ES2213597T3 - Antibioticos macrolidos y tratamiento de la pasteurelosis. - Google Patents
Antibioticos macrolidos y tratamiento de la pasteurelosis.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente: C113 donde R1 y R2 son lo mismo y representan un grupo de fórmula o - f ís
Description
Antibióticos macrólidos y tratamiento de la
pasteurelosis.
Esta invención se refiere a antibióticos
macrólidos de anillo de 16 átomos y al mencionado antibiótico para
su utilización en un método de tratamiento o profilaxis de
pasteurelosis de ganado de mamíferos o de aves de corral.
Algunos antibióticos macrólidos de anillo de 16
átomos, incluyendo la tilosina, son antibióticos que han sido
utilizados desde hace tiempo en el tratamiento de enfermedades
infecciosas de seres humanos y de ganado. Se han propuesto
numerosos derivados con el fin de incrementar su actividad
antibacteriana y de aumentar la selectividad de la actividad
antibacteriana. Sin embargo, la mayor parte de los diferentes
derivados que han sido propuestos se han abandonado sin alcanzar su
propósito.
Tomando como ejemplo de estas enfermedades
infecciosas las enfermedades infecciosas producidas por
Pasteurella, se conocen diferentes derivados que presentan
actividad antibacteriana frente a Pasteurella, pero sólo se
ha utilizado en la práctica el derivado tilmicosina (o Micotil®),
como se afirma posteriormente.
Tilmicosina (Micotil®)
Por otra parte, entre los derivados de tilosina o
micaminosiltilonolida representados por la siguiente fórmula
(A)
(en ocasiones abreviado en la presente memoria
como MT), se conocen compuestos que presentan actividad
antibacteriana frente a Pasteurella haemolytica como
bacteria principal causante de la pasteurelosis, aunque no se han
utilizado en la práctica [véase la Publicación de Patente Japonesa
Expuesta No. 59-167.598 (reivindicación de
prioridad: 28 de Febrero, 1983, EEUU 470.833), Publicación de
Patente Japonesa Expuesta No. 59-44.398
(reivindicación de prioridad: 2 de Agosto, 1982, EEUU 404.024)]. En
la publicación anterior aparece una descripción "Some of the
derivatives have activity against certain
Gram-negative bacteria of the genus
Pasteurella", en la que se describe que compuestos de
fórmula (A) donde el grupo aldehido en la posición 20 y el grupo
hidroxilo en la posición 23 son reemplazados por (i) metil y
octahidroazocin-1-il y (ii) metilol
y octahidroazocin-1-il,
respectivamente, presentan un MIC de 0,78 \mug/ml frente a una
determinada cepa de Pasteurella haemolytica. Es más, la
publicación anterior describe compuestos de fórmula (A) donde el
grupo aldehido en la posición 20 y el grupo hidroxilo en la
posición 23 son reemplazados por
pirrolidin-1-il e hidroxilo;
piperidin-1-il e hidroxilo; y
octahidroazocin-1-il y
octahidroazocin-1-il,
respectivamente, pero no aparece una descripción específica
respecto a si estos compuestos presentan actividad antibacteriana
frente a
Pasteurella.
Además, se mencionan las Publicaciones de
Patentes Japonesas Expuestas No. 59-181.299,
59-51.299 y 59-225.199, como
publicaciones en las que se describen derivados interesantes
propuestos por parte de los presentes inventores, aunque no
aparezca una descripción de la actividad antibacteriana frente a
Pasteurella. Estas publicaciones describen, por ejemplo,
compuestos de fórmula (A) donde el grupo aldehido en la posición 20
y el grupo hidroxilo en la posición 23 son reemplazados por un grupo
amino sustituido con alquilo e inclusive un grupo alquilenimino con
5-13 átomos, respectivamente. Se muestran
actividades antibacterianas de algunos de estos compuestos frente a
Micrococcus, Staphylococcus, Streptococcus,
Klebsiella, Shigella y Salmonella, y también
se describe que estos compuestos presentan una actividad
antibacteriana excelente frente a bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas y
que resultan útiles como agentes antibacterianos.
El síndrome respiratorio bovino como enfermedad
típica en la pasteurelosis es una enfermedad que puede padecer el
ganado vacuno de cualquier edad siendo los animales jóvenes los que
generalmente la padecen con mayor facilidad. Por encima de todo, la
pasteurelosis neumónica o fiebre del transporte es una enfermedad
que padece con mayor probabilidad el ganado vacuno joven, estresado.
Como se ha afirmado anteriormente, la tilmicosina se utiliza en el
tratamiento de estas enfermedades, pero todavía existe la necesidad
de disponer de medicamentos eficaces que puedan utilizarse de manera
segura. Especialmente cuando se tiene en cuenta que un medicamento
como éste se administra al ganado vacuno del que se obtiene leche o
carne, es deseable, desde el punto de vista de una utilización
segura, que este medicamento no sólo presente una toxicidad general
baja, sino también una actividad antibacteriana tan baja como sea
posible frente a bacterias distintas a las que se quiere controlar
(con lo que se disminuye la frecuencia de aparición de bacterias
resistentes al medicamento) pero una actividad antibacteriana
potente frente a las bacterias diana (es decir,
Pasteurella). EEUU 4.629.786, describe derivados de
antibióticos macrólidos modificados en C-20.
Se conoce que un compuesto de fórmula (A) donde
el grupo aldehido en la posición 20 y el grupo hidroxilo en la
posición 23 son reemplazados por grupos alquileniminos,
respectivamente, apareciendo este compuesto descrito en la
Publicación de Patente Japonesa Expuesta No.
59-181.299, presenta generalmente una actividad
antibacteriana excelente frente a bacterias
Gram-negativas. Sin embargo, se ha descubierto
recientemente que los compuestos representados por la fórmula
siguiente (I), como resultado de una selección combinada nueva de
los dos grupos mencionados arriba, presenta, por una parte, una
actividad antibacteriana frente a Pasteurella
significativamente mayor que la de la tilmicosina y otros
compuestos que tienen una estructura similar a ésta, pero, por otra
parte, presentan una actividad antibacteriana significativamente
menor frente a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia
marcescens, etc.
Por lo tanto, de acuerdo con la invención, se
proporciona un compuesto representado por la fórmula siguiente (I)
o una sal de adición de ácido de este compuesto aceptable
fisiológicamente que presenta una actividad antibacteriana
selectiva mayor frente a Pasteurella:
donde
R_{1} y R_{2} son lo mismo y representan un
grupo de fórmula
Como se proporciona en otras realizaciones de la
invención el compuesto anterior para ser utilizado en un método
para el tratamiento o profilaxis de la pasteurelosis, especialmente
de ganado y aves de corral, y utilización adicional de un compuesto
representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido de
ese compuesto aceptable fisiológicamente para la preparación de una
composición para el tratamiento o profilaxis de la
pasteurelosis.
Los compuestos de fórmula (I) no sólo presentan
una actividad antibacteriana significativamente mayor frente a
Pasteurella que la de la tilmicosina, sino que además
presentan un comportamiento significativo en la absorción in
vivo y en la excreción, presentando, por lo tanto, una mejor
eficacia frente a la pasteurelosis.
Las figuras 1 (A) y (B) son gráficos que muestran
las cinéticas in vivo de un compuesto de la invención
P-MT y de los compuestos comparativos
C-9 y tilmicosina. (A) muestra la variación en la
concentración del compuesto con el tiempo en el suero de un ratón,
y (B) muestra la variación en la concentración del compuesto con el
tiempo en el pulmón de un ratón. En la figura, el circulo
(-\bullet-), el triángulo (-\blacktriangle-) y el cuadrado
(-\sqbullet-) son datos respecto a P-MT,
C-9 y tilmicosina, respectivamente.
De acuerdo con la invención, se proporcionan tres
clases de compuestos representados por la fórmula (I), es decir,
compuestos donde R_{1} y R_{2} son lo mismo y grupos de fórmula
(también referidos de ahora en adelante como
P-MT),
grupos de fórmula (también referidos de ahora en
adelante como
MP-MT).
Entre estos compuestos P-MT es
particularmente preferido.
En la invención "pasteurelosis" incluye
pasteurelosis en cualquier animal si se encuentra dentro del
objetivo de la invención, pero, como ejemplos, se pueden mencionar
pasteurelosis de ganado, como ganado vacuno, ovejas y cerdos y aves
de corral como pollos, pavos y patos. Sin embargo, respecto al
tratamiento y prevención de la pasteurelosis descrita, se contempla
particularmente la pasteurelosis de ganado vacuno y de ovejas.
La pasteurelosis cuyo tratamiento y profilaxis se
contemplan particularmente incluye enfermedades primarias o
secundarias como neumonía hemolítica o fiebre del transporte con
P. haemolytica como bacteria causante principal, septicemia
hemorrágica o, en ocasiones, fiebre del transporte con P.
multocida como bacteria causante, y enfermedad respiratoria
crónica con P. gallinarum como bacteria causante. La relación
entre cada bacteria causante y cada enfermedad es sólo un ejemplo,
y no es limitante.
Frente a estas enfermedades, se pueden utilizar
los compuestos de fórmula (I) en la forma de compuesto libre o en
la forma de una sal de adición de ácido. La sal de adición de ácido
puede prepararse utilizando cualquier ácido siempre que la sal de
adición de ácido sea aceptable fisiológicamente para los animales a
los que se administra. Sin ser limitante, entre estos ácidos, se
pueden mencionar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido
málico, ácido succínico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido fumárico, ácido cólico, ácido glutámico, ácido
aspártico, ácido glicólico, ácido sórbico, ácido laurico, ácido
esteárico, ácido metanosulfónico, etc. La reacción para la
formación de la sal puede llevarse a cabo mezclando un compuesto de
fórmula (I) con un ácido de los mencionados arriba en un disolvente
apropiado mediante un método conocido por sí mismo.
Se puede producir un compuesto de fórmula (I) de
manera similar a un proceso de producción de un compuesto análogo
conocido, pero puede producirse ventajosamente de acuerdo con el
proceso descrito.
Se pueden mencionar, pero no de manera limitante,
las siguientes realizaciones como representativas de la utilización
de los compuestos de fórmula (I) frente a las enfermedades
mencionadas más arriba.
Una composición para el tratamiento o profilaxis
de la pasteurelosis que comprende un compuesto de fórmula (I) como
un ingrediente activo y diluyente(s) o vehículo(s)
aceptables fisiológicamente.
Utilización de un compuesto de fórmula (I) para
la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento
o profilaxis de la pasteurelosis.
La preparación puede ser administrada por vía
oral, intravenosa o por inyección subcutánea.
En la preparación farmacéutica se pueden
incorporar como diluyentes o vehículos cualquier compuesto natural o
sintético o sustancias siempre que se utilicen habitualmente como
diluyentes, vehículos o excipientes de medicamentos de animales y
cumplan el objetivo de la invención. Sin ser limitantes, se
mencionan más adelante ejemplos de diluyentes o vehículos que
pueden seleccionarse dependiendo de la forma de dosificación.
Cuando se prepara un medicamento líquido, se utilizan agua pura,
disolución salina fisiológica isotónica, disolución de Ringer,
alcohol etílico y disolución de tampón fosfato y se mezcla al menos
uno de ellos con el ingrediente activo y, si se considera necesario,
también pueden añadirse aceites líquidos como aceite de cacahuete,
aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo,
aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja y/o polialcoholes
como glicerol, propilenglicol, sorbitol, manitol, polietilenglicol
y
poli(etilenglicol-2-propilenglicol-2-polietilenglicol).
Cuando se prepara una preparación sólida, se utilizan sacáridos
como lactosa, glucosa y sacarosa, almidones como almidón de maíz y
almidón de patata, derivados de celulosa como carboximetilcelulosa
sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa, etc. y se mezcla al
menos uno de ellos con el ingrediente activo. Además, en la
preparación farmacéutica se puede incorporar un antioxidante siempre
que no influya negativamente en la actividad antibacteriana del
ingrediente activo. Se puede mencionar como ejemplos de estos
antioxidantes, ácido ascórbico o sus derivados estabilizados,
sulfato sódico de hidrógeno, \alpha-tocoferol,
sorbitol, etc.
Un compuesto de fórmula (I) (ingrediente activo)
se incorpora en dicha preparación farmacéutica de manera que se
pueda obtener una cantidad suficiente para tratar o prevenir la
pasteurelosis mediante una o varias administraciones. La
preparación farmacéutica mencionada arriba puede prepararse
utilizando un método conocido en el campo técnico. El ingrediente
activo puede representar un 100% en peso a aproximadamente un 5% en
peso, preferiblemente un 30% en peso a aproximadamente un 10% en
peso del peso total de la preparación farmacéutica, y el contenido
puede variarse dependiendo de la forma de dosificación.
En animales la dosis de los ingredientes activos
puede seleccionarse adecuadamente por un experto (e.j. un
veterinario) dependiendo del tipo de animal, edad, propósito de
utilización (profilaxis o tratamiento) y el estadío de la
enfermedad. Cuando se administra una inyección subcutánea para
profilaxis a ganado vacuno joven cuya edad es dos semanas a tres
meses, la dosis puede ser generalmente 1 a 10 mg por 1 kg de peso
corporal, y cuando se administra una inyección subcutánea para
tratamiento, la dosis puede ser 2 a 20 mg por 1 kg de peso
corporal.
La invención se describe más específicamente más
adelante en base a ejemplos de ensayos específicos y ejemplos de
preparaciones.
El funcionamiento y el efecto de la invención
puede confirmarse por actividad antibacteriana (MIC), ensayos de
toxicidad, ensayos de cinéticas in vivo de medicamentos,
ensayos de efectos clínicos, etc.
Debajo se enumeran compuestos de la invención y
compuestos comparativos proporcionados para cada ensayo.
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Nota) Cuando en la tabla sólo se muestra un
sustituyente, los sustituyentes de las posiciones 20- y 23- son
iguales.
\newpage
Ensayo
1
Se determinó MIC, de acuerdo con el método
estándar de la Japan Chemotherapy Society, en un medio de agar BHI
(agar de infusión cerebro-corazón, suministrado por
Difco Laboratories Inc. (EEUU)) en el caso de Pasteurella y
en un medio de agar Mueller Hinton (agar Mueller Hinton,
suministrado por Difco Laboratories Inc. (EEUU)) en el caso de las
otras bacterias del ensayo, en ambos casos de acuerdo con el método
de la doble dilución. Los resultados se muestran en la Tabla 1
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se entiende de la Tabla 1 que
P-MT y MP-MT pertenecientes a la
invención, presentan una actividad antibacteriana alta frente a
Pasteurella haemolytica y Pasteurella multocida que
los presentes inventores contemplan como control selectivo, pero
por otra parte, presentan una actividad antibacteriana
relativamente baja frente a las otras bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas.
Por ejemplo, en comparación con tilmicosina que se utiliza como un
agente para tratar o prevenir la pasteurelosis y
C-6 (las posiciones 20 y 23 de la fórmula (B) son
pirrolidinas con anillo de cinco átomos), P-MT y
MP-MT de la invención presentan unos valores MIC de
aproximadamente más de 4 veces mejores frente a Pasteurella.
Por otra parte, en comparación con C-7 (las
posiciones 20 y 23 de la fórmula (B) son hexametilenimina de anillo
de siete átomos) y C-8 (las posiciones 20 y 23 de la
fórmula (B) son octahidroxiazocina de anillo de ocho átomos),
P-MT y MP-MT presentan unos valores
MIC significativamente más altos (es decir, actividades
antibacterianas más bajas) frente a bacterias distintas de
Pasteurella, particularmente, Staphylococcus
aureus, Micrococcus luteus, E. coli,
Shigella dysenteriae y Serratia marcescens.
Ensayo
2
Se diluyeron un compuesto de la invención
(P-MT) y compuestos comparativos (tilmicosina,
C-7 y C-8) con disolución salina
fisiológica, respectivamente, y se inyectaron por vía intravenosa o
subcutánea a ratones ICR (hembras, 4 semanas de edad) con 0,25
ml/ratón.
Los resultados se muestran debajo,
respectivamente.
Tilmicosina (compuesto comparativo) (inyección
intravenosa)
| Dosis | Peso (g) | Número de supervivientes | Resultados de la disección |
| 2,0 mg/ratón | 21,1 | 0/1 | muerte inmediata |
| 1,0 | 21,4 | 0/1 | muerte inmediata |
| 0,5 | 20,5 | 0/1 | muerte inmediata |
| 0,25 | 20,4 \pm 0,2 | 3/3 | sin resultado anormal |
P-MT (inyección
intravenosa)
| Dosis | Resultados de la disección | |
| 2,0 mg/ratón | muerte inmediata | |
| 1,5 | muerte inmediata | |
| 0,5 | vivos, sin resultado anormal | |
| 0,25 | vivos, sin resultado anormal |
P-MT (inyección
subcutánea)
| Dosis | Resultados de la disección | |
| 4,0 mg/ratón | vivos, sin resultado anormal | |
| 3,0 | vivos, sin resultado anormal |
C-7 (inyección
intravenosa)
| Dosis | Número de supervivientes | Resultados de la disección |
| 2,0 mg/ratón | 0/2 (muerte inmediata) | sin resultado anormal |
| 1,5 | 0/2 (muerte inmediata) | sin resultado anormal |
| 0,5 | 1/2 (muerte inmediata) | sin resultado anormal |
| 0,25 | 2/2 | sin resultado anormal |
C-7 (inyección
subcutánea)
| Dosis | Número de supervivientes/número de animales utilizados | Resultados de la disección |
| 4,0 mg/ratón | 0/1 (muerto después de 30 minutos) | sin resultado anormal |
| 3,0 | 2/2 | ligera descoloración en el riñón |
| 2,0 | 2/2 | sin resultado anormal |
| 1,0 | 2/2 | sin resultado anormal |
C-8 (inyección
intravenosa)
| Dosis | Número de supervivientes | Resultados de la disección |
| 4,0 mg/ratón | 0/1 (muerte inmediata) | |
| 2,0 | 0/3 (muerte inmediata) | |
| 1,5 | 0/1 (muerte inmediata) | |
| 1,0 | 3/3 | sin resultado anormal |
| 0,5 | 3/3 | sin resultado anormal |
| 0,25 | 3/3 | sin resultado anormal |
C-8 (inyección
subcutánea)
| Dosis | Número de supervivientes | Resultados de la disección |
| 4,0 mg/ratón | 2/2 | Llagas y alopecia en el |
| lugar de la administración | ||
| 3,0 | 2/2 | Llagas y alopecia en el |
| lugar de la administración | ||
| 2,0 | 2/2 | Llagas y alopecia en el |
| lugar de la administración | ||
| 1,0 | 2/2 | Llagas y alopecia en el |
| lugar de la administración |
Ensayo
3
Se examinaron las cinéticas in vivo de un
compuesto de la invención (P-MT) y los comparativos
tilmicosina y C-9 en ratones y ganado vacuno.
Se utilizaron ratones macho Slc ddY (peso 20
\pm 1 g). Primero, se inocularon subcutáneamente en la zona
abdominal fracciones de 0,2 ml (5 mg/kg: 0,1 mg/ratón) de
disoluciones de 0,5 mg/ml de P-MT, tilmicosina y
C-9 en agua purificada esterilizada a grupos de
ratones, cada grupo consistía de 3 ratones. Los ratones fueron
entonces desangrados por corte de la arteria cervical 0,5, 1, 2, 4,
8, 24, 48 y 72 horas después de la inoculación del compuesto y
entonces se extirparon los pulmones enteros, y por lo tanto los
sueros y los pulmones se recuperaron respectivamente. Durante el
experimento los ratones se criaron a una temperatura de 23 \pm
1ºC y con una humedad relativa de 55 \pm 5%, y se les suministró
libremente el agua de bebida y la comida.
Respecto a la extracción de cada compuesto, la
sangre recogida se centrifugó para recoger el suero y se mezclaron
los sueros de los tres ratones correspondientes a la misma
concentración del compuesto. Entonces, se ajustó el pH del suero a
pH 8 con una disolución de bicarbonato sódico al 5%, y se extrajo
dos veces con un volumen igual de cloroformo. Respecto a los
pulmones extraídos, los pulmones de los tres ratones se combinaron y
se obtuvo un homogenado utilizando tampón fosfato 0,5 M (pH 8,0) 5
veces, y el homogenado se extrajo dos veces con un volumen igual de
cloroformo. Entonces, cada capa de cloroformo se concentró bajo
presión reducida, y los concentrados se disolvieron utilizando 400
\mul de la mezcla de tampón fosfato 0,1 M (pH
8,0)-metanol (9:1), y se determinó la concentración
del compuesto por 1 g de la muestra de acuerdo con un bioensayo
utilizando Micrococcus luteus ATCC 9341 como cepa (cantidad
de bacteria inoculada; 0,1%).
Los resultados se muestran en la Tabla 2 y en la
Figura 1.
Se entiende de la Tabla 2 que respecto a las
concentraciones de cada compuesto en el suero y en el pulmón
después de su administración subcutánea en la zona abdominal
murina, P-MT de la invención muestra la mejor
sostenibilidad y más aún su concentración en el pulmón es
significativamente mayor que la de los otros compuestos. Esto
sugiere que los compuestos de la invención resultan particularmente
útiles para la profilaxis y el tratamiento de pasteurelosis
neumónica del pulmón y de la fiebre del transporte.
Se utilizaron seis terneros lactantes de un mes
de edad (Holstein) (peso 42,0 a 71,0 kg, media 54,8 kg). Los
terneros se criaron con un comida que no contenía ninguna sustancia
antibacteriana durante dos semanas antes de la administración del
compuesto a ensayar, y referente a los terneros se utilizaron
terneros sanos que no habían sido tratados con ninguna sustancia
antibacteriana.
La comida fue un sustituto de la leche, y se les
suministró una comida comercial que no contenía ninguna sustancia
antibacteriana de manera que se administró el mismo volumen a cada
ternero. Se suministró agua de bebida libremente. Cada compuesto
(10 mg/kg) se disolvió en agua purificada y se administró
subcutáneamente al animal una vez. Antes y 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48,
72 y 120 horas después de la administración del compuesto, se
extrajeron 10 ml o más de sangre de la vena cervical en un tubo de
vacío para la recogida de sangre. El plasma se separó mediante un
método convencional, se dividió en dos partes, se puso en
recipientes de conservación, y se congeló y mantuvo a -20ºC. Se
extrajo el compuesto de cada plasma de acuerdo con un método
convencional y se disolvió en tampón fosfato 0,1 M (pH 8,0), y se
determinó la concentración del compuesto mediante un método de
bioensayo utilizando Micrococcus luteus. Los resultados se
muestran en la Tabla 3. Se entiende de la tabla que un compuesto de
la invención P-MT mantiene la concentración eficaz
durante un periodo de tiempo más largo que el comparativo
C-9.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ensayo
4
En este ensayo, se infectó Pasteurella
haemolytica en la cavidad abdominal de ratones, se
administraron por vía subcutánea en la zona abdominal tilmicosina,
C-9 y P-MT, respectivamente, y se
comparó el efecto antiinfeccioso de estos tres compuestos frente a
P. haemolytica.
P. haemolytica N791 y N811 (cepas
distribuidas por Society of Biological Preparation for Animals, una
persona jurídica corporativa), una cepa aislada de la cavidad nasal
porcina y una cepa aislada de la cavidad nasal bovina se cultivaron
durante toda la noche a 37ºC utilizando triptosa soja bouillon (SCD
bouillon: Eiken), respectivamente. Cada caldo de cultivo se diluyó
apropiadamente con disolución salina fisiológica esterilizada y se
inoculó en la cavidad abdominal de ratones macho DBA/2Cr y ddY
utilizando una aguja de inyección. Se evaluó la infectividad en
base a vida o muerte después de 7 días de observación. De esta
forma, se identificó P. haemolytica 63-69,
una cepa aislada de la cavidad nasal bovina, como una cepa que
presenta infectividad para ratones. A partir de ese momento, se
utiliza la cepa 63-69. Los ratones utilizados
fueron machos Slc ddY 18,5 a 21 g (peso después de 4 semanas de
cría preliminar).
La infección se realizó mediante cultivo de la
cepa durante toda la noche a 37ºC en 100 ml de SCD bouillon e
inoculando fracciones de 0,5 ml del caldo de cultivo en la cavidad
abdominal de los ratones utilizando agujas de inyección 25G. Cada
compuesto se disolvió en agua purificada estéril para obtener las
concentraciones fijadas de las disoluciones y cada grupo se trató
con 5 concentraciones de compuesto (30, 20, 10, 5 y 1 mg/kg). La
administración se realizó por inoculación subcutánea de fracciones
de 0,2 ml de las disoluciones en la zona abdominal una hora después
de la infección mediante agujas de inyección 26G, respectivamente.
Se determinó el número de bacterias en el caldo infeccioso
bacteriano de acuerdo con un método de envoltura utilizando placas
con medio agar de infusión corazón equino sin fibra y suplementado
con sangre. Como resultado, el número de bacterias en el caldo de
cultivo fue 1,2 x 10^{8} UFC/ml, es decir el número de bacterias
infectadas fue 6,0 x 10^{7} UFC/ratón.
Con el fin de examinar el efecto antiinfeccioso,
se utilizaron grupos de ratones, cada uno con 10 ratones, y los
ratones se criaron a temperatura ambiente a 23 \pm 1ºC y con una
humedad relativa de 55 \pm 5% y se suministró libremente agua de
bebida y comida.
Se evaluó el efecto antiinfeccioso por crianza y
observación de los ratones durante 7 días después de la infección y
calculando la dosis eficaz 50% de acuerdo con el método probit a
partir de los supervivientes.
Las sensibilidades respectivas (MIC) de
tilmicosina, C-9 y P-MT frente a
esta cepa se determinaron de acuerdo con el método de dilución del
agar en placa en el método estándar de Japan Chemotherapy Society
(véase Chemotherapy 29: 76 a 79, 1981) (precultivo: SCD bouillon,
medio de determinación: 7,5% medio equino sin fibra suplementado
con sangre para discos sensibles (Nissui), cantidad de la bacteria
inoculada 10^{6} UFC/ml). Los resultados se muestran en la Tabla
4. Resulta aparente de la tabla que un compuesto de la invención
P-MT presenta un efecto antiinfeccioso
significativamente mayor en los ratones infectados con P.
haemolytica que tilmicosina y C-9.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ensayo
5
En este ensayo, se administró cada compuesto por
vía subcutánea a ganado vacuno que padecía neumonía bacteriana
(enfermedades infecciosas con Mycoplasma, Ureaplasma
y Pasteurella), respectivamente, y se comparó el efecto
clínico de P-MT con los de tilmicosina y
C-9.
Los ensayos se realizaron en 17 casos de ganado
vacuno Holstein de uno a dos meses de edad (peso 56 a 101 kg) que
padecían neumonía bacteriana producida por infección única o
múltiple de Pasteurella, Mycoplasma, Ureaplasma
y Haemophilus (6 animales para P-MT y para
C-9 y 5 animales para tilmicosina). El compuesto se
administró a los animales por vía subcutánea una vez al día en una
cantidad de 10 mg/kg. Como se afirma más adelante, se confirmó
mediante un ensayo de aislamiento de bacterias en cada animal
utilizando una muestra de la cavidad nasal que las enfermedades de
neumonía mencionadas arriba eran, específicamente, producidas
principalmente por Pasteurella.
Se formó un grupo con tres terneros que
presentaban unos síntomas similares al inicio del ensayo. Cada
sujeto del mismo grupo se ensayó respectivamente con uno de los
tres compuestos mencionados arriba. Se agruparon los terneros
enfermos cuando estuvieron disponibles.
Los descubrimiento clínicos, basados en la
observación diaria desde el momento de la administración hasta el
quinto día del ensayo, se puntuaron para cada parámetro de acuerdo
con los criterios que aparecen en la tabla más adelante. La
eficacia clínica de los compuestos se evaluó en el quinto día.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Respecto a la valoración basada en los síntomas
clínicos, los casos que podían valorarse en cada grupo se
clasificaron en muy eficaz (85 a 100), eficaz (70 a menos de 85),
un poco eficaz (50 a menos de 70) y no eficaz (menos de 50) de
acuerdo con la proporción de mejora mediante puntuaciones clínicas,
y después de sumar, se calculó la proporción eficaz siguiente, se
determinó la diferencia en la proporción eficaz entre los grupos
utilizando un método estadístico, y de esta manera se evaluó la
eficacia.
Proporción de mejora =
\frac{\text{Puntuación antes de la administración - Puntuación 4
días después de la administración}}{\text{Puntuación antes de la
administración}}x
100
Proporción eficaz =
\frac{\text{Número de casos muy eficaces + Número de casos
eficaces}}{\text{Número de casos que pueden ser valorados}}x
100
La variación de las puntuaciones clínicas, la
proporción de mejora y la proporción eficaz, y los resultados de la
valoración del efecto se muestran en las Tablas
5-1, 5-2 y 5-3,
respectivamente.
Proporción de mejora sintomática:
(Puntuación antes de la administración -
Puntuación dos días después de la administración) / (Puntuación
antes de la administración) x 100
Proporción eficaz (%) en el efecto clínico:
(número de casos muy eficaces + número de casos
eficaces) / números de casos ensayados x 100
En la Tabla 6, se muestran los resultados del
ensayo de separación de las bacterias de la muestra tomada de la
cavidad nasal antes y después de la administración del
compuesto.
Durante el tratamiento, no se observó en los
sujetos ninguna anormalidad como efecto secundario que pudiera
atribuirse a la administración del compuesto.
Resulta aparente de las Tablas
5-1 a 5-3, que un compuesto de la
invención P-MT presenta una eficacia
significativamente mejor que el comparativo C-9 y,
particularmente, que tilmicosina que se utiliza habitualmente en la
práctica frente a pasteurelosis de ganado, en la proporción media
de mejora sintomática (%) y en la proporción eficaz (%)en el efecto
clínico y en muy eficaz (%) en la valoración del efecto clínico
obtenido de las puntuaciones clínicas medias durante 5 días después
de la administración. Es digno de resaltar que, de acuerdo con los
datos de la Tabla 6, del ganado vacuno al que se administró un
compuesto de la invención P-MT, no fueron aisladas
P.multocida y P.haemolytica, mientras que cuando se
administraron los compuestos comparativos, existieron animales de
los que se pudieron aislar estas cepas aunque en un número pequeño.
Cuando los animales se encuentran en grupo como, por ejemplo,
cuando resulta necesario prevenir y tratar la fiebre del transporte
del ganado vacuno, resultará particularmente necesario combatir las
bacterias diana de manera segura y completa. Se sugiere, por ejemplo
a partir de la Tabla 6, que los compuestos de la invención pueden
ser también utilizados ventajosamente para este combate.
Ejemplo de preparación
1
Primero se disuelve
20,23-diyodo-20,23-dideoxi-20-dihidromicamino-siltilonolida
(50,0 mg, 0,0610 mmol) en acetonitrilo (1 ml), se añade piperidina
(0,06 ml, 0,610 mmol) y la reacción se lleva a cabo a 80ºC. Los
materiales de partida no se detectaron en una CCF una hora después.
La disolución de reacción se concentró, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl_{3} :
CH_{3}OH : 28% NH_{3} agua = 15 : 1 : 0,1) para obtener 43,2 mg
(97%) de un sólido amarillento del Compuesto 10.
FAB-MS m/z 734 [(M + 1)^{+}].
[\alpha]D_{22} = +\
2,4^{o}(c1,
CHCl_{3}).
Ejemplos de preparación 2 a
7
Se repitió la misma reacción del Ejemplo de
preparación 1 excepto en que se utilizaron
4-metilpiperidina (preparación de
MP-MT), N-metilciclohexilamina
(preparación de C-3),
N-metilbenzilamina (preparación de
C-4), pirrolidina (preparación de
C-6) y hexametileneimina (preparación de
C-7), respectivamente, en lugar de piperidina
(Ejemplo de preparación 1) para obtener los compuestos indicados,
respectivamente (en los compuestos representados por abreviaturas,
véase, si resulta necesario, la descripción en la fórmula (B)). Las
propiedades físicas de los compuestos fueron las siguientes.
Compuesto MP-MT:
FAB-MS m/z 762 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm[\alpha]D_{22} = + 2,9º (c1, CHCl_{3})
Compuesto C-3:
FAB-MS m/z 790 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm[\alpha]D_{16} = + 1,1º (c1 CHCl_{3})
Compuesto C-4:
FAB-MS m/z 806 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm[\alpha]D_{16} = - 1,3º (c1, CHCl_{3})
Compuesto C-6:
FAB-MS m/z 706 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm[\alpha]D_{23} = + 2,1º (c1, CHCl_{3})
Compuesto C-7:
FAB-MS m/z 762 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm[\alpha]D_{23} = + 2,5º (c1, CHCl_{3})
Claims (10)
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o
una sal de adición de ácido del mismo, aceptable
fisiológicamente:
donde R_{1} y R_{2} son lo mismo y
representan un grupo de
fórmula
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R_{1} y R_{2}son un grupo de fórmula
3. Una composición para la profilaxis o
tratamiento de la pasteurelosis que comprende un compuesto
representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del
mismo, aceptable fisiológicamente de acuerdo con la reivindicación 1
y diluyente(s) o vehículo(s) aceptables
fisiológicamente.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, donde la pasteurelosis es pasteurelosis neumónica
o fiebre del transporte.
5. Un compuesto representado por la fórmula (I) o
una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente
de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en un método
para prevenir o tratar la pasteurelosis del ganado o de las aves de
corral.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, para utilizarse en un método donde el ganado o las aves de
corral se seleccionan del grupo que consiste en ganado vacuno,
ovejas y cerdos.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, para su utilización en un método donde el ganado o las aves de
corral se seleccionan del grupo que consiste en ganado vacuno,
ovejas y cerdos, y la pasteurelosis es pasteurelosis neumónica o
fiebre del transporte.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, para su utilización en un método donde R_{1} y R_{2} son un
grupo de fórmula
9. Utilización de un compuesto representado por
la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable
fisiológicamente de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar
una composición para la profilaxis o tratamiento de la
pasteurelosis.
10. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 9, donde la pasteurelosis es pasteurelosis neumónica
o fiebre del transporte.
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