ES2227975T3 - Trifluorometilalquilamino-triazolopirimididan fungicidas opticamente activas. - Google Patents

Trifluorometilalquilamino-triazolopirimididan fungicidas opticamente activas.

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ES2227975T3
ES2227975T3 ES99307522T ES99307522T ES2227975T3 ES 2227975 T3 ES2227975 T3 ES 2227975T3 ES 99307522 T ES99307522 T ES 99307522T ES 99307522 T ES99307522 T ES 99307522T ES 2227975 T3 ES2227975 T3 ES 2227975T3
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Klaus-Juergen Pees
Guido Albert
Paul Carter
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Abstract

Los nuevos compuestos ópticamente activos de fórmula I: R{sup,1}, Hal y L{sup,1} a L{sup,5} se definen en la memoria) *fórmula * en la cual el exceso enantiomérico del enantiómero S es al menos el 70%, presentan una actividad fungicida selectiva potenciada. Los nuevos compuestos se procesan con vehículos, y opcionalmente con adyuvantes, para formar composiciones fungicidas.

Description

Trifluorometilalquilamino-triazolopirimidinas fungicidas ópticamente activas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de triazolopirimidina, a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, a composiciones que contienen dichos compuestos, a un método para combatir hongos en un locus, que comprende tratar el locus con dichos compuestos, y a la utilización de los mismos como fungicidas.
El documento EP-A-0 071 792 reivindica compuestos de fórmula general
1
en los que R^{1} representa alquilo, halógeno, alcoxi, ciano, cicloalquilo, arilo, ariloxi, ariltio, aralquilo, ariltio, arilalquilo, arilalquiloxi o arilalquiltio, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi; o (R^{1})_{n} representa un anillo de benceno, indano o tetrahidronaftaleno condensado con el anillo fenilo, estando los radicales aromáticos en los grupos anteriores opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, halógeno o ciano; n es 1 ó 2; R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno, alquilo o arilo, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{4}, y R^{4} es como R^{2} pero también puede ser halógeno, ciano o alcoxicarbonilo, o, junto con R^{3}, puede formar una cadena de alquileno que contiene hasta dos enlaces dobles. Los compuestos se describen como activos contra varios hongos fitopatógenos, especialmente contra los de la clase ficomicetos. Sin embargo, sólo se presentan pruebas de la actividad fungicida de estos compuestos contra Plasmopara viticola, un miembro de la clase de hongos oomicetos.
El documento EP 0 550 113-A2 reivindica compuestos de fórmula general
2
en los que R^{1} representa un grupo alquilo, alquenilo, alcadienilo, cicloalquilo, bicicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; o R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno interpuesto, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; R^{3} representa un grupo arilo opcionalmente sustituido; y R^{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, alquilo, cicloalquilo o bicicloalquilo, y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Así, los compuestos en los que R^{1} es un grupo trifluorometilalquilo están englobados generalmente en esta solicitud de patente. Sin embargo, no hay un sólo compuesto descrito en el que R^{1} sea un grupo trifluorometilalquilo ópticamente enriquecido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
3
en la que
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-4},
CH* indica un átomo de carbono quiral,
Hal representa un átomo de halógeno,
L^{1} hasta L^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo, alcoxi o nitro,
caracterizado porque el exceso enantiomérico (ee) del enantiómero (S) es por lo menos del 70%.
Los nuevos compuestos presentan una excelente actividad fungicida selectiva en varios cultivos.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos con actividad fungicida selectiva.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para la preparación de compuestos fungicidas de fórmula I y un método para la resolución de 1,1,1-trifluoroalquil-2-aminas.
Es también otro objetivo de la invención proporcionar métodos para controlar hongos no deseados poniendo en contacto dichas plantas con una cantidad, eficaz desde el punto de vista fungicida, de los nuevos compuestos.
Es otro objetivo de la invención proporcionar composiciones fungicidas selectivas que contienen los nuevos compuestos como principios activos.
Éstos y otros objetivos y características de la invención serán apreciados en la descripción detallada expuesta más adelante en la presente memoria, y en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Se ha comprobado, sorprendentemente, que los nuevos compuestos enriquecidos ópticamente de fórmula I
4
en los que R^{1}, Hal y L^{1} hasta L^{5} tienen el significado dado anteriormente, que presentan un exceso enantiomérico de por lo menos el 70% presentan una excelente actividad fungicida contra una amplia variedad de hongos.
En general, a no ser que se indique lo contrario, el término átomo de halógeno, tal como se utiliza en la presente memoria, puede indicar un átomo de bromo, yodo, cloro o flúor, y es especialmente un átomo de bromo, cloro o flúor.
Hal representa preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, en particular cloro.
En general, a no ser que se indique lo contrario en la presente memoria, los términos alquilo, alcoxi, tal como se utilizan en la presente memoria con respecto a un radical o grupo se refieren a un radical o grupo de cadena lineal o ramificada. Como regla, dichos radicales tienen hasta 10, en particular hasta 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo adecuado tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Un grupo alquilo preferido es un grupo etilo o especialmente un grupo metilo. Un grupo alcoxi adecuado tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alcoxi preferido es un grupo metoxi o etoxi.
La invención se refiere especialmente a compuestos de fórmula general I en los que cualquier porción alquilo del grupo R^{1}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, contiene hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 2 átomos de carbono, en particular un grupo metilo.
Se incluyen en el alcance de la presente invención los diastereoisómeros obtenidos por atropoisomería de los compuestos de fórmula general I, en los que los sustituyentes L^{1} o L^{1} y L^{2} son distintos de L^{5} o L^{5} y L^{4}, y los racematos de los mismos, así como las sales, N-óxidos y compuestos formados por adición de ácido.
El exceso enantiomérico del enantiómero (S) es por lo menos del 70%, preferiblemente más de 75%, en particular por lo menos 80%.
Son preferidos los compuestos de fórmula I, en los que el grupo fenilo
5
6
El grupo 2,6-difluorofenilo y el grupo 2,4,6-trifluorofenilo son particularmente preferidos.
Los compuestos según la fórmula general I son aceites, gomas, o materiales sólidos predominantemente cristalinos. Son superiores debido a sus valiosas propiedades fungicidas, en particular a su capacidad de penetración mejorada y su micotoxicidad mejorada contra enfermedades del arroz y oídios. Por ejemplo, pueden utilizarse en agricultura o ámbitos relacionados para el control de hongos fitopatógenos tales como Altemaria solani, Blumeria graminis, Botrytis cinerea, Cercospora beticola, Cladosporium herbarum, Corticium rolfsii, Guignardia bidwellii, Helminthosporium tritici repentis, Leptosphaeria nodorum, Magnaporthe grisea f. sp. oryzae, Micronectriella nivalis, Monilinia fructigena, Mycosphaerella fijiensis, Mycosphaerella musicola, Mycosphaerella ligulicola, Mycosphaerella pinodes, Phomopsis viticola, Plasmopara viticola, Podosphaera leucotricha, Pseudopeziza tracheiphila, Phytophthora infestans, Puccinia recondita, Pyrenophora teres, Rhizoctonia solani, Venturia inaequalis, Uncinula necator y Sclerotinia sclerotiorum, en particular para el control residual de Blumeria graminis, Plasmopara viticola, Puccinia recondita y Pyrenophora teres, y para el control curativo de las afecciones causadas por Puccinia recondita. Los compuestos de fórmula general I según la invención presentan una elevada actividad fungicida en un amplio intervalo de concentración y pueden utilizarse en agricultura sin ninguna dificultad.
Además, los compuestos según la invención presentan un mejor control residual de hongos, en particular del mildiu de la vid, en comparación con los fungicidas convencionales.
Se obtienen buenos resultados en lo relativo al control de hongos fitopatógenos con un compuesto como se ha definido en la fórmula I, en el que:
por lo menos uno de L^{1} y L^{5} representa a átomo de halógeno; y/o
R^{1} representa un grupo metilo.
Se obtienen resultados especialmente buenos en lo relativo al control de hongos fitopatógenos utilizando, por ejemplo, los siguientes compuestos de fórmula I, en los que el del correspondiente enantiómero (S) es por lo menos del 80%:
5-cloro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,
6-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofe-
nil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-metilfenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-clorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-bromo-5-clorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-clo-
ro-6-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-fluorofenil)-7-[2-(1,1,
1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilami-
no]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,
5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2-clorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)-3-metilbutilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-6-(2,4-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina.
La presente invención además proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, que comprende tratar un compuesto de fórmula II
7
en la que
L^{1} hasta L^{5} y Hal son como se ha definido anteriormente,
con una amina ópticamente activa de fórmula III
8
en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente,
M representa un átomo de hidrógeno o un átomo metálico libre o formando un complejo, y el e.e. del enantiómero (S) es por lo menos del 70%.
Las 5,7-dihidroxi-6-feniltriazolopirimidinas resultantes se tratan después con un agente halogenante, preferiblemente con un agente de bromación o cloración, oxibromuro de fósforo u oxicloruro de fósforo, solo o en presencia de un disolvente. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura comprendida entre 0ºC y 150ºC, siendo la temperatura de reacción preferida entre 80ºC y 125ºC.
La reacción entre las 5,7-dihalo-6-feniltriazolopirimidinas de fórmula II y la amina o amida de fórmula III se lleva a cabo de forma práctica en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tales como dioxano, éter dietílico y, especialmente, tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, e hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura comprendida entre 0ºC y 70ºC, siendo la temperatura de reacción preferida entre 10ºC y 35ºC. También es preferible que la reacción se lleve a cabo en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias, tales como trietilamina, y bases inorgánicas, tales como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Alternativamente, un exceso del compuesto de fórmula III puede servir como base.
Los compuestos de fórmula II son conocidos, por ejemplo, en el documento EP 0 550 113, y se preparan habitualmente haciendo reaccionar 3-amino-1,2,4-triazol con éster de ácido malónico sustituido con 2-fenilo, de fórmula IV,
9
en la que R representa alquilo, en condiciones alcalinas, preferiblemente utilizando aminas terciarias de alto punto de ebullición, como por ejemplo tri-n-butilamina.
Las aminas quirales de fórmula III, en las que M representa un átomo de hidrógeno, son conocidas en la literatura o están comercializadas, o pueden obtenerse por métodos análogos a los que son propiamente conocidos. Por ejemplo, pueden prepararse a partir de los correspondientes aminoácidos quirales con agentes de fluoración, tales como tetrafluoruro de azufre/HF (por ejemplo, EP 0 323 637).
Además, pueden prepararse a partir de las correspondientes trifluorometilcetonas por reacción con \alpha-feniletilamina quiral, tratamiento de las cetiminas quirales resultantes con una base, en particular DBU, e hidrólisis con ácido mineral (por ejemplo, V. A. Soloshonok, T. Ono, J. Org. Chem. 1997, 62, 3030-3031).
En una realización preferida de la presente invención, las aminas quirales de fórmula III se preparan a partir de las correspondientes aminas racémicas, por conversión en la sal diastereomérica con un ácido orgánico quiral, tal como ácido tartárico, y cristalización fraccionada de la sal diastereomérica.
Las (S)-1,1,1-trifluoroalquil-2-aminas de fórmula IIIA
10
en las que R^{1} tienen el significado dado, pueden prepararse por resolución de la correspondiente mezcla racémica de 1,1,1-trifluoroalquil-2-amina con ácido tartárico ópticamente activo, en el que 1 mol de la mezcla racémica de 1,1,1-trifluoroalquil-2-amina se trata con 0,3 a 0,7 moles de ácido D-(-)-tartárico en presencia de un disolvente inerte.
Es preferido un procedimiento en el que:
\bullet
la sal diastereomérica formada a partir de la (S)-1,1,1-trifluoroalquil-2-amina y el ácido D-(-)-tartárico precipita de la solución;
\bullet
1 mol de la mezcla racémica de 1,1,1-trifluoroalquil-2-amina se trata con aproximadamente 0,5 moles de ácido D-(-)-tartárico;
\bullet
la sal diastereomérica se separa por técnicas de filtración;
\bullet
la sal diastereomérica se trata con una base fuerte para liberar la amina ópticamente activa del ácido tartárico;
\bullet
el disolvente inerte es agua o un alcohol o una mezcla de los mismos;
\bullet
la 1,1,1-trifluoroalquil-2-amina es 1,1,1-trifluoropropil-2-amina
\bullet
la (S)-1,1,1-trifluoropropil-2-amina obtenida se trata con ácido clorhídrico y el clorhidrato resultante tienen una rotación específica [á] de -4,26 a una longitud de onda de 589 nm a 27ºC;
\bullet
la (S)-1,1,1-trifluoroalquil-2-amina resultante tienen un exceso enantiomérico por lo menos del 70%, preferiblemente por lo menos del 80%.
La (R)-1,1,1-trifluoroalquil-2-amina obtenida puede reciclarse fácilmente, por ejemplo siguiendo una de las siguientes secuencias de reacción:
\newpage
Racemización 1
11
Racemización 2
12
Debido a su excelente actividad, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en el cultivo de todas aquellas plantas en las que es deseable evitar la infección con hongos fitopatógenos, por ejemplo, cereales, cultivos de solanáceas, hortalizas, legumbres, manzanas, vides.
La invención proporciona, además, una composición fungicida que comprende un principio activo, que incorpora por lo menos un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, y uno o más excipientes. También se proporciona un método de preparación de dicha composición, que comprende combinar un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente con el excipiente o excipientes. Dicha composición puede contener un solo principio activo o una mezcla de varios principios activos de la presente invención. También se prevé que diferentes isómeros o mezclas de diferentes isómeros puedan tener distintos niveles o espectros de actividad, y, de este modo, las composiciones pueden comprender isómeros individuales o mezclas de isómeros.
Una composición según la invención contiene preferiblemente entre 0,5% y 95% en peso (p/p) de principio activo.
Un excipiente en una composición según la invención es cualquier material con el que está formulado el principio activo para facilitar la aplicación al locus que se va a tratar (que puede ser, por ejemplo, una planta, semillas, tierra, o el agua en la que crece la planta) o para facilitar el almacenamiento, transporte o manipulación. Un excipiente puede ser un sólido o un líquido, incluido el material que es normalmente un gas, pero que se ha comprimido para formar un líquido.
Las composiciones pueden prepararse en forma, por ejemplo, de concentrados en emulsión o emulsionables, soluciones, emulsiones de aceite en agua, polvos humedecibles, polvos solubles, concentrados en suspensión, polvos, gránulos, gránulos dispersables en agua, aerosoles, microcápsulas, geles, comprimidos y otros tipos de formulación mediante procedimientos bien conocidos. Estos procedimientos incluyen la mezcla a fondo y/o la trituración de los principios activos con otra sustancias, tales como sustancias de relleno, disolventes, excipientes sólidos, compuestos con actividad superficial (tensioactivos), y, opcionalmente, aditivos y/o adyuvantes sólidos y/o líquidos. Como en el caso de las composiciones, la forma de aplicación, tal como pulverización, atomización, dispersión o vertido, puede escogerse en función de los objetivos deseados y las circunstancias dadas.
Los disolventes pueden ser hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, Solvesso® 200, naftalenos sustituidos, ésteres de ácido ftálico, tales como ftalato de dibutilo o de dioctilo, hidrocarburos alifáticos, por ejemplo, ciclohexano o parafinas, alcoholes y glicoles, así como sus éteres y ésteres, por ejemplo, etanol, éter monometílico y dimetílico de etilenglicol, cetonas tales como ciclohexanona, disolventes muy polares, tales como N-metil-2-pirrolidona, o \gamma-butirolactona, pirrolidonas de alquilos superiores, por ejemplo, n-octilpirrolidona o ciclohexilpirrolidona, ésteres de aceites vegetalesepoxificados, por ejemplo, éster de aceite de coco o soja metilado, y agua. Las mezclas de diferentes líquidos son a menudo adecuadas.
Los excipientes sólidos que pueden utilizarse para los polvos, polvos humedecibles, gránulos dispersables en agua, o gránulos, pueden ser filtros minerales, tales como calcita, talco, caolín, montmorillonita o attapulgita. Las propiedades físicas pueden mejorarse añadiendo gel de sílice muy disperso o polímeros. Los excipientes para los gránulos pueden ser un material poroso, por ejemplo, piedra pómez, caolín, sepiolita, bentonita; los excipientes no adsorbentes pueden ser calcita o arena. Además, pueden utilizarse multitud de materiales orgánicos o inorgánicos pregranulados, tales como dolomita o residuos vegetales triturados.
Las composiciones de pesticidas se formulan y transportan frecuentemente en forma concentrada, para su posterior dilución por el usuario antes de su aplicación. La presencia de pequeñas cantidades de un excipiente tensioactivo facilita este procedimiento de dilución. Así, preferiblemente por lo menos un excipiente en una composición según la invención es un tensioactivo. Por ejemplo, la composición puede contener dos o más excipientes, por lo menos uno de los cuales es un tensioactivo.
Los tensioactivos pueden ser sustancias no iónicas, aniónicas, catiónicas o zwitteriónicas con buenas propiedades dispersoras, emulsionantes y humectantes, en función de la naturaleza del compuesto según la fórmula general I que se va a formular. Los tensioactivos también pueden ser mezclas de tensioactivos individuales.
Los polvos humedecibles de la presente invención contienen, de modo adecuado, 5 a 90% p/p de principio activo y, además del excipiente sólido inerte, 3 a 10% p/p de agentes dispersantes y humectantes y, cuando sea necesario, 0 a 10% p/p de estabilizante(s) y/u otros aditivos tales como penetrantes o adhesivos. Los polvos pueden formularse en forma de concentrado en polvo que tiene una composición similar a la del polvo humedecible, pero sin dispersante, y pueden diluirse sobre el terreno con excipiente sólido adicional, para dar lugar a una composición que contiene generalmente 0,5 a 10% p/p de principio activo. Los gránulos dispersables en agua y los gránulos de la presente invención se preparan habitualmente de modo que tengan un tamaño entre 0,15 mm y 2,0 mm, y pueden fabricarse mediante diversas técnicas. Generalmente, estos tipos de gránulos contienen 0,5 a 90% p/p de principio activo y 0 a 20% p/p de aditivos tales como estabilizantes, tensioactivos, modificadores para la liberación lenta y aglutinantes. Los concentrados emulsionables pueden contener, además de un disolvente o una mezcla de disolventes, 1 a 80% p/v de principio activo, 2 a 20% p/v de emulsionantes y 0 a 20% p/v de otros aditivos tales como estabilizantes, penetrantes e inhibidores de la corrosión. Los concentrados en suspensión se trituran de modo adecuado para obtener un producto fluido estable que no sedimenta, y contienen preferiblemente 5 a 75% p/v de principio activo, 0,5 a 15% p/v de agentes dispersantes, 0,1 a 10% p/v de agentes suspensores, tales como coloides protectores y agentes tixotrópicos, 0 a 10% p/v de otros aditivos tales como antiespumantes, inhibidores de la corrosión, estabilizantes, penetrantes y adhesivos, y agua o un líquido orgánico en el que el principio activo es sustancialmente insoluble; ciertos sólidos orgánicos o sales inorgánicas pueden estar presentes y disueltos en la formulación para ayudar a evitar la sedimentación y cristalización, o como agentes anticongelantes para el agua.
Las dispersiones y emulsiones acuosas, por ejemplo composiciones obtenidas por dilución con agua del producto formulado según la invención, también se encuentran dentro del alcance de la invención.
Resulta de especial interés para mejorar la duración de la actividad protectora de los compuestos de la presente invención la utilización de un excipiente que proporciona una liberación lenta de los compuestos pesticidas en el entorno de la planta que se va a proteger.
La actividad biológica del principio activo también puede aumentarse incluyendo un adyuvante en la dilución que se va a pulverizar. Un adyuvante se define en la presente memoria como una sustancia que puede aumentar la actividad biológica de un principio activo, pero que no tiene por sí misma actividad biológica significativa. El adyuvante puede incluirse en la formulación como un componente más o excipiente, o puede añadirse al tanque de pulverización junto con la formulación que contiene el principio activo.
Por comodidad, las composiciones pueden estar preferiblemente en forma concentrada, mientras que el usuario final emplea generalmente composiciones diluidas. Las composiciones pueden diluirse hasta una concentración de 0,001% de principio activo. Las dosis se sitúan habitualmente en el intervalo comprendido entre 0,01 y 10 kg del principio activo por hectárea.
Ejemplos de formulaciones según la invención son:
\newpage
Concentrado en emulsión (EC)
Principio activo Compuesto del Ejemplo 2 30% (p/v)
Emulsionante(s) Atlox® 4856/Atlox® 4858 B ^{1)} 5% (p/v)
\begin{minipage}[t]{105mm}(mezcla que contiene alquil-aril-sulfonato de calcio, etoxilatos de alcoholes grasos y sustancias ligeramente aromáticas/mezcla que contiene alquil-aril-sulfonato de calcio, etoxilatos de alcoholes grasos y sustancias ligeramente aromáticas)\end{minipage}
Disolvente Shellsol® A ^{2)} hasta 1000 ml
(mezcla de hidrocarburos aromáticos C_{9}-C_{10})
Concentrado en suspensión (SC)
Principio activo Compuesto del Ejemplo 2 50% (p/v)
Agente dispersante Soprophor® FL ^{3)} 3% (p/v)
(éter fosfato de polioxietileno-poliaril-fenilo, sal de amina)
Agente antiespumante Rhodorsil® 422 ^{3)} 0,2% (p/v)
(emulsión acuosa no iónica de polidimetilsiloxanos)
Agente estructural Kelzan® S ^{4)} 0,2% (p/v)
(goma de xantano)
Agente anticongelante Propilenglicol 5% (p/v)
Agente biocida Proxel® ^{5)} 0,1% (p/v)
\begin{minipage}[t]{98mm}solución acuosa de dipropilenglicol que contiene 20% de 1,2-benisotiazolin-3-ona)\end{minipage}
Agua hasta 1000 ml
Polvo humedecible (WP)
Principio activo Compuesto del Ejemplo 2 60% (p/p)
Agente humectante Atlox® 4995 ^{1)} 2% (p/p)
(éter alquílico de polioxietileno)
Agente dispersante Witcosperse® D-60 ^{6)} 3% (p/p)
\begin{minipage}[t]{105mm}(mezcla de sales de sodio de compuestos formados por condensación de ácido naftalenosulfónico y alquilarilpolioxiacetatos)\end{minipage}
Excipiente/relleno Caolín 35% (p/p)
Gránulos dispersables en agua (WG)
Principio activo Compuesto del Ejemplo 2 50% (p/p)
Agente dispersante/aglutinante Witcosperse® D-450 ^{6)} 8% (p/p)
\begin{minipage}[t]{90mm}((mezcla de sales de sodio de compuestos formados por condensación de ácido naftalenosulfónico y alquilsulfonatos)\end{minipage}
Agente humectante Morwet® EFW ^{6)} 2% (p/p)
(producto de condensación de formaldehído)
(Continuación)
Agente antiespumante Rhodorsil® EP 6703 ^{3)} 1% (p/p)
(silicona encapsulada)
Disgregante Agrimer® ATF ^{7)} 2% (p/p)
(homopolímero entrecruzado de N-vinil-2-pirrolidona)
Excipiente/relleno Caolín 35% (p/p)
1) comercializado por ICI Surfactants
2) comercializado por Deutsche Shell AG
3) comercializado por Rhône-Poulenc
4) comercializado por Kelco Co.
5) comercializado por Zeneca
6) comercializado por Witco
7) comercializado por International Speciality Products
Las composiciones de la presente invención también pueden comprender otros compuestos que presentan actividad biológica, por ejemplo, compuestos que tienen actividad pesticida similar o complementaria, o compuestos que tienen actividad reguladora del crecimiento vegetal, fungicida o insecticida. Estas mezclas de pesticidas pueden tener un espectro de actividad más amplio que el del compuesto de fórmula I solo. Además, el otro pesticida puede tener un efecto sinérgico en la actividad pesticida del compuesto de fórmula general I.
El otro compuesto fungicida puede ser, por ejemplo, uno que es también capaz de combatir enfermedades de cereales (por ejemplo, trigo) tales como las causadas por Erysipha, Puccinia, Septoria, Gibberella y Helminthosporium spp., enfermedades transmitidas por las semillas y por la tierra, así como el mildiu y el oídio de la vid, el negrón y el mildiu de los cultivos de solanáceas, y el oídio y el moteado del manzano, etc. Estas mezclas de fungicidas pueden presentar una actividad de más amplio espectro que la del compuesto de fórmula general I solo. Es más, el otro fungicida puede tener un efecto sinérgico en las actividades fungicidas del compuesto de fórmula general I.
Ejemplos de otros compuestos fungicidas son anilazina, azoxistrobin, benalaxil, benomilo, binapacril, bitertanol, blasticidina S, mezcla de Burdeos, bromuconazol, bupirimato, captafol, captan, carbendazima, carboxina, carpropamida, clorbenztiazon, clorotalonil, clozolinato, compuestos que contienen cobre tales como oxicloruro de cobre y sulfato de cobre, cicloheximida, cimoxanil, cipofuram, ciproconazol, ciprodinil, diclofluanida, diclona, dicloran, diclobutrazol, diclocimet, diclomezina, dietofencarb, difenoconazol, diflumetorim, dimetirimol, dimetomorf, diniconazol, dinocap, ditalimfos, ditianona, dodemorf, dodina, edifenfos, epoxiconazol, etaconazol, etirimol, etridiazol, famoxadona, fenapanil, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, fentin, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazol, imazalil, iminoctadina, ipconazol, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, kitazin P, kresoxim-metil, mancozeb, maneb, mepanipirima, mepronilo, metalaxilo, metconazol, metfuroxam, miclobutanilo, neoasozin, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotalisopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos orgánicos de mercurio, oxadixil, oxicarboxina, penconazol, pencicuron, óxido de fenazina, ftalida, polioxina D, polyram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol, propineb, pirazofós, pirifenox, pirimetanil, piroquilona, piroxifur, quinometionato, quinoxifen, quintoceno, espiroxamina, SSF-126, SSF-129, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalame, tecnaceno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato de metilo, tiram, tolclofos-metil, tolil-fluanida, triadimefon, triadimenol, triazbutilo, triazoxide, triciclazol, tridemorf, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina A, vinclozolina, XRD-563, zarilamid, zineb y ziram.
Además, las formulaciones según la invención pueden contener por lo menos un compuesto de fórmula I y cualquiera de las siguientes clases de agentes de control biológico tales como virus, bacterias, nematodos, hongos y otros microorganismos adecuados para el control de insectos, malas hierbas o enfermedades de plantas, o para provocar la resistencia del hospedador en las plantas. Ejemplos de dichos agentes de control biológico son: Bacillus thuringiensis, Verticillium lecanii, Autographica californica NPV, Beauvaria bassiana, Ampelomyces quisqualis, Bacilis subtilis, Pseudomonas clororaphis, Pseudomonas fluorescens, Steptomyces griseoviridis y Trichoderma harzianum.
Además, las formulaciones según la invención pueden contener por lo menos un compuesto de fórmula I y un agente químico que provoca la resistencia sistémica adquirida en plantas, como, por ejemplo, ácido nicotínico o los derivados del mismo, ácido 2,2-dicloro-3,3-dimetilciclopropilcarboxílico o BION.
Los compuestos de fórmula general I pueden mezclarse con la tierra, turba u otros medios de arraigo para la protección de plantas contra micosis transmitidas por las semillas, por la tierra o por las hojas.
Asimismo la invención incluye la utilización como fungicida de un compuesto de fórmula general I como se ha definido anteriormente, o de una composición como se ha definido anteriormente, y un método para combatir hongos en un locus, que comprende tratar el locus, (que puede ser, por ejemplo, plantas que son susceptibles a, o que sufren, ataques por hongos, semillas de dichas plantas o el medio en el que dichas plantas se cultivan o se van a cultivar) con dicho compuesto o composición.
La presente invención tiene una amplia aplicación para la protección de plantas de cosecha y decorativas contra el ataque de hongos. Los cultivos típicos que pueden protegerse incluyen vid, cultivos de cereales tales como trigo y cebada, arroz, remolacha azucarera, frutales, cacahuetes, patatas, verduras y tomates. La duración de la protección depende normalmente del compuesto individual seleccionado, y también de diversos factores externos, tales como el clima, cuyo impacto se mitiga normalmente utilizando una formulación adecuada.
Los siguientes ejemplos ilustran de modo adicional la presente invención. No obstante, deberá entenderse que la invención no se limita exclusivamente a los ejemplos particulares presentados a continuación.
Ejemplo 1 Resolución de la 1,1,1-trifiuoroprop-2-ilamina
A ácido D-(-)-tartárico (25,5 g, 0,17 mol) en metanol (250 ml) se le añade trifluoroisopropilamina racémica (38 g, 0,34 mol) en forma de solución metanólica (100 ml). Tras la adición de la mitad de la amina, se forma un precipitado blanco. Tras completar la adición, la mezcla se calienta brevemente hasta reflujo y después se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se enfría en un baño de hielo y la sal se aísla por filtración y se seca en vacío. El producto obtenido (36 g) se recristaliza después en metanol hirviendo (170 ml), para dar lugar a 29,0 g de la sal, que se recristaliza finalmente en 140 ml metanol, para dar lugar finalmente a 25,5 g de D(-)-tartrato de (S)-trifluoroisopropilamina.
Para la preparación del compuesto diana se libera después la amina de la sal colocando la sal en un aparato de destilación y añadiendo con cuidado hidróxido de sodio acuoso al 50% con calentamiento y agitación.
La liberación del D(-)-tartrato da lugar a una amina con una rotación óptica negativa: [a]_{D}^{27}: -3,67 (c = 10, metanol). Hay que señalar que la rotación óptica se invierte en los clorhidratos. [a]_{D}^{27}: +4,26 (c = 10, metanol).
Determinación de la pureza enantiomérica
En un vial pequeño se disuelven aproximadamente 7 mg del tartrato en 0,6 ml de CDCI_{3}. Se añade hidróxido de sodio acuoso (50%, 3 gotas) y la mezcla de dos fases se agita vigorosamente durante 10 segundos. La capa orgánica se separa después con una pipeta Pasteur y se filtra a través de un pequeño tapón de algodón directamente en un tubo de RMN. Se añade (S)-(+)-1-(9-antril)-2,2,2-trifluoroetanol (21 mg) y se registra el espectro de ^{1}H-RMN (400 MHz). Se determina la relación de los enantiómeros integrando las señales del grupo metilo a 1,20 ppm (enantiómero R) y a 1,17 ppm (enantiómero S). El exceso enantiomérico del enantiómero S es > 85%.
Ejemplo 2 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-N-[(S)-(1,1,1-trifluoroprop-2-ilamino)]-1,2,4-triazolo[1.5a]pirimidina
Una mezcla de (S)-1,1,1-trifluoroprop-2-ilamina (4,2 mmol) obtenida según el ejemplo 1 y diclorometano (10 ml) se añade a una mezcla de 5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,4-triazolo[1.5a]pirimidina (1,4 mmol, obtenida a partir de 2,4,6-trifluorofenilmalonato de dietilo y 3-amino-1,2,4-triazol, como se ha descrito en el documento EP 0 770 615) y diclorometano (30 ml), con agitación. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, después se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con agua. La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora a baja presión. El tratamiento del aceite resultante de color marrón claro con éter ter-butilmetílico (50 ml) proporciona cristales de color beige con un punto de fusión de 117-121ºC y un exceso enantiomérico de > 98%.
Ejemplos 3-18
Los siguientes ejemplos (Tabla I; estructura y punto de fusión) se sintetiza de forma análoga a la de los Ejemplos 1 y 2.
13
(CH* indica que el compuesto tienen un exceso enantiomérico de por lo menos el 80% con respecto al isómero (S))
14
Investigaciones biológicas A Determinación de la concentración inhibidora mínima de los compuestos de prueba mediante el ensayo de diluciones sucesivas con varios hongos fitopatógenos
El valor de la CIM (Concentración Inhibidora Mínima), que indica la concentración mínima del principio activo en el medio de cultivo que causa una inhibición total del crecimiento de micelios, se determina mediante el ensayo de diluciones sucesivas utilizando placas de microvaloración con 24 ó 48 pocillos por placa. La dilución de los compuestos de prueba en la solución de nutrientes y su distribución en los pocillos se realiza con un procesador de muestras automático TECAN RSP 5000. Se utilizaron las siguientes concentraciones de compuestos de prueba: 0,05, 0,10, 0,20, 0,39, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,50, 25,00, 50,00 y 100,00 mg/ml. Para la preparación de la solución de nutrientes se mezcla extracto vegetal V8 (333 ml) con carbonato de calcio (4,95 g), se centrifuga, se diluye el sobrenadante (200 ml) con agua (800 ml) y se esteriliza en autoclave a 121ºC durante 30 min.
Los respectivos inóculos (Alternaria solani, ALTESO; Botrytis cinerea, BOTRCI; Guignardia bidwellii, GUIGBI, Cochliobulus sativus, COCHSA; Leptosphaeria nodorum, LEPTNO; Phytophthora infestans, PHYTIN; Magnaporthe grisea f sp. oryzae, PYRIOR; Pyrenophora teres, PYRNTE; Phomopsis viticola, PHOPVI, Pseudopeziza tracheiphila, PSEUTR, Rhizoctonia solani, RHIZSO) se añaden a los pocillos en forma de suspensiones de esporas (50 ml; 5 x 10^{5}/ml) o trozos de agar (6 mm) de un cultivo de agar del hongo.
Tras 6 a 12 días de incubación a temperaturas adecuadas (18 y 25ºC), se determinan los valores de CIM mediante inspección visual de las placas. Los resultados de estas pruebas, comparados con los correspondientes al compuesto racémico, se presentan en las tablas II a IV
TABLA II Concentración inhibidora mínima del compuesto del ejemplo 2 contra diferentes patógenos
15
Además de Botrytis cinerea las dianas incluyeron otros 3 patógenos de la vid que aparecen en una etapa temprana de la época del cultivo de la vid: Guignardia bidwellii (podredumbre negra), Phomopsis viticola (excoriosis) y Pseudopeziza tracheiphila (quemazón roja). Los resultados indican que tanto el racemato (R/S) como el enantiómero (S) presentan una actividad entre buena y muy buena contra estos hongos de la vid. Sin embargo, la actividad del isómero (S) es más de dos veces mayor contra casi todos los patógenos.
TABLA III Concentración inhibidora mínima del compuesto del ejemplo 13 contra diferentes patógenos
16
Los resultados indican que tanto el racemato (R/S) como el enantiómero (S) presentan una actividad entre buena y muy buena contra los hongos del ensayo. Sin embargo, la actividad del isómero (S) es aproximadamente el doble contra tres de los patógenos del ensayo.
TABLA IV Concentración inhibidora mínima del compuesto del ejemplo 18 contra diferentes patógenos
17
Los resultados indican que el enantiómero (S) presenta una actividad muy buena contra los hongos del ensayo, mientras que el racemato (R/S) es casi inactivo contra casi todos los hongos, con la salvedad de Magnaporthe grisea f. sp. oryzae. Sin embargo, la actividad del isómero (S) es cuatro veces mayor contra este patógeno.
B. Determinación de la eficacia de los compuestos de prueba en ensayos en invernadero
La eficacia del racemato (R/S) y del enantiómero (S) se investigó también in vivo en ensayos en invernadero contra diversas enfermedades de cultivos de cereales y de dicotiledóneas. Se evaluó la actividad curativa y residual, así como la capacidad de penetración de ambos compuestos.
Ambos compuestos presentaron actividad fungicida contra las enfermedades del ensayo (Tablas V a VIII). En todas las pruebas, el enantiómero (S) se comportó de forma comparable a la del racemato; sin embargo, en la mayoría de las pruebas fue incluso mejor.
TABLA V Eficacia (en % de control de la enfermedad) del compuesto del ejemplo 2 (enantiómero (S)) contra la roya parda (RP) y el oídio del trigo (OT) (en efecto curativo (2 dc) y residual (2dp) tras la aplicación foliar) en comparación con el correspondiente racemato (R/S)
18
TABLA VI Eficacia (en % de control de la enfermedad) del compuesto del ejemplo 2 (enantiómero (S)), contra el moteado del manzano (MM) (tras la aplicación foliar en efecto curativo dos días después de la inoculación (2 d c), o como profilaxis dos días antes de la inoculación (2 d p)), en comparación con el correspondiente racemato (R/S)
19
TABLA VII Eficacia (en % de control de la enfermedad) del compuesto del ejemplo 2 (enantiómero (S)) contra el oídio de la vid (OV) y la mancha reticulada de la cebada (MRC) (en efecto residual (2 d p) tras la aplicación foliar) en comparación con el correspondiente racemato (R/S)
20
TABLA VIII Eficacia (en % de control de la enfermedad) del compuesto del ejemplo 2 (enantiómero (S)) contra el oídio de la cebada (OC) (en efecto curativo (2 d c) y residual (2 d p) tras la aplicación foliar) en comparación con el correspondiente racemato (R/S)
21
TABLA IX Eficacia (en % de control de la enfermedad) del compuesto del ejemplo 5 (enantiómero (S)) contra el mildiu de la vid (MV), la roya parda (RP), el oídio del trigo (OT) y la mancha reticulada de la cebada (MRC) (en efecto residual (1 d p) tras la aplicación foliar) en comparación con el correspondiente racemato (R/S)
22
TABLA X Eficacia (en % de control de la enfermedad) del compuesto del ejemplo 5 (enantiómero (S)) contra la roya parda (RP), el moteado del manzano (MM) (en efecto curativo (2 d c) tras la aplicación foliar) y el Botrytis de las habas (BH) (en efecto residual (2 d p) tras la aplicación foliar) en comparación con el correspondiente racemato (R/S)
23
24

Claims (11)

1. 7-(1,1,1-trifluoroalqu-2-ilamino)-triazolopirimidina ópticamente activa de fórmula I
25
en la que
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-6},
CH* indica un átomo de carbono quiral,
Hal representa un átomo de halógeno,
L^{1} hasta L^{5} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo, alcoxi o nitro,
caracterizado porque el exceso enantiomérico del enantiómero (S) es por lo menos del 70%.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de L^{1} y L^{5} representa un átomo de halógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que consiste esencialmente en el enantiómero (S).
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} representa un grupo metilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L^{1} y L^{5} representan un átomo de flúor y L^{3} representa un átomo de hidrógeno o átomo de flúor, o un grupo metoxi.
6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:
5-cloro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-metilfenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-clorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-bromo-5-clorofenil)-7-[2-(11,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-fluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2,6-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2-clorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)butilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)-3-metilbutilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;
5-cloro-6-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina; y
5-cloro-6-(2,4-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,
en el que el exceso enantiomérico del enantiómero (S) es por lo menos del 80%.
7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:
5-cloro-6-(3,4,6-trifluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, y
5-cloro-6-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[2-(1,1,1-trifluoro)propilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,
caracterizado porque el exceso enantiomérico del correspondiente enantiómero (S) es por lo menos del 80%.
8. Procedimiento de preparación de un compuesto ópticamente activo de fórmula I, tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende tratar un compuesto de fórmula II
26
en el que
L^{1} hasta L^{5} y Hal son tal como se ha definido en la reivindicación 1,
con una amina ópticamente activa de fórmula III
27
en la que
R^{1} y R^{2} son tal como se ha definido en la reivindicación 1,
M representa un átomo de hidrógeno o un átomo metálico libre o formando un complejo, y
el exceso enantiomérico del enantiómero (S) es por lo menos del 70%.
9. Composición fungicida que comprende un excipiente y, como agente activo, por lo menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10. Método para combatir hongos en un locus, que comprende tratar el locus con una cantidad eficaz, desde el punto de vista fungicida, de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición tal como se ha definido en la reivindicación 9.
11. Utilización, como fungicida, de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una composición tal como se ha definido en la reivindicación 9.
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