ES2233366T3 - Intervencion metabolica con glp-1 para mejorar la funcion de tejido isquemico y reperfusionado. - Google Patents
Intervencion metabolica con glp-1 para mejorar la funcion de tejido isquemico y reperfusionado.Info
- Publication number
- ES2233366T3 ES2233366T3 ES00926404T ES00926404T ES2233366T3 ES 2233366 T3 ES2233366 T3 ES 2233366T3 ES 00926404 T ES00926404 T ES 00926404T ES 00926404 T ES00926404 T ES 00926404T ES 2233366 T3 ES2233366 T3 ES 2233366T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- glp
- composition according
- reperfusion
- administration
- ischemia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 title claims abstract 4
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 title claims abstract 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000004744 fabric Substances 0.000 title 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims abstract description 47
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010022657 Intestinal infarction Diseases 0.000 claims 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 abstract description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 29
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 12
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 12
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 12
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 9
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 9
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 8
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 6
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 4
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000001101 cardioplegic effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 3
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N Glu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N 0.000 description 2
- RXVOMIADLXPJGW-GUBZILKMSA-N His-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RXVOMIADLXPJGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N Phe-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 208000015707 frontal fibrosing alopecia Diseases 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N)=CNC2=C1 YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100533230 Caenorhabditis elegans ser-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- XPYBSIWDXQFNMH-UHFFFAOYSA-N D-fructose 1,6-bisphosphate Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(=O)COP(O)(O)=O XPYBSIWDXQFNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N GPL-1 Chemical compound C([C@@H](NC(=O)CC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)OC1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)COC1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)O)C1=CC=CC=C1 PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- RNBGYGVWRKECFJ-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructofuranose 1,6-bisphosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@](O)(COP(O)(O)=O)O[C@@H]1COP(O)(O)=O RNBGYGVWRKECFJ-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001013 cariogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 108010024703 exendin (9-39) Proteins 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- RNBGYGVWRKECFJ-UHFFFAOYSA-N fructose-1,6-phosphate Natural products OC1C(O)C(O)(COP(O)(O)=O)OC1COP(O)(O)=O RNBGYGVWRKECFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Uso de una composición que incluye GLP - 1, o un análogo biológicamente activo del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar individuos en necesidad de mejora de lesión del tejido orgánico producida por reperfusión de flujo sanguíneo después de un período de isquemia, dicho tratamiento no incluye la co - administración de glucosa.
Description
Intervención metabólica con GLP-1
para mejorar la función de tejido isquémico y reperfusionado.
La invención se refiere a la intervención
metabólica con GLP-1 para mejorar terapéuticamente
la función de tejido isquémico y reperfusionado.
El daño celular a tejidos orgánicos aerobios se
reconoce bien como una consecuencia de isquemia, tanto si es
endógeno como en el caso de una oclusión de arteria coronaria
espontánea, o iatrogénica tal como con corazón abierto, cirugía de
desviación coronaria, o procedimientos de transplante con el corazón
u otros órganos tal como el pulmón, hígado, riñón, páncreas y tracto
gastrointestinal. El grado y duración de los procesos que producen
isquemia son relevantes a la cantidad de muerte celular y/o
disfunción celular reversible. También se sabe que mucho del daño de
tejidos de hecho se produce tras reperfusión (es decir, reanudación
del flujo sanguíneo) y reoxigenación del tejido anóxico previo. La
lesión por reperfusión ha sido el sujeto de estudio reciente
considerable impulsado por los avances médicos particularmente en el
tratamiento de lesión por reperfusión después de infarto de
miocardio y otros procedimientos de remedio miocárdico tal como
desviación coronaria, otras cirugía a corazón abierto, así como
transplantes de órganos.
Como producto secundario de la respiración
aeróbica normal, se pierden rutinariamente electrones a partir de la
cadena de transporte de electrones mitocondrial. Tales electrones
pueden reaccionar con oxígeno molecular para generar el superóxido
de radical libre reactivo que a través de otras etapas de reacción
en presencia de peróxido de hidrógeno y hierro produce el radical
hidroxilo tóxico extraordinariamente reactivo. Los tejidos aerobios
metabólicamente activos poseen mecanismos de defensa dedicados a
degradar radicales libres tóxicos antes de que estas especies de
oxígeno reactivo puedan interactuar con orgánulos celulares,
enzimas, o ADN, cuyas consecuencias podrían, sin tales mecanismos
protectores, ser mortales. Los mecanismos de defensa incluyen las
enzimas superóxido dismutasa (SOD) que proporciona superóxido,
catalasa que degrada el peróxido de hidrógeno, y péptido glutatión
que es un depurador de radical libre no específico.
Aunque no totalmente entendido, se cree que con
la isquemia de tejidos metabólicos y reperfusión posterior, se
produce un grupo complejo de procesos. Inicialmente durante el
período isquémico, la actividad de enzimas antioxidantes
intracelulares parece disminuir, incluyendo la de SOD, catalasa, y
glutatión. También existe una indicación de que el nivel de la
actividad de la xantina oxidasa aumenta concomitantemente en el
tejido endotelial vascular durante el proceso isquémico. La
combinación de capacidad potenciada para producir radicales libres
de oxígeno (mediante actividad potenciada de la xantina oxidasa) y
capacidad reducida para depurar los mismos radicales de oxígeno
(mediante actividad reducida de SOD, catalasa y glutatión)
sensibiliza en gran medida la célula isquémica a un impulso
oxidante, y por lo tanto daño, estas células se deben
posteriormente reperfusionar con sangre y por lo tanto oxígeno.
Este impulso oxidante que se produce en segundos a minutos de
reperfusión pueden dar como resultado daño reversible e
irreversible a células endoteliales y otras células que constituyen
la matriz de órgano isquémico - reperfusionado. Si, por ejemplo, el
corazón es el órgano en consideración, el daño oxidante reversible
puede contribuir a aturdimiento miocárdico, mientras el daño
irreversible se presenta él mismo como un infarto de miocardio.
Acompañante de este impulso oxidante inicial es el daño por
oxidación a las membranas celulares. La oxidación de lípidos en las
membranas celulares parece jugar un papel en al quimiotaxis de
neutrófilos a áreas pos - isquémicas. Tales neutrófilos activados
se adhieren al endotelio vascular, inducen la conversión de la
xantina deshidrogenasa a la xantina oxidasa con dichas células
endoteliales, y posteriormente agrava la pérdida de la integridad
endotelial. Los neutrófilos activados también migran fuera de la
vasculatura en espacios intersticiales miocárdicos donde las
células inflamatorias pueden directamente destruir miocitos.
Adicionalmente, las perturbaciones en la movilización de calcio
normal a partir del retículo sarcoplásmico como consecuencia de
isquemia - reperfusión contribuyen a la disfunción miocárdica
reversible denominada aturdimiento miocárdico.
Las consecuencias de los procesos de isquemia -
reperfusión son daño reversible e irreversible, muerte celular, y
disminución de la eficacia funcional de órganos. Más
específicamente, en el caso de lesión por reperfusión miocárdica,
las consecuencias incluyen aturdimiento miocárdico, arritmias, e
infarto, y como resultado, choque cariogénico y potencialmente
insuficiencia cardiaca congestiva.
La paradoja de daño celular asociado a un período
limitado de anoxia isquémica seguido de reperfusión es que el daño y
muerte celular parece no solamente probablemente producirse a partir
del período de privación de oxígeno pero, adicionalmente, como
consecuencia de la re - oxigenación de tejidos se harán altamente
sensibles a daño oxidante durante el período isquémico. El daño por
reperfusión comienza con el impulso oxidante inicial inmediatamente
tras reflujo y continua para empeorar durante un número de horas a
medida que los procesos inflamatorios se desarrollan en los mismos
tejidos post - isquémicos. Los esfuerzos dedicados a disminuir la
sensibilidad de las células post - anóxicas al daño oxidante y,
adicionalmente, los esfuerzos para reducir respuestas inflamatorias
en estos mismos tejidos se han mostrado que reducen el daño
reversible e irreversible a órganos reperfusionados post - anóxicos.
Una combinación de procedimientos para reducir tanto el impulso
oxidante inicial como la inflamación posterior asociada al daño
puede proporcionar protección sinérgica contra la lesión por
reperfusión.
Con respecto al tratamiento de isquemia
coincidente con paciente de MI, las terapias comunes ahora usadas
son para emplear trombolíticos tales como estreptoquinasa y t - PA y
angioplastia. La patente de Estados Unidos nº 4.976.959 describe la
administración de t - PA y SOD para inhibir el daño tisular durante
la reperfusión y/o angioplastia coronaria transluminal percutánea
coincidente con isquemia para restablecer el flujo sanguíneo
regional. Así pues, un número creciente de pacientes se están
exponiendo a la probabilidad de lesión por reperfusión y sus
efectos, particularmente pacientes cardiacos.
La lesión por reperfusión a órganos distintos del
corazón generalmente se manifiestan ella misma sustancialmente en
una reducción de eficacia de función, una consecuencia de la cual
puede ser la prematura degeneración del órgano, o simplemente
cierre. Adicionalmente, los órganos transplantado experimentan
aumento de índices de rechazo si existe lesión por reperfusión
subyacente significativa.
Como se ha descrito brevemente anteriormente,
aunque el mecanismo preciso de lesión por reperfusión no se ha
definido claramente, los datos de soporte, la mayoría de los cuales
se han acumulado en diversos estudios de modelos cardiacos, indican
que la generación de radicales libres derivados de oxígeno,
incluyendo anión superóxido (O_{2})^{-}, el radical libre
hidroxilo (OH) y H_{2}O_{2}, se produce como consecuencia de la
reintroducción de oxígeno molecular con reperfusión y juega un
papel importante en la necrosis de tejidos. Los agentes que
disminuyen la producción de estos radicales libres derivados de
oxígeno (incluyendo alopurinol y deferroxamina) o incrementan la
degradación de estos materiales tales como superóxido dismutasa,
catalasa, glutatión, y complejos de cobre, parecen limitar el
tamaño de infarto y también pueden potenciar la recuperación de la
función ventricular izquierda de aturdimiento cardiaco.
El uso de la invención metabólica como una
terapia específicamente durante el infarto de miocardio agudo está
bien establecido, aunque no sin controversia. Existe evidencia
experimental y clínica abundante para soportar el uso de una
infusión de glucosa - insulina - potasio (GIK) - la forma primaria
de intervención metabólica - después de MI agudo, particularmente
después del éxito del estudio sueco de DIGAMI (MaZmberg, K, y DIGAMI
Study Group (1997) Prospective randomized study of intensive insulin
treatment on long term survival alter acute myocardial infarction
in patients with diabetes mellitus. Brit. Med. J. 314, 1512
- 1515). El estudio de DIGAMI enfatizó la eficacia de una infusión
de glucosa - insulina para MI agudo en pacientes diabéticos, pero
este tipo de terapia no se ha sugerido nunca o usado para
reperfusión.
Por lo tanto se puede observar que existe una
necesidad de una composición segura y eficaz que tenga amplia
aplicabilidad para prevenir o mejorar los efectos perjudiciales de
isquemia y reperfusión para tejidos en general, especialmente
tejidos orgánicos e, incluyendo pero sin limitación miocardio. Es
un objeto primario de la presente invención satisfacer esta
necesidad.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para tratar isquemia y reperfusión sin
los efectos secundarios que normalmente acompañan a las terapias
disponibles actualmente,
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición de vehículo farmacéuticamente aceptable
que se puede usar para administración intravenosa de las
composiciones de la presente invención sin ningún efecto secundario
indeseable y sin afectar adversamente las propiedades estimulantes
antigénicas o inmunes.
Estos y otros objetos y beneficios de la presente
invención serán evidentes por los expertos en la técnica a partir de
la descripción adicional y las reivindicaciones acompañantes.
En la publicación "Circulation vol. 98, 1998,
pp. 2223 - 2226" se describe el tratamiento de infarto de
miocardio con GIK (glucosa - insulina - potasio) en la forma de
terapia de reperfusión aguda. La solicitud de patente internacional
nº WO 9808531 describe la posibilidad de sustituir GIK con
GLP-1 en el tratamiento de infartos de miocardio
agudos (AMI), sin embargo tal tratamiento todavía requiere la
administración de glucosa e incluso potasio en algunos casos.
La presente invención proporciona el uso de una
composición que incluye GLP-1, o un análogo
biológicamente activo del mismo, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento de tratamiento
individual en necesidad de mejora de lesión de tejido de órganos
producido por la reperfusión de flujo sanguíneo después de un
período de isquemia, dicho tratamiento no incluye la co -
administración de glucosa.
El GLP-1 es una hormona
insulinotrópica dependiente de glucosa que potencia eficazmente la
captación de glucosa periférica sin inducir hipoglucemia peligrosa.
Además, el GLP-1 suprime fuertemente la secreción de
glucagón, independiente de su acción insulinotrópica, y por lo tanto
reduce enérgicamente los niveles de ácidos grasos libres en plasma
(FFA) sustancialmente más que se puede llevar a cabo con insulina.
Los niveles altos de FFA han estado implicados como un mecanismo
tóxico importante durante la isquemia miocárdica.
Los inventores han desarrollado ahora el concepto
de GLP-1 como una terapia metabólica para la lesión
por isquemia reperfusión. Este desarrollo se basó en la realización
de que existen dos situaciones clínicas en las que la isquemia -
reperfusión es un proceso rutinario, y potencialmente peligroso: los
procedimientos trombolíticos para MI agudo, y reperfusión cardiaca
después de cardioplegia isquémica durante la cirugía cardiaca.
Además, los datos recientes experimentales y clínicos han
establecido que el fenómeno de isquemia - reperfusión es
particularmente responsable de la terapia metabólica con infusión
de GIK, incluso más que la isquemia aislada sin reperfusión
(Apstein, CS (1988) Glucosa - insulina - potasio para infarto de
miocardio agudo. Resultados notables de un nuevo ensayo potencial,
aleatorio. Circulation 98, 2223 - 2226).
Los dos avances terapéuticos más importantes en
el tratamiento de isquemia aguda coincidente con MI en la pasa
década ha sido la introducción de trombolisis y \beta - bloqueo.
Sin embargo, a pesar de este éxito global, los estudios de
trombolisis han revelado un exceso de mortalidad temprana que se ha
atribuido a la lesión inducida por reperfusión y aturdimiento
miocárdico. Los mecanismos que subyacen al aturdimiento son
complejos, pero un consenso emergente es que esto están
probablemente relacionados con la acidosis intracelular que conduce
a bombas de Ca^{2+} sarcolemales disfuncionales y el resultado
neto de la sobrecarga de Ca^{2+} citosólico es la alteración de la
función contráctil miocárdica que conduce a un descenso en la
eficacia mecánica, así como arritmias ventriculares por
reperfusión. Además, la investigación reciente ha establecido que
la acidosis intracelular, a su vez, se debe a un desequilibrio
entre glucólisis y oxidación de glucosa completa, en el sentido de
que la velocidad de glucólisis está no acoplada a la oxidación de
piruvato (el producto final de la glicólisis) en el ciclo de TCA.
Este no acoplamiento da como resultado la producción de H^{+}
neto debido a la conversión de piruvato o lactato. La causa más
probable de este desequilibrio es la presencia de niveles altos de
ácidos grasos libres (FFA) en plasma, que preferentemente entran en
la mitocondria e inhiben la oxidación de piruvato, un mecanismo que
de manera esmerada es responsable de la observación bien
establecida de que los corazones prefusionados con FFA son menos
capaces de recuperarse en la fase de reperfusión que los corazones
perfusionados con glucosa. Se ha descubierto, y es una de las bases
de esta invención terapéutica que el GPL-1 suprime
los FFA más allá de lo esperado con insulina que está al nivel de
50% de supresión, y GLP-1 puede ser tan alto como
90% de supresión de FFA.
Estas consideraciones han fortalecido la
convicción de los inventores para tratar la isquemia - reperfusión
con péptidos de tipo glucagón. Se estableció bien que durante la
perfusión normal y oxigenación adecuada, el corazón depende del
metabolismo aerobio y usa los FFA como su combustible preferido. En
contraste, durante la isquemia (flujo sanguíneo reducido) o hipóxica
(tensión de O_{2} reducida), la \beta - oxidación de ácidos
grasos se altera debido a su aeróbica rigurosa) y la provisión
continuada de ATP depende de manera creciente de la glucólisis
anaerobia. Durante el período isquémico, la glucosa - insulina es
beneficiosa debido a que potencia la captación de glucosa y estimula
la glucólisis, por lo tanto proporcionando ATP para el
mantenimiento de funciones de membrana esenciales, especialmente
transporte de iones. Además, la glucosa - insulina suprime la
lipólisis de tejido adiposo, por lo tanto reduciendo los niveles de
FFA y captación de los FFA en el miocardio. Los altos niveles de
FFA son tóxicos para el miocardio isquémico, tanto mediante efectos
detergentes directos sobre la membrana e incrementos en APMc, y
mediante la acumulación de acilcamitina, que inhibe las bombas de
Ca^{2+}. El efecto neto es la alteración de intercambio iónico,
sobrecarga de Ca^{2+} citosólico, y disfunción y arritmias
contráctiles resultantes.
Durante el periodo de reperfusión, la glucosa -
insulina es beneficiosa debido a que, como se ha explicado
anteriormente, esta terapia puede aliviar el desequilibrio
metabólico que produce aturdimiento. Esto se logra mediante la
estimulación directa de PHD y por lo tanto oxidación de piruvato, e
indirectamente mediante captación reducida de FFA y por lo tanto
relación mejorada de piruvato a oxidación de FFA.
De la descripción anterior es evidente la acción
dual de la captación y metabolismo de glucosa potenciada por la
glucosa - insulina, y niveles reducidos de FFA tienen un potencial
terapéutico sustancial en reperfusión. Algunos han expresado una
preocupación de que durante la isquemia profunda, esencialmente de
flujo cero, los productos finales glicolíticos, denominados lactato,
se acumularán debido a un "lavado" inadecuado. La acumulación
de lactato, a su vez, conduce a altas concentraciones de protones
intracelulares, y fallan para reoxidar NADH; alta [H^{+}] y
relaciones NADH/NAD^{+} inhiben la glicólisis productiva. En
estas circunstancias, la glucosa puede ser tóxica para la células,
debido a que ATP se consume realmente en la producción de
fructosa-1,6-bisfosfato, y [H^{+}]
alta puede agravar la necrosis de miocitos (Neely, JR, y Morgan, HE
(1974) Relationship betwenn carbohydrate and lipid metabolism and
the energy balance of heart muscle. Ann. Rev. Physiol. 36,
413 - 459). Sin embargo, estos asuntos no se han confirmado por el
peso de datos experimentales y clínicos, que indican que la glucosa
- insulina produce resultados beneficiosos. Sin querer estar sujeto
a ninguna teoría, la explicación probable para esto es que en seres
humanos, la isquemia espontánea aguda no es una condición de
isquemia de flujo cero, pero en su lugar representa una región de
isquemia de bajo flujo en la que la perfusión residual es adecuada
para la distribución de sustrato y lavado de lactato. Esta
realización ha proporcionado una potente lógica fisiológica para el
uso de terapia metabólica en isquemia -
reperfusión.
reperfusión.
La cirugía cardiaca moderna, si implica reemplazo
de válvula cardiaca o injerto de derivación de arteria coronaria (CA
- BG), requiere rutinariamente una detención cardioplégica
hipodérmica, pinzamiento de aorta, y derivación cardiopulmonar
durante la cirugía. Por lo tanto, de manera eficaz, la cirugía
cardiaca rutinaria induce un estado de isquemia global electiva
después de reperfusión, que expone potencialmente el corazón a todos
los riesgos acompañantes y lesiones peculiares a isquemia -
reperfusión miocárdica. Por lo tanto, la prevención de lesión
miocárdica durante y después de operaciones cardiacas es un asunto
importante. La isquemia cardioplégica electiva que sigue a la
reperfusión tiene paralelismos obvios con la isquemia - reperfusión
encontrada durante MI agudo después de revascularización, y así pues
muchos de los principios patofisiológicos considerados en las
secciones previas también se aplican durante la cirugía cardiaca.
Sin embargo, existen diferencias notables entre isquemia -
reperfusión cardioplégica quirúrgica y isquemia - reperfusión
asociada a MI. Durante la cirugía, el corazón se detiene
(cardioplegia) y se infunde con una solución fría (hipodérmica)
diseñada para optimizar la preservación miocárdica. Después de la
finalización de la cirugía, el corazón se reactiva y se reperfunde
con sangre oxigenada a temperatura corporal. Esto produce una
secuencia de isquemia hipodérmica y reperfusión normotérmica, que
puede prevenir la acumulación de altos niveles en tejidos de
H^{+} y lactato. Además, a diferencia de MI agudo, la cardioplegia
hipodérmica representa un estado de isquemia global, de flujo cero,
seguido de reperfusión global.
En la solicitud previa de los inventores (nº de
serie 60/103.498), de la que ésta es una continuación en parte, los
autores han revisado las desventajas de infusiones de glucosa -
insulina y las desventajas de sustitución de éstas con infusión de
GLP-1, que es más segura que la insulina. En
resumen, las infusiones de GIK llevan riesgos significativos de
tanto hipoglucemia como hiperglucemia, y son técnicamente exigentes
y atención intensiva. Los peligros de hipoglucemia son obvios.
En contraste, estos riesgos no existen con una
infusión de GLP-1. La amida de péptido de tipo
glucagón (7 - 36) (GLP-1) es un péptido
insulinotrópico, natural, derivado del intestino que constituye un
componente principal del llamado efecto incretina. El
GLP-1 ejerce su efecto principal en las células
endocrinas pancreáticas, donde (1) regula la expresión y secreción
de insulina por las células \beta de una manera dependiente de
glucosa; (2) estimula la secreción de somatostatina; y (3) suprime
la secreción de glucagón por las células \alpha. Aunque no
resuelto formalmente, el fuerte efecto glucagonestático se presume
que se produce de uno o todos de los siguiente: (1) supresión
directa mediante estimulación de receptores de GLP-1
sobre una célula, aunque esto es improbable; (2) supresión
paracrina de la secreción de glucagón por liberación dentro de los
islotes de somatostatina; o (3) supresión paracrina por liberación
dentro de los islotes de insulina. Cualquier que sea el mecanismo
celular, el GLP-1 es único en su capacidad de
estimular simultáneamente la secreción de insulina e inhibir la
liberación de glucagón. Aunque una infusión de insulina terapéutica
también inhibe la liberación de glucagón, este efecto no es tan
potente como el del GLP-1, que ejerce una
inhibición, directa, paracrina dentro de los islotes de secreción
de
glucagón.
glucagón.
La capacidad dual de GLP-1 para
estimular enérgicamente la liberación de insulina e inhibe la
secreción de glucagón, junto con la dependencia estricta de glucosa
de su acción insulinotrópica, dotan a esta molécula de un potencial
terapéutico único en la dirección de isquemia - reperfusión. En
primer lugar, el GLP-1 estimula de manera firme la
secreción de insulina endógena y por lo tanto se puede usar para
lograr todas las acciones beneficiosas atribuidas a una infusión de
insulina en el tratamiento metabólico de isquemia reperfusión.
Aunque las infusiones de altas dosis de GIK típicamente contienen 25
- 33% de glucosa y 50 - 100 U de insulina/l, el requerimiento para
la introducción de hiperglucemia per se para lograr eficacia
terapéutica, frente a solamente proporcionando un medio metabólico
para la administración segura de altas dosis de insulina, no está
clara. Es probable que se requieren niveles adecuados de glucosa en
sangre para permitir la distribución de sustratos, pero no
necesariamente implica una necesidad de hiperglucemia y no se debe
menospreciar por el hecho de que la insulina ejerza efectos
importantes distintos de la captación de glucosa.
La glucosa no se requiere como una medida segura,
ya que niveles en sangre \leq3,5 mM invalidan la actividad de
GLP-1 estimulante de la insulina, por lo tanto
protegiendo contra los peligros de la hipoglucemia.
Segundo, el GLP-1 ejerce un
potente efecto glucagonestático, que junto a su acción
insulinotrópica conducirá a una fuerte supresión de los FFA. Uno de
los beneficios principales de las infusiones de glucosa - insulina
es la reducción de los niveles de FFA circulante y la supresión de
la captación de FFA. Los FFA y sus metabolitos tienen directos
efectos tóxicos sobre el miocardio isquémico así como durante el
periodo de reperfusión, cuando contribuyen al aturdimiento, y por
lo tanto la reducción de los niveles de FFA es un objetivo
principal terapéutico de intervención metabólica en isquemia -
reperfusión, objetivo de intervención metabólica en isquemia -
reperfusión. Ya que el glucagón es un potente estímulo de lipólisis
de tejido adiposo y producción de FFA, la supresión de glucagón
mediada por GLP-1 además aumenta la reducción
inducida por insulina en los FFA circulantes. Así pues, la terapia
por GLP-1 es superior a la infusión de glucosa -
insulina a este respecto. De hecho, los datos preliminares de
voluntarios sanos indican que una infusión intravenosa de
GLP-1 reducirá los niveles de FFA en plasma en
ayunas hasta < 10% de los valores control.
El GLP-1 debe ser eficaz en al
mayoría de los pacientes sin requerir administración simultánea de
glucosa.
Además, puede ser necesario administrar potasio
para corregir las desviaciones de exceso de potasio en el
compartimiento celular.
Además del GLP-1 o sus análogos
biológicos, la terapia puede incluir el uso de depuradores de
radicales libres tales como glutatión, melatonina, vitamina E, y
superóxido dismutasa (SOD). En tales combinaciones el riesgo de
daño por reperfusión se reduce incluso más.
El término "GLP-1", o
péptido de tipo glucagón, incluye miméticos, y como se usa en el
contexto de la presente invención puede comprender péptidos de tipo
glucagón y péptidos relacionados y análogos de péptido - 1 de tipo
glucagón que se unen a una proteína receptora de péptido de tipo
glucagón (GLP-1) tal como la proteína receptora de
amida de GLP-1 (7 - 36) y tiene un efecto biológico
correspondiente sobre la secreción de insulina como amida de
GLP-1 (7 - 36), que es una forma nativa,
biológicamente activa de GLP-1, véase Goke, B y
Byrne, M, Diabetic Medicine, 1996, 13: 854 - 860. Los
receptores de GLP-1 son proteínas se la superficie
celular encontradas, por ejemplo, en las células \beta
pancreáticas productoras de insulina. Los péptidos de tipo glucagón
y análogos incluirán especies que tienen actividad insulinotrópicas
y que son agonistas de, es decir, activar, la molécula receptora de
GLP-1 y su segunda actividad mensajera sobre, entre
otros, células \beta pancreáticas productoras de insulina. Se han
descrito los agonistas de péptido de tipo glucagón que muestran
actividad a través de este receptor: documento EP 0708179A2; Hjorth,
S. A. y col., J. Biol. Chem. 269 (4B): 30121 - 30124 (1994);
Siegel, E. G. y col., Amer. Diabetes Assoc. edición 57ª Scientific
Sessions, Boston (1997); Hareter, A. y col., Amer. Diabetes Assoc.
edición 57ª Scientific Sessions, Boston (1997); Adelhorst, K. y
col., J. Biol. Chem. 269 (9): 6275 - 6278 (1994); Deacon C.
F. y col., 16ª Internacional Diabetes Federation Congress
Abstracts, Diabetologia Supplement (1997); Irwin, D. M. y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 7915 - 7920 (1997);
Mosjov, S., Int. J. Peptide Protein Res. 40: 333 - 343
(1992). Las moléculas de tipo glucagón incluyen polinucleótidos que
expresan agonistas de GLP-1, es decir, activadores
de la molécula receptora de GLP-1 y su actividad
mensajera secundaria encontrada, entre otros, en las células
\beta pancreáticas productoras de insulina. Los miméticos de
GLP-1 que son también agonistas incluyen, por
ejemplo, compuestos químicos diseñados específicamente para activar
el receptor de GLP-1. También se conocen los
antagonistas de péptido - 1 de tipo glucagón, por ejemplo, véase
por ejemplo, Watanabe, Y y col., J. Endocrinol. 140 (1): 45 -
52 (1994), e incluyen exendin (9 - 39) amina, un análogo de
exnedina, que es un potente antagonista de los receptores de
GLP-1 (véase, por ejemplo, el documento WO 97/46584
recientes publicaciones describen Blas Widow GLP-1 y
Ser^{2} GLP-1, véase G. G. Holz, J. F.
Hakner/Comparative Biochemistry and Physiology, parte B 121
(1998) 177 - 184 y Ritzel, y col., A synthetic glucagón - like
peptide-1 analog with improved plasma stability,
J. Endocrinol octubre de 1998 159 (1):
93 - 102.
93 - 102.
Las realizaciones adicionales incluyen
polipéptidos de tipo glucagón sintetizados químicamente así como
cualquier polipéptido o fragmentos de los mismos que son
sustancialmente homólogos. "Sustancialmente homólogos", que se
pueden referir tanto a secuencias de ácidos nucleicos como de
aminoácidos, significa que una secuencia sujeto particular, por
ejemplo, una secuencia mutante, varía de una secuencia de
referencia en una o más sustituciones, supresiones, o adiciones,
cuyo efecto neto no da como resultado una desemejanza funcional
adversa entre las secuencia de referencia y sujeto. Para los
propósitos de la presente invención, las secuencia que tienen más de
un 50% de homología, y preferentemente más de 90% de homología, la
actividad biológica equivalente en la potenciación de las
respuestas de las células \beta a niveles de glucosa en plasma, y
características de expresión equivalente se consideran
sustancialmente homólogas. Para los propósitos de determinación de
homología, se debe hacer caso omiso del truncamiento de la secuencia
madura. Las secuencias que tienen menores grados de homología,
bioactividad comparable, y características de expresión
equivalentes se consideran equivalentes.
Los péptidos de GLP de mamíferos y glucagón están
codificados por el mismo gen. En el íleo el fenotipo se procesa en
dos clases principales de hormonas de péptidos de GLP, denominadas
GLP-1 y GLP-2. Existen cuatro
péptidos relacionados con el GLP-1 que se sabe que
se procesan a partir de péptidos fenotípicos. GLP-1
(1 - 37) tiene la secuencia His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly
Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (DSEC ID Nº: 1). El
GLP-1 (1 - 37) se amida mediante procesamiento post
- traduccional para producir GLP-1 (1 - 36)
NH_{2} que tiene la secuencia His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH_{2}) (SEC ID Nº: 2); o
se procesa enzimáticamente para producir GLP-1 (7 -
37) que tiene la secuencia His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val
Lys Gly Arg Gly (SEC ID Nº: 3). GLP-1 (7 - 37)
también se puede amidar para producir amida de GLP-1
(7 - 36) que es la forma natural de la molécula de
GLP-1, y que tiene la secuencia His Ala Glu Gly Thr
Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH_{2}) (SEC ID Nº: 4) y en la
misma forma natural de la molécula de GLP-1.
Las células L intestinales secretan
GLP-1 (7 - 37) (SEC ID Nº: 3) y
GLP-1 (7 - 36) NH_{2} (SEC ID Nº: 4) y una
relación de 1 a 5, respectivamente. Estas formas truncadas de
GLP-1 tienen cortas semividas in situ, es
decir menos de 10 minutos, y se inactivan mediante una
aminodipeptidasa IV para producir Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val
Lys Gly Arg Gly (SEC ID Nº: 5); y Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val
Lys Gly Arg (NH_{2}) (SECID Nº: 6), respectivamente. Los péptidos
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala
Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEC ID Nº: 5) y Glu
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH_{2}) (SEC ID Nº: 6),
se ha especulado que afectan a la producción de glucosa hepática,
pero no estimulan la producción o liberación de insulina por
el
páncreas.
páncreas.
Existen seis péptidos en los venenos de monstruo
de Gila que son homólogos al GLP-1. Sus secuencias
se comparan a las secuencias del GLP-1 en la tabla
1.
Las homologías mayores como se indican por las
áreas indicadas en la tabla 1 son: péptidos c y h se derivan de b y
g, respectivamente. Los 6 péptidos de origen natural (a, b, d, e, f
y g) son homólogos en las posiciones 1, 7, 11 y 18. El
GLP-1 y las exendinas 3 y 4 (a, b y d) son además
homólogos en las posiciones 4, 5, 6, 8, 9, 15, 22, 23, 25, 26 y 29.
En la posición 2, A, S y G son estructuralmente similares. En la
posición 3, los residuos D y E (Asp y Glu) son estructuralmente
similares. En las posiciones 22 y 23 F (Phe) e I (Ile) son
estructuralmente similares a Y (Tyr) y L (Leu), respectivamente. Del
mismo modo, en la posición 26 L e I son estructuralmente
equivalentes.
Así pues, de los 30 residuos de
GLP-1, las exendinas 3 y 4 son idénticas en 15
posiciones y equivalentes en 5 posiciones adicionales. Solamente las
posiciones donde son evidentes cambios estructurales radicales en
los residuos 16, 17, 19, 21, 24, 27, 28 y 30. Las exendinas también
tiene 9 residuos extra en el extremo carboxilo.
Los péptidos de tipo GLP-1 se
pueden preparar mediante síntesis química de péptidos en fase
sólida. El GLP-1 también se puede preparar mediante
técnicas recombinantes convencionales usando procedimientos
habituales descritos, en por ejemplo, Sambrook y Maniatis.
"Recombinante", como se usa en esta memoria descriptiva,
significa que una proteína se deriva se sistemas de expresión
recombinantes (por ejemplo, microbiano o de mamíferos) que se pueden
modificar genéticamente para que contengan un gen de expresión para
el GLP-1 o sus análogos biológicamente activos.
Los péptidos de tipo GLP-1 se
pueden recuperar y purificar a partir de cultivos celulares
recombinantes mediante procedimientos que incluyen, pero sin
limitación, precipitación por sulfato amónico o etanol, extracción
por ácido, cromatografía de intercambio aniónico o catiónico,
cromatografía sobre fosfocelulosa, cromatografía de interacción
hidrófoba, cromatografía de afinidad, cromatografía sobre
hidroxilapatita y cromatografía sobre lectina. La cromatografía
líquida de alto rendimiento (HPLC) se puede emplear para etapas de
purificación final.
Los polipéptidos de la presente invención pueden
ser un producto purificado naturalmente, o un producto de
procedimientos de síntesis química, o producidos mediante técnicas
recombinantes a partir de huéspedes procarióticos o eucarióticos
(por ejemplo, mediante células de bacterias, de levaduras, de
plantas superiores, de insectos y de mamíferos en cultivo o in
vivo). Dependiendo del huésped empleado en un procedimiento de
producción recombinante, los polipéptidos de la presente invención
están generalmente no glicosilados, pero pueden estar
glicosilados.
La actividad del GLP-1 se puede
determinar mediante procedimientos habituales, en general mediante
procedimientos de selección de actividad unida a receptores que
implican proporcionar células apropiadas que expresan el receptor de
GLP-1 sobre su superficie, por ejemplo, líneas
celulares de insulinoma tales como células RINmSF o o células INS -
1. Véase también Mosjov, S. (1992) y el documento EP708170A2. Además
para medir la unión específica del trazador a la membrana usando
procedimientos de radioinmunoensayos, también se puede usar
actividad de AMPc o producción de insulina dependiente de glucosa.
En un procedimiento, un polinucleótido que codifica el receptor de
la presente invención se emplea para transfectar células que por lo
tanto expresan la proteína receptora del GLP-1. Así
pues, por ejemplo, estos procedimientos se pueden emplear para
seleccionar un agonista receptor poniendo en contacto tales células
con los compuestos a seleccionar y determinar si tales compuestos
generan una señal, es decir activan el receptor.
Los anticuerpos policlonales y monoclonales se
pueden utilizar para detectar, purificar e identificar los péptidos
de tipo GLP-1 para uso en los procedimientos
descritos en esta memoria descriptiva. Los anticuerpos tales como
ABGA1178 detectan GLP-1 intacto no ayustado (1 - 37)
o GLP-1 N - terminalmente truncado (7 - 37) o (7 -
38) amida. Otros anticuerpos se detectan en el mismo extremo del
terminal C de la molécula precursora, un procedimiento que permite
mediante sustracción calcular la cantidad de péptido truncado
biológicamente activo, es decir, GLP-1 (7 –
37)
o (7 - 36) amida (Orskov y col., Diabetes, 1993, 42: 658 - 661; Orskov y col., J. Clin. Invest. 1991, 87: 415 - 423).
o (7 - 36) amida (Orskov y col., Diabetes, 1993, 42: 658 - 661; Orskov y col., J. Clin. Invest. 1991, 87: 415 - 423).
Otras técnicas de selección incluyen el uso de
células que expresan el receptor del GLP-1, por
ejemplo, células CHO transfectadas, en un sistema que mide el pH
extracelular o cambios iónicos producidos por activación receptora.
Por ejemplo, se pueden poner en contacto agonistas potenciales con
una célula que expresa el receptor proteico del
GLP-1 y una segunda respuesta mensajera, por
ejemplo, traducción de señal o los cambios iónicos o de pH, se
pueden medir para determinar si es eficaz el agonista potencial.
Las proteínas de unión a los receptores del
péptido - 1 de tipo glucagón de la presente invención se pueden usar
en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales
composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del
polipéptido, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tal vehículo incluye, pero no se limita a, solución salina, solución
salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol, lactosa,
fosfato, manitol, arginina, trehalosa, y las combinaciones de los
mismos. Las formulaciones deben seguir la forma de administración y
las determinan fácilmente los expertos en la técnica. El péptido de
tipo GLP-1 también se puede usar en combinación con
agentes conocidos en la técnica que potencian la semivida in
vivo del péptido con el fin de potenciar o prolongar la
actividad biológica del péptido. Por ejemplo, una molécula o resto
químico se puede unir covalentemente a la composición de la
presente invención antes de la administración de la misma. Como
alternativa, el agente potenciador se puede administrar
simultáneamente con la composición. Todavía además, el agente puede
comprender una molécula que se sabe que inhibe la degradación
enzimática de los péptidos de tipo GLP-1 se puede
administrar simultáneamente con o después de la administración de la
composición de péptido de GLP-1. Tal molécula se
puede administrar, por ejemplo, por vía oral o mediante
inyección.
Los pacientes a los que se les administra
GLP-1 o sus análogos en combinación con los sistemas
vehículo aquí enumerados, especialmente aquellos tratados antes de
un proceso planeado o dentro de las primeras 4 horas después de un
proceso isquémico, se observa que tienen menos arritmia, menos daño
de tejidos, y menos malestar sin efectos secundarios.
A partir de estas consideraciones es evidente que
una infusión de GLP-1 se puede esperar que ejerza
un efecto principal terapéutico en reperfusión miocárdica. Se espera
que el GLP-1 se pueda administrar mediante
administración I. V. o subcutánea para infusión continua mediante
inyección intravenosa (I. V.) 0,1 pmoles/kg/min a 10 pmoles/kg/min y
mediante subcutánea (S. C.) 0,1 pmoles/kg/min a 75 pmoles/kg/min, e
individual (bolus) mediante I. V. 0,005 nmoles/kg a 20 nmoles/kg y
S. C. 0,1 nmoles/kg a 100 nmoles/kg son niveles adecuados de
administración. La infusión de GLP-1 se puede co -
administrar con glucosa (5%) si se requiere que mantenga los niveles
de glucosa en sangre \geq5 mM (para mantener la secreción
insulina eficaz). De manera similar, también se considerará la co -
administración de potasio (K^{+}), dependiendo del grado al que
la activación de la N^{+}/K^{+} ATPasa de membrana conduce a un
desplazamiento de K^{+} en el espacio intracelular. El
tratamiento con GLP-1 comenzará tan pronto en el
período post - isquémico como sea posible después de, por ejemplo,
la isquemia espontánea aguda en el contexto doméstico o ambulancia
y antes de las terapias de reperfusión, y se continúan después. En
el caso de cirugía cardiaca, la infusión de GLP-1
debe comenzar 12 - 24 horas antes de la cirugía, durante la cirugía
desde el comienzo de la anestesia hasta el pinzamiento de aorta, e
inmediatamente después de pinzamiento durante un período de al menos
72 horas después de la operación. Como se ha explicación antes, la
co - administración de un depurador de radica libre ayudará
adicionalmente a la recuperación de reperfusión.
A partir de lo anterior se puede observar que la
invención logra todos sus objetivos establecidos.
Claims (11)
1. Uso de una composición que incluye
GLP-1, o un análogo biológicamente activo del mismo,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para tratar individuos en necesidad de mejora de lesión
del tejido orgánico producida por reperfusión de flujo sanguíneo
después de un período de isquemia, dicho tratamiento no incluye la
co - administración de glucosa.
2. Uso de una composición según la reivindicación
1 en el que el vehículo farmacéutico se selecciona entre el grupo
constituido por solución salina, solución salina tamponada, agua,
glicerol, etanol, lactosa, fosfato, manitol, arginina, trehalosa, y
las combinaciones de los mismos.
3. Uso de una composición según la reivindicación
1 ó 2, en el que la composición se administra a un nivel de dosis de
GLP-1 de 0,1 pmoles/kg/min a 10 pmoles/min.
4. Uso de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se ha de efectuar la
administración simultánea de un depurador de radical libre.
5. Uso de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la administración se
comienza dentro de 4 horas de un proceso isquémico.
6. Uso de una composición según la reivindicación
5, en el que la administración se administra dentro de 4 horas de
un proceso isquémico y continúa después.
7. Uso de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la administración se
efectúa por vía intravenosa.
8. Uso de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la administración se efectúa
mediante inyección subcutánea o por micropresión, insuflación
pulmonar profunda, bomba externa o implantada, inyección por
liberación prolongada, y otros mecanismos de liberación sostenida,
distribución oral y parche, y mecanismos de membrana, intradérmicos
y bucales.
9. Uso de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el tejido orgánico es el
miocardio.
10. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la necesidad de mejora
de daño de tejidos por intervención metabólica surge de un
procedimiento médico que es una intervención quirúrgica
seleccionado entre el grupo constituido por procedimientos
quirúrgicos cardiacos, transplantes de órganos, amputación
traumática de miembros e injerto.
11. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el procedimiento médico
implica un proceso de reperfusión isquémica, dicho proceso siendo
simultáneo con infarto de intestino e infarto de miocardio.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US302596 | 1999-04-30 | ||
US09/302,596 US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 1999-04-30 | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2233366T3 true ES2233366T3 (es) | 2005-06-16 |
ES2233366T5 ES2233366T5 (es) | 2012-01-27 |
Family
ID=23168436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00926404T Expired - Lifetime ES2233366T5 (es) | 1999-04-30 | 2000-04-27 | Intervención metabólica con glp-1 para mejorar la función de tejido isquémico y reperfundido. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6284725B1 (es) |
EP (2) | EP1512410A1 (es) |
JP (1) | JP2002543142A (es) |
CN (1) | CN1349409A (es) |
AT (1) | ATE283701T1 (es) |
AU (2) | AU777019B2 (es) |
CA (1) | CA2372947C (es) |
DE (1) | DE60016393T3 (es) |
ES (1) | ES2233366T5 (es) |
HK (1) | HK1046640A1 (es) |
IL (2) | IL145830A0 (es) |
MX (1) | MXPA01010859A (es) |
NO (1) | NO325601B1 (es) |
NZ (1) | NZ514610A (es) |
PT (1) | PT1173197E (es) |
WO (1) | WO2000066138A2 (es) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7138486B2 (en) * | 1986-05-05 | 2006-11-21 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof |
US6849708B1 (en) * | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US7259136B2 (en) * | 1999-04-30 | 2007-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease |
US6429197B1 (en) | 1998-10-08 | 2002-08-06 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain |
US6924264B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
US6329336B1 (en) * | 1999-05-17 | 2001-12-11 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
US6514500B1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
US20090175821A1 (en) * | 1999-05-17 | 2009-07-09 | Bridon Dominique P | Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo |
US20060160740A1 (en) * | 1999-10-21 | 2006-07-20 | Suad Efendic | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke |
US6485938B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-11-26 | Zymogenetics, Inc. | Nucleic acid molecules that encodes human Zven1 |
CN1462191B (zh) * | 2000-05-19 | 2013-07-24 | 埃米林药品公司 | Glp-1用于制备治疗急性冠脉综合征的药物的用途 |
CA2395165C (en) | 2000-10-20 | 2012-05-22 | Mario Ehlers | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide |
EP1346722B1 (en) | 2000-12-01 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive substance |
EA006160B1 (ru) * | 2001-02-16 | 2005-10-27 | Конджачем, Инк. | Долгоживущий глюкагоноподобный пептид 2(glp-2, гпп-2) для лечения желудочно-кишечных заболеваний и расстройств |
JP2002293799A (ja) * | 2001-03-29 | 2002-10-09 | Itoham Foods Inc | 新規ペプチド及びそれを含有する消化管運動抑制剤 |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US7138105B2 (en) * | 2002-02-27 | 2006-11-21 | Pharmain | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
DE60327771D1 (de) | 2002-07-04 | 2009-07-09 | Zealand Pharma As | Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes |
EP1546200A2 (en) | 2002-10-02 | 2005-06-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US7291589B2 (en) * | 2002-10-07 | 2007-11-06 | Zymogenetics, Inc. | Uses of human Zven proteins and polynucleotides |
US7790681B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
US20040209803A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-21 | Alain Baron | Compositions for the treatment and prevention of nephropathy |
WO2004056313A2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of cardiac arrhythmias |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
CA2820537C (en) | 2003-04-23 | 2015-10-20 | Valeritas, Inc. | Hydraulically actuated pump for fluid administration |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
PL1745078T3 (pl) | 2004-04-23 | 2009-12-31 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Sposób oczyszczania koniugatów albumin |
US9089636B2 (en) | 2004-07-02 | 2015-07-28 | Valeritas, Inc. | Methods and devices for delivering GLP-1 and uses thereof |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
DK1888103T3 (da) * | 2005-04-11 | 2012-04-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af glp-1, exendin og agonister deraf til forsinkelse eller forhindring af kardial remodellering |
TWI364292B (en) | 2005-06-30 | 2012-05-21 | Ipsen Pharma Sas | Glp-1 pharmaceutical compositions |
WO2007033140A2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Zymogenetics, Inc. | Prok2 antagonists and methods of use |
US8039432B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
EP1971372B1 (en) * | 2005-12-19 | 2018-11-14 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
US20070264130A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-11-15 | Phluid, Inc. | Infusion Pumps and Methods for Use |
ES2566058T3 (es) | 2006-03-30 | 2016-04-08 | Valeritas, Inc. | Dispositivo de suministro de fluidos de múltiples cartuchos |
ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
NZ574524A (en) | 2006-08-09 | 2011-07-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring |
EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
US20090287180A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-19 | Diperna Paul M | Disposable pump reservoir and related methods |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
CA2737461A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
WO2010043566A2 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
HUE031900T2 (en) | 2008-12-10 | 2017-08-28 | Glaxosmithkline Llc | Pharmaceutical compositions containing Albiglutide |
EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
EP2459251B1 (en) | 2009-07-30 | 2014-03-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
US9707176B2 (en) | 2009-11-13 | 2017-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
ES2855146T3 (es) | 2009-11-13 | 2021-09-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
EP2504019A2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | ArisGen SA | Mucosal delivery composition comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
MX343360B (es) | 2010-04-27 | 2016-11-03 | Zealand Pharma As | Conjugados peptidicos de agonistas del receptor de glp-1 y gastrina y su uso. |
WO2011140176A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Glaxosmithkline Llc | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and providing cardiovascular protection |
RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US9950038B2 (en) | 2011-08-05 | 2018-04-24 | The Trustees Of The Universiy Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting delayed graft function |
PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
CN104144704B (zh) | 2011-11-03 | 2018-03-23 | 西兰制药公司 | Glp‑1受体激动剂肽胃泌素缀合物 |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
AR091866A1 (es) | 2012-07-23 | 2015-03-04 | Zealand Pharma As | Analogos del glucagon |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
WO2014063239A1 (en) * | 2012-10-26 | 2014-05-01 | University Health Network | Peptides and methods for preventing ischemic tissue injury |
ES2688367T3 (es) | 2012-12-21 | 2018-11-02 | Sanofi | Derivados de exendina-4 como agonistas duales de GLP1/GIP o trigonales de GLP1/GIP/glucagón |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
UA122767C2 (uk) | 2013-10-17 | 2021-01-06 | Зіленд Фарма А/С | Ацильований аналог глюкагону |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EA035688B1 (ru) | 2013-11-06 | 2020-07-27 | Зилэнд Фарма А/С | Соединения, которые представляют собой тройные агонисты глюкагона, glp-1 и gip |
CA2929459C (en) | 2013-11-06 | 2022-05-03 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
CN112957455A (zh) | 2014-01-09 | 2021-06-15 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 |
SG11201604706TA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
WO2015104311A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
BR112017008659A2 (pt) | 2014-10-29 | 2018-01-30 | Zealand Pharma As | ?métodos e compostos de agonista de gip? |
CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
AU2016247499B2 (en) | 2015-04-16 | 2020-09-03 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
JP6993235B2 (ja) | 2015-06-03 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | インプラントの設置及び撤去システム |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
EP3458084B1 (en) | 2016-05-16 | 2020-04-01 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
EP3296746A1 (en) * | 2016-09-20 | 2018-03-21 | Université de Bourgogne | In vitro method for diagnosing at early stage intestinal ischemia |
CN117384274A (zh) | 2016-12-09 | 2024-01-12 | 西兰制药公司 | 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂 |
KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
DE102020103987A1 (de) * | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Eberhard Karls Universität Tübingen, Medizinische Fakultät | Agens zur Behandlung und Prophylaxe einer postischämischen Gewebeschädigung |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US61838A (en) * | 1867-02-05 | Eichaed ketcham | ||
US4196196A (en) | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
US4976959A (en) * | 1986-05-12 | 1990-12-11 | Burroughs Wellcome Co. | T-PA and SOD in limiting tissue damage |
US6204259B1 (en) | 1993-01-14 | 2001-03-20 | Monsanto Company | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
US5424286A (en) * | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5512549A (en) † | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US6107329A (en) * | 1995-06-06 | 2000-08-22 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
AU3454197A (en) | 1996-07-11 | 1998-02-09 | Molins Plc | Web cutting and/or sealing method and apparatus |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
ES2247676T3 (es) * | 1997-01-07 | 2006-03-01 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Uso de las exendinas y de los agonistas de las mismas para la reduccion de la ingesta alimenticia. |
AU6586298A (en) | 1997-03-31 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
US5955594A (en) * | 1997-04-30 | 1999-09-21 | Mishra; Lopa | Nucleic acids encoding proteins for early liver development |
MY155270A (en) † | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
US20020061838A1 (en) | 2000-05-17 | 2002-05-23 | Barton Holmquist | Peptide pharmaceutical formulations |
-
1999
- 1999-04-30 US US09/302,596 patent/US6284725B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-27 PT PT00926404T patent/PT1173197E/pt unknown
- 2000-04-27 DE DE60016393T patent/DE60016393T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-27 MX MXPA01010859A patent/MXPA01010859A/es active IP Right Grant
- 2000-04-27 JP JP2000615022A patent/JP2002543142A/ja active Pending
- 2000-04-27 ES ES00926404T patent/ES2233366T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-27 CA CA2372947A patent/CA2372947C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-27 EP EP04027507A patent/EP1512410A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-27 IL IL14583000A patent/IL145830A0/xx unknown
- 2000-04-27 WO PCT/US2000/011251 patent/WO2000066138A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-27 AU AU44935/00A patent/AU777019B2/en not_active Ceased
- 2000-04-27 AT AT00926404T patent/ATE283701T1/de active
- 2000-04-27 EP EP00926404A patent/EP1173197B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-27 NZ NZ514610A patent/NZ514610A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-27 CN CN00806951A patent/CN1349409A/zh active Pending
-
2001
- 2001-05-09 US US09/851,738 patent/US6982248B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-11 US US09/953,021 patent/US20020147131A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-08 IL IL145830A patent/IL145830A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 NO NO20015294A patent/NO325601B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-13 HK HK02108203.4A patent/HK1046640A1/zh unknown
-
2004
- 2004-12-21 AU AU2004240247A patent/AU2004240247B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ514610A (en) | 2004-01-30 |
WO2000066138A3 (en) | 2001-07-05 |
AU2004240247B2 (en) | 2008-07-31 |
AU777019B2 (en) | 2004-09-30 |
EP1173197B2 (en) | 2011-10-19 |
NO20015294L (no) | 2001-12-28 |
HK1046640A1 (zh) | 2003-01-24 |
AU2004240247A1 (en) | 2005-01-20 |
NO325601B1 (no) | 2008-06-23 |
US20020147131A1 (en) | 2002-10-10 |
JP2002543142A (ja) | 2002-12-17 |
NO20015294D0 (no) | 2001-10-29 |
WO2000066138A2 (en) | 2000-11-09 |
DE60016393T3 (de) | 2012-07-12 |
CA2372947C (en) | 2013-02-19 |
AU4493500A (en) | 2000-11-17 |
IL145830A0 (en) | 2002-07-25 |
MXPA01010859A (es) | 2002-05-06 |
IL145830A (en) | 2010-12-30 |
PT1173197E (pt) | 2005-04-29 |
ES2233366T5 (es) | 2012-01-27 |
CN1349409A (zh) | 2002-05-15 |
ATE283701T1 (de) | 2004-12-15 |
US6284725B1 (en) | 2001-09-04 |
DE60016393T2 (de) | 2006-02-02 |
EP1173197B1 (en) | 2004-12-01 |
US20020055460A1 (en) | 2002-05-09 |
US6982248B2 (en) | 2006-01-03 |
EP1512410A1 (en) | 2005-03-09 |
EP1173197A2 (en) | 2002-01-23 |
DE60016393D1 (de) | 2005-01-05 |
CA2372947A1 (en) | 2000-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2233366T3 (es) | Intervencion metabolica con glp-1 para mejorar la funcion de tejido isquemico y reperfusionado. | |
AU774084B2 (en) | Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain | |
US7259136B2 (en) | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease | |
ES2307619T3 (es) | Tratamiento del sindrome coronario agudo con glp-1. | |
US8389473B2 (en) | Treatment of cardiac arrhythmias | |
US20040097411A1 (en) | Method of treating left ventricular dysfunction | |
US20230414773A1 (en) | Elp fusion proteins for controlled and sustained release | |
JP2006514035A (ja) | 心不整脈の予防および治療 |