HU226130B1

HU226130B1 - Neuraminic acid compounds, medicaments containing the same and method for producing the same medicaments

Info

Publication number: HU226130B1
Application number: HU9903632A
Authority: HU
Inventors: Takeshi Honda; Yoshiyuki Kobayashi; Makoto Yamashita
Original assignee: Daiichi Sankyo Company
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2008-05-28
Also published as: DE69721553D1; NO990672D0; KR100526666B1; ES2198002T3; AU723994B2; DK0934939T3; CN1232461A; HK1022687A1; EP0934939A4; EP0934939B1; HUP9903632A3; DE69721553T2; CZ36599A3; IL128358A0; PT934939E; CN1126752C; AU3785897A; NO990672L; HUP9903632A2; CA2263336A1

Description

A leírás terjedelme 52 oldal (ezen belül 9 lap ábra)

HU 226 130 Β1

A jelen találmány neuraminsawegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra, amelyek kiváló in vivő szialidázgátló hatással rendelkeznek, hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, amelyek influenzavírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, a vegyületek influenzavírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazására, influenzavírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas eljárásra, amely során meleg vérű állatoknak a vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk, vagy a vegyületek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az influenza vírusos fertőzés által okozott betegség. A vírus proliferálódása a folyamatok egyike szerint úgy megy végbe, hogy a sejtfelületen bimbózó szubvírusok a sejtről leválnak. Az ilyen szubvírusok a sejtfelületen levő sziálsavhoz kapcsolódnak a szubvírus felületén található hemagglutinin közvetítésével. A szubvírusok a sejtről annak következtében válnak le, hogy a szubvírus felületén levő szialidáz a sziálsavat lebontja, ezáltal a környező sejtekben egy szekunder fertőzés alakul ki. Ily módon a szialidáz gátlása lehetővé tenné a szubvírusoknak a sejt felületéről történő leválásának gátlását, és megakadályozná a másodlagos fertőzést. Ennek megfelelően egy olyan anyag, amely szialidázgátló hatással rendelkezik, influenza kezelésére vagy megelőzésére (de előnyösen kezelésére) hatékonyan használható.

Szialidázgátló hatású és sztálsav- (neuraminsav) vázat tartalmazó ismert vegyületeket írnak le a WO91/16320 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben [amely a Hei 5-507068 számon közzétett (Kokai) japán PCT bejelentésnek felel meg]. A vegyületek közül az A vegyületet (GG-167) influenza kezelésére alkalmas gyógyszerré fejlesztették.

A jelen találmány feltalálói alapos kutatást folytattak olyan származék előállítására, amelynek az influenzafertőzésre gyakorolt terápiás hatása a WO91/16320 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben [amely a Hei 5-507068 számon közzétett (Kokai) japán PCT bejelentésnek felel meg] leírt A vegyületénél jobb, és a származék farmakológiai hatásával kapcsolatban. Ennek eredményeként azt találták, hogy az A vegyület 7- és 8-helyzetű és/vagy 9-helyzetű hidroxilcsoportjának acilszármazékai és az 1-helyzetű karboxilcsoport észterszármazékai az A vegyülethez hasonlóan kiváló in vivő vírusszaporodást gátló hatással és szialidázgátló hatással rendelkeznek, míg a fertőzésre az A vegyületnél jobb terápiás hatást fejtenek ki, amikor influenzavírussal fertőzött egereknek adagoljuk, ezért influenzaellenes szerként használhatók, és ez képezte a jelen találmány alapját.

A jelen találmány neuraminsawegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, amelyek kiváló in vivő szialidázgátló hatással rendelkeznek, hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket, amelyek influenzavírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak, a vegyületek influenzavírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazását, influenzavírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas eljárást, amely során meleg vérű állatoknak a vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk, vagy a vegyületek előállítására alkalmas eljárást bocsát rendelkezésre.

A jelen találmány szerinti neuraminsav (1) általános képletű, a képletben R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet; R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 3-25 szénatomos alifás acilcsoport, és W jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, azzal a megkötéssel, hogy azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, és R², R³, R⁴, valamint W jelentése egyaránt hidrogénatom, ki vannak zárva.

A fenti (1) általános képletben a helyettesítők jelentése a következő.

R¹ jelentésében az „1—4 szénatomos alkilcsoport” vagy az „1-4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, többek között például metil-, etil-, π-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- és terc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport.

R¹ jelentésében az „1-4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet” meghatározásban a „halogénatom például fluoratom, klóratom és brómatom, előnyösen fluoratom.

R¹ jelentésében „az 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet meghatározásban az „1-4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet többek között például monofluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1-fluoretil-, 2-fluor-etil-, 1-fluor-propil- 2-fiuor-propil-, 3-fluorpropil-, 4-fluor-butil-, monoklór-metil-, diklór-metil-, triklór-metil-, 1-klór-etil-, 2-klór-etil-, 1-klór-porpil-, 2-klórpropil-, 3-klór-propil-, 4-klór-butil-, monobróm-metil-,

1-bróm-etil-, 2-bróm-etil-, 1-bróm-propil-, 2-bróm-propil-, 3-bróm-propil-, 4-bróm-butil- és fluor-klór-metil-csoport, előnyösen fluoratommal helyettesített metilcsoport, előnyösebben monofluor-metil- és difluor-metil-csoport.

Ezért R¹ jelentésében „az 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet meghatározás egészében véve előnyösen metilcsoportot, amely fluoratommal helyettesített lehet, előnyösebben metil-, monofluor-metil- és difluor-metilcsoportot, és legelőnyösebben metilcsoportot jelent.

R², R³ és R⁴ jelentésében „a 3-25 szénatomos alifás acilcsoport” például egy alkil-karbonil-csoport, így propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, oktanoil-, nonil-karbonil-, decil-karbonil-, 3-metil-nonil-karbonil-, 8-metil-nonil-karbonil-, 3-etil-oktil-karbonil-, 3,7-dimetil-oktíl-karbonil-, undecil-karbonil-, dodecil-karbonil-, tridecil-karbonil-, tetradecil-karbonil-, pentadecil-karboníl-, hexadecil-karbonil-, 1-metil-pentadecil-karbonil-, 14-metil-pentadecil-karbonil-, 13,13-dimetil-tetradecil-karbonil-, heptadecil-karbonil-, 15-metil-hexadecil-karbonil-, oktadecil-karbonil-, 1-metil-heptadecil-karbonil-, nonadecil-karbonil-, eikozil-karbonil-, trikozil-karbonil- és tetrakozil-karbonil-csoport,

HU 226 130 Β1 előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport.

R², R³ és R⁴ jelentése összességében véve előnyösen hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos acilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport.

R², R³ és R⁴ kombinációi például a következők lehetnek:

(a) olyan kombináció, amelyben R² jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, (b) olyan kombináció, amelyben R³ jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és R² és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, (c) olyan kombináció, amelyben R⁴ jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és R² és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom, (d) olyan kombináció, amelyben R² és R³ jelentése egyaránt 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és R⁴ jelentése hidrogénatom, (e) olyan kombináció, amelyben R² és R⁴ jelentése egyaránt 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és R³ jelentése hidrogénatom, (f) olyan kombináció, amelyben R³ és R⁴ jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és R² jelentése hidrogénatom, (g) olyan kombináció, amelyben R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt 3-25 szénatomos alifás acilcsoport (előnyösen 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, előnyösebben 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, különösen előnyösen hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport), és (h) olyan kombináció, amelyben R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom.

Ezek közül a kombinációk közül az (a) vagy a (h) előnyös.

W jelentésében „az észtermaradék” többek között például „alkilcsoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, n-hexil-, izohexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metilpentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetilbutil-, 1,1 -dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetilbutil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, 1-metil-hexil-,

2- metil-hexil-, 3-metil-hexil-, 4-metil-hexil-, 5-metilhexil-, 1 -propil-butil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 1-metilheptil-, 2-metil-heptil-, 3-metil-heptil-, 4-metil-heptil-, 5-metil-heptil-, 6-metil-heptil-, 1-propil-pentil-, 2-etil-hexil-, 5,5-dimetil-hexil-, nonil-, 3-metil-oktil-, 4-metiloktil-, 5-metil-okti!-, 6-metil-oktil-, 1-propil-hexil-, 2-etilheptil-, 6,6-dimetil-heptil-, decil-, 1-metil-nonil, 3-metilnonil-, 8-metil-nonil-, 3-etil-oktil-, 3,7-dimetil-oktil-, 7,7dimetil-oktil-, undecil-, 4,8-dimetil-nonil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, 3,7,11-trimetil-dodecil-, hexadecil-, 4,8,12-trimetil-tridecil-, 1-metil-pentadecil-, 14-metil-pentadecil-, 13,13-dimetil-tetradecil-, heptadecil-, 15-metil-hexadecil-, oktadecil-, 1-metilheptadecil-, nonadecil-, eikozil-, 3,7,11,15-tetrametilhexadecil-, heneikozil-, dokozil-, trikozil- és tetrakozilcsoport; „alkenilcsoport, így etenil-, 1-propenil-, 2-propenil-, 1-metil-2-propenil-, 1-metil-1-propenil-, 2-metil1- propenil-, 2-metil-2-propenil-, 2-etil-2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 1-metil-2-butenil-, 1-metil-1-butenil-,

3- metil-2-butenil-, 1-etil-2-butenil-, 3-butenil-, 1-metil-3butenil-, 2-metil-3-butenii-, 1-etil-3-butenil-, 1-pentenil-,

2- pentenil-, 1-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-,

3- pentenil-, 1-metil-3-pentenil-, 2-metil-3-pentenil-,

4- pentenil-, 1-metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-,

1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- és 5-hexenil-csoport; „alkinilcsoport”, így etinil-, 2-propinil-, 1-metil-2-propinil-, 2-metil-2-propinil-, 2-etil-2-propinil-, 2-butinil-, 1-metil-2-butinil-, 2-metil-2-butinil-, 1 -etil-2-butinil-, 3-butinil-, 1 -metil-3-butinil-, 2-metil-3-butinil-, 1-etil3-butinil-, 2-pentinil-, 1-metil-2-pentinil-, 2-metil-2pentinil-, 3-pentinil-, 1 -metil-3-pentinil-, 2-metil-3pentinil-, 4-pentinil-, 1-metil-4-pentinil-, 2-metil-4pentinil-, 2-hexinil-, 3-hexinil-, 4-hexinil- és 5-hexinilcsoport; „halogén-(kevés szénatomos alkil)-csoport, így trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2triklór-etil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-jódetil-, 3-klór-propil-, 4-fluor-butil-, 6-jód-hexil- és 2,2-dibróm-etil-csoport; „hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, így 2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 3-hidroxipropil-, 3,4-dihidroxi-butil- és 4-hidroxi-butil-csoport; „(alifás acil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, így acetil-metil-csoport; „1-3 arilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, így benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, α-naftil-metil-, β-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 6-fenil-hexil-, α-naftil-difenil-metil- és 9-antril-metil-csoport; „olyan aralkilcsoport, amelyben az arilgyűrű kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés

HU 226 130 Β1 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, így 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetilbenzil-, 3,4,5-trimetil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-difenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil-, 4-ciano-benzil-, 4-ciano-benzil-difenil-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil-, piperonil- és 4-(metoxi-karbonil)-benzil-csoport; „tri(alkil- és/vagy fenil)-szilil-csoport”, így trimetil-szilil-, trietilszilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di(terc-butil)-szilil-, triizopropil-szilil-, metil-difenil-szilil-, izopropil-difenil-szilil-, butil-difenil-szilil- és fenil-diizopropil-szilil-csoport; „biológiai úton, így élő szervezetben hidrolízissel hasítható védőcsoport”, így olyan észter, amelynek az emberi szervezetben történő hidrolízise a szabad savat vagy annak sóját eredményezi, például „(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, így metoximetil-, 1-etoxi-etil-, 1-metil-1-metoxi-etil-, 1-izopropoxietil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 1,1-dimetil-1-metoximetil-, etoxi-metil-, η-propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, n-butoxi-metil- és terc-butoxi-metil-csoport; „(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport”, így 2-metoxi-etoxi-metilcsoport; „aril-oxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport”, így fenoxi-metil-csoport; „halogénezett (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, így 2,2,2triklór-etoxi-metil- és bisz(2-klór-etoxi)-metil-csoport; „(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport”, így metoxi-karbonil-metil-csoport; „ciano-(kevés szénatomos alkil)-csoport”, így cianometil- és 2-ciano-etil-csoport; „(kevés szénatomos alkil)-tio-metil-csoport, így metil-tio-metil- és etil-tio-metil-csoport; „aril-tio-metil-csoport”, így fenil-tio-metil- és naftil-tio-metil-csoport; „(kevés szénatomos-alkilszulfonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, amely halogénatommal lehet helyettesítve”, így 2-metánszulfoniletil- és 2-(trifluor-metánszulfonil)-etil-csoport; „aril-szulfonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport”, így 2-benzolszulfonil-etil- és 2-toluolszulfonil-etil-csoport; „(alifás acil-oxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport”, így formiloxi-metil-, acetoxi-metil-, (propionil-oxi)-metil-, butiriloxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izovaleriloxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, 1-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1-(propionil-oxi)-etil-, 1-(butiril-oxi)-etil-, 1-(pivaloil-oxi )-etil-, 1 -(valeril-oxi)-etil-, 1 -(izovaleril-oxi)-etil-, 1 -(hexanoil-oxi)-etil-, 2-(formil-oxi)-etil-, 2-acetoxi-etil-,

2-(propionil-oxi)-etil-, 2-(butiril-oxi)-etil-, 2-(pivaloil-oxi)etil-, 2-(valeril-oxi)-etil-, 2-(izovaleril-oxi)-etil-, 2-(hexanoil-oxi)-etil-, 1 -(formil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, 1-(propionil-oxi)-propil-, 1-(butiril-oxi)-propil-, 1-(pivaloil-oxi)-propil-, 1-(valeril-oxi)-propil-, l-(izovaleril-oxi)propil-, 1-(hexanoil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-butil-, 1-(propion il-oxi)-bu ti I-, 1 -(bu ti ri l-oxi )-buti I-, 1 - (pi valói l-oxi )-butil-, 1-acetoxi-pentil-, 1-(propionil-oxi)-pentil-, 1-(butiriloxi)-pentil-, 1 -(pivaloil-oxi)-pentil- és 1 -(pivaloil-oxi)-hexil-csoport; „(cikloalkil-karbonil-oxi)-(kevés szénatomos)-aikil-csoport így ciklopentanoil-oxi-metil-, ciklohexanoil-oxi-metil-, 1 -(ciklopentanoil-oxi)-etil-, 1 -(ci klohexanoi l-oxi )-eti I-, 1 -(ci klope ntanoi l-oxi )-propil-,

-(ciklo-hexanoil-oxi)-propil-, 1 -(ciklopentanoil-oxi)-butil-csoport és 1-(ciklohexanoil-oxi)-butil-; „(aromás aciloxi)-(kevés szénatomos)-alkil-csoport”, így benzoil-oximetil-csoport; „(alkoxi-karbonil-oxi)-alkil-csoport, így metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oximetil-, pentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, hexil-oxi-karbonilοχί-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexiloxi-karbonil-oxi-(ciklohexil-)-metil-, 1-(metoxi-karboniloxi)-etil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(butoxikarboni l-oxi)-eti I-, 1 -(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(pentil-oxi-karboniloxi)-etil-, 1-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentiloxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)propil-, 1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklopentil-oxi-karbon il-oxi)-butil-, 1 -(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-butil-, 1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxikarbonil-oxi)-propil-, 2-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(butoxi-karbonil-oxi)etil, 2-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etii-, 2-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(metoxikarbonil-oxi)-propil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(izopropoxi-karboniloxi)-propil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(izobutoxikarbonil-oxi)-propil-, 1 -(pentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(hexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(metoxi-karboniloxi)-butil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(izobutoxi-karbonil-oxi)butil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1-(etoxi-karboniloxi)-pentil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-hexil- és 1-(etoxikarbonil-oxi)-hexil-csoport; „oxo-dioxolenil-metilcsoport, így (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil-, [5-(4-metil-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]-metil-, [5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]-metil-, [5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]-metil-, [5-(4-klór-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]-metil-, (2-oxo1,3-dioxolen-4-il)-metil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilés (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil-csoport; „ftalidilcsoport, így ftalidil-, dimetil-ftalidil- és dimetoxi-ftalidil-csoport; „arilcsoport”, így fenil- és indanílcsoport; és „karboxi-alkil-csoport, így karboxi-metil-csoport; előnyösen „alkilcsoport, ami előnyösebben 1-18 szénatomos alkilcsoport.

Abban az esetben, amikor R², R³ és R⁴ legalább egyike 3-25 szénatomos alifás acilcsoportot jelent, a W „észtermaradék” előnyösen 1-18 szénatomos alkilcsoport. Ilyenkor W egészében előnyösen hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben hidrogénatom.

Abban az esetben, amikor R², R³ és R⁴ mindegyikének jelentése hidrogénatom, W „észtermaradék” jelentése előnyösen 1-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben 6-18 szénatomos alkilcsoport. Ekkor W jelentése összességében előnyösen észtermaradék, előnyösebben 6-18 szénatomos alkilcsoport.

HU 226 130 Β1

A „gyógyászatilag elfogadható sója meghatározás alkálifémsókat, így nátrium-, kálium- és lítiumsókat, alkáliföldfémsókat, így kalcium- és magnéziumsókat, fémsókat, így alumínium-, vas-, cink-, réz-, nikkel- és kobaltsókat, szervetlen aminsókat, így ammóniumsókat, szerves aminsókat, így a terc-oktil-amin, dibenzilamin, morfolin, glükozamin, fenil-glicin-alkil-észter, etilén-diamin, N-metil-glükamin, guanidin, dietil-amin, trietil-amin, diciklohexil-amin, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, prokain, dietanol-amin, N-benzil-fenil-etilamin, piperazin, tetrametil-ammónium és trisz(hidroximetil)-amino-metán sóit; halogénezett hidrosavak sóit, így hidrofluoridot, hidrokloridot, hidrobromidot és hidrojodidot, szervetlen savak sóit, így nitrátot, perklorátot, szulfátot és foszfátot; szerves savak sóit, ezen belül kevés szénatomos alkánszulfonátokat, így metánszulfonátot, trifluor-metánszulfonátot és etánszulfonátot, aril-szulfonátokat, így benzolszulfonátot és p-toluolszulfonátot, acetátot, trifluor-acetátot, malátot, fumarátot, szukcinátot, citrátot, tartarátot, oxalátot és maleátot; és aminosavak sóit, így glicinsót, lizinsót, argininsót, ornitinsót, glutamátot és aszpartátot, előnyösen alkálifémsókat, így nátrium-, kálium- és lítiumsókat, és szerves savak sóit, így acetátot és trifluor-acetátot, valamint szervetlen savak sóit, így hidrokloridot és szulfátot jelent.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következők:

(1) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet, (2) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metil-, monofluor-metil- vagy difluor-metil-csoport, (3) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, (4) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, (5) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, (6) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport, (7) azok a vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, (8) azok a vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, (9) azok a vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport, (10) azok a vegyületek, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, (11) azok a vegyületek, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, (12) azok a vegyületek, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport, (13) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése

3-25 szénatomos alifás acilcsoport, és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, (14) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, (15) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése 6-20 szénatomos alifás acilcsoport és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, (16) azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport, és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, (17) azok a vegyületek, amelyekben W jelentése hidrogénatom, vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, (18) azok a vegyületek, amelyekben W jelentése hidrogénatom, (19) azok a vegyületek, amelyekben W jelentése észtermaradék, (20) azok a vegyületek, amelyekben W jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport.

Azok a vegyületek még előnyösebbek, amelyeket a fentebb, az (1)-(20) alatti vegyületekben kiválasztott R¹, R², R³, R⁴ és W helyettesítő kombinálásával kapunk, és ezek például a következők:

(21) azok a vegyületek, amelyekben R², R³ és R⁴jelentése hidrogénatom, és a W jelentése észtermaradék, (22) azok a vegyületek, amelyekben R², R³ és R⁴jelentése egyaránt hidrogénatom, és a W jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport, (23) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet, R² jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport, R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, (24) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és a W jelentése hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, (25) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, és R³, R⁴ és W jelentése egyaránt hidrogénatom, (26) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet, R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése észtermaradék, és (27) azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport, R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport.

A következőkben a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületekre említünk példákat, amelyekre azonban a jelen találmány nem korlátozódik.

HU 226 130 Β1

1. táblázat (1) általános képletű vegyületek

No.	R¹	R²	R3	R⁴	W
1.	ch₃	H	H	H	H
2.	ch₃	H	H	CH₃CO	H
3.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
4.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
5.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
6.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	H
7.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	H
8.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	H
9.	ch₃	H	CH₃CO	H	H
10.	ch₃	H	ch₃ch₂co	H	H
11.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
12.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
13.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
14.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
15.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
16.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
17.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
18.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
19.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
20.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
21.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
22.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
23.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
24.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	H
25.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_sCO	H
26.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
27.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
28.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
29.	X o	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
30.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
31.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
32.	ch₃	CH₃CO	H	H	H
33.	ch₃	CH₃CH₂CO	H	H	H
34.	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	H
35.	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	H
36.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	H
37.	ch₃	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	H
38.	ch₃	CH₃(CH₂)_eCO	H	H	H
38a.	ch₃	CH₃(CH₂)₇CO	H	H	H
39.	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	H
39a.	ch₃	CH₃(CH₂)₉CO	H	H	H
40.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	H
40a.	ch₃	CHsfCH^CO	H	H	H
41.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	H

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R³	R⁴	w
41a.	CH₃	CH₃(CH₂)₁₃CO	H	H	H
42.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H	H
42a.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₅CO	H	H	H
43.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	H
43a.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₇CO	H	H	H
44.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	H
44a.	ch₃	CH₃(CH₂)_lgCO	H	H	H
45.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	H
45a.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₁CO	H	H	H
45b.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H	H
45c.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₃CO	H	H	H
46.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	ch₃co	H
47.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
48.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
49.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH_z)₁₃CO	H
50.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	H
51.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
52.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
53.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
54.	ch₃	ch₃co	ch₃co	H	H
55.	ch₃	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	H
56.	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
57.	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
58.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
59.	ch₃	CH₃(CH₂)_sCO	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
60.	ch₃	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
61.	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)„CO	H	H
62.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
63.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
64.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
65.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
66.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)i₈CO	H	H
67.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
68.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
69.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
70.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
71.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
72.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
73.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
74.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
75.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
76.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
77.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
78.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
79.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CHjCOO	H

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R³	R⁴	W
80.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)_sCO	H
81.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
82.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
83.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
84.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
85.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
86.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
87.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₅CH₃
87a.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₆CH₃
87b.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₇CH₃
87c.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₈CH₃
87d.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₉CH₃
87e.	ch₃	H	H	H	(CH₂)_1oCH₃
87f.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₁CH₃
87g.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₂CH₃
88.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
88a.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₄CH₃
89.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₅CH₃
90.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₆CH₃
91.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₇CH₃
92.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₈CH₃
92a.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₉CH₃
93.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₂₀CH₃
94.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₂₁CH₃
94a.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₂₂CH₃
94b.	ch₃	H	H	H	(CH₂)₂₃CH₃
95.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
96.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
97.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
98.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	(CH₂)₁₃CH₃
99.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	(CH₂)gCH₃
100.	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	(CH₂)₁₃CH₃
101.	ch₃	H	CH₃CO	H	(CH₂)₅CH₃
102.	ch₃	H	ch₃ch₂co	H	(CH₂)₁₃CH₃
103.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
104.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
105.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
106.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
107.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₅CH₃
108.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
109.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	(CH₂)₅CH₃
110.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
111.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
112.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
113.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	(CH₂)₅CH₃

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R²	R3	R⁴	W
114.	CH₃	Η	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
115.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
116.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
117.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH_z)₅CH₃
118.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
119.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)_sCH₃
120.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	(CH₂)i₃CH₃
121.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
122.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
123.	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂)₅CH₃
124.	ch₃	CH₃CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
125.	ch₃	CH₃CH₂CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
126.	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
127.	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
128.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
129.	ch₃	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
130.	ch₃	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
131.	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
132.	ch₃	CH₃(CH₂)i₀CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
133.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
134.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
135.	ch₃	CH₃(CH₂)i₆CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
136.	ch₃	CH₃(CH₂)_1BCO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
137.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
138.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
139.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
140.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
141.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
142.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
143.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)_sCO	(CH₂)₅CH₃
144.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
145.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
146.	ch₃	ch₃co	ch₃co	H	(CH₂)₁₃CH₃
147.	ch₃	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	ch₃
148.	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)_zCO	H	(CH₂)₅CH₃
149.	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)_1oCH₃
150.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)i₃CH₃
151.	ch₃	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)i₅CH₃
152.	ch₃	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₁₇CH₃
153.	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
154.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	ch₃
155.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
156.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)₁₀CH₃
157.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
158.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₈CO	ch₃(ch₂)₁₈co	H	(CH₂)₁₅CH₃

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R²	R³	R⁴	w
159.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₇CH₃
160.	ch₃	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
161.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	ch₃
162.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)_sCH₃
163.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)_1oCH₃
164.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)i₃CH₃
165.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)i₅CH₃
166.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)i?CH₃
167.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	(ch₂)₂₁ch₃
168.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	ch₃
169.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₅CH₃
170.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)_1oCH₃
171.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃coo	(ch₂)₁₃ch₃
172.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₁₅CH₃
173.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₇CH₃
174.	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(ch₂)₂₁ch₃
175.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	ch₃
176.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
177.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)i₀CH₃
178.	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)i₃CH₃
179.	ch₂f	H	H	H	H
180.	ch₂f	H	H	CH₃CO	H
181.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
182.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
183.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
184.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	H
185.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	H
186.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	H
187.	ch₂f	H	CH₃CO	H	H
188.	ch₂f	H	ch₃ch₂co	H	H
189.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
190.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
191.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
192.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)_sCO	H	H
193.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
194.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
195.	ch₂f	H	ch₃(ch₂)₁₀co	H	H
196.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
197.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
198.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
199.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
200.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
201.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
202.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	H
203.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R3	R⁴	w
204.	CH₂F	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
205.	CH₂F	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
206.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
207.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
208.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
209.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₃CO	H
210.	ch₂f	CH₃CO	H	H	H
211.	ch₂f	CH₃CH₂CO	H	H	H
212.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	H
213.	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	H
214.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	H
215.	ch₂f	CH₃(CH₂)_sCO	H	H	H
216.	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	H
217.	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	H
218.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	H
219.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	H
220.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H	H
221.	CH₂F	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	H
222.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	H
223.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	H
224.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃CO	H
225.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
226.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
227.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
228.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CHjCO	H
229.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
230.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
231.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
232.	ch₂f	ch₃co	CH₃CO	H	H
233.	ch₂f	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	H
234.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
235.	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
236.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
237.	ch₂f	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
238.	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
239.	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)„CO	H	H
240.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
241.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
242.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
243.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)i₆CO	H	H
244.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
245.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
246.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
247.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
248.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R²	R³	R⁴	w
249.	CH₂F	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
250.	CH₂F	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₆CO	H
251.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
252.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
253.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
254.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
255.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
256.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃(ch₂)₁₂co	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
257.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
258.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
259.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)iqCO	H
260.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
261.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
262.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
263.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
264.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
265.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₅CH₃
266.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
267.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₁₅CH₃
268.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₁₆CH₃
269.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₁₇CH₃
270.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₁₈CH₃
271.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₂₀CH₃
272.	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₂₁CH₃
273.	ch₂f	H	H	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
274.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)_sCO	(CH₂)₅CH₃
275.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
276.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
277.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	(CH₂)₁₃CH₃
278.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	(ch₂)₅ch₃
279.	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	(CH₂)₁₃CH₃
280.	ch₂f	H	CH₃CO	H	(CH₂)₅CH₃
281.	ch₂f	H	ch₃ch₂co	H	(CH₂)₁₃CH₃
282.	CH₂F	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
283.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
284.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
285.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
286.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)_sCH₃
287.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)i₃CH₃
288.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	(CH₂)₅CH₃
289.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
290.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
291.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
292.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	(CH₂)₅CH₃
293.	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₃CH₃

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R3	R⁴	w
294.	CH₂F	Η	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)gCH₃
295.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
296.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃(ch₂)₅co	(CH₂)₅CH₃
297.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
298.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)_sCH₃
299.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
300.	CH₂F	Η	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
301.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)iqCO	(CH₂)₁₃CH₃
302.	ch₂f	Η	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
303.	ch₂f	ch₃co	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
304.	ch₂f	ch₃ch₂co	H	H	(CH₂)₅CH₃
305.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
306.	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
307.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
308.	ch₂f	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
309.	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
310.	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
311.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
312.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
313.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
314.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
315.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
316.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	(CH₂)_sCH₃
317.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
318.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)_sCH₃
319.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
320.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
321.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
322.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
323.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
324.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
325.	ch₂f	ch₃co	ch₃co	H	(CH₂)₁₃CH₃
326.	ch₂f	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	ch₃
327.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
328.	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₀CH₃
329.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
330.	ch₂f	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₅CH₃
331.	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)i₇CH₃
332.	ch₂f	CH₃(CH₂)_bCO	CH₃(CH₂)_bCO	H	(CH₂)₂₁CH₃
333.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	ch₃
334.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
335.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)_1oCH₃
336.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
337.	ch₂f	CH₃(CH₂)_1bCO	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	(CH₂)₁₅CH₃
338.	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₇CH₃

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R3	R⁴	w
339.	CH₂F	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
340.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	ch₃
341.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
342.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	(CH₂)₁₀CH₃
343.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₁₃CH₃
344.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₅CH₃
345.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₇CH₃
346.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃CO	(CH₂)₂₁CH₃
347.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	ch₃
348.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₅CH₃
349.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)_1oCH₃
350.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
351.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₁₆CH₃
352.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₇CH₃
353.	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₂₁CH₃
354.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	ch₃
355.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
356.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)ioCH₃
357.	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
358.	chf₂	H	H	H	H
359.	chf₂	H	H	CH₃CO	H
360.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
361.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
362.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
363.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	H
364.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	H
365.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	H
366.	chf₂	H	CH₃CO	H	H
367.	chf₂	H	ch₃ch₂co	H	H
368.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
369.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
370.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
371.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
372.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
373.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
374.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
375.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
376.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
377.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
378.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
379.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
380.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
381.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	H
382.	chf₂	H	OH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
383.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R3	R⁴	w
384.	chf₂	Η	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
385.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
386.	chf₂	Η	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
387.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
388.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₃CO	H
389.	chf₂	ch₃co	H	Η	H
390.	chf₂	ch₃ch₂co	H	Η	H
391.	chf₂	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	H
392.	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	H
393.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	H
394.	chf₂	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	H
395.	chf₂	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	H
396.	chf₂	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	H
397.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	H
398.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	H
399.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H	H
400.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	H
401.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	H
402.	chf₂	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	H
403.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	ch₃co	H
404.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
405.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
406.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)i₃CO	H
407.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	H
408.	chf₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
409.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
410.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
411.	chf₂	ch₃co	CH₃CO	H	H
412.	chf₂	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	H
413.	chf₂	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
414.	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
415.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
416.	chf₂	CH₃(CH₂)_sCO	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
417.	chf₂	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
418.	chf₂	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)„CO	H	H
419.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
420.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH_z)₁₂CO	H	H
421.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
422.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
423.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
424.	chf₂	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
425.	chf₂	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
426.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
427.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
428.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	H

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R²	R3	R⁴	W
429.	CHF₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₈CO	H
430.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
431.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
432.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
433.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
434.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
435.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
436.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃CO	H
437.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
438.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
439.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₃CO	H
440.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CHjCO	H
441.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
442.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ΟΗ₃(ΟΗ₂)5οθθ	H
443.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH_z)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
444.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₅CH₃
445.	chf₂	H	H	H	(CH₂)i₃CH₃
446.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₅CH₃
447.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₆CH₃
448.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₇CH₃
449.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₈CH₃
450.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₂₀CH₃
451.	chf₂	H	H	H	(CH₂)₂₁CH₃
452.	chf₂	H	H	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
453.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
454.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
455.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
456.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	(CH₂)₁₃CH₃
457.	chf₂	H	H	GH₃(CH₂)₁₇CO	(CH₂)₅CH₃
458.	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	(CH₂)₁₃CH₃
459.	chf₂	H	CH₃CO	H	(CH₂)₅CH₃
460.	chf₂	H	ch₃ch₂co	H	(CH₂)₁₃CH₃
461.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
462.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
463.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
464.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
465.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₅CH₃
466.	chf₂	H	CH₃(CH₂)_bCO	H	(CH₂)₁₃CH₃
467.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	(CH₂)₅CH₃
468.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
469.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
470.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
471.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	(CH₂)₅CH₃
472.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
473.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₅CH₃

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R2	R3	R⁴	W
474.	CHFj	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
475.	CHF₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_sCO	(CH_z)₅CH₃
476.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CHj)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
477.	chf₂	H	CH₃(CHj)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
478.	chf₂	H	CH₃(CH_z)₁₂CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
479.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CHj)₅CO	(CH₂)₅CH₃
480.	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
481.	chf₂	H	CH₃(CH_z)₁₂CO	CH₃(CHj)₁₃CO	(CH₂)₃CH₃
482.	chf₂	CH₃CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
483.	chf₂	CH₃CH₂CO	H	H	(CH₂)₆CH₃
484.	chf₂	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
485.	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
486.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
487.	chf₂	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
488.	chf₂	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
489.	chf₂	CH₃(CH₂)_bCO	H	H	(CH₂)₅CH₃
490.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
491.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
492.	CHFj	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
493.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	(CH₂)_sCH₃
494.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
495.	chf₂	CH₃(CH₂)₂qCO	H	H	(CH₂)₅CH₃
496.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
497.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₆CH₃
498.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
499.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
500.	chf₂	CH₃(CHj)₁₂CO	H	CHjCO	(CH₂)₁₃CH₃
501.	CHFj	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
502.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CHj)₁₃CH₃
503.	CHFj	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
504.	chf₂	ch₃co	ch₃co	H	(CH₂)₁₃CH₃
505.	chf₂	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	ch₃
506.	chf₂	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CHj)₅CH₃
507.	CHFj	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)i₀CH₃
508.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
509.	chf₂	CH₃(CH₂)_sCO	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₅CH₃
510.	CHFj	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₁₇CH₃
511.	chf₂	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
512.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	ch₃
513.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(ch₂)₅ch₃
514.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₄CO	OH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)_1oCH₃
515.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
516.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	(CH₂)_1sCH₃
517.	chf₂	CH₃(CH₂)j₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₇CH₃
518.	chf₂	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₂₁CH₃

HU 226 130 Β1

1. táblázat (folytatás)

No.	R¹	R²	R³	R⁴	w
519.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	CH₃
520.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
521.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	(CH₂)_1oCH₃
522.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_sCO	(CH₂)₁₃CH₃
523.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃(ch₂)₁₀co	(CH₂)₁₅CH₃
524.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₇CH₃
525.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	(CH₂)₂₁CH₃
526.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	ch₃
527.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)ioCO	(CH₂)₅CH₃
528.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)_1oCH₃
529.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CHgCO	(CH₂)₁₃CH₃
530.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₁₅CH₃
531.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₇CH₃
532.	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₂₁CH₃
533.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	ch₃
534.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(ch₂)₅ch₃
535.	chf₂	CH₃(CH_z)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)_1oCH₃
536.	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₃CH₃

A fentebb példaként említett vegyületek közül előnyös a 36., 37., 38., 38a., 39., 39a., 40., 40a., 41., 41a.,

42., 42a., 43., 43a„ 44., 44a„ 45., 45a., 45b„ 45c„ 87., 87a., 87b., 87c„ 87d., 87e„ 87f„ 87g„ 88., 88a„ 89.,

90., 91., 92., 92a., 93., 94., 94a., 94b., 214., 215., 216.,

217., 218., 219., 220., 221., 222., 223., 265., 266.,

267., 268., 269., 270., 271., 272., 393., 394., 395.,

395., 397., 398., 399., 400., 401., 402., 444., 445.,

446., 447., 448., 449., 450. és a 451. számú vegyület.

Előnyösebb a 36., 37., 38., 38a., 39., 39a., 40.,

40a., 41., 41a., 42., 42a„ 43., 43a„ 44., 44a„ 45., 45a„ 45b., 45c., 87., 87a„ 87b„ 87c., 87d„ 87e„ 87f„ 87g„

88., 88a., 89., 90., 91., 92., 92a., 93., 94., 94a., 94b„

219., 220., 221., 222., 269., 270., 271., 272., 398.,

399., 400., 401., 448., 449., 450. és a 451. számú vegyület.

A következő vegyületek a legelőnyösebbek:

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ohexanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (36. számú vegyület),

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ooktanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (38. számú vegyület),

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Odekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (39. számú vegyület),

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ododekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (40. számú vegyület),

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-OmÍrisztoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (41. számú vegyület),

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-030 palmitoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (42. számú vegyület),

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Osztearoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav (43. számú vegyület), hexil-5-acetamido-2,3,4,535 tetradeoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranoát (87. számú vegyület), mirisztil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranoát (88. számú vegyület), cetil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-enopiranoát (89. számú vegyület), sztearil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranoát (91. számú vegyület).

A következőkben a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárását ismertetjük.

A jelen találmány szerinti (1) általános képletű ve50 gyületek az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton látható A), B) és C) eljárással állíthatók elő. Emellett az (1) általános képletű vegyületeket a későbbiekben leírt J) eljárással is megkaphatjuk.

A (2) általános képletű nyersanyagot, amelyet az A) 55 és B) eljárásban használunk, a 4., 5., 6. és 7. reakcióvázlaton bemutatott D), E), F) vagy G) eljárással kaphatjuk.

Az (5) általános képletű nyersanyagot, amelyet a C) eljárásban használunk, a 8. reakcióvázlat szerinti H) el60 járásban leírt módon szintetizálhatjuk.

HU 226 130 Β1

Az A)-J) eljárások lépéseiben használt R¹, R², R^2a, R^2b, R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁶, R⁷, R⁸, W, W^a, Me, Ac és Boc helyettesítők jelentését az alábbiakban ismertetjük.

Az R¹, R², R³, R⁴ és a W jelentése a fenti,

R^2a jelentése megegyezik R² fentebb megadott jelentésével, vagy hidroxil-védőcsoport (előnyösen tercbutil-dimetil-szilil-csoport vagy az R^3a hidroxilcsoport védőcsoportjával együtt izopropilidéncsoportot jelent),

R^2b jelentése hidroxil-védőcsoport (előnyösen tercbutil-dimetil-szilil-csoport),

R^3a jelentése azonos R³ jelentésével, vagy hidroxilvédőcsoportot (előnyösen terc-butil-dimetil-szililcsoportot vagy az R^2a hidroxilcsoport védőcsoportjával együtt izopropilidéncsoportot) jelent,

R^4a jelentése azonos R⁴ jelentésével vagy hidroxilvédőcsoportot (előnyösen terc-butil-dimetil-szililcsoportot) jelent,

R⁶, R⁷ és R⁸ azonos vagy különböző és mindegyik 3-25 szénatomos alifás acilcsoportot jelent,

W^a jelentése azonos W fentebb megadott jelentésével vagy karboxil-védőcsoportot [előnyösen metil-, etil-, benzil-, allil-, metoxi-metil-, metil-tio-metil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metoxi- vagy difenil-metilcsoportot, előnyösebben metil-, benzil- vagy difenilmetil-csoportot] jelent,

Ac jelentése acetilcsoport,

Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és

Me jelentése metilcsoport.

A következőkben az eljárásokat részleteiben ismertetjük.

Az A) eljárás szerint a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (2) általános képletű kiindulási anyagot, amely a későbbiekben leírt módszer szerint könnyen hozzáférhető W,/V'-di(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamiddal reagáltatjuk, és a kapott (3) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk.

A-1. lépés

Ebben a lépésben (3) általános képletű vegyületet állítunk elő a (2) általános képletű vegyület és az N,N’di(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamid közömbös oldószerben bázis és higany(ll)-klorid jelenlétében történő reagáltatásával.

Az alkalmazott oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, mindaddig, míg a reakciót károsan nem befolyásolja, ilyen oldószerek az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol és a xilol, az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; és az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-acetamid és a dimetilformamid, előnyösek az amidok (különösen az N,Ndimetil-acetamid és a dimetil-formamid).

A reakcióban alkalmazható bázis előnyösen szerves bázis, így például trietil-amin és dimetil-amino-piridin.

A reakció-hőmérséklet általában -10 és 50 °C, előnyösen 10 és 30 °C között változik.

A reakció ideje az alkalmazott anyagtól, bázistól, reakció-hőmérséklettől, és hasonló tényezőktől függően változik, és általában 1-24 óra, előnyösen 5-10 óra.

A reakció befejezése után a kívánt vegyületet például úgy kapjuk, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szűrjük az oldatlan részek eltávolítására, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az elegyet vízzel mossuk, a szerves réteget, amely a kívánt vegyületet tartalmazza, elválasztjuk, a réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk.

Szükséges esetben a kívánt vegyületet átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.

A-2. lépés

Ebben a lépésben a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet a terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítására alkalmas reagenssel közömbös oldószerben reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, mindaddig, amíg a reakciót nem befolyásolja, ilyen oldószerek például az alkoholok, így a metanol és az etanol, a víz és ezek elegyei.

Az elimináláshoz használt reagens előnyösen egy sav, és a savra vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben azt szokásos reakciókban savkatalizátorként használják, ilyenek például a Bronsted-savak, így a szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav és a foszforsav, és a szerves savak, például az ecetsav, hangyasav, oxálsav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav és a trifluor-metánszulfonsav; a Lewis-savak, így a cink-klorid, ón-tetraklorid, bór-triklorid, bórtrifluorid és a bór-tribromid; és a savas ioncserélő gyanták, előnyösek a szerves savak (különösen az ecetsav és a trifluor-ecetsav).

A reakció hőmérséklete általában -10 és 50 °C, előnyösen 10 és 30 °C közötti.

A reakcióidő az anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és más tényezőtől függően változik, és általában 15 perc-10 óra, előnyösen 1-5 óra.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk.

Abban az esetben, amikor R^2a, R^3a vagy R^4a jelentése hidroxil-védőcsoport vagy W^a jelentése karboxilvédőcsoport, ezeket is el kell távolítani ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet megkapjuk.

A védőcsoportok eliminálására alkalmas módszer a védőcsoport milyenségétől függően változik, és az eliminálást általánosan használt, például a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás (1991. Green és munkatársai) című kézikönyvben leírt módon valósíthatjuk meg.

Abban az esetben, amikor a hidroxil-védőcsoport egy trialkil-szilil-csoport, így terc-butil-dimetil-szililcsoport, előnyösen ecetsavat használunk víz és tetra19

HU 226 130 Β1 hidrofurán elegyében, vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk tetrahidrofuránban.

Amikor a hidroxil-védőcsoport izopropilidéncsoport, az E-2. vagy az E-4. lépés szerinti, későbbiekben leírt módszert használjuk.

Amikor a karboxil-védőcsoport difenil-metil-csoport, az eltávolítást katalitikus redukcióval végezzük, amelyhez ecetsavat és trifluor-ecetsavat használunk, vagy trifluor-borán-dietil-éter komplexet alkalmazunk.

Amikor a karboxi-védőcsoport benzilcsoport, katalitikus redukciót, és amikor a védőcsoport metilcsoport, hidrolízist végzünk.

A B) eljárásnak megfelelően a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (2) általános képletű kiindulási anyagot, amely a későbbiekben leírt módszerrel könnyen megkapható, ciánozószerrel, majd a képződött vegyületet ammóniával reagáltatjuk, és amennyiben szükséges, a védőcsoportot eltávolítjuk.

B-1. lépés

Ebben a lépésben (4) általános képletű vegyületet állítunk elő a (2) általános képletű vegyület és egy ciánozószer közömbös oldószerben történő reagáltatásával.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem befolyásolja károsan a reakciót, ilyen oldószerek az alkoholok, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, dietilénglikol, glicerin, oktanol, ciklohexanol és a metil-celloszolv; az amidok, így a formamid, A/,W-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, N-metil-2-pirrolidon, N-metil-pirrolidinon és hexametil-foszforsav-triamid; és a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid és a szulfolán, előnyösek az alkoholok (különösen a metanol).

Az ciánozószer előnyösen bróm-cián, amellyel egyidejűleg bázisként nátrium-acetátot használunk.

A reakció-hőmérséklet általában -10 és 50 °C, előnyösen 10 és 40° közötti.

A reakcióidő az alkalmazott bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőtől függően változik, és általában 15 perc-10 óra, előnyösen 1-5 óra.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot átkristályosítással vagy szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk.

B-2. lépés

Ebben a lépésben a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (4) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben ammóniával reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az a reakciót nem befolyásolja, előnyös oldószerek az alkoholok (különösen a metanol).

A reakcióidő az alkalmazott, anyagtól, bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőtől függően változik, és előnyösen 15 perc-10 óra, előnyösen 1-5 óra.

Esetenként, amikor az R^2a, R^3a vagy R^4a jelentése hidroxil-védőcsoport, vagy W^a jelentése karboxi-védőcsoport, a jelen találmány szerinti vegyülethez úgy jutunk, ha a védőcsoportokat az A) eljárásban leírthoz hasonló módon eltávolítjuk.

C) eljárás

A C) eljárásnak megfelelően a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a későbbiekben leírt módon könnyen hozzáférhető (5) általános képletű kiindulási anyag hidroxilcsoportjait részlegesen vagy teljesen acilezzük, és azután a képződött vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk.

C-1. lépés

A jelen lépésben (6) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy az (5) általános képletű vegyületre a kívánt acilcsoportokat közömbös oldószerben bevezetjük.

Az acilezés a következő 1-3. módszert foglalja magában.

1. módszer

Az 1. módszer szerint RCO-Hal vagy RCO-O-COR képletű vegyületet (amelyben

R jelentése alkilcsoport, Hal jelentése egy eliminálandó csoport, és az eliminálandó csoportra vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben nukleofilmaradékként eltávolítható, ilyen előnyösen a halogénatom, így a klóratom, brómatom és jódatom; egy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, így a metoxi-karbonil-oxi- és az etoxi-karbonil-oxi-csoport; egy halogénezett alkil-karbonil-oxi-csoport, így a klóracetil-oxi-, diklór-acetil-oxi, triklór-acetil-oxi- és a trifluor-acetil-oxi-csoport; egy kevés szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, így a metánszulfonil-oxi- és az etánszulfonil-oxi-csoport; egy halogénezett kevés szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, így a trifluormetánszulfonil-oxi- és a pentafluor-etánszulfonil-oxicsoport; és egy aril-szulfonil-oxi-csoport, így a benzolszulfonil-oxi-, para-toluolszulfonil-oxi- és a para-nitrobenzolszulfonil-oxi-csoport, előnyösebb egy halogénatom, egy halogénezett kevés szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport és egy aril-szulfonil-oxi-csoport) az (5) általános képletű vegyülettel oldószerben bázis jelenlétében vagy távollétében reagáltatunk.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az a reakciót nem gátolja, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja. Ilyen oldószerek az alifás szénhidrogének, így a hexán és a heptán; aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és a diklór-benzol; az észterek,

HU 226 130 Β1 így az etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát és a dietil-karbonát; az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; a nitrilek, így az acetonitril és az izobutironitril, és az amidok, így a formamid, N,Ndimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-2pirrolidon, N-metil-pirrolidinon és hexametíl-foszforsavtriamid.

A használható bázisra vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben azt általános reakciókban bázisként használják, előnyösek a szerves bázisok, így az N-metil-morfolin, trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, diciklohexil-amin, N-metil-piperidin, piridin, 4-pirrolidino-piridin, pikolin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridin, kinolin, N,N-dimetil-anilin és az N,N-dietil-anilin.

Esetenként 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint és 4-pirrolidino-piridint használhatunk katalitikus mennyiségben más bázisokkal együtt, és a továbbiakban kvaterner ammóniumsókat, így benzil-trietil-ammónium-kloridot és tetrabutil-ammónium-kloridot, valamint koronaétereket, így dibenzo-18-korona-6-ot adhatunk az elegyhez a reakció hatékonyabbá tétele érdekében.

A reakciót általában -20 °C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon végezzük.

A reakció ideje a reakció hőmérsékletétől, a kiindulási vegyülettől, az alkalmazott bázistól és az alkalmazott oldószer minőségétől függ és általában 10 perc és 3 nap közötti, előnyösen 1 és 6 óra közötti.

2. módszer

A 2. módszer szerint egy RCOOH általános képletű vegyületet (amelyben R jelentése a fenti) az (5) általános képletű vegyülettel oldószerben, észterezőszer és katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében vagy távollétében reagáltatunk.

Az alkalmazható észterezőszer többek között kondenzálószer; halogénezett formiát, így metil-klór-formiát és etil-klór-formiát; és ciano-foszforsav-diészter, így dietil-ciano-foszfát. A kondenzálószer például /V-hidroxiszármazék, így N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benzotriazol és N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid; diszulfidvegyület, így 2,2’-dipiridil-diszulfid; borostyánkősawegyületek, így Ν,Ν’-diszukcinimidil-karbonát; foszfinsav-klorid-vegyületek, így N,N’-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid; oxalátszármazékok, így N,N’diszukcinimidil-oxalát (DSO), Λ/,Λ/'-diftálimid-oxalát (DPO), N,N’-bisz(norbomenil-szukcinimidil)-oxalát (BNO), 1,1'-bisz(benzotriazolil)-oxalát (BBTO), 1,1'bisz(6-klór-benzotriazolil)-oxalát (BCTO) és 1,1'bisz(6-trifluor-metil-benzotriazolil)-oxalát (BTBO); triarilfoszfinok, például trifenil-foszfin és azodikarbonsavdi(kevés szénatomos alkil)-triaril-foszfinok, így dietilazodikarboxilát-trifenil-foszfin; N-(kevés szénatomos alkil)-5-aril-izoxazólium-3'-szulfonátok, így N-etil-5-fenilizoxazólium-3'-szulfonát; karbodiimidszármazékok, így Ν',Ν’-dicikloalkil-karbodiimidek, például Ν',Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC) és 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid (EDAPC); diheteroaril-diszelenidek, így di(2-piridil)-diszelenid, aril-szulfonil-triazolidok, így p-nitro-benzolszulfonil-triazolid; 2-halogén-1 -(kevés szénatomos alkil)-piridínium-halogenidek, így 2-klór-1metil-piridínium-jodid; diaril-foszforil-azidok, így difenilfoszforil-azid (DPPA) és imidazolszármazékok, így 1,1’oxazolil-diimidazol és Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, előnyösek a diaril-foszforil-azidok.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az a reakciót nem gátolja, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja. Ilyen oldószerek az alifás szénhidrogének, így a hexán és a heptán; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és a diklór-benzol; az észterek, így az etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát és a dietil-karbonát; az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; a nitrilek, így az acetonitril és az izobutironitril, és az amidok, így a formamid, N,Ndimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-2pirrolidon, N-metil-pirrolidinon és a hexametil-foszforsav-triamid.

Bázisként a fentebb, az 1. módszernél leírtakhoz hasonlókat alkalmazhatunk.

A reakciót -20 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A reakcióidő főként az alkalmazott reakció-hőmérséklettől, a kiindulási vegyülettől, a reagenstől és az oldószer milyenségétől függően és általában 10 perc és 3 nap, előnyösen 30 perc és 1 nap között változik.

3. módszer

A 3. módszer szerint egy RCOOH általános képletű vegyületet, (amelyben az R jelentése a fenti) (5) általános képletű vegyülettel halogénezett foszforsav-dialkilészter, így dietil-klór-foszfát és bázis jelenlétében reagáltatunk.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószerek többek között az alifás szénhidrogének, így a hexán és a heptán; az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és a diklórbenzol; az észterek, így az etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát és a dietil-karbonát; az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; a nitrilek, így az acetonitril és az izobutironitril; és az amidok, így a formamid, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-2-pirrolidon, N-metil-pirrolidinon és a hexametil-foszforsav-triamid.

Bázisként az 1. módszernél leírthoz hasonló bázisokat alkalmazhatunk.

A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőfokon végezzük.

HU 226 130 Β1

A reakcióidő főként az alkalmazott reakció-hőmérséklettől, a kiindulási vegyülettől, a reagenstől vagy az oldószer milyenségétől függően változik, és általában 10 perc és 3 nap, előnyösen 30 perc és 1 nap közötti.

A fenti 1. módszerben, 2. módszerben és 3. módszerben a (6) általános képletű vegyülethez, amelyet 1-3 acilcsoportnak az (5) általános képletű vegyületbe történő bevezetésével kapunk, úgy juthatunk, hogy szabályozzuk az alkalmazott acilezőszer ekvivalens mennyiségét az (5) általános képletű vegyülethez viszonyítva.

A reakció után a (6) általános képletű kívánt vegyületet a reakcióelegyből a szokásos módon különítjük el.

A kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, amennyiben van oldatlan anyag, szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd a kívánt vegyületet tartalmazó szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.

Az így kapott kívánt vegyületet elkülöníthetjük és szükséges esetben szokásos módszerek kombinálásával, például átkristályosítással, átcsapással tisztíthatjuk vagy szerves vegyületek elválasztására és tisztítására általánosan használt módszert, például adszorpciós oszlopkromatográfiás eljárást, amelyhez hordozóként szifikagélt, alumínium-oxidot, magnézium-szilikagél rendszerként Florisilt; szintetizált abszorbeálószert alkalmazó eljárást, így megoszlásos oszlopkromatográfiát, amelyhez hordozóként Sephadex LH-2O-t (a Pharmacia Co., Ltd. gyártmánya), Amberlite XAD-11 (Rohm & Haas Co., Ltd. gyártmánya) és Diaion ΗΡ-20-t (Mitsubishi Chemical Corp. gyártmánya) használunk, vagy normál fázisú/ford ított fázisú oszlopkromatográfiás eljárást alkalmazunk, amelyhez szilikagélt vagy alkilezett szilikagélt (előnyösen nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárást) használunk, és az eluálást az alkalmas eluáióoldatokkal végezzük.

C-2. lépés

Ebben a lépésben a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a (6) képletű vegyüietről közömbös oldószerben a terc-butoxikarbonil-csoportot eltávolítjuk.

Ezt a lépést az A-2. lépés szerinti eljáráshoz hasonlóan valósítjuk meg.

Abban az esetben, amikor W^a jelentése karboxilvédőcsoport, a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyülethez úgy juthatunk, ha a védőcsoportot az A-2. lépésben leírt eljáráshoz hasonló módon eltávolítjuk.

D) eljárás

A D) eljárásban (2a) általános képletű vegyületet, amely az A) és B) eljárás kiindulási anyaga, (7) általános képletű vegyületből állítunk elő, a (7) általános képletű vegyületet a későbbiekben leírt módszerrel könnyen megkaphatjuk.

D-1. lépés

Ebben a lépésben egy (8) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (7) általános képletű vegyületet bázissal közömbös oldószerben reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószerek az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán, Ugróin és a petroléter; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és diklór-benzol; az éterek, így a dietil-éter, a diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikoldimetil-éter; és a metanol, előnyösek a halogénezett szénhidrogének és a metanol.

Az alkalmazható bázisra vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az nincs hatással más funkciós csoportokra, például a metil-észterre, előnyösek az alkálifém-metoxidok, így a nátrium-metoxid és a kálium-metoxid.

A reakció-hőmérséklet általában -10 és 50 °C, előnyösen 10 és 30 ’C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőtől függően változik, és általában 15 perc-10 óra, előnyösen 1-5 óra.

A reakció után a kívánt vegyületet úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet dioxános hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és azután a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk.

D-2. lépés

Ebben a lépésben (9) általános képletű vegyületet állítunk elő a (8) általános képletű vegyület és egy izopropilidéncsoport bevezetésére alkalmas reagens közömbös oldószerben történő reagáltatásával.

A használható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, ilyen oldószerek az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán, ligroin és a petroléter; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; az éterek, így a dietil-éter, dipropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán és a dietilénglikol-dimetil-éter; és a ketonok, így az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, izoforon és a ciklohexanon, előnyösek a ketonok (különösen az aceton).

Az alkalmazható reagensek közül előnyös a 2,2-dimetoxi-propán és a reakcióban katalizátorként savakat, például p-toluolszulfonsavat használunk.

A reakció hőmérséklete általában -10 ’C 50 ’C, előnyösen 10 ’C és 30 ’C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, és általában 15 perc és 10 óra között, előnyösen 1 és 5 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő ol22

HU 226 130 Β1 dószert, például etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a kívánt vegyületet etilacetáttal extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.

D-3. lépés

A jelen lépésben, szükséges esetben, 1. a metilkarboxilát-rész metilcsoportját más észtercsoportra cseréljük, 2. a metil-karboxilát-részt elhidrolizáljuk, majd 3. a karboxilcsoportba védőcsoportot vagy a 2. szerinti hidrolízist követően észtercsoportot vezetünk be.

Észtercsoportok cseréje

Ebben a lépésben (10) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (9) általános képletű vegyületet a kívánt észtercsoport kialakítására alkalmas alkohollal közömbös oldószerben bázis jelenlétében reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben a reakciót nem gátolja, ilyen oldószerek például az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán, ligroin és a petroléter; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és a diklór-benzol; az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; és az alkoholok, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, dietilénglikol, glicerin, oktanol, ciklohexanol és a metil-celloszolv. Előnyösen a kívánt észtercsoportot képező alkoholt használjuk oldószerként.

Az alkalmazható bázis előnyösen szerves bázis, így piridin, trietil-amin, dietil-amin és a 4-N,N-dimetilamino-piridin.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet savval semlegesítjük, az elegyhez vízzel nem elegyedő oldószert, például etilacetátot adunk, a kívánt vegyületet etil-acetáttal extraháljuk stb., az extraktumot vízzel mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különféle kromatografálási eljárással tovább tisztíthatjuk.

Difenil-metilezés

Ebben a lépésben (10) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (9) általános képletű vegyületet difenil-diazo-metánnal közömbös oldószerben Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, amennyiben nem gátolja a reakciót és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószerek az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán, ligroin és a petroléter; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán és a klór-benzol; az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a etilénglikol-dimetil-éter; és az alkoholok, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, dietilénglikol, glicerin, oktanol, ciklohexanol és metil-celloszolv, előnyösebbek az alkoholok (különösen a metanol), a halogénezett szénhidrogének (a metiléndiklorid); és ezek elegyei.

Az alkalmazható Lewis-savak közül előnyös a bórtrifluorid/dietil-éter komplex.

A reakció-hőmérséklet általában 0 °C-50 °C, előnyös a szobahőmérséklet.

A reakcióidő a kiindulási anyagtól, a Lewis-savtól és a reakció-hőmérséklettől függ és általában 10 perc és 5 óra között, előnyösen 1 és 3 óra között változik.

A reakció után az oldószert lepároljuk, és a maradékot átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk, hogy a kívánt vegyületet kapjuk.

Hidrolízis

Ezzel a lépéssel olyan (10) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben a W^a jelentése hidrogénatom, mégpedig oly módon, hogy a (9) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, bázis jelenlétében hidrolizáijuk.

Az alkalmazható oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja. Ilyen oldószerek az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol; az éterek, így a dietil-éter és a tetrahidrofurán; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid és a kloroform; a ketonok, így az aceton és a metil-etil-keton, a víz; és ezen szerves oldószerek és a víz elegyei.

Az alkalmazható bázis többek között alkálifém-hidroxid, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid és káliumhidroxid; alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát.

A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 50 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott nyersanyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, és általában 15 perc és 10 óra között, előnyösen 1 és 5 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet hűtjük, híg sósavval gyengén megsavanyítjuk, vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk hozzá, a kívánt vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárással tovább tisztíthatjuk.

A védőcsoport vagy az észtermaradék karboxilcsoportba történő bevezetése

Ebben a lépésben (10) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy egy W^a helyén hidrogénatomot tartalmazó (9) általános képletű vegyület 1-helyzetű karboxilcsoportjába védőcsoportot vagy észtermaradékot vezetünk be.

HU 226 130 Β1

A védőcsoport vagy az észtermaradék bevezetése az észtermaradék vagy a védőcsoport természetétől függően változik, és a szerves szintetikus kémia területén általánosan alkalmazott, például a Protective Grous in Organic Synthesis, 2. kiadás (1991, Green és munkatársai) című kézikönyvben leírt módszerekkel valósítható meg.

D-4. lépés

Ebben a lépésben (2a) általános képletű vegyületet állítunk elő (10) általános képletű vegyületből redukálószerrel, közömbös oldószerben.

Az alkalmazható oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószerek az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán, ligroin és a petroléter; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; az alkoholok, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, dietilénglikol, glicerin, oktanol, ciklohexanol és a metilcelloszolv; a ketonok, így az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, izoforon és a ciklohexanon; a nitrilek, így az acetonitril és az izobutironitril, az amidok, így a formamid, A/,N-dimetil-formamid, W,W-dimetilacetamid, N-metil-2-pirrolidon, N-metil-pirrolidinon és a hexametil-foszforsav-triamid; a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid és a szulfolán, az alifás karbonsavak, így az ecetsav; és ezen szerves oldószerek és víz elegyei, előnyösek az alkoholok (különösen a metanol), az észterek, így a tetrahidrofurán és dioxán; az alifás karbonsavak, így az ecetsav, és ezen szerves oldószerek és víz elegyei.

Redukálószerként szénhordozós palládiumkatalizátort, platinát és Raney-nikkelt alkalmazhatunk hidrogéngáz jelenlétében, valamint egy Lindlar-katalizátor (Pd-BaSO₄ vagy Pd-CaCO₃ és kinolin vagy ólom-acetát kombinációja) különösen előnyös.

A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőtől függ, és általában 15 perc és 10 óra között, előnyösen 1 és 5 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szűrjük a katalizátor eltávolítására, majd az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

E) eljárás

Az E) eljárás során a fenti módszer alkalmazásával könnyen hozzáférhető (10) általános képletű vegyületböl (2b) vagy (2c) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyek az A) és B) eljárás kiindulási vegyületek

E-1. lépés

Ebben a lépésben (12) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (10) általános képletű vegyületbe a kívánt acilcsoportot vezetjük be közömbös oldószerben.

Ezt a lépést a C-1. lépésben leírt eljáráshoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

E-2. lépés

Ebben a lépésben (13) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (12) általános képletű vegyületet az izopropilidéncsoport eltávolítására alkalmas reagenssel közömbös oldószerben reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyösek a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid és a kloroform.

Az eliminációhoz reagensként előnyösen savat használunk, és a savra vonatkozóan nincs különösebb megszorítás, amennyiben azt általános reakciókban savas katalizátorként használják, ilyen savak a Bronsted-savak, így a szervetlen savak, például a hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav és a foszforsav, és a szerves savak, így a hangyasav, oxálsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav és a trifluor-metánszulfonsav; és a Lewis-savak, így a cink-klorid, ón-tetraklorid, bór-triklorid, bór-trifluorid és bór-tribromid, valamint a savas ioncserélő gyanták, előnyösek a szerves savak (különösen a trifluorecetsav).

A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, és általában 15 perc és 10 óra, előnyösen kb. 1 és 5 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és ezután a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.

Ebben lépésben a 7-helyzetű acilcsoport (R⁶) a 9-helyzetbe vándorol.

E-3. lépés

Ebben a lépésben a (13) általános képletű vegyületből a (2b) képletű kiindulási anyagot kapjuk redukálószer segítségével, közömbös oldószerben.

Ezt a lépést a D-4. lépésben leírt eljáráshoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

E-4. lépés

Ebben a lépésben a találmány szerinti (14) általános képletű vegyületet állítjuk elő oly módon, hogy a (12) általános képletű vegyületet savkatalizátor jelenlétében az izopropilidéncsoport eltávolítására alkalmas reagenssel visszük reakcióba közömbös oldószer jelenlétében.

Az alkalmazható oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a

HU 226 130 Β1 reakciót, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószer az ecetsav (amely egyidejűleg savkatalizátorként is szolgál) és a víz elegye.

A reakció-hőmérséklet általában 10 °C és 70 °C, előnyösen 30 °C és 60 °C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőtől függ, és általában 15 perc és 24 óra, előnyösen 10 és 20 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a kívánt vegyületet etilacetáttal extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

E-5. lépés

Ebben a lépésben a (2c) általános képletű kívánt kiindulási vegyületet állítjuk elő (14) általános képletű vegyületből redukálószerrel, közömbös oldószerben.

F) eljárás

Az F) eljárás az A) és B) eljárás (2d) vagy (2c) általános képletű kiindulási anyagainak a (14) általános képletű vegyületből történő előállítására alkalmas, a (14) általános képletű vegyület a fenti eljárásokkal könnyen megkapható.

F-1. lépés

Ebben a lépésben (15) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (14) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport védésére alkalmas reagenssel közömbös oldószerben reagáltatunk.

A védőcsoport vonatkozásában nincs különösebb megkötés, például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport és a terc-butil-difenil-szilil-csoport előnyös.

A szililezést a szokásos módszereknek megfelelően végezhetjük. Például terc-butil-dimetil-szililhalogenidet (különösen kloridot) dimetil-formamidban bázis, például trietil-amin és 4-(7V,/V-dimetil-amino)-piridin jelenlétében reagáltatunk.

A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 50 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott kiindulási vegyülettől, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, és általában 15 és 24 óra, előnyösen 10 óra és 20 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például oly módon kaphatjuk, hogy a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk, a kívánt vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

F-2. lépés

Ebben lépésben (16) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (15) általános képletű vegyületbe közömbös oldószerben a kívánt acilcsoportot bevezetjük.

Ezt a lépést a C-1. lépés szerinti eljáráshoz hasonlóan végezhetjük.

F-3. lépés

Ebben a lépésben (17) általános képletű vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy a (16) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport védőcsoportjának (előnyösen a terc-butil-dimetil-szilil-csoport vagy a terc-butil-difenil-szilil-csoport) eltávolítására alkalmas reagenssel közömbös oldószerben reagáltatjuk.

Az alkalmazható oldószer előnyösen alkohol, így metanol és etanol; víz és ezek elegyei.

Előnyösen savakat használunk az eliminációhoz, és a savra vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben általában a reakciókban savkatalizátorként használják, ilyen savak a Broensted-savak, így a szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, perklórsav és a foszforsav, és a szerves savak, például az ecetsav, hangyasav, oxálsav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, trifluorecetsav és a trifluor-metánszulfonsav, és a Lewis-savak; így a cink-klorid, ón-tetraklorid, bór-triklorid, bórtrifluorid és a bór-tribromid; és a savas ioncserélő gyanták, előnyösek a szerves savak (különösen az ecetsav és a trifluor-ecetsav).

Kívánt esetben fluoridiont leadó reagenseket, így tetrabutil-ammónium-fluoridot is használhatunk.

A reakció-hőmérséklet -10 °C és 50 °C, előnyösen 10 és 30 °C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőtől függ, és általában 15 perc és 10 óra, előnyösen 1 és 5 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és azután a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.

Ebben a lépésben a 8-helyzetü acilcsoport (R⁷) a 9-helyzetbe vándorol.

F-4. lépés

Ebben a lépésben egy (18) általános képletű vegyületet állítunk elő 1. a (17) általános képletű vegyület 8-helyzetű hidroxilcsoportjának védésével, vagy 2. a kívánt acilcsoport bevezetésével.

Az acilcsoport bevezetése

Ezt a lépést a C-1. lépés szerinti eljáráshoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

A védőcsoport bevezetése

Védőcsoportként a terc-butil-dimetil-szilil-csoport előnyös, és a védőcsoport bevezetését terc-butil-dimetil-szilil-triflát és lutidin alkalmazásával metilén-dikloridban végezzük.

HU 226 130 Β1

F-5. lépés

Ebben a lépésben a (2d) általános képletű kívánt kiindulási vegyületet állítjuk elő a (18) általános képletű vegyületből redukálószerrel, közömbös oldószerben.

Ezt a lépést a D-4. lépés szerinti eljárásokhoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

F-6. lépés

Ebben a lépésben a (2e) általános képletű kívánt kiindulási vegyületet állítjuk elő a (16) általános képletű vegyületből redukálószerrel, közömbös oldószerben.

A G) eljárásban az A) és B) eljárások (2f) vagy (2g) általános képletű kiindulási vegyületét a fenti (13) vagy (14) általános képletű vegyületből állítjuk elő.

G-1. lépés

Ebben a lépésben (19) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (13) általános képletű vegyületbe közömbös oldószerben a kívánt acilcsoportot bevezetjük.

Ezt a lépést a C-1. lépés szerinti eljárásban leírtak szerint valósíthatjuk meg.

G-2. lépés

Ebben a lépésben a (19) általános képletű vegyületből a (2f) általános képletű kívánt kiindulási vegyületet állítjuk elő redukálószerrel, közömbös oldószerben.

Ezt a lépést a D-4. lépés szerinti eljárásban leírtak szerint valósíthatjuk meg.

G-3. lépés

Ebben a lépésben a (20) általános képletű vegyületet állítjuk elő oly módon, hogy a (14) általános képletű vegyületbe közömbös oldószerben a kívánt acilcsoportot bevezetjük.

G-4. lépés

Ebben a lépésben a (2g) általános képletű vegyületből a (20) általános képletű kívánt kiindulási vegyületet állítjuk elő redukálószerrel, közömbös oldószerben.

H) eljárás

A H) eljárás a C) eljárás kiindulási anyagának, az (5) általános képletű vegyületnek az előállítására alkalmas, amelyhez a jól ismert, a Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980) irodalmi helyen vagy a WO 95/32955 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt (26) általános képletű vegyületet használjuk.

H-1. lépés

Ebben a lépésben (27) általános képletű vegyületet állítunk elő az ismert (26) általános képletű vegyület és egy azidálószer közömbös oldószerben történő reagáltatásával.

Az alkalmazható oldószer vonatkozásában nincs különösebb megkötés, amennyiben az nem gátolja a reakciót, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid és a kloroform; az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán; és a nitrilek, így az acetonitril.

A reakcióban használható reagensre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben azt azidálásra általánosságban használják, előnyösek a diaril-foszforsav-azid-származékok, így a difenil-foszforsav-azid; a trialkil-szilil-azidok, így a trimetil-szilil-azid és a trietilszilil-azid és az azidált alkálifémsók, így a nátrium-azid és a kálium-azid, előnyös a nátrium-azid.

A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, és általában 15 perc és 10 óra, előnyösen 1 és 5 óra között változik.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy a reakcióelegyet hidrogén-klorid dioxános oldatával semlegesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk.

H-2. lépés

Ebben a lépésben (26) általános képletű vegyületet állítunk elő a (27) képletű vegyület és t-butoxi-karbonilezőszer közömbös oldószerben történő reagáltatásával.

A terc-butoxi-karbonilezést di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenil-acetonitril közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így benzolban és toluolban; halogénezett szénhidrogénben, így metilén-dikloridban, kloroformban, éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban és dioxánban; és amidban, így dimetil-formamidban) bázis [például 4-(N,Ndimetil-aminoj-piridin] jelenlétében való reagáltatásával.

A reakció után a kívánt vegyületet úgy kaphatjuk meg, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adunk, a kívánt vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, és azután az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással, vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

H-3. lépés

Ebben a lépésben (29) képletű vegyületet állítunk elő (28) képletű vegyületből bázissal, közömbös oldószerben.

Ezt a lépést a D-1. lépésben leírt eljáráshoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

H-4. lépés

Ebben a lépésben a (29) képletű vegyületet közömbös oldószerben acetilezzük. Az acetilezést a hidroxil26

HU 226 130 Β1 csoport védésére szokásos általános módszerrel valósítjuk meg. Az acetilezést úgy végezhetjük, hogy 1. a vegyületet ecetsavanhidriddel piridinben, vagy 2. acetilhalogeniddel (különösen kloriddal) metilén-dikloridban báziskatalizátor [például trietil-amin és 4-/V,W-(dimetilaminoj-piridin] jelenlétében reagáltatjuk.

A reakció után a kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vízzel nem elegyedő oldószert, így etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a kívánt vegyületet etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

H-5. lépés

Ebben a lépésben (30) képletű vegyületet állítunk elő a H-4. lépésben kapott vegyületből oly módon, hogy azt közömbös oldószerben a terc-butoxi-karbonilcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel kezeljük.

A terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítását az általános módszereknek megfelelően valósítjuk meg.

Az alkalmazható oldószerre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben az a reakciót nem befolyásolja, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig oldja, előnyös oldószerek az alifás szénhidrogének, igy a hexán, heptán, ligroin és a petroléter; az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol és a diklór-benzol; az észterek, így az etil-formiát, etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát és a dietil-karbonát, az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; az amidok, így a formamid, N,W-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, N-metil-2-pirrolidon, W-metilpirrolidinon és a hexametil-foszforsav-triamid; és a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid és a szulfolán, előnyösek a halogénezett szénhidrogének (különösen a metilén-diklorid).

Az ebben a reakcióban használható reagensre vonatkozóan nincs különösebb megkötés, amennyiben azt általánosan használják, így előnyös reagens a hidrogén-klorid.

A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és 50 °C, előnyösen 10 és 30 °C közötti.

A reakcióidő az alkalmazott anyagtól, a bázistól, a reakció-hőmérséklettől és hasonló tényezőktől függ, és általában 15 perc és 24 óra között, előnyösen 1 és 10 óra között változik.

A reakció után az kívánt vegyületet például úgy kaphatjuk, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő oldószert, így etil-acetátot és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, a kívánt vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet szükséges esetben átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

H-6. lépés

Ebben a lépésben (7) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (30) képletű vegyületbe közömbös oldószerben a kívánt acilcsoportot bevezetjük.

Ezt a lépést a C-1. lépés szerinti eljárásokhoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

H-7. lépés

Ebben a lépésben (32) általános képletű vegyületet állítunk elő (7) általános képletű vegyületből redukálószerrel, közömbös oldószerben.

H-8. lépés

Ebben a lépésben (33) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (32) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, bázis és higany(ll)klorid jelenlétében N,N-di(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamiddal reagáltatjuk.

Ezt a lépést az A-1. lépés szerinti eljárásokhoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

H-9. lépés

Ebben a lépésben (34) általános képletű vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy a (33) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, bázissal reagáltatjuk.

Ezt a lépést a D-1. lépés szerinti eljárásokhoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

H-10. lépés

Átészterezés, hidrolizálás, védés vagy észterezés

Ebben a lépésben 1. a metil-karboxilát-rész metilcsoportját egy másik észtermaradékkal helyettesítjük;

2. a metil-karboxilát-részt hidrolizáljuk, vagy 3. karboxilcsoportba védőcsoportot vagy a 2. alatti hidrolízist követően észtermaradékot vezetünk be.

Ezt a lépést a D-3. lépés szerinti eljárásokhoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

A jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet a fentiektől eltérő eljárással is előállíthatjuk. Közelebbről, a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet az A)-H) eljárások lépéssorrendjének a megváltoztatásával is megkaphatjuk, a helyzetektől függően. Például a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet az alábbiakban bemutatott J) eljárással Is előállíthatjuk, amelyhez a D) eljárásban kapott (10) általános képletű közbenső vegyületet használjuk.

J-1. lépés

Ezt a lépést szükséges esetben végezzük a (35) általános képletű vegyület előállítására, amely során a (10) általános képletű vegyületbe közömbös oldószerben a kívánt acilcsoportot vezetjük be.

HU 226 130 Β1

J-2. lépés

Ebben a lépésben (36) általános képletű vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy a (35) általános képletű vegyületet redukálószerrel, közömbös oldószerben reagáltatjuk.

J-3. lépés

Ebben a lépésben (37) általános képletű vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy a (36) általános képletű vegyületet N,N’-di(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamiddal bázis és higany(ll)-klorid jelenlétében reagáltatjuk.

J-4. lépés

Ezt a lépést szükséges esetben végezzük, ennek során a (38) általános képletű vegyületet állítjuk elő, oly módon, hogy a (37) általános képletű vegyületből a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk.

A védőcsoport eltávolítását, amely a védőcsoport milyenségétől függ, általánosan alkalmazott, például a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás (1991, Green és munkatársai) kézikönyvben leírt eljárásoknak megfelelően valósíthatjuk meg.

Abban az esetben, ha a védőcsoport difenil-metilcsoport, katalitikus redukciót végzünk, savakat, például ecetsavat és trifluor-ecetsavat használunk, vagy bórtrifluorid/dietil-éter komplexet alkalmazunk.

Abban az esetben, ha a karboxil-védőcsoport benzilcsoport, katalitikus redukciót végzünk, és ha a védőcsoport alkilcsoport, például metil- és etilcsoport, az eltávolítást hidrolízissel végezzük.

Ebben a lépésben a jelen találmány szerinti (1 j) általános képletű vegyületeket állítjuk elő oly módon, hogy a (38) általános képletű vegyületet a terc-butoxikarbonil-csoport és izopropilidéncsoport eltávolítására alkalmas reagenssel, közömbös oldószerben reagáltatjuk.

Ezt a lépést az E-2. lépés szerinti eljárásokhoz hasonlóan valósíthatjuk meg.

Az ily módon kapott (1) általános képletű neuraminsawegyület vagy annak sója szükséges esetben más, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítható.

A jelen találmány szerinti (1) általános képletű neuraminsawegyületet az élő szervezetben lévő hidroláz hidrolizálja, és kiváló vírusszaporodást gátló hatással és szialidázgátló hatással rendelkezik. Emellett, ha az (1) általános képletű neuraminsawegyületet influenzavírussal fertőzött egereknek adjuk, a vegyület a WO91/16320 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben [a Hei 5-507068 számon közzétett (Kokai) japán PCT-bejelentésben] leírt A vegyületnél (GG—167) jobb fertőzéssel szembeni terápiás hatást fejt ki.

Ily módon a jelen találmány szerinti (1) általános képletű neuraminsawegyület vírusos fertőzések (előnyösen influenzavírus okozta fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére (előnyösen kezelésére) alkalmas szerként használható.

A jelen találmány szerinti neuraminsawegyületet például orálisan vagy intranazálisan oldatok, így folyékony szerek, vizes társoldószerek, aeroszolok, porok formájában adagolhatok. Ezek közül a készítmények közül az oldatokat, így a folyékony szereket és vizes társoldószereket jól ismert eljárásokkal, tisztított víz, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerek (például etanol, propilénglikol, PEG 400) és stabilizátorok (para-oxi-benzoátok, így metil-parabén és propil-parabén; alkoholok, így klór-butanol, benzil-alkohol és feniletil-alkohol; benzalkónium-klorid; fenolok, így fenol és krezol; timerosal; dehidroecetsav) felhasználásával állítjuk elő. Az aeroszolokat is jól ismert módszerekkel, vivőgáz, így különféle freongázok és nitrogéngáz, valamint felületaktív szerek, így lecitin alkalmazásával készítjük. A porokat jól ismert módszerekkel segédanyagok, (például szerves segédanyagok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, glükóz, mannit és szorbít; keményítők, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alfa-keményítő, dextrin és karboxi-keményítő; cellulózok, például kristályos cellulóz, kevés szubsztituenst tartalmazó hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxil-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kalcium és belső térhálós karboximetil-cellulóz-nátrium; arabmézga; dextrán; és pullulán, valamint szervetlen segédanyagok, így szilikátok, például könnyű kovasavanhidrid, szintetikus alumíniumszilikát és magnézium-aluminát-metaszilikát; foszfátok, például kalcium-foszfát; karbonátok, például kalciumkarbonát; és szulfátok, például kalcium-szulfát), kenőanyagok (például sztearinsav, sztearinsav-fémsó, így kalcium-sztearát és magnézium-sztearát; talkum, kolloidális szilícium-dioxid; viaszok, így méhviasz és spermaceti; bórsav, adipinsav, szulfátok, például nátrium-szulfát, glikol; fumársav; nátrium-benzoát; DL-leucin; zsírsav-nátrium-só; lauril-szulfátok, így nátrium-lauril-szulfát és magnézium-lauril-szulfát; kovasavak, így kovasavanhidrid és kovasavhidrát; és a fenti keményítők), stabilizátorok, para-oxi-benzoátok, így metil-parabén és propil-parabén; alkoholok, így klór-butanol, benzil-alkohol és fenil-etil-alkohol; benzalkónium-klorid; fenolok, így fenol és krezol; timerosal; dehidroecetsav; és szorbinsav, korrigálószerek (például édesítők, ecetek, illatanyagok, amelyeket általánosan használnak), hígítóanyagok és mások alkalmazásával állítjuk elő.

Noha a hatóanyag dózisa a betegség súlyosságától, a beteg korától, az adagolás módjától és más tényezőktől függően változik, például oldatok esetében alsó határként 0,1 mg (előnyösen 1 mg) és felső határként 1000 mg (előnyösen 500 mg), száraz porok esetében alsó határként 0,1 mg (előnyösen 1 mg) és felső határként 1000 mg (előnyösen 500 mg), aeroszol esetében alsó határként 0,1 mg (előnyösen 1 mg) és felső határként 1000 mg (előnyösen 500 mg) beadása kívánatos a betegség körülményeitől függően napi egy vagy több alkalommal.

A jelen találmányt a következőkben részleteiben példák, előállítási példák és hatástani példák segítsé28

HU 226 130 Β1 gével írjuk le, azonban a jelen találmány köre nem korlátozódik ezekre a példákra.

1. példa

Mirisztil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát-trifluor-ecetsav-só (E8) [88. számú, (P1) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E3)

1,3 g (2,8 mmol) metil-5-acetamido-7,8,9,-tri(o-acetil)-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-gaiakto-non-2-enopiranozoátot (E1) [amelyet Mark von Itzstein és munkatársai által a Carbohydr. Rés., 244, 181-185 (1993) és Carbohydr. Rés., 259, 293-299 (1993) irodalmi helyen leírt eljárással állítottunk elő] 26 ml (20-szoros) térfogatban szobahőmérsékleten oldunk, az oldathoz nátrium-metoxid katalitikus mennyiségét adjuk ugyanezen körülmények között, majd az elegyet 1 órán át keverjük. Miután meggyőződtünk a reakció befejeződéséről Dowex 50*8 (H⁺) gyantát adunk a rendszerhez annak semlegesítésére. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a kiszűrt anyagot metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 100 g, metilén-diklorid:metanol=5:1), így 620 mg (hozam: 66%) (E2) vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként.

Rf-érték: 0,3 (metilén-diklorid:metanol=5:1).

580 mg (1,8 mmol) fentebb kapott vegyületet (E2) 29 ml (50-szeres térfogat) acetonban szobahőmérsékleten oldunk, majd az oldathoz 0,7 ml (5,2 mmol) 2,2dimetoxi-propánt és 42 mg (0,18 mmol) DL-10-kámforszulfonsavat adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet 1 órán át keverjük. Miután meggyőződtünk a reakció befejeződéséről, a rendszerbe trietil-amint öntünk az elegy semlegesítésére. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 60 g, benzokacetonitril 1:1), így 540 mg (hozam: 84%) cím szerinti vegyületet (E3) kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,76 [benzohacetonitril (1:1)].

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS) δ (ppm): 5,97 (1H, d,

J=2,4 Hz), 5,63 (1H, d, J=7, 1 Hz), 4,36 (1H, ddd,

J=7,9, 6,4, 4,8 Hz), 4,30-4,00 (6H, m), 3,81 (3H, s),

3,57 (1H, dd, J=7,9, 5,3 Hz), 2,12 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,36 (3H, s);

[a]i⁴=+122,4° (c=1,0, CHCI₃).

ii) 5-Acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav (E4)

460 mg (1,2 mmol) (E3) vegyületet 24 ml (30-szoros térfogat) metanolban szobahőmérsékleten oldunk, majd az oldathoz 2,9 ml (1,4 mmol) 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Miután megbizonyosodtunk a reakció végbemenetéről, Dowex 50W gyantát adunk a rendszerhez az elegy semlegesítésére. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a kiszűrt terméket vízzel mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 60 g, etil-acetát:2propanol:víz=2:2:1), így 0,44 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet (E4) kapunk fehér szilárd anyagként.

Rf-érték: 0,25 [(etil-acetát:2-propanol:víz)=5:2:1], ¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS: δ (ppm) 5,72 (1H, d, J=2,1 Hz), 4,37 (1H, dt, J=8,8, 5,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J=6,9,1,4 Hz), 4,20-4,04 (3H, m), 4,00 (1H, dd, J=8,8, 5,0 Hz), 3,54 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,03 (3H, s), 1,37 (3H,s), 1,32 (3H, s).

[<x]ft=+43,4° (c=0,53, MeOH).

iii) Mirisztil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E5)

460 mg (1,2 mmol) (E4) vegyületet, 530 mg (2,5 mmol) mirisztil-alkoholt és 510 mg (1,9 mmol) 2-bróm-1-etil-piridínium-tetrafluor-borátot 22 ml (50szeres térfogat) formamidban oldunk. Ezt követően az oldathoz 0,9 ml (3,8 mmol) tri-(n-butil)-amint adunk, és az elegyet olajfürdőn 50 °C-on 6 órán át keverjük. Ezután etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 100 g, benzol:etil-acetát=1:1), így 0,19 g (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet (E5) kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,4 (benzol:etil-acetát=1:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d,

J=2,4 Hz), 5,60 (1H, d, 1=7,0 Hz), 4,36 (1H, dt,

J=7,7, 5,7 Hz), 4,30-4,00 (8H, m), 3,58 (1H, d,

J=7,7 Hz), 2,12 (3H, s), 1,69 (2H, kvintett,

J=6,3 Hz), 1,40 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (22H, bs),

0,88 (3H, t, J=6,3 Hz).

[a]ft=+83,3° (c=0,54, CHCI₃).

iv) Mirisztil-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E6)

134 mg (0,24 mmol) (E5) vegyületet 6,7 ml (50-szeres térfogat) etanolban szobahőmérsékleten oldunk, majd az oldathoz 47 mg (0,35-szörös térfogat) Lindlarkatalizátort adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet 1 atmoszférás hidrogénnyomás alatt szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Miután a reakció lejátszódásáról megbizonyosodtunk, a reakcióelegyet szűrjük, és a kiszűrt terméket etanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 60 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 0,11 g (hozam: 88%) cím szerinti vegyületet (E6) kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,28 (etil-acetát:2-propanol:víz=8:2:1).

HU 226 130 Β1 ¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS): δ (ppm) 5,93 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,31 (1H, kvintett, J=6,9 Hz), 4,23-3,93 (5H, m), 3,88 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,67-3,50 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,68 (2H, kvintett, J=8,1 Hz), 1,37 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,27 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J=8,1 Hz).

v) Mirisztil-5-acetamido-4-/N,/V’-bisz-(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E7)

110 mg (0,21 mmol) (E6) vegyületet, 72 mg (0,26 mmol) A/,W’-bisz(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamidot és 80 ml (0,57 mmol) trietil-amint 22 ml (50-szeres térfogat) dimetil-formamidban oldunk szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldathoz 70,5 mg (0,26 mmol) higany(ll)-kloridot adunk jeges hűtés mellett, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük, majd a kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélt oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 100 g, hexán:etil-acetát=3:2), így 120 mg (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet (E7) kapunk fehér szilárd anyagként.

Rf-érték: 0,65 (hexán:etil-acetát=3:2).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,78 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,32 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,14 (1H, tt, J=7,8, 1,6 Hz), 4,40 (1H, dt, J=10,6,4,8 Hz), 4,33-3,90 (6H, m), 3,52 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 2,02 (3H, s), 1,64 (2H, m), 1,52 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,7 Hz).

[α]^=20,9° (c=0,58, CHCI₃).

vi) Mirisztil-6-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát-trifluor-ecetsav-só (E8) mg (0,11 mmol) (E7) vegyületet 4,7 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 0,85 ml (10-szeres térfogat) trifluor-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Miután meggyőződtünk a reakció végbemeneteléről, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, etil-acetát:2-propanol:víz=8:2:1), így 82 mg (hozam: 88%) cím szerinti vegyületet (E8) kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf-érték: 0,6 (etil-acetát:2-propanol:víz=8:2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,83 (1H, d,

J=2,7 Hz), 4,44 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 4,38 (1H, dd, J=9,0, <1 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,90-3,74 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=12,0, 4,5 Hz), 3,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintett, J=6,2 Hz), 1,26 (24H, bs), 0,87 (3H, t, J=6,2 Hz).

FAB-MS (pozitív): 529 (M+H)⁺;

HR-MS: C₂gH₄₉N₄O₇ összegképlet alapján:

számított: 529,3597; talált: 529,3605 (M+H)⁺.

2. példa

Hexil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidinoD-gllcero-D-galakto-non-2-enopiranozoát-trifluorecetsav-só (E12) [87. számú, (P2) képletű vegyület]

i) Hexil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E9)

940 mg (2,6 mmol) (E4) vegyületet, 0,66 ml (5,3 mmol) 1-hexanolt és 1,1 g (4,0 mmol) 2-bróm-1etil-piridínium-tetrafluor-borátot 47 ml (50-szeres térfogat) dimetil-formamidban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 1,9 ml (8,0 mmol) tri(n-butil)-amint adunk, és az elegyet olajfürdőben 50 °C-on 6 órán át keverjük. Ezután etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk az reakcióelegyhez, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 150 g, benzol:acetonitril=2:1), így 560 mg (hozam: 44%) cím szerinti vegyületet (E9) kapunk halványbama szilárd anyagként.

Rf-érték: 0,43 (benzol:acetonitril=2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 6,53 (1H, d,

J=6,9 Hz), 5,92 (1H, d, J=2,5 Hz), 4,48 (1H, bs),

4,41-4,29 (2H, m), 4,24-4,00 (7H, m), 3,63 (1H, bd, J=7,3 Hz), 1,70 (2H, kvintett, J=6,5 Hz), 1,40 (3H, s), 1,35 (9H, bs), 1,30 (3H, s), 0,89 (3H, t, J=6,5 Hz).

[a]i⁴=+80 (c=0,4, CHCI₃).

ii) Hexil-5-acetamido-4-pv,/\/-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E11)

533 mg (1,1 mmol) (E9) vegyületet 25 m (50-szeres térfogat) etanolban, szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 190 mg (0,35-szörös térfogat) Llndlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszférás hidrogénnyomás alatt 2,5 órán át keverjük. Miután meggyőződtünk a reakció végbemeneteléről, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt anyagot etanollal mossuk, és a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 50 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 303 mg (hozam: 60%) cím szerinti vegyületet (E10) kapunk halványbama habos szilárd anyagként.

Rf-érték: 0,44 (etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1).

290 mg (0,63 mmol) (E10) vegyületet, 210 mg (0,75 mmol) N,W-bÍsz(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamidot és 0,22 ml (1,6 mmol) trietil-amint 15 ml (50-szeres térfogat) dimetil-formamidban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután az oldathoz 220 mg (0,8 mmol) higany(ll)-kloridot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reak30

HU 226 130 Β1 cióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és celiten átszűrjük, majd a kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük és etilacetátot, illetve telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 75 g, hexán:etil-acetát=1:1), így 273 mg (hozam: 66%) kívánt (E11) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,38 (benzol:etil-acetát=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H, s), 8,64 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,99 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,78 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,33 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,14 (1H, tt, J=7,9, <1 Hz), 4,40 (1H, dt, J=7,8, 5,7 Hz), 4,23-3,90 (7H, m), 3,51 (1H, dd, J=8,2, 4,5 Hz), 2,01 (3H, s), 1,68 (2H, kvintett, J=6,4 Hz), 1,51 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,35-1,20 (6H, m), 0,89 (3H, t, J=6,4 Hz).

[a]#=22,0° (c=0,5, CHCI₃).

iii) Hexil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát-trifluor-ecetsav-só (E12)

158 mg (0,24 mmol) (E11) vegyületet 8,0 ml (50szeres térfogat) metilén-dikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1,6 ml (10-szeres térfogat) trifluor-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután meggyőződtünk a reakció végbemeneteléről, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 155 mg (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet (E12) kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,8 (etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,94 (1H, d,

J=2,4 Hz), 4,46 (1H, dd, J=9,3, 2,4 Hz), 4,38 (1H, dd, J=10,4, 1,3 Hz), 4,20 (1H, t, J=9,3 Hz), 4,20 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,91-3,76 (2H, m), 3,66 (1H, bd, J=9,3 Hz), 3,61 (1H, dd, J=12,5, 6,3 Hz), 1,97 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett, J=6,3 Hz), 1,40-1,10 (6H, m), 0,80 (3H, t, J=6,3 Hz).

[a]^=+18,1° (c=0,48, CHCI₃).

3. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Omirisztoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav-trifluor-ecetsav-só (E17) [41. számú, (P3) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-Ízopropilidén-7-O-mirisztoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E13) mg (0,16 mmol) (E3) vegyületet 3,0 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 54 ml (0,2 mmol) mirisztoil-kloridot és 24,1 mg (0,2 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 27 ml (0,2 mmol) trietil-amint adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd az elegyet 6 órán át tovább keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a rendszerhez, és további 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A fázisokat elválasztjuk, és az így kapott szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, benzol:etilacetát 1:1), így 70 mg (hozam: 74%) kívánt vegyületet (E13) kapunk színtelen áttetsző szirupként.

Rf-érték: 0,42 (benzol:etil-acetát=2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d,

J=2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,35 (1H, dd,

J=6,0, 1,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 4,71 (1H, dd, J=10,5, 1,8 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,0 Hz),

4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,945 (1H, dd, J=8,8,

6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J=10,5, 9,1,

7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (1H, t,

J=7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett,

J=7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (20H, 5),

0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

ii) Metil-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-7-O-mirisztoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopirannóz (E14) mg (0,12 mmol) (E13) vegyületet 3,5 ml (50-szeres térfogat) etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 25 mg (0,35-szörös térfogat) Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 1 atmoszférás hidrogénnyomás alatt szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk, a szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, etil-acetát:2propanol:víz=5:2:1), így 57 mg (hozam: 84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Rf-érték: 0,49 (metilén-diklorid:metanol=10:1);

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS): δ (ppm) 5,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J=4,7,1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J=7,1,6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=9,5,1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=8,7,

6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=9,5,2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, s),

1,31 (3H, s), 1,27 (20H, 5), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz).

iii) Metil-5-acetamido-4-(N,N’-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-7-O-mirisztoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E15) mg (0,1 mmol) (E14) vegyületet, 34 mg (0,12 mmol) /V,A/-bisz(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamidot és 35 ml (0,25 mmol) trietil-amint 28 ml (50-szeres térfogat) dimetil-formamidban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 35 mg (0,13 mmol) higany(ll)-kloridot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután etil-acetáttal hí31

HU 226 130 Β1 gítjuk, majd celiten átszűrjük. A kiszűrt terméket etilacetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, hexán:etil-acetát=2:1), így 75 mg (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen áttetsző szirup alakjában.

Rf-érték: 0,33 (hexán:etil-acetát=2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J=8,7 Hz),

5,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,4,1,5 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,28 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,10 (1H, dd, J=9,6, 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,6,

6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J=16,0,7,5 Hz),

2,33 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (20H, bs), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-/7V,N-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-mirisztoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav (E16) mg (0,07 mmol) (E15) vegyületet 2 ml (40-szeres térfogat) metanol és 0,5 ml (10-szeres térfogat) víz elegyében oldunk, és az oldathoz 3,3 mg (0,078 mmol) lítium-hidroxil-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, Dowex 50W-t adunk az elegyhez annak semlegesítésére. Ezután az elegyet szűrjük, a kiszűrt terméket metanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 60 g, etil-acetát:2-propanol:víz=10:2:1), így 33 mg (hozam: 66%) kívánt (E16) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában

Rf-érték: 0,45 (metilén-diklorid:metanol=10:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H,

s), 8,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,31 (1H, dűli s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60-3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J=13,5, 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt,

J=13,5, 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett,

J=6,5 Hz), 1,48 (18H, 5), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s),

1,25 (20H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz).

v) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Omirisztoil-D-glicero-D-galakto-non-2enoplranózsav-trifluor-ecetsav-só (E17) mg (0,046 mmol) (E16) vegyületet 1,6 ml (50szeres térfogat) metilén-dikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 60 ml (10-szeres térfogat) triklór-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:víz=5:1), így 30 mg (hozam: 84%) cím szerinti vegyületet (E17) kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,4 (2-propanol:víz=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,63 (1H, d,

J=2,3 Hz), 4,49 (1H, dd, J=9,3, 2,3 Hz), 4,39 (1H, d,

J = 10,6 Hz), 4,25-4,00 (4H, m), 3,77 (1H, d,

J=9,3 Hz), 2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,92 (3H, s),

1,70-1,50 (2H, m), 1,30 (20H, bs), 0,90 (3H, t,

J=7,4 Hz).

FAB-MS (pozitív): 543 (M+H)⁺,

HR-MS elemanalízis a C26H₄7O₃N₄ összegképlet alapján számított: 543,3378, talált: 543,3412 (M+H)⁺;

[a]^=25° (c=0,12, MeOH).

4. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ohexanoil-D-glícero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E22) [36. számú, (P4) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilÍdén-7-O-hexanoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E18)

270 mg (0,73 mmol) (E3) vegyületet 13,5 ml (50szeres térfogat) metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz 0,14 ml (1,0 mmol) hexanoil-kloridot és 110 mg (0,9 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,13 ml (0,9 mmol) trietil-amint adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a keverést 19 órán át folytatjuk. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a reakcióelegyhez és 30 percig tovább keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 75 g, benzol:etil-acetát=1:1), így 220 mg (hozam: 74%) cím szerinti (E18) vegyületet kapunk színtelen áttetsző szirupként.

Rf-érték: 0,45 (benzol-etil-acetát=1:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 6,11 (1H, d,

J=8,0 Hz), 5,95 (1H, d, J=2,6 Hz), 5,38 (1H, d,

J=5,3, 2,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J=9,2, 2,6 Hz), 4,65 (1H, dd, J=10,6, 2,0 Hz), 4,38 (1H, q, J=5,5 Hz),

4,14 (1H, dd, J=9,5, 5,5 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,5,

5,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,59 (1H, ddd, J=10,6, 9,2,

8,0 Hz), 2,44 (1H, dt, J=15,9, 7,4 Hz), 2,36 (1H, dt,

J=15,9, 7,4 Hz), 2,01 (3H, s), 1,64 (2H, kvintett,

J=7,4 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,35-1,30 (4H, m), 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz).

[atf>⁴=+94,3° (c=0,35, CHCI₃).

ii) Metil-5-acetamido-4-/A/,N’-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-7-O-hexanoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranoát (E20)

190 mg (0,41 mmol) (E18) vegyületet 9,3 ml (50szeres térfogat) etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 70 mg (0,38-szoros térfogat)

HU 226 130 Β1

Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 2,5 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk, és a szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 60 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 140 mg (hozam: 80%) (E19) vegyületet kapunk halványsárga habos szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,4 (etil-acetát:2-propanol=5:2:1).

140 mg (0,3 mmol) (E19) vegyületet, 120 mg (0,43 mmol) N,N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)-tiokarbamidot és 0,12 ml (0,86 mmol) trietil-amint 7 ml (50-szeres térfogat) dimetil-formamidban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 110 mg (0,41 mmol) higany(ll)-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután etilacetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük, majd a kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 50 g, benzol:etil-acetát=3:1), így 220 mg (hozam: 100%) cím szerinti (E20) vegyületet kapunk fehér habos szilárd anyagként.

Rf-érték: 0,5 (benzol-etil-acetát=3:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,97 (1H, d, J=8,7 Hz),

5,88 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,3,1,6 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,3 Hz), 4,37 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,29 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,24 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,11 (1H, dd, J=8,8, 6,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J=8,8,

6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 2,46 (1H, dt, J=15,9, 7,4 Hz),

2,33 (1H, dt, J=15,9, 7,4 Hz), 1,88 (3H, s),

1,70-1,50 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,40-1,25 (4H, m), 0,89 (3H, t, J=7,4 Hz).

[a]$=28,3° (c=0,4, CHCI₃).

ii) 5-Acetamido-fN,N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino],2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-hexanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav (E21)

180 mg (0,26 mmol) (E20) vegyületet 10,8 ml (60szoros térfogat) metanol és 1,8 ml (10-szeres térfogat) víz elegyében oldunk, és az oldathoz 12 mg (0,29 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, Dowex 50W-t adunk a rendszerhez annak semlegesítésére. A reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt terméket metanollal mossuk. A szűrietet és a mosóoldatot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 50 g, metilén-diklorid:metanol=10:1), így 0,13 g (hozam: 75%) cím szerinti (E21) vegyületet kapunk fehér habos szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,24 (metilén-diklorid:metanol=10:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H, bs), 8,52 (1H, bs), 5,95 (2H, bs), 5,32 (1H, bs), 5,15 (1H, bs), 4,60-4,10 (3H, m), 3,95 (1H, bs),

2.70- 2,20 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,75-1,00 (28H, m), 0,85 (3H, m).

iv) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9O-hexanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav-trifluor-ecetsav-só (E22) mg (0,15 mmol) (E21) vegyületet 4,8 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz 0,95 ml (10-szeres térfogat) trifluor-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 20 g, etil-acetát:2-propanol:víz=4:2:1), így 54 mg (hozam: 57%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,3 (etil-acetát:2-propanol:víz=4:2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,53 (1H, d,

J=2,2 Hz), 4,50-4,00 (6H, m), 3,59 (1H, d,

J=9,2 Hz), 2,35 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,01 (3H, s),

1.70- 1,50 (2H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t,

J=7,5 Hz).

IR (KBr) (cm-¹) 3333, 1665, 1617, 1401, 1385, 1176; FAB-MS (pozitív) 431 (M+H)*;

HR-MS: a C₁₈H₃₁N₄O₈ összegképlet alapján: számított: 431,2165; talált: 431,2125 (M+H)⁺; [a]ft=+29° (c=0,2, MeOH).

5. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ooktanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E27) [38. számú, (P5) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-7-O-mirisztoil-D-glÍcero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E23)

185 mg (0,5 mmol) (E3) vegyületet 5,0 ml metiléndikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 132 μΙ (0,75 mmol) oktanoil-kloridot és 91 mg (0,75 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 104 μΙ (0,75 mmol) trietilamint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és az elegy keverését 6 órán át folytatjuk. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a rendszerhez, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a fázisokat elválasztjuk. Az így kapott szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, metiléndiklorid:metanol=50:1), így 150 mg (hozam: 64%) cím szerinti (E23) vegyületet kapunk színtelen áttetsző szirup alakjában.

Rf-érték: 0,50 (metilén-diklorid:metanol=20:1).

HU 226 130 Β1 ¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,35 (1H, dd, J=6,0, 1,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 4,71 (1H, dd, J=10,5, 1,8 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 4,71 (1H, dd, J=10,5, 1,8 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,945 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J=10,5, 9,1,

7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (8H, s), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

ii) Metil-5-acetamido4-amino-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-7-O-oktanoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E24)

130 mg (0,28 mmol) (E23) vegyületet 6,0 ml etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 46 mg (0,35-szörös térfogat) Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt

1,5 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk, és a szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60,15 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 95 mg (hozam: 77%) cím szerinti (E24) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,35 (n-hexán:etil-acetát=2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS): δ (ppm) 5,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J=4,7, 1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J=7,1, 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=9,5,

1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 9,5, 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,27 (8H, s), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz).

iii) Metil-5-acetamido-4-fN,N’-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-7-O-oktanoil-D-glicero-D-galakto-non2-enopiranozoát (E25) mg (0,2 mmol) (E24) vegyületet, 83 mg (0,30 mmol) A/,N’-bisz(terc-butoxi)-karbonil-tiokarbamidot és 84 μΙ (0,25 mmol) trietil-amint 5 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 82 mg (0,30 mmol) higany(ll)-kloridot adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük. A kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, hexán:etil-acetát=2:1), így 120 mg (hozam: 88%) cím szerinti (E25) vegyületet kapunk színtelen áttetsző szirup formájában.

Rf-érték: 0,30 (hexán:etil-acetát=2:1).

5,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,4,1,5 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,28 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,10 (1H, dd, J=9,6, 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,6,

6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz),

2,33 (1H, dt, J=16,0,7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-[N, N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-oktanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E26)

100 mg (0,15 mmol) (E25) vegyületet 4 ml (40szeres térfogat) metanol és 1 ml (10-szeres térfogat) víz elegyében oldjuk, és az oldathoz 7,0 mg (0,165 mmol) lítíum-hidroxid-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, Dowex 50W-t adunk a rendszerhez annak semlegesítésére. A reakcióelegyet szűrjük, és a kiszűrt terméket metanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, etil-acetát:2-propanol:víz=10:2:1), így 56 mg (hozam: 56%) kívánt (E26) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,35 (metilén-diklorid:metanol=10:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H,

J=13,5, 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett,

J=6,5 Hz), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s),

1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz).

v) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ooktanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E27) mg (0,075 mmol) (E26) vegyületet 3 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1 ml (10-szeres térfogat) trifluorecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:víz=5:1), így 38 mg (hozam: 88%) cím szerinti (E27) vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,3 (2-propanol:víz=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,55 (1H, bs),

4,40-4,10 (7H, m), 3,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 1,70-1,50 (2H, m),

1,30 (8H, bs), 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz).

FAB-MS (pozitív): 459 (M+H)⁺;

[a]^=+19,2° (c=0,26, MeOH).

HU 226 130 Β1

6. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Odekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E32) [39. számú, (P6) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-7-O-dekanoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E28)

214 mg (0,58 mmol) (E3) vegyületet 6,0 ml metiléndikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 152 μΙ (0,87 mmol) dekanoil-kloridot és 106 mg (0,87 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 106 μΙ (0,87 mmol) trietilamint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és az elegy keverését 6 órán át folytatjuk. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a rendszerhez, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a rétegeket elválasztjuk. Az így kapott szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, metiléndiklorid:metanol=50:1), így 180 mg (hozam: 63%) cím szerinti (E28) vegyületet kapunk színtelen áttetsző szirup alakjában.

Rf-érték: 0,56 (metilén-diklorid:metanol=20:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d,

J=2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,35 (1H, dd,

4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,945 (1H, dd, J=8,8,

6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd; J=10,5, 9,1,

7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (1H, t,

J=7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett,

J=7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (12H, s),

0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

ii) Metil-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-7-O-dekanoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E29)

170 mg (0,32 mmol) (E28) vegyületet 10 ml etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 60 mg (0,35-szörös térfogat) Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 1,5 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk, és a szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60,15 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 120 mg (hozam: 80%) cím szerinti (E29) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,40 (n-hexán:etil-acetát=2:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS): δ (ppm) 5,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J=4,7, 1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J=7,1,6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=9,5,1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=8,7,

6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=9,5, 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, s),

1,31 (3H, s), 1,27 (12H, s), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz), iii) Metil-5-acetamido-4-/N,N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-dekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozoát (E30)

100 mg (0,21 mmol) (E29) vegyületet, 87 mg (0,31 mmol) N,N-bisz(terc-butoxi)-karbonil-tiokarbamidot és 87 μΙ (0,63 mmol) trietil-amint 5 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután 84 mg (0,31 mmol) higany(ll)-kloridot adunk a rendszerhez jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük. A kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, hexán:etil-acetát=2:1), így 120 mg (hozam: 87%) cím szerinti (E30) vegyületet kapunk színtelen áttetsző szirup formájában.

Rf-érték: 0,30 (hexán-etil:acetát=2:1).

5,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,4,1,5 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,28 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,10 (1H, dd, J=9,6, 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,6,

6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz),

2,33 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (12H, bs), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-fW, W’-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-dekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E31)

100 mg (0,14 mmol) (E30) vegyületet 4 ml (40-szeres térfogat) metanol és 1 ml (10-szeres térfogat) víz elegyében oldjuk, és az oldathoz 6,5 mg (0,154 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, Dowex 50W-t adunk a rendszerhez annak semlegesítésére. A reakcióelegyet szűrjük, és a kiszűrt terméket metanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, etil-acetát:2-propanol:víz=10:2:1), így 53 mg (hozam: 55%) kívánt (E31) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Rf-érték: 0,38 (metilén-diklorid:metanol=10:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H,

J=13,5, 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett,

HU 226 130 Β1

J=6,5 Hz), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s),

1,25 (12H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz),

v) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Odekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E32) mg (0,057 mmol) (E31) vegyületet 3 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1 ml (10-szeres térfogat) trifluorecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:víz=5:1), így 30 mg (hozam: 87%) cím szerinti (E32) vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,3 (2-propanol:víz=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,55 (1H, bs),

1,30 (12H, bs), 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz).

FAB-MS (pozitív): 487 (M+H)⁺;

[a]ft=+17,2° (c=0,15, MeOH).

7. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Opalmitoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E37) [42. számú, (P7) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-7-O-palmitoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E33)

1,35 g (3,66 mmol) (E3) vegyületet 10 ml metiléndikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1,88 ml (6,22 mmol) palmitoil-kloridot és 759 mg (4,33 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 104 μΙ (6,21 mmol) trietilamint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és az elegy keverését további 15 órán át folytatjuk. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a rendszerhez, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a fázisokat elválasztjuk. Az így kapott szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, n-hexán:etil-acetát=2:1), így 1,42 g (hozam: 64%) kívánt (E33) vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

Rf-érték: 0,53 (n-hexán:etil-acetát=1:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d,

J=2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,35 (1H, dd,

4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,945 (1H, dd, J=8,8,

6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J=10,5, 9,1,

7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (1H, t,

J=7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett,

J=7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (24H, 5), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

ii) Metil-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-7-O-palmitoill-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E34)

1,42 g (2,34 mmol) (E33) vegyületet 15 ml etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 477 mg (0,34-szeres térfogat) Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 2 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk, és a szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, etil-acetát:metanol=10:1), így 1,16 g (hozam: 85%) cím szerinti (E34) vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

Rf-érték: 0,18 (etil-acetát:metanol=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS): δ (ppm) 5,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J=4,7,1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J=7,1,6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=9,5, 1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=8,7,

1,31 (3H, s), 1,27 (24H, s), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz).

iii) Metil-5-acetamido-4-/W,N-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-7-O-palmitoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E35)

1,16 g (2,0 mmol) (E34) vegyületet, 828 mg (2,99 mmol) W,/V’-bisz(terc-butoxi)-karbonil-tiokarbamidot és 0,42 ml (3,03 mmol) trietil-amint 12 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután 813 mg (2,99 mmol) higany(ll)-kloridot adunk a rendszerhez jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük. A kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, hexán:etil-acetát=2:1), így 1,0 g (hozam: 61%) cím szerinti (E35) vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

Rf-érték: 0,52 (hexán:etil-acetát=2:1).

5,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,4,1,5 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,28 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,10 (1H, dd, J=9,6, 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,6,

6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz),

2,33 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (24H, bs), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

HU 226 130 Β1 iv) 5-Acetamido-4-/7V,/V’-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-palmitoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E36) mg (0,07 mmol) (E35) vegyületet 1,2 ml (40-szeres térfogat) metanol és 0,15 ml (10-szeres térfogat) víz elegyében oldjuk, és az oldathoz 3,4 (0,08 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, Dowex 50W-t adunk a rendszerhez annak semlegesítésére. A reakcióelegyet szűrjük és a kiszűrt terméket metanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, etil-acetát:etanol=10:1), így 33 mg (hozam: 55%) kívánt (E36) vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

Rf-érték: 0,61 (etll-acetát:metanol=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,31 (1H, dűli s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60-3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J=13,5, 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J=13,5, 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett, J=6,5 Hz), 1,48 (24H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s),

1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz).

v) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Opalmitoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsavtrifluor-ecetsav-só (E37)

289 mg (0,36 mmol) (E36) vegyületet 3 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1 ml (10-szeres térfogat) trifluorecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 5 g, etíl-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 206 mg (hozam: 84%) cím szerinti (E37) vegyületet kapunk színtelen habként.

Rf-érték: 0,44 (2-propanol:víz=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,55 (1H, bs),

1,30 (24H, bs), 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz).

FAB-MS (pozitív): 571 (M+H)⁺;

[a]$=+18,5° (c=0,12, MeOH).

8. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-0dodekanoil-D-gllcero-D-galakto-non-2enopiranózsav-trifluor-ecetsav-só (E42) [40. számú, (P8) képletű vegyület] i) Metll-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-7-O-dodekanoill-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E38)

1,07 g (2,89 mmol) (E3) vegyületet 11 ml metiléndikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1,03 ml (4,33 mmol) dodekanoil-kloridot és 529 mg (4,33 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,6 ml (4,33 mmol) trietilamint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és az elegy keverését 2,5 órán át folytatjuk. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a rendszerhez, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a fázisokat elválasztjuk. Az így kapott szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, n-hexán:etil-acetát=2:1), így 1,07 g (hozam: 67%) kívánt (E38) vegyületet kapunk színtelen habként.

Rf-érték: 0,44 (n-hexán:etil-acetát=1:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,35 (1H, dd, J=6,0, 1,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J=9,1, 2,7 Hz), 4,71 (1H, dd, J=10,5, 1,8 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,945 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J=10,5, 9,1,

7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (16H, s), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

ii) Metll-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-7-O-dodekanoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E39)

1,06 g (1,92 mmol) (E38) vegyületet 10 ml etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 353 mg (0,33-szoros térfogat) Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt

1,5 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk, és a szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, etil-acetát:metanol=5:1), így 871 mg (hozam: 86%) cím szerinti (E39) vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

Rf-érték: 0,36 (etil-acetát:metanol=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS): δ (ppm) 5,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J=4,7,1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J=7,1, 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=9,5,1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J=8,7,

1,31 (3H, s), 1,27 (16H, s), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz).

iii) Metil-5-acetamido-4-[N, N’-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-OizopropÍlidén-7-O-dodekanoil-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozoát (E40)

868 mg (1,65 mmol) (E39) vegyületet, 940 mg (3,4 mmol) A/,W’-bisz(terc-butoxi)-karbonil-tíokarbamidot és 0,95 ml (6,90 mmol) trietil-amint 10 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután 926 mg (3,4 mmol) higany(ll)-kloridot adunk a rendszerhez jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahö37

HU 226 130 Β1 mérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük. A kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60,15 g, hexán:etil-acetát=2:1), így 1,3 g (hozam: 100%) cím szerinti (E40) vegyületet kapunk színtelen hab formájában.

Rf-érték: 0,47 (hexán:etil-acetát=2:1).

5,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,4,1,5 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,28 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,10 (1H, dd, J=9,6, 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,6,

6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz),

2,33 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (16H, bs), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-/A/,N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-dodekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát (E41)

100 mg (0,15 mmol) (E40) vegyületet 4 ml (40-szeres térfogat) metanol és 1 ml (10-szeres térfogat) víz elegyében oldunk, és az oldathoz 7,0 mg (0,165 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, Dowex 50W-t adunk a rendszerhez annak semlegesítésére. A reakcióelegyet szűrjük, és a kiszűrt terméket metanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, etil-acetát:2-propanol:víz=10:2:1), így 56 mg (hozam: 56%) kívánt (E41) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Rf-érték: 0,35 (metilén-diklorid:metanol=10:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 11,4 (1H,

J=13,5, 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintett,

J=6,5 Hz), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s),

1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz).

v) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ododekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopíranózsav-trifluor-ecetsav-só (E42) mg (0,075 mmol) (E41) vegyületet 3 ml (50-szeres térfogat) metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1 ml (10-szeres térfogat) trifluorecetsavat adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:víz=5:1), így 38 mg (hozam:

88%) cím szerinti (E42) vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Rf-érték: 0,3 (2-propanol:víz=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,55 (1H, bs),

4,40—4,10 (7H, m), 3,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 1,70-1,50 (2H, m),

1,30 (8H, bs), 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz).

FAB-MS (pozitív): 515 (M+H)⁺;

[a]ft=+20,5° (c=0,08, MeOH).

9. példa

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ooktadekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav-trifluor-ecetsav-só (E47) [43. számú, (P9) képletű vegyület]

i) Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9O-izopropilidén-7-O-oktadekanoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E43)

1,10 g (2,98 mmol) (E3) vegyületet 11 ml metiléndikloridban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 1,70 ml (5,03 mmol) sztearoil-kloridot és 620 mg (5,07 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,70 ml (5,05 mmol) trietilamint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, és a képződött elegyet további 15 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, metanolt adunk a rendszerhez, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, n-hexán:etil-acetát=2:1), így 1,21 g (hozam: 64%) cím szerinti (E43) vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

Rf-érték: 0,51 (n-hexán:etil-acetát=1:1).

¹H-NMR (270 MHz, CDCI₃, TMS): δ (ppm) 5,95 (1H, d,

J=2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,35 (1H, dd,

4,14 (1H, dd, J=8,8, 6,0 Hz), 3,945 (1H, dd, J=8,8,

6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J=10,5, 9,1,

7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (1H, t,

J=7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintett,

J=7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (28H, s),

0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

ii) Metil-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxi8,9-O-izopropilidén-7-O-oktadekanoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E24)

1,20 g (1,88 mmol) (E43) vegyületet 12 ml etanolban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldathoz 399 mg (0,33-szoros térfogat) Lindlar-katalizátort adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 3 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet szűrjük. A kiszűrt terméket etanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.

HU 226 130 Β1

A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60,15 g, etil-acetát:metanol=10:1), így 924 mg (hozam: 80%) cím szerinti (E44) vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

Rf-érték: 0,37 (etil-acetát:metanol=4:1).

1,31 (3H, s), 1,27 (28H, s), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz).

iii) Metil-5-acetamido-4-fW,N’-bisz(terc-butoxikarbonil)-guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-Oizopropilidén-7-O-oktadekanoil-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozoát (E45)

916 mg (1,50 mmol) (E44) vegyületet, 539 mg (1,95 mmol) W,W’-bisz(terc-butoxi)-karbonil-tiokarbamidot és 0,27 ml (1,95 mmol) trietil-amint 12 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután jeges hűtés közben 529 mg (1,95 mmol) higany(ll)-kloridot adunk a rendszerhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és celiten átszűrjük. A kiszűrt terméket etil-acetáttal mossuk. Az így kapott szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük, etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 15 g, hexán:etil-acetát=2:1), így 750 mg (hozam: 59%) cím szerinti (E45) vegyületet kapunk színtelen habként. Rf-érték: 0,29 (hexán:etil-acetát=2:1).

5,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J=6,4,1,5 Hz),

5,15 (1H, dt, J=8,7, 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J=6,4 Hz),

4,28 (1H, dd, J=8,7, 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J=8,7 Hz),

4,10 (1H, dd, J=9,6, 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J=9,6,

6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J=16,0,7,5 Hz),

2,33 (1H, dt, J=16,0, 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintett, J=7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (28H, bs), 0,88 (3H, t, J=7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-fN, N -bisz(terc-butoxi-karbonil)guanidino]-2,3,4,5-tetradeoxi-8,9-O-izopropilidén-7O-oktadekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav (E46)

741 mg (0,87 mmol) (E45) vegyületet 15 ml metanol és 1 ml víz elegyében oldjuk, az oldathoz 38 mg (0,91 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a rendszert 4n dioxános hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, etil-acetát:metanol=10:1), így 430 mg (hozam: 59%) kívánt (E16) vegyületet kapunk színtelen habként.

Rf-érték: 0,40 (etil-acetát:metanol=5:1).

1,25 (28H, bs), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz),

v) 5-Acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidino-9-Ooktadekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav-trifluor-ecetsav-só (E27)

422 mg (0,50 mmol) (E46) vegyületet 3 ml metiléndikloridban, szobahőmérsékleten oldunk, az oldathoz 1 ml trifluor-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten, az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbemeneteléről meggyőződtünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, 5 g, etil-acetát:2-propanol:víz=5:2:1), így 300 mg (hozam: 84%) cím szerinti (E47) vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.

Rf-érték: 0,44 (2-propanol:víz=5:1).

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,55 (1H, bs),

I, 30 (28H, bs), 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz).

FAB-MS (pozitív): 599 (M+H)⁺;

[a]ft=+19,8° (c=0,15, MeOH).

10. példa

Cetil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozoát-trifluorecetsav-só (E48) [89. számú, (P10) képletű vegyület]

Az eljárásokat az 1. példában leírthoz hasonló módon végezzük, azonban mirisztil-alkohol helyett cetlialkoholt használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,83 (1H, d,

J=2,7 Hz), 4,44 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 4,38 (1H, dd, J=9,0, <1 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,90-3,74 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=12,0, 4,5 Hz), 3,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintett, J=6,2 Hz), 1,26 (28H, bs), 0,87 (3H, t, J=6,2 Hz).

II. példa

Sztearil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozoát-trifluor-ecetsav-só (E49) [91. számú, (P11) képletű vegyület]

Az eljárásokat az 1. példában leírthoz hasonló módon végezzük, azonban mirisztil-alkohol helyett sztearil-alkoholt használunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (270 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 5,83 (1H, d,

J=2,7 Hz), 4,44 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 4,38 (1H, dd, J=9,0, <1 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,17 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,90-3,74 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J=12,0, 4,5 Hz), 3,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 1,99 (3H,

HU 226 130 Β1

s), 1,67 (2H, kvintett, J=6,2 Hz), 1,26 (32H, bs),

0,87 (3H, t, J=6,2 Hz).

1. készítménypélda

Vizes oldatot készítünk, amely 10 tömeg% 4. példa szerinti vegyületet, 0,04 tömeg% benzalkónium-kloridot, 0,40 tömeg% fenil-etíl-alkoholt és 89,56 tömeg% tisztított vizet tartalmaz.

2. készítménypélda

Vizes társoldószeres oldatot készítünk, amely 10 tömeg% 4. példa szerinti vegyületet, 0,04 tömeg% benzalkónium-kloridot, 10,0 tömeg% poiietilénglikol400-at, 30 tömeg% propilénglikolt és 39,96 tömeg% tisztított vizet tartalmaz.

3. készítménypélda

Száraz port készítünk, amely 40 tömeg% 4. példa szerinti vegyületet és 60 tömeg% laktózt tartalmaz.

4. készítménypélda

Aeroszolszert állítunk elő, amely 10 tömeg% 4. példa szerinti vegyületet, 0,5 tömeg% lecitint, 34,5% freon-11-et és 55% freon-12-t tartalmaz

1. hatásvizsgálati példa

Influenzavírus szialidázgátló hatás

5-6 hetes 20 g testtömegű BALB/C nőstény egerek légcsövébe érzéstelenítés mellett kanült helyeztünk, majd 0,5 ml foszfáttal puffereit fiziológiás sóoldatot injektáltunk. Tüdő-öblítőfolyadékot kaptunk ezután úgy, hogy lélegzésnél a folyadékot összegyűjtöttük, majd az eljárást három alkalommal megismételtük. A vizsgálandó vegyület 1 μΜ-ját (minta), 10 pg fehérjét tartalmazó tüdő-öblítőfolyadékot és foszfáttal puffereit fiziológiás sóoldatot elegyítettünk 100 μΙ végtérfogatig, és az elegyet 37 °C-on 1-3 napon át inkubáltunk. Ebből a reakcióelegyből 10 μΙ-es mintát vettünk, és szialidáz-reakciót végeztünk 32,5 mM 2-(A/-morfolino)-etánszulfonátpufferben (pH=6,5), amely 40 mM kalcium-kloridot tartalmazott, szialidázenzimként A/PR/8/34 influenzavírust (5*10⁵ plakk-képző egységgel ekvivalens mennyiségben) és szubsztrátként 0,1 mM ammónium-4-metilumbelliferil-N-acetil-a-D-neuraminátot használtunk. A reakcióelegyben képződött 4-metil-umbelliferon fluoreszcenciáját 360 nm hullámhosszon gerjesztettük és 460 nm-en mértük. Másrészt elkészítettük a koncentráció-gátlás görbét hasonló reakciók végzésével, amelyekhez az A vegyület (GG-167) különféle koncentrációit használtuk. A szialidázgátló hatású anyagnak azt a mennyiségét, amely a vizsgált vegyületből a tüdő-öblítőfolyadékban képződött, A vegyület mennyiségeként határoztuk meg a fenti gátlási görbe alapján.

Noha a jelen találmány szerinti vegyület nem rendelkezett influenzavírus szialidázgátló hatással közvetlenül, hidrolázt tartalmazó biológiai frakciókkal (például egértüdő-öblítőfolyadékkal) történő kezelés után a jelen találmány szerinti vegyület az A vegyületéhez hasonló influenzavírus szialidázgátló hatást fejtett ki.

2. hatásvizsgálati példa

1. Egérfertőzési kísérlet

500 pfu (plakk-képző egység) egér-akklimatizált A/PR/8/34 influenzavírus törzset tartalmazó oldatot állítottunk elő 50 μΙ, 0,42% marhaszérum-albumint tartalmazó foszfátpufferben, amit azután 5-6 hetes, 20 g testtömegű nőstény BALB/C egerek megfertőzésére az állatok orrába csepegtettünk. A jelen találmány szerinti vegyületekböl 0,6 pmol/kg/50 μΙ dózisokat állítottunk elő a vegyületek fiziológiás sóoldatban történő szuszpendálásával, majd ezeket az állatok orrába csepegtettük összesen három alkalommal, 4 órával a vírusos fertőzés előtt, 4 és 17 órával a vírusos fertőzés után. A vizsgálatot csoportonként 7 vagy 8 állattal végeztük, és az eredményeket a túlélő egerek száma per a vizsgált egerek száma alakban fejeztük ki a fertőzést követő 6., 8., és 10. napon. Összehasonlító vegyületként az A vegyületet (GG-167) használtuk.

2. táblázat

	6. nap	8. nap	10. nap
Csak fiziológiás sóoldat	1/7	0/7	0/7
A vegyület	7/7	3/7	0/7
1. példa szerinti vegyület	8/8	5/8	3/8
2. példa szerinti vegyület	8/8	2/8	1/8

Míg az A vegyülettel kezelt csoportban az állatok mindegyike elpusztult 10 nappal a fertőzés után, az 1. vagy a 2. példa szerinti vegyülettel kezelt csoportban vagy 1 állat még mindig életben volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány szerinti 1. példa szerinti vagy 2. példa szerinti vegyület az influenzafertőzéssel szemben az A vegyületnél jobb terápiás hatással rendelkezik.

3. hatásvizsgálati példa

2. Egérfertőzési kísérlet

500 pfu (plakk-képző egység) egér-akklimatizált A/PR/8/34 influenzavírus törzset tartalmazó oldatot állítottunk elő 50 μΙ, 0,42% marhaszérum-albumint tartalmazó foszfátpufferben, az oldatot azután 5-6 hetes, 20 g testtömegű nőstény BALB/C egerek megfertőzésére az állatok orrába csepegtettük. A jelen találmány szerinti vegyületekböl 0,9 pmol/kg/50 μΙ dózisokat állítottunk elő a vegyületek fiziológiás sóoldatban történő szuszpendálásával, majd ezeket az állatok orrába csepegtettük összesen három alkalommal, órával a vírusos fertőzés előtt, 4 és 17 órával a vírusos fertőzés után. A vizsgálatot 4-12 állatból álló csoportokkal végeztük, és az eredményeket a túlélő egerek száma per a vizsgált egerek száma alakban fejeztük ki a fertőzést követő 8. és 10. napon. Összehasonlító vegyületként az A vegyületet (GG-167) használtuk.

HU 226 130 Β1

3. táblázat

	8. nap	10. nap
Csak fiziológiás sóoldat	0/4	0/4
A vegyület	0/8	0/8
1. példa szerinti vegyület	4/12	2/12
10. példa szerinti vegyület	10/12	5/12
11. példa szerinti vegyület	11/11	5/11

Míg az A vegyülettel kezelt csoportban az állatok mindegyike elpusztult 10 nappal a fertőzés után, a jelen találmány szerinti 1., 10. vagy 11. példa szerinti vegyülettel kezelt csoportban 2-5 állat még mindig életben volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány szerinti 1, példa szerinti, 10. példa szerinti vagy

11. példa szerinti vegyület az influenzafertőzéssel szemben az A vegyületnél jobb terápiás hatással rendelkezik.

4. hatásvizsgálati példa

3. Egérfertőzési kísérlet

500 pfu (plakk-képző egység) egér-akklimatizált A/PR/8/34 influenzavírus törzset tartalmazó oldatot állítottunk elő 50 μΙ, 0,42% marhaszérum-albumint tartalmazó foszfátpufferben, az oldatot azután 5-6 hetes, 20 g testtömegű nőstény BALB/C egerek megfertőzésére az állatok orrába csepegtettük. A jelen találmány szerinti vegyületekből 0,3 pmol/kg/50 μΙ dózisokat állítottunk elő a vegyületek fiziológiás sóoldatban történő szuszpendálásávai, majd ezeket az állatok orrába csepegtettük összesen három alkalommal, 4 órával a vírusos fertőzés előtt, 4 és 17 órával a vírusos fertőzés után. A vizsgálatot 10 vagy 11 állatból álló csoportokkal végeztük, és az eredményeket a túlélő egerek száma per a vizsgált egerek száma alakban fejeztük ki a fertőzést követő 6. és 8. napon. Összehasonlító vegyületként az A vegyületet (GG-167) használtuk.

4. táblázat

	6. nap	8. nap
Csak fiziológiás sóoldat	0/10	0/10
A vegyület	10/10	1/10
3. példa szerinti vegyület	10/10	10/10
4. példa szerinti vegyület	10/10	6/10
5. példa szerinti vegyület	11/11	10/11
6. példa szerinti vegyület	11/11	10/11
7. példa szerinti vegyület	10/10	3/10
8. példa szerinti vegyület	11/11	2/11
9. példa szerinti vegyület	10/10	4/10

Míg az A vegyülettel kezelt csoportban csak egy állat volt életben 8 nappal a fertőzés után, a 2-10. példák bármelyike szerinti vegyülettel kezelt csoportban még 3-9 állat volt életben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány szerinti 3-9. példában előállított vegyületek az influenzafertőzéssel szemben az A vegyületnél jobb terápiás hatással rendelkeznek.

A jelen találmány szerinti (1) általános képletű neuraminsawegyület az élő testben jelen levő hidroláz hatására hidrolizál és kiváló vírusszaporodást gátló hatást és szialidázgátló hatást fejt ki. Emellett, ha az (1) általános képletű neuraminsawegyületet influenzavírussal fertőzött egereknek adagoljuk, a vegyület a fertőzéssel szemben a WO91/16320 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben [amely a Hei 5-507068 számon közzétett (Kokai) japán PCT bejelentésnek felel meg] leírt A vegyületénél (GG-167) jobb terápiás hatással rendelkezik. Ily módon a jelen találmány szerinti (1) általános képletű neuraminsawegyület vírusos fertőzés (előnyösen influenzavírusos fertőzés) kezelésére vagy megelőzésére (előnyösen kezelésére) alkalmas szerként használható.

Claims

1. (1) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, a képletben

R¹ jelentése metilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet;

R², R³ és R⁴ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 3-25 szénatomos alifás acilcsoport; és

W jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék; azzal a megkötéssel, hogy az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R², R³, R⁴ és W jelentése egyaránt hidrogénatom, ki vannak zárva.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metil-, monofluor-metil- vagy difluor-metil-csoport.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R² jelentése hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport.

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R² jelentése hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos alifás acilcsoport.

7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R² jelentése hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport.

9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R³ je41

HU 226 130 Β1 lentése hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos alifás acilcsoport.

10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R³jelentése hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport.

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 6-25 szénatomos alifás acilcsoport.

12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 6-20 szénatomos alifás acilcsoport.

13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport.

14. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R²jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport, és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom.

15. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R²jelentése 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom.

16. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R²jelentése 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, és R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom.

17. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R²jelentése hexanoil-, oktanoil-, dekanoil-, dodekanoil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoilcsoport, és R³ és R⁴jelentése egyaránt hidrogénatom.

18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben W jelentése hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport.

19. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben W jelentése hidrogénatom.

20. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben W jelentése észtermaradék.

21. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben W jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport.

22. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom és W jelentése észtermaradék.

23. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom és W jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport.

24. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet, R²jelentése 3-25 szénatomos alifás acilcsoport, R³ és R⁴jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék.

25. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése 6-25 szénatomos alifás acilcsoport, R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport.

26. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése 6-20 szénatomos alifás acilcsoport, és R³, R⁴, valamint W jelentése egyaránt hidrogénatom.

27. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet, R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése észtermaradék.

28. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben R¹ jelentése metilcsoport, amely fluoratommal helyettesített lehet, R², R³ és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom, és W jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport.

29. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyet az alábbiak közül választunk;

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9-Ohexanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav,

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9-Ooktanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav,

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9-Odekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav,

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9O-dodekanoil-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranózsav,

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9-Omirisztoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav,

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9-0palmitoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav,

5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-9-Osztearoil-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranózsav, hexil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozoát, mirisztil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozoát, cetil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozoát, sztearil-5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozoát.

30. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-29. igénypontok bármelyikében meghatározott (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

31. Az 1-29. igénypontok bármelyikében meghatározott (1) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása vírusos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.