ES2201214T3 - Difluoroprostaciclinas, intermediarios para la produccion y procedimietos de su produccion. - Google Patents
Difluoroprostaciclinas, intermediarios para la produccion y procedimietos de su produccion.Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
SE PRESENTA UNA DIFLUOROPROSTACICLINA, REPRESENTADA POR LA **FORMULA** DONDE A ES UN GRUPO ETILENO, VINILENO O ETINILENO; R ES UN GRUPO ALQUILO C1-10, UN GRUPO ALQUENILO C2-10, UN GRUPO ALQUINILO C2-10, UN GRUPO CICLOALQUILO C3-8, UN GRUPO ARALQUILO, O UN GRUPO ARILO, TODOS ELLOS SUSTITUIDOS O SIN SUSTITUIR; Y CADA UNO DE R1 Y R3, QUE SON INDEPENDIENTES ENTRE SI, ES UN ATOMO DE HIDROGENO, O, COMO GRUPO PROTECTOR DEL GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO TRIORGANOSILILO, ACILO, ALQUILO, ARALQUILO O ETER CICLICO.
Description
Difluoroprostaciclinas, intermediarios para su
producción y procedimientos para su producción.
La presente invención se refiere a
difluoroprostaciclinas novedosas. Más concretamente, se refiere a
7,7-difluoroprostaciclinas que tienen dos átomos de
flúor en la posición 7 de la prostaciclina.
La prostaciclina de tipo natural (PGI_{2}) es
una hormona local que manifiesta fuertes actividades fisiológicas
tales como actividades inhibidoras de la agregación de plaquetas,
actividades de vasodilatación o actividades citofilácticas, in
vivo, y es un importante factor para ajustar las funciones
celulares in vivo. Sin embargo, la prostaciclina de tipo
natural será fácilmente desactivada en condiciones neutras o ácidas
(la vida media en una solución acuosa de pH 7,48 a 25ºC es de 10,5
minutos), ya que tiene un enlace éter vinílico que se descompone
fácilmente en su molécula. Se han realizado intentos para
desarrollar tales prostaciclinas como medicamentos, pero debido a la
inestabilidad química, su área de aplicación como medicamentos ha
estado limitada en muchos casos. Por consiguiente, se están
realizando estudios para desarrollar un derivado de prostaciclina
que tenga las mismas actividades fisiológicas que la prostaciclina
natural y que sea químicamente estable.
Se ha informado sobre prostaciclinas que tienen
átomos de flúor en la posición 7 (Solicitud de Patente Internacional
Japonesa Núm. 501319/1981, Publicaciones de Patentes No Examinadas
Japonesas Núm. 165382/1982, Núm. 171988/1982, Núm. 91136/1986, Núm.
482/1987 y Núm. 9184/1993, y Publicaciones de Patentes Japonesas
Examinadas Núm. 14030/1991, Núm. 47272/1991 y Núm. 24147/1989).
En la siguiente descripción, los números de las
posiciones para los átomos de carbono de las prostaciclinas o sus
intermedios se representarán por los números de las posiciones de
los átomos de carbono en la correspondiente prostaciclina de tipo
natural a menos que se especifique de otro modo. Por consiguiente,
por ejemplo, la posición 7 representa la posición correspondiente a
la posición 7 de la prostaciclina de tipo natural independientemente
de la presencia o ausencia de una cadena \alpha o de su
longitud.
Con respecto a las prostaciclinas que tienen dos
o más átomos de flúor, en la Publicación Internacional Japonesa Núm.
501319/1981 (WO-A-81/01002) se
describen prostaciclinas fluoradas en la posición 2, en la posición
4, en la posición 7 o en la posición 10. Sin embargo, con respecto a
los datos de propiedades físicas, el poder rotatorio específico se
describe sólo para la
10,10-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina,
y no se dan datos de la actividad fisiológica para ninguno de los
compuestos. Entre tales prostaciclinas que tienen dos o más átomos
de flúor, la
10,10-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina
es el único compuesto del cual se han dejado claras las actividades
fisiológicas. J. Fried y col. como inventores de la invención
descrita en la Publicación de la Patente Internacional Japonesa Núm.
501319/1981 (WO-A-81/01002) anterior
han informado sobre las actividades de vasodilatación, actividades
inhibidoras de la agregación de plaquetas, estabilidades químicas,
etc. v.g. en J. Med. Chem., 23, 234 (1.980) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 77 6846 (1.980) y Thromb. Res. 23, 387 (1.981).
Por otra parte, con respecto a las prostaciclinas
que tienen dos átomos de flúor en la posición 7, se describe un
ejemplo de Preparación para la
7,7-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina
en la Publicación de la Patente Internacional Japonesa Núm.
501319/1981 (WO-A-81/01002), pero se
considera que la síntesis utilizada en el ejemplo es realmente
difícil de llevar a cabo en la práctica, y no se describen datos
físicos o datos de actividad fisiológica, y hasta donde están
enterados los autores de la presente invención, no ha habido
informes adicionales desde entonces. Adicionalmente, entre las
difluoroprostaciclinas, no existe un ejemplo de preparación distinto
de aquél en el que las posiciones 13 y 14 de la cadena \omega son
de tipo deshidro, y no se conoce ningún ejemplo de Preparación para
los derivados en los que las posiciones 16 a 20 son distintas de un
grupo n-pentilo, tal como un grupo alquilo
ramificado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo
cicloalquilo.
La
7,7-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina
descrita en el ejemplo de Preparación de la Publicación de la
Patente Internacional Japonesa Núm. 501319/1981 anteriormente
mencionada, se prepara de manera que utilizando ciclopentadieno y
diclorocetona como sustancias de partida, se sintetiza primero
7,7-difluoro-13,14-deshidroprostaglandina
F_{2} y después se cicla. En este método, la preparación del
material es decir la
7,7-difluoro-13,14-
deshidroprostaglandina F_{2} requiere una pluralidad de etapas y
es muy difícil. En particular, la Reacción de Wittig para preparar
la
7,7-difluoro-13,14-deshidro-prostaglandina
F_{2} haciendo reaccionar ácido
5-trifenilfosfonopentanóico con correspondiente
hemiacetal que tiene dos átomos de flúor captadores de electrones
como grupos adyacentes, hará difícil de obtener en la práctica el
producto deseado, puesto que, a diferencia del caso habitual, el
rendimiento de la reacción disminuirá notablemente por los fuertes
efectos captadores de electrones de los átomos de flúor.
Adicionalmente, la reacción de ciclación de la
7,7-difluoro-13,14-deshidroprostaglandina
F_{2} tiene los problemas de que puesto que se encuentran
presentes dos átomos de flúor captadores de electrones adyacentes a
la olefina como sitio de reacción, la reactividad es muy baja, la
reacción requiere mucho tiempo, y el rendimiento de la reacción es
bajo, a diferencia de la reacción de ciclación de la prostaglandina
F_{2} de tipo natural. Así, el procedimiento es muy difícil en la
práctica.
Como se ha descrito antes, con respecto a las
7,7-difluoroprostaciclinas convencionales, no se
conocen datos físicos específicos o datos de actividad fisiológica,
y es difícilmente creíble que tales compuestos hayan sido
sintetizados realmente.
\newpage
Los autores de la presente invención han
realizado estudios con el propósito de preparar realmente
7,7-difluoroprostaciclinas y medir después sus
propiedades físicas y sus actividades fisiológicas para estudiar su
utilidad como medicamentos y para encontrar difluoroprostaciclinas
que sean químicamente estables y que tengan actividades fisiológicas
similares a la prostaciclina de tipo natural. Como resultado, los
autores de la presente invención han tenido éxito al desarrollar un
procedimiento para producir
7,7-difluoroprostaciclinas, que es diferente del
procedimiento mencionado antes, por medio del cual han tenido éxito
al sintetizar difluoroprostaciclinas novedosas y al descubrir
difluoroprostaciclinas que tienen importantes actividades
fisiológicas y que son químicamente estables.
La presente invención se refiere a
difluoroprostaciclinas y a un procedimiento para su producción.
Adicionalmente, la presente invención hace referencia a intermedios
novedosos útiles para semejante procedimiento y a procedimientos
para semejantes intermedios. Ahora, se describirá primero el esquema
de producción alcalino y su estructura general, y después se
describirán con detalle los compuestos implicados en el esquema y
los procedimientos para su producción.
El esquema de producción alcalino para la
producción de las difluoroprostaciclinas de la presente invención es
como sigue:
(Esquema pasa a la página
siguiente)
Las fórmulas (VI) y (VII) están combinadas y
representadas por la siguiente fórmula (XI). Del mismo modo, las
formulas (I) y (II) están combinadas y representadas por la
siguiente fórmula (XII); las formulas (I) y (III) están combinadas y
representadas por la siguiente fórmula (XIII); las fórmulas (II) y
(IV) están combinadas y representadas por la siguiente fórmula
(XIV); y las fórmulas (III) y (IV) están combinadas y representadas
por la siguiente fórmula (XV).
En el esquema de producción anterior, las
difluoroprostaciclinas de la presente invención son compuestos de
fórmula (IV). Entre las difluoroprostaciclinas de fórmula (IV), los
compuestos preferidos son las difluoroprostaciclinas de fórmula
(V).
Las difluoroprostaciclinas de fórmula (IV) de la
presente invención pueden ser producidas introduciendo el radical de
la cadena \alpha en la difluorolactona de fórmula (II) en la que
se ha introducido el radical de la cadena \omega. De otro modo,
pueden ser producidas introduciendo el radical de la cadena \omega
en compuestos biciclo de fórmula (III) en los que se ha introducido
el radical de la cadena \alpha. Las difluorolactonas de fórmula
(II) en las que se ha introducido el radical de la cadena \omega,
pueden ser preparadas introduciendo el radical de la cadena \omega
en las difluorolactonas de fórmula (I). Del mismo modo, los
compuestos biciclo de fórmula (III) en los que se ha introducido el
radical de la cadena \alpha, pueden ser producidos introduciendo
el radical de la cadena \alpha en las difluorolactonas de fórmula
(I). Las difluorolactonas de fórmula (I) son compuestos
novedosos.
Las difluorolactonas de fórmula (I) pueden ser
preparadas fluorando lactonas de fórmula (VI). Las dilfuorolactonas
de fórmula (II) en las que se ha introducido el radical de la cadena
\omega, pueden ser preparadas fluorando las lactonas de fórmula
(VII) en las que se ha introducido el radical de la cadena \omega.
Las lactonas de fórmula (VII) en las que se ha introducido el
radical de la cadena \omega, pueden ser preparadas introduciendo
el radical de la cadena \omega en las lactonas de fórmula
(VI).
La introducción del radical de la cadena \alpha
supone la conversión de =O del radical lactona en
=CH-Q. La introducción del radical de la cadena
\alpha corresponde a la etapa de producción de dos compuestos de
fórmula (XV) en la tercera fase del esquema alcalino a partir de dos
compuestos de fórmula (XII) en la segunda fase del esquema
alcalino.
En cuanto al primer método, se somete a reacción
de adición un compuesto organometálico de fórmula (VIII) con un
compuesto que tiene una estructura de lactona, seguido de
deshidratación. En este caso, normalmente es necesario que los
grupos hidroxilo del compuesto que tiene estructura de lactona estén
protegidos (es decir R^{1}, R^{2} y R^{3} son grupos
protectores).
(VIII)(Q-CH_{2})_{m}ML_{n}
En cuanto al segundo método para introducir el
radical de la cadena \alpha, el compuesto deseado también puede
ser producido haciendo reaccionar un fosforano de la siguiente
fórmula (XVI).
(XVI)Q-CH=P(R^{7})_{3}
Este segundo método es más simple que el primer
método mencionado antes y presenta un elevado rendimiento, y puesto
que no se producirá subproducto a partir del compuesto metálico, la
purificación es fácil. También en el caso del segundo método, es
necesario normalmente que los grupo hidroxilo del compuesto que
tiene una estructura de lactona estén protegidos.
La introducción del radical de la cadena \omega
supone convertir -CH_{2}OR^{2} en
-A-CH(OR_{3})-R. La
introducción del radical de la cadena \omega corresponde a la
etapa de producción de dos compuestos de fórmula (XIV) al lado
derecho del esquema alcalino a partir de dos compuestos de fórmula
(XIII) al lado izquierdo del esquema alcalino. Adicionalmente, la
fase de producción de un compuesto de fórmula (VII) del lado
superior derecho a partir de un compuesto de fórmula (VI) en el lado
superior izquierdo, es también la introducción del radical de la
cadena \omega.
En cuanto al método para esta introducción, el
compuesto deseado puede ser producido convirtiendo -CH_{2}OR^{2}
en -CHO, y haciendo reaccionar el producto con un fosfonato orgánico
de fórmula (IX), seguido de reducción. En este caso, normalmente es
necesario que los grupo funcionales tales como los grupos hidroxilo
del compuesto que tiene -CH_{2}OR^{2} estén protegidos (es decir
R^{1}, etc. son grupos protectores).
(IX)(R^{4}O)_{2}(P=O)CH_{2}(C=O)R
Fluorando una lactona de fórmula (VI) o una
lactona de fórmula (VII) en la que se haya introducido el radical de
la cadena \omega, es posible producir un compuesto difluorado que
tenga dos átomos de flúor en la posición 7, es decir una
difluorolactona de fórmula I o una difluorolactona de fórmula (II)
en la que se haya introducido el radical de la cadena \omega. Es
decir, esta fluoración corresponde a la etapa de producción de dos
compuestos de fórmula (XII) en la segunda fase a partir de dos
compuestos de fórmula (XI) en la primera fase del esquema
alcalino.
Esta fluoración se lleva a cabo preferiblemente
haciendo reaccionar un agente de fluoración electrófilo en presencia
de un compuesto metálico (X) en condiciones alcalinas.
La fluoración de la presente invención se puede
llevar a cabo en una sola etapa o en dos etapas. La fluoración en
una sola etapa supone introducir dos átomos de flúor
simultáneamente. Del mismo modo, la fluoración en dos etapas supone
introducir los dos átomos de flúor por separado es decir uno después
de otro. Un compuesto monofluorado que tiene un átomo de flúor
introducido en la lactona de fórmula (VI) y un compuesto
monofluorado que tiene un átomo de flúor introducido en la lactona
de fórmula (VII) en la que se ha introducido el radical de la cadena
\omega, son básicamente compuestos conocidos. Introduciendo un
átomo de flúor en semejantes compuestos monofluorados, es posible
obtener los correspondientes compuestos difluorados.
En la siguiente descripción, el término
"inferior" para un grupo orgánico corresponde a un número de
carbonos de 1 a 6. Un grupo orgánico inferior preferido es un grupo
orgánico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Un "grupo
alquilo" puede ser de cadena lineal o ramificado, y a menos que
se especifique de otro modo, se prefiere un grupo alquilo inferior.
Entre los ejemplos específicos se incluyen un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un
grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo
pentilo y un grupo hexilo. Un "grupo alquenilo" es
preferiblemente un grupo alquenilo inferior a menos que se
especifique de otro modo, más preferiblemente un grupo alquenilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un
grupo insaturado. Entre los ejemplos específicos se incluyen un
grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo,
un grupo isopropenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo
3-pentenilo y un grupo 4-hexenilo.
Un "grupo alquinilo" es preferiblemente un grupo alquinilo
inferior a menos que se especifique de otro modo, más
preferiblemente un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificado que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un grupo insaturado. Entre los
ejemplos específicos se incluyen un grupo
1-propinilo, un grupo 2-propinilo,
un grupo isopropinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo
3-pentinilo y un grupo
4-hexinilo.
En cuanto al "grupo alcoxi", se prefiere un
grupo alcoxi inferior, y es más preferido un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los
ejemplos específicos se incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un
grupo propoxi y un grupo butoxi. En cuanto al "grupo
alcoxialquilo", un grupo alquilo inferior donde el radical alcoxi
es un grupo alcoxi inferior. Entre los ejemplos específicos se
incluyen un grupo 2-metoxietilo, un grupo
3-metoxipropilo y un grupo
2-etoxietilo.
Un "átomo de halógeno" representa un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Un "grupo arilo" representa un grupo hidrocarbonado aromático
monovalente que puede tener un sustituyente (tal como un grupo
alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o
un grupo alquil-(inferior)amino), preferiblemente un grupo
fenilo o sus derivados. Se pueden mencionar un grupo fenilo, un
grupo tolilo, un grupo p-halofenilo (tal como un
grupo p-clorofenilo o un grupo
p-bromofenilo), o un grupo alcoxifenilo (tal como un
grupo metoxifenilo o un grupo etoxifenilo). Un "grupo
aralquilo" representa un grupo alquilo sustituido con arilo, en
el que el grupo arilo como sustituyente puede ser como se ha
descrito antes, y el número de carbonos del grupo alquilo es
preferiblemente de 1 a 4. Entre los ejemplos específicos se incluyen
un grupo bencilo, un grupo
(2-metilfenil)-metilo, un grupo
(3-metilfenil)metilo, un grupo (3-
etilfenil)metilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo y un
grupo fenetilo. Los grupos aralquilo preferidos son un grupo bencilo
y un grupo (3-metilfenil)metilo.
Un "grupo protector" es un grupo para
proteger provisionalmente un grupo funcional que tiene reactividad
tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo formilo.
Normalmente se requiere proteger los grupos funcionales en los
intermedios utilizados para la producción de los productos finales
deseados. Por ejemplo, normalmente se requiere que R^{1} o R^{3}
sea un grupo protector hasta que se produce el compuesto final
deseado de una difluoroprostaciclina (IV) o (V). El resto alcanol
inferior del éster alcanólico inferior de la difluoroprostaciclina
(V) puede ser considerado un grupo protector para un grupo
carboxilo. En el uso final como medicamento, este éster se convierte
normalmente en un átomo de hidrógeno o un catión. Los grupos
protectores conocidos que se utilizan comúnmente pueden ser
utilizados como tales grupos protectores.
El grupo protector para proteger un grupo
hidroxilo (un grupo protector para un grupo hidroxilo) no está
particularmente limitado. Se pueden emplear como grupos protectores
para un grupo hidroxilo grupos protectores conocidos o bien
conocidos. Tales grupos protectores pueden ser iguales o diferentes.
Entre los grupos protectores para un grupo hidroxilo se incluyen,
por ejemplo, un grupo triorganosililo, un grupo acilo, un grupo
alquilo, un grupo aralquilo o un grupo éter cíclico. Semejantes
grupos protectores se emplean adecuadamente dependiendo del
propósito concreto. Por ejemplo, cuando se requiere separar
selectivamente solo uno de los dos grupos protectores de un
compuesto, se prefriere utilizar grupos protectores que tengan
diferentes reactividades. Específicamente, R^{2} y R^{3} son
preferiblemente grupos triorganosililo, mientras R^{1} es
preferiblemente un grupo éter cíclico o un grupo triorganosililo
(cuando los otros grupos protectores son grupos triorganosililo,
tienen entre ellos diferentes reactividades).
El grupo triorganosililo es un grupo que tiene
tres grupos orgánicos tales como grupos alquilo, grupos arilo,
grupos aralquilo o grupos alcoxi unidos a un átomo de silicio. Es
particularmente preferido un grupo triorganosililo que tenga tres
grupos de al menos una clase seleccionada del grupo formado por
grupos alquilo inferiores y grupos arilo. Específicamente, se pueden
preferir, por ejemplo, un grupo
t-butildimetilsililo, un grupo
t-butildifenilsililo, un grupo trietilsililo, un
grupo trifenilsililo o un grupo triisopropilsililo.
En cuanto al grupo acilo, se prefiere un grupo
acetilo o un grupo benzoílo, y en cuanto al grupo éter cíclico, se
prefiere un grupo tetrahidropiranilo o un grupo tetrahidrofuranilo.
En cuanto al grupo alquilo que puede tener un sustituyente o al
grupo aralquilo, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo
alcoxialquilo tal como un grupo metoximetilo, un grupo
1-etoxietilo o un grupo
2-metoxietoximetilo así como un grupo bencilo, un
grupo metoxibencilo o un grupo tritilo.
El grupo protector para el grupo hidroxilo
mencionado antes, puede ser convertido en un grupo hidroxilo
mediante un método convencional. Por ejemplo, se puede convertir
fácilmente en un grupo hidroxilo mediante los métodos descritos v.g.
en "Shijikken Kagaku Koza 14 Sintheses and Reactions of Organic
Compounds (I), (II) y (V)", publicado por Maruzen, y
"Protective Groups in Organic Synthesis" editado por T.W.
Greene, J. Wiley & Sons.
En la fórmula (I) anterior, cada uno de R^{1} y
R^{2} que son independientes entre sí es un átomo de hidrógeno o
un grupo protector.
La difluorolactona de fórmula (I) de la presente
invención es un compuesto preferido como compuesto de partida de una
difluoroprostaciclina de fórmula (IV). En este compuesto, cada uno
de R^{1} y R^{2} puede ser un átomo de hidrógeno, pero
normalmente se requiere que sea un grupo protector para la siguiente
reacción. Esta difluorolactona de fórmula (I) puede ser preparada
fluorando una lactona de fórmula (VI). Como se ha mencionado antes,
R^{1} es preferiblemente un éter cíclico o un grupo
triorganosililo que tiene una reactividad diferente de R^{2}, y
R^{2} es preferiblemente un grupo triorganosililo o un grupo
acilo.
Como se ha mencionado antes, la difluorolactona
de fórmula (I) puede ser producida fluorando una lactona de fórmula
(VI). Es particularmente preferido producirla mediante el siguiente
método de fluoración de introducción de dos átomos de flúor en una
etapa. No obstante, se puede producir mediante una fluoración en dos
etapas. Adicionalmente, la difluorolactona de fórmula (I) puede ser
producida mediante otros métodos (Publicación de la Patente
Internacional Japonesa Núm. 501319/1981,
WO-A-81/01002)
Ahora, se describirá con más detalle el método
para producir la difluorolactona de fórmula (I) fluorando una
lactona de fórmula (VI). Este método de fluoración puede ser
aplicado también a un método de fluoración para producir la
difluorolactona de fórmula (II) en la que se ha introducido el
radical de la cadena \omega a partir de la lactona de fórmula
(VII) en la que se ha introducido el radical de la cadena \omega.
Esta conversión en difluoro puede estar representada por la
siguiente fórmula. En la siguiente fórmula, R^{5} es
–CH_{2}OR^{2} o -A- CH(OR^{3})-R. El
compuesto de fórmula (XI) representa tanto la lactona de fórmula
(VI) como la lactona de fórmula (VII) en las que se ha introducido
el radical de la cadena \omega. Del mismo modo, el compuesto de
fórmula (XII) representa tanto la difluorolactona de fórmula (I)
como la difluorolactona de fórmula (II) en las que se ha introducido
el radical de la cadena \omega.
Como método para producir la difluorolactona de
fórmula (I) por medio de la difluoración de la lactona de fórmula
(VI), se prefiere emplear un método de reacción de un agente de
fluoración electrófilo en presencia de un compuesto metálico (X).
Esta reacción de difluoración se lleva a cabo preferiblemente en
condiciones alcalinas y en presencia de un disolvente inerte. Se
cree que el compuesto metálico (X) activa una sustancia activa
formada en una fase intermedia de la reacción con respecto a la
reacción de fluoración. Si la fluoración se lleva a cabo en ausencia
del compuesto metálico, no se formará sustancialmente un compuesto
difluorado aunque se puede formar un compuesto monofluorado.
En cuanto al compuesto metálico (X), se pueden
mencionar, por ejemplo, un compuesto organometálico o una sal
metálica. En cuanto al metal del compuesto metálico, se puede
mencionar, por ejemplo, una especie metálica tal como B, Mg, Al, Ca,
Ti, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Zr, Sn, Ba, Hf, W, La, Ce o Sm. En
cuanto al compuesto metálico (X), se prefiere, por ejemplo, un
haluro metálico, un haluro de metal orgánico (concretamente un
haluro de alquilmetal), un haluro de metaloceno, o una sal metálica
de ácido trifluorometanosulfónico. Como especie metálica, se
prefiere un metal de transición. Como compuestos metálicos (X)
específicos, se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes
compuestos metálicos.
Eterato de trifluoruro de boro, cloruro de
magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio,
trifluorometano-sulfonato de magnesio, cloruro de
aluminio, cloruro de dialquilaluminio, dicloruro de alquilaluminio,
cloruro de calcio, tetracloruro de titanio, tricloruro isopropóxido
de titanio, dicloruro diisopropóxido de titanio, cloruro
triisopropóxido de titanio, tetrabromuro de titanio, tribromuro
isopropóxido titanio, dibromuro diisopropóxido de titanio, bromuro
triisopropóxido de titanio, dicloruro de titanoceno, cloruro de
vanadio, dicloruro de manganeso, dibromuro de manganeso, tricloruro
de hierro, tribromuro de hierro, triyoduro de hierro, cloruro de
cobalto, cloruro de níquel, bromuro de níquel, cloruro de cobre,
bromuro de cobre, yoduro de cobre, cloruro de cinc, bromuro de cinc,
yoduro de cinc, trifluorometanosulfonato de cinc, cloruro de
zirconio, bromuro de zirconio, dicloruro de zirconoceno, cloruro
hidruro de zirconoceno, tetracloruro de estaño, dicloruro de estaño,
trifluoro-metanosulfonato de estaño, cloruro de
balio, bromuro de balio, yoduro de balio, cloruro de hafnio,
dicloruro de hafnoceno, cloruro de tungsteno, cloruro de lantano,
cloruro de cerio, y yoduro de samario.
El compuesto metálico se utiliza normalmente en
una cantidad de 0,01 a 20 equivalentes, preferiblemente de 0,1 a 10
equivalentes, por equivalentes de la lactona de fórmula (VI).
El agente de fluoración electrófilo no está
particularmente limitado. Se pueden emplear agentes de fluoración
electrófilos conocidos o bien conocidos. Por ejemplo, se pueden
utilizar los agentes de fluoración electrófilos descritos, por
ejemplo, en "Fluorine Chemistry" editado por Tomoya Kitazume,
Takashi Ishihara y Tako Taguchi y publicado por Kodansha Scientific.
Específicamente se pueden mencionar, por ejemplo, gas flúor,
fluoruro de xenón, fluoruro de perclorilo, hipofluorito de acetilo,
N-fluorosulfonamidas, o N- fluorosulfonimidas. Se
prefieren las N-fluorosulfonamidas o las
N-fluorosulfonimidas. Específicamente, son
particularmente preferidas la
N-fluorobencenosulfonimida, la
N-fluoro-p-fluorobencenosulfonimida,
la
N-fluoro-o-bencenodisulfonimida,
la
N-fluoro-p-toluenosulfonimida,
la
N-fluoro-N-t-butilbencenosulfonamida,
la N-
fluoro-N-t-butil-p-toluenosulfonamida,
la
N-fluoro-N-metilbenceno-sulfonamida,
y la
N-fluoro-N-norbornil-p-fluorobenceno-sulfonamida.
El agente de fluoración electrófilo se utiliza
normalmente en una cantidad de 0,5 a 20 equivalentes,
preferiblemente de 2 a 10 equivalentes, por equivalente de la
lactona de fórmula (VI).
En cuanto al álcali, se prefiere, por ejemplo,
una amida de un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio con
amoníaco o una amina secundaria, un hidruro de metal alcalino, un
alcóxido de metal alcalino o un compuesto orgánico de un metal
alcalino. Específicamente, se pueden mencionar, por ejemplo, amiduro
de litio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, diisopropilamiduro
de litio, dietilamiduro de litio, diciclohexilamiduro de litio,
isopropilciclohexilamiduro de litio,
litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
hexametildisilazida de litio, dietilamiduro de sodio,
hexametildisilazida de sodio,
potasio-3-aminopropilamida,
hexametildisilazida de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, t-butóxido de potasio,
n-butil litio, s-butil litio,
t-butil litio, naftalenuro de litio o bifeniluro de
litio.
El álcali se utiliza normalmente en una cantidad
de 0,5 a 20 equivalentes, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes,
por equivalente de la lactona de fórmula (VI).
En cuanto al disolvente inerte, se prefiere un
disolvente éter, un disolvente hidrocarbonado, un disolvente polar,
o una mezcla disolvente de los mismos. El disolvente éter puede ser,
por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,
diglima o éter t-butilmetílico. El disolvente
hidrocarbonado puede ser, por ejemplo, hexano, tolueno, benceno,
pentano, xileno o éter de petróleo. El disolvente polar puede ser,
por ejemplo, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida (HMPA),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-
2(1H)-pirimidinona (DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), o N,N,N',N'- tetrametilendiamina (TMEDA). El disolvente
inerte se utiliza normalmente en una cantidad de 5 a 1.000 partes en
peso, preferiblemente de 10 a 100 partes en peso, por una parte en
peso de la lactona de fórmula (VI). La temperatura de reacción para
la reacción de fluoración anterior es normalmente de -150 a +100ºC,
preferiblemente de -80 a +40ºC.
El compuesto monofluorado de la lactona de
fórmula (VI) y el compuesto monofluorado de la lactona de fórmula
(VII) en el que se ha introducido el radical de la cadena \omega
son compuestos básicamente conocidos (Publicación de la Patente No
Examinada Japonesa Núm. 171988/1982). Fluorando semejantes
compuestos monofluorados, es posible producir los correspondientes
compuestos difluorados, es decir, las difluorolactonas de fórmula
(I) y la difluorolactona de fórmula (II) en las que se ha
introducido el radical de la cadena \omega.
Los compuestos monofluorados anteriores pueden
ser producidos mediante un método convencional. Adicionalmente,
según el método de fluoración anteriormente mencionado, el compuesto
monofluorado anterior puede ser producido en condiciones más suaves
utilizando una cantidad menor del agente de fluoración, utilizando
un agente de fluoración distinto de los mencionados antes, o
utilizando un reaccionante distinto del compuesto metálico (X)
mencionado antes o un catalizador. En cuanto al método para producir
un compuesto difluorado fluorando el producto monofluorado, se
prefiere emplear el método de fluoración anteriormente
mencionado.
En la fórmula (II) anterior, A, R, R^{3} son
como sigue (R^{1} se define como antes).
A: Un grupo vinileno
R: Un grupo alquilo
C_{4}-C_{10} ramificado o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} que tiene
un grupo tolilo.
R^{3}: Un átomo de hidrógeno o un grupo
protector para un grupo hidroxilo. OR^{3} unido al átomo de
carbono en la posición 15 puede estar presente por debajo de la
superficie del papel o por encima de la superficie del papel. En la
PGI_{2} de tipo natural, el grupo hidroxilo unido a la posición 15
está presente por debajo de la superficie del papel. El compuesto en
el que este grupo hidroxilo está presente por encima de la
superficie del papel, no tiene actividades fisiológicas
sustanciales. Sin embargo, las difluoroprostaciclinas de fórmulas
(IV) y (V) de la presente invención tienen una característica
notable de manera que no solo los compuestos en los que el grupo
hidroxilo unido a la posición 15 está presente por debajo de la
superficie del papel, sino también los compuestos en los que el
grupo hidroxilo está presente por encima de la superficie del papel,
tienen actividades fisiológicas.
R es preferiblemente un grupo orgánico
correspondiente al radical de la cadena \omega de la PGI_{2} de
tipo natural o un grupo orgánico correspondiente al radical de la
cadena \omega de diversas PGI_{2}. En semejante grupo orgánico
se incluye un grupo alquilo ramificado
C_{4}-C_{10} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} que tiene un grupo tolilo.
Entre los diversos grupos anteriormente
mencionados, se prefiere como R un grupo hidrocarbonado de cadena
ramificada. Es particularmente preferido un grupo de tipo lineal con
5 ó 6 átomos de carbono como un grupo sustituido con monometilo o
dimetilo.
Cuando R es un grupo hidrocarbonado de cadena, el
número de carbonos del radical lineal excluyendo cualquier
ramificación es preferiblemente 5 ó 6. El radical ramificado es
preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y es
particularmente preferido un grupo metilo. Puede haber dos o más
radicales ramificados, preferiblemente uno o dos radicales
ramificados. Los dos radicales ramificados pueden estar unidos a un
átomo de carbono. Semejante radical ramificado está unido
preferiblemente en la posición 1 a 3 del grupo hidrocarbonado de la
cadena, más preferiblemente en la posición 1 ó 2. En semejante caso,
se encuentra presente preferiblemente un doble enlace insaturado o
un triple enlace insaturado en la posición 3 o siguiente.
Entre los grupos hidrocarbonados de cadena
ramificada específicos se incluyen los siguientes grupos:
Un grupo 1-metilpentilo, un grupo
1,1-dimetil-pentilo, un grupo
1-metilhexilo, un grupo
2-metilpentilo, y un grupo
2-metilhexilo.
Entre los grupos hidrocarbonados de cadena
anteriores, se prefieren un grupo 2-metilpentilo, un
grupo 1-metilhexilo, un grupo
2-metilhexilo, y un grupo
1,1-dimetilpentilo. Es particularmente preferido un
grupo 2-metilhexilo.
Un grupo particularmente preferido para R es un
grupo alquilo C_{1}-C_{2} que tiene un grupo
tolilo.
Las difluorolactonas de fórmula (II) en las que
se ha introducido el radical de la cadena \omega, pueden ser
preparadas introduciendo el radical de la cadena \omega en las
difluorolactonas de fórmula (I). De otro modo, pueden ser preparadas
fluorando las lactonas de fórmula (VII) en las que se ha introducido
el radical de la cadena \omega. Se prefiere el siguiente método
como método para introducir el radical de la cadena \omega.
Las lactonas de fórmula (VII) en las que se ha
introducido el radical de la cadena \omega, pueden ser preparadas
introduciendo el radical de la cadena \omega en las lactonas de
fórmula (VI). El método para su introducción también es
preferiblemente el siguiente método.
Un método para introducir el radical de la cadena
\omega se describirá con detalle haciendo referencia a un
procedimiento para producir una difluorolactona de fórmula (II) en
la que se ha introducido el radical de la cadena \omega, a partir
de una difluorolactona de fórmula (I). Este método para introducir
el radical de la cadena \omega puede ser aplicado también a un
procedimiento para producir una difluoroprostaciclina de fórmula
(IV) a partir de un compuesto biciclo de fórmula (III) en el que se
ha introducido el radical de la cadena \alpha. Del mismo modo,
este método para introducir el radical de la cadena \omega puede
ser aplicado también a un procedimiento para producir una lactona de
fórmula (VII) en la que se ha introducido el radical de la cadena
\omega, a partir de una lactona de fórmula (VI).
La introducción del radical de la cadena \omega
puede estar representada por las siguientes fórmulas, en las que
R^{6} es un átomo de oxígeno de fórmula =O, o un grupo orgánico
divalente de fórmula =CH-Q. El compuesto de fórmula
(XIII) representa tanto la difluorolactona de fórmula (I) como el
compuesto biciclo de fórmula (III) en el que se ha introducido el
radical de la cadena \alpha, y el compuesto de fórmula (XIV)
representa tanto la difluorolactona de fórmula (II) en la que se ha
introducido el radical de la cadena \omega, como la
difluoroprostaciclina de fórmula (IV).
La introducción del radical de la cadena \omega
se lleva a cabo preferiblemente mediante una reacción de
Wittig-Horner-Emmons que es una
reacción conocida. Esto es, se prefiere un método en el que
–CH_{2}OR^{2} es convertido en -CHO, y el producto se hace
reaccionar con un fosfonato orgánico de fórmula (IX), seguido de
reducción. En este caso, normalmente es necesario que los grupos
funcionales tales como el grupo hidroxilo, etc. de la sustancia de
partida estén protegidos (es decir, R^{1}, etc. son grupos
protectores).
(IX)(R^{4}O)_{2}(P=O)CH_{2}(C=O)R
En la fórmula (IX) anterior, R se define como
antes, y R^{4} es un grupo alquilo inferior. R^{4} es
preferiblemente un grupo alquilo que tiene a lo sumo 4 átomos de
carbono, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
La reacción para convertir -CH_{2}OR^{2} en
-CHO es una reacción de oxidación para convertir un alcohol en un
aldehído. Cuando R^{2} es un átomo de hidrógeno, se puede aplicar
directamente la oxidación para convertir -CH_{2}OR^{2} en -CHO.
Cuando R^{2} es un grupo protector, R^{2} se somete
selectivamente a la reacción para eliminar el grupo protector para
convertirlo en un átomo de hidrógeno, y después se puede llevar a
cabo la oxidación de la misma manera. La reacción para eliminar el
grupo protector para R^{2} difiere dependiendo de la estructura de
R^{2}, y se pueden aplicar los métodos y las condiciones
convencionales para las reacciones de eliminación de grupos
protectores. Por ejemplo, cuando R^{1} es un grupo
tetrahidropiranilo o un grupo acetilo, y R^{2} es un grupo t-
butildimetilsililo, es posible someter selectivamente solo R^{2} a
la reacción para eliminar el grupo protector utilizando fluoruro de
tetrabutilamonio o HF-piridina.
\newpage
La reacción de oxidación se lleva a cabo
normalmente v.g. en presencia de dimetilsulfóxido, ácido
trifluoroacético, piridina y diciclohexilcarbodiimida a una
temperatura de -50ºC a +50ºC, preferiblemente de 0 a +25ºC con
agitación.
La reacción del compuesto aldehído formado
mediante la reacción de oxidación, con el fosfonato orgánico de
fórmula (IX) se lleva a cabo preferiblemente normalmente en
presencia de hidruro de sodio y dimetoxietano. La temperatura de
reacción es normalmente de -50ºC a +50ºC, preferiblemente de 0ºC a
+50ºC. Mediante esta reacción se conecta la cadena \omega, y se
formará una cetona insaturada en la porción conectada.
La cetona insaturada anterior es reducida, con lo
que se formará una difluorolactona de fórmula (II) en la que se ha
introducido el radical de la cadena \omega (siempre que A sea un
grupo vinileno). Esta reducción se lleva a cabo normalmente
preferiblemente en metanol en presencia de borohidruro de sodio y
tricloruro de cerio. La temperatura de reacción es normalmente de
-100ºC a +50ºC, preferiblemente de -80ºC a +10ºC.
El compuesto en el que A es un grupo etileno,
puede ser preparado reduciendo la cetona insaturada mediante un
método de reducción por medio de un haluro metálico tal como hidruro
de litio y aluminio o un método de hidrogenación. De otro modo, se
puede preparar convirtiendo la cetona insaturada en una cetona
saturada mediante un método de reacción de reducción en 1,4
utilizando un reaccionante de hidruro de cobre, tal como un complejo
de (tributilestaño) e hidruro de cobre y litio o hidruro de cobre y
trifenilfosfina, seguido de reducción.
El compuesto en el que A es un grupo etinileno se
puede preparar mediante la reacción mencionada antes del aldehído
con el fosfonato orgánico de fórmula (IX) en presencia de un agente
halogenante tal como imida de ácido N-bromosuccínico
o N-clorosuccinimida, y adicionalmente tratando con
un álcali fuerte tal como t-butóxido de potasio.
En la fórmula (III), Q se define como más abajo
(R^{1} y R^{2} se definen como antes).
Q: Un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido o no
sustituido, un grupo alquinilo C_{2}-C_{10}
sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido o no sustituido, un grupo
aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o
no sustituido.
Q es preferiblemente un grupo orgánico
correspondiente a la cadena \alpha de la PGI_{2} de tipo
natural, o un grupo orgánico correspondiente a la cadena \alpha de
diversas PGI_{2}. Como semejante grupo orgánico se pueden
mencionar un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un
grupo alquenilo C_{1}-C_{10}, un grupo
alquinilo C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo arilo tal como un grupo
fenilo, y teniendo tales grupos varios sustituyentes. En cuanto a
los sustituyentes, se pueden mencionar un grupo cicloalquilo y un
grupo arilo. Tales grupos pueden ser, por ejemplo, un grupo alquilo
sustituido con un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo sustituido
con un grupo cicloalquilo, y un grupo alquenilo sustituido con un
grupo arilo. Adicionalmente, puede ser un grupo orgánico que tenga
un átomo de carbono de un grupo orgánico de cadena sustituido con un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o un grupo orgánico que tenga
un anillo tal como un grupo cicloalquileno o un grupo arileno en un
grupo orgánico de cadena.
Entre los sustituyentes de Q se incluyen, además
de los sustituyentes anteriormente mencionados, un átomo de
halógeno, un sustituyente que contiene átomo de oxígeno, un
sustituyente que contiene un átomo de azufre, un sustituyente que
contiene un átomo de nitrógeno, etc. La Q preferida es un grupo
orgánico que tiene un sustituyente polar tal como un grupo
carboxilo, o un grupo que puede ser convertido en semejante
sustituyente polar, en su extremo. En cuanto al sustituyente polar,
se prefieren un sustituyente polar que contiene un átomo de oxígeno
(se prefieren un grupo carboxilo, un grupo formilo y un grupo
hidroxilo), y un grupo que puede ser convertido en semejante
sustituyente. Es particularmente preferido un grupo carboxilo y un
grupo que puede ser convertido en un grupo carboxilo. La Q
particularmente preferida es un grupo orgánico representado por la
fórmula mencionada posteriormente -B-Z que tiene Z
como sustituyente polar o un sustituyente que puede ser convertido
en un sustituyente polar.
Excepto para el caso de las
difluoroprostaciclinas finales de fórmula (IV) que tienen
actividades fisiológicas, Q es preferiblemente una Q que tiene un
grupo convertible en un grupo carboxilo en su extremo, de manera que
es inerte en las reacciones con el fin de llegar a semejantes
compuestos finales. Esto es, Q en el compuesto organometálico de
fórmula (VIII) así como en los compuestos biciclo de fórmula (III)
en el que se ha introducido el radical de la cadena \omega y la
difluoroprostaciclina de fórmula (IV) recién sintetizada, es
preferiblemente Q que tiene un grupo convertible en un grupo
carboxilo en su extremo. Una vez que la difluoroprostaciclina de
fórmula (IV) ha sido producida, esta Q se convierte en una Q que
tiene un grupo carboxilo terminal. Como se describe aquí más
adelante, incluso en el caso en el que Q es un grupo de fórmula
-B-Z, Z en el compuesto organometálico de fórmula
(VIII) es preferiblemente un grupo convertible en un sustituyente
polar, y después de alcanzar la difluoroprostaciclina de fórmula
(IV), esta Z es convertida en un sustituyente polar, concretamente
en un grupo carboxilo.
Q es preferiblemente un grupo orgánico
monovalente de fórmula -B-Z. Z es un grupo polar o
un grupo que puede ser convertido en un grupo polar (tal como un
grupo polar protegido), y B es un grupo orgánico bivalente. Z es
preferiblemente un grupo carboxilo, un grupo que puede ser
convertido en un grupo carboxilo (referido de aquí en adelante como
grupo análogo al grupo carboxilo), un grupo formilo, un grupo
formilo protegido, un grupo hidroxilo, o un grupo hidroxilo
protegido. Excepto para el caso de un compuesto final deseado entre
las difluoroprostaciclinas de fórmula (IV) (es decir una
prostaciclina dihalogenada que tiene actividades fisiológicas), Z es
preferiblemente un grupo análogo a un grupo carboxilo. En el
compuesto final deseado, Z es muy preferiblemente un grupo carboxilo
o un grupo de su sal. Normalmente, después se sintetiza una
difluoroprostaciclina de fórmula (IV) en la que Z es un grupo
análogo a un grupo carboxilo, que después es convertido en una sal
de un grupo carboxilo, según requiera el caso. Adicionalmente,
también cuando Z es un grupo formilo, un grupo formilo protegido, un
grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, se prefiere que Z
sea convertido finalmente en un grupo carboxilo.
Cuando Z es un grupo formilo protegido, se pueden
emplear diversos grupos protectores como grupo protector, pero se
prefiere un grupo protector tal como un acetal o un tioacetal.
Cuando Z es un grupo hidroxilo protegido, se pueden emplear diversos
grupos protectores para el grupo protector, pero se emplean
adecuadamente los grupos protectores para el grupo hidroxilo
mencionados antes.
Cuando Z es un grupo análogo a un grupo
carboxilo, el grupo análogo al grupo carboxilo puede ser por
ejemplo, un grupo carboxilo neutralizado con un álcali, un grupo
carboxilo esterificado, un grupo carboxilo ortoesterificado, un
grupo carboxilo modificado con amida, o un grupo carboxilo protegido
v.g. con tetrazol o nitrilo. Los grupos análogos preferidos para un
grupo carboxilo son un grupo carboxilo esterificado, un grupo
carboxilo ortoesterificado, y un grupo carboxilo protegido con
tetrazol. En cuanto al grupo carboxilo esterificado, se prefiere un
grupo carboxilo esterificado con un alcanol inferior, concretamente
un grupo alcoxicarbonilo donde el radical alquilo es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}. En cuanto al grupo
carboxilo ortoesterificado, se prefiere un ortoéster con un alcanol
inferior, o un ortoéster con un alcanotriol. En cuanto al
alcanotriol, se pueden mencionar, por ejemplo trimetiloletano,
trimetilolpropano o glicerol. En cuanto al tetrazol, se prefiere
1H-tetrazol o 2H-tetrazol.
En cuanto a Z, es particularmente preferido un
grupo carboxilo esterificado u ortoesterificado que sea estable en
las reacciones para preparar una difluoroprostaciclina de fórmula
(IV) y que sea un grupo análogo a un grupo carboxilo, que puede ser
fácilmente convertido en un grupo carboxilo una vez completadas las
reacciones.
Cuando Z es el grupo anteriormente mencionado
distinto del grupo carboxilo o su sal, semejante Z puede ser
convertida en un grupo carboxilo mediante una reacción convencional
para su conversión en un grupo funcional, tal como una reacción para
eliminar un grupo protector, una hidrólisis o una reacción de
oxidación. Semejante conversión se puede llevar a cabo mediante los
métodos descritos, por ejemplo, en "Shinjikken Kagaku Koza, 14,
Syntheses and Reactions of Organic Compounds (I), (II) y (V),
Maruzen" o "Protective Groups in Organic Synthesis, editado por
T.W. Greene, J. Wiley & Sons".
B es un resto obtenido eliminando la Z anterior
de la Q anterior, y es preferiblemente un grupo alquileno inferior,
un grupo cicloalquileno inferior, un grupo alquileno inferior que
contiene un grupo cicloalquileno inferior (el grupo alquileno puede
estar presente a cada lado del grupo cicloalquileno), un grupo
alquileno inferior que contiene un enlace éter o un enlace tioéter,
o un grupo fenileno. Es particularmente preferido un grupo alquileno
C_{3}-C_{5}, un grupo cicloalquileno
C_{3}-C_{6}, un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} que contiene un grupo
cicloalquileno C_{3}-C_{6}, un grupo alquileno
C_{2}-C_{4} que contiene un enlace éter o un
enlace tioéter en su posición intermedia o un grupo
m-fenileno. La B más preferida es un grupo alquileno
de cadena lineal C_{3}-C_{5}. Específicamente,
en B se incluyen, por ejemplo, un grupo trimetileno, un grupo
tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo ciclopropileno, un
grupo 1,2-ciclobutileno, un grupo
1,3-ciclobutileno, un grupo
1,2-ciclopentileno, un grupo
1,3-ciclopentileno, un grupo
1,3-ciclohexileno, un grupo que tiene un grupo
metileno unido a un extremo de semejante grupo cicloalquileno,
-CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}-,
-(CH_{2})_{3}OCH_{2}-, -
(CH_{2})_{3}SCH_{2}- y un grupo
m-fenileno. La B más preferida es un grupo
trimetileno.
\newpage
Ahora, se describirá con detalle un método para
introducir el radical de la cadena \alpha con referencia al
procedimiento para producir una difluoroprostaciclina de fórmula
(IV) a partir de una difluorolactona de fórmula (II) en la que se ha
introducido el radical de la cadena \omega. Este método de
introducción del radical de la cadena \alpha puede ser aplicado
también a otros procedimientos para la introducción del radical de
la cadena \alpha. Esto es, puede ser aplicado a un procedimiento
para producir un compuesto biciclo de fórmula (III) en el que se ha
introducido el radical de la cadena \alpha, a partir de una
difluorolactona de fórmula (I).
En las reacciones habituales de adición y
deshidratación de una lactona que no tiene un átomo de flúor en la
posición \alpha del grupo carbonilo, se formará principalmente un
producto que tiene el anillo de lactona abierto. Sin embargo, en la
presente reacción en la que se emplea un compuesto difluorado, se
utiliza la naturaleza captadora de electrones de los átomos de
flúor, de manera que se puede producir con un buen rendimiento un
compuesto biciclo que mantiene la estructura del anillo. La
introducción del radical de la cadena \alpha por medio de esta
reacción es un método que no implica una síntesis de una
prostaglandina F_{2} que tiene un átomo de flúor o una reacción de
apertura del anillo entre las posiciones 6 y 9 del mismo, como era
el caso en el método convencional. Por consiguiente, la reacción es
fácil incluso si se encuentran presentes dos átomos de flúor en la
posición 7.
La introducción del radical de la cadena \alpha
puede ser representada por las siguientes fórmulas.
En las siguientes fórmulas, R^{5} es
–CH_{2}OR^{2} o
-A-CH(OR^{3})-R, como se ha
mencionado antes. El compuesto de fórmula (XII) representa tanto la
difluorolactona de fórmula (I) como la difluorolactona de fórmula
(II) en la que se ha introducido el radical de la cadena \omega,
como se ha mencionado antes. Del mismo modo, el compuesto de fórmula
(XV) representa tanto el compuesto biciclo de fórmula (III) en el
que se ha introducido el radical de la cadena \alpha, como la
difluoroprostaciclina de fórmula (IV).
La introducción del radical de la cadena \alpha
se lleva a cabo preferiblemente añadiendo un compuesto
organometálico de fórmula (VIII) a un compuesto que tiene una
estructura de lactona, seguido de deshidratación. En cuanto a otro
método para introducir el radical de la cadena \alpha, se hace
reaccionar un fosforano de la siguiente fórmula (XVI) para la
producción. Este segundo método es considerado ventajoso sobre el
primer método de utilización del compuesto organometálico de fórmula
(XIII), como se ha mencionado antes.
(XVI)Q-CH=P(R^{7})_{3}
Cuando se llevan a cabo estas reacciones, se
requiere normalmente que los grupos hidroxilo del compuesto que
tiene una estructura de lactona sean protegidos (es decir, R^{1},
R^{2} y R^{3} son grupos protectores). Cuando se encuentran
presentes grupos hidroxilo libres, es probable que se formen
subproductos, y la reacción apenas tiende a continuar. Por
consiguientes, cuando la difluorolactona de fórmula (II) en la que
se introducido el radical de la cadena \omega, preparada mediante
el método anteriormente mencionado, tiene grupos hidroxilo libres,
es necesario proteger semejantes grupos hidroxilo libres antes de
esta reacción. La protección de los grupos hidroxilo se puede
realizar mediante métodos convencionales. En el segundo método, en
comparación con el primer método, es menos necesario proteger los
grupos hidroxilo, y puede existir el caso en el que la reacción se
pueda realizar incluso cuando se encuentren presentes grupos
hidroxi.
(VIII)(Q-CH_{2})_{m}ML_{n}
En el compuesto organometálico de fórmula (VIII),
M es un átomo metálico, L es un ligando para el metal, y cada uno de
m y n es un entero determinado por el tipo de átomo metálico y el
tipo de ligando, y m es un entero de 1 a 8, y n es un entero de 0 a
10. Preferiblemente, m es de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 2, y
n es preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente de 0 a 2, y m + n
es preferiblemente de 1 a 3.
El átomo metálico M puede ser un metal tal como
litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, boro, aluminio o silicio, o
un metal de transición tal como cinc, cobre, hierro, titanio,
zirconio, manganeso, estaño, cobalto, níquel, cerio o samario. De
ellos, se prefieren litio, sodio, magnesio, boro, aluminio, cinc o
cobre. La M particularmente preferida es litio, magnesio, aluminio o
cinc.
El ligando L para el metal no está
particularmente limitado, y se pueden emplear diversos ligandos. Sin
embargo, se prefiere, por ejemplo, un ligando que contiene un átomo
de halógeno tal como cloro, bromo, yodo o flúor, o un heteroátomo
tal como azufre o fósforo, o un ligando orgánico tal como un grupo
alquilo, un grupo arilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo. El
L particularmente preferido es cloro, bromo, un grupo alquilo
inferior (concretamente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}), o un grupo fenilo.
En la reacción de adición del compuesto que tiene
una estructura de lactona con el compuesto organometálico de fórmula
(VIII) el compuesto organometálico de fórmula (VIII) se utiliza
normalmente e 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 3
equivalentes, por equivalente del compuesto que tiene una estructura
de lactona. La temperatura de reacción es normalmente de -150ºC a
+100ºC, preferiblemente de -100ºC a +40ºC.
La reacción de adición anterior se puede llevar a
cabo normalmente en presencia de un disolvente. En cuanto al
disolvente para la reacción, se prefiere un disolvente etérico, un
disolvente hidrocarbonado, un disolvente polar o una mezcla
disolvente de los mismos. El disolvente etérico puede ser, por
ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetoxietano, diglima o éter
t-butilmetílico; el disolvente hidrocarbonado puede
ser, por ejemplo, hexano, tolueno, benceno, pentano, xileno o éter
de petróleo; y el disolvente polar puede ser, por ejemplo,
dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida (HMPA),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), o N,N,N',N'-tetrametilendiamina (TMEDA).
Tras la reacción de adición, el producto de
reacción se somete a una reacción de deshidratación para obtener un
compuesto en el que se ha introducido el radical de la cadena
\alpha (tanto R^{1} como R^{3} son grupos protectores).
En la reacción de deshidratación, se pueden
emplear diversos agentes deshidratantes. En cuanto a los agentes
deshidratantes, se pueden emplear, por ejemplo, los descritos en
"Shijikken Kagaku Koza, 14, Syntheses and Reactions of Organic
Compounds (I)", publicado por Maruzen. Por ejemplo, se pueden
mencionar un catalizador ácido, un catalizador alcalino, un reactivo
de halogenación, un reactivo de sulfonilación, un reactivo de
esterificación, un anhídrido de ácido, alúmina, sílice o una resina
de intercambio iónico. Específicamente, se prefieren, por ejemplo,
un reactivo de sulfonilación tal como cloruro de metanosulfonilo o
cloruro de toluenosulfonilo, un agente de deshidratación tal como
cloruro de fosforilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo,
cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, anhídrido acético, anhídrido
ftálico, tribromuro fosforoso, N-bromosuccinimida,
yodo, dióxido de azufre, pentóxido de fósforo o
diciclohexilcarbodiimida, o un catalizador ácido tal como ácido
p-toluenosulfónico,
p-toluenosulfonato de piridinio o ácido
sulfúrico.
En esta reacción de deshidratación, el agente de
deshidratación se utiliza normalmente en una cantidad de 0,1 a 10
equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, por equivalente
del producto de la reacción de adición. En el caso en el que se
utiliza un álcali combinado, la cantidad del álcali es normalmente
de 0,1 a 10 equivalentes, por equivalente del agente deshidratante.
La temperatura de reacción para la reacción de deshidratación es
normalmente de -80ºC a +100ºC, y el tiempo de reacción es
normalmente de 10 minutos a 10 horas.
Semejante agente de deshidratación puede ser
utilizado combinado con una amina tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, colidina, lutidina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno
o
1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano,
o con un álcali tal como acetato de sodio, carbonato de potasio o
metóxido de sodio. Es particularmente preferido utilizar un reactivo
de sulfonilación tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
toluenosulfonilo como agente de deshidratación combinado con una
amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina,
piridina, colidina, lutidina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno
o
1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano.
(XVI)Q-CH=P(R^{7})_{3}
En el fosforano de fórmula (XVI), Q se define
como antes, y R^{7} es un grupo orgánico monovalente.
R^{7} es preferiblemente un grupo arilo que
puede tener un sustituyente, un grupo alquilo que puede tener un
sustituyente, un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente, o
un grupo dialquilamino. Es particularmente preferido un grupo arilo
que puede tener un sustituyente. En cuanto al sustituyente para el
grupo arilo, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo alquilo
inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alquil(inferior)amino, un grupo nitro o un grupo
hidroxilo. En el sustituyente para el grupo alquilo se incluyen
tales sustituyentes excepto el grupo alquilo inferior.
El grupo alquilo que puede tener un sustituyente
puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo
tolilo, un grupo p-clorofenilo, un grupo
p-bromofenilo, un grupo
p-fluorofenilo, un grupo
p-metoxifenilo, un grupo
p-etoxifenilo, un grupo
p-nitrofenilo, un grupo
o-clorofenilo, un grupo
o-bromofenilo, un grupo
o-fluorofenilo, un grupo
o-metoxifenilo, un grupo
o-etoxifenilo o un grupo
o-nitrofenilo. Es particularmente preferido un
grupo fenilo o un grupo tolilo.
El grupo alquilo que puede tener un sustituyente
es preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado
que no tiene más de 20 átomos de carbono. Es particularmente
preferido un grupo alquilo inferior. Específicamente, se prefiere,
por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal tal como un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo n-pentilo, un
grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo o
un grupo n-octilo, o un grupo alquilo ramificado tal
como un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo
t-butilo o un grupo neopentilo. El grupo aralquilo
que puede tener un sustituyente es preferiblemente un grupo
aralquilo donde el radical alquilo (es decir el grupo alquileno)
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el radical arilo es un grupo
fenilo. Es particularmente preferido un grupo bencilo, un grupo
fenetilo o un grupo tolilo.
El grupo dialquilamino es preferiblemente un
grupo dialquilamino que tiene grupos alquilo inferiores.
Específicamente, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo
dimetilamino, un grupo dietilamino o un grupo
di(n-butil)amino.
Se puede preparar un fosforano de fórmula (XVI)
mediante un método convencional a partir de la correspondiente sal
de fosfonio. Por ejemplo, se puede preparar haciendo reaccionar la
siguiente sal de amonio cuaternario (X^{-} es un anión tal como un
ión de halógeno) con un álcali en un disolvente inerte.
[Q-CH_{2}-P(R^{7})_{3}]^{+}X^{-}
Los métodos generales para producir fosforanos a
partir de sales de fosfonio se describen, por ejemplo, en
"Shinjikken Kagaku Koza, 14. Syntheses and Reactions of Organic
Compounds (I), publicado por Maruzen" y "Fourth Edition of
Jikken Kagaku Koxa, 19. Organic Synthesis I,
Hydrocarbons.Halogenated Compounds, publicado por Maruzen"
mencionados anteriormente. Los fosforanos de fórmula (XVI) pueden
ser preparados utilizando semejantes métodos convencionales.
El tipo apropiado de álcali que se va a utilizar
para la preparación de un fosforano de fórmula (XVI) difiere
dependiendo de la acidez del hidrógeno \alpha de la sal de
fosfonio como sustancia de partida del fosforano y de la estabilidad
del fosforano resultante. Preferiblemente, se pueden mencionar los
siguientes álcalis.
Hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido
de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
N-metilmorfolina, diazabiciclononeno,
diazabicicloundeceno, t-butóxido de potasio, amiduro
de litio, amiduro de potasio, diisopropilamiduro de litio,
dietilamiduro de litio, diciclohexilamiduro de litio,
isopropilciclohexilamiduro de litio,
litio-2,2,6,6-tetrametil-piperidina,
hexametildisilazida de litio, dietilamiduro de sodio,
hexametildisilazida de sodio, aminopropilamiduro de potasio,
hexametildisilazida de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, dimetil-sodio,
n-butil litio, s-butil litio,
t-butil litio, etil litio, fenil litio, naftalenuro
de litio, bifenilida de litio y tritilsodio.
En cuanto al disolvente inerte, se prefieren un
disolvente etérico, un disolvente hidrocarbonado, un disolvente
polar, un disolvente acuoso, un disolvente alcohólico o una mezcla
disolvente de los mismos. En cuanto al disolvente etérico, el
disolvente hidrocarbonado y el disolvente polar, se pueden utilizar
los disolventes inertes descritos en la sección anterior para
"Detalles de la fluoración". Para esta reacción, también se
pueden utilizar agua, una mezcla disolvente de agua con otros
disolventes, y un alcohol disolvente tal como metanol, etanol,
t-butanol o alcohol t-amílico.
El fosforano de fórmula (XVI) es una clase de
agente de la Reacción de Wittig. Al sistema de reacción en el cual
se ha preparado el fosforano de fórmula (XVI), se puede añadir un
compuesto de fórmula (XII), de manera que los dos compuestos se
hagan reaccionar entre sí. Esto es, se hace reaccionar una sal de
fosfonio cuaternario con un álcali en un disolvente inerte, y sin
separar el fosforano resultante de fórmula (XVI), se añade un
compuesto de fórmula (XII) al sistema de reacción, de manera que se
puedan hacer reaccionar los dos compuestos. El fosforano de fórmula
(XVI) se utiliza normalmente en una cantidad de 0,1 a 20
equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes, por
equivalentes del compuesto de fórmula (XII). La cantidad de álcali
es normalmente de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10
equivalentes, por equivalente del compuesto de fórmula (XII). La
cantidad de disolvente inerte es normalmente de 5 a 1.000 partes en
peso, preferiblemente de 10 a 100 partes en peso, por una parte en
peso del compuesto de fórmula (XII). La temperatura de reacción para
la Reacción de Wittig anterior es normalmente de -150ºC a +200ºC,
preferiblemente de -80ºC a -100ºC.
En la fórmula (IV), A, Q, R^{1} y R^{3} se
definen como antes.
Las difluoroprostaciclinas de fórmula (IV)
preparadas mediante la introducción del radical de la cadena
\alpha y la introducción del radical de la cadena \omega
descritas antes, tienen grupos protectores. Por consiguiente,
normalmente es necesario eliminar los grupos protectores con el fin
de obtener compuestos que tengan actividades fisiológicas.
Adicionalmente, cuando Q no tiene un grupo funcional deseado en el
producto final, se requiere la conversión en semejante grupo
funcional. El producto puede ser convertido en un compuesto en el
que la estructura de Q sea diferente, sometiendo el producto a una
reacción para eliminar los grupos protectores, una reacción para
convertirlo en un ácido carboxílico por oxidación, una reacción para
eliminar los grupos protectores para los grupos hidroxilo,
hidrólisis de un éster, o una reacción para formar una sal de un
ácido carboxílico. Por ejemplo, cuando Q es -B-Z
donde Z es un grupo análogo a un grupo carboxilo, un grupo formilo,
un grupo formilo protegido, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo
protegido, Z puede ser convertido en un grupo carboxilo mediante una
reacción habitual para la conversión de un grupo funcional, tal como
una reacción para eliminar un grupo protector, hidrólisis o una
reacción de oxidación. Normalmente, los grupos protectores tales
como R^{1} y R^{3} son eliminados, y Z, que tiene un grupo polar
distinto de un grupo carboxilo, es convertido en un grupo carboxilo.
Semejante reacción para eliminar el grupo protector y la conversión
en un grupo carboxilo se pueden llevar a cabo simultáneamente o
sucesivamente es decir una después de la otra.
Por consiguiente, las difluoroprostaciclinas
preferidas de fórmula (IV) son compuestos en los que cada uno de
R^{1} y R^{3} es un átomo de hidrógeno, y Q es
-B-COOH, sus ésteres alcanólicos inferiores, y sus
sales farmacéuticamente aceptables. Los ésteres alcanólicos
inferiores y sus sales pueden ser los mismos descrito más adelante
con respecto a las difluoroprostaciclinas de fórmula (V).
La difluoroprostaciclina de fórmula (IV) tiene un
átomo de carbono asimétrico en su estructura y por tanto tiene
diversos estereoisómeros e isómeros ópticos. Entre los compuestos de
la presente invención se incluyen, todos tales estereoisómeros, los
isómeros ópticos y sus mezclas. Lo mismo se cumple con respecto a la
difluoroprostaciclina de fórmula (V).
Entre las difluoroprostaciclinas de fórmula (IV),
los compuestos más preferidos son las difluoroprostaciclinas de la
siguiente fórmula (V), sus ésteres alcanólicos inferiores, o sus
sales farmacéuticamente aceptables.
En la fórmula (V), A y R se definen como antes.
El éster alcanólico inferior de la difluoroprostaciclina de fórmula
(V) es un éster formado mediante la reacción de un grupo carboxilo
de la cadena \alpha de la difluoroprostaciclina de fórmula (V) con
un alcanol inferior. En cuanto al alcanol inferior, se prefiere un
alcanol inferior que no tenga más de cuatro átomos de carbono. Es
particularmente preferido un alcanol inferior
C_{1}-C_{2}. Entre los alcanoles inferiores
específicos se incluyen, por ejemplo, metanol, etanol,
n-propanol, i-propanol,
n-butanol, i-butanol, y
t-butanol. Semejante éster alcanólico inferior de la
difluoroprostaciclina es útil como intermedio para la síntesis de la
correspondiente difluoroprostaciclina, y se cree que es útil también
como profármaco que muestra actividades fisiológicas, cuando se
convierte en la correspondiente difluoroprostaciclina in
vivo.
La sal farmacéuticamente aceptable de la
difluoroprostaciclina de fórmula (V) es una sal del radical
carboxilo con una sustancia alcalina y un compuesto que tiene el
átomo de hidrógeno de un grupo carboxilo sustituido por un catión.
En cuanto a semejante catión, se pueden mencionar, por ejemplo, un
catión amonio tal como NH^{4+}, tetrametilamonio, monometilamonio,
dimetilamonio, trimetilamonio, bencilamonio, fenetilamonio, catión
morfolio, monoetanolamonio, triscatión o catión piperidinio, un
catión metálico alcalino tal como Na^{+} o K^{+}, un catión
metálico distinto del metal alcalino, tal como 1/2 Ca^{2+}, 1/2
Mg^{2+}, 1/2 Zn^{2+} o 1/3 Al^{3+}. Los cationes preferidos
son el ión sodio y el ión potasio.
Los autores de la presente invención han
descubierto que las difluoroprostaciclinas de fórmulas (IV) y (V) de
la presente invención tienen sorprendentemente una buena
estabilidad. Como se ha mencionado antes, la vida media de la
prostaciclina de tipo natural es de aproximadamente 10 minutos.
Adicionalmente, se ha informado que la vida media de la
10,10-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina
descrita en la Publicación de la Patente Internacional Japonesa Núm.
501319/1981 (WO-A-81/01002)
anteriormente mencionada es de aproximadamente 24 horas. Se ha
informado que la vida media del compuesto más estable (el que tiene
un grupo m-fenileno en la cadena \alpha) como
prostaciclina sintética que tiene la misma estructura de vinil éter,
es de aproximadamente nueve días. Mientras, las
difluoroprostaciclinas de la presente invención tienen una vida
media de al menos aproximadamente tres meses.
Según el estudio de los autores de la presente
invención, las actividades fisiológicas de las
difluoroprostaciclinas de la presente invención tienden a estar
influenciadas por el tipo de cadena \omega. Como se ha mencionado
antes, en las fórmulas generales (IV) y (V), los compuestos en los
que A es un grupo vinileno tienen actividades fisiológicas
relativamente elevadas. Entre ellos, los compuestos en los que R es
un grupo hidrocarbonado de cadena ramificada tienen actividades
fisiológicas importantes. Tales compuestos con actividades
fisiológicas particularmente importantes tienen actividades
fisiológicas sustancialmente iguales o superiores en comparación con
la prostaciclina de tipo natural.
La
7,7-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina
descrita en la Publicación de la Patente Internacional Japonesa Núm.
501319/1981 (WO-A-81/01002)
anteriormente mencionada es un compuesto de fórmula (V) en el que A
es un etinileno, y R es un grupo n-pentilo. Los
autores de la presente invención han sintetizado este compuesto
mediante un método como el descrito más adelante y han medido su
estabilidad química y sus actividades fisiológicas. Como resultado,
se ha descubierto que este compuesto tiene una estabilidad química
sustancialmente igual a la de otros compuestos (es decir una
estabilidad muy alta en comparación con la prostaciclina de tipo
natural, pero sus actividades fisiológicas son inadecuadas y
sustancialmente inferiores a las de la prostaciclina de tipo
natural.
Las difluoroprostaciclinas de fórmula (IV), las
difluoroprostaciclinas de fórmula (V), sus ésteres alcanólicos
inferiores, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente
invención, son útiles como ingredientes activos para agentes
preventivos o terapéuticos para las enfermedades de los órganos
circulatorios. Se cree que son particularmente útiles como agentes
terapéuticos para las enfermedades arterioescleróticas, tales como
la angina de pecho, el infarto cardíaco, el infarto cerebral y la
hipertensión, la neuropatía debida a la diabetes, la alteración
circulatoria de la sangre periférica, o la esclerodermia. Las
difluoroprostaciclinas de la presente invención pueden ser
administradas por medio de inyectables. De otro modo, utilizando su
elevada estabilidad, se pueden emplear la administración oral u
otros métodos de administración.
Un agente preventivo o terapéutico para una
alteración del sistema circulatorio según la presente invención
contiene una difluoroprostaciclina de la siguiente fórmula (IV), su
éster alcanólico C_{1}-C_{6} o su sal
farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo:
donde A es un grupo etileno, un grupo vinileno o
un grupo etinileno, R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido o no
sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, Q es un
grupo alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no
sustituido, un grupo alquenilo C_{2}-C_{10}
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o no
sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo
arilo sustituido o no sustituido y cada uno de R^{1} y R^{3},
que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o como
grupo protector para un grupo hidroxilo, un grupo triorganosililo,
un grupo acilo, un grupo alquilo, o un grupo aralquilo o un grupo
éter
cíclico.
A continuación, se describirá la presente
invención con mayor detalle con referencia a ejemplos. No obstante,
la presente invención no está en ningún caso restringida a tales
ejemplos específicos.
Más abajo se mostrará el esquema de los ejemplos.
Los ejemplos 1 a 39 son ejemplos de preparación para los compuestos,
en los que los compuestos son identificados mediante números. Entre
ellos, los ejemplos 10 a 29 son ejemplos en los que diversas cadenas
\omega eran introducidas en el Compuesto 9 preparado en el ejemplo
7. Los ejemplos 38 a 39 son ejemplos en los que se prepara
7,7-difluoro-13,14-deshidroprostaciclina
descrita en la Publicación de la Patente Internacional Japonesa
Núm. 501319/1981 (WO-A-81/01002)
anteriormente mencionada según el procedimiento de la presente
invención. Los ejemplos 40 y 41 son ejemplos en los que se medían la
estabilidad y las actividades fisiológicas de los compuestos
sintetizados.
(Esquema pasa a la página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de referencia
1
A una solución en tetrahidrofurano (referido en
adelante simplemente como THF) (90 ml) de hexametildisilazano (6,84
ml), se añadieron 19,1 ml de n-butil litio (una
solución en hexano 1,56 M) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30
minutos para obtener una solución de hexametildisilazida de litio. A
esta solución, se añadió gota a gota una solución en THF (20 ml) de
10 g de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-(t-
butildimetilsiloxi)metil-biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 1) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 60 minutos.
Después, se añadió a esto una solución en THF (40 ml) de 9,37 g de
N-fluorobencenosulfonimida a -78ºC. La mezcla se
agitó a -78ºC durante 60 minutos, después se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después, se vertió en una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =
1:8 a 1:4) para obtener 9,46 g del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,05 (m,
6H), 0,88 (m, 9H), 1,4-1,8 (m, 6H),
2,0-3,1 (m, 4H), 3,4-5,3 (m,
8H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -179 (m).
Ejemplo de referencia
2
A 136 mg (1 mmol) de cloruro de cinc anhidro, se
añadió una solución en THF (3 ml) de 194 mg de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4-fluoro-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-6-(t-butildimetilsililoxi)metil-biciclo[3,3,0]octan-3-ona
(Compuesto 2) preparado en el ejemplo 1, a la temperatura ambiente,
y la mezcla se enfrió a -78ºC. Después, se añadió a esto 1 ml de
diisopropilamiduro de litio ( una solución en THF 1 M), y la mezcla
se agitó durante 20 minutos. A esta solución, se añadieron 236 mg
(0,75 mmoles) de N-fluorobencenosulfonimida a -78ºC,
y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La solución de reacción se
vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 126 mg del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,06 (m,
6H), 0,89 (m, 9H), 1,2-2,3 (m, 8H),
2,6-2,7 (m, 1H), 3,09 (m, 1H),
3,4-3,9 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,12
(m, 1H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -94
(m^{+}).
Ejemplo de referencia
3
A 185 mg (1,5 mmoles) de bromuro de manganeso
anhidro, se añadió tetrahidrofurano seco (3 ml). Después, se añadió
a esto una solución en THF seco (3 ml) de 473 mg (1,5 mmoles) de
N-fluorobencenosulfonamida a la temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. Después, se añadió
a esto una solución en THF (3 ml) de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-6-(t-butildimetilsiloxi)
metil-biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 1) a -78ºC, y 4 ml de hexametildisilazida de litio (una
solución en tolueno 0,5M). La mezcla se agitó a -78ºC durante una
hora y a 0ºC durante una hora. La solución de reacción se vertió en
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 110
mg del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,06 (m,
6H), 0,89 (m, 9H), 1,2-2,3 (m, 8H),
2,6-2,7 (m, 1H), 3,09 (m, 1H),
3,4-3,9 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,12
(m, 1H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -94 (m^{+}),
-115 (m).
Espectro de masas: 406 (M^{+}).
Excepto que se cambió el tipo de compuesto
metálico, la preparación del compuesto identificado antes se realizó
utilizando las mismas sustancias en las mismas condiciones descritas
antes. El tipo de compuesto metálico utilizado y el rendimiento del
compuesto identificado antes se muestran en la Tabla 1. Las
abreviaturas utilizadas en la Tabla para los reactivos de compuesto
metálico son las siguientes.
CpZrCl_{2}: dicloruro de zirconoceno
Zn(OTf)_{2}:
trifluorometanosulfonato de cinc
| Núm. | Compuesto metálico | Rendimiento (%) |
| 1 | (Nil) | Vestigial |
| 2 | ZnCl_{2} | 28 |
| 3 | ZnI_{2} | 20 |
| 4 | Cp_{2}ZrCl_{2} | 52 |
| 5 | Zn(OTf)_{2} | 25 |
| 6 | CeCl_{3} | 45 |
Ejemplo de referencia
4
Este compuesto fue preparado como sigue, de la
misma manera que en el método descrito por E.J. Corey y col.,
Tetrahedron Lett., 24, 5571 (1.983).
A una solución en cloruro de metileno (20 ml) de
4,42 g de
3-metil-3-hidrometiloxietano,
se añadieron 5 ml de piridina y 12,2 g de cloruro de ácido
5-yodopentanóico a 0ºC, y la mezcla se agitó durante
dos horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloruro de
metileno. Después el extracto se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 13,0 g del éster
correspondiente. A una solución en cloruro de metileno seco (20 ml)
de 6,24 g de este éster, se añadieron 0,62 g de eterato de
trifluoruro de boro a -15ºC, y la mezcla se agitó a -15ºC durante 4
horas, a 0ºC durante dos horas y a la temperatura ambiente durante
una hora. Tras añadir 2,79 ml de trietilamina a 0ºC, la solución de
reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 5,42 g del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,80 (s,
3H), 1,5-1,9 (m, 6H), 3,17 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,89
(s, 6H).
Ejemplo de referencia
5
Una solución en éter etílico seco (5 ml) de 195
mg de
1-(4-yodobutil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]-octano
(Compuesto 4) preparado en el ejemplo 4, se enfrió a -78ºC, y a esto
se añadieron 0,87 ml de t-butil litio (una solución
en pentano 1,48 M). La mezcla se agitó a -78ºC durante dos horas. A
esto se añadió una solución en éter etílico (2 ml) de 209 mg de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-6-(t-butildimetil-siloxi)metil-biciclo[3,3,0]octan-3-ona
(Compuesto 3) a -78ºC durante una hora y a -60ºC durante una hora.
La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La solución del extracto se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y después se concentró a presión
reducida. Al residuo, se añadieron 2 ml de cloruro de metileno, y
después de añadir 0,53 ml de trietilamina y 0,14 ml de cloruro de
metanosulfonilo a 0ºC, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La solución del extracto se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 263 mg del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,05 (m,
6H), 0,8-2,9 (m, 28H), 3,4-4,7 (m,
14H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (m), -115
(m).
Ejemplo de referencia
6
A una solución en
1,2-dimetoxietano (5 ml) de 263 mg de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-3-{4-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo-[2,2,0]octanil)
butiliden}-4,4-difluoro-6-(t-butildimetil-siloxi)
metil-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-biciclo[3,3,0]-octano
(Compuesto 5) preparado en el ejemplo 5, se añadieron 0,5 ml de una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución del extracto se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron 5 ml de metanol y 136 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1). La solución del extracto se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 191 mg del compuesto identificado antes.
(Compuesto 5) preparado en el ejemplo 5, se añadieron 0,5 ml de una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución del extracto se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron 5 ml de metanol y 136 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1). La solución del extracto se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 191 mg del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,05 (m,
6H), 0,8-2,9 (m, 25H), 3,67 (s, 3H),
3,4-4,7 (m, 8H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (m), -115
(m).
Ejemplo de referencia
7
A una solución en THF (10 ml) de 340 mg de
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-(t-butildimetilsiloxi)metil-
biciclo[3,3,0]-octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 8) preparado en el ejemplo 6, se añadieron 780
\mul de fluoruro de tetrabutilamonio (una solución en THF 1M) a
0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas.
Después, el disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de
metileno:metanol = 20:1) para obtener 150 mg del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
1,3-2,9 (m, 16H), 3,67 (s, 3H),
3,4-4,7 (m, 8H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (m), -115
(m).
Ejemplo de referencia
8
A una solución en éter etílico (10 ml) de 550 mg
de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-(t-butildimetil-siloxi)metil-biciclo-[3,3,0]octan-3-ona
(Compuesto 3), se añadió una solución de Grignard preparada a partir
de 0,20 ml de
5-bromo-1-penteno y
48 mg de magnesio en éter dietílico seco, a -78ºC. La mezcla se
agitó durante una hora. La solución de reacción se vertió en una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró a presión
reducida. Después, se añadieron a esto 10 l de cloruro de metileno,
0,70 ml de trietilamina y 0,195 ml de cloruro de metanosulfonilo a
0ºC. Después, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
1,5 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La solución del extracto se concentró a presión reducida y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo:hexano = 1:30 a 1:20) para obtener 0,22 g del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,06-0,08 (m, 6H), 0,8-0,9 (m, 9H),
1,1-2,9 (m, 14H), 3,4-5,8 (m,
11H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (m), -115
(m).
Ejemplo de referencia
9
El compuesto identificado antes fue preparado de
la misma manera que en el ejemplo 5 utilizando (1S,5R,6R,
7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-(t-butildimetil-siloxi)metil-biciclo-[3,3,0]octan-3-ona
(Compuesto 3) y 5-yodopentanol trietilsilil
éter.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,05 (s,
6H), 0,5-1,0 (m, 24H), 1,1-2,9 (m,
16H), 3,4-4,7 (m, 9H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (m), -115
(m).
A una solución en benceno (3 ml) de 150 mg de
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-
iliden]-pentanoato de metilo (Compuesto 9) preparado
en el ejemplo 7, se añadieron 29 \mul de piridina, 10 \mul de
dimetilsulfóxido, 4 \mul de ácido trifluoroacético y 217 mg de
diciclohexilcarbodiimida, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una hora. La materia insoluble se separó por
filtración, y el producto filtrado se lavó con agua y se concentró
para obtener un producto bruto del correspondiente aldehído.
A una solución en
1,2-dimetoxietano (5 ml) de 235 mg de
(4S)-4-metil-2-oxooctanilfosfonato
de dimetilo, se añadieron 37 mg de hidruro de sodio, y la mezcla se
agitó durante 10 minutos. A esta solución, se añadió la solución en
1,2-dimetoxietano mencionada antes (3 ml) del
producto bruto del aldehído a 0ºC, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se
vertió en una solución acuosa de cloruro de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró mediante
secado y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 1:1) para obtener 120 mg del
correspondiente noneno. A esta solución en metanol (5 ml), se
añadieron 102 mg de cloruro de cerio heptahidratado y 15 mg de
borohidruro de sodio a -40ºC, y la mezcla se agitó a -40ºC durante
10 minutos y a 0ºC durante 30 minutos. Después, la mezcla se vertió
en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Tras la concentración, el residuo se disolvió en
metanol (5 ml), y a esto se añadieron 5 mg de ácido
p-toluenosulfónico a 0ºC. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una hora. El metanol se separó por
destilación, y después se añadieron una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La mezcla se
extrajo. La solución del extracto se concentró secando y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de
metileno:acetona: 1:2) para obtener 39 mg del compuesto identificado
antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,8-3,0 (m, 25H), 3,4-5,2 (m, 6H),
6,2-6,8 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -179 (m).
A una solución en etanol (8 ml) de 139 mg de
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S,5S)-3-hidroxi-5-metil-E-1-nonenil}-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 10) preparado en el ejemplo 10, se añadieron
3,39 ml de hidróxido de sodio 0,1N, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida para obtener 125 mg del compuesto identificado
antes.
RMN H^{1} (D_{2}O), \delta (ppm):
0,8-2,9 (m, 25H), 3,7-4,3 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,5-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17,250
Hz), -117 (d, J=250 Hz).
Ejemplo de referencia
12
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
2-oxo-2-ciclopentiletilfosfonato
de dimetilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
1,1-2,7 (m, 19H), 3,67 (s, 3H),
3,8-4,3 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,4-5,7 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,
250 Hz), -117 (d, J=250 Hz).
Ejemplo de referencia
13
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S)-3-ciclopentil-3-hidroxi-E-1-propenil}-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 12) preparado en el ejemplo 12.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
1,0-2,9 (m, 19H), 3,7-4,3 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,4-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17, 250
Hz), -117 (d, J=250 Hz).
Ejemplo de referencia
14
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
3-metil-2-oxo-5-octinilfosfonato
de dimetilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,8-2,8 (m, 21H), 3,67 (s, 3H),
3,9-4,3 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,4-5,7 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (m), -117
(m).
Espectro de masas: 427 (M^{+}+1).
Ejemplo de referencia
15
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-E-1-nonen-6-inil}-biciclo[3,3,0]octan-
3-iliden] pentanoato de metilo (Compuesto 14) preparado en el ejemplo 14.
3-iliden] pentanoato de metilo (Compuesto 14) preparado en el ejemplo 14.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
0,7-2,8 (m, 21H), 3,7-4,3 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,3-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (m), -117
(m).
Ejemplo de referencia
16
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
(3S)-3-metil-2-oxo-5-octinilfosfonato
de dimetilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,8-2,8 (m, 21H), 3,67 (s, 3H),
3,9-4,3 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,4-5,7 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,
249 Hz), -117 (d, J=250 Hz).
Espectro de masas: 427 (M^{+}+1).
Ejemplo de referencia
17
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-E-1-nonen-6-inil}-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 16) preparado en el ejemplo 16.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
0,7-2,8 (m, 21H), 3,7-4,3 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,3-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17, 250
Hz), -117 (d, J=250 Hz).
Ejemplo de referencia
18
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
2-oxo-heptinilfosfonato de
dimetilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,9-2,7 (m, 21H), 3,67 (s, 3H),
3,9-4,3 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,5-5,7 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,
249 Hz), -117 (d, J=250 Hz).
Espectro de masas: 403 (M^{+}+1).
Ejemplo de referencia
19
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S)-3-hidroxi-E-1-octenil}biciclo[3,3,0]-octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 18) preparado en el ejemplo 18.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
0,8-2,9 (m, 21H), 3,7-4,3 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,4-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17, 250
Hz), -117 (d, J=250 Hz).
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
2-oxo-3-(3-metilfenil)propilfosfonato
de dimetilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
1,4-2,9 (m, 12H), 2,33 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,89
(m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,5-5,8 (m, 2H), 7,0-7,2 (m,
4H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=12,
253 Hz), -116 (d, J=253 Hz).
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S)-3-hidroxi-4-(3-metilfenil)-E-1-butenil}-biciclo[3,3,0]-octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 20) preparado en el ejemplo 20.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
1,4-2,9 (m, 15H), 3,8-4,4 (m, 2H),
4,7-4,9 (m, 2H), 5,5-5,8 (m, 2H),
7,0-7,2 (m, 4H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=12, 253
Hz), -116 (d, J=253 Hz).
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
(4S)-4-metil-2-oxooctanilfosfonato
de dimetilo y se aisló por medio de una cromatografía en columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) en forma de un isómero
que tenía una polaridad inferior a la del compuesto identificado
antes en el ejemplo 10, para obtener 30 mg del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,8-2,7 (m, 25H), 3,68 (s, 3H),
3,9-4,0 (m, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H),
4,8-4,9 (m, 2H), 5,6-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,
254 Hz), -116 (d, J=254 Hz).
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3R,5S)-3-hidroxi-5-metil-E-1-nonenil}-biciclo[3,3,0]-octan-3-ili-
den]pentanoato de metilo (Compuesto 22) preparado en el ejemplo 22.
den]pentanoato de metilo (Compuesto 22) preparado en el ejemplo 22.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
0,8-2,8 (m, 25H), 3,9-4,2 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17, 248
Hz), -117 (d, J=248 Hz).
Ejemplo de referencia
24
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
(3RS)-3-metil-2-oxo-5-octinilfosfonato
de dimetilo y se aisló por medio de una cromatografía en columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) en forma de un isómero
que tenía una polaridad inferior a la del compuesto identificado
antes en el ejemplo 14.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,9-2,8 (m, 21H), 3,68 (s, 3H),
3,9-4,3 (m, 2H), 4,8-4,9 (m, 2H),
5,6-5,8 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 - -84 (m),
-116 - -117 (m).
Ejemplo de referencia
25
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3R,4RS)-3-hidroxi-4-metil-E-1-nonen-6-inil}-biciclo[3,3,0]-octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 24) preparado en el ejemplo 24.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
0,8-2,9 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -83 - -84 (m), -116
- -117 (m).
Ejemplo de referencia
26
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
(3S)-3-metil-2-oxo-5-octinilfosfonato
de dimetilo y se aisló por medio de una cromatografía en columna de
gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) en forma de un isómero
que tenía una polaridad inferior a la del compuesto identificado
antes en el ejemplo 16.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
1,0-2,7 (m, 21H), 3,68 (s, 3H),
3,9-4,3 (m, 2H), 4,8-4,9 (m, 2H),
5,6 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,
254 Hz), -116 (d, J=254 Hz).
Ejemplo de referencia
27
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-E-1-nonen-6-inil}biciclo[3,3,0]octan-3-
iliden]pentanoato de metilo (Compuesto 26) preparado en el ejemplo 26.
iliden]pentanoato de metilo (Compuesto 26) preparado en el ejemplo 26.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
0,8-2,9 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H),
4,5-5,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m,
2H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17, 248
Hz), -117 (d, J=248 Hz).
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 10 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-hidroximetil-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]-pentanoato
de metilo (Compuesto 9) preparado en el ejemplo 7 y
2-oxo-3-(2-metilfenil)propilfosfonato
de dimetilo y se aisló por medio de una cromatografía en columna de
gel de sílice (cloruro de metileno:acetona = 2:1) en forma de un
isómero que tenía una polaridad inferior a la del compuesto
identificado antes en el ejemplo 20.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
1,7-2,9 (m, 12H), 2,32 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,80
(m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,4-5,8 (m, 2H), 7,0-7,2 (m,
4H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=12,
253 Hz), -116 (d, J=253 Hz).
El compuesto identificado antes fue preparado
mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenil)-E-1-butenil}biciclo[3,3,0]octan-3-
iliden]pentanoato de metilo (Compuesto 28) preparado en el ejemplo 28.
iliden]pentanoato de metilo (Compuesto 28) preparado en el ejemplo 28.
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta (ppm):
1,6-3,0 (m, 15H), 3,8-4,4 (m, 2H),
4,7-4,9 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 2H),
7,0-7,2 (m, 4H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=12, 253
Hz), -116 (d, J=253 Hz).
Ejemplo de referencia
30
A una solución en THF (1 ml) de
hexametildisilazano (51 \mul, 0,242 mmoles), se añadieron 0,14 ml
de n-butil litio (1,56 M, solución en hexano) a
-78ºC, seguido de agotación durante 30 minutos para obtener una
solución en hexametildisilazida de litio. A esta solución, se añadió
gota a gota una solución en THF (2 ml) de 105 mg de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S,5S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 32) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Después, se añadieron a esto 76,2 mg de N- fluorobencenosulfonimida
a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos, a 0ºC
durante 30 minutos y a la temperatura ambiente durante 30 minutos y
después se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 40 mg del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,04 (m,
12H), 0,86 (m, 24H), 1,0-4,2 (m, 15H),
4,9-5,7 (m, 4H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -177 (dd, J=30,2,
52,7 Hz), -203 (d, J=48,8 Hz).
Espectro de masas: 542 (M^{+})
A una solución en THF (14 ml) de diisopropilamina
(1,23 ml, 0,9 mmoles), se añadieron 4,88 ml de
n-butil litio (1,66 M, solución en hexano) a -78ºC,
seguido de agotación durante 30 minutos para obtener una solución en
diisopropilamiduro de litio. En un recipiente separado, se tomaron
1,47 g (10,8 mmoles) de cloruro de cinc anhidro, y a esto se añadió
gota a gota una solución en THF (20 ml) de 3,57 g (6,76 mmoles) de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4-fluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 33) preparado en el ejemplo 30. La solución se enfrió a
-78ºC, y a esto se añadió la solución en diisopropilamiduro de litio
mencionada antes a -78ºC. La mezcla se agitó durante 20 minutos.
Después, se añadieron a esto 2,56 g (8,1 mmoles) de
N-fluorobencenosulfonimida a -78ºC. La mezcla se
agitó a -78ºC durante 30 minutos y a la temperatura ambiente
durante 30 minutos y después se vertió en una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10)
para obtener 2,90 g del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,04 (m,
12H), 0,84-0,88 (m, 24H), 1,0-1,5
(m, 9H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,9-3,1
(m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,36 (dd,
J=7,7, 15,3 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=6,3, 15,3 Hz, 1H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -92 (dd, J=26,
282 Hz), -114 (d, J=282 Hz).
Espectro de masas: 560 (M^{+})
Se obtuvieron 513 mg del compuesto identificado
antes de la misma manera que en el ejemplo 3 utilizando 854 mg (1,62
mmoles) de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S,5S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 32).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,04 (m,
12H), 0,84-0,88 (m, 24H), 1,0-1,5
(m, 9H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,9-3,1
(m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,36 (dd,
J=7,7, 15,3 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=6,3, 15,3 Hz, 1H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -92 (dd, J=26,
282 Hz), -114 (d, J=282 Hz).
Una solución en éter dietílico seco (30 ml) de
1,13 g de
1-(4-yodobutil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]-octano
(Compuesto 4) se enfrió a -78ºC, y a esto se añadieron 5,07 ml de
t-butil litio (1,48 M, solución en pentano). La
mezcla se agitó a -78ºC durante dos horas. A esta solución, se
añadió una solución en éter etílico (10 ml) de 1,75 g de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S,5S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 34) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante una hora
y a -60ºC durante una hora. La mezcla se vertió en una solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La solución del extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y después se concentró a presión
reducida. Al residuo, se añadieron 10 ml de cloruro de metileno, y
se añadieron 2,6 ml de trietilamina y 0,72 ml de cloruro de
metanosulfonilo a 0ºC. Después la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en una solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La solución del extracto se concentró a presión
reducida y después se purificó mediante cromatografía en columna
(acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 1,83 g del
compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,02-0,05 (m, 12H), 0,80-0,89 (m,
27H), 1,2-2,5 (m, 19H), 3,84 (m, 1H), 3,88 (s, 6H),
4,13 (m, 1H), 4,7-4,9 (m, 2H), 5,53 (m,2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (d, J=251
Hz), -115 (d, J=250 Hz).
A una solución en
1,2-dimetoxietano (25 ml) de 1,83 g de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-3-{4-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]octanil)butiliden}-4,4-difluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S,5S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}bi-
ciclo[3,3,0]octano (Compuesto 35) preparado en el ejemplo 33, se añadieron 2,5 ml de una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución del extracto se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron 25 ml de metanol y 680 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1). La solución del extracto se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 981 mg del compuesto identificado antes.
ciclo[3,3,0]octano (Compuesto 35) preparado en el ejemplo 33, se añadieron 2,5 ml de una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución del extracto se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron 25 ml de metanol y 680 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1). La solución del extracto se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener 981 mg del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,03-0,11 (m, 12H), 0,85-0,89 (m,
24H), 1,1-2,6 (m, 19H), 3,67 (s, 3H),
3,8-4,2 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,4-5,6 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (dd, J=14,
251 Hz), -115 (d, J=251 Hz).
Espectro de masas: 659 (M^{+}+1).
A una solución en THF (15 ml) de 976 mg de
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S,-
5S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]pentanoato de metilo (Compuesto 36) preparado en el ejemplo 34, se añadieron 4,5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1M, solución en THF), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 470 mg del compuesto identificado antes.
5S)-3-t-butildimetilsiloxi-5-metil-E-1-nonenil}-biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]pentanoato de metilo (Compuesto 36) preparado en el ejemplo 34, se añadieron 4,5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1M, solución en THF), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 470 mg del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,8-2,7 (m, 25H), 3,67 (s, 3H),
3,9-4,3 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 2H),
5,5-5,7 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,
248 Hz), -117 (d, J=248 Hz).
Espectro de masas: 431 (M^{+}+1).
A una solución en THF seco (2 ml) de 180 mg de
bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio,
se añadieron 0,81 ml de hexametildisilazida de sodio 1,0 M (solución
en THF), y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después,
se añadió a esto una solución en THF seco de 131 mg de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-6-{(3S,5S)-3-(2-tetrahidro-piraniloxi)-5-metil-E-1-nonenil}biciclo[3,3,0]octan-3-ona
(Compuesto 38) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó
durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión
reducida, y a esto se añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo-hexano (1:1), y la solución del extracto se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
benceno-metanol (4:1) (2,5 ml), y a esto se
añadieron 1,3 ml de trimetilsilildiazometano al 10% (solución en
hexano). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos. A esto se añadió ácido acético hasta que no se generaba más
nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo-hexano = 1:7) para obtener 87 mg del compuesto
identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,8-2,8 (m, 37H), 3,4-3,5 (m, 2H),
3,67 (s, 3H), 3,8-4,3 (m, 4H),
4,6-4,9 (m, 4H), 5,3-5,7 (m,
2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 - -84 (m),
-115 - -117 (m).
Utilizando las mismas sustancias que antes, se
preparó el compuesto identificado antes cambiando el álcali. El
álcali, el tipo de álcali utilizado y el rendimiento del compuesto
identificado antes se muestran en la Tabla 2.
| Núm. | Alcali | Rendimiento (%) |
| 1 | NaN(SiMe_{3})_{2} | 57 |
| 2 | NaNH_{2}, (Me_{3}Si)_{2}NH | 46 |
| 3 | n-BuLi | 30 |
| 4 | t-BuOK | 36 |
| 5 | KN(SiMe_{3})_{2} | 56 |
Ejemplo de referencia
37
El compuesto identificado antes fue preparado de
la misma manera que en el ejemplo 36 utilizando
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-6-(t-butildimetilsiloxi)metil-biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
(Compuesto 3).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,06 (m,
6H), 0,89 (m, 9H), 1,2-2,7 (m, 15H), 3,09 (m, 1H),
3,4-3,9 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,64 (m,
1H), 4,7-4,8 (m, 2H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (m), -117
(m).
Ejemplo de referencia
38
Se sometió a sililación
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-hidroxi-6-{(3S)-3-hidroxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]octan-3-ona
preparada mediante el método de Fried y col. (Tetrahedron Letters,
3899 (1.973)) por medio de imidazol y cloruro de
t-butildimetilsililo en dimetilformamida para
obtener
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-t-butil-dimetilsiloxi-6-{(3S)-3-t-butildimetilsiloxi-1-
octinil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona.
A una solución en THF (8 ml) de
hexametildisilazano (615 \mul), se añadieron 1,66 ml de
n-butil litio (1,56 M, solución en hexano) a -78ºC,
seguido de agitación durante 30 minutos para obtener una solución de
hexametil-disilazida de litio. A esta solución, se
añadió gota a gota una solución en THF (10 ml) de 1,21 g de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S)-
3-t-butildimetilsiloxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]octan-3-ona
a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se
añadieron a esto 930 mg de
N-fluorobencenosulfonimidaa -78ºC. La mezcla se
agitó a -78ºC durante 15 minutos, a 0ºC durante 30 minutos y a la
temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se vertió en una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10)
para obtener 643 mg del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,04 (m,
12H), 0,88 (m, 21H), 1,0-5,4 (m, 16H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -178 (dd, 30,1,
52,9 Hz).
A una solución en THF (2 ml) de diisopropilamina
(0,18 ml), se añadieron 0,74 ml de n-butil litio
(1,66 M, solución en hexano) a -78ºC, seguido de agitación durante
30 minutos para obtener una solución en diisopropilamiduro de litio.
En un recipiente separado, se tomaron 0,23 g de cloruro de cinc
anhidro, y a esto se añadió una solución en THF (3 ml) de 0,54 g de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4-fluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S)-3-t-butildimetilsiloxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
preparada en la etapa 1. Esta solución se enfrió a -78ºC, y la
solución en diisopropilamiduro de litio anterior se añadió gota a
gota a esto a -78ºC. La mezcla se agitó durante 20 minutos. Después,
se añadieron a esto 0,38 g de
N-fluorobencenosulfonimida a -78ºC. La mezcla se
agitó a -78ºC durante 60 minutos y a la temperatura ambiente durante
30 minutos. Después, la mezcla se vertió en una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10)
para obtener 0,43 g del compuesto identificado antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,04 (m,
12H), 0,89 (m, 21H), 1,0-5,4 (m, 15H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -92 (dd, J=25,
280 Hz), -113 (d, J=280 Hz).
Una solución en éter etílico seco (8 ml) de 0,29
g de
1-(4-yodobutil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,2]-octano
(Compuesto 4) se enfrió a -78ºC, y a esto se añadieron 1,4 ml de
t-butil litio (1,48 M, solución en pentano). La
mezcla se agitó a -78ºC durante dos horas. A esta mezcla, se añadió
una solución en THF de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S)-3-t-butildimetilsiloxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]-octan-3-ona
preparada en la etapa 2. Después, la mezcla se agitó a -78ºC durante
una hora y a -60ºC durante una hora, y después se vertió en una
solución acuosa de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La solución del extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y después de concentró a presión
reducida.
Al residuo, se añadieron 3 ml de cloruro de
metileno, y se añadieron 0,79 ml de trietilamina y 0,21 ml de
cloruro de metanosulfonilo a 0ºC. Después, la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se vertió en una
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La solución del extracto se concentró a
presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:10) para obtener
0,39 mg de
(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-{4-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2,2,0]octanil)butilideno}-4,4-difluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S)-3-t-butildimetilsiloxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]octano.
A una solución en dimetoxietano (5 ml) del mismo, se añadieron 0,5
ml de una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio al 10% a 0ºC,
y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La solución del extracto se concentró
a presión reducida. Al residuo, se añadieron 5 ml de metanol y 0,19
g de carbonato de potasio. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante dos horas. La mezcla se vertió en una solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo-hexano (1:1). La solución del
extracto se concentró a presión reducida y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano =
1:30 a 1:10) para obtener 0,29 g del compuesto identificado
antes.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,03-0,11 (m, 12H), 0,84-0,95 (m,
18H), 1,1-2,6 (m, 21H), 3,67 (s, 3H),
3,8-5,0 (m, 4H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -83 (dd, J=17,
249 Hz), -115 (d, J=249 Hz).
A una solución en THF (5 ml) de 284 mg de
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-t-butildimetilsiloxi-6-{(3S)-3-t-butildimetilsiloxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]-octan-3-iliden]pentanoato
de metilo, se añadieron 1,5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1M,
solución en THF), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetona-cloruro de metileno) para obtener
140 mg del compuesto identificado anteriormente.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,9-3,0 (m, 21H), 3,66 (s, 3H),
3,8-5,0 (m, 4H).
RMN F^{19} (CDCl_{3}, ppm): -84 (dd, J=17,248
Hz), -116 (d, J=248 Hz).
Ejemplo de referencia
39
El compuesto identificado anteriormente se
preparó mediante el mismo método que en el ejemplo 11 utilizando
5-[(1S,5R,6R,7R)-2-oxa-4,4-difluoro-7-hidroxi-6-{(3S)-3-hidroxi-1-octinil}biciclo[3,3,0]octan-3-iliden]pentanoato
de metilo (Compuesto 30) preparado en el ejemplo 38.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta (ppm):
0,9-3,0 (m, 21H), 3,7-5,0 (m,
4H).
RMN F^{19} (D_{2}O, ppm): -84 (dd, J=17,250
Hz), -116 (d, J=250 Hz).
Se midieron las actividades inhibidoras de la
agregación de plaquetas de los compuestos in vitro utilizando
plaquetas humanas.
En un recipiente de plástico conteniendo un
volumen de una solución de citrato de sodio al 3,8%, se recogieron 9
volúmenes de sangre de una persona sana, y el recipiente se volteó
suavemente para mezclar. La mezcla se separó centrífugamente a 1.000
rpm durante 10 minutos a la temperatura ambiente, después de lo cual
se recogió el sobrenadante en forma de un plasma rico en plaquetas
(PRP). La capa inferior se separó centrífugamente adicionalmente a
3.000 rpm durante 15 minutos a la temperatura ambiente, después de
lo cual se recogió el sobrenadante en forma de un plasma pobre en
plaquetas (PPP). El PRP se diluyó con PPP de manera que el número de
plaquetas se hiciera de aproximadamente 30 x 10^{4}/\mul. Se
calibró un agregómetro, y después 200 \mul del PRP preparado de
este modo se calentaron a 37ºC durante un minuto. Luego, se
añadieron a esto 25 \mul de una solución obtenida diluyendo un
compuesto de ensayo con una solución fisiológica de cloruro de
sodio, y la mezcla se calentó a 37ºC durante un minuto. Después, se
añadieron a esto 25 ml de una solución de adenosina
5'-1,5 difosfato de sodio (ADP, Sigma) de manera que
la concentración final fuera 4 \muM, con lo que se registró el
cambio en la transmitancia mediante el agregómetro. La transmitancia
se midió con respecto a la solución inmediatamente después de
disolver el compuesto de ensayo en la solución fisiológica de
cloruro de sodio y a la solución después de dejarla a 25ºC durante
24 horas. La solución del compuesto de ensayo se disolvió en una
solución fisiológica de cloruro de sodio y después se utilizó
diluyéndola con una solución fisiológica de cloruro de sodio. La
CI_{50} se muestra en la Tabla 3.
Inhibición de la agregación (%) = (1 - T/T0) x
100
- T_{0}: Transmitancia en el caso en el que se añade la solución fisiológica de cloruro de sodio.
- T: Transmitancia en el caso en el que se añade el compuesto de ensayo.
Como se muestra en la Tabla 3, se ha confirmado
que los compuestos de la presente invención manifiestan excelentes
actividades inhibidoras de la agregación de plaquetas, y con todo
son compuestos notablemente estabilizados con actividades
inhibidoras de la agregación de plaquetas que no se deterioran ni
siquiera al cabo de 24 horas. Adicionalmente, en concreto, el
Compuesto 11 de la presente invención tiene una actividad próxima a
la prostaciclina de tipo natural, y los Compuestos 15 y 17 tienen
actividades incuso superiores a las de la prostaciclina de tipo
natural. El Compuesto 31 tiene actividades bajas en comparación con
otros compuestos (11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 y 27).
El Compuesto 31 es la
7,7-difluoro-13,14-dihidroprostaciclina
descrita en la Publicación de Patente Internacional Japonesa Núm.
501319/1981, que se sintetizó de nuevo mediante el procedimiento
desarrollado por los autores de la presente invención como se
describe en los ejemplos 38 y 39. Adicionalmente, PGI_{2}Na
representa una sal de sodio de la prostaciclina de tipo natural.
| Compuesto de | CI_{50} (ng/ml) | |
| Ensayo | Inmediatamente antes | 24 horas |
| de la preparación | después | |
| Compuesto 11 | 8,6 | 7,8 |
| Compuesto 13 (REFERENCIA) | 66,3 | 62,9 |
| Compuesto 15 (REFERENCIA) | 0,79 | 0,78 |
| Compuesto 17 (REFERENCIA) | 0,38 | 0,39 |
| Compuesto 19 (REFERENCIA) | 56,1 | 60,4 |
| Compuesto 21 | 8,7 | 8,9 |
| Compuesto 23 | 59,0 | 58,2 |
| Compuesto 25 (REFERENCIA) | 27,0 | 28,1 |
| Compuesto 27 (REFERENCIA) | 8,4 | 8,0 |
| Compuesto 29 | >200 | >200 |
| Compuesto 31 (REFERENCIA) | 73,7 | 75,8 |
| PGI2Na | 2,1 | >200 |
Un compuesto de ensayo se disolvió en etanol a
una concentración de 1 mg/ml. Después, se diluyó con una solución
fisiológica de cloruro de sodio para obtener una solución que tenía
una concentración de 10 \mug/ml. La solución se almacenó a 25ºC, y
la proporción restante de compuesto de ensayo se midió con el paso
del tiempo. La proporción restante se analizó cuantitativamente
mediante un método con un patrón interno (benzoato de metilo)
utilizando cromatografía líquida de alta resolución (Shimadzu LC9A,
SPC-6AU; Milipore 805- DS). La columna utilizada fue
YMC AM312 (ODS), y el eluyente utilizado fue una mezcla disolvente
de acetonitrilo y una solución tampón de trietilamina-ácido
fosfórico al 1% (pH 6,3).
En la Tabla 4, se muestran la razón restante y la
vida media. Como se muestra en la Tabla 4, se ha confirmado que los
compuestos de la presente invención manifiestan excelente
estabilidad en sus soluciones acuosas.
| Compuesto de Ensayo | Proporción restante | Vida media | |
| 7 días | 20 días | (días) | |
| Compuesto 11 | 102,2 | 96,8 | >90 |
| Compuesto 13* | 100,4 | 98,0 | >90 |
| Compuesto 15* | 98,9 | 97,0 | >90 |
| Compuesto 17* | 101,5 | 100,1 | >90 |
| Compuesto 19* | 99,3 | 97,2 | >90 |
| Compuesto 21 | 101,2 | 100,5 | >90 |
| Compuesto 23 | 100,5 | 100,1 | >90 |
| Compuesto 25* | 101,0 | 99,8 | >90 |
| Compuesto 27* | 99,5 | 100,2 | >90 |
| Compuesto 29 | 99,1 | 99,3 | >90 |
| Compuesto 31* | 99,5 | 97,0 | >90 |
| *Referencia |
Claims (6)
1. Una difluoroprostaciclina de la siguiente
fórmula (IV):
donde A es un grupo vinileno, R es un grupo
alquilo ramificado C_{4}-C_{10} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{2} que tiene un grupo tolilo,
Q es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o
no sustituido, un grupo alquenilo C_{2}-C_{10}
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o no
sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo
arilo no sustituido o sustituido y cada uno de RL^{1} y R^{3},
que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o como
grupo protector para un grupo hidroxilo, un grupo triorganosililo,
un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo aralquilo o un grupo éter
cíclico.
2. Una difluoroprostaciclina según la
Reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula (V), su éster
alcanólico C_{1}-C_{6} o su sal
farmacéuticamente aceptable:
donde A y R se definen como en la Reivindicación
1.
3. Un agente preventivo o terapéutico para una
alteración del sistema circulatorio, que contiene una
difluoroprostaciclina como se define en la Reivindicación 1 o 2, su
éster alcanólico C_{1}-C_{6} o su sal
farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo.
4. Un agente preventivo o terapéutico para una
alteración del sistema circulatorio, que contiene una
difluoroprostaciclina de la siguiente fórmula (IV), su éster
alcanólico C_{1}-C_{6} o su sal
farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo:
donde A es un grupo etileno, un grupo vinileno o
un grupo etinileno, R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido o no
sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, Q es un
grupo alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no
sustituido, un grupo alquenilo C_{2}-C_{10}
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{10} sustituido o no sustituido, un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o no
sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un
grupo arilo no sustituido o sustituido y cada uno de R^{1} y
R^{3}, que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno o
como grupo protector para un grupo hidroxilo, un grupo
triorganosililo, un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo
aralquilo o un grupo éter
cíclico.
5. Un agente preventivo o terapéutico para una
alteración del sistema circulatorio, que contiene una
difluoroprostaciclina de la siguiente fórmula (V), su éster
alcanólico C_{1}-C_{6} o su sal
farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo:
donde A y R se definen como en la reivindicación
4.
6. El agente preventivo o terapéutico según la
reivindicación 5, donde A es un grupo vinileno y R es un grupo
alquilo ramificado C_{4}-C_{10} o un grupo
alquenilo C_{4}-C_{10}.
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| JP4685394 | 1994-03-17 | ||
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