ES2198002T3 - Compuestos de acido neuraminico. - Google Patents

Compuestos de acido neuraminico.

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ES2198002T3
ES2198002T3 ES97934769T ES97934769T ES2198002T3 ES 2198002 T3 ES2198002 T3 ES 2198002T3 ES 97934769 T ES97934769 T ES 97934769T ES 97934769 T ES97934769 T ES 97934769T ES 2198002 T3 ES2198002 T3 ES 2198002T3
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carbon atoms
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Takeshi c/o Sankyo Company Ltd. HONDA
Yoshiyuki c/o Sankyo Company Ltd. KOBAYASHI
Makoto c/o Sankyo Company Ltd. YAMASHITA
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    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE ACIDO NEURAMINICO REPRESENTADO POR LA FORMULA: [EN DONDE, R 1 REPRESENTA UN GRUPO C 1 -C 4 QUE PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR UN ATOMO DE HALOGENO; R 2 , R 3 Y R 4 PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES Y REPRESENTAN CADA UNO ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ACILO ALIFATICO C 3 -C 25 Y W REPRES ENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN RESIDUO DE ESTER, CON LA CONDICION DE QUE SE EXCLUYA EL CASO DONDE R 1 SEA UN GRUPO MET ILO Y DICHOS R 2 , R 3 , R 4 Y W SEAN ATOMOS DE HIDROGENO] O SE REFIERE A UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DE DICHO COMPUESTO. DICHO COMPUESTO DE ACIDO NEURAMINICO PRESENTA EXCELENTE ACTIVIDAD INHIBITORIA DE LA SIALIDASA IN VIVO Y ES UTIL COMO AGENTE TERAPEUTICO O PREVENTIVO PARA LAS INFECCIONES VIRALES DE LA GRIPE.

Description

Compuestos de ácido neuramínico.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un compuesto de ácido neuramínico o a sus sales farmacéuticamente aceptables que poseen una excelente actividad inhibitoria de la sialidasa in vivo, a las composiciones para el tratamiento o la prevención de las infecciones víricas producidas por la gripe que contengan a dicho compuesto como ingrediente activo, a su uso para la preparación de un fármaco para el tratamiento o la prevención de infecciones víricas producidas por la gripe, a un método de tratamiento o prevención de las infecciones víricas producidas por la gripe por administración de sus cantidades farmacológicamente efectivas a animales de sangre caliente, o a su procedimiento de preparación.
Estado de la técnica
La gripe es una enfermedad que está causada por una infección viral. Uno de los procedimientos por los que proliferan los virus es a través de los subvirus que surgen en la superficie de la célula disociada de la célula. Dichos subvirus se acoplan al ácido siálico en la superficie de la célula por medio de la hemaglutinina de la superficie del subvirus. El subvirus se disocia de la célula como resultado de la sialidasa en la superficie del subvirus rompiendo el ácido siálico, con lo que se produce una infección secundaria en las células próximas. De este modo, la inhibición de la sialidasa haría posible inhibir la disociación de los subvirus a partir de la superficie de la célula, con los que se prevendría una infección secundaria. De acuerdo con ello, una sustancia que tiene el efecto de inhibir la sialidasa es considerada efectiva en el tratamiento o la prevención (pero preferiblemente en el tratamiento) de la gripe.
Los compuestos conocidos que tienen actividad inhibitoria de la sialidasa y un esqueleto (ácido neuramínico) de ácido siálico se encuentran descritos en la patente WO 91/16320 (solicitud de patente PCT japonesa (Kokai) No. Hei 5-507068). Entre estos, el Compuesto A (GG-167), representado por la siguiente fórmula, está siendo desarrollado como un fármaco para el tratamiento de la gripe.
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Descripción de la invención
Los presentes inventores han llevado a cabo una investigación primaria en la síntesis de un derivado que tenga efectos terapéuticos en la infección por gripe superiores a los del Compuesto A (GG-167) descrito en la patente WO 91/16320 (solicitud PCT japonesa (Kokai) No. Hei 5-507068), y en su actividad farmacológica. Como resultado, han encontrado que los acil derivados del grupo hidroxilo de las posiciones 7- y 8- y/o de la posición 9- y los derivados éster del grupo carboxilo en la posición 1- del Compuesto A muestran in vivo una actividad inhibitoria de la replicación viral y una actividad inhibitoria de la sialidasa similar a la del Compuesto A, mientras que también muestran efectos terapéuticos frente a la infección superiores a los del Compuesto A cuando se administró a ratones infectados con el virus de la gripe, por lo que son útiles como fármacos contra la gripe, y por ello constituyen el objeto de la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto de ácido neuramínico o sus sales farmacológicamente aceptables que tienen una excelente actividad inhibitoria de la sialidasa in vivo, composiciones para el tratamiento o prevención de las infecciones víricas de la gripe que contienen dichos compuestos como ingredientes activos, su uso para la preparación de un fármaco para el tratamiento o la prevención de las infecciones víricas de la gripe, un método de tratamiento o un método de prevención de las infecciones víricas de la gripe por administración de sus cantidades farmacológicamente efectivas a animales de sangre caliente, o su procedimiento de preparación.
El ácido neuramínico de la presente invención tiene la fórmula:
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono, y W representa un átomo de hidrógeno o un residuo éster, con la condición de que se excluyan los compuestos en los que cada uno de los R^{2}, R^{3}, R^{4} y W sea un átomo de hidrógeno.
En la anterior fórmula general (1):
``El grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono'' de ``el grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono que pueden estar sustituido con uno o más átomos de halógeno'' de R^{1} incluye, por ejemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y tert-butilo, preferiblemente un grupo metilo.
``El átomo de halógeno'' de ``el grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno'' de R^{1} incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, preferiblemente un átomo de flúor.
``El grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno'' de ``el grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno'' de R^{1} incluye, por ejemplo, los grupos monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, monoclorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 4-clorobutilo, monobromometilo, 1-bromoetilo, 2-bromoetilo, 1-bromopropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 4-bromobutilo y fluoroclorometilo, preferiblemente un grupo metilo sustituido con un átomo de flúor, más preferiblemente los grupos monofluorometilo y difluorometilo.
Por consiguiente, ``el grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno'' de R^{1} en su totalidad incluye preferiblemente un grupo metilo que puede estar sustituido con un átomo de flúor, más preferiblemente los grupos metilo, monofluorometilo y difluorometilo, más preferiblemente un grupo metilo.
``El grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono'' de R^{2}, R^{3} y R^{4} incluye, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo tal como los grupos propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonilcarbonilo, decilcarbonilo, 3-metilnonilcarbonilo, 8-metilnonilcarbonilo, 3-etiloctilcarbonilo, 3,7-dimetiloctilcarbonilo, undecilcarbonilo, dodecilcarbonilo, trurocilcarbonilo, tetradecilcarbonilo, pentadecilcarbonilo, hexadecilcarbonilo, 1-metilpentadecilcarbonilo, 14-metilpentadecilcarbonilo, 13,13-dimetiltetradecilcarbonilo, heptadecilcarbonilo, 15-metilhexadecilcarbonilo, octadecilcarbonilo, 1-metilheptadecilcarbonilo, nonadecilcarbonilo, eicosilcarbonilo, tricosilcarbonilo y tetracosilcarbonilo, preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo.
R^{2}, R^{3} y R^{4} como un conjunto en el que, cada uno de ellos es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un átomo de hidrógeno o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo.
Como la combinación de R^{2}, R^{3} y R^{4},
(a) la combinación en la que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo), y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(b) la combinación en la que R^{3} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo), y cada uno de los R^{2} y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(c) la combinación en la que R^{4} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo), y cada uno de los R^{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno,
(d) la combinación en la que cada uno de los R^{2} y R^{3} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo), y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(e) la combinación en la que cada uno de los R^{2} y R^{4} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo), y R^{3}es un átomo de hidrógeno,
(f) la combinación en la que cada uno de los R^{3} y R^{4} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo), y R^{2} es un átomo de hidrógeno,
(g) la combinación en la que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono (preferiblemente el grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente el grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, preferiblemente de forma particular los grupos hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo y estearoilo), y
(h) la combinación en la que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
De estas combinaciones, la combinación de (a) o (h) es la preferida.
``El residuo éster'' de W incluye, por ejemplo, ``un grupo alquilo'' tal como los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimetiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, trurocilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltrurocilo, 1-metilpentadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilheptadecilo, nonadecilo, eicosilo, 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo, heneicosilo, docosilo, tricosilo y tetracosilo; ``un grupo alquenilo'' tal como los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo; ``un grupo alquinilo'' tal como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo; ``un grupo halo alquilo inferior'' tal como trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo y 2,2-dibromoetilo; ``un grupo hidroxi alquilo inferior'' tal como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo y 4-hidroxibutilo; ``un grupo acil alquilo inferior alifático'' tal como acetilmetilo; ``un grupo alquilo inferior sustituido con entre 1 y 3 arilos'' tal como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 6-fenilhexilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; ``un grupo aralquilo en el que el anillo de arilo está sustituido con un alquilo inferior, un alcoxi inferior, nitro, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo'' tal como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo, piperonilo y 4-metoxicarbonilbencilo; ``un grupo tri(alquil y/o fenil)sililo'' tal como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, tert-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-tert-butilsililo, triisopropilsililo, metildifenilsililo, isopropildifenilsililo, butildifenilsililo y fenildiisopropilsililo; ``un grupo protector que sea eliminable por un método biológico tal como hidrólisis en un cuerpo viviente'', es decir, un éster que produce un ácido libre o una sal del mismo por hidrólisis en un cuerpo humano, por ejemplo, ``un grupo alcoxi inferior alquilo inferior'' tal como metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1- (isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo y tert-butoximetilo; ``un grupo alcoxi inferior alquilo inferior alcoxilado con alquilo inferior'' tal como 2-metoxietoximetilo; ``un grupo ariloxi alquilo inferior'' tal como fenoximetilo; ``un grupo alcoxi inferior alquilo inferior halogenado'' tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; ``un grupo alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior'' tal como metoxicarbonilmetilo; ``un grupo ciano alquilo inferior'' tal como cianometilo y 2-cianoetilo; ``un grupo alquiltiometilo inferior'' tal como metiltiometilo y etiltiometilo; ``un grupo ariltiometilo'' tal como feniltiometilo y naftiltiometilo; ``un grupo alquilsulfonilo inferior alquilo inferior que puede estar sustituido con halógeno'' tal como 2-metanosulfoniletilo y 2-trifluorometanosulfoniletilo; ``un grupo arilsulfonilo alquilo inferior'' tal como 2-bencenosulfoniletilo y 2-toluenosulfoniletilo; ``un grupo aciloxi alquilo inferior alifático'' tal como formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo, 2-propioniloxietilo, 2-butiriloxietilo, 2-pivaloiloxietilo, 2-valeriloxietilo, 2-isovaleriloxietilo, 2-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloiloxihexilo; ``un grupo cicloalquilcarboniloxi alquilo inferior'' tal como ciclopentanoiloximetilo, ciclohexanoiloximetilo, 1-ciclopentanoiloxietilo, 1-ciclohexanoiloxietilo, 1-ciclopentanoiloxipropilo, 1-ciclohexanoiloxipropilo, 1-ciclopentanoiloxibutilo y 1-ciclohexanoiloxibutilo; ``un grupo aciloxi alquilo inferior aromático'' tal como benzoiloximetilo; ``un grupo (alcoxicarboniloxi)alquilo'' tal como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1- (metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1 -(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-butoxicarboniloxietilo, 1-isobutoxicarboniloxietilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-pentiloxicarboniloxietilo, 1-hexiloxicarboniloxietilo, 1-ciclopentiloxicarboniloxietilo, 1-ciclopentiloxicarboniloxipropilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxipropilo, 1-ciclopentiloxicarboniloxibutilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxibutilo, 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)propilo, 2-metoxicarboniloxietilo, 2-etoxicarboniloxietilo, 2-propoxicarboniloxietilo, 2-isopropoxicarboniloxietilo, 2-butoxicarboniloxietilo, 2-isobutoxicarboniloxietilo, 2-pentiloxicarboniloxietilo, 2-hexiloxicarboniloxietilo, 1-metoxicarboniloxipropilo, 1-etoxicarboniloxipropilo, 1-propoxicarboniloxipropilo, 1-isopropoxicarboniloxipropilo, 1-butoxicarboniloxipropilo, 1-isobutoxicarboniloxipropilo, 1-pentiloxicarboniloxipropilo, 1-hexiloxicarboniloxipropilo, 1-metoxicarboniloxibutilo, 1-etoxicarboniloxibutilo, 1-propoxicarboniloxibutilo, 1-isopropoxicarboniloxibutilo, 1-butoxicarboniloxibutilo, 1-isobutoxicarboniloxibutilo, 1-metoxicarboniloxipentilo, 1-etoxicarboniloxipentilo, 1-metoxicarboniloxihexilo y 1-etoxicarboniloxihexilo; ``un grupo oxodioxolenilmetilo '' tal como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5- (4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; ``un grupo ftalidilo'' tal como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo; ``un grupo arilo'' tal como fenilo y indanilo; y ``un grupo carboxialquilo'' tal como carboximetilo, preferiblemente ``un grupo alquilo'', más preferiblemente un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono.
En el caso en el que al menos uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono, ``el residuo éster'' de W es preferiblemente un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono. En este caso, W es, en su totalidad, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En el caso en el que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, ``el residuo éster'' de W es preferiblemente un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono. En este caso, W es, en su totalidad, preferiblemente un residuo éster, más preferiblemente un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono.
``La sal farmacológicamente aceptable del mismo'' incluye sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, potasio y litio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de metales tales como sales de aluminio, hierro, zinc, cobre, níquel y cobalto; sales de aminas inorgánicas tales como sales de amonio, sales de aminas orgánicas tales como sales de t-octilamina, dibencilamina, morfolina, glucosamina, éster de fenilglicinalquilo, etilendiamina, N-metilglucamina, guanidina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, procaína, dietanolamina, N-bencilfenetilamina, piperazina, tetrametilamonio y tris(hidroximetil)aminometano; sales de hidroácidos halogenados tales como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro y hidroioduro, sales de ácidos inorgánicos tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; sales de ácidos orgánicos incluyendo alcansulfonatos inferiores tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato, arilsulfonatos tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato, acetato, trifluoroacetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de amino ácidos tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato, preferiblemente sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, potasio y litio, y sales de ácidos orgánicos tales como acetato y trifluoroacetato, y sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro y sulfato.
De los compuestos de la presente invención, los preferidos incluyen los siguientes:
(1) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor,
(2) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo, monofluorometilo o difluorometilo,
(3) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo,
(4) compuestos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono,
(5) compuestos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono,
(6) compuestos en los que R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo,
(7) compuestos en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono,
(8) compuestos en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono,
(9) compuestos en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo,
(10) compuestos en los que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono,
(11) compuestos en los que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono,
(12) compuestos en los que R^{4} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo,
(13) compuestos en los que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(14) compuestos en los que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(15) compuestos en los que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(16) compuestos en los que R^{2} es un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno,
(17) compuestos en los que W es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono,
(18) compuestos en los que W es un átomo de hidrógeno,
(19) compuestos en los que W es un residuo éster,
(20) compuestos en los que W es un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono.
Además, los compuestos obtenidos por combinación de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y W seleccionados entre los compuestos de los anteriores (1) a (20) son más preferidos e incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos.
(21) compuestos en los que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un residuo éster,
(22) compuestos en los que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono,
(23) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono, cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un átomo de hidrógeno o un residuo éster,
(24) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono,
(25) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3}, R^{4} y W es un átomo de hidrógeno,
(26) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor, cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un residuo éster, y
(27) compuestos en los que R^{1} es un grupo metilo, cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono.
A continuación, se ejemplifican los compuestos de la presente invención pero la presente invención no se encuentra limitada a dichos compuestos. Los compuestos 1, 179 & 358 son ejemplos comparativos.
TABLA 1
3
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
1 CH_{3} H H H H
2 CH_{3} H H CH_{3}CO H
3 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
4 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
5 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
6 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{15}CO H
7 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{17}CO H
8 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{21}CO H
9 CH_{3} H CH_{3}CO H H
10 CH_{3} H CH_{3}CH_{2}CO H H
11 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H
12 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H
13 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H
14 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H
15 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
16 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H
17 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H
18 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
19 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H
20 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H
21 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
22 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H
23 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H
24 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
25 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
26 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
27 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
28 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
29 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
30 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
31 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
32 CH_{3} CH_{3}CO H H H
33 CH_{3} CH_{3}CH_{2}CO H H H
34 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H H
35 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H H
36 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H H
37 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H H
38 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H H
38a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{7}CO H H H
39 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H H
39a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{9}CO H H H
40 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H H
40a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{11}CO H H H
41 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H H
41a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H H H
42 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H H
42a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{15}CO H H H
43 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H H
43a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{17}CO H H H
44 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H H
44a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{19}CO H H H
45 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
45a CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{21}CO H H H
45b CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H H
45c CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{23}CO H H H
46 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}CO H
47 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
48 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
49 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
50 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}CO H
51 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
52 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
53 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
54 CH_{3} CH_{3}CO CH_{3}CO H H
55 CH_{3} CH_{3}CH_{2}CO CH_{3}CH_{2}CO H H
56 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H
57 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H
58 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H
59 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H
60 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
61 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H
62 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H
63 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
64 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H
65 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H
66 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H
67 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H
68 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{22}CO CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H
69 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
70 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
71 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
72 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
73 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
74 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
75 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
76 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
77 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
78 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
79 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}COO H
80 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
81 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
82 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
83 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
84 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
85 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
86 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
87 CH_{3} H H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
87a CH_{3} H H H (CH_{2})_{6}CH_{3}
87b CH_{3} H H H (CH_{2})_{7}CH_{3}
87c CH_{3} H H H (CH_{2})_{8}CH_{3}
87d CH_{3} H H H (CH_{2})_{9}CH_{3}
87e CH_{3} H H H (CH_{2})_{10}CH_{3}
87f CH_{3} H H H (CH_{2})_{11}CH_{3}
87g CH_{3} H H H (CH_{2})_{12}CH_{3}
88 CH_{3} H H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
88a CH_{3} H H H (CH_{2})_{14}CH_{3}
89 CH_{3} H H H (CH_{2})_{15}CH_{3}
90 CH_{3} H H H (CH_{2})_{16}CH_{3}
91 CH_{3} H H H (CH_{2})_{17}CH_{3}
92 CH_{3} H H H (CH_{2})_{18}CH_{3}
92a CH_{3} H H H (CH_{2})_{19}CH_{3}
93 CH_{3} H H H (CH_{2})_{20}CH_{3}
94 CH_{3} H H H (CH_{2})_{21}CH_{3}
94a CH_{3} H H H (CH_{2})_{22}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
94b CH_{3} H H H (CH_{2})_{23}CH_{3}
95 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
96 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
97 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
98 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{15}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
99 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{17}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
100 CH_{3} H H CH_{3}(CH_{2})_{21}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
101 CH_{3} H CH_{3}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
102 CH_{3} H CH_{3}CH_{2}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
103 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
104 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
105 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
106 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
107 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
108 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
109 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
110 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
111 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
112 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
113 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
114 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
115 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
116 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
117 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
118 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
119 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
120 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
121 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
122 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
123 CH_{3} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
124 CH_{3} CH_{3}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
125 CH_{3} CH_{3}CH_{2}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
126 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
127 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
128 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
129 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
130 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
131 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
132 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
133 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
134 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
135 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
136 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
137 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
138 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
139 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
140 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
141 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
142 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
143 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
144 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
145 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
146 CH_{3} CH_{3}CO CH_{3}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
147 CH_{3} CH_{3}CH_{2}CO CH_{3}CH_{2}CO H CH_{3}
148 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
149 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H (CH_{2})_{10}CH_{3}
150 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
151 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H (CH_{2})_{15}CH_{3}
152 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H (CH_{2})_{17}CH_{3}
153 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H (CH_{2})_{21}CH_{3}
154 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H CH_{3}
155 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
156 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H (CH_{2})_{10}CH_{3}
157 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
158 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H (CH_{2})_{15}CH_{3}
159 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H (CH_{2})_{17}CH_{3}
160 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{22}CO CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H (CH_{2})_{21}CH_{3}
161 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H CH_{3}
162 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
163 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
164 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
165 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{15}CH_{3}
166 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{17}CH_{3}
167 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{21}CH_{3}
168 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}
169 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
170 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
171 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}COO (CH_{2})_{13}CH_{3}
172 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{15}CH_{3}
173 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{17}CH_{3}
174 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{21}CH_{3}
175 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO CH_{3}
176 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
177 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
178 CH_{3} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
179 CH_{2}F H H H H
180 CH_{2}F H H CH_{3}CO H
181 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
182 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
183 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
184 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{15}CO H
185 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{17}CO H
186 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{21}CO H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
187 CH_{2}F H CH_{3}CO H H
188 CH_{2}F H CH_{3}CH_{2}CO H H
189 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H
190 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H
191 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H
192 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H
193 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
194 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H
195 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H
196 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
197 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H
198 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H
199 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H
200 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H
201 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H
202 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
203 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
204 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
205 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
206 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
207 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
208 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
209 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
210 CH_{2}F CH_{3}CO H H H
211 CH_{2}F CH_{3}CH_{2}CO H H H
212 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H H
213 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H H
214 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H H
215 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H H
216 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H H
217 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
218 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H H
219 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H H
220 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H H
221 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H H
222 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H H
223 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H H
224 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}CO H
225 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
226 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
227 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
228 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}CO H
229 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
230 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
231 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
232 CH_{2}F CH_{3}CO CH_{3}CO H H
233 CH_{2}F CH_{3}CH_{2}CO CH_{3}CH_{2}CO H H
234 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{2}CO CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H
235 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{3}CO CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H
236 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H
237 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H
238 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{6}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
239 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{8}CO CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H
240 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{10}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H
241 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
242 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{14}CO CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H
243 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{16}CO CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H
244 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{18}CO CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H
245 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{20}CO CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H
246 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{22}CO CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H
247 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
248 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
249 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
250 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
251 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
252 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
253 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
254 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
255 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
256 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
257 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
258 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
259 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
260 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
261 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
262 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
263 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
264 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
265 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
266 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
267 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{15}CH_{3}
268 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{16}CH_{3}
269 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{17}CH_{3}
270 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{18}CH_{3}
271 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{20}CH_{3}
272 CH_{2}F H H H (CH_{2})_{21}CH_{3}
273 CH_{2}F H H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
274 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
275 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
276 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
277 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{15}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
278 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{17}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
279 CH_{2}F H H CH_{3}(CH_{2})_{21}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
280 CH_{2}F H CH_{3}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
281 CH_{2}F H CH_{3}CH_{2}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
282 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
283 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
284 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
285 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
286 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
287 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
288 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
289 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
290 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
291 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
292 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
293 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
294 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
295 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
296 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
297 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
298 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
299 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
300 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
301 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
302 CH_{2}F H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
303 CH_{2}F CH_{3}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
304 CH_{2}F CH_{3}CH_{2}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
305 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
306 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
307 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
308 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
309 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
310 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
311 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
312 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
313 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
314 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
315 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
316 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
317 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
318 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
319 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
320 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
321 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
322 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
323 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
324 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
325 CH_{2}F CH_{3}CO CH_{3}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
326 CH_{2}F CH_{3}CH_{2}CO CH_{3}CH_{2}CO H CH_{3}
327 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{2}CO CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
328 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{3}CO CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H (CH_{2})_{10}CH_{3}
329 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
330 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H (CH_{2})_{15}CH_{3}
331 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{6}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H (CH_{2})_{17}CH_{3}
332 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{8}CO CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H (CH_{2})_{21}CH_{3}
333 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{10}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H CH_{3}
334 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
335 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{14}CO CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H (CH_{2})_{10}CH_{3}
336 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{16}CO CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
337 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{18}CO CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H (CH_{2})_{15}CH_{3}
338 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{20}CO CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H (CH_{2})_{17}CH_{3}
339 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{22}CO CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H (CH_{2})_{21}CH_{3}
340 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H CH_{3}
341 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
342 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
343 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
344 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{15}CH_{3}
345 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{17}CH_{3}
346 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{21}CH_{3}
347 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}
348 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
349 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
350 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
351 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{15}CH_{3}
352 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{17}CH_{3}
353 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{21}CH_{3}
354 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO CH_{3}
355 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
356 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
357 CH_{2}F CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
358 CHF_{2} H H H H
359 CHF_{2} H H CH_{3}CO H
360 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
361 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
362 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
363 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{15}CO H
364 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{17}CO H
365 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{21}CO H
366 CHF_{2} H CH_{3}CO H H
367 CHF_{2} H CH_{3}CH_{2}CO H H
368 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H
369 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H
370 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H
371 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H
372 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
373 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H
374 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H
375 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
376 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H
377 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H
378 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H
379 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H
380 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H
381 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
382 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
383 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
384 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
385 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
386 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
387 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
388 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
389 CHF_{2} CH_{3}CO H H H
390 CHF_{2} CH_{3}CH_{2}CO H H H
391 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H H
392 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H H
393 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H H
394 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H H
395 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H H
396 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H H
397 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H H
398 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H H
399 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H H
400 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H H
401 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H H
402 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H H
403 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}CO H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
404 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
405 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
406 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
407 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}CO H
408 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
409 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
410 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
411 CHF_{2} CH_{3}CO CH_{3}CO H H
412 CHF_{2} CH_{3}CH_{2}CO CH_{3}CH_{2}CO H H
413 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H
414 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H
415 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H
416 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H
417 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
418 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H
419 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H
420 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
421 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H
422 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H
423 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H
424 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H
425 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{22}CO CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H H
426 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H
427 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H
428 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
429 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
430 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
431 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
432 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
433 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
434 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
435 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
436 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO H
437 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
438 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
439 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
440 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO H
441 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H
442 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H
443 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO H
444 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
445 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
446 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{15}CH_{3}
447 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{16}CH_{3}
448 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{17}CH_{3}
449 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{18}CH_{3}
450 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{20}CH_{3}
451 CHF_{2} H H H (CH_{2})_{21}CH_{3}
452 CHF_{2} H H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
453 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
454 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
455 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
456 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{15}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
457 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{17}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
458 CHF_{2} H H CH_{3}(CH_{2})_{21}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
459 CHF_{2} H CH_{3}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
460 CHF_{2} H CH_{3}CH_{2}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
461 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
462 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
463 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
464 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
465 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
466 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
467 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
468 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
469 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
470 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
471 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
472 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
473 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
474 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
475 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
476 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
477 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
478 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
479 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
480 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
481 CHF_{2} H CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
482 CHF_{2} CH_{3}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
483 CHF_{2} CH_{3}CH_{2}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
484 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
485 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
486 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
487 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
488 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
489 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
490 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
491 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
492 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
493 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
494 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H H (CH_{2})_{13}CH_{3}
495 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H H (CH_{2})_{5}CH_{3}
496 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
497 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
498 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
499 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
500 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
501 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
502 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
503 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
504 CHF_{2} CH_{3}CO CH_{3}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
505 CHF_{2} CH_{3}CH_{2}CO CH_{3}CH_{2}CO H CH_{3}
506 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{2}CO CH_{3}(CH_{2})_{2}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
507 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{3}CO CH_{3}(CH_{2})_{3}CO H (CH_{2})_{10}CH_{3}
508 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
509 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO H (CH_{2})_{15}CH_{3}
510 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{6}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H (CH_{2})_{17}CH_{3}
511 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{8}CO CH_{3}(CH_{2})_{8}CO H (CH_{2})_{21}CH_{3}
512 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{10}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO H CH_{3}
513 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
514 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{14}CO CH_{3}(CH_{2})_{14}CO H (CH_{2})_{10}CH_{3}
515 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{16}CO CH_{3}(CH_{2})_{16}CO H (CH_{2})_{13}CH_{3}
516 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{18}CO CH_{3}(CH_{2})_{18}CO H (CH_{2})_{15}CH_{3}
517 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{20}CO CH_{3}(CH_{2})_{20}CO H (CH_{2})_{17}CH_{3}
518 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{22}CO CH_{3}(CH_{2})_{22}CO H (CH_{2})_{21}CH_{3}
519 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{6}CO H CH_{3}
520 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO H (CH_{2})_{5}CH_{3}
521 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
522 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
523 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{15}CH_{3}
524 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{17}CH_{3}
525 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{21}CH_{3}
526 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO CH_{3}
527 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
TABLA 1 (continuación)
No. R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} W
528 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
529 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
530 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{15}CH_{3}
531 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{17}CH_{3}
532 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{21}CH_{3}
533 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}CO CH_{3}
534 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{5}CO (CH_{2})_{5}CH_{3}
535 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{10}CO (CH_{2})_{10}CH_{3}
536 CHF_{2} CH_{3}(CH_{2})_{12}CO CH_{3}(CH_{2})_{4}CO CH_{3}(CH_{2})_{13}CO (CH_{2})_{13}CH_{3}
De los compuestos de los ejemplos anteriores, los preferidos son los Compuestos 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450 y 451.
Más preferidos son los Compuestos 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 219, 220, 221, 222, 269, 270, 271, 272, 398, 399, 400, 401, 448, 449, 450 y 451.
Los siguientes compuestos son los más preferidos.
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-hexanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 36)
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-octanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 38)
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-decanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 39)
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-dodecanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 40)
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-miristoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 41)
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-palmitoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 42)
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-estearoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico (Compuesto del ejemplo No. 43)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de hexilo (Compuesto del ejemplo No. 87)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de miristilo (Compuesto del ejemplo No. 88)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de cetilo (Compuesto del ejemplo No. 89)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de estearilo (Compuesto del ejemplo No. 91)
A continuación, se describe el procedimiento para la preparación del compuesto (1) de la presente invención
El compuesto (1) de la presente invención puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Procedimiento A, B o C que se muestra a continuación. Además, el compuesto (1) también puede ser preparados de acuerdo con el Procedimiento J que se describe más adelante.
El compuesto producto de partida (2) utilizado en los procedimientos A y B puede ser preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Procedimiento D, E, F o G que se muestra a continuación. Además, el compuesto producto de partida (5) utilizado en el Procedimiento C puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Procedimiento H que se muestra a continuación.
Los significados de R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, W, W^{a}, Me, Ac y Boc utilizados en las etapas de los Procedimientos A a J son los que se muestran a continuación.
Es decir, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y W tienen los mismos significados que los definidos anteriormente,
R^{2a} tiene el mismo significado que el definido para los anteriores R^{2} o representa un grupo protector del grupo hidroxilo (preferiblemente un grupo t-butildimetilsililo o un grupo isopropilideno tomado junto con el grupo protector del grupo hidroxilo de R^{3a}),
R^{2b} representa un grupo protector del grupo hidroxilo (preferiblemente un grupo t-butildimetilsililo),
R^{3a} tiene el mismo significado que el definido para los anteriores R^{3} o representa un grupo protector del grupo hidroxilo (preferiblemente un grupo t-butildimetilsililo o un grupo isopropilideno tomado junto con el grupo protector del grupo hidroxilo de R^{2a}),
R^{4a} tiene el mismo significado que el definido para los anteriores R^{4} o representa un grupo hidroxilo protegido (preferiblemente un grupo t-butildimetilsililo),
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono,
W^{a} tiene el mismo significado que el definido para los anteriores W o representa un grupo protector del grupo carboxilo (preferiblemente un grupo metilo, etilo, bencilo, allilo, metoximetilo, metiltiometilo, 2 -(trimetilsilil)etoximetoxi o difenilmetilo, más preferiblemente un grupo metilo, bencilo o difenilmetilo),
Ac representa un grupo acetilo,
Boc representa un grupo t-butoxicarbonilo, y
Me representa un grupo metilo.
A continuación, cada procedimiento se describirá en detalle.
(Procedimiento A)
4
El Procedimiento A es un procedimiento para preparar el compuesto (1) de la presente invención por eliminación del grupo protector del compuesto (3) obtenido por reacción del compuesto producto de partida (2) el cual es fácilmente asequible de acuerdo con el método descrito más adelante con N,N'-di-t-butoxicarboniltiourea.
(Etapa A-1)
La presente etapa es para preparar el compuesto (3) por reacción del compuesto (2) con N,N'-di-t-butoxicarboniltiourea en un disolvente inerte en presencia de una base y cloruro mercúrico.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que no afecte a la reacción e incluye hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; y amidas tales como N,N-dimetilacetamida y dimetilformamida, preferiblemente amidas (particularmente N,N-dimetilacetamida y dimetilformamida).
La base a utilizar aquí incluye preferiblemente bases orgánicas tales como trietilamina y dimetilaminopiridina.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de los productos utilizados, la base, la temperatura de reacción, etc. y está normalmente comprendida entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 5 y 10 horas.
Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado, por ejemplo, por filtración de la mezcla de reacción a presión reducida y se eliminan los insolubles, adición de un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo, lavado de la mezcla con agua, separación de la capa orgánica que contiene al compuesto deseado, secado de dicha capa sobre sulfato magnésico anhidro, y eliminación del disolvente por destilación.
En el caso en que sea necesario, el compuesto deseado puede ser purificado además por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa A-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (1) de la presente invención por reacción del compuesto (3) con un reactivo para la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que no afecte a la reacción e incluye preferiblemente alcoholes tales como metanol y etanol, agua y una mezcla de los mismos.
El reactivo para la eliminación es preferiblemente un ácido, y el ácido no está limitado de forma particular siempre que éste se utilice como un catalizador ácido en la reacción usual e incluye ácidos de Bronsted tales como ácidos inorgánicos, por ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, por ej. ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico; ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas de intercambio iónico, preferiblemente ácidos orgánicos (particularmente ácido acético y ácido trifluoroacético).
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de los productos, la base, la temperatura de reacción, etc. y está normalmente comprendido entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, y a continuación purificación del residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice.
Además, en el caso en el que R^{2a}, R^{3a} o R^{4a} es un grupo protector de un grupo hidroxilo o W^{a} es un grupo protector de un grupo carboxilo, éstos son además eliminados para obtener el compuesto (1) de la presente invención.
El método para la eliminación del grupo protector varía dependiendo del tipo de grupo protector y puede ser llevado a cabo de acuerdo con los métodos normalmente utilizados, por ejemplo, los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición (1991, Green y col.).
En el caso en el que del grupo protector de un grupo hidroxilo es un grupo trialquilsililo tal como un grupo tert-butildimetilsililo, se utiliza preferiblemente el ácido acético en una mezcla de agua y tetrahidrofurano, o se utiliza el fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano.
En el caso en el que del grupo protector de un grupo hidroxilo es un grupo isopropilideno, se utiliza el método de Etapa E-2 o E-4 que se describe más adelante.
En el caso en el que del grupo protector de un grupo carboxilo es un grupo difenilmetilo, se lleva a cabo una reducción catalítica, se utiliza un ácido tal como ácido acético y ácido trifluoroacético o se utiliza el complejo trifluoroborano-éter de dietilo.
En el caso en el que el grupo protector de un grupo carboxilo es un grupo bencilo, se lleva a cabo una reducción catalítica, y en el caso en el que del grupo protector es el grupo metilo, se lleva a cabo una hidrólisis.
(Procedimiento B)
5
El Procedimiento B es un procedimiento para preparar el compuesto (1) de la presente invención por reacción del compuesto producto de partida (2), que es fácilmente asequible de acuerdo con el método que se describe más adelante, con un agente de cianuración, reacción del compuesto resultante con amoníaco, y además, en el caso en que sea necesario, eliminación del grupo protector.
(Etapa B-1)
La presente etapa es para preparar un compuesto (4) por reacción del compuesto (2) con un agente de cianuración en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que no afecte a la reacción e incluye alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílicol, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida del ácido hexametilfosfórico; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano, preferiblemente alcoholes (particularmente metanol).
El agente de cianuración a utilizar incluye preferiblemente bromuro de cianógeno, y se utiliza de forma simultánea el acetato de sodio como base.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de los productos utilizados, la base, la temperatura de reacción, etc. y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por eliminación del disolvente por destilación y a continuación purificación del residuo por recristalización o cromatografía de columna con gel de sílice.
(Etapa B-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (1) de la presente invención por reacción del compuesto (4) con amoníaco en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que no afecte a la reacción e incluye preferiblemente alcoholes (particularmente metanol).
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de los productos utilizados, la base, la temperatura de reacción, etc. y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por eliminación del disolvente por destilación y a continuación purificación del residuo por recristalización o cromatografía de columna con gel de sílice.
De forma incidental, en el caso en el que R^{2a}, R^{3a} o R^{4a} es un grupo protector de un grupo hidroxilo, o W^{a} es un grupo protector de un grupo carboxilo, el compuesto de la presente invención es obtenido por eliminación del grupo protector de un modo similar al del Procedimiento A.
(Procedimiento C)
6
El Procedimiento C es un procedimiento para preparar el compuesto (1) de la presente invención por acilación parcial o completa de los grupos hidroxilo del compuesto producto de partida (5) que es fácilmente asequible de acuerdo con el método que se describe más adelante, y a continuación eliminación del grupo protector del compuesto resultante.
(Etapa C-1)
La presente etapa es para preparar el compuesto (6) por introducción de un grupo acilo deseado al compuesto (5) en un disolvente inerte.
El método de acilación incluye los siguientes métodos 1 a 3.
<Método 1>
El Método 1 es para la reacción de un compuesto de fórmula general: RCO-Hal o de un compuesto de fórmula general: RCO-O-COR
[en la que,
R representa un grupo alquilo, Hal representa un grupo a eliminar, y el grupo a eliminar no está limitado de forma particular siempre que éste sea un grupo a eliminar como un residuo nucleofílico e incluye preferiblemente un átomo de halógeno tal como cloro, bromo e yodo; a un grupo alcoxicarboniloxi inferior tal como metoxicarboniloxi y etoxicarboniloxi; un grupo alquilcarboniloxi halogenado tal como cloroacetiloxi, dicloroacetiloxi, tricloroacetiloxi y trifluoroacetiloxi; un grupo alcanosulfoniloxi inferior tal como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; un grupo halógeno alcanosulfoniloxi inferior tal como trifluorometanosulfoniloxi y pentafluoroetanosulfoniloxi; y un grupo arilsulfoniloxi tal como bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y p-nitrobencenosulfoniloxi, más preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo halógeno alcansulfoniloxi inferior y un grupo arilsulfoniloxi] con el compuesto (5) en un disolvente en presencia o ausencia de una base.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; y amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida del ácido hexametilfosfórico.
La base a utilizar no está limitada de forma particular siempre que ésta se utilice como una base en la reacción usual e incluye preferiblemente bases orgánicas tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina.
De forma incidental, la 4-(N,N-dimetilamino)piridina y la 4-pirrolidinopiridina pueden ser utilizadas en una cantidad catalítica por combinación de las mismas con otras bases, y otras sales de amonio cuaternario tales como cloruro de benciltrietilamonio y cloruro de tetrabutilamonio y éteres corona tales como el dibenzo-18-corona-6 también pueden ser añadidos a las mismas con el fin de llevar a cabo la reacción de forma efectiva.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
El tiempo de reacción varía principalmente dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto producto de partida, la base utilizada o el tipo de disolvente utilizado, y está normalmente comprendido entre 10 minutos y 3 días, preferiblemente entre 1 y 6 horas.
<Método 2>
El Método 2 es para la reacción de un compuesto de fórmula general: RCOOH [en la que R tiene el mismo significado que los definidos anteriormente] con el compuesto (5) en un disolvente en presencia o ausencia de ``un agente de esterificación'' y una cantidad catalítica de base.
El ``agente de esterificación'' a utilizar incluye aun agente de condensación; formiatos halogenados tales como cloroformiato de metilo y cloroformiato de etilo; y diésteres del ácido cianofosfórico tales como cianofosfato de dietilo. Dichos ``agentes de condensación'' incluyen N-hidroxi derivados tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxiimida; compuestos de disulfuro tales como disulfuro de 2,2'-dipiridilo; compuestos de ácido succínico tales como carbonato de N,N'-disuccinimidilo; compuestos de cloruro de ácido fosfínico tales como cloruro de N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico; derivados de oxalato tales como oxalato de N,N'-disuccinimidilo (DSO), oxalato de N,N'-diftalimida (DPO), oxalato de N,N'-bis(norbornenilsuccinimidilo) (BNO), oxalato de 1,1'-bis(benzotriazolilo) (BBTO), oxalato de 1,1'-bis(6-clorobenzotriazolilo) (BCTO) y oxalato de 1,1'-bis(6-trifluorometilbenzotriazolilo) (BTBO); sales de triarilfosfinas tales como triarilfosfinas, por ej. trifenilfosfina y ácido azodicarboxílico di-alquilo inferior -triarilfosfinas tales como azodicarboxilato de etilo-trifenilfosfina; N-alquilo inferior -5-arilisoxazolio-3'-sulfonatos tales como N-etil-5-fenilisoxazolio-3'-sulfonato; derivados de carbodiimida tales como N',N'-dicicloalquilcarbodiimidas, por ej. N',N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAPC); dihéteroarildiselenidos tales como di-2-piridildiselenido; arilsulfoniltriazolidas tales como p-nitrobenceno-sulfoniltriazolida; haluros de 2-halo-1-alquilo inferior piridinio tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; diarilfosforilazidas tales como difenilfosforilazida (DPPA); y derivados de imidazol tales como 1,1'-oxazolildiimidazol y N,N'-carbonildiimidazol, preferiblemente diarilfosforilazidas.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida del ácido hexametilfosfórico.
Como base a utilizar, pueden emplearse bases como las descritas en el anterior <Método 1>.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20ºC y 80ºC, preferiblemente entre 0ºC y temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, el compuesto producto de partida, el reactivo de la reacción o el tipo de disolvente utilizado, y está normalmente comprendido entre 10 minutos y 3 días, preferiblemente entre 30 minutos y un día.
<Método 3>
El Método 3 es para la reacción el compuesto de fórmula general: RCOOH [en la que R tiene el mismo significado que los definidos anteriormente] con el compuesto (5) en un disolvente en presencia de un dialquil éster de un ácido fosfórico halogenado tal como clorofosfato de dietilo y una base.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; y amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida del ácido hexametilfosfórico.
Como base a utilizar, pueden emplearse bases similares a las descritas en el anterior <Método 1>.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, preferiblemente entre temperatura ambiente y 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo principalmente de la temperatura de reacción, el compuesto producto de partida, el reactivo de la reacción o el tipo de disolvente utilizado, y está normalmente comprendida entre 10 minutos y 3 días, preferiblemente entre 30 minutos y un día.
En los anteriores <Método 1>, <Método 2> y <Método 3>, el compuesto (6), en el que se han introducido entre 1 y 3 grupos acilo, y el compuesto (5) pueden ser obtenidos controlando de forma apropiada una cantidad equivalente del agente de acilación utilizado en relación al compuesto (5).
Después de la reacción, el compuesto deseado (6) de la presente reacción es separado de la mezcla de reacción de acuerdo con el método convencional.
Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser obtenido por la neutralización apropiada de la mezcla de reacción, eliminación de los insolubles por filtración en el caso de que existan, adición de un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo, lavado el mismo con agua, separación de la capa orgánica que contiene al compuesto deseado, secado de dicha capa sobre sulfato magnésico anhidro y eliminación del disolvente por destilación.
El compuesto deseado obtenido de este modo puede ser separado y purificado, en el caso en que sea necesario, por una combinación apropiada de los métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o un método normalmente utilizable para la separación y purificación de compuestos orgánicos, por ejemplo, cromatografía de columna de adsorción utilizando soportes tales como gel de sílice alúmina, sistema de magnesio-gel de sílice Florisil; un método utilizando un agente de adsorción sintetizado tal como cromatografía de partición en columna utilizando soportes como Sephadex LH-20 (fabricado por Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (fabricado por Rohm & Haas Co., Ltd.) y Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Corp.), o cromatografía en columna de fase normal-fase reversa utilizando gel de sílice o gel de sílice alquilado (preferiblemente cromatografía líquida de alta resolución), y eluyendo el mismo con soluciones de elución apropiadas.
(Etapa C-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (1) de la presente invención por eliminación de un grupo t-butoxicarbonilo en el compuesto (6) en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a la de los procedimientos de la Etapa A-2.
Además, en el caso en el que W^{a} es un grupo protector de un grupo carboxilo, el compuesto (1) de la presente invención puede ser obtenido por eliminación adicional del mismo de un modo similar al de los procedimientos de la Etapa A-2.
\newpage
(Procedimiento D)
7
El Procedimiento D es para preparar el compuesto (2a) que es uno de los compuestos producto de partida en los Procedimientos A y B utilizando el compuesto producto de partida (7) fácilmente asequible de acuerdo con el método que se describe más adelante.
(Etapa D-1)
La presente etapa es para preparar un compuesto (8) por reacción del compuesto (7) con una base en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; y metanol, preferiblemente hidrocarburos halogenados y metanol.
La base a utilizar no está limitada de forma particular siempre que ésta no afecte otros grupos funcionales (por ejemplo, éster de metilo) e incluye preferiblemente metóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio y metóxido de potasio.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de los productos utilizados, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción con una solución de ácido clorhídrico/dioxano, eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, y a continuación purificación del residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice.
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(Etapa D-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (9) por reacción del compuesto (8) con un reactivo para la introducción de un grupo isopropilideno en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; y cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona, preferiblemente cetonas (particularmente acetona).
El reactivo a utilizar incluye preferiblemente 2,2-dimetoxipropano y ácidos tales como el ácido p-toluenosulfónico son utilizados como un catalizador.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de los productos utilizados, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendido entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por adición de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa D-3)
La presente etapa es, en el caso en que sea necesario, 1) para sustituir el grupo metilo de la parte del carboxilato de metilo con otro residuo éster, 2) para hidrolizar la parte carboxilato de metilo o 3) para introducir un grupo protector del grupo carboxilo o del residuo éster después de la hidrólisis de 2).
(Intercambio de éster)
La presente etapa es para preparar el compuesto (10) por reacción del compuesto (9) con un alcohol que pueda proporcionar el grupo éster deseado en un disolvente inerte en presencia de una base.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; y alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve. Preferiblemente, puede utilizarse como el disolvente un alcohol que forme el grupo éster deseado.
La base a utilizar incluye preferiblemente bases orgánicas tales como piridina, trietilamina, dietilamina y 4-N,N-dimetilaminopiridina.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción con un ácido, adición a la mezcla de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, etc., lavado del mismo con agua, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Difenilmetilación)
La presente etapa es para preparar el compuesto (10) por reacción del compuesto (9) con difenildiazometano en un disolvente inerte en presencia de un ácido de Lewis.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y clorobenceno; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y etilen glicol dimetil éter; y alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve, más preferiblemente alcoholes (particularmente metanol), hidrocarburos halogenados (diclorometano); y mezclas de los mismos.
El ácido de Lewis a utilizar incluye preferiblemente el complejo trifluoruro de boro-éter.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre 0 y 50ºC, preferiblemente temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida, del ácido de Lewis y de la temperatura de reacción, y está normalmente comprendido entre 10 minutos y 5 horas, preferiblemente entre 1 y 3 horas.
Después de la reacción, se elimina el disolvente por destilación y se lleva a cabo la purificación por recristalización o cromatografía para obtener el compuesto deseado.
(Hidrólisis)
La presente etapa es para preparar el compuesto (10) en el que W^{a} es un átomo de hidrógeno por hidrólisis del compuesto (9) en un disolvente inerte en presencia de una base.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; éteres tales como éter de dietilo y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; cetonas tales como acetona y metilo etilo cetona; agua; y mezclas de estos disolventes orgánicos y agua.
La base a utilizar incluye hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendido entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por enfriamiento de la mezcla de reacción, haciéndola débilmente ácida con ácido clorhídrico diluido, adición a la mezcla de reacción de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Introducción del grupo protector del grupo carboxilo o del residuo éster)
La presente etapa es para preparar el compuesto (10) por introducción del grupo protector o del residuo éster al grupo carboxilo en la posición 1 del compuesto (9) en el que W^{a} es un átomo de hidrógeno.
La introducción del grupo protector o del residuo éster varía dependiendo del tipo de residuo éster o del grupo protector, y puede ser llevada a cabo de acuerdo con los métodos utilizados de forma general en el campo de la química de la síntesis orgánica, por ejemplo, los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición (1991, Green y col.).
(Etapa D-4)
La presente etapa es para preparar el compuesto (2a) a partir del compuesto (10) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida del ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; ácidos carboxílicos alifáticos tales como ácido acético; y mezclas de estos disolventes orgánicos y agua, preferiblemente los alcoholes (particularmente metanol), los éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, los ácidos carboxílicos alifáticos tales como ácido acético, y mezclas de estos disolventes orgánicos y agua.
Como agente de reducción a utilizar, puede emplearse un catalizador tal como paladio sobre carbón, platino y níquel Raney en presencia de hidrógeno gas, y utilizándose de forma particularmente preferida un catalizador Lindlar (Pd-BaSO_{4} o Pd-CaCO_{3} y quinolina o acetato de plomo en combinación).
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10ºC y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendido entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por filtración de la mezcla de reacción a presión reducida para eliminar el catalizador, y eliminación del disolvente por destilación a presión reducida. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Procedimiento E)
8
El Procedimiento E es un procedimiento para preparar el compuesto (2b) o (2c) que es uno de los compuestos producto de partida en los Procedimientos A y B utilizando el compuesto producto de partida (10) que es fácilmente asequible de acuerdo con el método anterior.
(Etapa E-1)
La presente etapa es para preparar el compuesto (12) por introducción del grupo acilo deseado al compuesto (10) en un disolvente inerte.
Además, la presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la anterior Etapa C-1.
(Etapa E-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (13) por tratamiento del compuesto (12) con un reactivo para eliminar el grupo isopropilideno en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo.
Como reactivo utilizado para la eliminación, es preferible un ácido, y el ácido no está limitado de forma particular siempre que éste se utilice como un catalizador ácido en la reacción usual e incluye ácidos de Bronsted tales como ácidos inorgánicos, por ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico; y ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro y resinas de intercambio iónico, preferiblemente ácidos orgánicos (particularmente el ácido trifluoroacético).
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, y a continuación purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice.
Además, en la presente etapa, el grupo acilo (R^{6}) de la posición 7- es transferido a la posición 9-.
(Etapa E-3)
La presente etapa es para preparar el compuesto de partida deseado (2b) a partir del compuesto (13) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la anterior Etapa D-4.
(Etapa E-4)
La presente etapa es para preparar el compuesto (14) de la presente invención por tratamiento del compuesto (12) con un reactivo para eliminar el grupo isopropilideno en un disolvente inerte en presencia de un catalizador ácido.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente una mezcla de ácido acético (que es utilizado simultáneamente como catalizador ácido) y agua.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre 10 y 70ºC, preferiblemente entre 30 y 60ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendido entre 15 minutos y 24 horas, preferiblemente entre 10 y 20 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, adición a la mezcla de reacción de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo y de una solución acuosa de bicarbonato sódico, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa E-5)
La presente etapa es para preparar el compuesto de partida deseado (2c) a partir del compuesto (14) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a la de los procedimientos de la anterior Etapa D-4.
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(Procedimiento F)
9
El Procedimiento F es un procedimiento para preparar el compuesto (2d) o (2c) que es uno de los compuestos producto de partida en los Procedimientos A y B utilizando el compuesto producto de partida (14) que es fácilmente asequible de acuerdo con el método anterior.
(Etapa F-1)
La presente etapa es para preparar el compuesto (15) por reacción del compuesto (14) con un reactivo para la protección del grupo hidroxilo en un disolvente inerte.
El grupo protector no está limitado de forma particular e incluye preferiblemente un grupo tert-butildimetilsililo y un grupo tert-butildifenilsililo.
La sililación puede ser llevada a cabo de acuerdo con los métodos usuales. Por ejemplo, la sililación puede ser llevada a cabo por reacción de un haluro de tert-butildimetilsililo (particularmente cloruro) en dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 40ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 24 horas, preferiblemente entre 10 y 20 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por adición a la mezcla de reacción de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato sódico, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa F-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (16) por introducción del grupo acilo deseado al compuesto (15) en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a la de los procedimientos de la Etapa C-1.
(Etapa F-3)
La presente etapa es para preparar el compuesto (17) por reacción del compuesto (16) con un reactivo para la eliminación del grupo protector (preferiblemente un grupo tert-butildimetilsililo o un grupo tert-butildifenilsililo) del grupo hidroxilo en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar incluye preferiblemente alcoholes tales como metanol y etanol, agua y mezclas de los mismos.
Como reactivo para la eliminación se utilizan preferiblemente ácidos, no estando el ácido limitado de forma particular siempre que éste se utilice como el catalizador ácido en las reacciones usuales e incluye ácidos de Bronsted tales como ácidos inorgánicos, por ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, por ej. ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico, y ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro, y resinas de intercambio iónico, preferiblemente ácidos orgánicos (particularmente ácido acético y ácido trifluoroacético).
También pueden ser utilizados, si se desea, los reactivos que producen un ión fluoruro tal como el fluoruro de tetrabutilamonio fluoruro.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendido entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, y a continuación purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice.
En la presente etapa, el grupo acilo (R^{7}) de la posición 8- es transferido a la posición 9-.
(Etapa F-4)
La presente etapa es para preparar el compuesto (18) por 1) protección del grupo hidroxilo en la posición 8- del compuesto (17) o 2) introducción del grupo acilo deseado, en el caso que se desee.
(Introducción del grupo acilo)
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a la de los procedimientos de la Etapa C-1.
(Introducción de del grupo protector)
Como grupo protector, es preferible el grupo tert-butildimetilsililo, y la introducción del grupo protector se lleva a cabo utilizando el triflato de tert-butildimetilsililo y lutidina en cloruro de metileno.
(Etapa F-5)
La presente etapa es para preparar el compuesto de partida deseado (2d) a partir del compuesto (18) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-4.
(Etapa F-6)
La presente etapa es para preparar el compuesto de partida deseado (2e) entre el compuesto (16) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-4.
(Procedimiento G)
10
El Procedimiento G es un procedimiento para preparar el compuesto (2f) o (2g) que es uno de los compuestos de materia prima de los Procedimientos A y B utilizando los anteriores compuestos (13) o (14) descritos anteriormente.
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(Etapa G-1)
La presente etapa es para preparar el compuesto (19) por introducción del grupo acilo deseado al compuesto (13) en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa C-1.
(Etapa G-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto de partida deseado (2f) a partir del compuesto (19) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-4.
(Etapa G-3)
La presente etapa es para preparar el compuesto (20) por introducción del grupo acilo deseado al compuesto (14) en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa C-1.
(Etapa G-4)
La presente etapa es para preparar el compuesto de partida deseado (2g) a partir del compuesto (20) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-4.
(Procedimiento H)
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113
El Procedimiento H es un procedimiento para preparar el compuesto (5) que es el compuesto producto de partida en el Procedimiento C utilizando el compuesto bien conocido (26) descrito en Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980) o en la patente WO 95/32955.
(Etapa H-1)
La presente etapa es para preparar el compuesto (27) por reacción del compuesto conocido (26) con un agente de azidación en un disolvente inerte.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; y nitrilos tales como acetonitrilo.
El reactivo a utilizar no está limitado de forma particular siempre que sea usualmente utilizado para reacciones de azidación e incluye preferiblemente derivados de azida de diaril fosfórico tales como azida del difenil fosfórico; trialquilsililazidas tales como trimetilsililazida y trietilsililazida y sales de metales alcalinos azidadas tales como azida de sodio y azida de potasio, preferiblemente la azida de sodio.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción con una solución de ácido clorhídrico/dioxano, y purificación del residuo obtenido por eliminación del disolvente por destilación a presión reducida y por cromatografía sobre gel de sílice.
(Etapa H-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (28) por reacción del compuesto (27) con un agente de t-butoxicarbonilación en un disolvente inerte.
La t-butoxicarbonilación puede ser llevada a cabo por reacción del dicarbonato de di-tert-butilo o del 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo en un disolvente inerte (por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano y dioxano; y amidas tales como dimetilformamida, en presencia de una base (por ejemplo, 4- (N,N-dimetilamino)piridina).
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por neutralización de la mezcla de reacción, eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, adición al mismo de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa H-3)
La presente etapa es para preparar el compuesto (29) por reacción del compuesto (28) con una base en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-1.
(Etapa H-4)
La presente etapa es para acetilar el compuesto (29) en un disolvente inerte. La acetilación se lleva a cabo de acuerdo con el método usual para la protección de un grupo hidroxilo. Por ejemplo, la acetilación puede ser llevada a cabo por 1) reacción con anhídrido acético en piridina o 2) reacción con haluro de acetilo (particularmente cloruro) en cloruro de metileno en presencia de un catalizador básico (por ejemplo, trietilamina y 4-N,N-dimetilaminopiridina).
Después de la reacción, el compuesto deseado puede ser obtenido por eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, adición al residuo de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo y de una solución acuosa de bicarbonato sódico, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa H-5)
La presente etapa es para preparar el compuesto (30) por tratamiento del compuesto obtenido en la Etapa H-4 con un reactivo que elimina un grupo t-butoxicarbonilo en un disolvente inerte.
La eliminación del grupo t-butoxicarbonilo se lleva a cabo de acuerdo con los métodos usuales.
El disolvente a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste no inhiba la reacción y disuelva el producto de partida en alguna extensión, e incluye preferiblemente hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida del ácido hexametilfosfórico; y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano, preferiblemente los hidrocarburos halogenados (particularmente cloruro de metileno).
El reactivo a utilizar no está limitado de forma particular siempre que éste sea utilizado de forma usual e incluye preferiblemente ácido clorhídrico.
La temperatura de reacción está normalmente comprendida entre -10 y 50ºC, preferiblemente entre 10 y 30ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo del producto de partida utilizado, la base, la temperatura de reacción, etc., y está normalmente comprendida entre 15 minutos y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 10 horas.
Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado, por ejemplo, por eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, adición a la mezcla de reacción de un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo y de una solución acuosa de bicarbonato sódico, extracción del compuesto deseado con acetato de etilo, y eliminación del disolvente por destilación. El compuesto deseado puede ser purificado además, en el caso en que sea necesario, por recristalización o por diferentes tipos de cromatografías.
(Etapa H-6)
La presente etapa es para preparar el compuesto (7) por introducción del grupo acilo deseado al compuesto (30) en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa C-1.
(Etapa H-7)
La presente etapa es para preparar el compuesto (32) a partir del compuesto (7) utilizando un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-4.
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(Etapa H-8)
La presente etapa es para preparar el compuesto (33) por reacción del compuesto (32) con N,N'-di-t-butoxicarboniltiourea en un disolvente inerte en presencia de una base y cloruro mercúrico.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa A-1.
(Etapa H-9)
La presente etapa es para preparar el compuesto (34) por reacción del compuesto (33) con una base en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-1.
(Etapa H-10)
Intercambio de éster, hidrólisis, protección o esterification
La presente etapa es 1) para sustituir el grupo metilo de la parte carboxilato de metilo con otro residuo éster, 2) para hidrolizar la parte carboxilato de metilo, o 3) para introducir un grupo protector del grupo carboxilo o un residuo éster después de la hidrólisis en 2), en el caso en que se desee.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-3.
El compuesto (1) de la presente invención también puede ser preparado de acuerdo con procedimientos distintos de los descritos anteriormente. Particularmente, es posible preparar el compuesto (1) de la presente invención por intercambio del orden de las etapas de los Procedimientos A y H descritos anteriormente dependiendo de las situaciones. Por ejemplo, el compuesto (1) de la presente invención puede ser preparado de acuerdo con el Procedimiento J que se muestra a continuación utilizando el compuesto (10) obtenido como un intermedio en el Procedimiento D.
(Procedimiento J)
12
120
121 
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(Etapa J-1)
La presente etapa se lleva a cabo en el caso en que sea necesario, y es para preparar el compuesto (35) por introducción del grupo acilo deseado al compuesto (10) en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa C-1 descritos anteriormente.
(Etapa J-2)
La presente etapa es para preparar el compuesto (36) por reacción del compuesto (35) con un agente de reducción en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa D-4 descritos anteriormente.
(Etapa J-3)
La presente etapa es para preparar el compuesto (37) por reacción del compuesto (36) con N,N'-di-t-butoxicarboniltiourea en un disolvente inerte en presencia de una base y cloruro mercúrico.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa A-1 descritos anteriormente.
(Etapa J-4)
La presente etapa se lleva a cabo en el caso en que sea necesario, y es para preparar el compuesto (38) por eliminación del grupo protector del grupo carboxilo del compuesto (37).
El método de eliminación del grupo protector varía dependiendo del tipo de grupo protector, y puede ser llevado a cabo de acuerdo con los métodos normalmente utilizados, por ejemplo, los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición (1991, Green y col.).
En el caso en que el grupo protector es un grupo difenilmetilo, se lleva a cabo una reducción catalítica, se utilizan ácidos tales como ácido acético y ácido trifluoroacético o se utiliza un complejo de trifluoruro de boro- éter de dietilo.
En el caso en el que del grupo protector del grupo carboxilo es un grupo bencilo, se lleva a cabo una reducción catalítica, y en el caso en que el grupo protector es un grupo alquilo tal como metilo y etilo, se lleva a cabo una hidrólisis.
(Etapa J-5)
La presente etapa es para preparar el compuesto (1j) de la presente invención por reacción del compuesto (38) con un reactivo para la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo y del grupo isopropilideno en un disolvente inerte.
La presente etapa puede ser llevada a cabo de forma similar a los procedimientos de la Etapa E-2.
El compuesto de ácido neuramínico (1) así obtenido o una sal del mismo puede ser convertido, en el caso en que sea necesario, en otras sales farmacológicamente aceptables.
El compuesto de ácido neuramínico (1) de la presente invención sufre una hidrólisis debido a la acción de la hidrolasa presente en un cuerpo vivo y muestra una excelente actividad inhibitoria de la replicación viral y una actividad inhibitoria de la sialidasa. Además, si el compuesto de ácido neuramínico (1) es administrado a ratones infectados con virus de la gripe, el compuesto muestra efectos terapéuticos contra la infección superiores s los del Compuesto A (GG-167) descrito en la patente WO91/16320 (solicitud PCT japonesa (Kokai) No. Hei 5-507068). De este modo, el compuesto de ácido neuramínico (1) de la presente invención es útil como un agente terapéutico o un agente preventivo (preferiblemente un agente terapéutico) para infecciones víricas (preferiblemente infecciones por el virus de la gripe).
La forma de administración del compuesto de ácido neuramínico de la presente invención incluye, por ejemplo, la administración oral o la administración intranasal por soluciones tales como agentes líquidos, co-disolventes acuosos, etc., aerosoles, polvos, etc. De estas preparaciones, las soluciones tales como agentes líquidos y co-disolventes acuosos son preparadas por métodos bien conocidos utilizando agua purificada, disolventes orgánicos farmacológicamente aceptables (por ejemplo, etanol, propilen glicol, PEG 400, etc.), y estabilizantes (paraoxibenzoates tales como metilparaben y propilparaben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido dehidroacético, etc.). Los aerosoles son preparados por métodos bien conocidos utilizando un propelente tal como los diferentes tipos de gases Freon y nitrógeno gas, y un agente de superficie activa tal como la lecitina. Los polvos son preparados por los métodos bien conocidos utilizando excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos tales como azúcares, por ej. lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; almidones, por ej. almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y carboximetil almidón; celulosas, por ej. celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetilo celulosa de calcio y carboximetil celulosa de sodio con puentes internos; goma arábica; dextrano; y Pullulano, y excipientes inorgánicos tales como silicatos, por ej. anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintetizado y metasilicato aluminato de magnesio; fosfatos, por ej. fosfato de calcio; carbonatos, por ej. carbonato de calcio; y sulfatos, por ej. sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como goma de abejas y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, por ej. sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sal sódica de ácidos grasos; laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico e hidrato del ácido silícico; y los anteriores almidones), estabilizantes (paraoxibenzoatos tales como metilparaben y propilparaben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico), correctores (por ejemplo, normalmente se utilizan edulcorantes, acidulantes, perfumes), diluyentes, etc.
Aunque la dosis de los ingredientes activos variará dependiendo del estado de la enfermedad, la edad del paciente, los métodos de administración, etc., por ejemplo, en el caso de soluciones, es deseable administrar el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) como límite inferior y 1000 mg (preferiblemente 500 mg) como límite superior, en el caso de polvos secos, es deseable administrar el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) como límite inferior y 1000 mg (preferiblemente 500 mg) como límite superior, y en el caso de aerosoles, es deseable administrar el ingrediente activo en una cantidad de 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) como límite inferior y 1000 mg (preferiblemente 500 mg) como límite superior, una o varias veces al día en los anteriores métodos de administración, dependiendo del estado de la enfermedad.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describirá en mayor detalle por vía de los Ejemplos de Preparación y de los ejemplos de Ensayo que se incluyen a continuación.

Claims (31)

1. Un compuesto representado por la fórmula (1):
13
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} representa un grupo metilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno;
R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono; y
W representa un átomo de hidrógeno o un residuo éster;
con la condición de que se excluyen los compuestos de fórmula (1) en los que cada uno de los R^{2}, R^{3}, R^{4} y W es un átomo de hidrógeno.
2. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor.
3. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo, monofluorometilo o difluorometilo.
4. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo.
5. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono.
6. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono.
7. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo.
8. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono.
9. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono.
10. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo.
11. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono.
12. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono.
13. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno, o un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo.
14. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
15. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
16. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
17. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un grupo hexanoilo, octanoilo, decanoilo, dodecanoilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo, y cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
18. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en la que W es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono.
19. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en la que W es un átomo de hidrógeno.
20. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en la que W es un residuo éster.
21. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en la que W es un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono.
22. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un residuo éster.
23. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono.
24. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo que pueden estar sustituido con uno o más átomos de flúor, R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 3 y 25 átomos de carbono, cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un átomo de hidrógeno o un residuo éster.
25. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 25 átomos de carbono, cada uno de los R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 18 átomos de carbono.
26. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo, R^{2} es un grupo acilo alifático de entre 6 y 20 átomos de carbono, y cada uno de los R^{3}, R^{4} y W es un átomo de hidrógeno.
27. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de flúor, cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un residuo éster.
28. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo metilo, cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y W es un grupo alquilo de entre 6 y 18 átomos de carbono.
29. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el siguiente grupo de compuestos:
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-hexanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-octanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-decanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-dodecanoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-miristoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-palmitoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
ácido 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-O-estearoil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico,
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de hexilo,
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de miristilo,
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de cetilo, y
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoato de estearilo.
30. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 29.
31. Uso del compuesto de fórmula (1) o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones víricas.
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