ES2213597T3 - Antibioticos macrolidos y tratamiento de la pasteurelosis. - Google Patents

Antibioticos macrolidos y tratamiento de la pasteurelosis.

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ES2213597T3
ES2213597T3 ES00955002T ES00955002T ES2213597T3 ES 2213597 T3 ES2213597 T3 ES 2213597T3 ES 00955002 T ES00955002 T ES 00955002T ES 00955002 T ES00955002 T ES 00955002T ES 2213597 T3 ES2213597 T3 ES 2213597T3
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pasteurellosis
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acid
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Toshiaki Miyake
Tomohisa Takita
Masa Hamada
Tomio Takeuchi
Sumio Umezawa
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Microbial Chemistry Research Foundation
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente: C113 donde R1 y R2 son lo mismo y representan un grupo de fórmula o - f ís

Description

Antibióticos macrólidos y tratamiento de la pasteurelosis.
Esta invención se refiere a antibióticos macrólidos de anillo de 16 átomos y al mencionado antibiótico para su utilización en un método de tratamiento o profilaxis de pasteurelosis de ganado de mamíferos o de aves de corral.
Algunos antibióticos macrólidos de anillo de 16 átomos, incluyendo la tilosina, son antibióticos que han sido utilizados desde hace tiempo en el tratamiento de enfermedades infecciosas de seres humanos y de ganado. Se han propuesto numerosos derivados con el fin de incrementar su actividad antibacteriana y de aumentar la selectividad de la actividad antibacteriana. Sin embargo, la mayor parte de los diferentes derivados que han sido propuestos se han abandonado sin alcanzar su propósito.
Tomando como ejemplo de estas enfermedades infecciosas las enfermedades infecciosas producidas por Pasteurella, se conocen diferentes derivados que presentan actividad antibacteriana frente a Pasteurella, pero sólo se ha utilizado en la práctica el derivado tilmicosina (o Micotil®), como se afirma posteriormente.
1
Tilmicosina (Micotil®)
Por otra parte, entre los derivados de tilosina o micaminosiltilonolida representados por la siguiente fórmula (A)
2
(en ocasiones abreviado en la presente memoria como MT), se conocen compuestos que presentan actividad antibacteriana frente a Pasteurella haemolytica como bacteria principal causante de la pasteurelosis, aunque no se han utilizado en la práctica [véase la Publicación de Patente Japonesa Expuesta No. 59-167.598 (reivindicación de prioridad: 28 de Febrero, 1983, EEUU 470.833), Publicación de Patente Japonesa Expuesta No. 59-44.398 (reivindicación de prioridad: 2 de Agosto, 1982, EEUU 404.024)]. En la publicación anterior aparece una descripción "Some of the derivatives have activity against certain Gram-negative bacteria of the genus Pasteurella", en la que se describe que compuestos de fórmula (A) donde el grupo aldehido en la posición 20 y el grupo hidroxilo en la posición 23 son reemplazados por (i) metil y octahidroazocin-1-il y (ii) metilol y octahidroazocin-1-il, respectivamente, presentan un MIC de 0,78 \mug/ml frente a una determinada cepa de Pasteurella haemolytica. Es más, la publicación anterior describe compuestos de fórmula (A) donde el grupo aldehido en la posición 20 y el grupo hidroxilo en la posición 23 son reemplazados por pirrolidin-1-il e hidroxilo; piperidin-1-il e hidroxilo; y octahidroazocin-1-il y octahidroazocin-1-il, respectivamente, pero no aparece una descripción específica respecto a si estos compuestos presentan actividad antibacteriana frente a Pasteurella.
Además, se mencionan las Publicaciones de Patentes Japonesas Expuestas No. 59-181.299, 59-51.299 y 59-225.199, como publicaciones en las que se describen derivados interesantes propuestos por parte de los presentes inventores, aunque no aparezca una descripción de la actividad antibacteriana frente a Pasteurella. Estas publicaciones describen, por ejemplo, compuestos de fórmula (A) donde el grupo aldehido en la posición 20 y el grupo hidroxilo en la posición 23 son reemplazados por un grupo amino sustituido con alquilo e inclusive un grupo alquilenimino con 5-13 átomos, respectivamente. Se muestran actividades antibacterianas de algunos de estos compuestos frente a Micrococcus, Staphylococcus, Streptococcus, Klebsiella, Shigella y Salmonella, y también se describe que estos compuestos presentan una actividad antibacteriana excelente frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y que resultan útiles como agentes antibacterianos.
El síndrome respiratorio bovino como enfermedad típica en la pasteurelosis es una enfermedad que puede padecer el ganado vacuno de cualquier edad siendo los animales jóvenes los que generalmente la padecen con mayor facilidad. Por encima de todo, la pasteurelosis neumónica o fiebre del transporte es una enfermedad que padece con mayor probabilidad el ganado vacuno joven, estresado. Como se ha afirmado anteriormente, la tilmicosina se utiliza en el tratamiento de estas enfermedades, pero todavía existe la necesidad de disponer de medicamentos eficaces que puedan utilizarse de manera segura. Especialmente cuando se tiene en cuenta que un medicamento como éste se administra al ganado vacuno del que se obtiene leche o carne, es deseable, desde el punto de vista de una utilización segura, que este medicamento no sólo presente una toxicidad general baja, sino también una actividad antibacteriana tan baja como sea posible frente a bacterias distintas a las que se quiere controlar (con lo que se disminuye la frecuencia de aparición de bacterias resistentes al medicamento) pero una actividad antibacteriana potente frente a las bacterias diana (es decir, Pasteurella). EEUU 4.629.786, describe derivados de antibióticos macrólidos modificados en C-20.
Se conoce que un compuesto de fórmula (A) donde el grupo aldehido en la posición 20 y el grupo hidroxilo en la posición 23 son reemplazados por grupos alquileniminos, respectivamente, apareciendo este compuesto descrito en la Publicación de Patente Japonesa Expuesta No. 59-181.299, presenta generalmente una actividad antibacteriana excelente frente a bacterias Gram-negativas. Sin embargo, se ha descubierto recientemente que los compuestos representados por la fórmula siguiente (I), como resultado de una selección combinada nueva de los dos grupos mencionados arriba, presenta, por una parte, una actividad antibacteriana frente a Pasteurella significativamente mayor que la de la tilmicosina y otros compuestos que tienen una estructura similar a ésta, pero, por otra parte, presentan una actividad antibacteriana significativamente menor frente a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia marcescens, etc.
Por lo tanto, de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula siguiente (I) o una sal de adición de ácido de este compuesto aceptable fisiológicamente que presenta una actividad antibacteriana selectiva mayor frente a Pasteurella:
3
donde
R_{1} y R_{2} son lo mismo y representan un grupo de fórmula
4
Como se proporciona en otras realizaciones de la invención el compuesto anterior para ser utilizado en un método para el tratamiento o profilaxis de la pasteurelosis, especialmente de ganado y aves de corral, y utilización adicional de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido de ese compuesto aceptable fisiológicamente para la preparación de una composición para el tratamiento o profilaxis de la pasteurelosis.
Los compuestos de fórmula (I) no sólo presentan una actividad antibacteriana significativamente mayor frente a Pasteurella que la de la tilmicosina, sino que además presentan un comportamiento significativo en la absorción in vivo y en la excreción, presentando, por lo tanto, una mejor eficacia frente a la pasteurelosis.
Las figuras 1 (A) y (B) son gráficos que muestran las cinéticas in vivo de un compuesto de la invención P-MT y de los compuestos comparativos C-9 y tilmicosina. (A) muestra la variación en la concentración del compuesto con el tiempo en el suero de un ratón, y (B) muestra la variación en la concentración del compuesto con el tiempo en el pulmón de un ratón. En la figura, el circulo (-\bullet-), el triángulo (-\blacktriangle-) y el cuadrado (-\sqbullet-) son datos respecto a P-MT, C-9 y tilmicosina, respectivamente.
De acuerdo con la invención, se proporcionan tres clases de compuestos representados por la fórmula (I), es decir, compuestos donde R_{1} y R_{2} son lo mismo y grupos de fórmula (también referidos de ahora en adelante como P-MT),
5
grupos de fórmula (también referidos de ahora en adelante como MP-MT).
6
Entre estos compuestos P-MT es particularmente preferido.
En la invención "pasteurelosis" incluye pasteurelosis en cualquier animal si se encuentra dentro del objetivo de la invención, pero, como ejemplos, se pueden mencionar pasteurelosis de ganado, como ganado vacuno, ovejas y cerdos y aves de corral como pollos, pavos y patos. Sin embargo, respecto al tratamiento y prevención de la pasteurelosis descrita, se contempla particularmente la pasteurelosis de ganado vacuno y de ovejas.
La pasteurelosis cuyo tratamiento y profilaxis se contemplan particularmente incluye enfermedades primarias o secundarias como neumonía hemolítica o fiebre del transporte con P. haemolytica como bacteria causante principal, septicemia hemorrágica o, en ocasiones, fiebre del transporte con P. multocida como bacteria causante, y enfermedad respiratoria crónica con P. gallinarum como bacteria causante. La relación entre cada bacteria causante y cada enfermedad es sólo un ejemplo, y no es limitante.
Frente a estas enfermedades, se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I) en la forma de compuesto libre o en la forma de una sal de adición de ácido. La sal de adición de ácido puede prepararse utilizando cualquier ácido siempre que la sal de adición de ácido sea aceptable fisiológicamente para los animales a los que se administra. Sin ser limitante, entre estos ácidos, se pueden mencionar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cólico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido glicólico, ácido sórbico, ácido laurico, ácido esteárico, ácido metanosulfónico, etc. La reacción para la formación de la sal puede llevarse a cabo mezclando un compuesto de fórmula (I) con un ácido de los mencionados arriba en un disolvente apropiado mediante un método conocido por sí mismo.
Se puede producir un compuesto de fórmula (I) de manera similar a un proceso de producción de un compuesto análogo conocido, pero puede producirse ventajosamente de acuerdo con el proceso descrito.
Se pueden mencionar, pero no de manera limitante, las siguientes realizaciones como representativas de la utilización de los compuestos de fórmula (I) frente a las enfermedades mencionadas más arriba.
Una composición para el tratamiento o profilaxis de la pasteurelosis que comprende un compuesto de fórmula (I) como un ingrediente activo y diluyente(s) o vehículo(s) aceptables fisiológicamente.
Utilización de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de la pasteurelosis.
La preparación puede ser administrada por vía oral, intravenosa o por inyección subcutánea.
En la preparación farmacéutica se pueden incorporar como diluyentes o vehículos cualquier compuesto natural o sintético o sustancias siempre que se utilicen habitualmente como diluyentes, vehículos o excipientes de medicamentos de animales y cumplan el objetivo de la invención. Sin ser limitantes, se mencionan más adelante ejemplos de diluyentes o vehículos que pueden seleccionarse dependiendo de la forma de dosificación. Cuando se prepara un medicamento líquido, se utilizan agua pura, disolución salina fisiológica isotónica, disolución de Ringer, alcohol etílico y disolución de tampón fosfato y se mezcla al menos uno de ellos con el ingrediente activo y, si se considera necesario, también pueden añadirse aceites líquidos como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja y/o polialcoholes como glicerol, propilenglicol, sorbitol, manitol, polietilenglicol y poli(etilenglicol-2-propilenglicol-2-polietilenglicol). Cuando se prepara una preparación sólida, se utilizan sacáridos como lactosa, glucosa y sacarosa, almidones como almidón de maíz y almidón de patata, derivados de celulosa como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa, etc. y se mezcla al menos uno de ellos con el ingrediente activo. Además, en la preparación farmacéutica se puede incorporar un antioxidante siempre que no influya negativamente en la actividad antibacteriana del ingrediente activo. Se puede mencionar como ejemplos de estos antioxidantes, ácido ascórbico o sus derivados estabilizados, sulfato sódico de hidrógeno, \alpha-tocoferol, sorbitol, etc.
Un compuesto de fórmula (I) (ingrediente activo) se incorpora en dicha preparación farmacéutica de manera que se pueda obtener una cantidad suficiente para tratar o prevenir la pasteurelosis mediante una o varias administraciones. La preparación farmacéutica mencionada arriba puede prepararse utilizando un método conocido en el campo técnico. El ingrediente activo puede representar un 100% en peso a aproximadamente un 5% en peso, preferiblemente un 30% en peso a aproximadamente un 10% en peso del peso total de la preparación farmacéutica, y el contenido puede variarse dependiendo de la forma de dosificación.
En animales la dosis de los ingredientes activos puede seleccionarse adecuadamente por un experto (e.j. un veterinario) dependiendo del tipo de animal, edad, propósito de utilización (profilaxis o tratamiento) y el estadío de la enfermedad. Cuando se administra una inyección subcutánea para profilaxis a ganado vacuno joven cuya edad es dos semanas a tres meses, la dosis puede ser generalmente 1 a 10 mg por 1 kg de peso corporal, y cuando se administra una inyección subcutánea para tratamiento, la dosis puede ser 2 a 20 mg por 1 kg de peso corporal.
La invención se describe más específicamente más adelante en base a ejemplos de ensayos específicos y ejemplos de preparaciones.
El funcionamiento y el efecto de la invención puede confirmarse por actividad antibacteriana (MIC), ensayos de toxicidad, ensayos de cinéticas in vivo de medicamentos, ensayos de efectos clínicos, etc.
Debajo se enumeran compuestos de la invención y compuestos comparativos proporcionados para cada ensayo.
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8 
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Nota) Cuando en la tabla sólo se muestra un sustituyente, los sustituyentes de las posiciones 20- y 23- son iguales.
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Ensayo 1
Concentración mínima inhibitoria (MIC)
Se determinó MIC, de acuerdo con el método estándar de la Japan Chemotherapy Society, en un medio de agar BHI (agar de infusión cerebro-corazón, suministrado por Difco Laboratories Inc. (EEUU)) en el caso de Pasteurella y en un medio de agar Mueller Hinton (agar Mueller Hinton, suministrado por Difco Laboratories Inc. (EEUU)) en el caso de las otras bacterias del ensayo, en ambos casos de acuerdo con el método de la doble dilución. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Se entiende de la Tabla 1 que P-MT y MP-MT pertenecientes a la invención, presentan una actividad antibacteriana alta frente a Pasteurella haemolytica y Pasteurella multocida que los presentes inventores contemplan como control selectivo, pero por otra parte, presentan una actividad antibacteriana relativamente baja frente a las otras bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Por ejemplo, en comparación con tilmicosina que se utiliza como un agente para tratar o prevenir la pasteurelosis y C-6 (las posiciones 20 y 23 de la fórmula (B) son pirrolidinas con anillo de cinco átomos), P-MT y MP-MT de la invención presentan unos valores MIC de aproximadamente más de 4 veces mejores frente a Pasteurella. Por otra parte, en comparación con C-7 (las posiciones 20 y 23 de la fórmula (B) son hexametilenimina de anillo de siete átomos) y C-8 (las posiciones 20 y 23 de la fórmula (B) son octahidroxiazocina de anillo de ocho átomos), P-MT y MP-MT presentan unos valores MIC significativamente más altos (es decir, actividades antibacterianas más bajas) frente a bacterias distintas de Pasteurella, particularmente, Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, E. coli, Shigella dysenteriae y Serratia marcescens.
Ensayo 2
Ensayo de toxicidad
Se diluyeron un compuesto de la invención (P-MT) y compuestos comparativos (tilmicosina, C-7 y C-8) con disolución salina fisiológica, respectivamente, y se inyectaron por vía intravenosa o subcutánea a ratones ICR (hembras, 4 semanas de edad) con 0,25 ml/ratón.
Los resultados se muestran debajo, respectivamente.
Tilmicosina (compuesto comparativo) (inyección intravenosa)
Dosis Peso (g) Número de supervivientes Resultados de la disección
2,0 mg/ratón 21,1 0/1 muerte inmediata
1,0 21,4 0/1 muerte inmediata
0,5 20,5 0/1 muerte inmediata
0,25 20,4 \pm 0,2 3/3 sin resultado anormal
P-MT (inyección intravenosa)
Dosis Resultados de la disección
2,0 mg/ratón muerte inmediata
1,5 muerte inmediata
0,5 vivos, sin resultado anormal
0,25 vivos, sin resultado anormal
P-MT (inyección subcutánea)
Dosis Resultados de la disección
4,0 mg/ratón vivos, sin resultado anormal
3,0 vivos, sin resultado anormal
C-7 (inyección intravenosa)
Dosis Número de supervivientes Resultados de la disección
2,0 mg/ratón 0/2 (muerte inmediata) sin resultado anormal
1,5 0/2 (muerte inmediata) sin resultado anormal
0,5 1/2 (muerte inmediata) sin resultado anormal
0,25 2/2 sin resultado anormal
C-7 (inyección subcutánea)
Dosis Número de supervivientes/número de animales utilizados Resultados de la disección
4,0 mg/ratón 0/1 (muerto después de 30 minutos) sin resultado anormal
3,0 2/2 ligera descoloración en el riñón
2,0 2/2 sin resultado anormal
1,0 2/2 sin resultado anormal
C-8 (inyección intravenosa)
Dosis Número de supervivientes Resultados de la disección
4,0 mg/ratón 0/1 (muerte inmediata)
2,0 0/3 (muerte inmediata)
1,5 0/1 (muerte inmediata)
1,0 3/3 sin resultado anormal
0,5 3/3 sin resultado anormal
0,25 3/3 sin resultado anormal
C-8 (inyección subcutánea)
Dosis Número de supervivientes Resultados de la disección
4,0 mg/ratón 2/2 Llagas y alopecia en el
lugar de la administración
3,0 2/2 Llagas y alopecia en el
lugar de la administración
2,0 2/2 Llagas y alopecia en el
lugar de la administración
1,0 2/2 Llagas y alopecia en el
lugar de la administración
Ensayo 3
Cinéticas in vivo (ensayo de absorción y excreción)
Se examinaron las cinéticas in vivo de un compuesto de la invención (P-MT) y los comparativos tilmicosina y C-9 en ratones y ganado vacuno.
(1) Ensayo en ratones
Se utilizaron ratones macho Slc ddY (peso 20 \pm 1 g). Primero, se inocularon subcutáneamente en la zona abdominal fracciones de 0,2 ml (5 mg/kg: 0,1 mg/ratón) de disoluciones de 0,5 mg/ml de P-MT, tilmicosina y C-9 en agua purificada esterilizada a grupos de ratones, cada grupo consistía de 3 ratones. Los ratones fueron entonces desangrados por corte de la arteria cervical 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48 y 72 horas después de la inoculación del compuesto y entonces se extirparon los pulmones enteros, y por lo tanto los sueros y los pulmones se recuperaron respectivamente. Durante el experimento los ratones se criaron a una temperatura de 23 \pm 1ºC y con una humedad relativa de 55 \pm 5%, y se les suministró libremente el agua de bebida y la comida.
Respecto a la extracción de cada compuesto, la sangre recogida se centrifugó para recoger el suero y se mezclaron los sueros de los tres ratones correspondientes a la misma concentración del compuesto. Entonces, se ajustó el pH del suero a pH 8 con una disolución de bicarbonato sódico al 5%, y se extrajo dos veces con un volumen igual de cloroformo. Respecto a los pulmones extraídos, los pulmones de los tres ratones se combinaron y se obtuvo un homogenado utilizando tampón fosfato 0,5 M (pH 8,0) 5 veces, y el homogenado se extrajo dos veces con un volumen igual de cloroformo. Entonces, cada capa de cloroformo se concentró bajo presión reducida, y los concentrados se disolvieron utilizando 400 \mul de la mezcla de tampón fosfato 0,1 M (pH 8,0)-metanol (9:1), y se determinó la concentración del compuesto por 1 g de la muestra de acuerdo con un bioensayo utilizando Micrococcus luteus ATCC 9341 como cepa (cantidad de bacteria inoculada; 0,1%).
Los resultados se muestran en la Tabla 2 y en la Figura 1.
12
Se entiende de la Tabla 2 que respecto a las concentraciones de cada compuesto en el suero y en el pulmón después de su administración subcutánea en la zona abdominal murina, P-MT de la invención muestra la mejor sostenibilidad y más aún su concentración en el pulmón es significativamente mayor que la de los otros compuestos. Esto sugiere que los compuestos de la invención resultan particularmente útiles para la profilaxis y el tratamiento de pasteurelosis neumónica del pulmón y de la fiebre del transporte.
(2) Ensayo en ganado vacuno
Se utilizaron seis terneros lactantes de un mes de edad (Holstein) (peso 42,0 a 71,0 kg, media 54,8 kg). Los terneros se criaron con un comida que no contenía ninguna sustancia antibacteriana durante dos semanas antes de la administración del compuesto a ensayar, y referente a los terneros se utilizaron terneros sanos que no habían sido tratados con ninguna sustancia antibacteriana.
La comida fue un sustituto de la leche, y se les suministró una comida comercial que no contenía ninguna sustancia antibacteriana de manera que se administró el mismo volumen a cada ternero. Se suministró agua de bebida libremente. Cada compuesto (10 mg/kg) se disolvió en agua purificada y se administró subcutáneamente al animal una vez. Antes y 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 y 120 horas después de la administración del compuesto, se extrajeron 10 ml o más de sangre de la vena cervical en un tubo de vacío para la recogida de sangre. El plasma se separó mediante un método convencional, se dividió en dos partes, se puso en recipientes de conservación, y se congeló y mantuvo a -20ºC. Se extrajo el compuesto de cada plasma de acuerdo con un método convencional y se disolvió en tampón fosfato 0,1 M (pH 8,0), y se determinó la concentración del compuesto mediante un método de bioensayo utilizando Micrococcus luteus. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Se entiende de la tabla que un compuesto de la invención P-MT mantiene la concentración eficaz durante un periodo de tiempo más largo que el comparativo C-9.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ensayo 4
Ensayo antiinfeccioso en ratones infectados
En este ensayo, se infectó Pasteurella haemolytica en la cavidad abdominal de ratones, se administraron por vía subcutánea en la zona abdominal tilmicosina, C-9 y P-MT, respectivamente, y se comparó el efecto antiinfeccioso de estos tres compuestos frente a P. haemolytica.
(1) Separación e identificación de P. haemolytica con infectividad para ratones
P. haemolytica N791 y N811 (cepas distribuidas por Society of Biological Preparation for Animals, una persona jurídica corporativa), una cepa aislada de la cavidad nasal porcina y una cepa aislada de la cavidad nasal bovina se cultivaron durante toda la noche a 37ºC utilizando triptosa soja bouillon (SCD bouillon: Eiken), respectivamente. Cada caldo de cultivo se diluyó apropiadamente con disolución salina fisiológica esterilizada y se inoculó en la cavidad abdominal de ratones macho DBA/2Cr y ddY utilizando una aguja de inyección. Se evaluó la infectividad en base a vida o muerte después de 7 días de observación. De esta forma, se identificó P. haemolytica 63-69, una cepa aislada de la cavidad nasal bovina, como una cepa que presenta infectividad para ratones. A partir de ese momento, se utiliza la cepa 63-69. Los ratones utilizados fueron machos Slc ddY 18,5 a 21 g (peso después de 4 semanas de cría preliminar).
(2) Método de ensayo
La infección se realizó mediante cultivo de la cepa durante toda la noche a 37ºC en 100 ml de SCD bouillon e inoculando fracciones de 0,5 ml del caldo de cultivo en la cavidad abdominal de los ratones utilizando agujas de inyección 25G. Cada compuesto se disolvió en agua purificada estéril para obtener las concentraciones fijadas de las disoluciones y cada grupo se trató con 5 concentraciones de compuesto (30, 20, 10, 5 y 1 mg/kg). La administración se realizó por inoculación subcutánea de fracciones de 0,2 ml de las disoluciones en la zona abdominal una hora después de la infección mediante agujas de inyección 26G, respectivamente. Se determinó el número de bacterias en el caldo infeccioso bacteriano de acuerdo con un método de envoltura utilizando placas con medio agar de infusión corazón equino sin fibra y suplementado con sangre. Como resultado, el número de bacterias en el caldo de cultivo fue 1,2 x 10^{8} UFC/ml, es decir el número de bacterias infectadas fue 6,0 x 10^{7} UFC/ratón.
Con el fin de examinar el efecto antiinfeccioso, se utilizaron grupos de ratones, cada uno con 10 ratones, y los ratones se criaron a temperatura ambiente a 23 \pm 1ºC y con una humedad relativa de 55 \pm 5% y se suministró libremente agua de bebida y comida.
Se evaluó el efecto antiinfeccioso por crianza y observación de los ratones durante 7 días después de la infección y calculando la dosis eficaz 50% de acuerdo con el método probit a partir de los supervivientes.
Las sensibilidades respectivas (MIC) de tilmicosina, C-9 y P-MT frente a esta cepa se determinaron de acuerdo con el método de dilución del agar en placa en el método estándar de Japan Chemotherapy Society (véase Chemotherapy 29: 76 a 79, 1981) (precultivo: SCD bouillon, medio de determinación: 7,5% medio equino sin fibra suplementado con sangre para discos sensibles (Nissui), cantidad de la bacteria inoculada 10^{6} UFC/ml). Los resultados se muestran en la Tabla 4. Resulta aparente de la tabla que un compuesto de la invención P-MT presenta un efecto antiinfeccioso significativamente mayor en los ratones infectados con P. haemolytica que tilmicosina y C-9.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Efecto antiinfeccioso de tilmicosina, C-9 y P-MT en ratones infectados intraperitonealmente con P. haemolytica 63-69
14
Ensayo 5
Ensayo clínico frente a neumonía bacteriana bovina
En este ensayo, se administró cada compuesto por vía subcutánea a ganado vacuno que padecía neumonía bacteriana (enfermedades infecciosas con Mycoplasma, Ureaplasma y Pasteurella), respectivamente, y se comparó el efecto clínico de P-MT con los de tilmicosina y C-9.
Los ensayos se realizaron en 17 casos de ganado vacuno Holstein de uno a dos meses de edad (peso 56 a 101 kg) que padecían neumonía bacteriana producida por infección única o múltiple de Pasteurella, Mycoplasma, Ureaplasma y Haemophilus (6 animales para P-MT y para C-9 y 5 animales para tilmicosina). El compuesto se administró a los animales por vía subcutánea una vez al día en una cantidad de 10 mg/kg. Como se afirma más adelante, se confirmó mediante un ensayo de aislamiento de bacterias en cada animal utilizando una muestra de la cavidad nasal que las enfermedades de neumonía mencionadas arriba eran, específicamente, producidas principalmente por Pasteurella.
Se formó un grupo con tres terneros que presentaban unos síntomas similares al inicio del ensayo. Cada sujeto del mismo grupo se ensayó respectivamente con uno de los tres compuestos mencionados arriba. Se agruparon los terneros enfermos cuando estuvieron disponibles.
Los descubrimiento clínicos, basados en la observación diaria desde el momento de la administración hasta el quinto día del ensayo, se puntuaron para cada parámetro de acuerdo con los criterios que aparecen en la tabla más adelante. La eficacia clínica de los compuestos se evaluó en el quinto día.
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15
Respecto a la valoración basada en los síntomas clínicos, los casos que podían valorarse en cada grupo se clasificaron en muy eficaz (85 a 100), eficaz (70 a menos de 85), un poco eficaz (50 a menos de 70) y no eficaz (menos de 50) de acuerdo con la proporción de mejora mediante puntuaciones clínicas, y después de sumar, se calculó la proporción eficaz siguiente, se determinó la diferencia en la proporción eficaz entre los grupos utilizando un método estadístico, y de esta manera se evaluó la eficacia.
Proporción de mejora = \frac{\text{Puntuación antes de la administración - Puntuación 4 días después de la administración}}{\text{Puntuación antes de la administración}}x 100
Proporción eficaz = \frac{\text{Número de casos muy eficaces + Número de casos eficaces}}{\text{Número de casos que pueden ser valorados}}x 100
La variación de las puntuaciones clínicas, la proporción de mejora y la proporción eficaz, y los resultados de la valoración del efecto se muestran en las Tablas 5-1, 5-2 y 5-3, respectivamente.
TABLA 5-1 Variación de la puntuación clínica media
16
TABLA 5-2 Proporción de mejora sintomática media (%) y proporción eficaz (%) en el efecto clínico
17
Proporción de mejora sintomática:
(Puntuación antes de la administración - Puntuación dos días después de la administración) / (Puntuación antes de la administración) x 100
Proporción eficaz (%) en el efecto clínico:
(número de casos muy eficaces + número de casos eficaces) / números de casos ensayados x 100
TABLA 5-3 Valoración del efecto clínico
18
En la Tabla 6, se muestran los resultados del ensayo de separación de las bacterias de la muestra tomada de la cavidad nasal antes y después de la administración del compuesto.
TABLA 6 Estado de la separación bacteriana de la cavidad nasal
19
20
Durante el tratamiento, no se observó en los sujetos ninguna anormalidad como efecto secundario que pudiera atribuirse a la administración del compuesto.
Resulta aparente de las Tablas 5-1 a 5-3, que un compuesto de la invención P-MT presenta una eficacia significativamente mejor que el comparativo C-9 y, particularmente, que tilmicosina que se utiliza habitualmente en la práctica frente a pasteurelosis de ganado, en la proporción media de mejora sintomática (%) y en la proporción eficaz (%)en el efecto clínico y en muy eficaz (%) en la valoración del efecto clínico obtenido de las puntuaciones clínicas medias durante 5 días después de la administración. Es digno de resaltar que, de acuerdo con los datos de la Tabla 6, del ganado vacuno al que se administró un compuesto de la invención P-MT, no fueron aisladas P.multocida y P.haemolytica, mientras que cuando se administraron los compuestos comparativos, existieron animales de los que se pudieron aislar estas cepas aunque en un número pequeño. Cuando los animales se encuentran en grupo como, por ejemplo, cuando resulta necesario prevenir y tratar la fiebre del transporte del ganado vacuno, resultará particularmente necesario combatir las bacterias diana de manera segura y completa. Se sugiere, por ejemplo a partir de la Tabla 6, que los compuestos de la invención pueden ser también utilizados ventajosamente para este combate.
Ejemplo de preparación 1
Preparación de P-MT
Primero se disuelve 20,23-diyodo-20,23-dideoxi-20-dihidromicamino-siltilonolida (50,0 mg, 0,0610 mmol) en acetonitrilo (1 ml), se añade piperidina (0,06 ml, 0,610 mmol) y la reacción se lleva a cabo a 80ºC. Los materiales de partida no se detectaron en una CCF una hora después. La disolución de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl_{3} : CH_{3}OH : 28% NH_{3} agua = 15 : 1 : 0,1) para obtener 43,2 mg (97%) de un sólido amarillento del Compuesto 10. FAB-MS m/z 734 [(M + 1)^{+}].
[\alpha]D_{22} = +\ 2,4^{o}(c1, CHCl_{3}).
Ejemplos de preparación 2 a 7
Preparación de MP-MT, C-3, C-4, C-6 y C-7
Se repitió la misma reacción del Ejemplo de preparación 1 excepto en que se utilizaron 4-metilpiperidina (preparación de MP-MT), N-metilciclohexilamina (preparación de C-3), N-metilbenzilamina (preparación de C-4), pirrolidina (preparación de C-6) y hexametileneimina (preparación de C-7), respectivamente, en lugar de piperidina (Ejemplo de preparación 1) para obtener los compuestos indicados, respectivamente (en los compuestos representados por abreviaturas, véase, si resulta necesario, la descripción en la fórmula (B)). Las propiedades físicas de los compuestos fueron las siguientes.
Compuesto MP-MT: FAB-MS m/z 762 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm
[\alpha]D_{22} = + 2,9º (c1, CHCl_{3})
Compuesto C-3: FAB-MS m/z 790 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm
[\alpha]D_{16} = + 1,1º (c1 CHCl_{3})
Compuesto C-4: FAB-MS m/z 806 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm
[\alpha]D_{16} = - 1,3º (c1, CHCl_{3})
Compuesto C-6: FAB-MS m/z 706 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm
[\alpha]D_{23} = + 2,1º (c1, CHCl_{3})
Compuesto C-7: FAB-MS m/z 762 [(M + 1)^{+}]
\hskip3cm
[\alpha]D_{23} = + 2,5º (c1, CHCl_{3})

Claims (10)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente:
21
donde R_{1} y R_{2} son lo mismo y representan un grupo de fórmula
22
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{1} y R_{2}son un grupo de fórmula
23
3. Una composición para la profilaxis o tratamiento de la pasteurelosis que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente de acuerdo con la reivindicación 1 y diluyente(s) o vehículo(s) aceptables fisiológicamente.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, donde la pasteurelosis es pasteurelosis neumónica o fiebre del transporte.
5. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en un método para prevenir o tratar la pasteurelosis del ganado o de las aves de corral.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, para utilizarse en un método donde el ganado o las aves de corral se seleccionan del grupo que consiste en ganado vacuno, ovejas y cerdos.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, para su utilización en un método donde el ganado o las aves de corral se seleccionan del grupo que consiste en ganado vacuno, ovejas y cerdos, y la pasteurelosis es pasteurelosis neumónica o fiebre del transporte.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, para su utilización en un método donde R_{1} y R_{2} son un grupo de fórmula
24
9. Utilización de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, aceptable fisiológicamente de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar una composición para la profilaxis o tratamiento de la pasteurelosis.
10. La utilización de acuerdo con la reivindicación 9, donde la pasteurelosis es pasteurelosis neumónica o fiebre del transporte.
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