; R. B. Miller a kol., Tetrahedron Letters, 1989, 30(3), 297; W. J.
Thompson a kol., Journal of Organic Chemistry, 1984, 49(26), 5237. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom X-G sú v mnohých prípadoch komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť odborníkom v organických syntézach (napríklad viď postup, ktorý opísal M. J. Sharp a V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985, 26(49), 5997-6000; G. W. Kabalka a kol., Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259, 269-274).
Alternatívne, medziprodukt so všeobecným vzorcom Ila sa môže zmeniť na zlúčeninu so všeobecným vzorcom líc, kde X má význam uvedený vyššie s použitím metód opísaných Vyššie pre konverziu zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV na V. Tieto medziprodukty so všeobecným vzorcom líc môžu reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom Hla za vzniku éteru so všeobecným vzorcom V s použitím metód opísaných vyššie pre konverziu zlúčenín so všeobecným vzorcom Ila na IV.
Ďalej, zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ila alebo IV, kde J je funkčná skupina, ako CN, môžu byť zmenené na zlúčeniny so všeobecným vzorcom líc alebo V, kde X je časť ako
a kde R10 sa nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvorí vodík, (CjCójalkyl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo aryl, prípadne substituovaný substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvorí vodík, halogén, (C|-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxyl alebo (Ci-C6)SOr, kde r je nula, jedna alebo dva. Spôsoby konverzie sú veľmi dobre dokumentované v chemickej literatúre; napríklad použitím azidu sodného a chloridu lítneho v 2-metoxyetanole podľa postupu, ktorý opísal J. Sauer a kol., Tetrahedron, 1960, 1 1, 241. Za týchto podmienok môže byť nevyhnutné zo začiatku chrániť skupinu COR3 zlúčeniny Ila alebo IV, aby sa zefektívnila premena skupiny J na zodpovedajúcu skupinu X zlúčeniny líc alebo V (medziprodukt^ so vzorcom XVIII). Existuje mnoho chrániacich skupín, ktoré môžu byť použité v tomto postupe, vrátane acetalu a ketalu, ktoré sú uvedené v P. G. M. Wuts a T. W. Green v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York, 1991, str. 175-223. Výber vhodnej chrániacej skupiny sa môže uskutočniť s ohľadom na prítomnosť ďalších reaktívnych skupín v molekule.
Následne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom V (R3 = H alebo (Cj-C6)alkyl) môžu zmeniť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I za podmienok reduktívnej aminácie. Napríklad zlúčenina so všeobecným vzorcom V môže reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom HNR*R2 za vzniku medziproduktu so všeobecným vzorcom XVII
ktorý sa môže izolovať alebo zmeniť priamo v rovnakom reakčnom stupni na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I. Táto konverzia, či už in situ alebo vychádzajúc zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVII sa môže zmeniť s použitím jedného alebo viac spôsobov známych odborníkovi zo stavu techniky.
Napríklad, zlúčenina so všeobecným vzorcom V a vhodná 1 o zlúčenina so všeobecným vzorcom HNR R sa môžu spojiť v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je chlorid titaničitý alebo izopropoxid titaničitý reakciou v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, etanol alebo podobné rozpúšťadlo, až kým reakcia nie je kompletná, podľa postupu, ktorý opísal
S. Battarcharyya (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929). Alternatívne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom V a so všeobecným vzorcom HNR R môžu spojiť v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén, v prítomnosti alebo neprítomnosti zachycovača vody, ako sú molekulové sitá a zahriatím sa eliminuje voda, ktorá sa generovala počas tvorby medziproduktu so všeobecným vzorcom XVII. Stupeň úplnosti konverzie zlúčenín so všeobecným vzorcom IV na vyššie uvedené medziprodukty so všeobecným vzorcom XVII sa môže zistiť s použitím jednej alebo viacerých známych analytických techník, vrátane ’H-NMR spektroskopie.
V niektorých prípadoch je možné alebo žiadúce izolovať medziprodukty so všeobecným vzorcom XVII alebo tieto medziprodukty môžu ďalej reagovať s redukčným činidlom i
selektívnym pre redukciu medziproduktu na žisdané zlúčeniny so všeobecným vzorcom I. Také redukčné činidlá sú odborníkovi známe a zahŕňajú napríklad borohydrid sodný (NaBH4), kyánborohydrid sodný (NaBH3CN) a triacetoxyborohydrid sodný (NaBH(OAc)3), ako opísal A. F. Abdel-Magid a kol., v Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595. Táto redukcia sa obvykle uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol alebo podobné rozpúšťadlo pri teplote od okolo 0 °C do okolo 100 °C, vhodne pri izbovej teplote. Pri postupe, ktorý opísal Bhattarcharyya sa tvorí medziprodukt so všeobecným vzorcom XVII v etanolovom rozpúšťadle, a bez izolácie sa redukuje za vzniku produktu so všeobecným vzorcom I, s použitím NaBH4.
Ako alternatíva k aldehydovým alebo ketónovým medziproduktom so všeobecným vzorcom IV a V odborník môže pripraviť zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII (tj. nitrily) vychádzajúc zo zlúčenín so všeobecným vzorcom Illa a VI, ako je ilustrované na schéme 2 s použitím difeny léterového postupu opísanom v schéme 1. Tieto zlúčeniny môžu potom slúžiť ako medziprodukty pre prípravu žiadaných zlúčenín so všeobecným vzorcom I. Postupy pre prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom VI použité v tomto postupe môžu byť adaptované z postupov nájdených v literatúre (viď napríklad D.
C. Remy a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18(2), 142-148; E. A. Schmittling a kol., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(12), 3229-3230).
Konverzia nitrilu so všeobecným vzorcom VII takto získaných na žiadané produkty so všeobecným vzorcom I sa môže uskutočniť niekoľkými cestami, ako je opísané v schéme 2. Napríklad, nitrilová skupina VII sa môže hydrolyzovať pri kyslých podmienk.ach s použitím metód, ktoré sú odborníkovi veľmi dobre známe, za vzniku derivátu kyseliny karboxylovej so všeobecným vzorcom VIII (viď napríklad A. I. Meyers a kol., Tetrahedron Letters, 1984, 25(28), 2941; a R. W. Higgins a kol., Journal of Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Tento derivát kyseliny karboxylovej môže byť potom zmenený na zlúčeninu so všeobecným vzorcom V (R3 = OH) s použitím postupov už opísaných v schéme 1 pre konverziu IV na V; následne, zlúčenina V (R3 = OH) sa môže zmeniť na zlúčeninu V (R - NR R ) a potom na zlúčeninu so všeobecným vzorcom I, ako je opísané ďalej.
Alternatívne sa zlúčenina VIII môže zmeniť na karboxamidový derivát so všeobecným vzorcom IX s použitím jedného alebo viacerých štandardných postupov, ktoré sú opísané v chemickej literatúre, napríklad reakciou halogenidu kyseliny pripravenom zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII s amínom so všeobecným vzorcom HNR R (viď R. E. Kent a kol., Organic Synthesis, Coll, Vol. III, 1955, 490; a R. M. Herbst a kol., Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 1 1 k diskusii Schotten-Baumanovej reakcie). Tieto karboxamidy so všeobecným vzorcom IX môžu byť potom konvertované na zodpovedajúce karboxamidy so všeobecným vzorcom V (R3 = NR’R2), náhradou substituentu J vhodnou skupinou X s použitím podmienok, ktoré sú podobné podmienkam opísaným pre konverziu IV na V v schéme 1.
Takto pripravené karboxamidy so všeobecným vzorcom
V môžu byť redukované na finálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom I s použitím vhodných redukčných postupov.
V závislosti na prítomnosti substituentov X, Y a Z na karboxamidoch V, sa táto redukcia môže uskutočniť s použitím jedného alebo viacerých reakčných činidiel zahŕňajúcich lítiumalumínumchlorid (napríklad J. Lehmann a kol., Archív Pharm. (Weinheim, Ger.), 1982, 315 (11), 967; N. S.
Narasinham a P. A. Pätil, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1987 (3), 191), diborán (H. C. Brown a kol., Journal.of the American Chemical Society, 1970, 92, 1637 a 1973, 38, 912; N. M. Moon a kol., Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, 2786; H. C. Brown a V. Verma, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39, 1631), zmesi hexylboránu a dietylanilínu (A. Pelter a kol., Tetrahedron Letters, 1978, 4715), zmesi chloridu fosforitého a toluénu a následne etanolického borohydridu sodného (H. C. Brown a kol., Journal of the American Chemical Society, 1966, 88, 1464; A. F. Burchart a kol., Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(21), 7627-7630).
Vzniknuté karboxamidy so všeobecným vzorcom IX, kde R1 a R2 sú vodík sa môžu taktiež pripraviť priamo zo zodpovedajúcich nitrilov so všeobecným vzorcom VII špecifickými hydrolýzami, napríklad peroxidom vodíka alebo silnými vodnými soľami alkalických kovu (viď Chemistry & Industry, 1961, 1987; C. R. Noller, Organic Synthesis, Coll., Vol. II, 1943, 586; a J. H. Halí a M. Gisler, Journal of Organic Chemistry, 1976, 41, 3769). Následne môžu byť karboxamidové deriváty so všeobecným vzorcom IX konvertované na karboxamidové zlúčeniny so všeobecným vzorcom V (R3 = NR R ) spôsobom opísaným pre konverziu VIII na V.
Konečne, nitrily so všeobecným vzorcom X získané z nitrilu so všeobecným vzorcom VII analogicky ku konverzii zlúčenín so všeobecným vzorcom IV na V, môžu byť redukované na žiadané zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R1 a R2 sú obidva vodík s použitím jedného z rady redukčných činidiel opísaných v chemickej literatúre, ktoré sú selektívne pre túto premenu (vrátane katalytickej hydrogenácie s použitím plynného vodíku a oxidu platnatého, ako opísal J. A. Secrist, III a M. W. Logue v Journal of Organic Chemistry, 1972, 37, 335;
hydrazínhydrátu a Raney niklu v etanole, ako opísal W. W. Zajac a kol. v Journal of Organic Chemistry, 1971, 36, 3539; a trifluóracetoxyborohydridu sodného v THF, ako opísal N. Umino a kol., v Tetrahedron Letters, 1976, 2875). Také redukčné činidlá môžu taktiež zahŕňať lítiumalumíniumhydrid v nereaktívnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán (viď napríklad A. C. Cope a kol., Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339, používajúci lítiumalumíniumhydrid v rozpúšťadlách dietyléteru alebo THF).
Nitrily so všeobecným vzorcom VII môžu taktiež byť premenené na zodpovedajúce aldehydy so všeobecným vzorcom
IV, kde R3 je vodík s použitím reakčných činidiel a podmienok, ktoré sú špecifické pre túto premenu, ako je lítiumtrietoxyalumíniumhydrid v rozpúšťadle, ako je THF alebo dietyléter, ako to opísal H. C. Brown a C. P. Garg v Journal of the American Chemical Society, 1964, 86, 1085 a J. Malek a M. Cerny v Synthesis, 1972, 217.
Popri metódach opísaných vyššie v schémach 1 a 2 na prípravu meziproduktových aldehydov a ketónov so všeobecným vzorcom I existujú ďalšie metódy, ktoré môžu poskytovať zlúčeniny so všeobecným vzorcom I. Napríklad v postupe znázornenom v schéme 3, zlúčenina so všeobecným vzorcom Xlla, b, kde E je atóm vodíka, môže reagovať pri podmienkach Friedel-Craftsovej acylácie (napríklad A1C13/CH2C12/R3COC1) za vzniku ketónu so všeobecným vzorcom IV alebo V, kde R3 je C,-C4 alkyl (C. F. H. Alien, Organic Synthesis, Coli. Vol II, 3, 1943). Alternatívne môže reagovať anhydrid kyseliny, tj. (R3CO)2O za podobných podmienok (O. Crummitt a kol., Organic Synthesis, Coli. Vol. III, 109, 1955) za vzniku medziproduktových zlúčenín so všeobecným vzorcom IV alebo
V. Ak sa požaduje príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom IV alebo V, kde R3 je vodík, uvedená zlúčenina sa môže pripraviť zo zlúčénín so všeobecným vzorcom XIIa,b pomocou VilsmeierHaackovej acylácie s použitím metód opísaných E. Campaignom a W. L. Archerom, Organic Synthesis, Coli. Vol. IV, 331, 1963 a J. H. Woodom a R. W. Bostom, Organic Synthesis, Coli. Vol. IV, 98, 1995.
Umiestnenie acylovej skupiny (COR3) zavedenej týmto spôsobom môže byť určené povahou a umiestnením prítomných substituentov J, X a/alebo Y a rovnako podmienkami použitými pre reakciu. V prípadoch, kedy je žiadúce pripraviť zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV (R3 = H) z Xlla (E = H), zavedenie aldehydovej funkčnej skupiny (CHO) sa môže uskutočniť s použitím podmienok opísaných vyššie pre prípravu medziproduktu Ila a Ilb v schéme 1. Napríklad, príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom IV, kde R3 = H (tj. aldehydov) sa môže uskutočniť s použitím jedného alebo viacerých známych spôsobov pre formyláciu aromatických kruhov, vrátane reakcie dichlórmetylmetyléteru a chloridu titáničitého v metylénchloride podľa postupu, ktorý opísal M. L. Mancini a kol., Synthetic Communications, 1989, 2001-2007 alebo H. Chikashita a kol., Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 1692.
Pre prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde R2 a R spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému je R viazaný a s atómom uhlíka, ku ktorému je R3 viazaný, tvoria kruh obsahujúci atóm dusíka, sa môže použiť adaptácia postupu, ktorý opísal L. S. Bleicher a kol. (Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 1 109), ako je uvedené v schéme 4. Tak ester so všeobecným vzorcom V (R3 = O-alkyl) (medziprodukt so všeobecným vzorcom XVIII) pripravený esterifikáciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny so všeobecným vzorcom V (R3 = OH) (taktiež so všeobecným vzorcom XVIII), reaguje s cyklickým laktámom so všeobecným vzorcom XXV
O
XXV kde L4 je reakčná labilná skupina, ako je -CH=CH2, v prítomnosti silnej bázy, ako je metoxid sodný, za vzniku diketónového medziproduktu so všeobecným vzorcom XXI. Tento medziprodukt sa môže premeniť na zodpovedajúci cyklický imid so všeobecným vzorcom XII v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, obvykle pri spätnom toku. Následne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXII môžu redukovať za vzniku cyklických amínov so všeobecným vzorcom XXIII (kde R1 = H) s použitím napríklad borohydridu sodného v metanole, ako bolo opísané vyššie. Také zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXIII môžu byť ďalej premenené na zlúčeniny so všeobecným vzorcom XXII (kde R1 má význam ako je definované pre zlúčeniny so všeobecným vzorcom I), ako je opísané vyššie.
Pre prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde skupina X je laktám viazaný k fenylovému alebo naftylovému kruhu A' cez atóm dusíka je výhodná metóda znázornená na schéme 5. V tomto postupe sa aldehyd alebo ketón so všeobecným vzorcom IV (R3 = H alebo C1-C4 alkyl), kde Q je NO2 premení na amín so všeobecným vzorcom XIX, kde R1 má význam uvedený vyššie, podľa metódy opísanej v schéme 1. Tento medziprodukt XIX sa potom premení na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XX, kde R2 je chrániaca skupina, výhodne terc-butoxykarbonylová skupina (terc-BOC), ktorá je stabilná k hydrogenačným podmienkam, ale ktorá môže byť ľahko odstránená v neskoršom kroku syntetickej sekvencie; návrhy pre také skupiny je možné nájsť v publikácii Wuts a Green vyššie, na str. 309. Neskôr uvedený medziprodukt XX, kde Q je NO2 sa môže potom spracovať pri redukčných podmienkach za vzniku analogického medziproduktu so všeobecným vzorcom XX, kde Q je NH2, pričom odštiepujúca terc-BOC skupina je neporušená. Také redukčné podmienky pre túto konverziu sú odborníkovi známe a zahŕňajú použitie plynného vodíka a katalyzátora, výhodne paládium na uhlí v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je nižší alkohol (napríklad metanol, etanol), ester (napríklad etylacetát) alebo éter (napríklad tetrahydrofurán, 1,4dioxán) a prítomnosť alebo neprítomnosť malého množstva kyseliny, výhodne kyseliny octovej. Skupina NH2 vzniknutých zlúčenín so všeobecným vzorcom XX sa potom môže premeniť na cyklické amidy (laktámy), kde R2 zostáva terc-Boc, ich reakciou s omega-chlóralkanoylchloridom alebo bromidom alebo omega-brómalkanoylchloridom alebo bromidom v neutrálnom rozpúšťadle, ako je THF a v prítomnosti zachycovača kyseliny, ako je Na2CO3, K2CO3, CS2CO3 alebo podobne a zahrievaním zmesi na teplotu varu rozpúšťadla. Toto vedie k uzavretiu kruhu a tvorbe cyklického amidu (tj. laktámu). Nakoniec sa môže odstrániť chrániaca skupina a získajú sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X je laktám a R2 je H; v prípade chrániacej skupiny terc-BOC sa s výhodou na také odstránenie použie zmes etylacetátu nasýteného plynným HCl.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, spracovaním roztoku alebo suspenzie zodpovedajúcej voľnej bázy alebo kyseliny s chemickým ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny alebo bázy. Na izoláciu solí sa môžu použiť konvenčné koncentračné alebo kryštalizačné techniky. Ako príklady vhodných kyselín sa uvádza kyselina octová, mliečna, jantárová, maleínová, vínna, citrónová, glukónová, askorbová, benzoová, škoricová, fumarová, sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfámová, sulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová a príbuzné kyseliny. Ako príklady báz sa uvádza sodík, draslík alebo vápnik.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže byť podávaná sama alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi, buď ako jednotlivá dávka alebo násobné dávky. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahŕňajú inertné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície pripravené kombináciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli sa môžu ľahko podávať v rôznych dávkových formách, ako sú tablety, prášky, pastilky, sirupy, injektovateľné roztoky a podobne. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať, ak je to žiadúce, ďalšie zložky, ako sú aromáty, spojivá, pomocné látky a podobne. Tak, na účely orálneho podania, tablety obsahujú rôzne pomocné látky, ako sú citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a môžu byť použité s rôznymi dezintegračnými činidlami, ako je škrob, metylcelulózá, kyselina algínová a niektoré kômplexné'silikáty, spolu s väzbovými činidlami, ako je poly viny lpyrrolidón, sacharóza, želatína a akácie. Ďalej sa môžu pre účely tabletovania často použiť lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec. Pevné kompozície podobného typu sa taktiež môžu použiť ako plnivá v mäkkých a tvrdých želatínových kapsliach. Výhodné materiály pre tieto účely sú laktóza alebo mliečny cukor a polyetylénglykoly s veľkou hmotnosťou. Pokiaľ sa vyžadujú vodné suspenzie alebo elixíry na orálne podanie, potom môže byť základná zložka kombinovaná s rôznymi sladidlami alebo aromátmi, farbivami, a t
ak je to žiadúce, s emulgačnými alebo suspenzacnými činidlami, spolu s redidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich kombinácie.
Na parenterálne podanie sa môžu použiť roztoky obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v sezamovom alebo podzemnicovom oleji, vodnom propylénglykole alebo sterilnom vodnom roztoku. Také vodné roztoky bude vhodné pufrovať, ak je to nevyhnutné, a kvapalné riedidlo najprv spraviť izotonickým s použitím podstatného množstva fyziologického roztoku alebo glukózy. Tieto zvláštne vodné roztoky sú predovšetkým vhodné pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne podanie. Použité sterilné vodné prostredia sú ľahko dostupné štandardnými technikami, ktoré sú odborníkovi známe.
Zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ môže byť podávaná orálne, transdermálne (napríklad s použitím náplasti), parenterálne (napríklad intravenózne alebo rektálne) alebo topicky. Vo všeobecnosti, denná dávka pre liečbu choroby alebo stavu podľa metód opísaných vyššie bude v rozsahu od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, ktorý sa má liečiť. Ako príklad, pri použití zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutickej soli, napríklad pre liečbu depresie u dospelého človeka (okolo 70 kg), môže byť denná dávka v rozsahu od okolo 0,7 mg do okolo 700 mg, výhodne od okolo 1 mg do okolo 500 mg v jednej alebo niekoľkých (napríklad ako násobná) dávkach. Lekár môže vykonať zmeny vzhľadom k vyššie uvedeným rozsahom, pričom berie do úvahy skutočnosti, ako je hmotnosť, vek a stav pacienta, ktorý sa má , liečiť, vážnosť postihnutia a konkrétnu cestu podania.
Aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu in vitro na jednotlivých miestach spätného vychytávania monoamínu môže byť určená s použitím krysích synaptozómov alebo HEK293 buniek transfektovaných ľudským serotonínovým, dopamínovým alebo norepinefrínovým transportérom s použitím nasledujúceho spôsobu upraveného zo spôsobu opísaného S. Synderom a kol., (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D.
T. Wongom a kol., (Biochemical Pharmacology, 19073, 22, 311322), H. F. Bradfordom (Journal of Neurochemistry, 1969, 16,
675-684) a D. J. K. Balfourom (Európan Journal of
Pharmacology, 1973, 23, 19-26).
Synaptozómy: Samce Sprague Dawley krýs sa dekapitujú a ich mozgy sa rýchle odoberú. Kortex, hypocampus a corpus stratium sa vyrežú a umiestnia sa do ľadovochladného sacharózového pufra, 1 g v 20 ml pufra (pufer sa pripraví s použitím 320 mM sacharózy obsahujúcej 1 mg/ml glukózy, 0,1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) s pH upraveným na 7,4 pomocou tris(hydroxymetyl)aminometánovej (TRIS) bázy). Tkanivá sa homogenizujú v sklenenej homogenizačnej skúmavke s Teflon™ tyčinkou pri 350 ot./min.' s* použitím Pottersovho homogenizéra. Homogenát sa odstred’uje pri 1000 x g po dobu 10 minút pri teplote 4 °C. Získaný supernatant sa odstred’uje pri 17000 x g po dobu 20 minút pri 4 °C. Konečná peleta sa resuspenduje vo vhodnom objeme sacharózového pufra, ktorý vedie k menej než 10% vychytávaniu.
Bunkový prípravok: HEK-293 bunky transfektované ľudským serotonínovým (5HT), norepinefrínovým (NE) alebo dopamínovým (DA) transportérom sa kultivujú, v DMEM (Dulbecovom modifikovanom Eáglovom médiu, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, katal. č. 1 1995-065) doplnenom 10% dialyzovaným FBS (fetálnym hovädzím sérom, Life Technologies Inc., katal. č. 26300-053), 2 mM L-glutamínom a 250 pg/ml G418 pre 5-HT a NE transportér alebo 2 pg/ml puromycínu pre DA transportér, za účelom selekčného tlaku. Bunky sa kultivujú v Gibco trojitých skúmavkách, zberajú sa pufrovaným fyziologickým roztokom (Life Technologies Inc., katal. č. 14190-136) a nariedia sa na vhodné množstvo vedúce k menej než 10% vychytávaniu.
Test spätného vychytávania neurotransmitéru: Testy spätného vychytávania sa uskutočnia v sklenených skúmavkách obsahujúcich 50 μΐ rozpúšťadla, inhibítor alebo 10 μΜ sertralínu, desipramínu alebo nomifensínu pre 5-HT, NE alebo DA test nešpecifického vychytávania. Každá skúmavka obsahuje 400 μΐ [3H]-5-HT (konečná koncentrácia je 5 nM), [3H] NE (konečná koncentrácia 10 nM) alebo [3H]DA (konečná koncentrácia 5 nM), v modifikovanom Krebsovom roztoku obsahujúcom 100 μΜ pargylínu a glukózu (1 mg/ml). Skúmavky sa umiestnia na ľad a do' každej skúmavky sa pridá 50 μΐ synaptozómu alebo buniek. Skúmavky sa potom inkubujú pri 37 °C po dobu 7 minút (5-HT, DA) alebo 10 minút (NE). Inkubácia sa ukončí filtráciou (GF/B filtre) s použitím 96jamkového Brandel CelHarvester, filtre sa premyjú modifikovaným Krebsovým pufrom a odčítajú sa s použitím Wallac model 1214 alebo Wallac Beta Plate model 1205 scintilačného počítača.
Stanovenie aktivity inhibície spätného vychytávania serotonínu in vivo a sila pôsobenia zlúčenín podie predkladaného vynálezu sa môže uskutočniť meraním schopnosti zlúčeniny blokovať vyčerpanie serotonínu v prednom kortexe indukované (+/-) para-chlóramfetamínom (PCA) u krýs podľa adaptovaného postupu, ktorý opísali R. W. Fuller, H. D. Snoddy a M. L. Cohen v Neuropharmacology 23: 539-544 (1984).
Vo všeobecnosti, samce krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou 160-230 g sa zaradia buď do kontrolnej (dostávajú vehikulum) alebo testovanej skupiny. Pokiaľ sa testovaná zlúčenina podáva subkutánne (sc) v danej dávke, potom sa podáva spoločne s 5 mg/kg parachlóramfetamínu (PCA). Tri hodiny po dávke sa zvieratá usmrtia dekapitáciou a predné kortex sa odstráni, zabalí sa v parafínovom filme a zmrazia sa v suchom ľade (-78 °C). Pokiaľ sa podáva orálne (po) krysám sa nepodá v noci pred experimentom potrava a potom sa ošetria testovanou zlúčeninou v stanovenej dávke 30 minút pred podaním PCA (5 mg/kg, sc). Po 3 hodinách sa krysy usmrtia a tkanivá sa odstránia tak, ako to bolo opísané vyššie.
Na stanovenie úrovní serotonínu (5-HT) sa mrazené tkanivá homogenizujú pomocou Bransonovho sonifikátora v 0,5 ml mobilnej fáze v Eppendorfovej centrifugačnej skúmavke. Vzorky sa potom odstredia pri ľl'OOO ot./min po dobu 20 minút v rotore Sorval SH-MT v odstredivke Sorval RC5C. Takto získaný supernatant sa pipetuje do HPLC vialky a úrovne 5-HT sa merajú na HPLC-EC.
Interpretácia výsledkov je nasledujúca: Každý experiment sa uskutoční so skupinou zvierat ošetrených vehikulom a so skupinou zvierat ošetrených len PCA. Stredné hodnoty 5-HT u zvierat ošetrených PCA sa odčítajú od stredných hodnôt 5-HT zvierat ošetrených vehikulom. Toto je signál alebo rozmedzie odozvy. Určí sa stredná hodnota 5-HT každej testovanej 1 ’ zlúčeniny, od nej sa odčíta stredná hodnota PCA skupiny a toto množstvo delené rozmedzím je percento ochrany proti účinku PCA pre danú dávku. Na zaznamenanie ID50 sa preložia hodnoty ochrany vyjadrené v percentách a vypočíta sa 50% úroveň.
Všetky zlúčeniny so všeobecným vzorcom I v nasledujúcich príkladoch sa skúmali na inhibíciu spätného vychytávania serotonínu, dopamínu a norepiefrínu a všetky mali hodnoty IC50 okolo menej než alebo rovné 250 nm pre inhibíciu spätného vychytávania serotonínu, okolo menej než alebo rovné
1000 nM pre inhibíciu spätného vychytávania dopamínu a okolo menej alebo rovné 1000 nM pre inhibíciu spätného vychytávania norepinefrínu.
Príklady v-vhotovem.vynálezu
Príprava 1
5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehyd
Do 1 1 banky vybavenej refluxným chladičom a magnetickým miešadlom sa pod N2 vloží 51,1 g (370 mmol) K2CO3 a 20,1 g (123 mmol) 3,4-dichlórfenolu (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) v 500 ml bezvodého Ν,Νdimetylformamidu (DMF). Po miešaní zmesi po dobu 30 minút sa pridá 25 g (123 mmol) 5-bróm-2-fluóorbenzaldehydu (Aldrich) v 150 ml DMF a zmes sa cez noc zahrieva na 90 až 100 °C. Potom čo sa zmes ochladí na izbovú teplotu, sa zmes koncentruje pri zníženom tlaku na rotačnom odparovači a výsledný olejnatý zvyšok sa potom zriedi vodou a EtOAc. Vodná vrstva sa potom extrahuje ďalším EtOAc a organické vrstvy sa spoja, premyjú sa H2O a nasýteným NaCl a sušia sa nad Na2SO4. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu vzniká svetložltý olej, ktorý sa ďalej suší vo vákuu cez noc a tak sa získa produkt uvedený v názve vo forme bledožltej pevnj látky, 40,2 g; t.t. = 129 až 132 °C.
’H-NMR (CDC13, 400 MHz); d 10,4 (s, 1H), 8,03 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H).
Hmotnostné spektrum (GCMS, m/z): 344 (m+), 346.
Rovnakým spôsobom sa reakciou 12,06 g 4-bróm-2fluórbenzaldehydu a 9,68 g 3,4-dichlórfenolu získa 9,64 g 4bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaIdehydu vo forme bledožltých kryštálikov.
’H-NMR (CDC13, 400 MHz); d 10,37 (s, IH), 7,79 (dd, IH), 7,47 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,19 (m, IH), 7,03 (m, IH), 6,94 (m, IH).
Hmotnostné spektrum (GCMS, m/z): 346 (m+2), 344 (m+).
Príprava 2
2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fenylbenzaldehyd
Do 50 ml banky vybavenej refluxným chladičom a magnetickým miešadlom sa pod N2 vložia nasledujúce reakčné zložky v tomto poradí: 15 ml toluénu, 500 mg (1,4 mmol) 5bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehydu (z prípravy 1), 341 mg (2,8 mmol) kyseliny fenylboritej (Aldrich Chem. Co.), 1,5 ml etanolu a 774 mg (5,6 mmol) Na2CO3 v 3 ml vody. K tomu sa pridá 45 mg (0,04 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)-paládia (0) (Aldrich Chem. Co.) a zmes sa odplyní N2. Reakcia sa potom zahrieva 4 hodiny pri spätnom toku, pritom sa používa tenká vrstva chromatografie (TLC) s použitím zmesi CH2Cl2/hexán v pomere 1:1 na platniach potiahnutých silikagélom, ktorá vykazuje neprítomnosť východiskového aldehydu. Po ochladení sa zmes zriedi 100 ml EtOAc, premyje sa dvakrát vodou, dvakrát 2N NaOH, dvakrát vodou a nakoniec nasýteným vodným NaCl. Po sušení nad MgSO4 sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a tak sa získa olejnatý zvyšok, 690 mg. Ten sa chromatografuje na silikagéle, eluovaním zmesou CH2C12 /hexán v pomere 1:1 sa získa produkt uvedený v názve vo forme oleja, 462 mg.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz); d 10,45 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H).
Hmotnostné spektrum (GCMS, m/z): 344 (m+2), 342 (m+).
Rovnakým spôsobom sa pripraví nasledujúce 4- alebo 5substituované 2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehydy:
Pri pra va č. X (n) Y(m) R3 výťažok (%) t.t. (°C) m/z (m + ) 'H-NMR (CDClj, δ)
3 4-(fenyl) 3,4- Cl2 H 99 olej 342 10,41 (s, IH), 8,01 (d, IH), 7,45 (m, 7H), 7,20 (s, IH), 7,12 (s, IH), 6,95 (m, IH). ,
4 5-(4-mety lfenyl) 3,4- Cl2 H 99 139 až 141 356 10,44 (s, IH), 8,14 (d, IH), 7,76 (dd, IH), 7,46 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
5 4-(4-mety Ifenyl) 3,4- ci2 H 99 biela pevná látka 356 10,39 (s, IH), 7,99 (d, IH), 7,44 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1 H), 7,00 (d, IH), 6,94 (dd,. IH), 2,78 (s, 3H).
6 5-(4-fluórfeny 1) 3,4- ci2 H 85 olej 360 10,44 (s, IH), 8,10 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 1 H), 7,18 (m, IH), 7,13 (m, 2H), 6,97 (m, 2H).
7 4-(4-fluórfeny 1) 3,4- ci2 H 72 102 až 106 360 10,40 (s, IH), 8,00 (dd, IH), 7,46 (m, 4H), 7,19 (dd, IH), 7,12 (m, 2H), 7,06 (s, IH), 6,94 (dd, IH).
8 5-(4-chlórfenyl) 3,4- ci2 H 73 134 až 138 376 10,45 (s, IH), 8,12 (d, IH), 7,73 (dd, IH), 7,46 (m, 5H), 7,19 (d, IH), 6,99 (m, 2H).
9 4-(4-chlórfenyl) 3,4- C12 H 98 157 až 160 376 10,40 (s, IH), 8,00 (d, IH), 7,42 (m, 6H), 7,19 (d, IH), 7,07 (d, ÍH), 6,94 (dd, IH).
10 5-(4-metoxy fenyl) 3,4- ci2 H 65 104 až 106 372 10,43 (s, IH), 8,11 (d, IH), 7,74 (dd, IH), 7,48 (m, 2H), 7,44 (d, IH), 7,17 (d, 1 H), 6,96 (m, 4H).
1 1 4-(4-metoxyfenyl) 3,4- Cl2 H 74 <100 372 10,38 (s, IH), 7,98 (d, IH), 7,46 (m, 4H), 7,19 (d, IH), 7,08 (d, IH), 6,96 (m, 3H), 3,84 (s, 3H).
12 5-(3- acety lamino)- fenyl 3,4- Cl2 H 89 olej 400 neurčené
13 5-(3 -1 i eny1) 3,4- Cl2 H 65 <100 348 10,43 (s, IH), 8,15 (m, IH), 7,78 (m, IH), 7,44 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 6,96 (m, 2H).
14 5-(2-ti eny 1) 3,4- Cl2 H 88 <100 348 10,46 (s, IH), 8,15 (d, 1 H), 7,77 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, IH), 7,09 (g, 1 H), 6,96 (m, 2H).
15 4 - (3-t i en y 1) 3,4- Cl, H 98 <100 348 10,40 (s, IH), 7,97 (d, IH), 7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, IH), 7,18 (d, IH), 7,12 (d, IH), 6,94 (dd, 1 H).
16 4 - (2 -1 i en y 1) 3,4- Cl2 H 98 olej 348 10,34 (s, IH), 7,95 (d, IH), 7,51 (m, IH), 7,44 (d, IH), 7,37 (m, 2H), 7,18 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,09 (dd, 1 H), 6,94 (dd, I H).
17 5-(2-furanyl) 3,4- Cl2 H 89 olej 332 10,41 (s, IH), 8,19 (d, IH), 7,84 (d, IH), 7,45 (m, 2H), 7,16 (d, 1 H), 6,94 (m, 2H), 6,68 (d, IH), 6,48 (m,’ IH).
18 5-(3-pyri d y 1) 3,4- Cl2 H 71 olej 344 10,42 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,62 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 7,89 (m, IH), 7,77 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,39 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,04 (d, IH), 6,97 (dd, IH).
19 5-(4-pyridyl) 3,4- Cl2 H 80 olej 344 10,37 (s, IH), 8,54 (m, 2H), 8,10 (d, 1 H), 7,72 (q, IH), 7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (d, IH), 6,90 (m, 2H).
Príprava 20
5-(2-pyridyl)benzaldehyd
Do 25 ml plameňom vysušenej banky vybavenej magnetickým miešadlom sa pod N2 vloží 200 mg (0,58 mmol) 5bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehydu, 162 mg (0,64 mmol) bis(pinakoláto)diborónu (Frontier Scientific Co.), 170 mg (1,7 mmol) octanu draselného a 13 mg (0,018 mmol) dichlór[ 1,1 bis(difenylfosfino)ferocen]paládium (II) dichlórmetánového aduktu (PdCl2(dppf), Strem Chemicals) v 5 ml bezvodého DMF. Zmes sa 5 minút odplyňuje s N2 a potom sa 2,5 hodiny zahrieva pri 80 °C. Ku zmesi sa pridá 110 μΐ (1,2 mmol) 2-brómpyridínu, a potom 13 mg PdCl2(dppf) a 0,7 ml 2N vodného Na2CO3. Zmes sa opäť zahrieva na 80 °C v N2 po dobu celkom 10,5 hodiny, potom sa cez noc ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa rozdelí na EtOAc a H2O, organická vrstva sa premyje vodou, soľankou a suší sa nad Na2CO3, potom sa koncentruje vo vákuu na olej, 359 mg. Chromatografiou na silikagéle, eluovaním s gradientovým systémom CHC13 (100 až 97% a CH3OH (0 až 3 %) sa získa produkt uvedený v názve vo forme svetlohnedého oleja, 44 mg.
Hmotnostné spektrum (GCMS, m/z): 346 (m+2), 344 (m+).
Príprava 21
5-kyano-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehyd
Do plameňom vysušenej trojhrdlovej banky vybavenej refluxným chladičom a magnetickým miešadlom sa pod N2 vloží zmes 5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehydu (3,0 g, 8,7 mmol), kyanidu zinočnatého (1,5 g, 13 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (1,5 g, 1,3 mmol) v bezvodom DMF (145 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote pri odplyňovaní s N2 5 minút. Po zahrievaní pri približne 80 °C po dobu 90 minút sa stanoví kompletnosť priebehu reakcie chromatografiou na tenkej vrstve (zmes CH2Cl2/hexán v pomere 1:1) a zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a etylacetátom a mieša sa ďalších 10 minút. Vrstva vody sa oddelí, dvakrát sa extrahuje EtOAc a spojí sa s pôvodnou organickou vrstvou a premyje sa vodným roztokom Rochelleho soli (tartrát tetrahydrát sodno draselný) a potom vodným NaCl. Organická vrstva sa suší Na2SO4, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu na olej. Olej sa okamihovo chromatografuje na 5 x 15 cm stĺpci silikagélu (230 až 400 mesh), eluovaním zmesou CH2Čl2/hexán v pomere 1:1 sa získa produkt uvedený v názve vo forme bielej pevnej látky, 1,5 g (60 %), t.t. = 122 až 126 °C.
Hmotnostné spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+), 262.
'H-NMR (CDC13); d 10,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H).
Rovnakým spôsobom sa pripraví 4-kyano-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehyd zo zodpovedajúceho 4-bróm-2-(3,4dichlórfenoxy)benzaldehydu vo forme jasného oleja, 16 %.
Hmotnostné spektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+).
’H-NMR (CDC13); d 10,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H).
Príklad 1
2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-fény 1-N-metylbenzy lamín
Do banky vybavenej magnetickým miešadlom a prívodom N2 sa vloží 1,34 ml (2,68 mmol) metylamínu (2,0 M roztok v metanole, Aldrich Chemical Co.) v 8,0 ml etanolu počas miešania, až kým nie je roztok číry. Pri izbovej teplote sa injekčnou striekačkou pridá 0,8 ml (2,68 mmol) izopropoxidu titáničitého a potom 0,460 g (1,34 mmol) 2-(3,4-dichlórfenoxy)5-fenylbenzaldehydu v 15 ml EtOH a zmes sa cez noc mieša. K výslednému roztoku sa pridá 0,076 g (2,01 mmol) hydroboritánu sodného a miešanie pokračuje ďalších 24 hodín. Reakcia sa potom uhasí približne 3 ml 6N HCl a 10 ml vody, pH sa upraví na 10,0 nasýteným vodným Na2CO3 a mieša sa ďalšie 2 hodiny, kým sa extrahuje EtOAc. Vrstva EtOAc sa spojí s ďalšími extraktami vodnej vrstvy a spojené organické podiely sa premyjú nasýteným vodným NaCl, sušia ' sa Ná'2SO4 a koncentrujú sa vo vákuu na olej, 0,47 g.
Hmotnostné spektrum: (APC1, m/z): 357 (m+).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz); d 9,94 (široký s, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51.(m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,05 (m, IH), 6,82 (d, IH), 4,37 (m, 2H), 2,30 (m, 3H).
Na olej rozpustený v bezvodom EtOAc sa pôsobí 1,3 ml IN HCl v Et2O a potom sa mieša pri izbovej teplote, výsledné pevné látky (0,276 mg) sa filtrujú a premyjú sa Et2O a sušia sa vo vákuu, t.t. = 170 až 173 °C.
Elementárna analýza pre .C|6H14C12F3NO.HC1 . 1/4 H2O vypočítané: C, 60,17, H, 4,67, N, 3,51. Nájdené: C, 60,17, H, 4,36, N, 3,42.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny so vzorcom I:
Príklad č. X.n, Y(m) R3 NR'R2 t.t., °C m/z, (m + ) Vzorec elementárnej analýzy: CHN vypočteno: CHN nalezeno
2 4-(fenyl) 3,4- Cl2 H NHCHj 1 86 až 1 94 357 C22H,7C12NO.HC1: C, 60,86, H, 4,44, N, 3,53. C, 60,36, H, 4,50, N, 3,52.
3 5-(4-metyl)-fenyl 3,4- Cl2 H NHCHj 208 až 210 372, 374 C21 H 19C12N 0. HCl .0,5 H2O: C, 60,37, H, 5,07, N, 3,35. C, 60,63, H, 4,82, N, 3,33.
4 5-(4-fluór)-feny 1 3,4- Cl2 H NHCHj 195 až 197 376, 378 C20H16C12FNO.HC1: C, 58,20, H, 4,15, N, 3,39. C, 57,92, H, 3,76, N, 3,38.
5 5-(3-· acety lamino)- feny 1 3,4- Cl2 H nhch3 156 až 1 60 415, 417 C22H20CI;N2O2.HCl: C, 58,49, H, 4,69, N, 6,20. C, 58,51, H, 4,84, N, 6,03. ..
6 5-(2-furanyl) 3,4- Cl2 H NHCHj 188 až 191 347, 349 C,8H)5Cl2NO2.HCl.l/3 H2O: C, 55,34, H, 4,30, N, 3,59. C, 55;72, H, 4,04, N, 3,58.
7 4-(2-furanyl) 3,4- Cl2 H NHCHj 1 29 až 134 347, 349 C|8H,5Cl2N02.C4H<O4.H2O: C, 54,79, H, 4,39, N, 2,90. C, 54,47, H, 4,75, N, 3,13.
8 5-(3-tienyI) 3,4- ci2 H NHCH3 169 až 172 C,8H15C12NOS'.HCI: C, 53,95, H, 4,02, N, 3,58. Č, 53,83, H, 3,60, N, 3,96.
9 4 - (3 -1 i e n y 1) 3,4- ci2 H NHCHj 181 až 184 ČI8H15CI2NOS.HCl.0,25 H2O: C, 53,35, H, 4,10, N, 3,46. C, 53,40, H, 4,12, N, 3,27.
10 5-(2-tienyI) 3,4- Cí2 H NHCHj 207 až 209 C,8HI5C12NOS.HC1: C, 53,95, H, 4,02, N, 3,58. Č, 53,91, H, 3,59, N, 3,16.
1 1 4-(2-tienyl) 3,4- ci2 H NHCHj 180 až 1 83 C,8H15CI2NOS.HC1: C, 53,95, H, 4,02, N, 3,58. C, 53,77, H, 3,69, N, 3,27.
12 5-(2-pyridyl) 3,4- ci2 H NHCHj 359, 361 C|,H16CI2N2O.2HC1.H2O: C, 50,69, H, 4,48, N, 6,22. C, 50,33, H, 4,49, N, 6,51.
13 5 - (3-py ri dy 1) 3,4- ci2 H nhch3 168 až 359, 361 C16HI6CI2N2O.HC1: C, 57,67, H, 4,33, N, 7,08. C, 57,26, H, H,
171 4,46, N, 6,79
14 5 - (4-py ri dy 1) 3,4- ci2 H nhch3 179 až 181 359, 361 C19H16C12N2O.2HC1.H2O: C, 50,69, H, 4,48, N, 6,22, C, 50,82, H, H, 4,48, N, 6,1 1.
Príklad 15
5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-N-metylbenzylamín
Na roztok metylamínu (2,9 ml, 5,8 mmol, 2,0 M roztok v CH3OH) v 20 ml etanolu sa v N2 pôsobí pri izbovej teplote izopropoxidom titaničitým (1,7 ml, 5,8 mmol). Po 5 minútach sa pridá suspenzia 5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)benzaldehydu (1,0 g, 2,9 mmol, zlúčenina uvedená v názve z prípravy 1) v 20 ml ^etanolu a zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá hydroboritán sodný (0,165 g, 4,4 mmol) a miešanie pokračuje ďalších 24 hodín, a potom sa reakcia uhasí pridaním 5 ml 6N HCI a 5 ml vody, mieša sa 30 minút a alkalizuje sa pridaním nasýteného vodného Na2CO3. Výsledná zmes sa extrahuje. EtOAc a organické extrakty sa čistia filtráciou cez infuzoriovú hlinku (d. e.), premyjú sa nasýteným NaCI, sušia sa nad Na2CO3 a koncentrujú sa vo vákuu na čistý olej, 0,987 mg.
Príklad 16 l-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-metylaminometylfenyl]-lHpyrazol-3-ylamín-dihydrochlorid
Do 15 ml plameňmi vysušenej banky vybavenej magnetickým miešadlom sa pod N2 vloží 318 mg (0,88 mmol) 5bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-N-metyIbenzylamínu (zlúčenina uvedená v názve príkladu 15), 1,50 g (18. mmol) 3aminopyrazolu, 56 mg (0,88 mmol) medeného prášku a 122 mg (0,88 mmol) uhličitanu draselného. Zmes sa zahrieva na 130 °C po dobu celkom jednej hodiny, ochladí sa a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Dechtový zvyšok sa rozdelí na EtOAc a zriedenú vodnú EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová), organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným NaCl, potom sa suší nad Na2SO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a tak sa získa olej, 287 mg, ktorý sa eluuje na silikagéle s gradientovým systémom zmesi
NH4OH/CH3OH/CHCl3 (z 2:2:96 na 2:10:88). Frakcie produktu sa koncentrujú na olej (110 mg), ktorý sa rozpustí v 25 ml EtOAc a na roztok sa pôsobí 0,6 ml IN HCl v Et2O. Pevné látky, ktoré sa vyzrážajú, sa filtrujú, premyjú sa malým množstvom Et2O a sušia sa vo vákuu, a tak sa získa 60 mg produktu uvedeného v názve, t.t. = 225 až 233 °C.
'H-NMR (DMSO-dô, 400 MHz); d 9,49 (široký s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Hmotnostné spektrum (APC1, m/z): 363 (m+), 365.
Elementárna analýza vypočítaná pre
C17H16Cl2N4O.2HCl.l/3 H2O: C, 46,18, H, 4,26, N, 12,67. Nájdené: C, 46,37, H, 4,30, N, 12,30.
Príklad 17 [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-1 -ylbenzyl]metylamín-hydrochlorid a [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol -2-y 1 benzyl] mety lamí n-hydrochlorid
Zmes 390 mg (1,08 mmol) 5-bróm-2-(3,4-dichlórfenoxy)-N-metylbenzylamínu, 1,8 g (26 mmol) 1,2,3-triazolu, 69 mg (1,08 mmol) medeného prášku a 149 mg (1,08 mmol) uhličitanu draselného sa zahrieva pod N2 cez noc pri 160 °C a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa rozdelí na EtOAc a zriedený vodný EDTA, organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, nasýteným vodným NaCl a suší sa nad Na2SO4. Koncentráciou vo vákuu sa získa 1,25 g oleja, ktorý sa chromatografuje na silikagéle, eluovaním s gradientovým systémom počnúc CHCI3 a končiac zmesou trietylamín/CH3OH/CDCl3 v pomere 2:10:88. Izolujú sa dva hlavné nové produkty.
Prvý s Rf = 0,54 (zmes NH4OH/CH3OH/CHCI3 v pomere 2:10:98), sa konvertuje na hydrochloridovú soľ [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]metylamínu, 52 mg, t.t. = 235 až 238 °C.
’H-NMR (DMŠO-dĎ, 400 MHz, hydrochloridová soľ); d 9,14 (široký s, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,59 (t, 3H).
I
Hmotnostné spektrum (APCI, m/z): 349 (m+), 351.
Elementárna analýza vypočítaná pre C]6Hi4C12N4O.HC1: C, 49,83, H, 3,92, N, 14,53. Nájdené: C, 49,81, H, 3,69, N,
14,41.
Druhý s Rf = 0,25 sa konvertuje na hydrochlorid [2-(3,4dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3 ] triazol-1 -ylbenzyljmetylamínu, t.t. = '180 až 185 °C.
‘H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ, hydrochloridová soľ); d
9,26 (široký s, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),
7,89 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,14 (d,
1H), 4,24 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Hmotnostné spektrum (APCI, m/z): 349 (m+), 351.
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6H14Cl2N4O.HCl 0,75.H2O: C, 47,86, H, 4,17, N, 15,03. Nájdené: C, 47,90, H, 3,72, N, 15,26.
Príklad 18
Hydrochlorid l-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(l-metylaminoetyl)fenyl]pyrolidin-2-ónu
A. 5-Nitro-2-(3,4-dichlórfenoxy)acetofenón
V N2 sa zmes 2-fluór-5-nitroacetofenónu (1,24 g, 6,77 mmol) pripraveného podľa metódy nájdenej v J. Med. Chem., 1991, 28(3), 673 - 683), 3,4-dichlórfenolu (1,15 g, 7,1 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol) a 15 ml DMF spojí a mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. V tomto okamihu indikuje TLC (40% EtOAc / 60% hexán), že priebeh reakcie je kompletný. Reakcia sa uhasí 50 ml vody a extrahuje sa EtOAc. Organické extrakty sa niekoľkokrát premyjú vodou a vodným NaCl a sušia sa nad Na2SO4. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a tak sa získa 2,14 g žltej pevnej látky, ktorá sa čistí okamihovou chromatografiou, eluovaním 10% EtOAc v hexánoch. Produkt, 2,02 g (92 %), je žltá pevná látka, t.t. = 118 až 126 °C. Hmotnostné spektrum (M+): 325, 327.
B. {1 - [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-nitrofenyl] etyl}metylamín
Zmes predchádzajúceho acetofenónu pochádzajúca z kroku A (2,0 g, 6,1 mmol) a 2,0 M metylamínu v metanole (6,1 ml, 12,2 mmol) v 25 ml etanolu sa cez noc mieša pri 25 °C. Pridá sa izopropoxid titaničitý (3,6 ml, 12,2 mmol) a zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Potom sa pridá hydroboritan sodný (0,346 g, 9,4 mmol) a miešanie pokračuje ďalších 24 hodín, a potom TLC (10% zmes metanol/chloroform) indikuje kompletný priebeh reakcie. Reakcia sa uhasí pridaním 5 ml 6N HC1, mieša sa 20 minút a potom sa pridá vodný NaHCO3 až kým nie je pH zásadité. Zmes sa extrahuje EtOAc a spojené extrakty sa premyjú H2O, sušia sa nad NaSO4, filtrujú sa a koncentrujú sa na 1,7 g bezbarvého oleja. Olej sa podrobí okamihovej chromatografii s použitím 2% MeOH v CHC13, a vyčistený produkt sa izoluje ako olej, 1,37 g.
C. terc-butylester kyseliny {1-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5I nitro fenyl] etyl} mety lkarbamo vej
Roztok predchádzajúceho amínu pochádzajúci z kroku B (1,36 g, 4 mmol) v 20 ml CH2CI2 sa mieša diterctbutyldikarbonátom (BOC anhydrid', 0,96 g, 4,4 mmol) a trietylamínom (1,2 ml, 8,6 mmol) cez noc pri izbovej teplote. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa žltý olej, 2,04 g, ktorý sa čistí s použitím okamihovej chromatografie (15% EtOAc/hexán), a tak sa získa 1,6 g (94 %) žiadaného nitromedziproduktu vo forme bledožltého oleja.
D. terc-butylester kyseliny {1-[5-amino-2-(3,4-dichlórfenoxy) fenyl] etyl} mety lkarbamo vej
Na predchádzajúcu nitrozlúčeninu pochádzajúcu z kroku C (0,839 g) v 20 ml etanolu sa pôsobí 120 mg 10% Pd na uhlí pod N2 a potom sa hydrogenuje na Parrovom zariadení pri 0,3515 MPa po dobu 25 minút. Reakčná zmes sa potom filtruje a filtračný koláč sa premyje CH2C12. Spojené filtráty sa koncentrujú vo vákuu, a tak sa získa 1,3 g bezfarebného oleja, ktorý sa podrobí okamihovej chromatografii, eluovaním 40% zmesou EtOAc/hexány. Koncetráciou elučných frakcií sa získa 0,62 g amínového medziproduktu uvedeného v názve tohto kroku vo forme peny.
E. terc-butylester kyseliny {l-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5(2-oxopy ro 1 idin-1-yl) fenyl] etyl) mety lkarbamo vej
Zlúčenina uvedená v názve kroku D (0,615 g, 1,5 mmol) v 20 ml bezvodého THF sa spojí s uhličitanom céznym (1,0 g, 3,1 mmol) a mieša sa pod N2 pri izbovej teplote počas pridávania injekčnou ihlou 4-chlórbutyrylchloridu (0,17 ml, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín pri spätnom toku, ochladí sa na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa suší Na2SO4, koncentruje sa vo vákuu a tak sa získa 740 mg pevnej látky. Táto pevná látka sa podrobí okamihovej chromatografii, eluovaním 40% EtOAc v hexánoch sa získajú dve hlavné frakcie. Menej polárna frakcia, 250 mg bezfarebného oleja, sa identifikuje äko necyklizovaný medziprodukt, s ohľadom na jeho H*-NMR spektrum, t.t. frakcie, vo výťažku 558 mg pevnej bielej látky, identifikuje tento produkt ako BOC-chránený laktám.
F. hydrochlorid l-[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(l-metylaminoetyl)fenyl]pyrolidin-2-ónu
Frakcia zlúčeniny uvedenej v názve z predchádzajúceho kroku E sa rozpustí v 20 ml EtOAc, ochladí sa v ľadovom a acetónovom kúpeli a sýti sa plynným HCI po dobu približne 5 minút a potom sa zahrieva cez noc na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa trituruje Et2O a tak sa utvoria biele pevné látky, ktoré sa filtrujú a sušia vo vákuu, výťažok činí 429 mg hydrochloridovej soli uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 195 až 200 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci9H2oCl2N202.HCl: C, 54,89; H, 5,09; N 6,74. Nájdené: C, 54,86; H, 5,40; N, 6,94.
Príprava 22 [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-nitrobenzyl]metylamín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako olej rovnakým spôsobom ako sa pripravila zlúčenina uvedená v názve v príklade 18, krok B.
Hmotnostné spektrum (M+): 326, 328.
’H-NMR (CDC13, d) 8,36 (d, IH), 8,08 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 7,15 (d, IH), 6,90 (dd, IH), 6,85 (d, IH), 3,87 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Príprava 23 terc-butylester kyseliny [2-(3,4-dichóorfenoxy)-5-nitrobenzyljmetylkarbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biela pevná látka rovnakým spôsobom ako sa pripravila zlúčenina uvedená v názve v príklade 18, krok C. T.t. = 102 až 108 °C.
Príprava 24 terc-butylester kyseliny [5-amino-2-(3,4-dichlór-fenoxy)benzyl] mety lkarbamo vej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako bezfarebný olej rovnakým spôsobom ako sa pripravila zlúčenina uvedená v názve v príklade 18, krok D.
Prípravy 25 a 26
Nasledujúce medziprodukty sa pripravia rovnakým spôsobom ako sa pripraví zlúčenina uvedená v názve v príklade 18, krok E: . ........ . , terc-butylester kyseliny [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(2-oxopiperidin-1 -y l)benzyl] mety lkarbamo vej bezfarebný olej, 1,82 g (76 %).
terc-butylester kyseliny [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(2-oxopyrolidin-1 -y l)benzyl] mety lkarbamo vej bezfarebný olej, 0,867 g (98 %).
’H-NMR (CDC13, d) 7,65 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 7,33 (d, IH), 6,96 (d, IH), 6,92 (d, IH), 6,75 (dd, IH), 4,39 (široký s, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako v kroku F v príklade 18:
Príklad 19
-[^-(S^-dichlórfenoxyj-S-CmetylaminometyOfenyljpyrolidin-S-ón
T.t. = 166 až 170 °C.
Elementárna analýza vypočítaná pre CigHjgCh^C^.HCl: C, 53,82; H, 4,77; N, 6,97. Nájdené: C, 54,03; H, 4,80; N, 6,88.
Príklad 20
Hydrochlorid 1 -[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(metylaminometyl)fenyl]piperidin-2-ónu
T.t. = 191 až 196 °C.
’H-NMR (voľná báza, CDC13, δ) 9,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,58 (t, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,95 (m, 4H).
Elementárna analýza vypočítaná pre C19H20CI2N2O HCI. 3/4 H2O: C, 53,16; H, 5,28; N, 6,53. Nájdené: C, 52,91; H, 5,28; N, 6,85.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina so všeobecným vzorcom kde fenylový kruh A a fenylový kruh B môžu byť každý nezávisle nahradené naftylovou skupinou a kde v prípade, že fenylový kruh A je nahradený naftylovou skupinou, éterový kyslík vo všeobecnom vzorci I a atóm uhlíka, ku ktorému sú R3, R4 a NR R viazané, sú naviazané na susedné kruhové atómy uhlíka naftylovej skupiny a žiadny z uvedených susedných kruhových atómov uhlíka nesusedí s kondenzovaným kruhovým atómom uhlíka uvedenej naftylovej skupiny;
    n a m sú nezávisle 1, 2 alebo 3;
    1 9
    R* a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, (C|C4)alkyl, (C2-C4)alkenyl a (C2-C4)alkynyl alebo R1 a R2 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, štvor- až osemčlenný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vrátane dusíka, na ktorý sú R a R naviazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru a kde uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný vo vhodných väzbových miestach jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu a (Ci-Cójalkylovú skupinu;
    R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík a (Ci-C4)alky 1, prípadne substituovaný jedným až tromi atómami 3 4 I fluóru alebo R a R tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, 4-8 členný nasýtený karbocyklický kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný vo vhodných väzbových miestach jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu a (C i-C6)alkylovú skupinu; alebo
    R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý je R2 naviazané a atómom uhlíka, na ktorý je naviazané R3, tvoria 4-8 členný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zahŕňajúce dusík, ku ktorému je R viazané, kde druhý heteroatóm, ak je prítomný, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a kde uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný vo vhodných väzbových miestach jedným až tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu a (Ci-C6)alkylovú skupinu;
    každé X sa nezávisle zvolí zo skupiny, ktorú tvorí fenyl, heteroarylové alebo heterocyklické zvyšky a kde každá skupina X môže byť ďalej substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí vodík, halogén, (C]-C4)alkyl, prípadne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, (C]-C4)alkoxy, prípadne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, kyano, nitro, amino, hydroxy, karbonylom, (C]-C4)alkylamino, di-[(CtC4)alkyl]amino, NR5(00)(C,-C4)alkylom, SO2NR5R6 a SOP(C,C6)alkylom, kde R5 a R6 sa nezávisle zvolia z vodíka a (C|C6)alkylu a p je 0, I alebo 2;
    každé Y sa nezávisle zvolí z vodíka, halogénu, (C i-C4)alkylu, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, (CiC4)alkoxy, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, kyano, nitro, amino, (Ci-C4)alkylamino, di-[(CjC4)alkyl]amino, NR5(C=O)(C,-C4)alkylu, SO2NR5R6 a SOP(C,C6)alkylu, kde R5 a R6 sa nezávisle zvolia z vodíka a (C]C6)alkylu a p je 0, 1 alebo 2;
    každé Z sa nezávisle zvolí z vodíka, halogénu, (C]-C4)alkylu, prípadne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, (CiC4)alkoxy;
    alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde kruh B je fenyl, ktorý nie je nahradený naftylovou skupinou.
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde X sa zvolí z furánu, tiofénu, pyridínu; 1,2,3triazolu, 1-pyrrolidin-2-ónu, 1-piperidin-2-ónu a tetrazolu viazaného k A cez tetrazolový atóm uhlíka, a kde X môže byť ďalej substituované.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde R3 a R4 sú nezávisle vybrané z vodíka a nesubstituovaného (C]-C4)alkylu.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde R a R sú nezávisle vybrané z vodíka a nesubstituovaného (Ci-C4)alkylu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4 so všeobecným vzorcom I, kde jedno alebo oba z R3 a R4 sú vybrané z vodíka.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    [4-(3,4-dichlórfenoxy)bifenyl-3-ylmetyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiofen-3-y lbenzyl] mety lamí n, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-tiofen-3-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-furaň-2-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-furan-2-ylbenzyl]metylamín,
    N-[4'-(3,4-dichlórfenoxy)-3 '-metylaminometylbifény 1-3yljacetamid, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiofen-2-y lbenzyl] mety lamí n, [4-(3,4-dichlórfenoxy)-4'-fluórbifenyl-3-ylmetyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3] triazol-1 -y 1 benzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)- 5-pyridín-2-y lbenzyl] metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-pyridin-3-ylbenzyl]metylamín,
    ΊΟ
    1 -[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-mety laminometyl fenyl] -1Hpyrazol-3-ylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-pyridin-4-ylbenzyl]metylamín, [3 - (3,4-di chlór fenoxy )b i fény 1-4-y lmety 1] mety lamí n, [4-(3,4-dichlórfenoxy)-4 '-mety lbifeny 1-3-y lmety 1]metylamín a [2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-tiofen-2-ylbenzyl]metylamín, [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiazol-2-ylbenzyl]metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-( 1 H-tetrazol-5-yl)benzyl]metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-furán-3-furan-3-ylbenzyl]metylamín;
    {1 -[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3] triazol-1 -ylfenyl]ety 1} metylamín;
    {1 -[2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-[ 1,2,3]triazol-2-ylfenyl]etyl}metylamín;
    {1 - [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-tiazol-2-yl fenyl] etyl} metylamín;
    {l-[2-(3,4-dichlórfenoxy)-4-[ 1,2,4]triazol - 1 - y Ifeny 1]etyl} metylamín;
    [2-(3,4-dichlórfenoxy)-5-(5-metyltiofen-2-yl)benzyl]metylamín;
    [2-(3,4-dichIór fenoxy)-4-[1,2,4] tri azol-4-ylbenzyl]metylamín;
    1 - [4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(metylaminometyl)fenyl]pyrolidin-2-ón;
    1 - [4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(l-metylaminometyl)fenyl]pyrolidin-2-ón a
    1 -[4-(3,4-dichlórfenoxy)-3-(metylaminometyl)fenyl]piperidin-2-ón.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na liečbu choroby alebo stavov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbiu, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, histamínovú cefalagiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, paniku, poruchy pamäti, Parkinsonovu chorobu, endokrinné choroby, vasospazmy, cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (AHD), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy u cicavca vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe takej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok na liečbu choroby alebo stavu, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania .72 serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli účinné pri liečbe takého ochorenia alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  10. 10. Spôsob liečby choroby alebo stavov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbiu, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, histamínovú cefalagiu, migrénu, bolesť, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, paniku, poruchy pamäti, Parkinsonovu chorobu, endokrinné choroby, vasospazmy, cerebelárnu ataxiu, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, hyperaktivitu spojenú s poruchou pozornosti (AHD), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy u cicavca v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa podá cicavcovi v prípade potreby takejto liečby množstv zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, ktoré je účinné pri liečbe takejto choroby alebo stavu.
  11. 11. Spôsob liečby choroby alebo stavu, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca, výhodne človeka vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi v prípade potreby takej liečby množstvo zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, ktoré je účinné pri liečbe takej choroby alebo stavu.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na liečbu choroby alebo stavu, ktoré môžu byť liečené inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    a) farmaceutický prijateľný nosič;
    b) zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I;
    c) antagonistu NK-1 receptora alebo antagonistu 5HT1D receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
    kde množstvá zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 a antagonistu NK-1 receptora alebo antagonistu 5HT1D receptora sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  13. 13. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy, ktorá môže byť liečená inhibíciou spätného vychytávania serotonínu, dopamínu alebo norepinefrínu u cicavca vyznačujúci sa tým, ž e sa cicavcovi, ktorý potrebuje takú liečbu podá:
    a) zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I; a
    c) antagonista NK-1 receptora alebo antagonista 5HT1D receptora alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
    kde množstvá zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1 a antagonistu NK-1 receptora alebo antagonistu 5HT]D receptora sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  14. 14. Zlúčenina so všeobecným vzorcom
    XVIII kde fenylový kruh A a fenylový kruh B môžu byť každý, nezávisle nahradené naftylovou skupinou;
    n a m sú nezávisle 1, 2 alebo 3;
    X sa nezávisle zvolí zo skupiny, ktorú tvoria fenylové, heteroarylové alebo heterocyklické zvyšky a kde každá skupina X môže byť ďalej substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí vodík, halogén, (Ci-C4)alkyl, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, (Ci-C4)alkoxy, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, kyano, nitro, amino, hydroxy, karbonylom, (Ci-C4)alkylamino, di-[(C1-C4)alkyl]amino, NR5(C=O)(Ci-C4)alkylom, SO2NR5R6 a SOp(C]-C6)alkylom, kde R5 a R6 sa nezávisle zvolia z vodíka a (C]-C6)alkylu a p je 0, 1 alebo 2;
    každé Y sa nezávisle zvolí z vodíka, halogénu, (C)C4)alkylu, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, (Ci-C4)alkoxy, prípadne substituovaným jedným až tromi atómami fluóru, kyano, nitro, amino, (Ci-C4)alkylamino, di[(C,-C4)alkyl]amino, NR5(C=O)(C,-C4)alkylu, SO2NR5R6 a
    SOp(C|-C6)alkylu, kde R5 a R6 sa nezávisle zvolí z vodíka a (C|C6)alkylu a p je 0, 1 alebo 2;
    každé Z sa nezávisle zvolí z vodíka, halogénu, (C]C4)alkylu, prípadne substituovaného jedným až tromi atómami fluóru, (Ci-C4)alkoxy;
    Q je -C(=O)R3 alebo kyano a R3 je H, C]-C4 alkyl, OH, O-(Ci-Cô)alkyl alebo NR*R2, kde R1 a R2 sa zvolí nezávisle z vodíka a (Ci-C4)alkylu alebo R a R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päť-i až šesťčlenný nasýtený kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zahŕňajúce dusík, ku ktorému sú R a R viazané, kde druhý heteroatóm, pokiaľ je prítomný, sa zvolí z kyslíka, dusíka a síry;
    a kde keď je fenylový kruh A nahradený naftylovou skupinou, éterový kyslík so všeobecným vzorcom XVIII a Q sú viazané k susedným atómom uhlíka kruhu naftylovej skupiny a žiadny z uvedených susedných atómov uhlíka v kruhu nie je susedný s kondenzovaným atómom uhlíka uvedenej naftylovej skupiny.
SK473-2002A 1999-10-13 2000-09-27 Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors SK4732002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15927699P 1999-10-13 1999-10-13
US16776199P 1999-11-29 1999-11-29
PCT/IB2000/001373 WO2001027068A1 (en) 1999-10-13 2000-09-27 Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4732002A3 true SK4732002A3 (en) 2002-12-03

Family

ID=26855804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK473-2002A SK4732002A3 (en) 1999-10-13 2000-09-27 Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1220831B1 (sk)
JP (1) JP2003511434A (sk)
KR (1) KR100524159B1 (sk)
CN (1) CN1203047C (sk)
AP (1) AP2002002481A0 (sk)
AR (1) AR030533A1 (sk)
AT (1) ATE297374T1 (sk)
AU (1) AU769430B2 (sk)
BG (1) BG106603A (sk)
BR (1) BR0014733A (sk)
CA (1) CA2387517C (sk)
CO (1) CO5261551A1 (sk)
CR (1) CR6616A (sk)
CZ (1) CZ20021180A3 (sk)
DE (1) DE60020726T2 (sk)
DK (1) DK1220831T3 (sk)
DZ (1) DZ3192A1 (sk)
EA (1) EA005671B1 (sk)
EE (1) EE200200191A (sk)
ES (1) ES2240155T3 (sk)
GE (1) GEP20043160B (sk)
GT (1) GT200000167A (sk)
HK (1) HK1047577B (sk)
HR (1) HRP20020324A2 (sk)
HU (1) HUP0203448A3 (sk)
IL (1) IL149105A0 (sk)
IS (1) IS6313A (sk)
MA (1) MA26827A1 (sk)
MX (1) MXPA02003793A (sk)
NO (1) NO20021659L (sk)
NZ (1) NZ517696A (sk)
OA (1) OA12062A (sk)
PA (1) PA8504801A1 (sk)
PE (1) PE20010683A1 (sk)
PL (1) PL355289A1 (sk)
PT (1) PT1220831E (sk)
SK (1) SK4732002A3 (sk)
SV (1) SV2002000197A (sk)
TN (1) TNSN00200A1 (sk)
TR (1) TR200201004T2 (sk)
TW (1) TW200526549A (sk)
WO (1) WO2001027068A1 (sk)
YU (1) YU21602A (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
EP1458368B1 (en) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
CN1767829A (zh) * 2003-04-04 2006-05-03 H.隆德贝克有限公司 作为5－羟色胺再摄取抑制剂的4－(2－苯氧基苯基)－哌啶或－1,2,3,6－四氢吡啶衍生物
EA010869B1 (ru) * 2003-04-04 2008-12-30 Х. Лундбекк А/С Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
US7732463B2 (en) * 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AU2004226837A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
GB0309440D0 (en) * 2003-04-25 2003-06-04 Lilly Co Eli Quinolone derivatives
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
CA2656089A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
CN100413782C (zh) * 2007-02-13 2008-08-27 袁茂豪 一种高纯超细球形硅微粉的制备方法
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014015167A2 (en) 2012-07-18 2014-01-23 University Of Notre Dame Du Lac 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN104341336B (zh) * 2013-08-02 2018-10-16 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
DE19853864A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
DE19838706A1 (de) * 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Substituierte 3-Aryl-pyrazole
DE19901846A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-20 Bayer Ag Substituierte Arylheterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2240155T3 (es) 2005-10-16
CO5261551A1 (es) 2003-03-31
YU21602A (sh) 2005-06-10
PE20010683A1 (es) 2001-07-03
DE60020726T2 (de) 2006-03-16
BR0014733A (pt) 2002-06-11
CN1203047C (zh) 2005-05-25
EA200200291A1 (ru) 2002-08-29
AU769430B2 (en) 2004-01-29
AR030533A1 (es) 2003-08-27
HRP20020324A2 (en) 2003-08-31
DK1220831T3 (da) 2005-08-29
CR6616A (es) 2004-02-02
EA005671B1 (ru) 2005-04-28
HK1047577A1 (en) 2003-02-28
EE200200191A (et) 2003-06-16
TW200526549A (en) 2005-08-16
ATE297374T1 (de) 2005-06-15
NZ517696A (en) 2004-12-24
MXPA02003793A (es) 2002-09-30
EP1220831B1 (en) 2005-06-08
HUP0203448A2 (hu) 2003-02-28
SV2002000197A (es) 2002-07-16
TR200201004T2 (tr) 2002-11-21
GT200000167A (es) 2002-04-03
IS6313A (is) 2002-03-19
OA12062A (en) 2006-05-03
AP2002002481A0 (en) 2002-06-30
KR100524159B1 (ko) 2005-10-25
PT1220831E (pt) 2005-09-30
NO20021659D0 (no) 2002-04-08
DZ3192A1 (fr) 2001-04-19
WO2001027068A1 (en) 2001-04-19
GEP20043160B (en) 2004-01-26
CA2387517C (en) 2005-11-15
PL355289A1 (en) 2004-04-05
AU7307000A (en) 2001-04-23
CZ20021180A3 (cs) 2002-11-13
TNSN00200A1 (fr) 2002-05-30
IL149105A0 (en) 2002-11-10
BG106603A (bg) 2002-12-29
JP2003511434A (ja) 2003-03-25
HK1047577B (zh) 2005-09-16
HUP0203448A3 (en) 2005-07-28
NO20021659L (no) 2002-04-08
MA26827A1 (fr) 2004-12-20
KR20020040865A (ko) 2002-05-30
DE60020726D1 (de) 2005-07-14
CA2387517A1 (en) 2001-04-19
EP1220831A1 (en) 2002-07-10
PA8504801A1 (es) 2003-12-10
CN1378527A (zh) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4732002A3 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6410736B1 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6958339B2 (en) Pyrazole derivative
AU706839B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ANT)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
TWI336697B (en) Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
WO1994015920A1 (en) Benzanilide derivatives as 5-ht1d-antagonists
WO2004060882A1 (en) Cb 1/cb 2 receptor ligands and their use in the treatment of pain
JP2004528375A (ja) 新規ピリジノンおよび関連の複素環誘導体
JP2014514362A (ja) プロテオスタシス調節因子
JP4385414B2 (ja) アミド若しくはアミン誘導体
CA2193388C (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
US20050282816A1 (en) Pyrazinylmethyl lactam derivatives
WO2007057742A2 (en) Novel piperazinone derivatives
WO2012025726A1 (en) Novel Hybrid Compounds
WO2005000305A1 (en) 3-aminopiperidines and 3-aminoquinuclidines as inhibitors of monoamine uptake
JP2009523794A (ja) カルシウムチャンネルブロッカーとしての２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
AU2022293611A1 (en) N-substituted phenylsulfonamide compound and use thereof