ES2221453T3 - Procedimiento para la preparacion de luteolina y derivados de luteolina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de luteolina y derivados de luteolina.

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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I **(Fórmula)** donde R1 significa H o (CH2)mOH, R2 significa H o (CH2)nOH, R3 significa H o (CH2)pOH, y m, n y p, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8, caracterizado porque se reducen compuestos de fórmula II **(Fórmula)** donde R1, R2 y R3, respectivamente de forma independiente entre sí, tienen el significado indicado en la fórmula I, y R significa en medio acuoso alcalino con ditionito sódico Na2S2O4.

Description

Procedimiento para la preparación de luteolina y derivados de luteolina.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I
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donde R^{1} significa H o (CH_{2})_{m}OH, R^{2} significa H o (CH_{2})_{n}OH, R^{3} significa H o (CH_{2})_{p}OH, y m, n y p, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8.
El compuesto de fórmula I, en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son H, es luteolina. En el marco de la presente invención los compuestos de fórmula I, en los cuales al menos uno de los restos R^{1}, R^{2} o R^{3} tiene un significado distinto a H, son denominados como derivados de luteolina.
La luteolina tiene diferentes propiedades ventajosas. La luteolina es un antioxidante excelente y un captador de radicales muy bueno. Además inhibe peroxidaciones de lípidos enzimáticas, no enzimáticas e inducidas por CCl_{4}. La luteolina tiene un efecto beneficioso sobre el sistema de circulación cardíaco y puede prevenir la formación de arteriosclerosis. La acción anticarcinogénica de la luteolina se demuestra, entre otros, en la fuerte actividad antiproliferativa contra diferentes cepas de células tumorales humanas. También se han descrito propiedades anti-infecciosas, antivirales, antibacteriales y radioprotectivas de la luteolina. La luteolina también puede actuar como inhibidor de la enzima aldosa reductasa de forma preventiva contra la formación de cataratas diabéticas.
Los derivados de luteolina de fórmula I tienen propiedades ventajosas semejantes como la luteolina en sí.
Los procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de fórmula I tienen la desventaja de que comprenden varias etapas de síntesis y/o proporcionan rendimientos insatisfactorios del producto. Por ejemplo, hasta el momento la luteolina solamente puede ser aislado de plantas y elaborado mediante síntesis en varias etapas. La síntesis a partir de chalconas y hesperidina se logra solamente con rendimientos insatisfactorios [U. Achterrath-Tuckermann et al., Planta Med. 39 (198) 38; D. Nagarathnam et al., J. Org. Chem. 56 (1991 4884; Y.-H Lu et al., Yao Hsueh Hsueh Pao 15 (1980) 477; G. Litkei et al., Liebigs Ann. 9 (1995) 1711; Y. Xing et al., Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 25 (1994) 484].
Descripción del estado de la técnica
EP 807 435 A2 se refiere al uso de luteolina, sus derivados y compuestos emparentados para la preparación de un medicamento para la inhibición indirecta de la HMG-CoA-reductasa.
EP 633 022 A2 describe el uso de un compuesto flavonoide por ejemplo luteolina para la preparación de un producto protector de cartílago, evitando este producto el vaciado de proteoglicano.
FR-A-2,699,218 describe un compuesto cosmético o farmacéutico, caracterizado por un sistema de antioxidantes, el cual está compuesto por un extracto de Gingko y al menos un compuesto polifenólico (por ejemplo, un flavonoide).
Por lo tanto, existía el cometido de desarrollar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, el cual evita los inconvenientes de procedimientos conocidos o al menos los reduce, y especialmente que posibilita una preparación en una etapa de los compuestos de fórmula I a partir de precursores fácilmente disponibles y/ posibilita la preparación de los compuestos de fórmula I con un mayor rendimiento.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora, que este cometido se resuelve cuando se lleva a cabo el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I
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donde R^{1} significa H o (CH_{2})_{m}OH, R^{2} significa H o (CH_{2})_{n}OH, R^{3} significa H o (CH_{2})_{p}OH, y m, n y p, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8, de tal forma, que se reducen compuestos de fórmula II
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente de forma independiente entre sí, tienen el significado indicado en la fórmula I, y R significa
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en medio acuoso alcalino con ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4}.
Así, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I
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donde R^{1} significa H o (CH_{2})_{m}OH, R^{2} significa H o (CH_{2})_{n}OH, R^{3} significa H o (CH_{2})_{p}OH, y m, n y p, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8, caracterizado porque se reducen compuestos de fórmula II
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente de forma independiente entre sí, tienen el significado indicado en la fórmula I, y R significa
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en medio acuoso alcalino con ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4}.
El procedimiento según la presente invención se caracteriza especialmente porque la preparación de los compuestos de fórmula I se lleva a cabo de forma sencilla, y/o con mayores rendimientos que con los procedimientos conocidos hasta el momento.
La presente invención se refiere además a alimentos, los cuales han sido enriquecidos con uno o varios compuestos de fórmula I, así como al uso de los compuestos de fórmula I como complemento alimenticio.
Los alimentos que pueden ser enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I, abarcan todos los materiales que son adecuados para el consumo por animales o para el consumo por humanos, por ejemplo vitaminas y provitaminas, grasas, minerales o aminoácidos. Los alimentos que pueden ser enriquecidos según la presente invención son por ejemplo también alimentos que proceden de una única fuente natural, por ejemplo azúcar, zumo sin endulzar, néctar o puré de una sola especie vegetal, como por ejemplo zumo de manzana sin endulzar (por ejemplo también una mezcla de diferentes tipos de zumo de manzana), zumo de pomelo, zumo de naranja, compota de manzana, néctar de albaricoque, zumo de tomate, salsa de tomate, puré de tomate, etc. Otros ejemplos para alimentos que pueden ser enriquecidos con uno o varios compuestos de fórmula I, son grano y cereales de una única especie vegetal y materiales, que pueden ser elaborados a partir de tales especies vegetales, por ejemplo sirope de cereal, harina de centeno, harina de trigo o salvado de avena. También son adecuadas mezclas de tales alimentos, para se enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I, por ejemplo preparados multivitamínicos, mezclas de minerales o zumo azucarado. Como otros ejemplos de alimentos que pueden ser enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I, sean nombrados preparaciones alimenticias, por ejemplo cereales preparados, galletas, bebidas mezcladas, alimentos especialmente preparados para niños, como yogur, alimentos dietéticos, alimentos bajos en calorías o comida para animales.
Los alimentos que pueden ser enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I engloban así todas las combinaciones comestibles de hidratos de carbono, lípidos, proteínas, elementos inorgánicos, elementos traza, vitaminas, agua y metabolitos activos de plantas y animales.
Los alimentos que pueden ser enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I, así como los complementos alimenticios, que contienen uno o varios compuestos de fórmula I, se emplean de forma preferida oralmente, por ejemplo en forma de comida, píldoras, tabletas, cápsulas, polvos, siropes, disoluciones o suspensiones.
Los alimentos enriquecidos según la presente invención con uno o varios compuestos de fórmula I pueden ser preparados con la ayuda de técnicas que son bien conocidas para el experto.
Además, la presente invención se refiere a formulaciones cosméticas o farmacéuticas, las cuales contienen uno o varios compuestos de fórmula I, así como al uso de uno o varios compuestos de fórmula I en formulaciones cosméticas y farmacéuticas. Son preferidas las formulaciones cosméticas que contienen uno o varios compuestos de fórmula I así como el uso de uno o varios compuestos de fórmula I en formulaciones cosméticas.
Cuando hace aproximadamente 30 años la luz solar, debido a la síntesis de vitamina D, se consideraba como curativa e inofensiva, en los últimos años esta consideración se ha modificado no solamente desde el punto de vista médico. El potencial de riesgo, que conlleva tanto la radiación natural como también artificial de luz solar, ha cobrado importancia en la consciencia. Especialmente también se ha evocado una variación en el comportamiento, debido por el conocimiento sobre la influencia de la luz solar sobre el envejecimiento de la piel y la formación de cáncer de piel.
Se conoce que la piel reacciona de forma sensible a los rayos solares, lo cual puede provocar una quemadura solar normal o un eritema, pero también quemaduras más o menos marcadas.
Los rayos solares tienen también otros efectos negativos: provocan que la piel pierda elasticidad y se formen arrugas, y conducen así a un envejecimiento prematuro. A veces pueden observarse también dermatosis, y en un caso extremo puede llegar a la aparición de cáncer de piel.
Es también deseable proteger el cabello contra daños fotoquímicos, para evitar cambios en el tono del color, una decoloración o daños de tipo mecánico.
De forma conocida, la parte más peligrosa de los rayos solares está formado por los rayos ultravioleta con una longitud de onda de menos de 400 nm. También se conoce que por la existencia de la capa de ozono de la atmósfera terrestre, que absorbe una parte de la radiación solar, el límite inferior de los rayos ultravioletas que alcanzan la superficie de la tierra, está en aproximadamente 280 nm.
Por lo tanto, el objetivo principal en el ámbito de la protección solar está en asegurar una buena protección contra radiación UVB y UVA.
Los compuestos de fórmula I pueden, individualmente o lógicamente también en combinación con otros filtros protectores solares de diferentes clases de substancias, solos o en combinación, estar presentes en la preparación cosmética o farmacéutica. Filtros protectores solares de otras clases de substancias son, por ejemplo, filtros orgánicos o inorgánicos UVA y UVB, filtros IR o VIS. Es especialmente preferida la combinación con filtros UV orgánicos o sus mezclas.
Por lo tanto, es también objeto de la presente invención el uso de uno o varios compuestos de fórmula I en formulaciones cosméticas como productos de protección solar, cremas o geles para la piel, geles para el cabello o barras cosméticas, especialmente como filtros UV.
Como filtros UV orgánicos adicionales adecuados también se consideran todos los filtros UVA como también UVB conocidos para el experto. Para ambos intervalos UV existen muchas substancias conocidas de la bibliografía especializada que han demostrado su eficacia, por ejemplo
derivados de bencilideno alcanfor como
- 3-(4'-metilbenciliden-di-alcanfor (por ejemplo, Eusolex® 6300)
- 3-bencilideno alcanfor
- polímeros de N-{(2 y 4)-[2-oxoborn-3-iliden)metil]bencil}-acrilamida (por ejemplo, Mexoryl® SW)
- N,N,N-trimetil-4-(2-oxoborn-3-ilidenmetil)anilinium metilsulfato (por ejemplo, Mexoryl® SK) o
- ácido \alpha-(2-oxoborn-3-iliden)toluol-4-sulfónico (por ejemplo Mexoryl® SL),
derivados de benzoilo o dibenzoilo como
- 1-(4-tert-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propano-1,3-dion (por ejemplo Eusolex® 9020) o
- 4-isopropildibenzoilmetano (por ejemplo Eusolex® 8020)
benzofenonas como
- 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (por ejemplo Eusolex® 4360) o
- ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfónico y su sal de sodio (por ejemplo, Uvinul® MS-40),
éster del ácido metoxicinámico como
- octiléster del ácido metoxicinámico (por ejemplo, Eusolex® 2292),
- isopentiléster de ácido 4-metoxicinámico, por ejemplo como mezcla de los isómeros (por ejemplo, Neo
Heliopan® E 1000),
derivados de salicilato como
- 2-etilhexilsalicilato (por ejemplo, Eusolex® OS),
- 4-isopropilbenzilsalicilato (por ejemplo, Megasol®) o
- 3,3,5-trimetilciclohexilsalicilato (por ejemplo, Eusolex® HMS),
ácido 4-aminobenzoico y derivados como
- ácido 4-aminobenzoico
- 2-etilhexiléster del ácido 4-(dimetilamino)benzoico (por ejemplo, Eusolex® OCR),
- ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico así como sus sales de potasio, sodio y trietanolamina (por ejemplo
Eusolex® 232),
- ácido 3,3'-(1,4-fenilendimetilen)-bis-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo-[2.2.1]hept-2-ilmetansulfónico así como sus sales (por ejemplo, Mexoryl® SX) y
- 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etilhexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina (por ejemplo Uvinul® T 150).
Estos filtros UV orgánicos en general se incorporan en una cantidad de 0,5 hasta 10 por ciento en peso, de forma preferida 1-8%, en formulaciones cosméticas.
Otros filtros UV orgánicos adecuados son, por ejemplo:
- 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3-(1,3,3,3-tetrametil-2-(trimetilsililoxi)disiloxanil)propil)fenol (por ejemplo, Silatrizole®),
- 4,4'-[(6-[4-((-dimetiletil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5-triazin-2,4-diil)diimino]bis(ácido benzoico-2-etilhexiléster) (por ejemplo Uvasorb® HEB),
- \alpha-(trimetilsilil)-\omega-[trimetilsilil)oxi]poli[oxi(dimetil[y aproximadamente 6% metil[2-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil]vinil]fenoxi]-1-metilenetenil] y aproximadamente 1,5% de metil[3-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil)vinil)fenoxi)-propenil) y 0,1 hasta 0,4% de (metilhidrogen)sililen]] (n \approx 60) (por ejemplo Parsol® SLX),
- 2,2'-metilen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3)-tetrametil-butil)fenol) (por ejemplo, Tinosorb® M),
- 2,2'-(1,4-fenilen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-ácido disulfónico, sal monosódica) (por ejemplo Neo Heliopan®AP) y
- 2,4-bis{[4-2-etil-hexiloxi)-2-hidroxil]fenil}-6-(4- metoxifenil)-1,3,5-triazina (por ejemplo, Tinosorb® S).
Estos filtros UV orgánicos en general se incorporan en una cantidad de 0,5 hasta 20 por ciento en peso, de forma preferida 1 - 15%, en formulaciones cosméticas.
Como filtros UV inorgánicos son adecuados aquellos del grupo de los dióxidos de titanio, como por ejemplo dióxido de titanio recubierto (por ejemplo, Eusolex® T-2000), óxidos de cinc (por ejemplo Sachtotec®), óxidos de hierro o también óxidos de cerio. Estos filtros UV inorgánicos en general se incorporan en una cantidad de 0,5 hasta 20 por ciento en peso, de forma preferida 2 - 10%, en formulaciones cosméticas.
En las formulaciones en las que están contenidos compuestos de fórmula I junto con otros filtros UV, los compuestos de fórmula I actúan, por ejemplo, como productos antioxidantes o captadores de radicales. Además, con tales formulaciones se alcanza una protección UV de banda ancha. Así, es objeto de la invención también el uso de uno o varios compuestos de fórmula I en formulaciones cosméticas o farmacéuticas como filtros UV, antioxidantes y/o captadores de radicales.
Además, es objeto de la invención un procedimiento para la protección de la piel y/o de cabello natural o sensibilizado contra rayos solares, aplicándose sobre la piel o el cabello una preparación cosmética, que contiene uno o varios compuestos de fórmula I como filtros protectores solares.
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En caso dado, los productos protectores solares según la invención pueden contener también una o varias substancias químicas con propiedades autobronceadoras.
Como substancias químicas con propiedades autobronceadoras pueden emplearse todas las substancias naturales y sintéticas conocidas al experto, que son adecuadas para la preparación de formulaciones cosméticas. Tales pueden ser tanto extractos vegetales como también autobronceadores sintéticos, como por ejemplo dihidroxiacetona o \alpha-cetoles.
Además, las formulaciones según la invención pueden emplearse también para el tratamiento preventivo ante infecciones o alergias de la piel, así como también en casos concretos para la prevención de determinados tipos de cáncer.
La preparación según la invención se emplea como producto para la protección de la epidermis humana o del cabello o también del cabello sensibilizado o como producto protector solar.
Con "cabello sensibilizado" se hace referencia a cabellos los cuales han sido sometidos a un tratamiento de ondulación permanente, a un proceso de coloración o de decoloración.
La preparación cosmética según la invención se emplea para la protección de la epidermis humana contra la irradiación solar. Para ello estará en las diferentes formas empleadas habitualmente para este tipo. Así, puede estar especialmente como loción o emulsión, como crema o leche (O/W, W/O), en forma de geles aceite-alcohol, aceite-agua o agua-alcohol o como barras sólidas, o estar confeccionado como aerosol.
La formulación puede contener adyuvantes cosméticos, los cuales son empleados habitualmente en este tipo de preparaciones, como por ejemplo espesantes, plastificantes, humectantes, tensioactivos, emulsionantes, conservantes, antiespumantes, perfumes, ceras, lanolina, excipientes, colorantes y/o pigmentos, los cuales colorean el producto en sí o la piel, y otros ingredientes habitualmente empleados en cosmética.
Como agentes dispersantes o solubilizantes, respectivamente, pueden emplearse un aceite, cera u otros cuerpos grasos, un monoalcohol inferior o un poliol inferior o mezclas de los mismos. A los monoalcoholes o polioles más preferidos pertenecen etanol, i-propanol, propilenglicol, glicerina y sorbitol.
Una forma de realización preferida de la invención es una emulsión, la cual se presenta como una crema o leche protectora y además del compuesto o de los compuestos de fórmula I como filtros UV - y, en caso dado, otros filtros protectores solares- comprenden alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, especialmente triglicéridos de ácidos grasos, lanolina, aceites o ceras naturales o sintéticos y emulsionantes, en presencia de agua.
Otras formas de realización preferidas las representan lociones aceitosas sobre la base de aceites y ceras naturales o sintéticos, lanolina, ésteres de ácidos grasos, especialmente triglicéridos de ácidos grasos, o lociones aceite-alcohol sobre la base de un alcohol inferior, como etanol, o un glicol, como propilenglicol, y/o un poliol, como glicerina, y aceites, ceras y ésteres de ácidos grasos, como triglicéridos de ácidos grasos.
La preparación cosmética según la invención puede también presentarse en forma de gel alcohólico, el cual comprende uno o varios alcoholes o polioles inferiores, como etanol, propilenglicol o glicerina, y un espesante, como sílice. Los geles aceite-alcohol contienen además aceite o cera natural o sintético.
Las barras sólidas están constituidas a partir de ceras naturales o sintéticas y aceites, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, lanolina y otros cuerpos grasos.
Si una preparación está confeccionada como aerosol, se emplean en general los propelentes habituales, como alcanos, fluoralcanos y clorofluoralcanos.
Si el producto según la invención debe proteger cabellos naturales o sensibilizados, entonces puede presentarse como champú, loción, gel o emulsión para enjuagar, aplicándose la formulación respectiva antes o después de aplicar champú, antes o después de colorear o decolorar, antes o después de la permanente; o el producto se presenta como loción o gel para peinar y tratar, como loción o gel para cepillar o aplicar una onda al agua, como laca para el cabello, producto para permanente, producto para colorear o decolorar el cabello. Este producto puede contener, además del compuesto o compuestos de fórmula I, como filtros UV orgánicos - y, en caso dado, otros filtros protectores solares, diferentes adyuvantes empleados en este tipo de productos, como agentes tensioactivos, espesantes, polímeros, plastificantes, conservantes, estabilizantes de la espuma, electrolitos, disolventes orgánicos, derivados de silicona, aceites, ceras, agentes antiseborreicos, colorantes y/o pigmentos, que colorean el producto en sí o el cabello, u otros ingredientes habitualmente empleados para el cuidado del cabello.
Las preparaciones cosméticas según la invención pueden ser preparadas con la ayuda de técnicas que son bien conocidas al experto.
Entre los compuestos de fórmula I, son preferidos el compuesto donde R^{1}, R^{2} y R^{3} significan H, y los compuestos donde R^{1} significa (CH_{2})_{m}OH, R^{2} significa (CH_{2})_{n}OH y R^{3} significa(CH_{2})_{p}OH y m, n y p, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8. Esos compuestos de fórmula I también son designados anterior y posteriormente como compuestos de fórmula I*
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donde m*, n* y p*, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 9. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula I*.
La presente invención también se refiere a estos compuestos de fórmula I*.
En los compuestos de fórmula I o I* m, n y p o m*, n* o p* son, respectivamente de forma independiente entre sí, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. De forma preferida, m, n y p o m*, n* o p* son, respectivamente de forma independiente entre sí, 2, 3 o 4. De forma especialmente preferida, m, n y p o m*, n* o p* son iguales, de forma muy especialmente preferida, m, n y p o m*, n* o p* significan 2.
Los compuestos de fórmula I* tienen una solubilidad en agua mejor que la luteolina en sí. De forma sorprendente, se ha encontrado además que los compuestos de fórmula I* son incoloros. Son especialmente preferidos alimentos según la invención, que están enriquecidos con uno o varios compuestos de fórmula I*, así como formulaciones cosméticas según la invención, que contienen uno o varios compuestos de fórmula I*. De forma correspondiente, también es especialmente preferido el uso de uno o varios compuestos de fórmula I* como complemento alimenticio, o su uso en formulaciones cosméticas, respectivamente, por ejemplo como filtro UV.
La presente invención proporciona un procedimiento ventajoso para la preparación de los compuestos de fórmula I mediante reducción de los compuestos de fórmula II. Para ello, pueden emplearse bien rutina o sus derivados solos, isoquercetina o sus derivados solos o también mezclas de los mismos, como por ejemplo una mezcla de rutina e isoquercetina o una mezcla de derivados de rutina y derivados de isoquercetina, como eductos en la reacción.
De acuerdo con el procedimiento según la invención, se disuelven o suspenden compuestos de fórmula II en agua, de forma preferida agua hirviendo, y, tras el ajuste de un valor de pH alcalino, por ejemplo con hidróxidos o carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo, como sosa cáustica o carbonato de sodio, se adiciona ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4}. a continuación la mezcla de reacción es agitada hasta el final de la reacción, de forma preferida bajo reflujo.
Los compuestos de fórmula II pueden adquirirse comercialmente o pueden también ser obtenidos o preparados mediante métodos que son bien conocidos para el experto o están descritos en la literatura (por ejemplo en obras estándar, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Temperaturas de reacción adecuadas para el procedimiento según la invención son temperaturas entre 25 y 100ºC. De forma preferida, el procedimiento según la invención se lleva a cabo a temperaturas de reacción entre 50 a 100ºC, especialmente a temperaturas de reacción de 80 hasta 100ºC.
Valores de pH adecuados para el procedimiento según la invención son valores de pH entre 7,5 y 11. De forma preferida el procedimiento según la invención se lleva a cabo a valores de pH de 8 a 9, especialmente a valores de pH de 8,2 hasta 8,7.
Bases adecuadas para el procedimiento según la invención son, por ejemplo, hidróxidos, hidrogenocarbonatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos. Bases preferidas son seleccionadas entre NaOH, KOH, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}. De forma especialmente preferida, el procedimiento según la invención se lleva a cabo con el empleo de bases seleccionadas a partir de NaOH y Na_{2}CO_{3}.
Proporciones en peso adecuadas de los compuestos de fórmula II:agua para el procedimiento según la invención son proporcionas de 1:10 hasta 1:200. De forma preferida, el procedimiento según la invención se lleva acabo con proporciones en peso del compuesto de fórmula II:agua de 1:50 hasta 1:150, especialmente con proporciones en peso de 1:80 hasta 1:120.
Proporciones en peso adecuadas del compuesto de fórmula II:ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4} para el procedimiento según la invención son proporciones de 1:1 hasta 1:100. De forma preferida, el procedimiento según la invención se lleva a cabo con proporciones en peso de compuesto de fórmula II: ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4} de 1:5 hasta 1:40, especialmente con proporciones en peso de 1:8 hasta 1:25.
De forma preferida, el procedimiento según la invención se lleva a cabo bajo presión atmosférica.
El avance o final de la reacción, respectivamente, así como el análisis de los productos de reacción puede realizarse, por ejemplo, mediante HPLC, por ejemplo con el empleo de dispositivos y columnas HPLC estándar, que contienen materiales "reversed-phase" con recubrimiento de alquilo con 18 átomos de carbono.
De forma alternativa, el avance o final de la reacción, respectivamente, puede también ser controlado mediante cromatografía de capa fina (DC).
Tras finalizar la reacción, se lleva a cabo el aislamiento del producto de reacción según métodos habituales. Como "procesamiento habitual" en el marco de la presente invención se entenderá lo siguiente:
La mezcla de reacción es enfriada, por ejemplo hasta una temperatura de 5ºC y a continuación es neutralizada, mediante la adición de un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico. De forma preferida, se sigue agitando la mezcla de reacción después de la adición del ácido, por ejemplo durante 1 hasta 12 h a una temperatura de 0 hasta 5ºC. El producto crudo precipitado por cristalización en lo anterior, se separa de la mezcla de reacción restante, por ejemplo mediante métodos mecánicos como succión o filtración. La pureza del producto crudo es habitualmente > 96%.
Para la purificación adicional se puede mezclar, por ejemplo, con agua destilada, se agita durante algún tiempo bajo reflujo y después se filtra en caliente, por ejemplo a una temperatura de 85ºC. La pureza del producto así obtenido es habitualmente > 99%. Sin embargo, se pueden lograr también sin problema purezas > 99,5%.
Para finalizar, el sólido se seca, por ejemplo durante 12 h a una presión de 200 mbar y una temperatura de 50ºC.
También sin descripciones adicionales se parte de la suposición de que un experto podría aprovechar la descripción anterior en todo su alcance. Las formas de realización preferidas deben interpretarse como descripciones descriptivas, de ningún modo limitativas.
La descripción completa de las solicitudes y publicaciones indicadas en lo anterior o en lo siguiente son incluidas mediante referencia en la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos deben clarificar la presente invención. Sin embargo, en ningún caso deben interpretarse de forma limitativa.
Ejemplos
Las fuentes de las substancias empleadas son las siguientes:
Rutina: Merck KGaA, Artículo Nº 500017
Trihidroxietilrutina: Merck KgaA, Artículo Nº 501902
El control de la reacción y el análisis de los productos de reacción se lleva a cabo mediante HPLC.
Condiciones HPLC en el empleo de un dispositivo HPL estándar 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Columna: \+  \begin{minipage}[t]{120mm} LiChroSorb® RP18
(Material  reversed phase  con recubrimiento de alquilo con 18
átomos de carbono y un tamaño de grano de 5  \mu m (Merck KgaA,
Artículo Nº 151355)), \end{minipage} \cr  Eluyente: \+ mezcla a
partir de acetonitrilo y agua en una proporción  volumétrica 20:80
(pH 2,6)\cr  Flujo: \+ 1 ml/min,\cr  Longitud de onda: \+ 260 nm,\cr
 Temperatura: \+ 30ºC,\cr  Volumen de muestra: \+ 10  \mu l,\cr 
Preparación de muestra: \+  \begin{minipage}[t]{120mm}disolver 5
mg de la muestra en 3 ml de metanol y completar con el eluyente
hasta 10 ml, \end{minipage} \cr  Tiempos de retención: \+
Rutina:  \hskip2.5cm   7,3 min,\cr  \+ Luteolina:  
 \hskip2.1cm  46,4 min,\cr  \+ Trihidroxietilrutina: 
 \hskip0,8cm  10,6 min,\cr  \+ Trihidroxietilluteolina: 
 \hskip0.4cm  43,3
min.\cr}
Ejemplo 1 Preparación de luteolina
Se suspenden 60 g de rutina en 6 l de agua destilada y a 100ºC se adicionan primero 210 ml de sosa cáustica acuosa al 32% y después 600 g de ditionito sódico. A continuación se calienta otras 12 h con agitación bajo reflujo, se enfría la suspensión hasta 5ºC, se neutraliza lentamente con ácido clorhídrico fumante y se agita durante 1 h a 0ºC. Tras el procesamiento habitual se obtienen 23, 3 g de luteolina cruda con una pureza del 96,5%. Tras purificación adicional y secado se obtienen 20,9 g de luteolina con una pureza del 99,6%.
Ejemplo 2 Preparación de tri(hidroxietil)luteolina
Se disuelven 5 g de tri(hidroxietil)rutina en 500 ml de agua destilada y a 100ºC primero se adicionaron 42,5 g de carbonato sódico y después 100 g de ditionito sódico. Se calienta durante otra hora con agitación bajo reflujo, después se enfría hasta temperatura ambiente y se agita otras 72 h. A continuación se adicionan 65 ml de ácido clorhídrico fumante a 5ºC y se agita otras 12 h. Tras procesamiento habitual, se obtienen 1,95 g de tri(hidroxietil)luteolina con una pureza del 98%.
Ejemplo 3 Preparación de luteolina
Se suspenden con cuidado 3, 5 g de isoquercetina a 60ºC en 500 ml de agua destilada y se añade a la suspensión amarilla resultante 8,8 ml de sosa cáustica acuosa al 32%. Así se forma una disolución transparente de color rojo oscuro. Se añaden 25 g de ditionito sódico a 60ºC y se agita durante 12 h a esta temperatura. A continuación se enfría hasta 5ºC y se neutraliza con cuidado con ácido clorhídrico al 37%, enturbiándose inmediatamente la disolución. Se agita durante 1 h a 0ºC. Tras procesamiento habitual se obtienen 2,05 g de luteolina con una pureza del 98,8%.

Claims (6)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I
9
donde
R^{1} significa H o (CH_{2})_{m}OH,
R^{2} significa H o (CH_{2})_{n}OH,
R^{3} significa H o (CH_{2})_{p}OH, y
m, n
y p, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8,
caracterizado porque se reducen compuestos de fórmula II
10
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}, respectivamente de forma independiente entre sí, tienen el significado indicado en la fórmula I, y R significa
11
en medio acuoso alcalino con ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4}.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la reacción se emplea una mezcla de rutina e isoquercetina o una mezcla de derivados de rutina y derivados de isoquercetina como educto.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 25 hasta 100ºC.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a un valor de pH de 7,5 hasta 11.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las bases se seleccionan a partir de hidróxidos, hidrogenocarbonatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos.
6. Compuestos de fórmula I*
12
donde
m*, n*
y p*, respectivamente de forma independiente entre sí, significan 2 hasta 8.
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