JP2001139592A - マイカミノシルタイロノライド誘導体およびそれらの抗パスツレラ菌剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 パスツレラ菌感染症の処置に有効な１６員環
マクロライド抗生物質誘導体の提供。 【解決手段】 ２０,２３−ジ置換マイカミノシルタイ
ロノライド誘導体およびそれらのパスツレラ菌の感染症
に対する予防および治療分野における使用が開示され
る。該ジ置換基は、１もしくは２個のメチル基によって
置換されていてもよいピペリジノ基である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１６員環マクロラ
イド抗生物質類、より具体的にはマイカミノシルタイロ
ノライド誘導体並びにそれらを有効成分とする哺乳類家
畜または家禽のパスツレラ菌感染症の治療または予防に
関する。

【０００２】

【従来の技術】タイロシン（Tylosin）を包含する１６
員環マクロライド抗生物質のあるものは、古くからヒト
および家畜の感染症の治療において使用されてきた抗生
物質である。その後、それらの抗菌活性の向上、抗菌活
性の選択性を高めるべく広範な誘導体が提案されてき
た。しかし、こうして提案されてきた多種多様な誘導体
の大部分は所期の目的を達成することができずに放置さ
れている。

【０００３】かような感染症のうち、パスツレラ菌（Pa
steurella）感染症を例に挙げると、後述するように、
パスツレラ菌に対して抗菌活性を示す各種誘導が知られ
ているものの、実用に供されているのはチルミコシン
［Tilmicosin（またはMicotil：商標）］に限られてい
る。

【０００４】

【化１１】

【０００５】一方、実用化されていないものの、タイロ
シンまたは下記式（Ａ）

【０００６】

【化１２】

【０００７】で表されるマイカミノシルタイロノライド
（以下、ＭＴと略記する場合あり）の誘導体のうち、パ
スツレラ症の主原因菌であるパスツレラ ヘモリティカ
（Pasteurella haemolytica）に対して抗菌活性を示す
化合物も知られている［特開昭５９−１６７５９８号
（優先権主張１９８３年２月２８日 ＵＳ ４７０８３
３）、特開昭５９−４４３９８号（同１９８２年８月２
日 ＵＳ ４０４０２４）公報参照］。前者の公報には、
「誘導体のあるものはパスツレラ（Pasteurella）種の
ある種のグラム陰性菌に対して活性がある」として、上
記式（Ａ）の２０位アルデヒド基および２３位水酸基
が、それぞれ（ｉ）メチルおよびオクタヒドロアゾシン
−１−イルに、（ｉｉ）メチロールおよびオクタヒドロ
アゾシン−１−イルに置換された化合物がパスツレラヘ
モリティカのある株に対して、０.７８μｇ／ｍｌのＭ
ＩＣを示すことが記載されている。また、前者の公報に
は、式（Ａ）の２０位アルデヒド基および２３位水酸基
が、それぞれピロリジン−１−イルおよび水酸基、ピペ
リジン−１−イルおよび水酸基、オクタヒドロアゾシン
−１−イルおよびオクタヒドロアゾシン−１−イルであ
る化合物が記載されているものの、これらの化合物がパ
スツレラ菌に対して抗菌活性があるか否かについては具
体的な記載はない。

【０００８】また、パスツレラ菌に対する抗菌活性につ
いて如何なる記載もないものの、本発明者らの一部が提
案した興味ある誘導体が記載されているものとしては、
特開昭５９−１８１２９９号、特開昭５９−５１２９９
号、特開昭５９−２２５１９９号公報が挙げられる。こ
れらの公報には、例えば、式（Ａ）の２０位アルデヒド
基および２３位水酸基の両者が、それぞれジ−低級アル
キル置換アミノ基、包括的に５〜１３員のアルキレンイ
ミノ基に置換された化合物が記載されている。そして、
これらの一部の化合物のミクロコッカス菌（Micrococcu
s）、スタヒロコッカス菌（Staphylococcus）、ストレ
プトコッカス菌（Streptococcuss）、クレブシェラ菌
（Klebsiella）、シゲラ菌（Shigella）、サルモネラ菌
（Salmonella）に対する抗菌活性が示され、これらの化
合物はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対してすぐれ
た抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であることも記載
されている。

【０００９】なお、上記パスツレラ菌感染症の典型的な
疾患であるウシ呼吸器病はすべての年齢のウシがかか
り、一般に若い動物がさらにかかりやすい疾患である、
中でも、特にパスツレラ性肺炎（pneumonic pasteurell
osis）または輸送熱（shippingfever）は若い、ストレ
スを受けたウシで高率に生じる疾患である。上述のごと
く、かかる疾患の治療にはチルミコシンが使用されてい
るが、さらに、安全に使用でき、かつ有効な薬剤につい
ての欲求は依然として存在する。特に、搾乳または食肉
に向けられるウシに投与することを考慮すると、安全に
使用できるといえるには、一般的な毒性が低いだけでな
く、制御する対象とならない細菌に対しては可能な限り
低い抗菌活性を有する（こうして薬剤耐性菌の出現頻度
が低下するであろう）が対象とする細菌（すなわち、パ
スツレラ菌）に対しては選択的に強い抗菌活性を有する
薬物の提供が望まれるであろう。

【００１０】

【発明の要約】上記特開昭５９−１８１２９９号に包括
的に記載されている式（Ａ）の２０位アルデヒド基およ
び２３位水酸基が共にアルキレンイミノ基に置換された
化合物は、一般的にグラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を有すると記載されている。しかしながら、上記の両
基の新規な組み合わせの選択の結果物である下記式
（Ｉ）で表される化合物は、パスツレラ菌（Pasteurell
a）に対してはチルミコシンや他の構造上近似する他の
化合物に比べて有意に高い抗菌活性を有する一方で、他
の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、大腸菌
（Escherichia coli）、霊菌（Serratia marcescen
s）、等に対しては有意に低い抗菌活性を有すること
が、ここに、見出された。

【００１１】したがって、本発明によれば、パスツレラ
菌に選択的に高い抗菌活性を有する、下記式（Ｉ）で表
される化合物またはその生理学的に許容されうる酸付加
塩が提供される：

【００１２】

【化１３】

【００１３】上式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一であり、式

【００１４】

【化１４】

【００１５】の基を表す。

【００１６】別の態様の本発明としては、特に家畜およ
び家禽のパスツレラ菌感染症の治療または予防のための
方法および製剤、さらには該治療または予防のための製
剤の調製のための式（Ｉ）で表される化合物の使用方法
も提供される。

【００１７】式（Ｉ）の化合物は、パスツレラ菌に対し
てチルミコシンに比し有意に高い抗菌活性を有するだけ
でなく、生体内での吸収排泄においても有意な挙動を示
し、パスツレラ菌感染症の予防または治療上より優れた
効能を有する。

【００１８】

【発明の好適な態様】本発明に従えば、式（Ｉ）で表さ
れる３種の化合物、すなわち、Ｒ¹およびＲ²が同時に式

【００１９】

【化１５】

【００２０】である化合物（以下、Ｐ−ＭＴともい
う）、式

【００２１】

【化１６】

【００２２】である化合物（以下、ＭＰ−ＭＴともい
う）および式

【００２３】

【化１７】

【００２４】である化合物（以下、ＤＭＰ−ＭＴともい
う）が提供される。これらの化合物のうち、Ｐ−ＭＴが
特に好ましい。

【００２５】本発明にいう「パスツレラ菌感染症」は、
本発明の目的に沿う限り、いかなる動物における該感染
症をも包含するが、例として、ウシ、ヒツジ、ブタなど
の家畜、ならびにニワトリ、シチメンチョウ、アヒルな
どの家禽の感染症を挙げることができる。しかし、後述
するパスツレラ菌感染症を治療および予防するとの観点
からは、ウシ、ヒツジの感染症を特に注目している。

【００２６】特に、本発明により治療および予防するこ
とが企画されているパスツレラ菌感染症は、パスツレラ
ヘモリチカ（P.haemolytica）を主な原因菌とする溶
血性肺炎または輸送熱、パスツレラ ムルトシダ（P.mu
ltocida）を原因菌とする出血性敗血病、または場合に
よって輸送熱、パスツレラ ガリナルム（P.gallinaru
m）を原因菌とする慢性の呼吸器性疾患、などの一次性
もしくは二次性疾患を包含する。なお、上記原因菌と各
疾患との関連性は例示であり、これらに拘束されるもの
でない。

【００２７】かような疾患に対して、式（Ｉ）の化合物
は遊離の形態または酸付加塩の形態で使用することがで
きる。酸付加塩の形態で使用される。このような酸付加
塩は、これらの化合物が投与される動物にとって生理学
的に許容されるものであれば、如何なる酸を用いて生成
されたものであってもよい。限定されるものでないが、
このような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢
酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、フマール酸、コール酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸、グルコール酸、ソルビン酸、ラウリン
酸、ステアリン酸、メタンスルホン酸、などを挙げるこ
とができる。塩形成反応は、適当な溶媒中でそれ自体既
知の方法で式（Ｉ）の化合物を上記酸を混合することに
よって実施できる。

【００２８】式（Ｉ）の化合物は、類似する既知の化合
物の製造方法に準じて製造することができるが、後述す
る方法で製造するのが有利であろう。

【００２９】上記疾患に対する式（Ｉ）の化合物の使用
の態様の代表的なものとしては、次のものが挙げられる
が、これらに限定されない。

【００３０】有効成分としての式（Ｉ）の化合物と生理
学的に許容されうる希釈剤または担体を含んでなるパス
ツレラ菌感染症の治療または予防のための製剤。

【００３１】パスツレラ菌感染症の治療または予防用製
剤を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用方法。

【００３２】該製剤をパスツレラ菌感染症を治療または
予防するのに十分な量、それを必要とする上記動物に投
与する段階を含んでなる該動物の該感染症を治療または
予防するための方法。投与方法は、動物によって好適方
法が変わりうるが、ウシやウマのような大型哺乳動物の
場合には、経口投与を選ぶのがよい。

【００３３】上記製剤に含めることのできる希釈剤また
は担体としては、一般的に動物薬に汎用されている希釈
剤または担体、あるいは賦形剤として使用されているも
のであって、本発明の目的に沿うものであれば、いかな
る天然または合成の化合物、物質であってもよい。限定
されるものでないが、剤形によって使い分けられる希釈
剤または担体の例を、次に挙げる。液剤とする場合は、
純水、等張生理的食塩水、リンゲル液、エチルアルコー
ル、リン酸緩衝溶液を用い、これら少なくとも１種と有
効成分を混合し、さらに必要により、ラッカセイ油、綿
実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ
油およびダイズ油のような液状の油類、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールなら
びにポリエチレングリコール、ポリ（エチレングリコー
ル−２−プロピレングリコール−２−ポリエチレングリ
コール）のような多価アルコール類を加えることもでき
る。固形剤とする場合は、乳糖、ブドウ糖およびショ糖
のような糖類、トウモロコシデンプンおよびバレイショ
デンプンのようなデンプン類、セルロース、ならびにカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロー
スおよびセルロースアセテートのようなセルロース誘導
体、などを用い、これらの少なくとも１種と有効成分を
混合することができる。また、上記製剤には、有効成分
の抗菌活性に悪影響を及ぼさない限り、さらに抗酸化剤
を含めることもできる。このような抗酸化剤の例として
は、アスコルビン酸もしくはその安定化誘導体、硫酸水
素ナトリウム、α−トコフェロール、ソルビトールなど
を挙げることができる。

【００３４】これらの製剤には、単回または複数回の投
与により、パスツレラ菌感染症を治療または予防するの
に十分量が達成できるように、式（Ｉ）の化合物（有効
成分）が含められる。以上の製剤は、当該技術分野で既
知の方法または手段を用いて調製できる。また、有効成
分は製剤の総重量の１００重量％ないし約５重量％、好
ましくは３０重量％ないし１０重量％を占めることがで
き、これらの含有率は剤形によって変動できる。

【００３５】動物への有効成分の投与量は、動物の種
類、年齢、使用目的（予防または治療）、疾患の状態に
よって、適宜、専門家（例えば、獣医）が選ぶことがで
きる。一般的に年齢が２週ないし３ケ月の若いウシに予
防目的で皮下注射する場合には、体重１ｋｇ当たり、１
回につき１〜１０ｍｇ、治療目的で皮下注射する場合に
は、体重１ｋｇ当たり、１回につき２〜２０ｍｇとする
ことができる。

【００３６】

【実施例】以下、具体的な試験例、製造例を挙げて、本
発明をさらに具体的に説明する本発明の作用効果は、以
下に示す抗菌活性（ＭＩＣ）、毒性試験薬物の体内動態
試験、臨床効果試験などにより確認できる。

【００３７】なお、各試験に供する本発明の化合物、お
よび比較化合物を、下記に列挙する。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】試験１：最小増殖阻止濃度（ＭＩＣ） 日本化学療法学会標準法に基づき、パスツレラ菌は、Ｂ
ＨＩ寒天培地（Brainheartinfusion agar,Difco Labora
tories 社（ＵＳＡ）製）上で、他の被験菌はミュラ・
ヒントン寒天培地（Mueller hinton agar,Difco Labora
tories 社（ＵＳＡ）製）上で、共に倍数希釈法により
測定した。結果を下記表１に示す。

【００４１】

【表３】

【００４２】表１より、本発明に従うＰ−ＭＴ、ＭＰ−
ＭＴおよびＤＭＰ−ＭＴは、本発明者らが選択的に制御
することを意図しているパスツレラ ヘモリチカ（Past
eure lla haemolytica）、パスツレラ ムルトシダ（Pas
teurella multocida）に対して高い抗菌活性を有する
が、他方、その他のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対しては相対的に低い抗菌活性を有する。例えば、パス
ツレラ菌感染症の治療および予防製剤として使用されて
いるチルミコシンや、Ｃ−６（式（Ｂ）の２０位および
２３位が５員環のピロリジン）と比較してみると、本発
明のＰ−ＭＴ、ＭＰ−ＭＴおよびＤＭＰ−ＭＴはパスツ
レラ菌に対して約４倍を超える優れたＭＩＣ値を有して
いる。他方、パスツレラ菌に対してほぼ同等のＭＩＣ値
を示すＣ−７（式（Ｂ）の２０位および２３位が７員環
のヘキサメチレンイミン）およびＣ−８（同２０位およ
び２３位が８員環のオクタヒドロキシアゾシン）に比
べ、Ｐ−ＭＴ、ＭＰ−ＭＴおよびＤＭＰ−ＭＴは、パス
ツレラ菌以外の菌、特に黄色ブドウ球菌（Staphylococc
us aureus）、ミクロコッカス ルテウス（Micrococcus
luteus）、大腸菌（E．coli）、赤痢菌（Shigella dyse
nteriae）、霊菌（Serratia marcescens）に対して有意
に高いＭＩＣ値（すなわち、低い抗菌活性）を有する。試験２ ：毒性試験 本発明化合物（Ｐ−ＭＴ）および比較化合物（チルミコ
シン、Ｃ−７およびＣ−８）を、それぞれ生理食塩水で
希釈し、０.２５ｍｌ／マウスで、ＩＣＲマウス（雌、
４週齢）に静注または皮下注射した。

【００４３】結果を、それぞれ以下に示す。Ｐ−ＭＴ（静注） 投与量 解剖所見 2.0mg/マウス 直死 1.0 直死 0.5 生存、異常所見なし 0.25 生存、異常所見なしＰ−ＭＴ（皮下注射） 投与量 解剖所見 4.0mg/マウス 生存、異常所見なし 3.0 生存、異常所見なしチルミコシン（比較化合物）（静注） 投与量 体重(g) 生存数 解剖所見 2.0mg/マウス 21.1 0/1 直死 1.0 21.4 0/1 直死 0.5 20.5 0/1 直死 0.25 20.4±0.2 3/3 異常無しＣ−７（静注） 投与量 生存数 解剖所見 2.0 0/2(直死) 異常所見なし 1.0 0/2(直死) 〃 0.5 1/2(直死) 〃 0.25 2/2 〃Ｃ−７（皮下注射） 投与量 生存数／使用動物数 解剖所見 4.0mg/マウス 0/1(30分後死亡) 異常所見なし 3.0 2/2 腎臓やや退色 2.0 2/2 異常所見なし 1.0 2/2 異常所見なしＣ−８（静注） 投与量 生存数／使用動物数 解剖所見 4.0mg/マウス 0/1(直死) 2.0 0/3(直死) 1.5 0/1(直死) 1.0 3/3 異常所見なし 0.5 3/3 異常所見なし 0.25 3/3 異常所見なしＣ−８（皮下注射） 投与量 生存数／使用動物数 解剖所見 4.0mg/マウス 2/2 投与部にただれ、脱毛 3.0 2/2 投与部にただれ、脱毛 2.0 2/2 投与部にただれ、脱毛 1.0 2/2 投与部にただれ、脱毛試験３ ： 生体内動態（吸収排泄試験） 本発明化合物（Ｐ−ＭＴ）ならびに比較としてチルミコ
シンおよびＣ−９のマウスおよびウシにおける体内動態
を調べた。 （１）マウスでの試験 Ｓｌｃ ｄｄＹ系雄（体重２０±１ｇ）を使用した。Ｐ
−ＭＴ、チルミコシンおよびＣ−９の各０．５ｍｇ／ｍ
ｌ滅菌精製水溶液を１群３匹のマウスの腹部皮下へ０．
２ｍｌ（５ｍｇ／ｋｇ：０．１ｍｇ／マウス）接種し
た。薬物接種後、０．５、１、２、４、８、２４、４８
および７２時間に鼠頚部動脈切断により全採血した後、
肺を全摘出することにより血清および肺を採取した。試
験中のマウスは温度２３±１℃、相対湿度５５±５％で
飼育し、飲水および飼料は自由摂取した。

【００４４】薬物の抽出は採取した血液を遠心分離して
血清を採取した後、同条件で試験した３匹分を合わせ
た。その後、血清は５％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ
８に調整後、等量のクロロホルムで２回抽出を行った。
また、採取した肺は３匹分を合わせた後、０．５Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ８．０）を用いて５倍ホモジネートを作
製し、等量のクロロホルムで２回抽出を行った。その
後、各々のクロロホルム層は減圧濃縮し、０．１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ８．０）メタメール（９：１）の混合液
４００μｌを用いて溶解し、ミクロコッカス ルテウス
（Micrococcus luteus）ＡＴＣＣ ９３４１を使用菌株
としたバイオアッセイ法（接種菌量：０．１％）によ
り、試料１ｇ当りの濃度を測定した。

【００４５】結果を表２および図１に示す。

【００４６】

【表４】

【００４７】表２より、薬物のマウス腹部皮下投与後の
血清および肺濃度は、本発明のＰ−ＭＴが最も優れた持
続性を示し、しかも有意に高い肺内濃度が達成できる。
特にパスツレラ性肺炎または輸送熱の予防および治療に
本発明化合物が有用であることが明らかである。 （２）ウシでの試験 １ヶ月齢の哺乳期子牛（ホルスタイン種）雄６頭（体重
４２．０〜７１．０ｋｇ、平均５４．８ｋｇ）を使用し
た。なお、薬物投与前２週間以内は抗菌性物質を含まな
い飼料で飼育され、抗菌性物質による治療を行っていな
い健康な牛が使用された。

【００４８】飼料は代用乳とし、抗菌性物質を含まない
市販飼料を１頭当たり同量給与する制限給餌を行った。
また、飲水は自由摂取させた。薬物の投与は、各薬物１
０ｍｇ／ｋｇを精製水に溶解し、皮下に単回投与した。
血液を薬物の投与前、投与後０．５、１、２、４、８、
２４、４８、７２、１２０時間目に１０ｍｌ以上頸静脈
より真空採血管に採血し、常法により血漿を分離した
後、２分割して保存容器に入れ−２０℃で凍結保存し
た。各血漿から、常法に従って薬物を抽出した後、０．
１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）として、上記のよう
なミクロコッカスルテウスを使用するバイオアッセイ法
により薬物の濃度を測定した。結果を表３に示す。表よ
り、本発明化合物Ｐ−ＭＴが比較化合物Ｃ−９より長期
にわたり有効濃度を維持することがわかる。

【００４９】

【表５】

【００５０】試験４：感染マウスに対する感染防御試験 この試験では、マウス腹腔内にパスツレラ ヘモリチカ
（Pasteurella haemolytica）を感染させ、腹部皮下に
チルミコシン、Ｃ−９およびＰ−ＭＴをそれぞれ投与
し、これら３薬物の P．haemolytica に対する感染防御
効果を比較する。 （１）マウスに感染力を有する P．haemolytica の分離
および同定P ．haemolytica Ｎ７９１およびＮ８１１（社団法人動
物用生物学的製剤協会分与株）、ならびに豚鼻腔分離
株、牛鼻腔分離株を、それぞれトリプトンイブイヨン
（ＳＣＤ ブイヨン：栄研）を用いて３７℃、１夜培養
後、滅菌生理食塩水を用いて適宜希釈した菌液をＤＢＡ
／２Ｃｒ系およびｄｄＹ系雄マウス腹腔内に注射針を用
いて接種し、７日間観察後の生死によって感染力を評価
した。

【００５１】こうしてマウスに対して感染力を有するも
のとして、牛鼻腔分離株 P．haemolytica ６３−３９を
同定した。以下、この６３−３９株を使用する。マウス
はＳｌｃ ｄｄＹ系雄１８．５〜２１ｇ（４日間予備飼
育後の体重）を使用した。（２）試験方法 感染は上記菌株をＳＣＤ ブイヨン１００ｍｌを用い
て、３７℃、１夜培養後、その培養液０．５ｍｌを２５
Ｇの注射針を用いてマウス腹腔内に接種した。薬物は滅
菌精製水に溶解して規定力価溶液とし、各群とも５段階
（３０、２０、１０、５および１ｍｇ／ｋｇ）の薬剤投
与量として行なった。投与は２６Ｇの注射針を用いて感
染１時間後に腹部皮下へ０．２ｍｌ接種した。なお、本
感染菌液の菌数は馬脱繊維血液加ハートインヒュジョン
寒天培地平板を用いた塗布法で測定した。その結果、培
養液の菌数は１．２×１０⁸ＣＦＵ／ｍｌ、すなわち、
接種菌数は６．０×１０⁷ＣＦＵ／マウスであった。

【００５２】感染防御効果の検討には１群１０匹のマウ
スを用い、マウスは室温２３±１℃、相対湿度５５±５
％で飼育し、飲水および飼料は自由摂取した。

【００５３】感染防御効果は感染後７日間飼育観察し、
その生存数からプロピット法により５０％有効量を計算
した。

【００５４】また、本菌株に対するチルミコシン、Ｃ−
９およびＰ−ＭＴのそれぞれの感受性（ＭＩＣ）は化学
療法学会標準法（Chemotherapy 29：76〜79、1981参
照）の寒天平板希釈法に準じて測定（前培養：ＳＣＤ
ブイヨン、測定用培地：７．５％馬脱線維血液加感性デ
ィスク用培地（ニッスイ）、接種菌量１０⁶ＣＦＵ／ｍ
ｌ）した。結果を表４に示す。表より、本発明化合物Ｐ
−ＭＴが、チルミコシンおよびＣ−９に比べて、P．hae
molytica の感染マウスについて有意に高い感染防御効
果を有することが明らかである。

【００５５】

【表６】

【００５６】試験５：牛の細菌性肺炎に対する臨床試験 この試験では、薬物を細菌性肺炎（マイコプラズマ、ウ
レアプラズマ・ヘモフイルス及びパスツレラによる感染
症）に罹患した牛の皮下に投与し、Ｐ−ＭＴの臨床効果
をチルミコシンおよびＣ−９との比較のもとに検討す
る。

【００５７】１〜２ヵ月齢のホルスタイン種（体重５６
〜１０１ｋｇ）のパスツレラ（Pasteurella）、マイコ
プラズマ（Mycoplasma）、ウレアプラズマ（Ureaplasm
a）、ヘモフィルス（Haemophilus）の単独もしくは混合
感染に起因する細菌性肺炎に罹患した１７症例（Ｐ−Ｍ
ＴおよびＣ−９について、それぞれ６頭、チルミコシン
について５頭）について試験する。薬物は、１日１回、
１０ｍｇ／ｋｇで動物の皮下に投与した。具体的には後
述するように各動物鼻腔スワブを用いた菌の分離検査に
より、上記肺炎はパスツレラを主因としたものであるこ
とが確認されている。

【００５８】試験開始時の症状の程度がほぼ同等な３頭
を１グループとし、被験化合物にそれぞれ１頭を割りあ
て、臨床試験を実施した。なお、各グループの設定は発
症毎に順次行った。臨床所見は、薬物の投与直前から投
与後５日目まで毎日観察し、成績は以下に示す基準に従
って、各項目とも指数化して記録した。なお、臨床効果
の判定は薬物投与後５日目に行った。

【００５９】

【表７】

【００６０】臨床症状による判定は、各群の判定可能な
症例を臨床スコアによる下記の改善率により、著効（８
５〜１００）、有効（７０〜８５未満）、やや有効（５
０〜７０未満）、無効（５０未満）に分類し、集計した
後、下記の有効率を求め、群間の有効率の差を統計学的
手法を用いて検定し、有効性を判定した。

【００６１】

【数１】

【００６２】以下、表５、６および７に、それぞれ臨床
スコアの推移、改善率および有効率、ならびに効果判定
の結果を示す。

【００６３】

【表８】

【００６４】

【表９】

【００６５】

【表１０】

【００６６】薬物の投与前後における被験動物の鼻腔ス
ワブからの菌分離検査の結果を下記表８に示す。

【００６７】

【表１１】

【００６８】なお、以上の治療期間中、被験動物から薬
物投与によると思われる副作用等の異常は認められなか
った。

【００６９】表５〜７のデータによると、投与後５日の
平均臨床スコアから求めた平均症状改善率（％）および
臨床効果有効率（％）、ならびに臨床効果判定における
著効（％）について、本発明の化合物Ｐ−ＭＴは、比較
化合物Ｃ−９および特に、現在家畜のパスツレラ菌感染
症に実用されているチルミコシンに比べて有意にすぐれ
た効能を有することが明らかである。また、表８のデー
タによれば、本発明の化合物Ｐ−ＭＴが投与された牛で
は、P．multocida および P．haemolytica が全く分離
されなくなったのに比し、比較の化合物が投与された場
合には、いずれもこれらの菌株が分離されうる動物が若
干ではあるが認められることに注目されたい。例えば、
ウシの輸送熱を予防および治療する必要がある場合のよ
うに、動物が密集する状態におかれる場合には、とくに
目的とする菌をより確実かつ完全に防除することが求め
られるであろう。例えば、表６によれば、本発明化合物
は、かような防除にも有利に使用できることが示唆され
ている。製造例１ ：Ｐ−ＭＴ ２０,２３−ジヨード−２０,２３−ジデオキシ−２０−
ジヒドロマイカミノシルタイロノライド（５０.０ｍ
ｇ，０.０６１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍ
ｌ）に溶解し、ピペリジン（０.０６ｍｌ，０.６１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、８０℃で反応させた。１時間後のＴＬ
Ｃにおいて原料が全く確認されなかった。反応液を濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ：２８％ＮＨ₃水＝１５：
１：０.１）により精製し、化合物１０の淡黄色固体４
３.２ｍｇ（９７％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ ７３
４［（Ｍ＋１)⁺］。［α］_D ²²＝＋２.４°（ｃ１，ＣＨ
Ｃｌ₃）。製造例２〜７ ：ＭＰ−ＭＴ、ＤＭＰ−ＭＴ、Ｃ−３、Ｃ
−４、Ｃ−６、Ｃ−７の製造 製造例１のピペリジンに代え、それぞれ対応する量の４
−メチルピペリジン（ＭＰ−ＭＴの製造）、３，５−ジ
メチルピペリジン（ＤＭＰ−ＭＴの製造）、Ｎ−メチル
シクロヘキシルアミン（Ｃ−３の製造）、Ｎ−メチルベ
ンジルアミン（Ｃ−４の製造）、ピロリジン（Ｃ−６の
製造）およびヘキサメチレンイミン（Ｃ−７の製造）
を、それぞれ用いたこと以外、製造例１と同様の反応を
繰り返し、それぞれ標記化合物の製造を行った（なお、
略号で示される化合物について、必要があれば式（Ｂ）
についての記述を参照されたい）。各化合物の特性は次
のとおりであった。

【００７０】 ＭＰ−ＭＴ：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７６２［（Ｍ＋１)⁺］ ［α］_D ²²＝＋２.９°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃） ＤＭＰ−ＭＴ：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９０［（Ｍ＋１)⁺］ ［α］_D ²²＝＋３.５°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃） 化合物Ｃ−３：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７９０［（Ｍ＋１)⁺］ ［α］_D ¹⁶＝＋１.１°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃） 化合物Ｃ−４：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ８０６［（Ｍ＋１)⁺］ ［α］_D ¹⁶＝−１.３°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃） 化合物Ｃ−６：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０６［（Ｍ＋１)⁺］ ［α］_D ²³＝＋２.１°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃） 化合物Ｃ−７：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７６２［（Ｍ＋１)⁺］ ［α］_D ²³＝＋２.５°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃）

【図面の簡単な説明】

【図１】（Ａ）および（Ｂ）は、本発明の化合物Ｐ−Ｍ
Ｔ、比較化合物Ｃ−９およびチルミコシンの生体内動態
を示すグラフである．（Ａ）は、マウスの血清中の経時
的な薬物濃度の推移を示し、（Ｂ）はマウスの肺内の経
時的な薬物濃度の推移を示す。図中、丸（−●−）は、
Ｐ−ＭＴの、三角（−▲−）はＣ−９の、そして四角
（−■−）はチルミコシンに関するデータである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11−701 (72)発明者 梅沢 純夫 東京都新宿区新宿５−１−１−709

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）で表される化合物またはその生
   理学的に許容されうる酸付加塩： 【化１】 上式中、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であり、式 【化２】 の基を表す。
2. 【請求項２】 Ｒ₁およびＲ₂が式 【化３】 の基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）で表される化合物またはその生
   理学的に許容されうる酸付加塩を有効成分とするパスツ
   レラ菌感染症の予防または治療用製剤： 【化４】 上式中、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であり、式 【化５】 の基を表す。
4. 【請求項４】 パスツレラ菌感染症がパスツレラ性肺炎
   または輸送熱である請求項３記載の製剤。
5. 【請求項５】 パスツレラ菌の感染するおそれのあるそ
   して／または感染した家畜または家禽に、該感染を予防
   もしくは治療するのに十分量の、式（Ｉ）で表される化
   合物またはその生理学的に許容されうる酸付加塩を投与
   することを含んでなる家畜または家禽のパスツレラ菌感
   染症の予防または治療方法： 【化６】 上式中、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であり、式 【化７】 の基を表わす。
6. 【請求項６】 家畜または家禽がウシ、ヒツジおよびブ
   タからなる群より選ばれる請求項５記載の予防または治
   療方法。
7. 【請求項７】 家畜または家禽がウシ、ヒツジおよびブ
   タから成る群より選ばれ、パスツレラ菌感染症がパスツ
   レラ性肺炎または輸送熱である請求項５記載の予防また
   は治療方法。
8. 【請求項８】 Ｒ₁及びＲ₂が式 【化８】 の基である請求項５または６記載の予防または治療方
   法。
9. 【請求項９】 投与が静脈内または皮下への注入による
   請求項５〜８のいずれかに記載の予防または治療方法。
10. 【請求項１０】 パスツレラ菌感染症の予防または治療
    のための組成物を調製するための、式（Ｉ）で表される
    化合物またはその生理学的に許容されうる酸付加塩の使
    用方法： 【化９】 上式中、 Ｒ₁およびＲ₂は同一であり、式 【化１０】 の基を表す。