ES2231775T3 - Composiciones de microburbujas estabilizadas para ecografia. - Google Patents
Composiciones de microburbujas estabilizadas para ecografia.Info
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Abstract
UNA PREPARACION DE MICROBURBUJAS FORMADAS DE UNA PLURALIDAD DE MICROBURBUJAS, QUE CONSTA DE UN PRIMER GAS Y UN SEGUNDO GAS ENVUELTOS POR UNA MEMBRANA COMO UN SURFACTANTE, DONDE EL PRIMERO Y EL SEGUNDO GAS SE ENCUENTRAN PRESENTES EN UN INDICE MOLAR DESDE APROXIMADAMENTE 1:100 A 1000:1, Y DONDE EL PRIMER GAS POSEE UNA PRESION DE VAPOR DE AL MENOS APROXIMADAMENTE (760 -X) MM HG A 37 GRADOS C, DONDE X ES LA PRESION DE VAPOR DEL SEGUNDO GAS A 37 GRADOS C, Y DONDE LA PRESION DE VAPOR DE CADA UNO DE LOS DOS GASES ES MAYOR QUE APROXIMADAMENTE 75 MM HG A 37 GRADOS C; TAMBIEN SE MUESTRAN METODOS PARA PREPARAR COMPOSICIONES DE MICROBURBUJAS, QUE INCLUYEN COMPOSICIONES QUE SE MENGUAN RAPIDAMENTE DESDE UN PRIMER DIAMETRO MEDIO A UN SEGUNDO INFERIOR A APROXIMADAMENTE 75% DEL PRIMER DIAMETRO, Y QUE SE ESTABILIZAN EN EL SEGUNDO DIAMETRO; METODOS Y EQUIPOS PARA PREPARAR LAS MICROBURBUJAS; Y LOS METODOS PARA UTILIZAR TALES MICROBURBUJAS COMO AGENTES DE CONTRASTE.
Description
Composiciones de microburbujas estabilizadas para
ecografía.
La presente invención incluye un procedimiento
para preparar microburbujas estables de vida larga para realzar el
contraste ecográfico y para otros usos, y las composiciones de las
burbujas que se preparan de esta manera.
La tecnología ecográfica constituye una
alternativa importante y más económica a las técnicas de imagen que
usan radiaciones ionizantes. Mientras que se dispone de numerosas
tecnologías convencionales de imagen, por ejemplo resonancia
magnética nuclear (RMN), tomografía computerizada (TC) y tomografía
por emisión de positrones (TEP), usando cada una de estas técnicas
un equipo extremadamente caro. Además, la TC y la TEP utilizan
radiaciones ionizantes. Al contrario que estas técnicas, el equipo
de visualización mediante ecografía es relativamente barato. Además,
la visualización con ecografía no utiliza radiaciones
ionizantes.
La visualización con ecografía aprovecha las
diferencias de densidad y de composición tisular que afectan a la
reflexión de las ondas sónicas por parte de esos tejidos. Las
imágenes son especialmente nítidas cuando hay variaciones
diferenciadas de densidad o de compresibilidad tisular, como en las
interfases tisulares. Las interfases entre tejidos sólidos, el
sistema esquelético y diversos órganos y/o tumores se visualizan
fácilmente con técnica de ecografía.
Según esto, en muchas aplicaciones de imagen la
ecografía tiene un rendimiento adecuado sin utilizar agentes para
realzar el contraste; sin embargo, para otras aplicaciones, como la
visualización del flujo sanguíneo, se han hecho esfuerzos continuos
para desarrollar esos agentes para proporcionar un realce del
contraste. Una aplicación particularmente significativa de esos
agentes de contraste es el área de la visualización de la
perfusión. Esos agentes de contraste ecográfico podrían mejorar la
visualización del flujo sanguíneo en músculo cardiaco, riñones,
hígado y otros tejidos. Esto, a su vez, facilitaría la
investigación, el diagnóstico, la cirugía y el tratamiento en
relación con los tejidos visualizados. Un agente de contraste del
depósito sanguíneo también permitiría la visualización basándose en
el contenido sanguíneo (por ejemplo, tumores y tejidos inflamados)
y ayudaría a visualizar la placenta y el feto realzando únicamente
la circulación materna.
Se han propuesto diversos agentes de realce del
contraste ecográfico. Los agentes más útiles generalmente constaban
de microburbujas que se pueden inyectar por vía intravenosa. En su
forma de realización más sencilla, las microburbujas son burbujas
en miniatura que contienen un gas, como por ejemplo aire, y se
forman mediante la utilización de agentes espumantes, tensioactivos
o agentes encapsuladores. A continuación, las microburbujas
constituyen un objeto físico en el torrente sanguíneo que tiene una
densidad diferente y una compresibilidad mucho mayor que el líquido
tisular y la sangre circundantes. En consecuencia, estas
microburbujas se pueden visualizan fácilmente mediante técnica de
ecografía.
Sin embargo, la mayor parte de las composiciones
de microburbujas no ha podido proporcionar un realce del contraste
que durara siquiera unos pocos segundos de, y mucho menos minutos.
Esto limita mucho su utilidad. Por lo tanto, se han
"construido" microburbujas de diferentes maneras en un intento
de aumentar su vida efectiva de realce del contraste. Se han
seguido varios caminos: utilización de diferentes tensioactivos o
espumantes, utilización de gelatinas o microesferas de albúmina que
se forman inicialmente en una suspensión líquida y que atrapan el
gas durante la solidificación, y formación de liposomas. En teoría
cada uno de estos intentos debería crear estructuras de burbuja más
fuertes. Sin embargo, los gases atrapados (típicamente aire,
CO_{2} y similares) están bajo una presión creciente en la burbuja
debido a la tensión superficial del tensioactivo circundante, como
se describe en la ecuación de Laplace (\DeltaP=2\gamma/r).
Este aumento de presión da lugar a su vez a una
contracción rápida y desaparición de la burbuja a medida que el gas
se desplaza desde un área de alta presión (en la burbuja) hacia un
entorno de menor presión (bien hacia el líquido circundante que no
está saturado de gas a esta presión elevada, o bien hacia una
burbuja de mayor diámetro y de menor presión).
Generalmente se ha demostrado que las cubiertas
de fase sólida que encapsulan los gases son demasiado frágiles o
demasiado permeables al gas como para tener una vida satisfactoria
in vivo. Además, las cubiertas gruesas (por ejemplo,
albúmina, azúcar u otros materiales viscosos) reducen la
compresibilidad de las burbujas, reduciendo de esta manera su
ecogenicidad durante el breve tiempo que pueden existir. Las
partículas sólidas o las gotitas de emulsiones líquidas que se
convierten en gas o que hierven cuando se inyectan plantean el
peligro de sobresaturar la sangre con el gas o con el vapor. Esto
dará lugar a un pequeño número de grandes burbujas que pueden
embolizar y que se forman en los escasos puntos de nucleación
disponibles, en lugar del gran número de burbujas pequeñas que se
pretende.
Una propuesta para abordar estos problemas se
perfila en Quay, PCT/US92/07250. Quay forma burbujas usando gases
seleccionados por ser gases a la temperatura corporal (37ºC) y por
tener una menor solubilidad en agua, una mayor densidad y una menor
capacidad de difusión en solución que el aire. Aunque la reducción
de la solubilidad en agua y de la capacidad de difusión pueden
afectar a la velocidad a la que el gas abandona la burbuja, sigue
habiendo numerosos problemas con las burbujas de Quay. Formar
burbujas de un diámetro lo suficientemente pequeño (por ejemplo,
3-5 \mum) precisa aportar mucha energía. Esto es
una desventaja porque los sistemas sofisticados de preparación de
burbujas deben estar disponibles en el lugar de uso. Además, los
criterios de selección de gases de Quay son incorrectos porque no
consideran ciertas causas importantes de contracción de las
burbujas, a saber, los efectos de la tensión superficial de las
burbujas, de los tensioactivos y de los efectos osmóticos del gas, y
estos errores dan lugar a la inclusión de ciertos gases inadecuados
y a la exclusión de ciertos gases óptimamente adecuados.
Según esto, en la técnica existe una necesidad de
composiciones, y un procedimiento para preparar dichas
composiciones, que proporcionen, o utilicen, un agente de realce
del contraste de mayor vida que sea biocompatible, que se prepare
fácilmente y que proporcione un realce de contraste superior en la
visualización mediante ecografía.
Según la presente invención, se proporciona un
agente de realce del contraste ecográfico que tiene una longevidad
prolongada in vivo, que está formado por prácticamente
cualquier formulación convencional de microburbujas junto a un gas
o mezcla de gases atrapados que se selecciona teniendo en
consideración las presiones parciales de los gases en el interior y
en el exterior de la burbuja, y las diferencias resultantes de
presión osmótica del gas que se oponen a la contracción de la
burbuja. Se pueden proporcionar de manera ventajosa gases que tienen
una baja presión de vapor y una escasa solubilidad en la sangre o
en el suero (es decir, relativamente hidrófobos) en combinación con
otro gas que se intercambia más rápidamente con los gases que están
presentes en la sangre o en el suero normales. También se describen
las familias de tensioactivos que permiten el uso de agentes
osmóticos gaseosos de mayor peso molecular, y mejores
procedimientos de producción de las burbujas.
Un aspecto de la presente invención es una
preparación de microburbujas estabilizadas rellenas de gas, que
comprende una mezcla de un primer gas o gases y un segundo gas o
gases (agente osmótico gaseoso) en el interior de membranas
generalmente esféricas para formar microburbujas, en la que el
primer gas y el segundo gas están presentes respectivamente en un
cociente molar de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1000:1, y
en la que el primer gas tiene una presión de vapor de al menos
aproximadamente (760-x) mm Hg a 37ºC, donde x es la
presión de vapor del segundo gas a 37ºC, y en la que la presión de
vapor de cada uno del primer y del segundo gas es mayor de
aproximadamente 75 mm Hg a 37ºC, con la condición de que el primer
gas y el segundo gas no sean vapor de agua. En una forma de
realización el segundo gas comprende un fluorocarbono y el primer
gas es un gas no fluorocarbonado, como nitrógeno, oxígeno, dióxido
de carbono o una mezcla de los mismos.
Las microburbujas se pueden proporcionar de
manera ventajosa en un medio líquido, como un medio acuoso, en el
que tienen un primer diámetro medio, el diámetro del primer gas
respecto al segundo gas en las microburbujas es al menos 1:1, y las
microburbujas están adaptadas para contraerse en el medio como
consecuencia de la pérdida del primer gas a través de la membrana
hasta un segundo diámetro medio de menos del 75% del primer
diámetro, y posteriormente permanecen estabilizadas en el segundo
diámetro o aproximadamente en el mismo durante al menos 1 minuto
como consecuencia de un diferencial de presión osmótica del gas a
través de la membrana. De manera ventajosa el medio está en un
contenedor y las microburbujas se han formado realmente en el
contenedor. De manera alternativa, el medio es sangre in
vivo. En una forma de realización el medio líquido contiene uno
o varios gases disueltos en el mismo con una tensión gaseosa de al
menos aproximadamente 700 mm Hg, en el que el primer diámetro es de
al menos aproximadamente 5 \mum, y en el que la tensión del gas o
de los gases disueltos en el medio es menor que la presión parcial
del mismo gas o gases en el interior de las microburbujas.
En una forma de realización particularmente
preferida, la burbuja contiene inicialmente al menos tres gases: un
primer gas que tiene una presión parcial mucho mayor que la tensión
gaseosa del mismo gas en el líquido circundante (por ejemplo, 1,5,
2, 4, 5, 10, 20, 50, 100 o más veces mayor que en el líquido
circundante); un segundo gas que se retiene en la burbuja debido a
una permeabilidad relativamente baja de la membrana de la burbuja
al gas, o una solubilidad relativamente baja del gas en el medio
circundante (como se describe en otra parte de la presente
solicitud); y un tercer gas para el que la membrana es
relativamente permeable y que también está presente en el medio
circundante. Por ejemplo, en un sistema acuoso expuesto a aire o al
menos parcialmente equilibrado con aire (como la sangre), el primer
gas puede ser, de manera ventajosa dióxido de carbono u otro gas
que no esté presente en grandes cantidades en el aire ni en la
sangre; el segundo gas puede ser un gas fluorocarbonado, como
perfluorohexano; y el tercer gas puede ser aire o un componente
importante del aire, como nitrógeno u oxígeno.
Preferentemente, el primer diámetro antes de la
contracción es de al menos aproximadamente 10 \mum y el segundo
diámetro, al que se estabiliza el diámetro, está entre
aproximadamente 1 \mum y 6 \mum.
Para todas las preparaciones de microburbujas o
todos los procedimientos que se describen en la presente solicitud,
en una forma preferida de realización, el segundo gas tiene un peso
molecular medio de al menos aproximadamente cuatro veces el del
primer gas. En otra forma de realización preferida el segundo gas
tiene una presión de vapor menor de aproximadamente 750 ó 760 mm Hg
a 37ºC. Además, se prefiere que el cociente molar del primer gas
respecto al segundo gas sea desde aproximadamente 1:10 a
aproximadamente 500:1, 200:1 ó 100:1. En otras formas de realización
preferidas el segundo gas comprende un fluorocarbono o una mezcla
de al menos dos o tres fluorocarbonos, y el primer gas es un gas no
fluorocarbonado. En algunas preparaciones ventajosas el segundo gas
comprende uno o más perfluorocarbonos. En otras, tanto el primer
gas como el segundo gas comprenden un fluorocarbono. En otras las
microburbujas contienen como primer gas, como segundo gas, o
respectivamente como primer y segundo gas, perfluorobutano y
perfluorohexano gaseosos en un cociente que va desde aproximadamente
1:10 a aproximadamente 10:1. De manera alternativa, las
microburbujas contienen como primer gas, como segundo gas, o
respectivamente como primer y segundo gas, perfluorobutano y
perfluoropentano gaseosos en un cociente desde aproximadamente 1:10
a aproximadamente 10:1. Es ventajoso que el segundo gas abandone la
microburbuja mucho más lentamente que el primer gas; así, se
prefiere que el segundo gas tenga una solubilidad en agua no mayor
de aproximadamente 0,5 mM a 25ºC y una atmósfera, y que el primer
gas tenga una solubilidad en agua de al menos 10 veces, y
preferentemente al menos 20, 50, 100 ó 200 veces mayor que la del
segundo gas. De manera similar, se prefiere que la permeabilidad de
la membrana para el primer gas sea al menos aproximadamente 5 veces,
preferentemente 10, 20, 50 ó 100 veces mayor que la permeabilidad de
la membrana para el segundo gas.
La preparación de microburbujas puede estar
contenida de manera ventajosa en un contenedor, que tiene un
líquido en el contenedor en una mezcla con las microburbujas, en el
que el contenedor comprende además medios para la transmisión al
líquido de una energía ultrasónica suficiente como para permitir la
formación de las microburbujas mediante sonicación. De esta manera
el médico (u otro profesional) puede formar las microburbujas
inmediatamente antes de su uso aplicando a la preparación estéril
que está en el interior del contenedor energía ultrasónica a partir
de una fuente externa. Este medio de transmisión puede, por
ejemplo, ser un material polímero flexible que tiene un grosor
menor de aproximadamente 0,5 mm (que permite la fácil transmisión de
la energía ultrasónica sin sobrecalentar la membrana). Esas
membranas se pueden preparar a partir de dichos polímeros como goma
natural o sintética u otro elastómero, politetrafluoroetileno,
tereftalato de polietileno y similares.
En las preparaciones de microburbujas de la
invención, la membrana que rodea el gas es preferentemente un
tensioactivo. Un tipo preferido de tensioactivo comprende un
tensioactivo viscoelástico no newtoniano, solo o combinado con otro
tensioactivo. Otras categorías generales y específicas preferidas de
tensioactivos incluyen carbohidratos, como polisacáridos; derivados
de carbohidratos, como ésteres de ácidos grasos de azúcares como
sacarosa (preferentemente estearato de sacarosa); y tensioactivos
proteináceos, incluyendo albúmina. De manera alternativa, la
membrana de la microburbuja no tiene por qué ser un líquido (como
un tensioactivo), sino que puede ser un sólido o un semisólido,
como material proteináceo endurecido, engrosado o desnaturalizado
(por ejemplo, albúmina), carbohidratos y similares.
Una forma ventajosa de la invención es un equipo
para su uso en la preparación de microburbujas, preferentemente en
el lugar de uso. Este equipo puede comprender un contenedor sellado
(como un vial con un tabique que actúa como sello para la
extracción fácil de las microburbujas útiles usando una aguja
hipodérmica), un líquido del contenedor (como agua o un medio
acuoso estéril isotónico tamponado), un tensioactivo del contenedor,
y un gas fluorocarbonado (incluyendo un vapor fluorocarbonado) en el
contenedor, en el que el líquido, el tensioactivo y el gas o el
vapor fluorocarbonado están adaptados en conjunto para formar
microburbujas después de la aplicación de energía a las mismas. La
energía ventajosamente puede ser energía de agitación simple, ya sea
manual o mecánica, remover o batir, o energía ultrasónica.
Preferentemente el equipo incluye en el contenedor un medio para
permitir la transmisión de suficiente energía ultrasónica externa
como para que el líquido forme microburbujas en el contenedor. Como
se ha señalado anteriormente, en una forma de realización el medio
de transmisión puede comprender una membrana de un polímero
flexible que tiene un grosor menor de aproximadamente 0,5 mm. En una
forma de realización el equipo incluye además en el contenedor un
gas no fluorocarbonado, en el que el cociente molar del gas no
fluorocarbonado respecto al gas fluorocarbonado es desde
aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1000:1, con la condición de
que el gas no fluorocarbonado no sea vapor de agua. En todos los
equipo de la presente invención, en algunas formas de realización
el tensioactivo, el gas o los gases y los otros elementos del equipo
pueden ser los mismos que se han mencionado anteriormente para la
propia preparación de las microburbujas.
En otra forma de realización el equipo comprende
un contenedor, y en el contenedor estructuras secas solubles en
líquidos que contienen cavidades, de modo que las estructuras que
contienen cavidades definen una pluralidad de cavidades que tienen
un diámetro medio menor de aproximadamente 100 \mum, un gas en
las cavidades, y un tensioactivo, en el que las estructuras que
contienen las cavidades, el gas y el tensioactivo están adaptados
en conjunto para formar microburbujas tras la adición al contenedor
de un líquido en el que son solubles las estructuras que contienen
las cavidades. Estas estructuras que contienen cavidades pueden
estar hechas al menos en parte del tensioactivo, por ejemplo,
mediante liofilización del material que forma las cavidades o
mediante deshidratación por aspersión, o se pueden formar a partir
de cualquier otro material formador de película soluble en líquidos
(preferentemente soluble en agua), como albúmina, enzimas u otras
proteínas, carbohidratos simples o complejos o polisacáridos, y
similares. Los tensioactivos que se utilizan en el equipo pueden
ser de manera ventajosa los que se han descrito anteriormente en
relación con las preparaciones de microburbujas en sí mismas.
La presente invención también incluye un
procedimiento para formar microburbujas que comprende las etapas de
proporcionar un primer gas, un segundo gas, un material formador de
membrana y un líquido, en el que el primer gas y el segundo gas
estén presentes en un cociente molar de desde aproximadamente 1:100
a aproximadamente 1000:1, y en el que el primer gas tiene una
presión de al menos aproximadamente (760 - x) mm Hg a 37ºC, donde x
es la presión de vapor del segundo gas a 37ºC, y en el que la
presión de vapor de cada uno del primer y del segundo gas es mayor
de aproximadamente 75 mm Hg a 37ºC, con la condición de que el
primer gas y el segundo gas no sean vapor de agua, y rodeando al
primer y al segundo gas con el material formador de membrana para
formar microburbujas en el líquido. Los materiales formadores de
membrana y los gases pueden ser los que se han descrito
anteriormente. El procedimiento preferentemente comprende además
las etapas de formar inicialmente microburbujas que tienen un
primer diámetro medio en el que el cociente inicial del primer gas
respecto al segundo gas en las microburbujas es de al menos
aproximadamente 1:1, poner en contacto las microburbujas que tienen
un primer diámetro medio con un medio líquido, contraer las
microburbujas en el medio como consecuencia de la pérdida del primer
gas a través de la membrana, y posteriormente estabilizar las
microburbujas a un segundo diámetro medio menor de aproximadamente
el 75% del primer diámetro durante un periodo de al menos 1 minuto.
Preferentemente las microburbujas se estabilizan en el segundo
diámetro proporcionando un diferencial de presión osmótica gaseosa
a través de la membrana, de modo que la tensión de un gas o de unos
gases disueltos en el medio es mayor que la presión del mismo gas o
gases en el interior de las microburbujas o igual a la misma. En una
forma de realización el primer diámetro es de al menos
aproximadamente 5 \mum.
La invención también incluye un procedimiento
para formar microburbujas que comprende las etapas de proporcionar
estructuras secas solubles en líquido que contienen cavidades, de
modo que las estructuras que contienen cavidades definen una
pluralidad de cavidades que tienen un diámetro menor de
aproximadamente 100 \mum, proporcionar un gas en las cavidades,
proporcionar un tensioactivo, combinar las estructuras que
contienen cavidades, el tensioactivo y un líquido en el que son
solubles las estructuras que contienen cavidades, y disolver las
estructuras que contienen cavidades en el líquido, de modo que el
gas de los espacios cerrados forma microburbujas que están rodeadas
por el tensioactivo. Como con el equipo, las estructuras preferidas
que contienen cavidades están formadas de proteínas, tensioactivo,
carbohidratos o cualquiera de los otros materiales que se han
descrito anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para producir microburbujas que tienen un aumento de
la estabilidad en el interior del vial, que comprende las etapas de
deshidratación por aspersión de una formulación líquida de un
material biocompatible para producir microesferas huecas a partir
del mismo, permear las microesferas con un agente osmótico gaseoso
(el segundo gas) mezclado con el primer gas y almacenar las
microesferas en un contenedor con la mezcla de gases, y
posteriormente añadir al polvo una fase acuosa, en la que el polvo
se disuelve en la fase acuosa para atrapar la mezcla de gases en el
interior de una membrana tensioactiva líquida para formar
microburbujas. En una forma de realización las microesferas
comprenden un almidón o un derivado de almidón que tiene un peso
molecular de más de aproximadamente 500.000 o un valor de
equivalencia de dextrosa menor de aproximadamente 12. Un derivado de
almidón preferido es hidroxietil almidón. Preferentemente el agente
osmótico gaseoso comprende un perfluorocarbono. En otra forma de
realización las microesferas comprenden un éster de azúcar que
tiene un componente con un equilibrio
hidrófilo-lipófilo menor de aproximadamente 8.
Preferentemente el éster de azúcar es triestearato de sacarosa.
La presente invención también incluye un
procedimiento para formar microburbujas que comprende la etapa de
proporcionar un polvo tensioactivo permeado con un agente osmótico
gaseoso, y la combinación del polvo con una fase acuosa.
Otro aspecto adicional de la presente invención
es un procedimiento para aumentar la semivida in vivo de las
microburbujas, que comprende proporcionar una formulación
deshidratada por aspersión en combinación con un agente osmótico
gaseoso que permea las formulación, y combinar la formulación con
una fase acuosa para formar microburbujas que tienen una semivida
in vivo de al menos aproximadamente 20 segundos. En formas
de realización preferidas la formulación deshidratada por aspersión
comprende un almidón o un derivado de almidón, y el éster de azúcar
es triestearato de sacarosa.
La presente invención también incluye el uso de
una preparación líquida estabilizada de microburbujas para la
fabricación de un agente diagnóstico para visualizar un objeto o un
cuerpo, que comprende las etapas de introducir en el objeto o
cuerpo cualquiera de las preparaciones de microburbujas que se han
mencionado anteriormente y posteriormente visualizar mediante
técnica de ecografía al menos una porción del objeto o del cuerpo.
Preferentemente el cuerpo es un vertebrado y la preparación se
introduce en la vasculatura del vertebrado. El procedimiento puede
incluir además la preparación de las microburbujas de cualquiera de
las maneras antes mencionadas antes de su introducción en el
animal.
Otra forma de realización de la invención es una
preparación de microburbujas estabilizadas rellenas de gas que
comprende:
- Un contenedor, y
- Una mezcla en el contenedor de un primer gas o gases y de un segundo gas o gases en el interior de las membranas generalmente esféricas para formar microburbujas, en la que el primer gas y el segundo gas están presentes respectivamente en un cociente molar de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1000:1, y en la que el primer gas tiene una presión de vapor de al menos aproximadamente (760 - x) mm Hg a 37ºC, donde x es la presión de vapor del segundo gas a 37ºC, y en la que la presión de vapor de cada uno del primer y del segundo gas es mayor de aproximadamente 75 mm Hg a 37ºC, con la condición de que el primer gas y el segundo gas no sean vapor de agua.
En una forma de realización preferida, el segundo
gas comprende un fluorocarbono y el primer gas es un gas no
fluorocarbonado. Preferentemente el primer gas comprende nitrógeno,
oxígeno, anhídrido carbónico o una mezcla de los mismos. La
invención además incluye la preparación arriba mencionada, en la
que:
- Las microburbujas están en un medio líquido y tienen un primer diámetro medio,
- El cociente del primer gas respecto al segundo gas en las microburbujas es de al menos 1:1, y
- Las microburbujas están adaptadas para contraerse en el medio como consecuencia de la pérdida del primer gas a través de la membrana hasta un segundo diámetro medio de menos de aproximadamente el 75% del primer diámetro, y posteriormente a permanecer estabilizadas aproximadamente en el segundo diámetro durante al menos 1 minuto como consecuencia del diferencial de presión osmótica gaseosa a través de la membrana.
De manera ventajosa el medio es acuoso. En una
formar de realización alternativa el medio está en un contenedor y
las microburbujas se han formado en el contenedor. Preferentemente
el medio es sangre in vivo. En otro aspecto de esta forma de
realización preferida el medio líquido contiene el gas o los gases
disueltos en el mismo con una tensión gaseosa de al menos
aproximadamente 700 mm Hg, en el que el primer diámetro es de al
menos aproximadamente 5 \mum, y en el que la tensión del gas o de
los gases disueltos en el medio es menor que la presión del mismo
gas o gases en el interior de las microburbujas. Preferentemente,
el primer diámetro es al menos de aproximadamente 10 \mum y el
segundo diámetro está entre aproximadamente 1 \mum y 6 \mum. En
otro aspecto de esta forma de realización el segundo gas tiene un
peso molecular medio de al menos aproximadamente cuatro veces el del
primer gas. De manera ventajosa el segundo gas tiene una presión de
vapor menor de aproximadamente 750 mm Hg a 37º y el cociente molar
de primer gas respecto al segundo gas es de aproximadamente 1:10 a
aproximadamente 500:1. El segundo gas preferentemente comprende un
fluorocarbono y el primer gas es un gas no fluorocarbonado. De
manera alternativa, el segundo gas puede comprender al menos dos
fluorocarbonos o un perfluorocarbono. En otra forma de realización
alternativa, tanto el primer gas como el segundo gas comprenden un
fluorocarbono. En otro aspecto de esta forma de realización, las
microburbujas contienen como primer gas, o como segundo gas, o
respectivamente como primer y segundo gas, perfluorobutano y
perfluorohexano gaseosos en un cociente desde aproximadamente 1:10
a aproximadamente 10:1. En otro aspecto de esta forma de
realización, las microburbujas contienen como primer gas, o como
segundo gas, o respectivamente como primer y segundo gas,
perfluorobutano y perfluoropentano gaseosos en un cociente desde
aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1. Según otro aspecto de
la invención, el segundo gas tiene una solubilidad en agua de no más
de aproximadamente 0,5 mM a 25ºC y 1 atmósfera, y el primer gas
tiene una solubilidad en agua al menos 10 veces mayor que la del
segundo gas. Preferentemente, la permeabilidad de la membrana al
primer gas es al menos aproximadamente cinco veces mayor que la
permeabilidad de la membrana al segundo gas. Según otro aspecto de
la invención la preparación comprende además un líquido en el
contenedor mezclado con las microburbujas, en el que el contenedor
comprende además un medio para la transmisión al líquido de
suficiente energía ultrasónica como para permitir la formación de
microburbujas mediante sonicación. De manera ventajosa el medio para
la transmisión comprende un material polímero flexible que tiene un
grosor menor de aproximadamente 0,5 mm. Preferentemente la membrana
es un tensioactivo; más preferentemente el tensioactivo comprende un
tensioactivo viscoelástico no newtoniano o un carbohidrato. El
carbohidrato es preferentemente un polisacárido. En formas de
realización alternativas, el tensioactivo es un éster de ácido
graso de un azúcar; preferentemente es estearato de sacarosa. En
una forma de realización alternativa el tensioactivo es
proteináceo. Según otro aspecto de la invención, la membrana es
sólida o semisólida; de manera ventajosa es un material
proteináceo. El material proteináceo es preferentemente
albúmina.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un equipo para su uso en la preparación de
microburbujas, que comprende:
- Un contenedor;
- estructuras secas solubles en líquidos que contienen cavidades en el contenedor, de modo que las estructuras que contienen cavidades definen una pluralidad de cavidades que tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 100 \mum;
- un gas en las cavidades; y
- un tensioactivo, en el que las estructuras que contienen cavidades, el gas y el tensioactivo están adaptados de manera conjunta para formar microburbujas tras la adición al contenedor de un líquido en el que son solubles las estructuras que contienen cavidades.
Preferentemente, las estructuras que contienen
cavidades comprenden al menos en parte el tensioactivo. De manera
ventajosa el tensioactivo es un tensioactivo viscoelástico no
newtoniano. Preferentemente el tensioactivo es un éster de un ácido
graso con un azúcar; mas preferentemente es estearato de sacarosa.
De manera alternativa las estructuras que contienen cavidades son
proteináceas o están formadas a partir de un carbohidrato.
La Figura 1 es una proyección en perspectiva de
un vial de dos cámaras que contiene una preparación para formar
microburbujas, con una solución acuosa en una cámara superior y los
ingredientes sólido y gaseoso en una cámara inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 2 ilustra el vial de la Figura 1, en
el que la solución acuosa se ha mezclado con los ingredientes
sólidos para formar microburbujas para su administración a un
paciente.
La Figura 3 es una proyección en perspectiva de
un vial de dos cámaras invertido que contiene una preparación para
formar microburbujas, con una solución acuosa en la cámara inferior
y los ingredientes sólido y gaseoso en la cámara superior.
La Figura 4 muestra el vial de la Figura 3, en
el que la solución acuosa se ha mezclado con los ingredientes
sólidos para formar microburbujas para su administración a un
paciente.
Como se usan en la presente descripción y en las
reivindicaciones, los términos "vapor" y "gas" se usan de
manera indistinta. De manera similar, cuando se hace referencia a la
tensión de un gas disuelto en un líquido, el término más familiar
"presión" se puede utilizar de manera indistinta con
"tensión". "Presión osmótica gaseosa" se define con más
detalle más abajo, pero se puede considerar que una aproximación
sencilla es la diferencia entre la presión parcial de un gas en el
interior de una microburbuja y la presión o la tensión de ese gas
(en una fase gaseosa o disuelto en una fase líquida) fuera de la
microburbuja, cuando la membrana de la microburbuja es permeable al
gas. De manera más precisa, se refiere a las diferencias en la
velocidad de difusión del gas a través de la membrana. El término
"membrana" se usa para referirse al material que rodea o que
define una microburbuja, tanto si es un tensioactivo, otro líquido
formador de película, o un sólido o un semisólido formador de
película. Se considera que las "microburbujas" son burbujas que
tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 y 300 \mum,
preferentemente que tienen un diámetro de no más de aproximadamente
200, 100 ó 50 \mum, y, para uso intravascular, preferente de no
más de aproximadamente 10, 8, 7, 6 ó 5 \mum (medido como el
diámetro ponderado numérico medio de la composición de la
microburbuja). Cuando se hace referencia a un "gas" se debe
entender que las mezclas de gases en conjunto que tienen las
propiedades necesarias se encuadran dentro de la definición, excepto
cuando el contexto lo especifica de otra manera. Así, en esta
solicitud se puede considerar típicamente que el aire es un
"gas".
La presente invención proporciona microburbujas
que tienen una longevidad prolongada in vivo y que son
adecuadas para su uso como agentes de realce del contraste para
ecografía y para resonancia magnética (RMN). Los agentes de realce
del contraste ecográfico típicos muestran un posible realce de
contraste durante sólo aproximadamente un paso a través del sistema
arterial, o desde unos pocos segundos a aproximadamente 1 minuto, y
de esta manera no sobreviven más allá de la aorta de un paciente
después de su inyección intravenosa. Por el contrario, los agentes
de contraste que se preparan según la presente invención siguen
demostrando vidas de realce de contraste medidas en múltiples pasos
por todo el sistema circulatorio de un paciente después de la
inyección intravenosa. Se pueden demostrar con facilidad vidas de
las burbujas de varios minutos. Ese aumento de la duración del
potencial de realce del contraste durante la ecografía es muy
ventajoso. Además, los agentes de realce del contraste de la
invención proporcionan una visualización superior; por ejemplo, se
consiguen imágenes claras, vividas y diferenciadas del flujo
sanguíneo a través del corazón, del hígado y de los riñones. Así, se
pueden administrar dosis pequeñas y no tóxicas en una vena
periférica y se pueden usar para realzar las imágenes de todo el
cuerpo.
Como se describe en la Patente de EE.UU. nº
5.315.997, los gases y los vapores de perfluorocarbono tienen
susceptibilidades magnéticas que son sustancialmente diferentes de
las de los tejidos y de la sangre. Por lo tanto, las microburbujas
de la presente invención producirán cambios de los campos
magnéticos locales presentes en los tejidos y en la sangre durante
la RMN. Estos cambios se pueden distinguir en una imagen de RMN y
se pueden utilizar para detectar la presencia de un agente de
contraste. El agente de la invención persiste en el reservorio
sanguíneo durante más tiempo y por lo tanto permite realizar
estudios más prolongados y más sensibles de mayores porciones
del
cuerpo.
cuerpo.
Mientras que se ha mostrado que las burbujas son
los medios de dispersión ecográficos más eficientes para su uso como
agentes de contraste ecográfico intravenoso, su principal
inconveniente práctico es la vida extremadamente corta de las
burbujas pequeñas (típicamente menores de 5 \mum de diámetro) que
son necesarias para atravesar los capilares en suspensión. Esta
breve vida está producida por el aumento de la presión del gas en
el interior de la burbuja, que se debe a las fuerzas de tensión
superficial que actúan sobre la burbuja. Esta elevada presión
interna aumenta a medida que se reduce el diámetro de la burbuja.
El aumento de la presión interna del gas hace que el gas del
interior de la burbuja se disuelva, dando lugar a colapso de la
burbuja a medida que el gas es expulsado hacia la solución. La
ecuación de Laplace, \DeltaP=2\gamma/r, (donde \DeltaP es el
aumento de la presión del gas en el interior de la burbuja, \gamma
es la tensión superficial de la película de la burbuja y r es el
radio de la burbuja) describe la presión que ejerce sobre una
burbuja de gas la superficie o película que rodea a la burbuja. La
presión de Laplace es inversamente proporcional al radio de la
burbuja; así, a medida que se contrae la burbuja aumenta la presión
de Laplace, aumentando la velocidad de difusión del gas fuera de la
burbuja y la velocidad de contracción de la burbuja.
Sorprendentemente, se descubrió que los gases y
las mezclas de vapor de gas que pueden ejercer una presión osmótica
gaseosa que se opone a la presión de Laplace pueden retrasar mucho
el colapso de estas burbujas de pequeño diámetro. En general, la
invención usa un gas o una mezcla de gases modificadores primarios
que diluyen un agente osmótico gaseoso a una presión parcial menor
que la presión de vapor del agente osmótico gaseoso, hasta que el
gas modificador se intercambia con los gases que están presentes
normalmente en el medio externo. El agente o los agentes osmóticos
gaseosos son generalmente relativamente hidrófobos y relativamente
impermeables en la membrana de la burbuja, y además tienen la
capacidad de desarrollar presiones osmóticas gaseosas mayores de 75
ó 100 mm Hg a una presión de vapor relativamente baja.
El procedimiento de la invención se relaciona con
el bien conocido defecto osmótico que se observa cuando una bolsa de
diálisis que contiene un soluto al que la membrana es
sustancialmente impermeable (por ejemplo, PEG, albúmina,
polisacárido, almidón) disuelto en una solución acuosa es expuesta a
una fase externa de agua pura. El soluto que está en el interior de
la bolsa diluye el agua hacia el interior de la bolsa y de esta
manera reduce la velocidad de difusión del agua hacia el exterior de
la bolsa en relación con la velocidad de difusión del agua pura
(concentración completa) hacia el interior de la bolsa. La bolsa se
expandirá en volumen hasta que se establezca un equilibrio con una
presión interna elevada en el interior de la bolsa, lo que aumenta
la velocidad del flujo de difusión hacia fuera del agua para
equilibrar la velocidad del flujo de entrada de agua pura. Esta
diferencia de presión es la presión osmótica entre las
soluciones.
En el sistema que se ha descrito anteriormente,
la presión interna disminuirá lentamente a medida que el soluto
difunda lentamente fuera de la bolsa, reduciendo de esta manera la
concentración interna del soluto. Otros materiales que están
disueltos en la solución que rodea la bolsa reducen aún más esta
presión y, si son más efectivos o si están a una mayor
concentración, producirán el colapso de la bolsa.
Se observó que las burbujas de aire saturadas con
perfluorocarbonos crecen en lugar de contraerse cuando se exponen
al aire que está disuelto en un líquido debido a la presión
osmótica gaseosa que ejerce el vapor de perfluorocarbono. El vapor
de perfluorocarbono es relativamente impermeable a la película de
la burbuja y de esta manera permanece en el interior de la burbuja.
El aire del interior de la burbuja se diluye por el
perfluorocarbono, que actúa retrasando el flujo de difusión del aire
hacia el exterior de la burbuja. Esta presión osmótica gaseosa es
proporcional al gradiente de concentración del vapor de
perfluorocarbono a través de la película de la burbuja, de la
concentración de aire que rodea la burbuja y del cociente de la
permeabilidad de la película de la burbuja al aire y al
perfluorocarbono.
Como se analiza anteriormente, la presión de
Laplace es inversamente proporcional al radio de la burbuja; así, a
medida que la burbuja se contrae aumenta la presión de Laplace,
aumentando la velocidad de difusión del gas hacia el exterior de la
burbuja y la velocidad de contracción de la burbuja, y en algunos
casos da lugar a la condensación y a la práctica desaparición del
gas de la burbuja a medida que las presiones combinadas de Laplace
y externa concentran el agente osmótico hasta que su presión parcial
alcanza la presión de vapor del agente osmótico líquido.
Hemos descubierto que las microburbujas
convencionales que contienen cualquier gas único permanecerán en la
sangre durante una duración que depende fundamentalmente de la
tensión arterial, del diámetro de la burbuja, de la permeabilidad de
la membrana al gas a través de la superficie de la burbuja, de la
fuerza mecánica de la superficie de la burbuja, de la presencia o
ausencia y de la concentración de los gases que habitualmente están
presentes en la sangre o en el suero, y de la tensión superficial
que está presente en la superficie de la burbuja (que depende
principalmente del diámetro de la burbuja y en menor medida de la
identidad y de la concentración de los tensioactivos que forman la
superficie de la burbuja). Todos estos parámetros están
interrelacionados entre sí, e interactúan en la burbuja para
determinar cuánto tiempo permanecerá la burbuja en la sangre.
La presente invención incluye el descubrimiento
de que un solo gas o una combinación de gases puede actuar de manera
conjunta para estabilizar la estructura de las microburbujas,
arrastrándolas y atrapándolas. Esencialmente, la invención utiliza
un primer gas o gases (un "gas modificador principal") que de
manera opcional está presente habitualmente en la sangre y en el
suero normales, en combinación con uno o más gases secundarios
adicionales ("agente o agentes osmóticos gaseosos" o "gas
secundario") que actúan regulando la presión osmótica del
interior de la burbuja. Mediante la regulación de la presión
osmótica de la burbuja, el agente osmótico gaseoso (definido en esta
solicitud como una entidad química única o una mezcla de entidades
químicas) ejerce presión en el interior de la burbuja, ayudando a
impedir que se desinfle. De manera opcional, el gas modificador
puede ser un gas que no está presente habitualmente en la sangre o
en el suero. Sin embargo, el gas modificador debe ser capaz de
diluirse y de mantener el agente o los agentes osmóticos gaseosos a
una presión parcial inferior a la presión de vapor del agente o de
los agentes osmóticos gaseosos mientras los gases de la sangre o de
otro líquido circundante difunden hacia el interior de la burbuja.
En un medio acuoso no se considera que el vapor de agua sea uno de
los "gases" en cuestión. De manera similar, cuando las
microburbujas están en un medio líquido no acuoso, no se considera
que el vapor de ese medio sea uno de los "gases".
Hemos descubierto que, mediante la adición de un
agente osmótico gaseoso que tiene, por ejemplo, una reducción de la
permeabilidad de membrana a través de la superficie de la burbuja o
una reducción de la solubilidad en la fase líquida externa de la
fase continua, la vida de una burbuja que se forma en la misma
aumentará de manera radical. Esta influencia estabilizadora se
puede entender más fácilmente mediante un análisis de ciertas
burbujas teóricas. Primero consideraremos los efectos de la tensión
arterial y la tensión superficial sobre una microburbuja hipotética
que contiene sólo aire.
Inicialmente se prepara una burbuja hipotética
que contiene sólo aire. Para el presente análisis inicialmente se
considera que esta burbuja no tiene ninguna presión de Laplace.
Generalmente, cuando se equilibra a temperatura y presión estándar
(TPE), tendrá una presión interna de 760 mm Hg de aire y la
concentración del aire en el líquido circundante también está
equilibrada a 760 mm Hg (es decir, el líquido tiene una tensión de
aire de 760 mm Hg). Esa burbuja no se contraerá ni crecerá.
Posteriormente, cuando se introduce la burbuja
hipotética que se ha señalado anteriormente en el sistema arterial,
la presión parcial de aire (o tensión de aire) en la sangre (la
presión de aire a la que la sangre está saturada con aire) también
será de aproximadamente 760 mm Hg, y habrá una tensión arterial
(para este análisis, 100 mm Hg). Este total crea una presión
externa sobre la burbuja de 860 mm Hg, y hace que los gases de la
burbuja estén comprimidos hasta que la presión interna aumente a 860
mm Hg. Posteriormente se produce una diferencia de 100 mm Hg entre
la presión del aire en el interior de la burbuja y la tensión del
aire en el líquido que rodea a la burbuja. Este diferencial de
presión hace que el aire difunda hacia el exterior de la burbuja, a
través de su membrana superficial permeable al aire, haciendo que la
burbuja se contraiga (es decir, que pierda aire) a medida que
intenta alcanzar el equilibrio. La burbuja se contrae hasta que
desaparece.
A continuación considérese el efecto adicional, y
más realista, sobre la burbuja hipotética de la adición de la
tensión superficial de la burbuja. La tensión superficial de la
burbuja tendrá lugar a una presión de Laplace que se ejerce sobre el
gas del interior de la burbuja. La presión total que se ejerce
sobre el gas interior de la burbuja se calcula añadiendo la suma de
la presión atmosférica, la presión arterial y la presión de
Laplace. En una burbuja de 3 \mum se puede conseguir una tensión
superficial de 10 dinas por centímetro con tensioactivos bien
elegidos. Así, la presión de Laplace que se ejerce sobre la
hipotética burbuja de 3 \mum es de aproximadamente 100 mm Hg y,
además, también se ejerce sobre la burbuja la presión arterial de
100 mm Hg. Por lo tanto, en nuestra burbuja hipotética, la presión
externa total que se aplica al gas del interior de la burbuja es de
960 mm Hg.
La burbuja estará comprimida hasta que la presión
del aire del interior de la burbuja aumente hasta 960 mm Hg. Según
esto, se produce un diferencial de concentración de 200 mm Hg entre
el aire del interior de la burbuja y el aire que está disuelto en la
sangre. Por lo tanto, la burbuja se contraerá rápidamente y
desaparecerá incluso más rápidamente que en el caso anterior, a
medida que intenta alcanzar el equilibrio.
El descubrimiento de la presente invención está
ilustrado por la consideración de una tercera microburbuja
hipotética que contiene aire y un agente osmótico gaseoso o un gas
secundario. Debemos asumir que una burbuja teórica, que inicialmente
no tiene ninguna presión arterial ni ninguna presión de Laplace, se
prepara de modo que tenga una presión total de 760 mm Hg, y está
formada por aire a una presión parcial de 684 mm Hg y un
perfluorocarbono ("PFC") como agente osmótico gaseoso a una
presión de 76 mm Hg. Además, se debe asumir que el perfluorocarbono
se selecciona de modo que tenga una o más características que hagan
que sea capaz de actuar como un agente osmótico gaseoso adecuado,
como una escasa permeabilidad en la membrana de la burbuja o una
escasa solubilidad en la fase líquida externa. Hay un diferencial de
presión osmótica gaseosa inicial entre los 684 mm Hg del aire del
interior de la burbuja y los 760 mm Hg de la tensión del aire del
exterior de la burbuja (asumiendo TPE) de 76 mm Hg. Esta diferencia
de presión inicial de 76 mm Hg es la presión osmótica gaseosa
inicial y hará que la burbuja se expanda. El aire del exterior de
la burbuja difundirá hacia el interior de la burbuja y la inflará,
arrastrado por el diferencial de presión osmótica, de una manera
similar a la manera en la que el agua difunde hacia una bolsa de
diálisis que contiene una solución de almidón e infla la bolsa.
La presión osmótica gaseosa máxima que puede
desarrollar esta mezcla de gases se relaciona con la presión
parcial del PFC y con el cociente de la permeabilidad del PFC
respecto a la permeabilidad del aire en el líquido circundante. En
teoría, y como se ha observado experimentalmente, la burbuja
crecerá de manera indefinida a medida que el sistema intenta
alcanzar el equilibrio osmótico entre la concentración de aire
(equivalente a la presión parcial del aire) del interior de la
burbuja y la concentración de aire que rodea a la burbuja (la
tensión de aire).
Cuando la burbuja hipotética que contiene una
mezcla de gases se expone a 100 mm Hg de presión arterial, en la
que la sangre tiene una tensión de aire disuelto de 760 mm Hg, la
presión externa total será igual a 860 mm Hg (760 mm Hg de presión
atmosférica y 100 mm Hg de presión arterial). La burbuja se
comprimirá bajo la presión arterial, haciendo que la presión
interna de la burbuja alcance los 860 mm Hg. La presión parcial del
aire aumentará a 770 mm Hg y la presión parcial del PFC (el segundo
gas) aumentará a 86 mm Hg. El aire difundirá hacia el exterior de
la burbuja hasta que alcance el equilibrio osmótico con el aire
disuelto en la sangre (es decir, 760 mm Hg) y la presión parcial del
PFC aumentará a 100 mm Hg. La presión parcial del PFC actuará
contrarrestando la presión que se ejerce debido a la presión
arterial, deteniendo la contracción de la burbuja, en todos los
casos, asumiendo que la permeabilidad de la burbuja al PFC es
despreciable.
Cuando se añade la tensión superficial o el
componente de la presión de Laplace de 100 mm Hg (como se ha
analizado anteriormente con la burbuja de aire) se ejerce una
presión adicional total de 200 mm Hg sobre el gas de la burbuja. Una
vez más la burbuja se comprimirá hasta que la presión del interior
de la burbuja aumente hasta 960 (presión parcial de aire 864 y
presión parcial del PFC 96). El aire difundirá desde la burbuja
hasta que alcance 760 mm Hg (en equilibrio con la concentración de
aire disuelto en la sangre), y la presión parcial del PFC aumentará
hasta 200 mm Hg, donde, una vez más, la presión osmótica gaseosa
inducida por el PFC actuará contrarrestando la presión que ejercen
la presión de Laplace y la presión arterial, una vez más, asumiendo
que la permeabilidad de la membrana de la burbuja al PFC es
despreciable.
De manera similar, si la presión parcial del aire
de la burbuja es menor que la tensión del líquido circundante, la
burbuja realmente crecerá hasta que el PFC esté lo suficientemente
diluido por el aire que entra, de modo que la presión del aire en
el interior y la tensión del aire en el exterior de la burbuja sean
idénticas.
Así, las burbujas se pueden estabilizar de manera
efectiva mediante el uso de combinaciones de gases, porque la
combinación correcta de gases dará lugar a un diferencial de presión
osmótica gaseosa que se puede mantener fijo para contrarrestar los
efectos de la presión de Laplace y de la presión arterial que se
ejercen sobre el gas del interior de la burbuja en la sangre
circulante.
Los ejemplos de usos particulares de las
microburbujas de la presente invención incluyen la visualización de
la perfusión del corazón, del tejido miocárdico, y la determinación
de las características de la perfusión del corazón y de sus tejidos
durante las pruebas de estrés o de esfuerzo, o los efectos de la
perfusión o los cambios debidos a infarto del miocardio. De manera
similar, también se puede visualizar el tejido miocárdico después
de la administración oral o venosa de fármacos diseñados para
aumentar el flujo sanguíneo a un tejido. También se puede realzar
la visualización de los cambios del tejido miocárdico debidos a
varias intervenciones o durante las mismas, como injertos venosos de
tejido coronario, angioplastia coronaria o el uso de fármacos
trombolíticos (TPA o estreptocinasa). Como estos agentes de
contraste se pueden administrar de manera conveniente a través de
una vena periférica para potenciar la visualización de todo el
sistema circulatorio, también ayudarán al diagnóstico de patologías
vasculares generales y a la posibilidad de monitorizar
ecográficamente la viabilidad del tejido placentario.
Sin embargo, se debe poner de relieve que estos
principios se pueden aplicar más allá de la visualización
ecográfica. De hecho, la presente invención es lo suficientemente
amplia como para incluir el uso de la presión osmótica gaseosa para
estabilizar las burbujas para usos en cualquier sistema, incluyendo
aplicaciones no biológicas.
En una forma de realización preferida, las
microburbujas de la presente invención tienen una membrana de la
burbuja pasada en un tensioactivo. Sin embargo, los principios de
esta invención se pueden aplicar para estabilizar microburbujas de
prácticamente cualquier tipo. Así, gases o vapores mixtos del tipo
que se ha descrito anteriormente pueden estabilizar burbujas
basadas en albúmina, microburbujas basadas en polisacáridos,
microburbujas derivadas de microesferas deshidratadas por aspersión,
y similares. Este resultado se consigue mediante atrapamiento, en
el interior de la microburbuja elegida, de una combinación de
gases, preferentemente un gas modificador o una mezcla de gases
modificadores que diluirán un agente osmótico gaseoso hasta una
presión parcial menor que la presión de vapor del agente osmótico
gaseoso, hasta que el gas modificador se intercambie con los gases
que normalmente están presentes en el medio externo. El agente o
agentes osmóticos gaseosos son generalmente relativamente hidrófobos
y relativamente impermeables en la burbuja de la membrana y además
poseen la capacidad de desarrollar presiones osmóticas gaseosas
mayores de 50, 75 ó 100 mm Hg. En una forma de realización
preferida, la presión de vapor gaseosa del agente osmótico gaseoso
es preferentemente menor de aproximadamente 760 mm Hg a 37ºC,
preferentemente menor de aproximadamente 750, 740, 730, 720, 710 ó
700 mm Hg, y en algunas formas de realización menos de
aproximadamente 650, 600, 500 ó 400 mm Hg. En formas de realización
preferidas la presión de vapor del gas modificador primario es de al
menos 660 mm Hg a 37ºC y la presión de vapor del agente osmótico es
de al menos 100 mm Hg a 37ºC. Para la visualización in vivo
se prefieren diámetros medios de la burbuja entre 1 y 10 \mum, y
se prefieren más aún entre 3 y 5 \mum. En una forma de
realización la invención también se puede describir como una mezcla
de un primer gas o gases y de un segundo gas o gases en el interior
de membranas generalmente esféricas para formar microburbujas, en
las que el primer gas y el segundo gas están presentes
respectivamente en un cociente molar de aproximadamente 1:100, 1:75,
1:50, 1:30, 1:20 ó 1:10 hasta aproximadamente 1000:1, 500:1, 250:1,
100:1, 75:1 ó 50:1, y en el que el primer gas tiene una presión de
vapor de al menos aproximadamente (760- x) mm Hg a 37ºC, donde x es
la presión de vapor del segundo gas a 37ºC, y en el que la presión
de vapor de cada uno del primer y del segundo gas es mayor que
aproximadamente 75 ó 100 mm Hg a 37ºC.
Las microburbujas que se preparan según una forma
de realización preferida de la invención también pueden poseer una
propiedad ventajosa adicional. En esa forma de realización se usan
mezclas de gases no osmóticos con gases estabilizadores osmóticos
(o agentes osmóticos gaseosos) para estabilizar la distribución del
tamaño de las burbujas resultantes durante su producción e
inmediatamente después. Después de la generación de las burbujas,
la mayor presión de Laplace de las burbujas más pequeñas da lugar a
la difusión a través de la fase líquida hasta las burbujas de mayor
tamaño y de menor presión de Laplace. Esto hace que la distribución
de los tamaños medios aumente por encima del límite de la dimensión
capilar de 5 \mum a lo largo del tiempo. Esto se denomina
desproporción molecular. Cuando se usa una mezcla de un gas no
osmótico (por ejemplo, aire) con un vapor osmótico (por ejemplo,
C_{6}F_{14}), una ligera reducción del volumen de las burbujas
más pequeñas, debida al aire que abandona la burbuja, concentra el
gas osmótico y aumenta su presión osmótica, retrasando de esta
manera la posterior contracción, mientras que las burbujas de mayor
tamaño aumentan ligeramente de volumen, lo que diluye el gas
osmótico y retrasa el posterior crecimiento.
Una ventaja adicional de usar una mezcla de un
gas extremadamente soluble en sangre (por ejemplo, CO_{2} al
87,5% en volumen) y una mezcla de gases osmóticos (por ejemplo,
vapor de C_{6}F_{14} al 28% más aire al 72%) es que, cuando se
inyectan, estas burbujas se contraen rápidamente debido a la pérdida
de CO_{2} hacia la sangre. Después de la inyección, las burbujas
experimentaron una disminución de volumen del 87,5% debido a la
pérdida del CO_{2}. Esta pérdida de CO_{2} corresponde a una
reducción a la mitad del diámetro de la burbuja. En consecuencia,
se pueden preparar burbujas de mayor diámetro (por ejemplo, 9
\mum) usando medios mecánicos simplificados, que se contraerán
hasta menos de 5 \mum después de la inyección. En general estas
burbujas inicialmente se preparan de modo que el primer gas esté
presente en un cociente de al menos 1:1 en relación al segundo gas,
preferentemente al menos 3:0, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 ó 10:1. Cuando la
membrana de la microburbuja es más permeable al primer gas que al
segundo gas (por ejemplo, la membrana tiene permeabilidades
relativas a los gases en un cociente de al menos aproximadamente
2:1, 3:1, 4:1, 5:1 ó 10:1, preferentemente incluso mayores, por
ejemplo 20:1, 40:1 ó 100:1), de modo que las burbujas de manera
ventajosa se contraen bastante rápidamente (por ejemplo, en un
plazo de 1, 2, 4 ó 5 minutos) desde su primer diámetro original
hasta un segundo diámetro medio del 75% o menos de su diámetro
original. Posteriormente, cuando hay al menos un gas relativamente
permeable en la membrana en el medio acuoso que rodea la
microburbuja, la burbuja se estabiliza preferentemente al segundo
diámetro o cerca del mismo durante al menos aproximadamente 1
minuto, preferentemente durante 2, 3, 4 ó 5 minutos. En una forma
de realización preferida las burbujas mantienen un tamaño entre
aproximadamente 5 ó 6 \mum durante al menos 1, 2, 3, 4 ó 5
minutos, estabilizadas por un diferencial de presión osmótica
gaseosa. La tensión gaseosa en el líquido externo es preferentemente
de al menos aproximadamente 700 mm Hg. Además, también hay un gas
relativamente permeable a la membrana en la microburbuja para crear
ese diferencial de presión osmótica.
La fase líquida continua externa en la que reside
la burbuja típicamente incluye una tensioactivo o un agente
espumante. Los tensioactivos adecuados para su uso en la presente
invención incluyen cualquier compuesto o composición que ayuda a la
formación y al mantenimiento de la membrana de la burbuja formando
una capa en la interfase entre las fases. El agente espumante o el
tensioactivo pueden comprender un solo compuesto o cualquier
combinación de compuestos, como en el caso de los agentes
cotensioactivos.
Los tensioactivos o los agentes espumantes
adecuados incluyen: copolímeros de bloque de polioxietileno o de
polioxipropileno, ésteres de azúcares, alcoholes grasos, óxidos de
aminas alifáticas, ésteres alifáticos de ácido hialurónico, sales de
ésteres alifáticos de ácido hialurónico,
dodecilpoli(etilenoxi)etanol,
nonilfenoxipoli(etilenoxi)etanol, derivados de
almidones, ésteres de ácidos grasos de hidroxietil almidón,
almidones de alimentos vegetales comerciales, dextranos, ésteres de
ácidos grasos de dextranos, sorbitol, ésteres de ácidos grasos de
sorbitol, gelatina, albúmina sérica, y combinaciones de los mismos.
Los ésteres de azúcares que se prefieren particularmente son los que
tienen un componente que tiene un equilibrio
hidrófilo-lipófilo (EHL) de menos de 8, incluyendo
sacarosa mono-, di-, tri- o poliesterificada, trehalosa, dextrosa y
fructosa para producir estearato, behenato, palmitato, miristato,
laurato y caproato (por ejemplo, triestearato de sacarosa), porque
estos ésteres de azúcares prolongan la estabilidad de las
microburbujas. Otros ésteres de azúcares que se contemplan para su
uso en la presente invención incluyen los que están esterificados
con ácidos grasos no saturados para formar oleato, ricinoleato,
araquidato, palmitoleato y miristoleato. El EHL es un número entre
0 y 40 que se asigna a los agentes emulsionantes y a las sustancias
que son emulsionadas. El EHL es un indicador del comportamiento de
emulsificación y se relaciona con el equilibrio entre las porciones
hidrófila y lipófila de la molécula (Rosen, M., (1989),
Surfactants and Interfacial Phenomena 2ª edición, John Wiley
& Sons, Nueva York, pág. 326-329).
En la presente invención los tensioactivos o los
agentes espumantes preferidos se seleccionan del grupo formado por
fosfolípidos, tensioactivos no iónicos, tensioactivos neutros o
aniónicos, tensioactivos fluorados, que pueden ser neutros o
aniónicos, y combinaciones de esos agentes emulsionantes o
espumantes.
Los tensioactivos no iónicos adecuados para su
uso en la presente invención incluyen copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno. Un ejemplo de esta
clase de compuestos es Pluronic, como Pluronic F-68.
También se contemplan ésteres de ácidos grasos de polioxietileno,
como estearato de polioxietileno, éteres de alcoholes grasos de
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilado,
aceite de castor etoxilado, y los derivados hidrogenados de los
mismos, y colesterol. Además, los alquilglucósidos no iónicos como
Tweens(R), Spans(R) y Brijs(R) que tienen un
componente con un EHL menor de 8 también están en el ámbito de la
presente invención. Los Spans incluyen tetraoleato de sorbitán,
tetraestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, tripalmitato
de sorbitán, trioleato de sorbitán y diestearato de sorbitán. Los
Tweens incluyen triestearato de sorbitán y polioxietileno,
tripalmitato de sorbitán y polioxietileno y trioleato de sorbitán y
polioxietileno. La familia Brij es otra categoría útil de
materiales que incluye éter 10-estarílico de
polioxietileno. También se pueden usar tensioactivos aniónicos,
particularmente ácidos grasos (o sus sales) que tienen de 12 a 24
átomos de carbono. Un ejemplo de un tensioactivo aniónico es el
ácido oleico, o su sal, oleato sódico.
Se apreciará que se puede usar en la presente
invención una amplia gama de tensioactivos, prácticamente cualquier
tensioactivo o agente espumante (incluyendo los que aún no se han
desarrollado) capaces de facilitar la formación de las
microburbujas. El tensioactivo o espumante óptimo o una combinación
de los mismos para una aplicación dada se puede determinar mediante
estudios empíricos que no precisan experimentos indebidos. En
consecuencia, una persona que practica la materia de la presente
invención debe elegir los tensioactivos o espumantes o las
combinaciones de los mismos basándose en propiedades tales como la
biocompatibilidad o su comportamiento no newtoniano.
La persistencia en la sangre del agente de
contraste es inversamente proporcional a la presión de Laplace, que
es proporcional a la tensión superficial de la burbuja. Por lo
tanto, la reducción de la tensión superficial aumenta la
persistencia en la sangre. Los tensioactivos que forman estructuras
ordenadas (láminas y bastones) en solución y que producen tensiones
superficiales viscoelásticas no newtonianas son especialmente
útiles. Esos tensioactivos incluyen muchos de los tensioactivos
basados en azúcares y de los tensioactivos proteicos o
glucoproteicos (incluyendo tensioactivos pulmonares bovinos,
humanos o de otro origen). Un tipo preferido de tensioactivo de este
tipo tiene un azúcar u otro grupo de cabeza de carbohidrato, y un
grupo de cola de hidrocarburo o de fluorocarbono. Se conoce un gran
número de azúcares que pueden funcionar como grupo de cabeza,
incluyendo glucosa, sacarosa, manosa, lactosa, fructuosa, dextrosa,
maltosa y similares. El grupo de cola preferentemente tiene desde
aproximadamente 2 ó 4 a 20 ó 24 átomos de carbono, y puede ser, por
ejemplo, un grupo ácido graso (ramificado o no ramificado, saturado
o insaturado) unido covalentemente al azúcar mediante un enlace
éster. La tensión superficial de las burbujas que se producen con
estos tensioactivos disminuye mucho a medida que se comprime la
superficie por contracción de la burbuja (por ejemplo, cuando se
contrae la burbuja), y aumenta a medida que aumenta el área
superficial de la burbuja (por ejemplo, cuando la burbuja crece).
Este efecto retrasa la desproporción molecular, que da lugar a una
distribución más estrecha de los tamaños y a una mayor persistencia
de las burbujas en el vial e in vivo. Una mezcla preferida
de tensioactivos que tiene las propiedades que se asocian a la
viscoelasticidad no newtoniana incluye un tensioactivo no iónico u
otro tensioactivo espumante en combinación con uno de los
tensioactivos viscoelásticos no newtonianos, como uno de los ésteres
de azúcar (por ejemplo, Pluronic F-68 al 2% más
estearato de sacarosa al 1%). Con frecuencia el cociente del
tensioactivo no iónico respecto al tensioactivo no newtoniano es
desde aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de modo que los
tensioactivos en conjunto (ya sean no newtonianos o más
convencionales) comprenden el 0,5% a 8%, más preferentemente
aproximadamente el 1% a 5% (p/v) de la mezcla líquida formadora de
microburbujas.
La reducción de la tensión superficial en
burbujas pequeñas, al contrario que la presión de Laplace típica,
permite el uso de agentes osmóticos gaseosos más eficientes como
perfluorocarbonos de mayor peso molecular como agente osmótico
gaseoso. Con los tensioactivos convencionales, los PFC de mayor
peso molecular se condensarán a las elevadas presiones de la
burbuja. Sin estos tensioactivos eficientes sería extremadamente
difícil conseguir PFC con menor permeabilidad en las membranas y con
un mayor punto de fusión, por ejemplo C_{6}F_{14}.
También se pueden incorporar otros agentes a la
fase acuosa. Esos agentes pueden incluir de manera ventajosa
modificadores convencionales de la viscosidad, tampones como
tampones de fosfato u otros agentes que permiten ajustar el pH
biocompatibles convencionales como ácidos o bases, agentes osmóticos
(para proporcionar isotonicidad, hiperosmolaridad o
hipoosmolaridad). Las soluciones preferidas tienen un pH de
aproximadamente 7 y son isotónicas. Sin embargo, cuando se usa
CO_{2} como primer gas en una burbuja diseñada para contraerse
rápidamente hasta un primer tamaño, un pH básico puede facilitar la
contracción rápida eliminando el CO_{2} a medida que abandona la
burbuja, impidiendo la acumulación del CO_{2} disuelto en la fase
acuosa.
Un aspecto importante de la presente invención es
la selección de la fase gaseosa. Como se ha discutido
anteriormente, la invención depende del uso de combinaciones de
gases para fijar o para producir diferenciales de presiones
parciales y para generar presiones osmóticas gaseosas, que
estabilizan las burbujas. El gas modificador primario es
preferentemente aire o un gas presente en el aire. También aire y/o
fracciones del mismo en la sangre y el suero normales. Cuando las
microburbujas se van a usar en un entorno distinto a la sangre, el
gas modificador primario se selecciona preferentemente de entre los
gases que normalmente están presentes en el medio externo. Otro
criterio es la facilidad con la que el gas modificador primario
difunde hacia el interior o el exterior de las burbujas.
Típicamente el aire y/o las fracciones del mismo son también muy
permeables a través de superficies de burbujas flexibles o rígidas
convencionales. Estos criterios combinados permiten la rápida
difusión del gas modificador primario hacia el interior o el
exterior de las burbujas, según sea necesario.
También se pueden usar gases modificadores que no
están presentes en el medio externo. Sin embargo, en este caso la
burbuja crecerá o se contraerá inicialmente (dependiendo de la
permeabilidad relativa y de las concentraciones de los gases
externos respecto al modificador) a medida que los gases externos
sustituyen al gas modificador original. Si, durante este proceso,
el agente osmótico gaseoso no se ha condensado, la burbuja
permanecerá estable.
El agente osmótico gaseoso es preferentemente un
gas que es menos permeable a través de la superficie de la burbuja
que el modificador. También es preferible que el agente osmótico
gaseoso sea menos soluble en la sangre y en el suero. Por lo tanto,
ahora se podrá entender que el agente osmótico gaseoso puede ser un
gas a temperatura ambiente o corporal o puede normalmente ser un
líquido a temperatura ambiente, siempre que tenga una presión
parcial o de vapor suficiente a la temperatura de uso para
proporcionar el efecto osmótico deseado.
Según esto, se pueden usar fluorocarbonos u otros
compuestos que no son gases a temperatura ambiente o a temperatura
corporal, siempre que tengan la suficiente presión de vapor,
preferentemente al menos aproximadamente 50 ó 100 mm Hg a
temperatura ambiente, o más preferentemente al menos aproximadamente
150 ó 200 mm Hg. Se debe tener en cuenta que cuando el agente
osmótico gaseoso es una mezcla de gases, la medida relevante de la
presión de vapor es la presión de vapor de la mezcla, no
necesariamente la presión de vapor de los componentes individuales
del agente osmótico gaseoso mezclado.
También es importante que cuando se usa un
perfluorocarbono como agente osmótico en el interior de una burbuja,
el perfluorocarbono particular no se condensa a la presión parcial
presente en la burbuja y a temperatura ambiente. Dependiendo de las
concentraciones relativas del gas modificador primario y del agente
osmótico gaseoso, el gas modificador primario puede abandonar
rápidamente la burbuja, haciendo que se contraiga y que se concentre
el agente osmótico gaseoso secundario. Esa contracción se puede
producir hasta que la presión osmótica gaseosa se iguale a la
presión externa que se ejerce sobre la burbuja (tensión arterial
absoluta máxima) más la presión de Laplace de la burbuja menos la
tensión aérea, o tensión de la saturación de aire, de la sangre
(esencialmente 1 atmósfera). Así, la presión parcial de condensación
de la mezcla de gas resultante a 37ºC debe estar por encima de la
presión parcial de equilibrio del agente osmótico, que se ha
analizado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los perfluorocarbonos representativos que
satisfacen estos criterios, y en capacidad creciente de estabilizar
las microburbujas, son los siguientes:
CCl_{2}F_{2} < CF_{4}, CHClF_{2} < C_{4}F_{10},
N(C_{2}F_{5})_{3},< C_{5}F_{12} <
C_{6}F_{14}
Según esto, se comprenderá que se prefieren los
PFC que tienen ocho átomos de carbono o menos (presiones de vapor a
37º mayores de 80 mm Hg). Sin embargo, como también se comprenderá,
es posible construir moléculas de mayor tamaño con un aumento de la
volatilidad mediante la adición de heteroátomos y similares. Por lo
tanto, la determinación del o de los agentes osmóticos gaseosos
secundarios óptimos no está limitada por su tamaño, sino que, por
el contrario, se basa en su capacidad de retener su fase de vapor a
la temperatura corporal a la vez que proporciona una presión
osmótica gaseosa igual a al menos la suma de las presiones arterial
y de Laplace.
En la Tabla 1 se presenta una lista de algunos
compuestos que poseen criterios adecuados de solubilidad y de
presión de vapor:
Perfluoropropanos, C_{3}F_{8} | |
Perfluorobutanos, C_{4}F_{10} | |
Perfluorociclobutanos, C_{4}F_{8} | |
Perfluoropentanos, C_{5}F_{12} | |
Perfluorociclopentanos, C_{5}F_{10} | |
Perfluorometilciclobutanos, C_{5}F_{10} | |
Perfluorohexanos, C_{6}F_{14} | |
Perfluorociclohexanos, C_{6}F_{12} | |
Perfluorometilciclopentanos, C_{6}F_{12} | |
Perfluorodimetilciclobutanos, C_{6}F_{12} | |
Perfluoroheptanos, C_{7}F_{16} | |
Perfluorocicloheptanos, C_{7}F_{14} | |
Perfluorometilciclohexanos, C_{7}F_{14} | |
Perfluorodimetilciclopentanos, C_{7}F_{14} | |
Perfluorotrimetilciclobutanos, C_{7}F_{14} | |
Perfluorotrietilaminas, N(C_{2}F_{5})_{3} |
Se apreciará que una persona con conocimientos
normales en la materia puede determinar fácilmente otros compuestos
que también tienen un rendimiento adecuado en la presente invención
y que no satisfacen los criterios de solubilidad y de presión de
vapor que se han descrito anteriormente. Por el contrario, se
comprenderá que se pueden considerar ciertos compuestos fuera del
intervalo preferido tanto de solubilidad como de presión de vapor,
si esos compuestos compensan la aberración en la otra categoría y
proporcionan una solubilidad superior o una baja presión de
vapor.
También se debe tener en cuenta que, para los
usos médicos, los gases, tanto el gas modificador como el agente
osmótico gaseoso, deben ser biocompatibles o no deben ser
fisiológicamente deletéreos. Por último, las microburbujas que
contienen la fase gaseosa disminuirán de tamaño y la fase gaseosa
se liberará hacia la sangre en forma de gas disuelto o como gotitas
del líquido condensado de tamaño inferior a micras. Se comprenderá
que los gases se eliminarán del cuerpo principalmente mediante la
respiración pulmonar o a través de una combinación de la misma y de
otras rutas metabólicas en el sistema reticuloendotelial.
Las combinaciones de gases adecuados de los gases
modificador primario y secundario se pueden evaluar empíricamente
sin experimentaciones indebidas. Esas determinaciones empíricas se
describen en los Ejemplos.
Cuando se emplea un tensioactivo eficiente, por
ejemplo tensioactivo pulmonar bovino, para producir una burbuja de
gran diámetro con una baja tensión superficial, la presión de
Laplace es muy baja. Cuando hay aire saturado con
perfluorooctilbromuro (PFOB) en el interior de la burbuja y la
burbuja se expone a aire o a un líquido casi saturado con aire (por
ejemplo, equilibrado con aire,), la presión osmótica gaseosa es
mayor que la presión de Laplace y por lo tanto la burbuja crece. Con
diámetros de burbuja más pequeños la presión de Laplace es mayor y
por lo tanto la burbuja se contrae y se colapsa. Esta contracción
se produce a una velocidad reducida y está producida por la
diferencia entre la presión de Laplace y la presión osmótica
gaseosa. Cuando se crean burbujas de pequeño diámetro sonicando
mezclas de gases o de vapor de gases en una solución de un
tensioactivo de baja tensión superficial, por ejemplo, Pluronic
F-68 al 2% más estearato de sacarosa al 1%, el
tiempo que las burbujas persisten in vitro, según se observa
mediante microscopia, e in vivo según se observan mediante
ecografía de un riñón de conejo después de la inyección
intravenosa, se correlacionan con la comparación de las presiones
osmóticas gaseosas que se han presentado anteriormente.
En el experimento con Doppler en riñón de conejo
(Ejemplo III) se observó realce del contraste durante hasta 10
minutos con mezclas de perfluorohexano/aire en las burbujas en
comparación con la desaparición instantánea del contraste con
microburbujas de aire puro. Así, estos agentes perfluoroquímicos
son capaces de ejercer presiones osmóticas gaseosas que casi
equilibran la presión de Laplace y crean agentes de contraste
funcionales para microburbujas para ecografía.
Un descubrimiento sorprendente fue que las
mezclas de PFC, por ejemplo, C_{4}F_{10} (como gas modificador
y agente osmótico gaseoso en combinación) saturado con vapor de
C_{6}F_{14} (como agente osmótico principal) pueden estabilizar
las burbujas durante tiempos más prolongados que cada uno de los
dos componentes solos. Esto es así porque C_{4}F_{10} es un gas
a temperatura corporal (y, por lo tanto, puede actuar como gas
modificador y como agente osmótico gaseoso), tiene una permeabilidad
de membrana ligeramente reducida y es solamente ligeramente soluble
en C_{6}F_{14} a temperatura corporal. En esta situación las
presiones osmóticas gaseosas de ambos agentes se suman, dando lugar
a un aumento de la persistencia de la burbuja respecto a las
mezclas de aire/C_{6}F_{14} solo. Es posible que el punto de
condensación del componente de C_{6}F_{14} de mayor peso
molecular y que persiste más tiempo esté aumentado, lo que permite
ejercer una mayor presión osmótica gaseosa máxima. Otras mezclas de
PFC tendrán un rendimiento similar. Las mezclas preferidas de PFC
tienen cocientes de 1:10 a 10:1, e incluyen mezclas tales como
perfluorobutano/perfluorohexano y perfluorobutano/perfluoropentano.
Estos agentes perfluoroquímicos pueden ser ramificados o de cadena
recta.
Como se comentó anteriormente, también hemos
descubierto que las mezclas de gases no osmóticos en combinación
con el agente osmótico gaseoso actúan estabilizando la distribución
de tamaños de las burbujas antes de la inyección y después de la
misma. Después de la generación de las burbujas, las mayores
presiones de Laplace en las burbujas más pequeñas producen difusión
a través de la fase líquida hacia las burbujas de mayor tamaño, que
tienen menor presión de Laplace. Esto hace que la distribución de
tamaños medios aumente por encima del límite de la dimensión capilar
de 5 \mum a lo largo del tiempo. Esto se denomina desproporción
molecular.
Sin embargo, cuando se usa una mezcla de un gas
modificador (por ejemplo, aire o dióxido de carbono) con un agente
osmótico gaseoso (por ejemplo, C_{6}F_{14}), una ligera
reducción del volumen de las burbujas más pequeñas, debida a que uno
de los gases modificadores abandona la burbuja, concentrará el gas
osmótico y aumentará su presión osmótica, reduciendo de esta manera
la contracción posterior. Por otro lado, las burbujas de mayor
tamaño aumentarán ligeramente de tamaño, diluyendo el gas osmótico y
también retrasando su posterior crecimiento.
Una ventaja adicional de usar una mezcla de un
gas extremadamente soluble en la sangre (por ejemplo, CO_{2} al
75% a 87,5% en volumen) y una mezcla de gases osmóticos (por
ejemplo, vapor de C_{6}F_{14} al 28% y aire al 72%) es que
cuando se inyectan estas burbujas rápidamente, se contraen debido a
la pérdida del CO_{2} hacia la sangre. El dióxido de carbono sale
particularmente deprisa debido a un enzima plasmático específico
que cataliza su disolución. Una disminución de volumen de 87,5%
debido a la pérdida del CO_{2} corresponde a una reducción a la
mitad del diámetro de la burbuja. Según esto, se pueden producir
mayores diámetros de las burbujas, que se contraerán hasta un tamaño
adecuado (es decir, 5 \mum) después de la inyección o de la
exposición a una solución que tiene un pH básico o alcalino.
Según esto, hemos descubierto que mediante el uso
de un gas que es relativamente hidrófobo y que tiene una
permeabilidad de membrana relativamente baja, se puede reducir la
velocidad de disminución de las partículas de contraste. Así,
mediante la reducción de la velocidad de disminución de las
partículas, las semividas de las microburbujas aumentan y se
prolonga el potencial de realce del contraste.
Se comprenderá que se pueden incluir otros
componentes en las formulaciones de las microburbujas de la
presente invención. Por ejemplo, se pueden añadir agentes
osmóticos, estabilizantes, quelantes, tampones, moduladores de la
viscosidad, modificadores de la solubilidad en el aire, sales y
azúcares, para ajustar las suspensiones de microburbujas para
conseguir una vida y una eficacia del realce del contraste máximas.
Las consideraciones como esterilidad, isotonicidad y
biocompatibilidad deben gobernar el uso de esos aditivos
convencionales en las composiciones inyectables. Las personas que
tienen conocimientos normales en la materia comprenderán el uso de
esos agentes, y se pueden determinar las cantidades, cocientes y
tipos específicos de agentes de manera empírica sin experimentación
indebida.
Hay diversos procedimientos para preparar
microburbujas según la presente invención. Se prefiere la sonicación
para la formación de microburbujas, es decir, a través de un
tabique que transmite ultrasonidos o atravesando un tabique con una
sonda ecográfica que incluye una aguja hipodérmica que vibra de
manera ultrasónica. Sin embargo, se apreciará que hay otras
diversas técnicas para la formación de burbujas. Por ejemplo, se
pueden usar técnicas de inyección de gas, como la inyección de gas
de venturi.
Otros procedimientos para formar microburbujas
incluyen la formación de microesferas particuladas mediante la
ultrasonicación de albúmina o de otra proteína, como se describe en
la Solicitud de Patente Europea 0.359.246 de Molecular Biosystems,
Inc.; el uso de detergentes TENSIDE y de agentes que aumentan la
viscosidad, como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.446.442;
microburbujas no liposómicas recubiertas de líquidos, como se
describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.684.469; liposomas que tienen
gases atrapados, como se describe en las Patentes de EE.UU. Nº
5.088.499 y 5.123.414; y el uso de microesferas particuladas de
albúmina desnaturalizada, como se describe en la Patente de EE.UU.
Nº 4.718.433.
Se puede emplear cualquiera de los procedimientos
anteriormente señalados con un éxito similar para arrastrar los
modificadores y los agentes osmóticos gaseosos de la presente
invención. Además, se espera que se observe un aumento similar de la
longevidad de las burbujas que se crean mediante el uso de la
invención.
La sonicación se puede conseguir de distintas
maneras. Por ejemplo, un vial que contiene una solución y un gas en
el espacio del encabezamiento del vial se puede sonicar a través de
una membrana fina. Preferentemente la membrana tiene menos de
aproximadamente 0,5 ó 0,4 mm de grosor, y más preferentemente menos
de aproximadamente 0,3 o incluso 0,2 mm de grosor, es decir, más
delgada que la longitud de onda ecográfica en el material, a fin de
proporcionar una transmisión aceptable y reducir al mínimo el
calentamiento de la membrana. La membrana se puede hacer de
materiales como goma, Teflón, Mylar, uretano, película aluminizada,
o cualquier otra película de polímero o materia formadora de
película sintética o natural transparente a la ecografía. La
sonicación se puede realizar poniendo en contacto o incluso
deprimiendo la membrana con una sonda ultrasónica o con un
"haz" ecográfico enfocado. La sonda ultrasónica puede ser
desechable. En cualquiera de los casos, la sonda se puede apoyar en
la membrana o se puede insertar a través de la misma y en el
interior del líquido. Una vez que se ha conseguido la sonicación,
la solución de microburbujas se puede retirar del vial y se puede
administrar al paciente.
También se puede hacer la sonicación con una
jeringa que tiene un dispositivo de aspiración que vibra con
ecografía de baja potencia en la jeringa, de manera similar a una
impresora de inyección de tinta. También se puede colocar una
jeringa o un vial en el interior de un baño ultrasónico de baja
energía que enfoca su energía en un punto del interior del
contenedor, y se puede sonicar en el interior del mismo.
También se contemplan otros tipos de formación
mecánica de microburbujas. Por ejemplo, se pueden formar burbujas
con una válvula mecánica de elevada tensión de cizallamiento (o una
aguja de jeringa doble) y dos jeringas, o un dispositivo aspirador
en una jeringa. Se puede usar incluso la agitación simple. Las
técnicas de contracción de las burbujas que se describen en esta
solicitud son particularmente adecuadas para las burbujas que se
han formado mecánicamente, que tienen una menor entrada de energía
que las burbujas sónicas. Esas burbujas típicamente tendrán un
diámetro mucho mayor que el medio de visualización biocompatible
que se desea en último término, aunque se puede hacer que se
contraigan hasta un tamaño adecuado según la presente invención.
En otro procedimiento, se pueden formar
microburbujas mediante el uso de una emulsión de un agente osmótico
líquido sobresaturada con un gas modificador a una presión elevada,
introducida en una solución tensioactiva. Este procedimiento de
producción funciona de manera similar a la apertura de un una lata
de refresco, en la que el gas produce espuma después de la
liberación de la presión que forman las burbujas.
En otro procedimiento, las burbujas se pueden
formar de manera similar a la formación de espuma por la crema de
afeitar, en la que perfluorobutano, Freon o cualquier otro material
similar que hierve cuando se libera la presión. Sin embargo, en
este procedimiento es imperativo que el líquido emulsionado hierva a
una temperatura suficientemente baja o que contenga numerosos puntos
de nucleación de las burbujas para impedir el sobrecalentamiento y
la sobresaturación de la fase acuosa. Esta sobresaturación dará
lugar a la generación de un pequeño número de grandes burbujas con
un número reducido de puntos de nucleación, en lugar del deseable
gran número de pequeñas burbujas (una en cada gotita). En otro
procedimiento más, se pueden estabilizar con un agente osmótico
gaseoso partículas secas que contienen cavidades u otras estructuras
(como esferas huecas o panales de abeja) que se disuelven o se
hidratan rápidamente, preferentemente en una solución acuosa, por
ejemplo albúmina, cristales de azúcar finos, azúcar deshidratado
por aspersión, sales, esferas huecas de tensioactivo, esferas secas
de polímeros porosos, ácido hialurónico poroso seco, esferas de
ácido hialurónico sustituido, o incluso microesferas de lactosa
seca disponibles comercialmente.
Por ejemplo, se puede formular una solución de
tensioactivo deshidratado por aspersión atomizando una solución de
tensioactivo en un gas calentado como aire, dióxido de carbono,
nitrógeno o similar, para obtener esferas huecas o porosas de
1-10 \mum o mayores, que se introducen en un vial
lleno de un agente osmótico o de una mezcla de gases deseada, como
se describe en la presente solicitud. El gas difundirá hacia las
cavidades de las esferas. Se puede facilitar la difusión mediante
ciclado de presión o de vacío. Cuando se reconstruyen con una
solución estéril, las esferas se disolverán rápidamente y dejarán
las burbujas estabilizadas con un gas osmótico en el vial. Además,
la inclusión de almidón o de dextrinas, un poliéster de azúcar y/o
un agente inflador como cloruro de metileno,
1,1,2-triclorotrifluoroetano (Freon 113, EM Science,
Gibbstown, NJ) o perfluorohexano, dará lugar a microburbujas que
tienen un aumento de la semivida in vivo. Los almidones
particularmente preferidos para su uso en la formación de
microburbujas incluyen los que tienen un peso molecular mayor de
aproximadamente 500.000 dalton o los que tienen un valor de
equivalencia de dextrosa (ED) menor de aproximadamente 12. El valor
de ED es una medida cuantitativa del grado de hidrólisis del
polímero de almidón. Es una medida de la capacidad reductora en
comparación con un estándar de dextrosa de 100. Cuanto mayor sea el
valor de ED, mayor es la intensidad de la hidrólisis del almidón.
Esos almidones preferidos incluyen almidones vegetales aptos para
la alimentación del tipo que está disponible comercialmente en la
industria alimentaria, incluyendo los que se venden bajo las marcas
comerciales N-LOK y CAPSULE por National Starch and
Chemical Co. (Bridgewater, NJ), almidones modificados como
hidroxietil almidón (disponible bajo las marcas comerciales
HETASTARCH y HESPAN de DuPont Pharmaceuticals)
(M-Hydroxyethylstarch, Ajinimoto, Tokio, Japón).
(Obsérvese que los almidones de cadena corta se deshidratan por
aspersión y se pueden usar para producir microburbujas, pero no se
prefieren porque los que tienen un peso molecular menor de
aproximadamente 500.000 no estabilizan las microburbujas. Sin
embargo, se pueden usar en la presente invención en aplicaciones en
las que no sea necesaria una estabilización adicional). Como
alternativa, se puede colocar una torta liofilizada de tensioactivo
y de reactivos formadores de masa producidos con una estructura
fina de los poros en el interior de un vial con una solución estéril
y una cabeza separada con una mezcla de un gas osmótico. La
solución se puede congelar rápidamente para producir una estructura
de cristal de hielo final y, por lo tanto, después de la
liofilización da lugar a poros finos (cavidades de las que se
eliminaron los cristales).
De manera alternativa se puede utilizar cualquier
estructura formada de cavidades que se pueda disolver o que sea
soluble. En esta forma de realización, en la que el material
formador de cavidades no está hecho de tensioactivo o no lo
contiene, tanto el tensioactivo como el líquido se suministran en
el interior del contenedor con la estructura y el gas o los gases
deseados. Después de su reconstitución, estas cavidades atrapan un
gas osmótico y, con la disolución de la torta sólida, forman
microburbujas que contienen el gas o los gases.
Se apreciará que se pueden preparar equipos para
su uso para hacer las preparaciones de microburbujas de la presente
invención. Estos equipos pueden incluir un contenedor que contiene
el gas o los gases que se han descrito anteriormente para formar
las microburbujas, el líquido y el tensioactivo. El contenedor puede
contener todos los componentes secos estériles, y el gas, en una
cámara, y el líquido acuoso estéril en una segunda cámara del mismo
contenedor. Los contenedores de viales de dos cámaras adecuados
están disponibles, por ejemplo, bajo las marcas comerciales se
WHEATON RS177FLW o S-1702FL de Wheaton Glass Co.
(Milville, NJ). Un contenedor de este tipo se ilustra en las
Figuras 1-4. En referencia a las Figuras 1 y 2, el
contenedor Wheaton 5 que se ilustra tiene una cámara superior 20
que puede contener una solución acuosa 25, y una cámara inferior 30
que puede contener los ingredientes secos 75 y un gas deseado. Se
proporciona un émbolo 10 que separa la cámara superior del entorno,
y un sello 15 separa la cámara superior 20 de la cámara inferior 30
que contiene microesferas huecas (en polvo) deshidratadas por
aspersión 35 y el agente osmótico gaseoso. La depresión del émbolo
10 presuriza el líquido relativamente incompresible, lo que empuja
el sello 15 hacia abajo, hacia el interior de la cámara inferior
30. Esto libera la solución acuosa 25 en el interior de la cámara
inferior 30, lo que da lugar a la disolución del polvo 35 para
formar microburbujas estabilizadas 45 que contienen el agente
osmótico gaseoso atrapado. El exceso de agente osmótico gaseoso 40
se libera desde la cámara inferior 30 hacia la cámara superior 20.
Esta disposición es conveniente para el usuario y tiene la ventaja
añadida e inesperada de sellar la pequeña cantidad de agente
osmótico gaseoso impermeable en agua en la cámara inferior
cubriendo el sello intercambiador con una capa gruesa (1,27 a 3,18
cm) de solución acuosa, y la ventaja de que la solución acuosa se
puede introducir la cámara inferior sin elevar la presión de la
cámara que contiene el polvo en más de aproximadamente un 10%. Por
lo tanto, no hay necesidad de válvula de presión. (Por el
contrario, la reconstitución convencional del soluto en un vial de
una cámara única con una aguja y una jeringa sin válvula puede dar
lugar a la producción de una considerable presión en el interior de
la cámara, que podría colapsar las microburbujas). La formación de
las microburbujas mediante este procedimiento se describe en el
Ejemplo XIII.
De manera alternativa, se puede usar un vial
invertido de dos cámaras para la preparación de microburbujas. En
referencia a las Figuras 3 y 4, se usa el mismo vial que se ha
descrito anteriormente, excepto que el émbolo 50 es alargado, de
modo que desaloja el sello interior 15 cuando se deprime. En este
procedimiento de preparación de microburbujas, las microesferas
huecas deshidratadas por aspersión 35 y el agente osmótico gaseoso
40 están contenidos en la cámara superior 20. La solución acuosa 25
y el agente osmótico gaseoso 40 están contenidos en el interior de
la cámara inferior 30. Cuando se deprime el émbolo 50, desaloja el
sello 15, lo que permite que las microesferas huecas deshidratadas
por aspersión se mezclen con la solución acuosa 25 en presencia del
agente osmótico gaseoso 40. Una ventaja que se asocia a este
procedimiento de formación de las microburbujas es que la fase
acuosa se puede instilar en primer lugar y se puede esterilizar
mediante autoclave u otros medios, seguido de la instilación de las
microesferas deshidratadas por aspersión. Esto impedirá el posible
crecimiento microbiano en la fase acuosa antes de la
esterilización.
Aunque se ha ilustrado un contenedor de cámara
dual particular, se conocen otros dispositivos que están
disponibles en el comercio. Por ejemplo, se puede usar de manera
ventajosa para reconstituir el polvo deshidratado por aspersión una
jeringa de vidrio de dos compartimentos como el sistema de jeringa
precargada B-D HYPAK Liquid/Dry 5+5 ml Dual Chamber
(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ; descrito en la Patente de
EE.UU. nº 4.613.326). Las ventajas de este sistema incluyen:
- 1.
- Conveniencia de uso.
- 2.
- El agente osmótico gaseoso insoluble en una solución acuosa está sellado por una cámara de una solución acuosa en un lado y por una zona extremadamente pequeña de elastómero que sella la aguja en el otro lado, y
- 3.
- Se puede ajustar una aguja de filtración como Monoject #305 (Sherwood Medical, St. Louis, MO) en la jeringa en el momento de la fabricación para asegurar que no se inyecta ningún sólido no disuelto.
El uso de la jeringa de dos cámaras para formar
microburbujas se describe en el Ejemplo XIV.
Una persona con conocimientos normales en la
materia apreciará que otros sistemas de reconstitución de dos
cámaras capaces de combinar el polvo deshidratado por aspersión con
la solución acuosa de manera estéril también están dentro del ámbito
de la presente invención. En estos sistemas es particularmente
ventajoso que la fase acuosa se pueda interponer entre el gas
osmótico insoluble en agua y el entorno, para aumentar la vida útil
del producto.
De manera alternativa, el contenedor puede
contener el material formador de cavidades y el gas o los gases, y
se puede añadir el tensioactivo líquido para formar las
microburbujas. En una forma de realización el tensioactivo puede
estar presente con los otros materiales en el contenedor, de modo
que sólo se debe añadir el líquido a fin de formar las
microburbujas. Cuando no hay todavía un material necesario para
formar las microburbujas en el contenedor, se puede empaquetar con
los demás componentes del equipo, preferentemente en una forma o
contenedor adaptado para facilitar la fácil combinación con los
otros componentes del equipo.
El contenedor que se usa en el equipo puede ser
del tipo que se describe en otra parte de esta solicitud. En una
forma de realización el contenedor es un vial convencional con un
tabique que actúa como sello. En otra, tiene un medio para dirigir o
permitir la aplicación en el interior del contenido del contenedor
de suficiente energía formadora de burbujas. Este medio puede
comprender, por ejemplo, la malla o lámina fina que se ha descrito
previamente.
Varias formas de realización de la presente
invención proporcionan ventajas sorprendentes. Las formulaciones de
almidón deshidratadas por aspersión dan una prolongada estabilidad
de las microburbujas en el interior del vial, particularmente
cuando el peso molecular del almidón es mayor de aproximadamente
500.000. El uso de ésteres de ácidos grasos de azúcares que
contienen un componente que tiene un EHL menor de 8 proporciona una
estabilidad in vivo y en el interior del vial muy aumentada.
Los ésteres de ácidos grasos de azúcares como monoestearato de
sacarosa, así como los copolímeros de bloque como Pluronic
F-68 (que tiene un EHL mayor de 12) permiten que el
polvo forme burbujas en el momento en que se hidrata. Las
formulaciones deshidratadas por aspersión con un agente estructural
como almidón, un derivado de almidón o dextrina proporcionan una
dosis total significativamente menor de tensioactivo que las
formulaciones sonicadas comparables. El uso del vial de dos cámaras
con agua que proporciona un sello adicional para el gas
fluorocarbonado proporciona un aumento de la vida útil, y una mayor
facilidad de uso. Las formulaciones deshidratadas por aspersión con
un agente estructural (como almidón o dextrina) y un poliéster de
azúcar proporcionan microburbujas que tienen una semivida in
vivo muy aumentada.
La inclusión de un agente inflador en la solución
para que sea deshidratado por aspersión da lugar a una mayor señal
de ecografía por cada gramo de polvo deshidratado por aspersión por
la formación de un mayor número de microesferas huecas. El agente
inflador nuclea la formulación de burbujas de vapor en el interior
de las gotitas atomizadas de la solución que entran en el
deshidratador por aspersión a medida que estas gotitas se mezclan
con la corriente de aire caliente en el interior del deshidratador.
Los agentes infladores adecuados son los que sobresaturan la
solución con las gotitas atomizadas con el gas o el vapor, a la
temperatura elevada de las gotitas que se están deshidratando
(aproximadamente 100ºC). Los agentes adecuados incluyen:
- 1.
- Disolventes disueltos de bajo punto de ebullición (inferior a 100ºC) con una escasa miscibilidad con soluciones acuosas como cloruro de metileno, acetona y disulfuro de carbono, que se usan para saturar la solución a temperatura ambiente.
- 2.
- Un gas, por ejemplo CO_{2} o N_{2}, que se usa para saturar la solución a temperatura ambiente y presión elevada (por ejemplo, 3 bar). Posteriormente las gotitas se sobresaturan con el gas a 1 atmósfera y 100ºC.
- 3.
- Emulsiones de líquidos inmiscibles de bajo punto de fusión (inferior a 100ºC) como Freon 113, perfluoropentano, perfluorohexano, perfluorobutano, pentano, butano, FC-11, FC-11B1, FC-11B2, FC-12B2, FC-21, FC-21B1, FC-21B2, FC-31B1, FC-113A, FC-122, FC-123, FC-132, FC-133, FC-141, FC-141B, FC-142, FC-151, FC-152, FC-1112, FC-1121 y FC-1131.
El agente inflador se evapora sustancialmente
durante el proceso de deshidratación por aspersión y por lo tanto
no está presente en el polvo final deshidratado por aspersión en
cantidades mayores que trazas.
La inclusión de los tensioactivos y de los
agentes humectantes en el interior de la cubierta de de la
microesfera permite el uso de una menor concentración de
tensioactivo. A medida que se disuelve la cubierta de la
microesfera, temporalmente rodea la microburbuja que se forma en su
interior con una capa de fase acuosa que está saturada con los
tensioactivos, lo que favorece su depósito sobre la superficie de la
microburbuja. Así, las microesferas deshidratadas por aspersión que
contienen tensioactivo precisan sólo concentraciones elevadas
localmente de tensioactivo, y evitan la necesidad de una elevada
concentración de tensioactivo en toda la fase acuosa.
Cualquiera de las preparaciones de microburbujas
de la presente invención se puede administrar a un vertebrado, como
un ave o un mamífero, como agente de contraste para visualizar
ecográficamente porciones del vertebrado. Preferentemente el
vertebrado es un ser humano, y la porción que se visualiza es la
vasculatura del vertebrado. En esta forma de realización se
introduce por vía intravascular en el interior del animal una
pequeña cantidad de microburbujas (por ejemplo, 0,1 mg/kg [2 mg/kg
de polvo deshidratado por aspersión] según el peso corporal del
vertebrado). También se pueden usar otras cantidades de
microburbujas, como desde aproximadamente 0,005 ml/kg a
aproximadamente 1,0 ml/kg. La visualización del corazón, de las
arterias, de las venas y de órganos ricos en sangre como hígado,
pulmones y riñones se puede visualizar ecográficamente con esta
técnica.
La descripción anterior se comprenderá mejor en
relación con los siguientes Ejemplos. Sin embargo, esos Ejemplos
son ejemplificadores de los procedimientos preferidos de poner en
práctica la presente invención y no son limitantes del ámbito de la
invención o de las reivindicaciones que se adjuntan a la misma.
Se prepararon microburbujas con un tamaño
ponderado numérico medio de 5 \mum mediante sonicación de una
fase acuosa isotónica que contenía Pluronic F-68 al
2% y estearato de sacarosa al 1% como tensioactivos, aire como gas
modificador y perfluorohexano como agente osmótico gaseoso.
En este experimento se añadieron 1,3 ml de una
solución acuosa estéril que contenía NaCl al 0,9%, Pluronic
F-68 al 2% y estearato de sacarosa al 1% a un vial
de 2,0 ml. El vial tenía un espacio residual en la cabeza de 0,7
ml, que inicialmente contenía aire. Se usó aire saturado con vapor
de perfluorohexano (220 mm Hg de perfluorohexano con 540 mm Hg de
aire) a 25ºC para lavar el espacio de la cabeza del vial. El vial se
selló con un tabique delgado de politetrafluoroetileno (PTFE) de
0,22 mm. El vial se puso horizontal, y se aplicó suavemente en el
tabique una sonda de sonicación de 3 mm unida a un sonicador de 50
W modelo VC50, disponible en Sonics & Materials. En esta
posición, el tabique separa la sonda de la solución. Posteriormente
se aplicó potencia a la sonda y se sonicó la solución durante 15 s,
formando una solución blanca de microburbujas divididas finamente,
que tenían un tamaño ponderado numérico medio de 5 \mum, que se
midió con el analizador de partículas mediante dispersión de luz
láser Horiba LA-700.
El tamaño in vitro de las microburbujas
que se prepararon en el Ejemplo I se midió mediante dispersión de
luz láser. Los estudios de las burbujas se realizaron diluyendo las
microburbujas en una solución acuosa de dextrosa al 4% (1:50) que
circulaba a través de un analizador mediante dispersión de luz
láser Horiba LA-700. El tamaño medio de las
microburbujas fue de 5 \mum, y duplicó su tamaño en 25 min.
De manera interesante, las microburbujas que se
prepararon mediante el mismo procedimiento del Ejemplo I sin el uso
de un agente osmótico gaseoso (sustituyendo la mezcla de
perfluorohexano/aire por aire) tenían un diámetro medio de 11 \mum
y daban sólo lecturas basales en el analizador de partículas al
cabo de 10 s.
La vida de las microburbujas que se prepararon
según el Ejemplo I se midió en conejos mediante la inyección de 0,2
ml de microburbujas recién formadas en la vena marginal de la oreja
de un conejo que se observó con un instrumento de visualización
ecográfica Accuson 128XP/5 con un transductor de 5 MHz. Se
realizaron diversas pruebas, durante las cuales se obtuvieron
imágenes del corazón, de la vena cava inferior/aorta y del riñón a
la vez que se medía el tiempo y la magnitud del realce de contraste
observable. Los resultados se presentan en la siguiente Tabla
II:
Órgano | Dosis | Tiempo de intensidad | Tiempo hasta la intensidad | Tiempo hasta la ausencia |
máxima | mínima útil | de realce | ||
Corazón | 0,1 ml/kg | 7-10 s | 8-10 min | 25 min |
VCI/aorta | 0,1 ml/kg | 7-10 s | 8-10 min | 25 min |
riñón | 0,1 ml/kg | 7-10 s | 8-10 min | 25 min |
En la Tabla III se presenta una comparación de
las microburbujas que se prepararon de una manera idéntica sin el
uso de un agente osmótico (sólo se usó aire). Obsérvese que se
vieron reflexiones esporádicas sólo en el ventrículo derecho del
corazón durante la inyección, aunque desaparecieron inmediatamente
después de la administración de la dosis.
Órgano | Dosis | Tiempo hasta la intensidad | Tiempo hasta la intensidad | Tiempo hasta la ausencia |
máxima | mínima útil | de realce | ||
Corazón | 0,1 ml/kg | 0 | 0 | 0 |
VCI/aorta | 0,1 ml/kg | 0 | 0 | 0 |
riñón | 0,1 ml/kg | 0 | 0 | 0 |
El uso de un agente osmótico aumentó de manera
marcada la duración del tiempo durante el que son visibles las
microburbujas.
Se prepararon microburbujas con un tamaño
ponderado numérico medio de 5 \mum mediante sonicación de una
fase acuosa isotónica que contenía Pluronic F-68 al
2% y estearato de sacarosa al 1% como tensioactivos y mezclas de
perfluorohexano y perfluorobutano como agentes osmóticos
gaseosos.
En este experimento se añadieron 1,3 ml de una
solución acuosa estéril que contenía NaCl al 0,9% y Pluronic
F-68 al 2% a un vial de 2,0 ml. El vial tenía un
espacio residual en la cabeza de 0,7 ml, que inicialmente contenía
aire. Se usó una mezcla de gases osmóticos de perfluorohexano a 540
mm Hg y perfluorobutano a 220 mm Hg para lavar el espacio de la
cabeza antes de sellarlo con un tabique delgado de 0,22 mm de PTFE.
El vial se sonicó como en el Ejemplo I, formando una solución blanca
de microburbujas finamente divididas que tenían un tamaño medio de
partícula de 5 \mum, según se midió con el analizador de
partículas mediante dispersión de luz láser Horiba
LA-700. El procedimiento se realizó dos veces más,
una vez con perfluorobutano puro y posteriormente con una mezcla de
aire a 540 mm Hg y perfluorohexano a 220 mm Hg. Se determinó la
resistencia vascular de las tres preparaciones mediante
visualización ecográfica de un conejo después de la inyección IV, y
se presenta a continuación:
1,5 min | perfluorobutano |
2 min | perfluorohexano + aire |
3 min | perfluorobutano + perfluorohexano |
La mezcla de perfluorocarbonos persistió más
tiempo que cualquiera de los agentes solos.
Se prepararon microburbujas gaseosas
estabilizadas osmóticamente disolviendo esferas huecas de lactosa
deshidratadas por aspersión, llenas de una mezcla de vapor de
perfluorohexano, en una solución de tensioactivo.
Se obtuvieron esferas de lactosa deshidratadas
por aspersión con un diámetro medio de aproximadamente 100 \mum y
que contenían numerosas cavidades de 10 a 50 \mum de DMV
International bajo la marca comercial de PHARMATOSE
DCL-11. Se colocaron 90 mg de las esferas de lactosa
en un vial de 2,0 ml. Las esferas porosas se llenaron con una
mezcla de perfluorohexano a 220 mm Hg y aire a 540 mm Hg ciclando la
presión gaseosa en el interior del vial entre una atmósfera y media
atmósfera un total de 12 veces a lo largo de 5 min. Se calentó una
solución tensioactiva que contenía cloruro sódico al 0,9%, Pluronic
F-68 al 2% y estearato de sacarosa al 1% a
aproximadamente 45º para facilitar la disolución de la lactosa
antes de inyectar 1,5 ml de la solución calentada en el interior
del vial. Posteriormente se agitó suavemente el vial mediante
inversión durante aproximadamente 30 s para disolver la lactosa
antes de inyectar las microburbujas preparadas de esta manera en un
analizador de partículas Horiba LA-700. Se obtuvo
un diámetro medio ponderado de volumen de 7,7 \mum aproximadamente
1 minuto después la disolución. El diámetro de estas microburbujas
permaneció casi constante, cambiando a un diámetro medio de 7,1
\mum en 10 min. Cuando se repitió el experimento con lactosa
llena de aire, el analizador de partículas dio solamente lecturas
basales 1 minuto después de la disolución, lo que demostró que se
pueden producir microburbujas gaseosas estabilizadas osmóticamente
mediante la disolución de estructuras que contienen cavidades
llenas de aire.
Se prepararon microburbujas con un volumen tamaño
ponderado en volumen medio de 20 \mum que se contrajeron hasta 2
\mum mediante la sonicación de una fase acuosa isotónica que
contenía Pluronic F-68 al 2% como tensioactivo,
CO_{2} como gas diluyente y perfluorohexano como agente osmótico
gaseoso.
En este experimento se añadieron 1,3 ml de una
solución acuosa estéril que contenía NaCl al 0,9%, Pluronic
F-68 al 2% y estearato de sacarosa al 1% a un vial
de 2,0 ml. El vial tenía un espacio residual en la cabeza de 0,7
ml, que inicialmente contenía aire. Se usó una mezcla de aire
saturado con perfluorohexano a 25ºC diluido por un factor de 10 con
CO_{2} (CO_{2} a 684 mm Hg más aire a 54 mm Hg más
perfluorohexano a 22 mm Hg) para lavar el espacio de la cabeza. Se
selló el vial con un tabique delgado de 0,22 mm de PTFE. El vial se
sonicó como en el Ejemplo I, formando una solución blanca de
microburbujas finamente divididas que tenían un tamaño medio de
partícula de 28 \mum, según se midió con el analizador mediante
dispersión de luz láser Horiba LA-700. En la
solución de dextrosa al 4% + NaOH 0,25 mM del analizador Horiba, el
diámetro medio de las burbujas se contrajo rápidamente en 2 a 4 min
desde 28 \mum a 5 a 7 \mum, y posteriormente permaneció
relativamente constante, alcanzando los 2,6 \mum después de 27
min. Esto es así porque el CO_{2} sale de las burbujas
disolviéndose en la fase acuosa.
Ejemplo
VII
Se prepararon microburbujas como en el Ejemplo I,
que se presenta anteriormente, empleando aire saturado con
perfluoroheptano (75 mm Hg más aire a 685 mm Hg) y se midieron como
en el Ejemplo II, que se señala anteriormente. El diámetro
ponderado numérico medio de estas microburbujas fue de 7,6 \mum 1
minuto después de la circulación y 2,2 \mum después de 8 min de
circulación. Esta persistencia, comparada con la desaparición casi
inmediata de las microburbujas que sólo contenían aire, demuestra
la estabilización osmótica gaseosa del perfluoroheptano.
Ejemplo
VIII
Se prepararon microburbujas como en el Ejemplo I,
que se presenta anteriormente, empleando aire saturado con
perfluorotripopilamina y se evaluaron como en el Ejemplo III, que
se señala anteriormente. Se encontró que la persistencia vascular
útil de estas microburbujas era de 2,5 min, lo que demuestra la
estabilización osmótica gaseosa de la perfluorotripopilamina.
Se prepararon microburbujas como en el Ejemplo I,
que se señala anteriormente, empleando NaCl al 0,9%, Pluronic
F-68 al 2% y estearato de sacarosa al 2% como
tensioactivo y con aire saturado con perfluoropropano y aire
saturado con perfluorohexano en el espacio de la cabeza. Estas dos
preparaciones se repitieron con la misma solución de tensioactivo
excepto el estearato de sacarosa. Se evaluaron las cuatro
preparaciones de microburbujas como en el Ejemplo III,
anteriormente. La persistencia vascular útil de estas microburbujas
es la que se enumera a continuación:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Persistencia de Pluronic F-68 al 2% + estearato de sacarosa al 2%\cr Perfluoropropano 2 min\cr Perfluorohexano 4 min\cr Persistencia de Pluronic F-68 al 2% sólo\cr Perfluoropropano 2 min\cr Perfluorohexano 1 min\cr}
Como se ve anteriormente, la reducción de la
tensión superficial que hacen posible las propiedades
viscoelásticas no newtonianas del estearato de sacarosa impidieron
que el perfluorohexano, que es menos volátil, se condensara, lo que
no permitió producir microburbujas de perfluorohexano de mayor
persistencia.
Se preparó 1 L de cada una de las siguientes
soluciones con agua para inyección: solución A que contenía almidón
vegetal N-Lok (National Starch and Chemical Co.,
Bridgewater, NJ) al 4,0% (p/v) y cloruro sódico (Mallonckrodt, St.
Louis, MO) al 1,9% p/v y solución B que contenía Supersonic
F-68 (Serva, Heidelberg, Alemania) al 2,0% y
estearato de sacarosa Ryoto S-1670 (Mitsubishi Kasel
Food Corp., Tokio, Japón) al 2,0% p/v. La solución B se añadió aún
mezclador de elevada tensión de cizallamiento y se enfrió en un
baño de hielo. Se hizo una suspensión densa de 40 ml de
1,1,2-triclorotrifluoroetano (Freon, 113; EM
Science, Gibbstown, NJ) en 1 L de la solución B. Esta suspensión se
emulsionó usando un dispositivo Microfluidizer (Microfluidics
Corporation, Newton, MA; modelo M-110F) a 10.000
ppc a 5ºC durante cinco pases. La emulsión resultante se añadió a la
solución A para producir la siguiente fórmula para su deshidratación
por aspersión:
N-Lok al 2,0% p/v
Supersonic F-68 al 1,0%
Estearato de sacarosa S-1670 al
1,0% p/v
Cloruro sódico al 0,95% p/v
1,1,2-triclorotrifluoroetano al
2,0% v/v
Posteriormente se secó por aspersión esta
emulsión en un secador por aspersión Niro Atomizer Portable Spray
Dryer equipado con un atomizador de dos líquidos (Niro Atomizer,
Copenhague, Dinamarca) empleando los siguientes ajustes:
Velocidad del flujo de aire caliente = 39,5
CFM
Temperatura del aire entrante = 235ºC
Temperatura del aire saliente = 10ºC
Flujo de aire el atomizador = 110 l/hora
Velocidad de cebado de la emulsión = 1 l/hora
El producto esférico seco tenía un diámetro entre
aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 15 \mum y se recogió
en el separador de aire seco, como es estándar para este secado. Se
pesaron alícuotas del polvo (250 mg) y se introdujeron en viales
tubulares de 10 ml, con nitrógeno saturado con perfluorohexano a
13ºC y se sellaron. El nitrógeno se saturó con perfluorohexano
haciéndolo pasar a través de tres botellas de lavado de gas llenas
de perfluorohexano e inmersas en un baño de agua a 13ºC.
Los viales se reconstituyeron con 5 ml de agua
para inyección después de insertar una aguja de calibre 18 como
válvula para aliviar la presión a medida que se inyectaba el agua.
Se inyectó por vía intravenosa 1 ml de la suspensión resultante de
microburbujas en un conejo de aproximadamente 3 kg al que se había
sometido a instrumentación para monitorizar la señal ecográfica de
la arteria carótida. Un manguito de flujo de 10 MHz (Triton
Technology Inc., San Diego, CA; modelo
ES-10-20) conectado a un módulo de
flujo Doppler System 6 (Triton Technology Inc.) proporcionaba la
señal Doppler de RF a un osciloscopio LeCroy 9410 (LeCroy, Chestnut
Ridge, NY). La raíz cuadrática media (RCM) del voltaje de la señal
que calculó el osciloscopio se transfirió a un ordenador y se
ajustó la curva resultante para obtener una intensidad máxima de la
señal ecógena y la semivida de las microburbujas en la sangre. Las
señales antes del contraste eran menores de 0,1 V de RCM. Se
observó una señal máxima de 1,6 V de RCM con una semivida de 54,2 s,
lo que demostraba la capacidad de los polvos secados por aspersión
de producir microburbujas ecógenas intravasculares que tienen una
semivida prolongada in vivo.
Se preparó una emulsión para deshidratación por
aspersión como en el Ejemplo X para dar una composición final
de:
Hidroxietil almidón m-HES
(Ajinimoto, Tokio, Japón) al 2,0% p/v
Cloruro sódico (Mallinckrodt) al 2,0% p/v
Fosfato sódico dibásico (Mallinckrodt) al 1,74%
p/v
Fosfato sódico monobásico (Mallinckrodt) al 0,26%
p/v
Supersonic F-68 (Serva) al
1,7%
Estearato de sacarosa S-1670
Ryoto (Mitsubishi Kasel Food Corp.) al 0,2% p/v
Estearato de sacarosa S-570 Ryoto
(Mitsubishi Kasel Food Corp.) al 0,1% p/v
1,1,2-triclorotrifluoroetano
(Freon 113; EM Science, Gibbstown, NJ) al 4,0% v/v
Esta emulsión se secó por aspersión como en el
Ejemplo X usando los dientes parámetros:
Velocidad del flujo de aire caliente = 39,5
CFM
Temperatura del aire entrante = 220ºC
Temperatura del aire saliente = 105ºC
Flujo de aire del el atomizador = 110 l/hora
Velocidad de cebado de la emulsión = 1 l/hora
Se prepararon viales de muestra con 400 mg de
polvo deshidratado por aspersión y se enfriaron a chorro como en el
Ejemplo X. Después de su reconstitución con 5 ml de agua para
inyección y de la administración intravenosa de 1,0 ml a un conejo
como en el Ejemplo X, se obtuvo una señal máxima de 2,4 V de RCM con
una semivida de 70,9 s. Esto demuestra la capacidad de los
almidones de elevado peso molecular y de sus derivados de grado
inyectable y de los poliésteres de azúcares de producir mayores
señales in vivo que persisten durante más tiempo, en
comparación con el almidón vegetal estándar (Ejemplo X). Esto
también demuestra la menor concentración de tensioactivo que es
necesaria para una fórmula óptima secada por aspersión y el uso de
un agente inflador para secado por aspersión, como Freon 113.
Ejemplo
XII
Se reconstituyó el polvo deshidratado por
aspersión como se ha descrito en el Ejemplo X. Para la comparación,
se prepararon las microburbujas sonicadas del Ejemplo I y se
examinaron mediante microscopia óptica en un plazo de 2 min después
de la preparación y de nuevo a los 10 min de la preparación. Se
encontró que la distribución del diámetro inicial de la burbuja del
producto sonicado era más amplia (entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 30 \mum) que la del polvo deshidratado por
aspersión reconstituido (entre aproximadamente 3 y aproximadamente
15 \mum). Después de 10 min se agitaron los viales, se hizo un
nuevo muestreo y de nuevo se observaron mediante microscopia
óptica. El producto deshidratado por aspersión reconstituido estaba
esencialmente no modificado, mientras que las microburbujas
sonicadas habían crecido mediante desproporción molecular hasta que
casi todas las microburbujas observables tenían más de 10 \mum
del diámetro. Este experimento demuestra la mayor estabilidad en el
interior del vial de las microburbujas que se producen mediante
deshidratación por aspersión y la capacidad de los almidones de
aumentar la estabilidad in vitro.
Ejemplo
XIII
Se pesaron 800 mg del polvo deshidratado por
aspersión del Ejemplo XII y se introdujeron en la cámara inferior
de un vial de dos cámaras Wheaton RS-177FLW (Figura
1). Se lavó el vial con nitrógeno saturado con perfluorohexano a 3ºC
antes de insertar el sello entre las cámaras. Se llenó la cámara
superior con 10 ml de agua estéril para inyección. Se insertó el
émbolo de la cámara superior para eliminar todas las burbujas de
aire de la cámara superior. Después de la depresión del émbolo
superior, se introdujo en la cámara inferior el sello que ya había
entre las cámaras, permitiendo que fluyera el agua hacia la cámara
inferior y reconstituyera el polvo (Figura 2). Se formaron
numerosas microburbujas estables, como se demostró mediante
microscopia óptica. Este procedimiento demuestra la conveniencia de
esta forma de empaquetamiento y la eliminación de la necesidad de
proporcionar una válvula para eliminar la formación de presión
cuando se añade la fase acuosa al polvo.
Ejemplo
XIV
Se pesaron 100 mg del polvo deshidratado por
aspersión del Ejemplo X y se introdujeron en una jeringa de cámara
dual B-D HYPAK Liquid/Dry 5+5 ml (Becton Dickinson,
Franklin Lakes, NJ), y se agitaron en la cámara que contenía el
polvo (extremo de la aguja). Posteriormente se colocó el sello
entre las cámaras inmediatamente encima del canal de derivación.
Posteriormente se ajustó a la jeringa una aguja de cinco \mum que
contenía un filtro. Posteriormente se llenó la cámara que contenía
el polvo con el agente osmótico gaseoso colocando el dispositivo en
una cámara de vacío, evacuando y rellenando la cámara con el agente
osmótico gaseoso, nitrógeno saturado con perfluorohexano a 13ºC. La
aguja con filtro permite la evacuación y el relleno de la atmósfera
de la cámara que confine polvo. Posteriormente se colocó sobre la
aguja una cubierta de sellado de aguja. Posteriormente se llenó la
cámara del líquido con 4 ml de agua para inyección y se fijó el
pistón usando una válvula temporal (un alambre insertado entre el
émbolo de la jeringa de vidrio y el pistón para eliminar todas las
burbujas de aire). Para la reconstitución, se quitó la cubierta de
sellado de la aguja para evitar la aparición de presión en la
cámara que contenía el polvo. Posteriormente se deprimió el pistón,
haciendo que el sello que había entre las cámaras pasara a la
posición de la derivación, lo que permitió que el agua fluyera
alrededor del sello que había entre las cámaras y hacia la cámara
que contenía el polvo. Se interrumpió el movimiento del pistón
cuando todo el agua estaba en la cámara que contenía el polvo. Se
agitó la jeringa para disolver el polvo. Se expulsó el exceso de
gas y cualquier burbuja de gran tamaño sujetando la jeringa con el
extremo de la aguja hacia arriba y deprimiendo aún más el pistón.
Posteriormente se expulsó la solución que contenía numerosas
microburbujas estabilizadas (según se observa con microscopia
óptica) de la jeringa deprimiendo el pistón hasta el límite.
Claims (76)
1. Un procedimiento para formar microburbujas
estabilizadas en un líquido, comprendiendo dicho procedimiento las
etapas de:
- proporcionar un primer gas, un segundo gas, un material formador de membrana y un líquido, en el que dicho primer gas y dicho segundo gas están presentes en un cociente molar de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1000:1, y en el que dicho primer gas tiene una presión de vapor de al menos aproximadamente (760-x) mm Hg a 37ºC, donde x es la presión de vapor del segundo gas a 37ºC, y en el que dicha presión de vapor de cada uno de dicho primer y segundo gas es mayor de aproximadamente 75 mm Hg a 37ºC, con la condición de que dicho primer gas y dicho segundo gas no sean vapor de agua; y
- rodear dichos primer y segundo gas con dicho material formador de membrana para formar microburbujas en dicho líquido.
2. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el
que dicho material formador de membrana es un tensioactivo y uno de
dichos gases es un fluorocarbono con una presión de vapor menor de
760 mm Hg a 37ºC.
3. El procedimiento de la Reivindicación 1, que
además comprende las etapas de:
- Formar inicialmente microburbujas que tienen un primer diámetro medio en el que el cociente inicial de dicho primer gas a dicho segundo gas en dichas microburbujas es de al menos aproximadamente 1:1;
- poner en contacto dichas microburbujas que tienen un primer diámetro medio con un medio líquido;
- contraer dichas microburbujas en dicho medio como consecuencia de la pérdida de dicho primer gas a través de dicha membrana; y posteriormente
- estabilizar dichas microburbujas a un segundo diámetro medio de menos de aproximadamente el 75% de dicho primer diámetro durante un periodo de al menos 1 minuto.
4. El procedimiento de la Reivindicación 3, en el
que dichas microburbujas están estabilizadas a dicho segundo
diámetro mediante la consecución de un diferencial de presión
osmótica gaseosa a través de dicha membrana, tal que la tensión de
un gas o gases disueltos en dicho medio es igual a la presión
parcial del mismo gas o gases en el interior de dichas
microburbujas o mayor que la misma.
5. El procedimiento de la Reivindicación 3, en el
que dicho primer diámetro es de al menos aproximadamente 5
\mum.
6. Un procedimiento para convertir precursores
sólidos de microburbujas en microburbujas estabilizadas,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- Proporcionar estructuras sólidas o semisólidas sustancialmente solubles en líquidos y que contienen cavidades, de modo que dichas estructuras que contienen cavidades definen una pluralidad de cavidades que tienen un diámetro menor de aproximadamente 100 \mum;
- proporcionar un gas a dichas cavidades;
- proporcionar un tensioactivo;
- proporcionar dichas estructuras que contienen cavidades, dicho gas y dicho tensioactivo en una mezcla con un líquido en el que son solubles dichas estructuras que contienen cavidades; y
- disolver dichas estructuras que contienen cavidades en dicho líquido, mediante lo cual el gas de dichas cavidades forma microburbujas que están rodeadas por dicho tensioactivo.
7. El procedimiento de la Reivindicación 6, en el
que dichas estructuras que contienen cavidades son microesferas y
dicho gas es un fluorocarbono.
8. El procedimiento de la Reivindicación 6, en el
que dichas microburbujas contienen un primer gas y un segundo gas
presentes respectivamente en un cociente molar de desde
aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1000:1.
9. Un procedimiento para formar microburbujas
estabilizadas en un líquido a partir de un precursor en polvo,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- Proporcionar un precursor en polvo permeado con un agente osmótico gaseoso, y
- combinar dicho precursor en polvo con una fase acuosa, mediante lo cual se forman dichas microburbujas estabilizadas.
10. El procedimiento de la Reivindicación 9, en
el que dicho precursor en polvo permeado con un agente osmótico
gaseoso comprende además un tensioactivo.
11. El procedimiento de la Reivindicación 9, en
el que dichas microburbujas estabilizadas tienen una semivida in
vivo de al menos aproximadamente 20 segundos.
12. El procedimiento de la Reivindicación 9 que
además comprende las etapas de:
- Deshidratar por aspersión una formulación líquida que contiene un material formador de película biocompatible para formar un polvo de microesferas huecas a partir del mismo;
- combinar dicho polvo de microesferas con un agente osmótico gaseoso para producir dicho precursor en polvo permeado con un agente osmótico gaseoso.
13. El procedimiento de la Reivindicación 12, en
el que dicha formulación líquida comprende además un agente
inflador, que se selecciona preferentemente del grupo formado por:
cloruro de metileno, Freón 113, perfluorohexano y dióxido de
carbono.
14. El procedimiento de la Reivindicación 12, en
el que dicha formulación líquida comprende además un poliéster de
azúcar.
15. El procedimiento de la Reivindicación 14, en
el que dicho material formador de película comprende un almidón o
un derivado de almidón que preferentemente tiene un peso molecular
mayor de aproximadamente 500.000 o un valor de equivalencia de
dextrosa menor de aproximadamente 12, y/o en el que dicho almidón
preferentemente es hidroxietil almidón.
16. El procedimiento de la Reivindicación 12, en
el que dicho material formador de película comprende un
tensioactivo no newtoniano.
17. El procedimiento de la Reivindicación 9 ó 12,
en el que dicho agente osmótico gaseoso o dicho polvo permeado con
un agente osmótico gaseoso comprende un fluorocarbono.
18. El procedimiento de la Reivindicación 12, en
el que dicho material formador de película comprende un éster de
azúcar.
19. El procedimiento de la Reivindicación 18, en
el que dicho éster de azúcar tiene un componente con un equilibrio
hidrófilo-lipófilo menor de aproximadamente 8.
20. El procedimiento de la Reivindicación 19, en
el que dicho componente de éster de azúcar es triestearato de
sacarosa.
21. El procedimiento de la Reivindicación 12, en
el que dicho polvo permeado con un agente osmótico gaseoso se
disuelve sustancialmente en dicha fase acuosa para formar
microburbujas.
22. Un procedimiento para visualizar un objeto o
una parte del cuerpo, o una cavidad corporal, que proporciona un
potenciamiento del contraste, comprendiendo dicho procedimiento las
etapas de:
- Introducir en dicho objeto o en dicha parte del cuerpo o en dicha cavidad corporal una preparación líquida de microburbujas estabilizadas; y
- visualizar al menos una porción de dicho cuerpo mediante ecografía o resonancia magnética.
23. El procedimiento de la Reivindicación 22, en
el que dicho cuerpo es un vertebrado y dicha preparación se
introduce en la vasculatura de dicho vertebrado.
24. El procedimiento de la Reivindicación 22, que
además comprende la etapa de preparar dicha preparación de
microburbujas estabilizadas según el procedimiento de cualquiera de
las Reivindicaciones 1, 6, 9 ó 12 antes de dicha introducción.
25. Una composición de microesferas huecas
deshidratadas por aspersión capaz de formar microburbujas
estabilizadas después de su adición a un líquido, de modo que
dichas microesferas huecas tienen un diámetro medio de menos de
aproximadamente 100 \mum y comprenden un tensioactivo en
combinación con uno o más carbohidratos seleccionados del grupo
formado por almidones, derivados de almidón, dextrinas y
combinaciones de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
26. La composición de microesferas huecas de la
Reivindicación 25 en la que dicho tensioactivo es un éster de
azúcar que tiene un componente con un equilibrio hidrófilo/lipófilo
de menos de aproximadamente 8.
27. La composición de microesferas de la
Reivindicación 25, que además comprende un gas fluorocarbonado en
dichas microesferas huecas.
28. Una preparación de microburbujas
estabilizadas llenas de gas, que comprende:
- Una mezcla de un primer gas o gases y un segundo gas o gases con membranas generalmente esféricas para formar microburbujas, en la que dicho primer gas y dicho segundo gas están presentes respectivamente en un cociente molar de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1000:1, y en el que dicho primer gas tiene una presión de vapor de al menos aproximadamente (760-x) mm Hg a 37ºC, en el que x es la presión de vapor del segundo gas a 37ºC; y
- en el que dicha presión de vapor de cada uno de dichos primer y segundo gas es mayor de aproximadamente 75 mm Hg a 37ºC, con la condición de que dicho primer gas y dicho segundo gas no sean vapor de agua.
29. La preparación de microburbujas estabilizadas
rellenas de gas de la Reivindicación 28 que además comprende un
contenedor que incorpora dichas microburbujas estabilizadas que
comprenden una mezcla de dicho primer gas o gases y dicho segundo
gas o gases.
30. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicho primer gas comprende nitrógeno, oxígeno, dióxido de
carbono o una mezcla de los mismos.
31. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que:
- Dichas microburbujas estabilizadas están en un medio líquido y tienen un primer diámetro medio;
- el cociente de dicho primer gas a dicho segundo gas en dichas microburbujas estabilizadas es de al menos 1:1; y
- dichas microburbujas estabilizadas están adaptadas para contraerse en dicho medio como consecuencia de la pérdida de dicho primer gas a través de dicha membrana hasta un segundo diámetro medio de menos de aproximadamente el 75% de dicho primer diámetro, y posteriormente para permanecer estabilizadas en dicho segundo diámetro o aproximadamente en el mismo durante al menos aproximadamente 1 minuto como consecuencia de un diferencial de presión osmótica a través de dicha membrana.
32. La preparación de la Reivindicación 31, en la
que dicho medio es acuoso.
33. La preparación de la Reivindicación 31, en la
que dicho medio está en un contenedor y dichas microburbujas se han
formado en dicho contenedor.
34. La preparación de la Reivindicación 31, en la
que dicho medio es sangre in vivo.
35. La preparación de la Reivindicación 31, en la
que dicho medio líquido contiene uno o varios gases disueltos en el
mismo con una tensión gaseosa de al menos aproximadamente 700 mm Hg,
en la que dicho primer diámetro es de al menos aproximadamente 5
\mum, y en la que la tensión del gas o de los gases disueltos en
dicho medio es menor que la presión del mismo gas o gases en el
interior de dicha microburbuja.
36. La preparación de la Reivindicación 31, en la
que dicho primer diámetro es de al menos aproximadamente 10 \mum
y dicho segundo diámetro está entre aproximadamente 1 \mum y 6
\mum.
37. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicho segundo gas tiene un peso molecular medio de al menos
aproximadamente cuatro veces el de dicho primer gas.
38. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicho segundo gas tiene una presión de vapor menor de
aproximadamente 750 mm Hg a 37ºC.
39. La preparación de la Reivindicación 38, en la
que dicho cociente molar de dicho primer gas respecto a dicho
segundo gas es desde aproximadamente 1:10 a aproximadamente
500:1.
40. La preparación de la Reivindicación 28 ó 38,
en la que dicho segundo gas comprende un fluorocarbono y dicho
primer gas no es un fluorocarbono.
41. La preparación de la Reivindicación 40, en la
que dicho segundo gas comprende al menos dos fluorocarbonos y en la
que dicho segundo gas comprende perfluorohexano.
\vskip1.000000\baselineskip
42. La preparación de la Reivindicación 38, en la
que tanto dicho primer gas como dicho segundo gas comprenden
perfluorocarbonos.
43. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dichas microburbujas contienen como dicho primer gas, o como
dicho segundo gas, o respectivamente como dicho primer y dicho
segundo gas, perfluorobutano y perfluorohexano o perfluoropentano
gaseosos en un cociente desde aproximadamente 1:10 a aproximadamente
10:1.
44. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicho segundo gas tiene una solubilidad en agua de no más de
aproximadamente 0,5 mM a 25ºC y 1 atmósfera, y en la que dicho
primer gas tiene una solubilidad en agua al menos 10 veces mayor
que la de dicho segundo gas.
45. La preparación de la Reivindicación 28 en la
que la permeabilidad de la membrana a dicho primer gas es al menos
aproximadamente cinco veces mayor que la permeabilidad de dicha
membrana a dicho segundo gas.
46. La preparación de la Reivindicación 29, que
además comprende un líquido en dicho contenedor en una mezcla con
dichas microburbujas, en la que dicho contenedor comprende además
medios para la transmisión de energía ultrasónica suficiente para
la transmisión a dicho líquido de suficiente energía ultrasónica
como para permitir la formación de dichas microburbujas mediante
sonicación.
47. La preparación de la Reivindicación 46, en la
que dicho medio para la transmisión comprende un material polímero
flexible que tiene un grosor menor de aproximadamente 0,5 mm.
48. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicha membrana generalmente esférica es un tensioactivo.
49. La preparación de la Reivindicación 48, en la
que dicho tensioactivo es un carbohidrato, preferentemente un
polisacárido.
50. La preparación de la Reivindicación 48, en la
que dicho tensioactivo es proteináceo.
51. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicha membrana es sólida o semisólida.
52. La preparación de la Reivindicación 28, en la
que dicha membrana es un material proteináceo, preferentemente
albúmina.
53. Un sistema para formar microburbujas
estabilizadas a partir de un precursor sólido, comprendiendo dicho
sistema:
- Una primera cámara que contiene una fase gaseosa y estructuras sólidas o semisólidas sustancialmente solubles en agua que contienen cavidades y que definen una pluralidad de cavidades que tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 100 \mum;
- una segunda cámara que contiene un líquido acuoso,
- un tensioactivo en dicha primera cámara o en dicha segunda cámara; y
- un sello interpuesto entre dicha primera y dicha segunda cámaras, en el que dicho gas, dicha estructura que contiene cavidades, dicho líquido acuoso y dicho tensioactivo están adaptados para formar microburbujas cuando se combinan entre sí en dicha primera o segunda cámara.
54. El sistema de la Reivindicación 53, en el que
dicha fase gaseosa comprende un agente osmótico gaseoso que tiene
una solubilidad en el agua de no más de aproximadamente 0,5 mM a
25ºC y 1 atmósfera.
55. El sistema de la Reivindicación 53, que
además comprende un contenedor en el que se proporcionan dicha
primera y dicha segunda cámaras, y en el que dicho sello y dicho
líquido acuoso están interpuestos entre dicha fase gaseosa y el
exterior de dicho contenedor.
56. El sistema de la Reivindicación 55, en el que
dicho contenedor es de vidrio, o en el que dicho contenedor es una
botella y dicha primera cámara tiene sólo una abertura, que está
cerrada por dicho sello, o en el que dicho contenedor es una
jeringa.
57. El sistema de la Reivindicación 56, en el que
dicha jeringa tiene un émbolo o barril en el que están localizadas
dicha primera y dicha segunda cámaras, y un pistón adyacente a
dicha segunda cámara pero separado de dicha primera cámara por dicho
líquido acuoso y dicho sello.
58. El sistema de la Reivindicación 53, en el que
dicha estructura que contiene cavidades comprende un almidón
deshidratado por aspersión o un derivado de almidón deshidratado
por aspersión.
\vskip1.000000\baselineskip
59. El sistema de la Reivindicación 53, en el que
dicha estructura que contiene cavidades comprende un
tensioactivo.
60. El procedimiento o sistema que la
Reivindicación 2, 10 ó 59, en el que dicho tensioactivo es un
tensioactivo no newtoniano.
61. El sistema de la Reivindicación 59, en el que
un componente de dicho tensioactivo tiene un equilibrio
hidrófilo/lipófilo de al menos 12.
62. El sistema de la Reivindicación 53, en el que
dicha primera cámara incluye una cantidad de un éster de azúcar que
tiene un EHL de menos de 8, que es efectivo para aumentar la
semivida in vivo de las microburbujas que se forman a partir
del mismo.
63. El sistema de la Reivindicación 53, en el que
dicha estructura que contiene cavidades comprende microesferas
deshidratadas por aspersión.
64. El sistema de la Reivindicación 63, en el que
dichas microesferas comprenden un tensioactivo y (a) un almidón o
un derivado de almidón o una dextrina, o (b) un éster de
azúcar.
65. Un equipo para su uso en la preparación de
microburbujas estabilizadas directamente en líquido, comprendiendo
dicho equipo:
- Un contenedor sellado;
- un líquido en dicho contenedor;
- un tensioactivo en dicho contenedor; y
- un gas fluorocarbonado en dicho contenedor, en el que dicho líquido, dicho tensioactivo y dicho gas o vapor fluorocarbonado están adaptados en conjunto para formar microburbujas después de la aplicación de energía a los mismos.
66. El equipo de la Reivindicación 65, que además
comprende un medio en dicho contenedor para permitir la transmisión
a dicho líquido de suficiente energía externa como para formar
microburbujas en dicho contenedor.
67. El equipo de la Reivindicación 66, en el que
dicho medio para la transmisión comprende una membrana de un
polímero flexible que tiene un grosor menor de aproximadamente 0,5
mm.
68. El equipo de la Reivindicación 65, que además
comprende un gas no fluorocarbonado en dicho contenedor, en el que
el cociente molar de dicho gas no fluorocarbonado respecto a dicho
gas fluorocarbonado es de desde aproximadamente 1:10 a
aproximadamente 1000:1, con la condición de que dicho gas no
fluorocarbonado no sea vapor de agua.
69. Un equipo para producir microburbujas
estabilizadas a partir de dicho precursor sólido de microburbujas,
que comprende:
- Un contenedor;
- estructuras sólidas solubles en líquidos que contienen cavidades en dicho contenedor, de modo que dichas estructuras que contienen cavidades definen una pluralidad de cavidades que tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 100 \mum;
- un gas en dichas cavidades; y
- un tensioactivo, en el que dichas estructuras que contienen cavidades, dicho gas y dicho tensioactivo están adaptados en conjunto para formar microburbujas tras la adición a dicho contenedor de un líquido en el que son solubles dichas estructuras que contienen cavidades.
70. El equipo de la Reivindicación 69, en el que
dichas estructuras que contienen cavidades comprenden al menos en
parte dicho tensioactivo.
71. El procedimiento, preparación de la
composición, sistema o equipo de la Reivindicación 2, 6, 10, 16, 25,
48, 59 ó 69, en el que dicho tensioactivo comprende uno o más
fosfolípidos.
72. La preparación o equipo de la Reivindicación
48 ó 69, en el que dicho tensioactivo es un tensioactivo
viscoelástico no newtoniano.
\vskip1.000000\baselineskip
73. La preparación o equipo de la Reivindicación
48 ó 69, en el que dicho tensioactivo es un éster de ácido graso de
un azúcar.
74. La preparación o equipo de la Reivindicación
48 ó 69, en el que dicho tensioactivo es estearato de sacarosa.
75. El equipo de la Reivindicación 69, en el que
dichas estructuras que contienen cavidades son proteináceas.
76. El equipo de la Reivindicación 69, en el que
dichas estructuras que contienen cavidades están formadas por un
carbohidrato.
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