MXPA97003899A - Derivado de arilacrilamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Compuestos de fórmula:en lo que R1, R2, R3, R4, R5 y X se definen como en la descripción. Estos compuestos son psicoterapéuticosútiles y potentes agonistas y antagonistas (5-HT1) de la serotonina.

Description

DERIVADOS DE RRILfíCRILfíflIDñ ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN La presen+e invención se refiere a derivados fenilo de acplamida, a los procedimientos e intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contengan y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son agonistas y antagonistas de los receptores l CS-HTi ) de la serotomna. Son út Lies para el tratamiento o prevención de La migraña, la depresión y otras alteraciones para las que esta indicado un agonista o antagonista de 5-HT? . La publicación de Patente Europea No. 434.551, publicada el 26 de junio de 1991, se refiere a 7-alqu?lo, alcoxi e hidroxi sustituidos-I- (4-sust?tu? o-1-p?perac? mi )-naftalenos. l os compuestos están descritos co o agonistas y antagonistas de 5-HT? útiles para el tratamiento de la migraña, la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, el estrés y del dolor. La publicación de Patente Europea 343.050, publicada el 23 de Noviembre de 1989, se refiere a naftalenos no sustituidos en la posición 7, halogenados, y etoxi sust?tu?dos-l-(4-sust?tu? o- 1-p?perac? ?l) -naftalenos, como ligandos 5-HT?A terapéuticos útiles. Glennon y colaboradores, se refieren a 7-metox?-l- ( 1-piperaciml) -naftaleno como un ligando 5-HT? útil en su artículo "5-HTID erotonin Receptors", Clinical I)r?g Res. Dev., 22, 25-36 (1991). El artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Trnplications'P Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con los receptores de la serotonina incluyendo los efectos de supresión del apetito, ter orreg?lación, efectos cardiovasculares/hipotensores, el sueño, la psicosis, la ansiedad, la depresión, las náuseas, los vómitos, la enfermedad de fUzheirner, la enfermedad de Par inson y la enfermedad de Hunti gton. La solicitud de patente Mundial UO 95/31988, publicada el 30 de Noviembre de 1995, se refiere al uso de un antagonista 5-HTID ©n combinación con un antagonista 5-HTIA para tratar las alteraciones del sistema nervioso central tales como la depresión,, la ansiedad gener li ada,, los trastornos de pánico, agorafobia, fobias sociales, alteraciones obsesivo compulsivas, trastornos de estrés post-traumático, alteraciones de la memoria, anorexia nerviosa y buli ia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesias tardías, trastornos endocrinos tales co o la hiperprolactinemia, espasmos vasculares (concretamente en el sistema vascular cerebral) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que se ven implicados cambios en la movilidad y en la secreción, así como alteraciones sexuales. G. Maura y colaboradores, 3. Neurochem, 66, (1), 203-209 (1966), han establecido que la administración de agonistas selectivos de los receptores 5-HTIA O de ambos receptores 5-HTIA V 5-HTID podría representar una gran mejora en el tratamiento de las ataxias cérebelosas en humanos, un síndrome de múltiples facetas para el que no hay ninguna terapia establecida disponible.

BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENICON La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula: en la que Rl es ?n grupo de la fórmula Gl , G2 , G3 , G* , G5 , tal como se indica a continuación: en donde E es oxigeno, azufre, SO o SO2 ; ß es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) Calquil (C2-C4 )arilo3 en el que el radical arilo es fenilo,. naftilo, o hete oarilo-(CH2 )* -, en el que el radical heteroarilo es seleccionado del grupo que consta de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, bßnzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalrnente por uno o rnáß sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (Ci-Ce), trifluorometilo, ciano y -S09 alquilo (Ci-Cß), en el que g es cero, uno o dos; W ee seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (Ci-Cß), Calquil (C2-C4 )arilo3 en el que el radical arilo es fenilo, naftilo, o heteroarilo-(CH2 )q -, en el que el radical heteroarilo es seleccionado del grupo que consta de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, encisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en eL que dichos radicales aplo y heteroaplo pueden estar sustituidos opcional ente por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (Ci-Ce), tpfluorometilo, -C(-O)- alquilo (Ci-Cß), ciano y -SOjalquilo (Ci-Cß), en el que j es cero, uno o dos; o Rß y R7 tomados juntos forman una cadena «le 2 a 4 carbonos; RS es hidrógeno o alquilo (C1-C3): R9 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ce); o R* y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; y p es uno, dos o tres; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), femlo o naftilo, en el que dicho femlo o naftilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, preferi lemente de cero a tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-Cß), tp luorometilo, ciano y -S0ß alquilo (Ci-Cß), en el que g es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)?»B, en el que rn es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo de uno a cuatro heteroátomos en el anillo (por ejemplo, furilo, tiemlo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3.5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 3 , 5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2, 4-tiadiazolilo, piridilo, piri idilo, piracinilo, piridacinilo, 1 ,2 ,4-triacinilo, 1 ,2, 3-triaci.nilo, 1,3,5-triacinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benci idazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftacinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxacinilo; etc.), y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo, ciano, hidroxi, -COOH y -SOßalquilo (Ci-Cß), en el que g es cero, uno o dos; R* es alquilo (Ci-Cß) o arilo o R3 y R« pueden ser tomados juntos opcionalmente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroalquilo de cinco a siete miembros, en el que cualquiera de los dos átomos de carbono de dicho anillo heteroalquilo pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo, pirrolidina, isoxazolidina, 1,3-oxazolidin-3-ilo, ieotiazolidina, l,3-tiazoli.din-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3~pirazolidin-l-ilo, piperidina, tiomorfolina, l,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiacina, morfolina, l,2-tetrahidrodiazin-2~ ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-l-ilo, piperacina, etc.); en el que dicho anillo heteroalquilo puede ser sustituido por arilo o heteroarilo (por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 , 2,4-oxadiazolilo, 1 , 2,3-oxadiazolilo, 1 ,3 , 5-tiad.iazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, 1 ,2,4-triacinilo, 1 , 2 , 3-triacinilo, 1 ,3,5-triacinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benci idazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftacinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxacinilo; etc.); R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) o arilo, en el que el arilo es seleccionado del grupo que consta de fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo, en el que cualquiera de dichos arilos puede estar opcionalmente sustituido independientemente en cualquier posición de enlace disponible por cualquiera de los radicales de X; X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (Ci-Cß), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cß), -S0 (Ci-Cß) alquilo en el que es cero, uno o dos, -CO2R 0 o -C0NRHR12; cada uno de Rio, RH, y R 2 es seleccionado, independientemente, de los radicales indicados en la definición de R2 ; o RH y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de uno a cuatro heteroáto oe seleccionados de nitrógeno, azufre y oxigeno (por ejemplo, pirrolidina, isoxazolidina, l,3-oxazol?dm-3-?lo, isotiazolidina, 1,3-t?azol? ? -3-?lo, l,2-p?razol?d?n-2-?lo, 1,3-p? azol?d?n-l-?lo, piperidma, tio orfolma, L ,2-tetrah?drot?az?n-2~?lo, 1,3-tetrah?drot?az?n-3-?lo, tetrahidrotiadiacina, morfolma, 1,2-tet rah?drod?az?n-2 -ilo, 1 ,3-tetrah?drod?az n-3-? lo, piperacma, etc.); las líneas partidas representan dobles enlaces opcionales; y lae sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición cida farmacéuticamente aceptables de los compuestos base anteriormente mencionados en esta invención son aquellos que forman sales de adición acida no tóxicas, por ejemplo, sales que contengan aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bro hidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succmato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensul onato, p-toluensulfonato y pamoato Ees decir, 1 , 1' -met?len-b?s-( 2-h?dro ?-3-n ftoato) 1 . Esta invención también se refiere a sales de adición básica de fórmula T. Las bases químicas que pueden ser utilizadas co o reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula T que son ácidos en su forma natural son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Estas sales básicas no tóxicas incluyen, pero no están limitadas a, aque las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes metálicos alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes metálicos alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición acida de amina solubles en agua tales co o N-rnetiiglucami a (rneglurni na) , y los alcanola onios inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como los racémicoe, diastereois meros y otras mezclas de dichos isómeros. Los compueetos de esta invención pueden contener dobles enlaces como olefina. Cuando estos enlaces están presentee, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de los mismos. Salvo indicación en contrario, los grupos alquilo y alquenilo referidos en la presente, así como los radicales de otros grupos referidos en la presente (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o ser lineales o ramificados y contener radicales cíclicos. Salvo indicación en contrario, los halógenos incluyen flúor', cloro, bromo y yodo. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que R1 es Rß es metilo. Los compuestos de la fórmula I preferidos también incluyen aquellos en los que R3 es fenilo sustituido o fenilo -(CH2 sustituido. Los compuestos de fórmula I preferidos también incluyen aquellos en los que 2 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula T preferidos también incluyen aquellos en los que RS es hidrógeno o metilo. Loe co pueetoe de fórmula I preferidos también incluyen aquellos en los que R* es hidrógeno o metilo. Loe compuestoe de fórmula T preferidos también incluyen aquellos en los que X es hidrógeno, flúor o cloro, preferiblemente en los que X es hidrógeno. Los siguientes son ejemplos de compuestos de fórmula I preferidos específicos: 3- 2-(4-rnetilpi?eracin-l-il) fenil ]~2 ,N-difenilacrilami a ; 3-C2- ( 4-rnetilpiperacin-l-i.l ) fenil ]-N- (4-trifluorometilfen.il ) -acri lamida ; N-(3,4-diclorOfeni.l)~3- 2-(4-metilpiperacin-l-il ) fenil ]-acrilafnida; N~(4-clorobencil) -3~ 2-(4-metilpi?eracin-l~il ) fenil ] - 2-fenilacrilamida; y N-( 4-clorobencil)-3- 2-(4-metilpiperacin~l-il) fenil ]-acrilamida. Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientee: N- (4-clo robenc.il) -2-metil- 3-C2-( 4-metil pipe raci n-l -il) f enil -acri lamid ; N-bencil-3-{2-Cmetil-2(-pi rolidin-l~ iletil) amino] enil} -acri lamida; N-benci 1-3- C 2- (2- pirrol idin-1-il-etoxi ) fenil ] -acrilamida; N-(4-clorobencil)-3- 2-fluoro-6- ( 4-metil piperacin-1-il ) fenil]-acrilamida; N-( 4- cloro bencil )-3-C 4-f luoro- 2- ( -me ilpiperacin-l-il) fenil]-acrilarnida; N-(4-clorobencil)-3- 4-cloro-2-(4-metilpiperacin-l- il ) feml lacp lamida; N-(4-clorobenc?l) -3- C -cloro- 2-met?i-6- ( -metí 1-piperací n-l-il) fenill-acrilamida; N-(4-clorobenc?l) -3- 2-met?l -6- ( 4-met?lp peracm-l-il ) fenill-acrilamida; N-(4-clorobenc?l)-3- 2-(l-met?lp?per?d?n-4-il ) fenil]-acrilamida; N-(4-clorobenc?l ) -3- 2-Í l ,4 -dimetilpi pendí n-4-íl) feml]-acplam? a; 4-cloro~benc? lam da del ácido 2- metí l - 3-C2~( 4-met?ip?peracin-1-?l feml]-but-2-eno?co; 4-clorobenc?lam?da del ácido 3-C2-(4-met?lp?peracm-l-il ) fen?l]-but-2-eno?co; N-(4-clorobenc?l)-3- 2-(4-met lp?perac?n-l-il) -fenil]-2-tr?fl uoro- etilacplamida; N- l-(4-clorofenil)et?l]-3-C2-(4-metilp?perac?n-l-íl) fen?l]-acr?lam? da; N-(4-clorofen?l)-3- 2-(4-rnet?lpiperac?n-l-?l) fenil]-acplamida; N-benc?l-N-metil-3-C2-(4-metilp?peracin-l-il )-fen?l]-acrilamida; N-bencil-3-{2- (2-d?metilaminoetil )-metil-am?no]fenil}-acrilamida; N- (4-cloro bencil)- 2-meti 1-3- C 2- ( -metil pipe racm- 1 -il ) fenil]-propilarmda; N-bencil-3-{2-Crnetil-(2-pirrolidin-iletil)am?no]~ fenil ?-propilamida; N-benc?l-3- 2-(2-p?rrol?d?n-l~?l-etox?) fen?l.1-propí lamida; N-(4-clorobenc? l)-3- 2-f luoro-6-(4-met?lp?perac?n-l -ll ) fen?l]-pro??lam?da; N-(4-clorObenc?l)-3- -fluoro-2- ( -met?lp?perac?n-l-ll) fenil ]-prop? lamida; N-( 4-clorobenc?l) - 3- 4-cloro-2- (4- e ?l p?peracm-1-il ) fen?l]-prop?lam?da; N-(4-clorobenc?l) -3- 4-cloro-2-?net?l-6-( 4~rnet?l-p?perac?n-1-?l) feni 11 -propi lamida; N-(4-clorobenc?l)-3- 2-rnet?l-6- ( 4-metil pipe rací n-l -ll ) fen?l]-propilam?da; N-(4-clorobencil)~3- 2-(l-metilpiperidin-4-?l) feml]-propilamida; N~(4-clorobenc?l)-3- 2-(l , 4- dimet il pipen din- 4-íl) fen?l]-prop?lam?da; 4-cloro-benc?lam?da del ácido 2-met?l~3-C2-(4~ metí ipiperacin- l-il) fenip-but-2~enoico; 4-clorobenc?larn?da del ácido 3-C2-(4-metil-p?perac?n-l-il ) fenill-but-2-anoico; N-(4-clorobencil)-3- 2-(4~metilp?peraci -l-?l)-feml]-2-trifluoro-metilpro?ilam? a; N-Cl-(4-clorofen?l)etil]-3- 2-(4-rnetilp?perac?n-l-íl) en?l]-prop?lam?da; N-(4-clorofenil)-3-C2-(4-met?lpiperacin-l-?l)-fen?l]-propi lamid ; N-(3,4-d?clorofenil)-3-C2-(4-rnetilpiperacin-l -• 11 ) -fenil ]-propilami da; N-benci 1-N-met il - 3-T2- ( 4-metilpi?eraci ~l-il ) -fenil] -propilamida; y N-bencil-3-{2~C (2-d?rnetilaminoetil)-rnetii mi no]-feni1}-propila ida ; N-(4~clorobencil) -3-C2-(4-met?lpiperacin-l -i 1 ) -4 -(piperidin-1-carbonil) feni11 -acrila ida; y 3- 5-fluoro-2-(4~metilpiperacin-l-?l) fenil - l- (2-f-"enilpi?eridin-l-il)-prop-2-eno-l-ona. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado seleccionado de entre hipertensión, depresión, alteración de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-trau ático, alteración de personalidad esquiva, eyaculación precoz, trastornoe de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nervioea), obesidad, dependenciae químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, la cocaína, la heroína, el fensbarbital, la nicotina y las benzodiacepinae) , cefalea en cúmulos, migrañas, dolor, enfermedad de fllzhei er, trastornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico, alteraciones de la memoria (por ejemplo, demencia, amnesia, deterioro del conocimiento relacionado con la edad (ORCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, discmesias tardías y parkinsonismo neuroléptico inducido), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia) , espasmos vasculares (concretamente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelosa, alteraciones del tracto gastrointes inal que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxística crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares en mamíferos, preferiblemente humanos, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para el tratamiento o prevención de dichas alteraciones o estados y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a composiciones para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en mamíferos, preferiblemente en humanos, comprenden en una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para el tratamiento o la prevención de estas alteraciones o estados y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el párrafo anterior se han enumerado ejemplos de estas alteraciones y estados. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado seleccionado de entre hipertensión, depresión, alteración de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-tr umá ico, alteración de personalidad esquiva, eyaculací?n precoz, transtornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, la cocaína, la heroína, el fenobarbital, la nicotina y Las benzodiacepinas) , cefalea en cúmulos, migrañas, dolor, enfermedad de fllzhei er, trastornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico, alteraciones de la memoria (por ejemplo, demencia, amnesia, deterioro del conocimiento relacionado con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkmson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, discinesias tardías y parkinsonismo neuroléptico inducido), trastornoe endocrinos (por ejemplo, hiperprolactine ia) , espasmos vasculares (concretamente en el sietema vascular cerebral), ataxia cerebelosa, alteraciones del tracto gastrointestinal que implican ca bioe en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxistica crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares en mamíferos, preferiblemente humanos, consistente en la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento o prevención de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para el tratamiento o prevención de dichas alteraciones o estadoe. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonergica en mamíferos, preferiblemente en humanos, que consiste en la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento o prevención de una cantidad de un compuesto de fórmula T, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva par-a el tratamiento o la prevención de estas alteraciones o estados. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado seleccionado de entre hiperten ión, depresión, alteración de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, alteración de personalidad esquiva, eyaculación precoz, transtornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, la cocaína, la heroína, el fenobarbital, la nicotina y las benzodiacepinas) , cefalea en cúmulos, migrañas, dolor, enfermedad de Alzheimer, traetornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico, alteraciones de la memoria (por ejemplo, demencia, amnesia, deterioro del conocimiento relacionado con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, discínesias tardías y parkinsonismo neuroléptico inducido), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactine ia) , espasmos vascularee (concretamente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelosa, alteraciones del tracto gastrointestinal que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea µaroxistica crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares en mamíferos, preferiblemente humanos, consistente en la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula T agonista o antagonista de los receptores de la serotonina, o de una sal farmac uticamente aceptable del rnisrno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neuro ransmisión serotonérgica en mamíferos, preferiblemente en humanos, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I agonista o antagonista de los receptores de la serotomna, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado seleccionado de entre hipertensión, depresión, alteración de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobiae simples), síndrome de estrés pos -traumático, alteración de personalidad esquiva, disfunciones sexuales (por ejemplo, eyaculación precoz), transtornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, la cocaína, la heroína, el fenobarbital, la nicotina y las benzodiacepinas) , cefalea en cúmulos, migrañas, dolor, enfermedad de ñlzhei er, trastornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico, alteraciones de la memoria (por ejemplo, demencia, amnesia, deterioro del conocimiento relacionado con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, discineeias tardías y parkinsonismo neuroléptico inducido), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactine ia) , espasmos vasculares (concretamente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelosa, alteraciones del tracto gastrointestinal que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxística crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares en mamíferos, preferiblemente humanos, consietente en la administración a mamíferos que requieran este tratamiento o prevención de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I agonista o antagonista de los receptores de la serotonina, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La preeente invención también ee refiere a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede eer tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotrane isión eerotonérgica en mamíferos, preferiblemente en humanos, que consiste en la administración a un mamífero neceeitado de tal tratamiento o prevención de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I agonista o antagonista de los receptores de la serotom a, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmasion serotonergica en mamíferos, preferiblemente en hu anoe, que comprende: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del rnisrno; y c) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que la cantidad de compuestos activos (por ejemplo, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de estas alteraciones o estados. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en mamíferos, preferiblemente en humanos, que coneiste en la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento o prevención de: a) un compuesto de fórmula I, definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o ?na sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que Las cantidades de los compuestos activos (por ejemplo, el compueeto de la fórmula I y el inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de estas alteraciones o estados. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una alteración o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotrans isión serotonérgica en mamíferos, preferiblemente en humanos, que consiste en la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento o prevención de: a) un antagonista 5-HTIA O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) ?n antagonista 5-HTID O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que la cantidad de cada compuesto activo (por ejemplo, el antagonista 5-HTIA y el antagonista 5-HTID ) eon talee que la combinación ee efectiva para el tratamiento o la prevención de eetas alteraciones o estados. "Neurotransmisión serotonérgica potenciada", tal como se usa aquí, se refiere al incremento o la mejora del proceso neuronal por el que la serotonina es liberada por sobre excitación celular pre-sináptica y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula post-sináptica. "Dependencia química", tal como se usa aqui, significa un ansia o deseo anormal, o una adición a una droga. Estas drogas generalmente se administran al individuo afectado por medio de una de una variedad de vías de administración, incluyendo la oral, parenteral, nasal o por inhalación. Entre los ejemplos de dependencias químicas tratables mediante los procedimientos de la presente invención podernos citar las dependencias al alcohol, la nicotina, la cocaína, la heroína, el fenobarbital y lae benzodiacepinas (por ejemplo, el Valiurn (marca comercial). "Tratamiento de una dependencia química", tal como se usa aquí, significa reducir o aliviar dicha dependencia. Sertrali a , ( lS-cis ) -4~ ( 3 , 4-diclorofenil ) -l , 2 , 3 , 4-tetrahidro~N-rnetil -l-naftalenamina, tal como se util iza aquí tiene la fórmula química C17 H17 NCI2 y la siguiente fórmula estructural : Su síntesis se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,536,518, cedida a Pfizer Inc. El clorhidrato de ertralma es útil como un agente antidepresivo y anorético, y también es útil para el tratamiento de la depresión, las dependencias químicas, los trastornos obsesivo compulsivos de ansiedad, las fobias, los trastornos de pánico, las alteraciones de estrés post-traurnatico y la eyeculación precoz.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. Salvo indicación en contrario, g, m, p, q, R , R2 , R31 4 _, RS R6 , R7 , R8. R9 , RIO Rl 1 R12 , Gl , G2 , G3 , &> , GB, X y E tal corno se utilizan en las fórmulas estructurales I, II, III, IV, V, VI, VI', VII, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XX, XXI, XXIT, XXIII y XXIV en los esquemas de reacción y discusiones que se muestran a continuación, son tal como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 III F¡ ESQUEMA 2 XVIfi 15 XVIB (Rl G2 R6 = H) ESQUEMA 3 XIV XVI (R^G2) ESQUEMA 4 / El esquema l se refiere a l preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula TU. Los compuestos de fórmula III pueden ser obtenidos comerciaIrnente o pueden ser preparados mediante procedimientos bien conocidos para aquellos que tengan una habilidad ordinaria en la técnica. El esquema l ilustra un procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R es un grupo de fórmula G , G3 , G* , o 65. En relación con el esquema 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula III, en el que 0 es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, mesilato, tosilato, etc.), con un compuesto de fórmula RiH, en la que Rl es un grupo de fórmula Gl , G3 , G* , o G5 , en presencia de una base, para formar el correspondiente compuesto de fórmula II. Esta reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente OSC hasta aproximadamente 140ác durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 días, preferiblemente a aproximadamente 25iC durante aproximadamente 3 días, en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimet?lforrnamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Entre las bases adecuadas se incluyen el carbonato sódico anhidro ( a2C03), el carbonato potásico (K2CO3), el hidróxido sódico (NaOH) y el hidróxido potásico (KOH), así como aminas tales como pirrolidina, trietila ma y piridina. El carbonato potásico anhidro es el preferido.

Los compuestos de fórmula II pueden ser convertidos en compuestos de fórmula I sometiéndolos a una condensación aldólica o a una reacción de Uittig. Por ejemplo, en el caso de una condensación aldólica, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula II con ?n compuesto de fórmula: en presencia de una baee, para formar un aldol intermedio de fórmula: que puede eer aielado o convertido directamente en la misma etapa de reacción en un co pueeto de fórmula I, en el que la línea de trazoe ee un doble enlace, por la pérdida de agua. La determinación del grado de convereión de los compuestos de fórmula II en el producto aldol de fórmula I puede ser llevada a cabo utilizando una o más técnicas analíticas, tales como cromatografía en capa fina (tic) o espectrometría de masae. En algunos casos puede ser posible o deseable aislar el intermedio de formula V. En esie caso, el compuesto de fórmula V puede ser convertido en el compuesto de fórmula T mediante la eliminación de agua utilizando técnicas que son familiares para los experimentados en la técnica, por ejemplo, por calentamiento a temperatura de reflujo de una solución del compuesto de fórmula V en* un disolvente tal corno benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de acido benceno- o p-toluensul fónico con provisi n para la eliminación del agua generada. Tales técnicas de eliminación de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o de un colector Dean-Stark para aislar el agua creada como un azeotropo con el disolvente. Normalmente la reacción aldólica se lleva a cabo en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF), rnetanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente -25ac hasta aproximadamente 803C. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en THF a aproxi adamente 25ác. Las bases adecuadas para ser utilizadas en la etapa de formación del aldol incluyen el carbonato potásico (K2CO3), el carbonato sódico ( a2C?3), el hidruro de sodio (NaH), pirrolidina y piperidina. El preferido es el hidruro de sodio. Las condensaciones aldólicas se describen en "Modern Synthetic Reactions", Herbert 0. Houee, 2da. Edición, U.A. Benjamín, Menlo Park, California, 629-682 (1972) . Como alternativa, el compuesto de fórmula IV (por ejemplo, un compuesto de fórmula IVa en el que "L" es hidrógeno) puede convertirse en un compuesto de fórmula I por medio de ?na olefinación de Uittig, tal corno se describe en Helvética Chimica Acta, 46, 1580 (1963), y se esboza a continuación.

IVa L = H XII XI L = (e.g. , Br) El compuesto de fórmula IVa puede ser convertido en el correspondiente bromuro de fórmula XI utilizando condiciones estándar de bromación, seguido de un tratamiento con tri fenilfosfina en THF anhidro para formar el intermedio de fórmula XII. El compuesto de fórmula XII puede ser tratado después con una base fuerte (por ejemplo, Na2C? acuoso) para generar el correspondiente iluro de fosfonio, que puede después hacerse reaccionar con el intermedio adecuado de fórmula II para producir compuestoe de fórmula general I. Eeta transformación ee describe en A. Maercker, Qrganic Reactions, 1965, 14, 270. Los compuestos de fórmula I en la que la línea de trazos presenta un enlace simple carbono-carbono pueden ser preparados mediante la hidrogenación de los correspondientes compuestos en los que la línea de trazos representa un doble enlace carbono-carbono, utilizando técnicas estándar que son bien conocidas por los experimentados en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace puede ser efectuada con hidrógeno gas (H2 ) , utilizando catalizadores tales co o paladio eobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO*), platino sobre carbono (Pt/C), o cloruro de tns( tpfenil fosfina) de rodio (catalizador de Uilkinson), en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a ?na presión de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente lOiC hasta aproximadamente 60iC, tal como se describe en Catalytic Hydrogenation m Organic ynthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, paginas 31-63. Las condiciones que se prefieren son las siguientes: Pd sobre carbón, metanol a 25á.C y ?na presión de hidrógeno gas de 3.4 atmósferas (50 psi:libras por pulgada). Este procedimiento también proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (por ejemplo, deutepo, tritio) mediante el reemplazo de IH2 por H2 o 3HJ en el procedimiento anterior. Un procedimiento alternativo empleando el uso de reactivos tales como formiato amónico y Pd/C en metanol a temperatura de reflujo bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón gas) es también efectivo en la reducción de doble enlace carbono-carbono de los compueetos de la fórmula I. Otro procedimiento alternativo implica la reducción selectiva del enlace carbono-carbono. Esto puede ser llevado a cabo utilizando sa apo y yodo o yoduro de sarnario (Bml2) en metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente, tal como es descrito por R. Yanada y colabor-adores, Synlett, paginas 443-4 (1995). Los ma- n al es de partida de lae fórmulas ITI y TV pueden ser obtenidos cornercialmente y son conocidos en La técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula TU en los que R2 es hidrógeno pueden ser obtenidos con facilidad de fuentes comerciales o pueden ser preparados mediante el empleo de procedimientos revelados en la literatura química. También pueden ser preparados a partir de los correspondientes ácidos carboxilicos o esteres (por ejemplo, fórmula TU en la que R2 -= OH o 0-alqu?lo), que están comercialmente disponibles. Estos ácidos o esteres pueden ser reducidos a los alcoholee correepondientes de fórmula XIII, que se esbozan abajo, en los que Q se define como en la formula ITT, utilizando uno o rnás de una variedad de agentes reductores y condiciones, dependiendo de la naturaleza de los suetituyentes 0 y X.

Estos agentes reductores incluyen el borohidruro sódico (NaBH*), el cianoborohidruro sódico (NaCNBH3), el hidr?ro de aluminio y litio (1-?GlHi ) y borano en THF (BH3.THF) en disolventes tales corno rnetanol, etanol, THF, dietii éter y dioxano. La oxidación del alcohol de fórmula XIII al correspondiente aldehido de fórmula TI puede ser llevada a cabo utilizando ?n agente de oxidación selectivo tal como el reactivo Dones (cromato de hidrógeno (H2CrO ) , clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de manganeso (Mn?2). Las referencias de estas conversiones se encuentran fácilmente (por ejemplo, K.B. Uilberg, Oxidation m Qrgamc Chemistry, Part ñ,, Acadernic Press Inc., NY, 69-72 (1965)). Los compuestos de fórmula RiH utilizados en la preparación de los intermedios de la fórmula TI pueden conseguirse fácilmente o pueden ser preparados utilizando métodos estándar de sínteeis orgánica conocidos por los experimentados en la técnica y adaptados a partir de los procedimientos revelados en la literatura química. Por ejemplo, la preparación de los compuestos de fórmula RiH, en los que Rl es Gl , puede ser llevada a cabo utilizando la siguiente secuencia de reacción, comenzando con N-tei— b?toxi carboml piperacma (VI) comercial: V I V I I La alquilación del compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula R*Y en el que Y es un grupo saliente, y es definido como se definió 0 anteriormente y R6 es alquilo (Ci-Cß), aril alquilo ÍC2-C4), en el que el radical arilo es fenilo o naftilo, o heteroaril- (CH2 )q , en el que q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y el radical heteroarilo es seleccionado de entre piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencieoxazolilo y bencisotiazolilo, en presencia de un secuestrante de ácidos (por ejemplo, bicarbonato sódico (NaHC?3), bicarbonato potásico (KHCO3 ) , carbonato sódico (Na2C03) o carbonato potásico ÍK2CO3)), en un disolvente polar tal corno acetona a una temperatura de aproximadamente 10iC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, proporcionará el intermedio de fórmula VII. La eliminación del grupo ter-butoxicarbonilo puede ser llevada a cabo utilizando condiciones acidas, por ejemplo, HBr en ácido acético o ácido trifluoroacético hasta que la reacción se considere que se ha llevado a cabo de forma completa.

Los compuestos de fórmula' II en los que R es tetrahidropiridina o piperidina y R2 es hidrógeno pueden ser preparados a partir de 2-bromobenzaldehí do, que se encuentra cornercialmente disponible, como se esboza en el esquema 2. Con relación al esquema 2, el compuesto de fórmula II primero es convertido a una cetona o aldehido protegido de fórmula XIV, en la que P representa el radical cetona o aldehido protegido, utilizando métodos bien conocidos por los experimentados en la técnica. Por ejemplo, puede ser preparado el derivado 1,3-dioxolano del aldehido de acuerdo con el procedimiento descrito por 3.E. Colé y colaboradores, 3. Chem. Soc, 244 (1962), por reflujo de una solución del aldehido de fórmula III y 1,3-pro?anodiol en benceno anhidro con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. Cuando R2 de la fórmula III no es hidrógeno, la cetona puede ser protegida utilizando ?n grupo de protección adecuado. Los grupos de protección adecuados se pueden elegir a partir de muchos grupos basados en la presencia y naturaleza del suetituyente X. En T.U. Greene, Protecting Groups in Organic Syntheeie, 3ohn Uiley a Sone, New York, 1981, pueden encontrarse ejemploe de grupoe de protección adecuados. Los grupoe de protección más preferidoe son aquellos que son resistentes a la hidrogenación catalítica (por ejemplo, 1,3-dioxolano), que permitirían en consecuencia la reducción subsiguiente, si se deseara, del doble enlace carbono-carbono de las tetrahidropiridinas de La fórmula XVIA.

Loe compuestoe de La fórmula XIV pueden ser tratados con vini lestannanos de fórmula : 3 XV (l-BOC-4-trirnet?lestannil-l ,2,5, 6-tetrahidropiri dina) (en la que BOC indica terbuti loxicarboml) , en presencia de ?n catalizador, para formar el correspondiente compuesto de fórmula XVIA. El catalizador preferido es paladio (por ejemplo, (CßHs )3PU Pd o P 2( ba)3), en el que dba indica dibencilidenacetona. Esta reacción puede ser llevada a cabo tal como se describe en "Palladium-catalyzed Vinylation of Organic Halides" en Qrganic Reactions, 27, 345-390, U.6. Dauben, Ed. , 3ohn Uiley a Sons, Inc., New York, (1982). Los compuestos de fórmula II en los que Rl es piperidina (G2) pueden ser preparadoe por hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina de la fórmula XVIA del párrafo anterior utilizando procedí ientoe estándar bien conocidoe en la técnica, utilizando generalmente paladio sobre carbono como catalizador, para formar los correspondientee compueetoe de la fórmula XVIB. Eeta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo, bien con o sin un acido prótico tal como ácido acético o ácido clorhídrico (HCl). El acido preferido es el ácido acético. Los grupos protectores de G2 (por ejemplo, BOC) pueden ser eliminados utilizando una o rnás técnicas de las descritas en Greene, anteriormente mencionadas, por ejemplo, agitando el compuesto de fórmula XVT en acetato de etilo y acido clorhídrico 3 rnolar aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El grupo protector del aldehido o la cetona, P, puede ser convertido en cetona o aldehido no protegido de fórmula -C(=0)R2 utilizando una o rnás de las técnicas descritas en Greene, por ejemplo, agitando el compuesto de fórmula XVI en THF y ácido clorhídrico al 5% a la temperatura ambiente durante 20 horas. Los compuestos de la fórmula XIV del esquema de reacción anterior también pueden ser tratados con reactivos alq?ilitio, por ejemplo, butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, preferiblemente butil-litio en un disolvente inerte, tal como se muestra en el esquema 3, para formar el intermedio anión litio de fór ula XVII. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen, por ejemplo, éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción pueden oscilar de aproximadamente -100Ü-C hasta aproximadamente OüC. Los aniones de litio intermedios de fórmula XVII pueden hacerse reaccionar después con un electrófilo adecuado, cuya selección depende de la presencia y naturaleza del sustituyente. Electrófilos adecuados para su uso en la preparación de compuestos de fórmula II en las que R es un grupo de la fórmula G2 incluyen, por ejemplo, derivados carbonilo o agentes alquilantes (por ejemplo, l-BOC-4-piperidona) . En los casos en los que se utilice ?n aldehido o una cetona como electrófilos, el grupo hidroxi debe ser eliminado del intermedio de la fórmula XVIII, tal como se esboza a continuación, con el fin de formar el correspondiente compuesto de la fórmula II.

BOC XV I I I I I ( Rl = G2 ) ( R2 = H ) Esta etapa puede ser llevada a cabo por uno de los diversoe métodoe conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararee un derivado tiocarbonilo tal como un xantato y ser eliminado mediante procesos de radicales libres, ambos procesoe conocidos por los experimentados en la técnica. Corno alternativa, el grupo hidroxilo puede ser eliminado mediante reducción con una fuente de hidr?ro tal como trie ilsilano bajo condiciones acidas, utilizando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de reducción puede ser llevada a cabo pura o en un disolvente tal corno cloruro de metileno. Una alternativa posterior seria convertir primero el grupo hidroxilo en un grupo saliente adecuado, tal co o tosí lato o cloruro, utilizando métodos estándar conocidos en la técnica, y después eliminar el grupo saliente con un hidruro n?cleófilo, tal como, por ejemplo, hidr?ro de aluminio y litio. La última reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como éter o tetrahidrofurano. También puede ser utilizado un agente reductor para eliminar red?ctoramente el sustituyente bencílico. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejernplo, níquel Raney en etanol y sodio o litio en amoniaco liquido. Otro método alternativo para la eliminación del grupo hidroxilo es deshidratar primero el alcohol de fórmula XVIII a una olefina, de fórmula XVIA (por ejemplo, véase el esquema 2), con un reactivo tal como la sal de Burgess (3. Org. Chem. , 38 , 26 (1973)) y después hidrogenar catalíticamente el doble enlace bajo condiciones estándar con un catalizador tal corno paladio sobre carbono. El alcohol también puede ser deshidratado a olefina mediante tratamiento con ácidos tales como ácido p-toluensul fónico.

Los compuestos de fórmula II, en los que R es G y Rß es hidrógeno, pueden ser convertidos en los correspondeint.es compuestos de fórmula II en los que Rl es G2 y Rß es distinto de hidrógeno, mediante la reacción con un compuesto de fórmula R*Y, tal corno se ha descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula VII. Los compuestos de fórmula I, en Los que R es distinto de hidrógeno, también pueden ser preparados a partir-de compuestos de fórmula XX, de acuerdo con los métodos del esquema 4. Los compuestos de fórmula XX pueden ser obtenidos comercialmente o pueden ser preparados mediante métodos bien conocidos por los conocedores de la técnica. Con relación al. esquema 4, un compuesto de fórmula XX es convertido en ?n compuesto de fórmula XXI mediante reacción con un compuesto de fórmula RiH, en el que R es Gl , G3 , G* o GS , en presencia de ?na base. Generalmente esta reacción se lleva a cabo a ?na temperatura de aproximadamente OiC hasta aproximadamente 140SC durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 5 días, preferiblemente a aproximadamente 25SC durante aproximadamente tres días, en un disolvente polar tal co o dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-?irrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Entre las bases adecuadas se incluyen el carbonato sódico anhidro (Na2C03>, el carbonato potásico (K2CO3, el hidróxido sódico (NaOH) y el hidróxido potásico (KOH), aeí como a inae tales como pirrolidina, trietilamina y piridina. El carbonato potásico anhidro es el preferido. Los compuestos de fórmula XXI son reducidos a compuestos de fórmula XXII en presencia de un agente reductor en un disolvente de reacción inerte. Entre los agentes reductores adecuados se pueden incluir el hidrógeno gas en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, níquel Raney y similares. Entre loe disolventes de reacción inertes adecuados se incluye el metanol, el etanol y el acetato de etilo. La reacción anteriormente citada puede ser 1 Levada a cabo a una presión inicial de aproximadamente una a aproximadamente cuatro atmósferas y a una temperatura de apro imadamen e OüC a aproximadamente 60üC. Normalmente, la reacción se lleva a cabo utilizando metanol como disolvente y con aproximadamente tres atmósferas de presión de gas hidrogeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 0.5 a 1 horas. Los compuestos de fórmula XXII son convertidos en compuestos de fórmula I a través del intermedio diazonio de la fórmula XXIII. Esta conversión, también llamada reacción de Heck, puede eer llevada a cabo tal como se ha descrito en diversae referenciae, que incluyen, por ejemplo, lae de Sengupta y Bhattacharyya en Tetrahedron Letters, 36, (25), 4475-4478 (1995), y las de Kikukawa y colaboradoree, en Chenistry Letters, 551-552 (1980). De forrna específica, un compuesto amino de fórmula XXII puede ser tratado con un agente diazotante tal como NaN?2 , o un alquil nitrito de alquilo tal como nitrito de tere-butilo, que es capaz de transformar el cornpueeto amino de XXII en una sal de diazonio de fórmula XXIII. La sal de diazonio puede ser aislada, pero lo más conveniente es que sea preparada in situ y que después sea tratada con una acrilamida de la fórmula: XXIV en presencia de una cantidad catalítica de un complejo de paladio tal como acetato de paladio (II) o bis( dibencilidenacetona) paladio (0), siendo el acetato de paladio (II) el preferido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como metanol, etanol o ácido acético a una temperatura de aproximadamente OiC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado y a presión atmosférica durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 días. Los compuestoe de fórmula XXIV se pueden preparar fácilmente a partir de materias pri ae de disponibilidad comercial mediante métodos y procedimientos reveladoe en la literatura científica. Por ejemplo, la reacción de un cloruro ácido de la fórmula R2-CH=CR5-C0C1 con una amina de fórmula general HNR3R* en un dieolvente inerte tal como cloroformo, cloruro de metileno, THF o dietil éter y en presencia de un secuestrante de ácidos tal como trietilamina o piridina son generalmente útiles para la preparación de La amida intermedia. Los compuestos de fórmula T, en los que la línea de trazos es un doble enlace, pueden ser reducidos para formar un compuesto de fórmula T, en el que la Línea de trazos representa un enlace sencillo mediante los métodos descritos en el esquema l. A menos que ee especifique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Normalmente, las reacciones se Llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de fórmula I que son básicos por naturaleza, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque estas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica lo rnas deseable es aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de una mezcla de reacción como una sal no aceptable farmacéuticamente y después simplemente convertir esta última en la base libre del compuesto mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la baee libre en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Lae sales de adición acida de ios compuestos base de esta invención pueden ser preparadas fácilmente mediante el tratamiento del compuesto base con una cantidad custancialmente equivalente del acido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal co o metanol o etanol. la sal solida deseada se obtiene después de una cuidadosa evaporación del disolvente. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención, son aquellos que forman sales de adición acida no toxicas, por ejemplo, sales que contienen amones farmacológicamente aceptables, ales corno sales de clorhidrato, bro hidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o foefato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succmato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y pamoato tes decir, 1, l'~met?len- b?s-( 2-h?drox?-3-naftoato) 1. Aquellos compuestos de fórmula I que con también ácidos por naturaleza, por ejemplo, en los que R3 incluye COOH o un radical te razol, son capaces de formar salee báeicae con vapoe cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de estas sales se pueden incluir las sales de loe metales alcalinos o lcalmotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar lae ealee básicas farmacéuticamente aceptablee de esta invención son aquellas que forman sales de bases no toxicas con los compuestos ácidos de formula I descritos aquí. Estas sales de base no toxicas incluyen las derivadas de los cationes farmacológicamente aceptables, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden ser preparadas fácilmente mediante tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después por- evaporación de la '-olucion resultante hasta sequedad, pref ibl emento bajo presión reducida. Co o al ernativa, también pueden ser preparadas por mezclado de soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos con el alcoxido metálico alcalino deseado, y después por evaporación de la solución resultante hasta sequedad de la misma forma que se ha indicado antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométpcas de los reactivos para asegurar que la reacción se lleva a cabo de forma completa y que se obtiene el máximo rendimiento. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (mas adelante también referidos, colectivamente, como "los compuestoe activos") son psicoterapé?ticos útiles y son agonistas y/o antagonistas potentes de los receptores ID (5-HTID) y/o ÍA (5-HTIA) de la eerotomna. Loe compuestos activos son útiles para el tratamiento de la hipertensión, la depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traurn ico, alteración de personalidad esquiva, trastornos sexuales (por ejemplo, eyaculación precoz), transtornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, la cocaína, la heroína, el fenobarbital , la nicotina y lae benzodiacepinas) , cefalea en cúmulos, migrañas, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivo compulsi os, transtornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, amnesia, deterioro del conocimiento relacionado con la edad (ARCD)), enfermedad de Parl-inson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, discmeeias tardías y parkinsonismo neuroléptico inducido), trastornoe endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinernia) , eepaemos vascularee (concretamente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelosa, alteraciones del tracto gastrointestinal que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxística crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. Estos compuestos también son útiles como vasodilatadores. Las afinidades de los compuestos de eeta invención para los diversos receptores 1 de la serotonina pueden ser determinados utilizando ensayos de unión de radioligando tal como se describe en la literatura. La afinidad por el 5-HTIA puede ser determinada utilizando el procedimiento de Hoyer y colaboradores, (Brain Res., 1996, 376, 85). La afinidad por el 5-HTID puede ser determinada utilizando el procedimiento de Heupng y Peroutka (3. Neoroscí, 1987, 7_, 894) . La actividad m vitro de los compuestos de la presente invención en el lugar de enlace 5-HTID puede ser-determinada de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se honogeneizan tejidos bovinos caudados y se suspenden en 20 volúmenes de tarnpón que contiene TRIS, clorhidrato (clorhidrato de t risChidroxi metí1 larninornetano) 50 rnM a un pH de 7.7. Después se centrifuga a 45.000G durante 10 minutos. Se desprecia el sobrenadante y el sedimento resultante se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón TRIS. clorhidrato (HCl) 50 mM a pH 7.7. Se preincuba esta suepensión durante 15 minutos a 37üC, después se centrifuga de nuevo la suepensión a 45.000 G durante 10 minutos y se desprecia el sobrenadante. El sedimento resultante (aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tarnpón TRIS. clorhidrato (HCl) 15 mM que contiene 0.01% de ácido ascórbico con un pH final de 7.7 y que también contiene pargilina 10 µfl y cloruro calcico 4 mM (CaCl2 ) . La suspensión se mantiene en hielo al menos durante 30 minutos antee de ser utilizada. El inhibidor, control o vehículo, se incuba despuée de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se añaden 200 ul de 5 hidroxitpptamina tritiada (2 nM) en un tampón TRIS. clorhidrato 50 M que contiene 0.01% de ácido ascórbico a ?n pH final de 7.7 y que también con iene pargilina 1.0 µM y cloruro calcico 4 µM, más 1.00 nM de 8-hidroxi-DPAT ( ipropila inotetralina) y 100 nM de es?lergina, a 50 µl de una solución 20% dimetilsul fóxido (DMSO) / 80% agua destilada. A esta mezcla se le añaden 750 µl de tejido bovino caudado y se mezcla agitando la suspensión resultante para asegurar una suspensión homogénea. La suspensión se incuba después en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 25áC. Una vez que se ha completado la incubación, la suspensión se filtra utilizando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Uhatrnan GF/B^R ) . El sedimento se lava entonces tres veces con 4 ml de tampón de TRIS. clorhidrato 50 M a pH 7.7. Deepuée, se coloca el sedimento en un vial de escintilación con 5 ml de fluido de escintilación (aquasol 2MR ) y se deja reposar durante toda la noche. Se puede calcular el porcentaje de inhibición para cada dosie de compueeto. 0 partir de loe valores del porcentaje de inhibición se puede calcular el valor CIso - La actividad de los compuestoe de la preeente invención para la capacidad ligante de 5-HTIA , puede ser determinada de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se homogeneiza tejido de corteza de cerebro de rata y se divide en muestrae de 1 gramo y ee diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0.32 M. Después se centrifuga la suspensión a 900 G durante 10 minutos y se separa el sobrenadante y se recentpfuga a 70.000 G durante 15 minutos. Se desprecia el sobrenadante y se resuspende el sedimento en 10 volúmenes de TRIS. clorhidrato 15 inM a pH 7.5. Se deja incubar la suspensión durante 15 minutos a 37a¡C. Una vez que se ha completado La preincubación, la suspensión se centrifuga a 70.000 G durante 15 minutos y se desprecia el sobrenadante. El tejido precipitado resultante se resuspende en un tarnpón TRIS, clorhidrato 50 M a pH 7.7 que contiene 4 rnM de cloruro calcico y acido ascórbico 0.01%. El tejido se almacena a -70iC hasta que este preparado para un experimento. El tejido puede ser descongelado inmediatamente antes de ser utilizado, diluido con pargilma 10 µrn y mantenido en hielo. Después el tejido se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de control, inhibidor, o vehículo (concentración final L% DMSO) a vapae doeificaciones. A esta solución se añaden 200 µl de DPAT tritiado a una concentración de 1.5 nM en un tampón de TRIS. clorhidrato 50 mM a pH 7.7 que contiene cloruro calcico 4 M, ácido ascórbico 0.01% y pargilina. A esta solución se le añaden después 750 µl de tejido y se mezcla agitando la suspensión resultante para asegurar una suspensión homogénea. Después la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 37iC. Después se filtra la solución, se lava dos veces con 4 ml de TRIS. clorhidrato 10 rnM a pH 7.5 que contiene 154 rnM de cloruro sódico. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis de compuesto, control o vehículo. A partir de los valores del porcentaje de inhibición se pueden calcular los valores CIso - Loe compuestos de formula I de la presente invención descritos en los ejemplos siguientes fueron analizados en cuanto a la afinidad por 5-HTIA y por 5~HTID, utilizando los procedimientos mencionados anteriormente. Todos los compuestos mostraron valores de CIso inferiores a 0.60 µM para la afinidad por 5-HTm y valores de CI50 inferiores a 1,0 µM para la afinidad por 5-HTIA - Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la invención frente a los receptores 5-HTIA~ HTID pueden eer determinadas utilizando una concen ación de eaturación individual de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se decapitaron cobayas macho Hartley y se diseccionaron los receptores 5-HTIA del hipocampo, mientras que los receptores 5-HT?o se obtuvieron cortándolos en secciones de 350 mm con una cuchilla de tejidos Mcllwam y diseccionando la eustancia nigra de las secciones de forma adecuada. Los tejidos individuales se homogeneizaron en tampón HEPES 5 mM que contenía EGTA 1 M (pH 7.5) utilizando un homogeneizador de Teflón«R de mango de vidrio y se centrifugó a 35.000 x g durante 10 minutos a 43C. Los sedimentos se resuependieron en tampón HEPES 100 mM que contenía EGTA L M (pH 7.5) hasta ?na concentración final de proteína de 20 rng (hipocampo) o 5 rng (sustancia nigra) de proteina por tubo. Se añadieron los agentes siguientes de tal forma que La mezcla de reacción de cada tubo contuviera MgCl2 2.0 mM, ATP 0.5 mM, cAMP 1.0 mM, IBMX 0.5 rnM, fosfocreati a 10 rnM, fosfoqum a de creatina 0.31 rng/ml, GTP 100 µM y 0.5-1 rnicrocuries de T i Pl-ftTP (30 Ci/rnrnol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de nicrofuga s licomzados (por triplicado) a 30a.C durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 µl de tejido, 10 µl de fármaco o tampón (a una concentraci n final de 10X), 10 µl de agonista 32 nM o tampón (a una concentración final de 10X), 20 µl de forskolin (concentración final 3 µM) y 40 µl de la mezcla de reacción anterior. La incubación ee termina mediante la adición de 100 µl de SDS 2%, cAMP 1.3 M, solución de ATP 45 M que contiene 40.000 dpm de [3H]-cAMP (30 Ci/mnol: NET -275 - New England Nuclear) para controlar la recuperación de cAMP de las columnas. La separación de [32p]-ßTP y [32p]-cAMP se lleva a cabo utilizando el método de Salomón y colaboradores, Analytical Biochemistry, 1974, 58_, 541-548.

Se cuantifica la radioactividad mediante el recuento de escintilación liquido. La inhibición máxima para los receptores 5-HTIA esta definida por 10 µM (RJ-8-OH-DPAT, y por 320 nM 5-HT para los receptores 5-HTID - Los porcentajes de inhibición por los compuestos de ensayo se calculan entonces en relación con el efecto inhibitorio de (R)-T-OH-DPAT para los receptores 5-HTIA O 5-HT para los receptores 5-HTID- La inversión de la inhibición inducida por el agonista de la actividad adenilato ciclasa forskolin estimulada se calcula en relación al efecto agonista 32 nM. Se puede analizar in vivo la actividad de los compuestoe de esta invención en cuanto al antagoniemo de la hipotermia inducida por agonista 5-HTID en cobayas de acuerdo con el procedimiento siguiente. Como sujetos del experimento se utilizaron cobayas machos Hartley de Charles River, que pesaban 250-275 gramos en el momento de ser adquiridas y 300-600 gramos en el momento del ensayo. Las cobayas se alojaron bajo condiciones estándar de laboratorio siendo seguida una exposición calendar-izada de luz o iluminación desde lae 7 de la mañana hasta las 7 de la noche durante al menos 7 días antes de ser sometidae al experimento. Se lee suministro agua y comida ad .libitum hasta el momento del ensayo. Los compuestoe de la invención pueden ser adninistradoe en forrna de solución a razón de 1 ml/kg. El vehículo utilizado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestoe eneayados son administrados normalmente sesenta minutos oralmente (per os) o cero minutos subcutáneamente (e.c.) antee de la administración del agonieta 5-HTm que se lleva a cabo a una dosie de 5.6 mg/kg, s.c.. Primero se realiza una lectura de la temperatura, se coloca cada cobaya en ?na caja de zapatos de plástico transparente que contiene astillae de madera y un suelo metálico de rejilla y se permite que se aclimate con relación a los alrededores durante 30 minutos. Después de cada lectura de temperatura se devuelven los animales a la isma caja. Antes de cada determinación de la temperatura, cada animal se mantiene firmemente con una ano durante un periodo de 30 segundos. Para realizar las medidas de la temperatura se utiliza un termómetro digital con una sonda para animales pequeña. La sonda esta hecha de nylon serni-flexible y con una punta epoxi. La sonda de temperatura se inserta unos 6 cm por el recto y se mantiene durante 30 segundos o hasta que se obtenga un registro estable. Entonces se registran las temperaturas. En los experimentos de barrido p.o. , se realiza una lectura de la temperatura de línea base "pre-fármaco" a los -90 minutos, el compuesto de ensayo se administra a los -60 minutos y se realiza una lectura adicional a los -30 minutos. El agonista 5-HTID se administra entonces en cero minutos y se toman las temperaturae 30, 60, 120 y 240 minutoe después. En los experimentos de barrido subcutáneo, ee realiza una lectura de la temperatura de línea base "pre-fármaco" a los -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistae 5-HTm se administran concurrentemente y ee tornan lae temperaturae 30, 60, 120 y 240 minutos después.

Loe datos se analizan mediante dos vías de análieie diferentes realizando medidas repetidas en análisis post hoc Newman-Keuls. Los compuestoe activos de la invención pueden ser evaluados co o agentes anti-rnigraña mediante el análisis del grado al que ellos simulan o se comportan como el .sumatriptan al contraer la supresión del contenido de la vena safeno aislada de los perros CP.P.A. Humphrey y colaboradores Br. 3. Pharmacol. , 94, 1128 (1988)3. Este efecto puede ser bloqueado por la metiotepina, un conocido antagonista de la serotonina. El sumatriptan es conocido por su utilidad en el tratamiento de la migraña y produce un incremento selectivo de la resistencia vascular carótida en perroe anesteeiadoe. La baee farmacológica de la eficacia del sumatriptan ha sido discutida en U. Fenwick y colaboradoree, Br. 3. Fharmacol., 96, 83 (1989). La actividad del antagonieta 5-HT? de la eerotonina puede ser determinada mediante los ensayos de unión al receptor in vitro, tal como se ha descrito para el receptor 5-HTIA utilizando una corteza de rata como fuente de receptor y C3H3-8-OH-DPAT como radioligando TD. Hoyer y colaboradores Eur. 3. Pharm.. 118, (1985)] y como se ha descrito para el receptor 5-HTID utilizando tejido bovino caudado como fuente de receptor y [3H] erotonina como radioligando CR.E. Heuring y S.3. Peroutka (3. Neoroecience , 7., 894 (1987)1). De los compueetos activoe analizados, todos mostraron una CI50 en cada ensayo de 1 µM o menor. Los compuestos de fórmula I pueden utilizrse en for-rna ventajosa en conjunción con uno o mas agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes antidepresivos diferentes tales como antidepresivos triciclicos (por ejemplo, arnitriptilma, dotiepina, doxepma, tpmiprarnina, butripilina, clomiprarnina, desipra ina, imiprarnina, íprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptiiina) , inhibidores de la rnonoarninoxidasa (por ejemplo, isocarboxacida, fenelcma o tranilciclopramma) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralma, fluoxetina o paroxetma), y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes anti-prakineonianoe dopa inérgicoe (por ejemplo, levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor- de la descarboxilasa periférica, por ejemplo benseracida o carbidopa, o con un agonista de la dopamina, por ejemplo, brornocriptina, lisurida o pergolida). Debe entenderse que la presente invención abarca el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los compuestoe de fórmula I y lae sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), *) 7 preferiblemente sertralma, o ?na sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (la combinación <1e un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la recaptacion de 5-HT, será nombrada aquí como "la combinación activa"), son psicoterapéuticos útiles y pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de trastornos, los cuales son ayudados o facilitados mediante una neurotrans ision serotonérgica mejorada (por ejemplo, hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traurnático, trastorno de personalidad esquiva, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, migraña en cúmulos, migrañas, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornoe obeeeivo cornpuleivoe, trastornoe de pánico, alteracionee de la memoria (por ejemplo, demencia, amnesia, deterioro del conocimiento relacionado con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkmson, (por ejemplo, demencia en la enfermedad de parkinson, discinesias tardías y parkinsonismo neuroléptico inducido), traetornoe endocrinos (por ejemplo, hiperprolactine ia) , eepaemoe vaeculares (concretamente en el sietema vascular cerebral), ataxia cerebelosa, alteraciones del tracto gastrointestinal que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxística crónica y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. Los inhibidores de la recaptación (5-HT) de la serotonina, preferiblemente, sertralma, muestran actividad positiva contra La depresión; dependencias químicas; trastornos de ansiedad incluyendo Los - rastornos de p nico, alteración de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples, fobia social y trastornos de estrés post-trau ático; alteraciones obsesivo-compulsivas; trastornos de la personalidad esquiva y eyaculación precoz en mamíf ros, incluyendo a los humanos, debido en parte a su capacidad para bloquear la captación smaptosornal de la serotomna. La patente de los Estados U s os No. 4, 536, 518 describe la síntesis, composición farmacéutica y uso de la sertralma para la depresión y se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Puede determinarse la actividad de la combinación activa como antidepresivos así corno las propiedades farmacológicas relacionadas mediante los métodos (l)-(4) que se muestran a continuación, que están descritos en Koe, B. y colaboradores, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226, (3), 686-700 (1983). De forma específica, la actividad puede ser determinada mediante el estudio de (1) su capacidad para afectar a los esfuerzos de los ratones para escapar de un tanque natatorio (ensayo del "comportamiento de desesperación" del ratón de Porsolt), (2) su capacidad para potenciar los síntomas de conducta 5-hidroxitriptofano inducidos en ratones in vivo, (3) su capacidad para antagonizar la actividad de la disminución de serótina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en el cerebro de la rata m vivo, y (4) su capacidad para bloquear- la captación de serotonina, norepinefrina y dopamma por las células del cerebro de la rata smaptosomales in vitro. La capacidad de la combinación activa para contrarreetar la hipotermia reserpina en ratones in vivo puede ser determinada de acuerdo con los métodos descritos en la patente de los Estados Unidos No. 4.029.731. Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas de ?na forma convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestoe activoe de la invención se pueden formular- para una adminietración oral, bucal, intranaeal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o para administración rectal o en una forrna de administración adecuada para la inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales corno agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpj rrolidona o hidroxipropil etilcelulosa) ,- agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico almidón) ; o agentes humectantes (por ejemplo, laupl sulfato sódico). Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante métodos bien conocidos en la técnica. Lae preparaciones líquidas para la administración oral pueden ser en forrna de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco par-a su reconstitución con agua ? ot ros vehículos adecuados antes de ser utilizadas. Estas preparaciones Líquidas pueden ser preparadas mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes s?presoree (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentee emulei ficantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteree oleoeoe o alcohol etílico); y coneervantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Para la administración bucal, la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional . Los compueetoe activoe de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo el empleo de técnicas de caracterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentaree en forrnae de doeificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con la adición de un coneervante. Las composiciones pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener-agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forrna de polvo, para ser-reconstituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de ser utilizado. Los compuestos activos de la invención también pueden ser formulados en forrna de composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridoe. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestoe activos de la invención pueden eer convenientemente proporcionadoe en forma de una solución o una suspeneión en un recipiente provisto de una válvula pulverizadora que es apretada por el paciente o en forrna de aerosol en ?n recipiente presurizado o un nebulizador, con el empleo de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetraclorofluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosoles presurizadoe, puede determinarse la unidad de dosificación mediante la utilización de una válvula que proporcione una cantidad determinada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para ser utilizados como inhaladores o msufladores pueden ser formulados conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosificación propuesta de los compuestoe activoe de la invención para la adminis ración oral, bucal o parenteral y para un humano adulto promedio para el tratamiento de las enfermedades a las que nos hemos referido anteriormente (por ejemplo, ia migraña) es de 0.1 a 200 rng de principio activo por unidad de dosis que podría ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces por dia. Para las formulaciones en forma de aerosoles, y para el tratamiento de las enfermedades a las que nos hernoe referido anteriormente (por ejemplo, la migraña) en un humano adulto promedio, se concretan preferentemente de tal forrna que cada dosificación medida de aerosol contenga 20 µg a 1.000 µg del compuesto de la invención. Por lo general la dosis diaria con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µg a 10 g. La administración puede ser realizada en varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, l, 2 ó 3 dosis cada vez. En conexión con el empleo de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de sujetos que padecen cualquiera de las enfermedades enumeradas anteriormente, debe advertirse que estos compuestos pueden ser administrados bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y que dicha administración puede ser llevada a cabo tanto en una sola dosis como en dosis múltiples. De una forma más concreta, la combinación activa puede ser administrada en una amplia variedad de diferentes for-mas de dosificación, por ejemplo, puede ser combinada con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, pastillae, grageae, polvoe, pulverizadores, suepensionee acuoeas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes o agentes de relleno sólidos, medios acuosoe eetérilee y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Por otra parte, estas formulaciones farmacéuticas orales pueden ser endulzadas y/o se les puede dar eaber mediante diversos agentes del tipo de los que habitual ente se emplean con estos fines. En general, los compuestos de fórmula I se presentan en estas formas de dosificación a niveles de concentración que oscilan desde aproximadamente 0.5% a apro imadamente un 90% en peso de la composición total, por ejemplo, en cantidades que son suficientes para proporciones la unidad de dosificación deseada y también está presente un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en estas formas de dosificación a niveles de concentración que oscilan desde aproximadamente un 0.5% a aproximadamente ?n 90% en peso de la composición total, por ejemplo, en cantidades que son suficientes para proporcionar la unidad de dosificación deseada. Una dosificación diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación combinada (una formulación que contiene ?n compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para la administración oral, parenteral, rectal o bucal y para un humano adulto promedio para el tratamiento de las enfermedades a las que nos hemos referido anteriormente es desde aproximadamente 0.01 mg de aproximadamente 2000 rng, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 rng a aproximadamente 200 mg de principio activo de fórmula I por unidad de dosis que podría ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosificación diaria propuesta de ?n inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la fórmula de combinación para administración oral, parenteral o bucal y para un humano adulto promedio para el tratamiento de las enfermedades a las que nos hemos referido anteriormente es desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 g a aproximadamente 200 mg de inhibidor-de la recaptación de 5-HT por unidad de dosis que podría ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces por La. La proporción de dosis preferida de sertralina y de compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para una administración oral, parenteral o bucal y para un humano adulto promedio para el tratam ento de las enfermedades a las que nos hemos referido anteriormente es desde aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 20.000, preferiblemente desde aproximadamente 0.25 a aproximadamente 2.000. Las formulaciones de combinación en forma de aerosol para el tratamiento de las enfermedades a las que nos hemos referido anteriormente y para un humano adulto promedio ee concretan preferiblemente de tal forma que cada doeie determinada de aerosol contenga desde aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 1000 µg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente desde aproximadamente 1 µg a apro imadamente 10 mg de este compuesto. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 ? 8 veces proporcionando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosie cada vez. Las formulaciones en forma de aerosol para el tratamiento de las enfermedades a las que nos hemos referido anteriormente y para un humano adulto promedio se concretan preferiblemente de tal forma que cada dosie determinada de aeroeol contenga desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg del inhibidor de la recaptacion de 5-HT, preferiblemente sertralma, preferiblemente desde aproximadamente 1 rng a aproximadamente 200 mg de sertralma. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 ? 8 veces proporcionando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez. Como se ha indicado anteriormente, un inhibidor de la recaptación de -HT, preferiblemente sertraiina, en combinación con los compuestos de formula I se adaptan fácilmente a su uso corno agentes terapéuticos antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivae que contienen un inhibidor de la recaptacion de 5-HT, prefep blemente sertralina, y un compuesto de fórmula T, normalmente son administradas en dosificaciones que oscilan desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal por día de ?n inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralma, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 ng a aproximadamente 10 g por kilo de peso corporal por día de sertralina; con desde aproximadamente 0,001 rng a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kilo de peeo corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de las condiciones del individuo que está siendo tratado y la vía de administración concreta elegida. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestoe de la presente invención. Los puntos de fusión no son correctos. Los datoe de RMN son aportados en partes por millón (d) y hacen referencia a la señal de enlace del deuterio del disolvente muestra (deuteriocloroformo salvo que se especifique otra cosa). Las rotaciones especificas se determi aron a temperatura ambiente utilizando la línea ü del sodio (589 nm) ,. Se utilizaron reactivos comerciales para la purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformarnida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo utilizando gel de sílice de 32-63 µrn y realizada bajo presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25ÜC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo atmosfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida implica el uso de un evaporador rotatorio.

EJEMPLO 1 3-C2-U-METILPIFERACIN-l-IL)FENIL3-2-N-DIFENILACRILA-1IDA Se añadió metóxido sódico anhidro (0.0087 g, 1.62 mmol) a una mezcla de 2- (4~metilpiperacin-l-il)benzaldehído (0.157 g, 0.77 mmol), 2,N-difenilacetamida (0.162 g, 0.77 rnrnol), benceno (1.0 ml) y N,N-d?metilformam?da (1.1 ml). La mezcla se calentó, ba o atmósfera de nitrógeno (N2 ) , a 80ac durante 16 horas, momento en el cual se añadieron otros 46 g de metóxido sódico (NaOCH3 ) y se continuo calentando a 130ac durante 7 horas. La reacción se enfrio a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (EtOAc), se lavó dos veces con cloruro de litio ÍN (LiCl), una vez con cloruro sódico acuoso saturado, y se seco sobre sulfato de calcio (CaSO*). Después de la filtraci n, el producto bruto se absorbió sobre 450 ng de gel de sílice y se añadió a una columna de 10.16 x 20.32 cm (4.0 x 8 pulgadas) empaquetada con gel de sílice y acetato de etilo. La elución se realizó con acetato de etilo (200 ml) seguido de rnetanol 1%: acetato de etilo 99% (100 ml) , obteniéndose 35 g de un aceite de color amarillo pálido que cristalizó a partir de cloruro de metileno:hexanos para proporcionar el producto del título, 5 mg, como un polvo amarillo. Espectro de masas: 398 (Mi+) 1H-RMN (CDCI3 300 MHz) 6 7.61 (2H, dd) , 7.52 (ÍH, d, 3=7.69 Hz), 7.50-7.26 (10H, ) , 7.04 (3H, m) , 3.14-3.14 (4H, rn), 2.57 (4H, br, s), 2.33 (3H, s).

EJEMPLO 2 CLORHIDRATO DE N- U-CLOROBENCIL) -3-t2- -ITETILPIPERflCIN-1- IL ) FENIL 3 - 2 -FENILACRILAMIDA Se preparo a QáC una mezcla de cloruro de fenilacetiio (4.0 g, 25.9 rnol ) , 3.15 rnl (25.9 mmol) de 4~ clorobencí lamí na y 5.1 ml de trietiia ina en 120 mi de cloruro de netiieno, y se calentó a reflujo ba o atmosfera de nitrógeno durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se trató con 2 ml de 4-clorobenc?lam?na y 3 rnl de t petilarnina y se recalentó a reflujo durante toda la noche. Una vez que la mezcla se enfrio, se suspendió en 100 rnl de cloruro de rnet lleno, se lavó con acido clorhídrico 0.5N, hidroxido sódico 0.5N y cloruro sódico acuoso saturado, después se secó con sulfato magnésico (MgSO*). El disolvente se elimino al vacío para obtener ?n sólido blanco, que se recristalizó a partir de acetato de etilorhexano para proporcionar N--(4-clorobencil) fenilacetam da como un sólido blanco cristalino, 4.15 g (62%). Se trató una mezcla de 2- (4~met?lp?perac?n~l-íl) benzaldehído (0.091 g, 0.45 mmol), N-(4-clorobencil) fenilacetarnida (0.127 g, 0.49 mmol) y N,N-dimetilforrnarnida (2 ml) con metóxido sódico anhidro (0.072 g, 1.34 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno tal como se ha explicado anteriormente para obtener el producto del título como un sólido amorfo, (0.029 g). Espectro de masas: 446 (100%, Mi* , 448 (76%, M*3). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) & 8.15 (ÍH, S?, 7.45-6.9 (11H, m), 6.70 (ÍH, t), 6.60 (ÍH, d), 5.95 (ÍH, t), 4.50 (ÍH, d), 3.6 (4H, rn), 3.25 (4H, rn), 2.90 (3H, s).

EJEMPLO 3 N- -CLOROBENCIL)-3-C2-(4-METILPIPERACIN-l-IL)FENIL3-2- FENIL3-ACRILAMIDA Se calentó a lOOiC durante 18 horas, una mezcla de (0.106 g, 0.41 inmol) de N- ( 4-clorobencil ) -feni laceta ida y 0.5 rnl de anhídrido acético, se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con un exceso de bicarbonato sódico saturado acuoeo a un pH de aproximadamente 7. El producto se extrajo en cloruro de metileno, que se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó con sulfato magnésico y se secó a vacío. Se cromatografió la espuma resultante sobre gel de sílice utilizando hexano y acetato de etilo para eluir 0.039 g de intermedio bruto, N-acetil- N-(4-clorobencil)-fenilacetamida, como un aceite incoloro. Se lavaron 83 g (2.07 mrnol de ?na dispersión de aceite al 60%) de hidruro de eodio con hexano y ee cubrieron con 1.0 ml de N,N-dimetil formamida anhidra (DMF), en un matraz de base redonda de cuello-3 de 25 ml secado a la llama y equipado con un agitador magnético. Se añadieron 156 mg (0.517 mmol) de N-acetil-N-( 4-clorobencil) fenilacetamida (preparada tal como se ha indicado anteriormente) y 84 mg (0.414 mmol) de 2- (4- ?net?l??peracin-l-il)benzaldeh?do con 1 ml adicional de DMF. La mezcla de reacción marrón se agitó a 25SC durante 48 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de litio ÍN (LiCl) y después con cloruro sódico acuoso saturado. Se secó La fase orgánica sobre sulfato de calcio (CaSO^) y se concentro para obtener un aceite que cristalizó a partir de l ml de acetato de etilo hirviendo para proporcionar el producto del título como cristales incoloros, 20 mg, p.f. 193-194ac Espectro de masas: 370 (Mi+ ) . 1H-RMN (CDC13), 300 MHz) 6 8.05 (ÍH, d) , 7.49 (ÍH, dd), 7.39-7.24 (5H, ) , 7.10-7.00 (2H, m) , 6.39 (IH, d) , 5.92 (ÍH, t), 4.56 (2H, d) , 3.00 (4H, t?, 2.63 (4H, br, s) , 2.37 (3H, s).

EJEMPLO 4 3-[2- -HETILPIPERACIN-l-IL)FENIL3-N- - TRIFLUORQMETILFENIL) -ACRILAMIDA Se lavó hidruro sódico (50 mg, 1.25 mmol de una dispereión de aceite al 60%) con hexano y ee cubrió con 6.0 ml de di etilformamida anhidra (DMF), en un matraz de baee redonda de cuello-3 de 25 ml secado a la llama y equipado con un agitador magnético. Se añadió una eolución de 3- (4-trifl?orometilfenil)-tiazolidina-2,4-diona (240 mg, 0.92 mmol) y 2-(4-metilpiperacin-l-il)benzaldehído (170 mg, 0.84 mmol) en 2 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se calentó a reflujo durante 4 horas y se enfrió. El disolvente se elimino a vacio y el residuo se dividió entre cloruro amónico acuoso saturado y cloroformo. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó y se filtró. El residuo se absorbió sobre gel de sílice (640 mg) y se crornatograf ió sobre una columna de 10.16 x 1.91 cm (4 x 0.75 pulgadas) eluyendo con acetato de etilo:hexanos (3:1) seguido <1e acetato de etilo 100%. El aceite bruto se disolvió en EtOAc caliente y se dejó enfriar para obtener 30 rng de cristales amarillos que ee filtraron y secaron, p.f. 207- 20gac Espectro de masae: 390 (M + ) 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.19 (1H, d) , 7.78 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.55 (IH, dd) , 7.45 (ÍH, br, s), 7.37 (ÍH, dt), 7.11-7.04 (2H, rn) , 6.53 (ÍH, d) , 3.02 (4H, t), •2.65 (4H, br, s), 2.38 (3H, s) . Análisis elemental: Calculado para C21H22F3N3O: C 64.77, H 5.69, N 10.79. Encontrado: C 64.51, H 5.70, N .77.

EJEMPLO 5 N-(3J4-DICLQROFENIL)-3-C2-(4-METILPIPERACIN-l-IL)FENIL3- ACRILAMIDA Se colocó en ?n matraz de base redonda de cuello-3 de 25 rnl secado a la llama y equipado con un agitador magnético, condensador de agua y entrada de nitrógeno ( 2 ) seco, 2-(4-?net?Lp??erac?n-l-?l ) -ani lina (0.200 g, 1.05 rnrnol) y acido tetratluoroborico acuoso 50% (HBF4 ) (0.33 rnl, 2.63 mmol). Se añadió a la mezcla agitada nitrito sódico (0.076 g, 1.10 mmol) en 2 ml de agua y se continuo agitando a Oic durante 30 minutos. Se añadió después una solución de N-(3,4-d?clorofen?l) -acplamida (0.454 g, 2,1 rn ol) en 4 ml de metanol, seguido de acetato de paladio (II) (5 rng) y se sometió la reacción a reflujo durante 30 minutos. Después se dejó enfriar la reacción, se elimino el disolvente a vacío y se dividió el residuo entre acetato de etilo y carbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó con CaS0¿ , se filtró y concentró al vacío para obtener un sólido bruto de color oscuro. Se cromatografió sobre gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo 75%: hexanos, después con acetato de etilo 100% y finalmente con metanol 0.5:acetato de etilo obteniéndose un solido amarillo, 0.221 g que se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el producto del título, 0.120 g. p.f. 192-193ac. Espectro de masas: 390 (M + ) 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.14 (ÍH, d) , 7.91 (ÍH, d), 7.46 (ÍH, dd), 7.44-7.32 (4H, m) , 7.07-7.00 (2H, rn) , l 6.46 (ÍH, d), 2.98 (4H, m) , 2.62 (4H, br, s), 2.35 (3H, s). Análisis elemental: Calculado para C20H21CI2N3O: C 61.54, H 5.42, N 10.77. Encontrado: C 61.14, H 5.36, N 10.63.

PREPARACIÓN 1 N- ( 3 , -DICLOROFENIL) -ACRILAMIDA Se enfrió una mezcla de 3 , -dicloroani lina (3.6 g, 22,3 rnmol) y 4,2 rnl (30,2 rnrnol) de trietilamina en 20 rnl de cloruro de metileno anhidro a OSC bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con cloruro de acriloílo (2.L g, 23.2 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatur-a ambiente durante 1 hora despuée de lo cual se diluyó con 120 ml de cloruro de netileno y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado (NaCl). Después se secó con sulfato calcico (CaSO^), se eliminó el disolvente a vacío para obtener un sólido amarillo, 4.84 g. Espectro de masas 216 (Mi+ ) .

PREPARACIÓN 2 2-(4-METILPIPERACIN-l-IL)-ANILINA Se agitó a Oic durante 20 minutos, una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (6.0 ml, 56.9 mmol) y N-metilpiperacina (8.11 ml, 56.9 mmol) a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla bruta se dividió entre cloruro de rnetileno y bicarbonato sódico acuoso saturado y La capa orgánica se lavo con cloruro sódico saturado (NaCL), se seco y se concentró a vacio para obtener 2- (4-metilpiperacin-i-i l )-l-mtrobenceno co o un aceite naranja, 12.4 g. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.75 (ÍH, dd) , 7.47 (ÍH, dt), 7.15 (ÍH, dd), 7.03 (ÍH, dt) , 3.09 (ÍH, dd) , 2.56 (ÍH, dd), 2.36 (3H, sí- Se hidrogeno el aceite anterior (12.4 g, 56.2 mmol) en 110 ml de metanol con 1.2 g de paladio sobre carbono 10% (Pd sobre C) en un aparato agitador Parr a una presión inicial de hidrógeno de 3.4 atmósferas (50 psi: libras por pulgada) durante aproximadamente 30 minutos. Se filtró la solución a través de tierras diatomeas (t.d.). La t.d. se lavó con metanol adicional y el filtrado se concentró a vacio para obtener 10.0 g (93%) de 2- (4-metil?iperacin-1-il) -anilina como un sólido blanquecino. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.05 (ÍH, d) , 6.95 (ÍH, dt), 6.76 (2H, dt) , 3.97 (2H, br, s), 2.96 (4H, t), 2.63 (4H, br, s), 2.37 (3H, s).

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula: en la que Rl es un grupo de fórmula Gl , G2 , Qß , G* , GS , tal como se indi ca a contnuación : G5 en donde E es oxígeno, azufre, SO o SO2 ; R6 es seleccionado del grup>o que consta de hidrógeno, alquilo (Ci-Cß), [alquil (C2-C4 )ap lo] en el que el radical arilo es fenilo, naftilo, o heteroariio-(CH2 ) -, en el que el radical heteroarilo es seleccionado del grupo que consta de piridilo, pirimidilo, benzosazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalrnent e por uno o más sustituyentee i dependientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Cß ) , alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo, ciano y -S0ß alquiloíCi-Cß ) , en el que g es cero, uno o dos; R7 es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (Ci-Cß), Calquil (C2~C«), arilo] en el que el radical arilo es fenilo, naftilo, o heteroarilo- (CH2 )q -, en el que el radical heteroarilo es seleccionado del grupo que consta de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Cß ) , alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo, -C(=0) -alquilo (Ci-G& ) , ciano y -SOj al uiloíCi -Ce ) , en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; Rß es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R9 es hidrogeno o alquilo (Ci-Cß); o R6 y R9 , juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros; y p es uno, dos o tres; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o rnás sustituyentee, preferiblemente de cero a tres sustituyent.es, independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-Cß), trifluoro eti lo, ciano y -SOßalquilo(C? -Ce), en el que g es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)«B, en el que n es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros conteniendo de uno a cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o rnás sust uyentes, preferiblemente de cero a tres sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consta de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (Ci-C-e), alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo, ciano, hidroxi, -COOH y -S0galqu?lo(C?-C6 ) , en el que g es cero, uno o dos; R* es alquilo (Ci-Cß) o arilo o R3 y R* pueden ser tomados juntos opcionalmente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroalq?ilo de cinco a siete miembros, en el que cualquiera de los dos átomos de carbono de dicho anillo heteroalquilo pueden ser reemplazados opcionalmente por ?n heteroátomo seleccionado del grupo que consta de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que dicho anillo heteroalquilo puede estar sustituido por arilo o heteroarilo; R5 ee hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilo, en el que el arilo es seleccionado del grupo que consta de femlo, naftilo, piridilo o pirimidilo, en el que cualquiera de dichos arilos pueden estar opcional mente sustituido independientemente en cualquier posición de enlace disponible por cualquiera de los radicales X; X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (Ci-Cß ) , hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cß), -S0»alquilo (Ci-Cß), en el que m es cero, uno o dos, -CO2RI0 o -C0NRHR12; cada uno de Rio, H y R es seleccionado, independientemente, de los radicales indicados en la definición de R2 ; o RH y R1 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco a siete miembros que puede contener de uno a cuatro heteroatornos eeleccionadoe de nitrógeno, azufre y oxígeno; las líneae diecontinuas representan dobles enlaces opcionales; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación G1 y Rß es metilo. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R3 es fenilo o fen?l-(CH2)~ sustituido. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R3 es femlo o fenil -(CH2)- sustituido. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci n 2, en la que R es hidrógeno, R* y R5 son hidrogeno o metilo y X es hidrógeno, flúor o cloro. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que es hidrógeno, R* y R5 son hidrogeno o metilo y X es hidrógeno, flúor o cloro. 7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 , en el que R2 es hidrógeno, R* y Rs son hidrógeno o metilo y X es hidrógeno flúor o cloro. 8.- El compuesto de la reivindicación 1, estando seleccionado dicho compuesto de : 3-112- (4-metilpi?eracin- 1-il) fenil)-2,N-difenilacr?larnida; 3-C2-( 4 -metil pipe rae ?n~

1-il ) fenil]-N-( -tr?fluorometil fenil ) acri lamida; N-(3,4-diclorofenil)-3-r2~(4-metilpiperaci -l~ il)fenil]acrilarnida; N~(4-clorobencil)-3-[

2-(4-metil-?iperac?n-l-il)-fenil]-2-fenilacrilamida; y N-(4-clorobencil)-

3-C2-(

4-metilpiperacin-l-il) fenil] -acri lamí da. 9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre hipertensión, depresión, transtorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrée post-traumático, transtorno de personalidad esquiva, eyac?iación precoz, transtornos de la ali entación, obesidad, dependencias química, migraña en cúmulos, cefalea, dolor, enfermedad de Alzheimer, transtornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico, alteraciones de la memoria, enfermedad de Parkinson, transtornos end crinos, espasmos vasculares, ataxia cerebelosa, transtornos del tracto gastrointestinal, que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxíst ca crónica y dolor de cabeza aeociado a transtornos vasculares en mamíferos, que comprende una cantidad de una compuesto de acuerdo con la reivindicación l que es efectiva para el tratamiento o la prevención de dichos transtorno o estados y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un transtorno o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en mamíferos, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva para el tratamiento o prevención de tales transtornos o estados y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para el tratamiento o prevención de un transtorno o estado seleccionado de entre hipertensión, depresión, transtornos de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traurnatico, transtorno de personalidad €>squiva, eyaculacion precoz, transtornos de la alimentación, obesidad, dependencias química, migraña en cúmulos, cefalea, dolor, enfermedad de Alzheirner, transtornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico, alteraciones de la memoria, enfermedad de Par inson, transtornos endocrinos, espasmos vasculares, ataxia cerebelosa, transtornos del tracto gastrointestinal, que implican cambios en la movilidad y secreción, y hemicránea paroxíst ca crónica y dolor- de cabeza asociado a transtornos vasculares en mamíferos, necesitados de tal tratamiento o prevención. 12.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para ei tratamiento o prevención de un transtorno o enfermedad que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmieión serotonérgica en mamíferos, en necesidad de dicho tratamiento o prevención. 13.- Una composición farmacéutica para la prevención de un transtorno o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en mamíferos, que comprende: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b)un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y c) un inhibidor de la recaptación de

5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de dicho transtorno o estado. 14.- El uso de una composición que comprende: a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal far acéuticamenteaceptable de mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un transtorno o estado que puede ser tratado o prevenido mediante la potencicaion de la neurotransrnision serotonérgica, en mamíferos necesitados de tal tratamiento.