CZ293041B6

CZ293041B6 - Sloučeniny kyseliny neuraminové

Info

Publication number: CZ293041B6
Application number: CZ1999365A
Authority: CZ
Inventors: Takeshi Honda; Yoshiyuki Kobayashi; Makoto Yamashita
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2004-01-14
Also published as: CZ36599A3; CA2263336A1; ATE239006T1; ES2198002T3; NO319321B1; WO1998006712A1; KR100526666B1; EP0934939B1; RU2169145C2; CA2263336C; AU723994B2; HUP9903632A2; IL128358A0; HK1022687A1; DE69721553T2; EP0934939A1; PT934939E; CN1232461A; IL128358A; KR20000029971A

Abstract

Sloučenina kyseliny neuraminové obecného vzorce 1, kde R.sup.1.n. je C.sub.1-4.n. alkyl případně substituovaný halogenem; R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou stejné nebo odlišné a jsou H, alifatický C.sub.3-25.n. acyl; a W je H nebo esterový zbytek, za podmínky, že je vyloučen případ, kdy R.sup.1.n. je methyl a R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n. a W jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Sloučenina kyseliny neuraminové vykazuje vynikající inhibiční účinek na sialidázu a je použitelná jako léčivo na léčbu nebo prevenci chřipkových virových infekcí.ŕ

Description

Sloučeniny kyseliny neuraminové

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká sloučenin kyseliny neuraminové, které mají vynikající inhibiční účinky na sialidázu in vivo, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vynález se týká přípravků na léčbu a prevenci chřipkových virových infekcí, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu kyseliny neuraminové nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, dále se týká použití těchto sloučenin pro přípravu léčiv na léčbu a prevenci chřipkových virových infekcí, způsobu léčby nebo prevence chřipkové virové infekce spočívající v podání farmaceuticky účinného množství těchto léčiv teplokrevným živočichům a způsobu přípravy.

Dosavadní stav techniky

Chřipka je onemocnění způsobené virovou infekcí. Součástí procesu rozmnožování chřipkového viru je disociace virových Částic, které jsou přichyceny na povrchových buněčných strukturách. Virové částice jsou vázány na sialovou kyselinu buněčných povrchů hostitelských buněk pomocí hemaglutininu na povrchu virových částic. Virové částice disociují účinkem sialidázy přítomné na povrchu virových částic. Sialidáza štěpí kyselinu sialovou a vyvolává tak sekundární infekci okolních buněk. Inhibice sialidázy by mohla zabránit disociaci virových částic z buněčného povrchu a tím zamezit sekundární infekci. Proto látka s inhibičním účinkem na sialidázu může být účinná při léčbě a prevenci chřipkového onemocnění (výhodně léčbě).

Známé inhibitory sialidázy s kostrou kyseliny sialové (neuraminové) jsou popsány v WO 91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) č. Hei 5-507 068). Sloučenina A (GG-167) následujícího obecného vzorce, byla vyvinuta jako léčivo proti chřipce.

Sloučenina A (GG-167)

Podstata vynálezu

Předkladatelé vynálezu provedli seriózní výzkum syntézy derivátu, který by měl vyšší terapeutické účinky proti chřipkové infekci než Sloučenina A (GG-167) popsaná v WO 91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) č. Hei 5-507 068) a výzkum jeho farmakologických účinků. Výsledkem jejich práce je zjištění, že acylderiváty hydroxylových skupin v polohách 7- a 8- a/nebo 9- a esterové deriváty karboxylové skupiny v poloze 1- Sloučeniny A vykazují vynikající inhibiční účinky in vivo na replikaci viru a inhibují sialidázu podobně jako Sloučenina A. Při podání myším infikovaným chřipkovým virem, vykazují lepší terapeutický účinek než Sloučenina A. Jsou potenciálním protichřipkovým lékem a splňují záměry předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález poskytuje derivát kyseliny neuraminové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který má vynikající inhibiční účinky na sialidázu in vivo. Předkládaný vynález

-1 CZ 293041 B6 poskytuje přípravek na léčbu nebo prevenci chřipkové virové infekce obsahující tyto látky jako účinné složky, dále způsob použití těchto látek při přípravě léčiva na léčbu nebo prevenci chřipkové virové infekce, uvádí způsob léčby nebo prevence chřipkové virové infekce zahrnující podání farmaceuticky účinných dávek předkládaných sloučenin teplokrevným živočichům a poskytuje způsob přípravy.

Derivát kyseliny neuraminové předkládaného vy nálezu je látka obecného vzorce 1:

[kde R¹ je C1-4 alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny; R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a jsou H, alifatický C₃_₂₅ acyl a W je H nebo esterový zbytek, za podmínky, že sloučeniny, ve kterých R², R³, R⁴ a W jsou současně H, jsou vyloučeny].

Ve výše uvedeném vzorci 1 zahrnuje definice pro R¹ „C|^ alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny“ např. skupiny methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl a t-butyl, výhodně methyl.

Halogen ze skupiny R¹, podle definice „Ci^ alkyl, případně substituovaný halogenem“ je například fluór, chlór a bróm, výhodně fluór.

Skupina R¹ dle definice „C^ alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny“ je např. monofluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1-fluorethyl, 2-fluorethyl, 1-fluorpropyl,

2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, monochlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl,

1-chlorethyl, 2-chlorethyl, 1-chlorpropyl, 2-chlorpropyl, 3-chlorpropyl, 4-chlorbutyl, monobrommethyl, 1-bromethyl, 2-bromethyl, 1-brompropyl, 2-brompropyl, 3-brompropyl, 4-brombutyl a fluorchlormethyl, výhodně methyl substituovaný fluorem, výhodněji monofluormethyl a difluormethyl.

Alkyl ze skupiny R¹, podle definice „Ci_4 alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny“ je například výhodně methyl, případně substituovaný fluorem, výhodněji methyl, monofluormethyl a difluormethyl, nejvýhodněji methyl.

Ve výše uvedeném vzorci 1 zahrnuje definice pro R², R³ a R⁴ „alifatický C₃_₂₅ acyl“ např. alkylkarbonylové skupiny jako propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, izovaleryl, oktanoyl, nonylkarbonyl, decylkarbonyl, 3-methylnonylkarbonyl, 8-methylnonylkarbonyl, 3ethyloktylkarbonyl, 3,7-dimethyloktylkarbonyl, undecylkarbonyl, dodecylkarbonyl, tridecylkarbonyl, tetradecylkarbonyl, pentadecylkarbonyl, hexadecylkarbonyl, 1-methylpentadecylkarbonyl, 14-methylpentadecy lkarbony 1, 13,13-dimethylpentadecylkarbonyI, heptadecylkarbonyl, 15-methylhexadecylkarbonyl, oktadecylkarbonyl, 1-methylheptadecylkarbonyl, nonadecylkarbonyl, eikosylkarbonyl, trikosylkarbonyl a tetrakosylkarbonyl, výhodně alifatický acyl, výhodněji alifatický C6-20 acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl.

R², R³ a R⁴ jsou výhodně H nebo alifatický Cé_₂5 acyl, výhodněji H nebo alifatický C^₂₀ acyl, zvláště výhodně H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl.

Vhodné kombinace R², R³ a R⁴ jsou:

(a) kombinace, kde R² je alifatický C3-25 acyl (výhodně alifatický C₆_₂5 acyl, výhodněji alifatický C₆.₂o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R³ a R⁴ jsou H;

(b) kombinace, kde R³ je alifatický C3_₂₅ acyl (výhodně alifatický C₆-₂5 acyl, výhodněji alifatický C₆_₂o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R² a R⁴ jsou H;

(c) kombinace, kde R⁴ je alifatický C₃_₂₅ acyl (výhodně alifatický C6-₂5 acyl, výhodněji alifatický C₆-₂o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R² a R³ jsou H;

(d) kombinace, kde R² a R³ jsou alifatický C₃_₂₅ acyl (výhodně alifatický C₆_₂₅ acyl, výhodněji alifatický C₆_₂₀ acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R⁴ je H;

(e) kombinace, kde R² a R⁴ jsou alifatický C3_₂₅ acyl (výhodně alifatický C₅_₂₅ acyl, výhodněji alifatický C6_₂o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R³ je H;

(f) kombinace, kde R³ a R⁴ jsou alifatický C₃_₂₅ acyl (výhodně alifatický C^s acyl, výhodněji alifatický C6_₂o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R² je H;

(g) kombinace, kde R², R³ a R⁴ jsou alifatický C3_₂₅ acyl (výhodně alifatický C6_₂₅ acyl, výhodněji alifatický <Χ₂₀ acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl); a (h) kombinace, kde R², R³ a R⁴ jsou H.

Z uvedených kombinací jsou výhodné (a) a (h).

Ve výše uvedeném vzorci 1 zahrnuje definice pro W „esterový zbytek“ např. alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, izohexyl, 4-methylpentyl,

3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloktyl, 4-methyloktyl, 5-methyloktyl, 6-methyloktyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl,

6.6- dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloktyl,

3.7- dimethyloktyl, 7,7-dimethyloktyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyi, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptadecyl, 15-methylhexadecyl, oktadecyl,

1- methylheptadecyl, nonadecyl, eikosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl, heneikosyl, dokosyl, trikosyl a tetrakosyl;

alkenyl, jako ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-l-propenyl,

2- methyl-l-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-l-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,

-3CZ 293041 B6 l-methyl-2-pentenyI, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenyI, 2-methyl-3pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 2-methyM-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyI,

3- hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl;

alkinyl, jako ethinyl, 2-propinyl, l-methyl-2-propinyl, 2-methyl-2-propinyl, 2—ethyl—2— propinyl, 2-butinyl, l-methyl-2-butinyl, 2-methyl-2-butinyl, 1—ethyl—2—butinyl. 3-butinyl,

1- methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-ethyl-3-butinyl, 2-pentinyl, l-methyl-2-pentinyl,

2- methyl-2-pentinyl, 3-pentinyl, l-methyl-3-pentinyl, 2-methyl-3-pentinyI, 4-pentinyl, l-methyl-4-pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl a 5-hexinyl;

nižší halogenalkyl, jako trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethvl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorpropyl, 6-jodhexyl a 2,2-dibromethyl;

nižší hydroxyalkyl, jako 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3.4—dihydroxybutyl a 4-hydroxybutyl;

alifatický acyl s nižším alkylem, jako acetylmethyl;

nižší alkyl substituovaný l až 3 aryly, jako benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 6-fenylhexyl, α-naftyldifenylmethyl. 9-anthrylmethyl;

aralkyl, kde arylová část je substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, jako 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyidifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl,

4- kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl, piperonyl a 4-methoxykarbonylbenzyl;

tri(alkyl a/nebo fenyl)silyl, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, izopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiizopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triizopropylsilyl, methyldifenylsilyl, izopropyldifenylsilyl, butyldifenylsilyl a fenyldiizopropylsilyl;

chránící skupina odštěpitelná biologickou hydrolýzou n vivo, tj. ester hydrolyzovaný in vivo na volnou kyselinu nebo její sůl, např. nižší alkoxy nižší alkyl jako methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, l-(izopropyl)ethyl, 2-methoxyethyl, 12-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl1-methoxymethyl, ethoxymethyí, n-propoxymethyl, izopropoxymethyl, 2-butoxymethyl a t-butoxymethyl;

nižší alkoxy nižší alkoxy nižší alkyl jako 2-methoxyethoxymethyl;

aryloxy nižší alkyl jako fenoxymethyl;

halogenovaný nižší alkoxy nižší alkyl jako 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl;

nižší alkoxykarbonyl nižší alkyl jako methoxykarbonylmethyl;

kyano nižší alkyl jako kyanomethyl a kyanoethyl;

nižší alkylthiomethyl jako methylthiomethyl a ethylthiomethyl;

arylthiomethyl jako fenylthiomethyl a nafitylthiomethyl;

nižší alkylsulfonyl nižší alkyl případně substituovaný halogenem jako 2-methansulfonylethyl a 2-trifluormethansulfonylethyl;

-4CZ 293041 B6 arylsulfonyl nižší alkyl jako 2-benzensulfonylethyl a 2-toluensulfonylethyl;

alifatický acyloxy nižší alkyl jako formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, izovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, l-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1—pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-izovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 2-formyloxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl, 2-pivaloyloxyethyl, 2-valeryIoxyethyl, 2-izovaleryloxyethyl, 2-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-izovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl;

cykloalkylkarbonyloxy nižší alkyl jako cyklopentanoyloxymethyl, cyklohexanoyloxymethyl, cyklopentanoyloxyethyl, cyklohexanoyloxyethyl, cyklopentanoyloxypropyl, cyklohexanoyloxypropyl, cyklopentanoyloxybutyl a cyklohexanoyioxybutyl;

aromatický acyloxy nižší alkyl jako benzoyloxymethyl;

(alkoxykarbonyloxy)alkyl jako methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, izobutoxykarbonyloxymethylen, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, l-(methoxykarbonyloxy)ethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(propoxykarbonyloxy)ethyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl, l-(butoxykarbonyloxy)ethyl), l-(izobutoxykarbonyloxy)ethyl, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethyl, l-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, I-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethy 1, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl, 2-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(propoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(butoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(izobutoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 2-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(methoxykarbonyloxy)propyl, l-(ethoxykarbonyloxy)propyl, l-(propoxykarbonyloxy)propyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)propyl, l-(butoxykarbonyloxy)propyl, l-(izobutoxykarbonyloxy)propyl, l-(pentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(methoxykarbonyloxy)butyl, l-(ethoxykarbonyloxy)butyl, l-(propoxykarbonyloxy)butyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)butyl, l-(butoxykarbonyloxy)butyl, l-(izobutoxykarbonyloxy)buty 1, 1 -(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(ethoxykarbony loxy)penty 1,

-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)hexy 1,1 -(ethoxykarbonyloxy)hexyl;

oxodioxolenylmethyl jako (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2oxo-1,3-dioxolen—4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5ethyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5izopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-butyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl;

ftalidyl jako ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidyl;

aryl jako fenyl a indanyl; a karboxyalkyl jako karboxymethyl, výhodně alkyl, výhodněji Ci_₁₈ alkyl.

-5CZ 293041 B6

V případě, že nejméně jedna ze skupin R², R³ nebo R⁴ je alifatický C₃_₂5 acyl. je esterový zbytek W výhodně C|__lg alkyl. V tomto případě je W jako celek výhodně H nebo Ci__l8 alkyl, výhodněji H.

V případě, že všechny skupiny R², R³ a R⁴ jsou H, je esterový zbytek W výhodně C|..|₈ alkyl, výhodněji CJa alkyl. V tomto případě je W jako celek výhodně esterový zbytek, výhodněji C6-ig alkyl.

Farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek zahrnují soli alkalických kovů jako jsou sodné, draselné a lithné; soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté; soli kovů např. hliníku, železa, mědi, niklu, kobaltu; soli anorganických aminů jako jsou soli amonné; soli organických aminů jako t-oktylaminu, dibenzylaminu, morfolinu, glukosaminu. fenylglycinalkylesteru, ethylendiaminu, N-methylglukaminu, guanidinu, diethylaminu, triethylaminu, dicyklohexylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, prokainu, diethanolaminu, N-benzylfenethylaminu, piperazinu, tetramethylamonia, trishydroxymethyl)aminomethanu; soli halogenkyselin jako je fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková; soli anorganických kyselin jako nitrát, perchlorát, sulfát a fosfát; soli organických kyselin včetně nižších alkansulfonátů jako methansulfonát; trifluormethansulfonát a ethansulfonát, arylsulfonáty jako benzensulfonát a p-toluensulfonát, acetát, trifluoracetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, tartarát, oxalát a maleát; soli aminokyselin jako jsou glycin, lysin, arginin, omitin, glutamát a aspartát. Výhodné jsou soli alkalických kovů (sodné, draselné a lithné) a organických kyselin (acetát, trifluoracetát) a anorganických kyselin (hydrochlorid a sulfát).

Výhodné sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny, kde:

(1) R¹ je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, (2) R¹ je methyl, monofluormethyl nebo difluormethyl, (3) R¹ je methyl, (4) R² je H nebo alifatický acyl, (5) R² je H nebo alifatický C6-₂5 acyl, (6) R² je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, (7) R³ je H nebo alifatický Cé-₂5 acyl, (8) R³ je H nebo alifatický Ce-20 acyl, (9) R² je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, (10) R⁴ je H nebo alifatický C6_₂₅ acyl, (11) R⁴ je H nebo alifatický Ce_₂o acyl, (12) R⁴ je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, (13) R² je alifatický C₃_₂s acyl a R³ a R⁴ jsou současně H, (14) R² je alifatický C6-₂5 acyl a R³ a R⁴ jsou současně H, (15) R² je alifatický CJ₂₀ acyl a R³ a R⁴ jsou současně H,

-6CZ 293041 B6 (16) R² je hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, a R’ a R⁴ jsou současně H, (17) WjeH nebo Ci__lg alkyl, (18) Wje H, (19) W je esterový zbytek, (20) Wje C©₁₈ alkyl.

Dále ze sloučenin získaných kombinací substituentů R¹, R², R³, R⁴ a W zvolených mezi body (1) až (20) jsou výhodnější sloučeniny, kde:

(21) R², R³ a R⁴ jsou H a W je esterový zbytek, (22) R², R³ a R⁴ jsou H a W je C©_g alkyl, (23) R¹ je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, R² je alifatický C₃_₂₅ acyl a R³a R⁴ jsou současně H a W je esterový zbytek, (24) R¹ je methyl, R² je alifatický C6^25 acyl a R³ a R⁴ jsou současně H a W je H nebo C6-i8 alkyl, (25) R¹ je methyl, R² je alifatický Cá_₂₀ acyl a R³, R⁴ a W jsou současně H, (26) R¹ je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, R², R³ a R⁴ jsou současně H a W je esterový zbytek, (27) R¹ je methyl, R², R³ a R⁴ jsou současně H a W je C6-i₈ alkyl.

Následují příklady předkládaných sloučenin vynálezu, vynález nevymezují pouze ilustrují. Sloučeniny 1, 179 a 358 jsou srovnávací příklady.

Tabulka 1

č.	R¹	R²	R³	R⁴	w
1	ch₃	Η	Η	Η	H
2	CHj	H	Η	CHjCO	H
3	ch₃	H	Η	CHj(CH₂)₅CO	H
4	CHj	H	Η	CHj(CH₂)i₀CO	H
5	ch₃	Η	Η	CHj(CH₂)uCO	H
6	CHj	H	Η	CH₃(CH₂)i₅CO	H
7	CHj	H	Η	CH₃(CH₂)i₇CO	H
8	CHj	Η	Η	CHj(CH₂)₂₁CO	H
9	CHj	Η	CHjCO	H	H
10	CHj	Η	ch₃ch₂co	H	H
11	CHj	Η	CHj(CH₂)₂CO	H	H
12	CHj	Η	CH₃(CH₂)jCO	H	H

-8CZ 293041 B6

13	ch₃	H	C11₃(CH₂)₄CO	H	H
)4	ch₃	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
15	ch₃	11	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
16	ch₃	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
17	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
18	ch₃	H	CH₃(CH₂)i₂CO	H	H
19	ch₃	H	CI1₃(CH₂)i₄CO	H	H
20	ch₃	H	CH₃(CH₂)i₆CO	H	H
21	ch₃	H	CH₃(CH₂)i₈CO	H	11
22	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
23	ch₃	H	C1í₃(CH₂)₂₂CO	11	H
24	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CHjCO	H
25	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
26	ch₃	11	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
27	cii₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(C11₂)₁₃CO	H
28	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
29	ch₃	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
30	ch₃	H	ch₃(ch₂)i₂co	CH₃(CH₂)ioCO	H
31	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
32	CIÍ3	CH₃CO	H	H	11
33	ch₃	CH₃CH₂CO	H	H	H
34	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	H
35	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	H
36	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	H
37	ch₃	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	H
38	ch₃	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	H
38a	ch₃	CH₃(CH₂)₇CO	H	H	H
39	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	H
39a	ch₃	CH₃(CH₂)₉CO	H	H	H

-9CZ 293041 B6

40	CHj	CH₃(CH₂)ioCO	H	H	H
40a	C1I₃	CH₃(CH₂)nCO	H	H	H
41	CHj	CH₃(CH₂)1₂CO	H	H	H
41a	ch₃	CH₃(CH₂)₁₃CO	II	H	H
42	ch₃	CH₃(CH₂)14CO	H	H	H
42a	C1I₃	CH₃(CH₂)₁₅CO	H	H	H
43	ch₃	CH₃(CH₂)_1óCO	H	H	H
43a	ch₃	CH₃(CH₂)₁₇CO	H	H	H
44	ch₃	CH₃(CH₂)uCO	H	H	H
44a	ch₃	CH₃(CH₂)i₉CO	II	H	H
45	ch₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	H
45a	ch₃	CH₃(CH₂)₂₁CO	H	H	H
45b	ch₃	CH₃(CH₂)₂₂CO	11	H	11
45c	ch₃	CH₃(CH₂)₂₃CO	H	H	H
46	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	11	CH₃CO	H
47	cu₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
48	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)ioCO	H
49	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	11	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
50	ch₃	CH₃(CH₂)i₂CO	H	CH₃CO	H
51	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)_sCO	H
52	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)ioCO	H
53	ch₃	ch₃(ch₂)₁₂co	H	CH₃(CH₂)i₃CO	H
54	Cll₃	ch₃co	ch₃co	H	H
55	ch₃	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	H
56	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
57	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
58	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	II	H
59	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
60	ch₃	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H

- 10CZ 293041 B6

61	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
62	ch₃	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)ioCO	H	II
63	CIfy	CIfy(CIfy)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
64	ch₃	CH₃(CH₂)uCO	CIfy(CIfy)₁₄CO	H	H
65	ch₃	CH₃(CH₂)i₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	11
66	ch₃	CH₃(CH₂)_I8CO	CH₃(CH₂)isCO	H	H
67	ch₃	CH₃(CH₂)₂oCO	CH₃(CH₂)₂oCO	H	II
68	ch₃	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
69	CIfy	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
70	CIfy	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
71	ch₃	CH₃(CIfy)₄CO	Clfy(CH₂)₄CO	CIfyCO	H
72	CIfy	CH₃(Cify)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
73	CIfy	CIfy(CH₂)₄CO	CIfy(CIfy)₄CO	CH₃(CH₂)ioCO	H
74	ch₃	CIfy(CIfy)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
75	CIfy	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CIfyCO	H
76	CIfy	CII₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
77	CIfy	Clfy(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)_!0CO	H
78	ch₃	CH₃(CIfy)_l2CO	CIfy(CIfy)_I2CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
79	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃coo	H
80	CIfy	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
81	CIfy	CIfy(CIfy)₄CO	CH₃(CH₂)j₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
82	CIfy	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_l2CO	CH₃(CH₂)_]3CO	H
83	CIfy	CH₃(CH₂)₁₂CO	CIfy(CH₂)₄CO	CIfyCO	H
84	CIfy	CIfy(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
85	CIfy	CH₃(CIfy)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_ioCO	H
86	CIfy	CIfy(CH₂)j₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_I3CO	H
87	CIfy	H	H	H	(CIfyfyCIfy
87a	ch₃	H	H	H	(CH₂)₆CH₃
87b	CIfy	H	H	H	(CH₂)₇CH₃

-11 CZ 293041 B6

87c	ch₃	H	H	H	(CH₂)₈CH₃
87d	CH₃	H	H	H	(CH₂)?CH₃
87e	ch₃	H	H	H	(CH₂)_1oCH₃
87f	ch₃	H	H	H	(CH₂)_hCH₃
87g	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₂CH₃
88	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
88a	ch₃	H	H	H	(ch₂)₁₄ch₃
89	CI1₃	H	H	H	(CH₂)j₃CH₃
90	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₆CH₃
91	Cll₃	H	H	11	(CH₂)₁₇CH₃
92	ch₃	H	H	H	(CH₂)i₈CH₃
92a	ch₃	H	H	H	(CH₂)₁₉CH₃
93	ch₃	H	11	H	(CH₂)_2OCH₃
94	ch₃	H	H	H	(CH₂)₂iCH₃
94a	ch₃	H	H	II	(CH₂)₂₂CH₃
94b	ch₃	H	H	H	(CH₂)₂₃CH₃
95	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₃CH₃
96	C1I₃	H	H	CH₃(CH₂)j₀CO	(CH₂)bCH₃
97	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂)₃CH₃
98	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)bCH₃
99	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	(CH₂)íCH₃
100	ch₃	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	(CH₂)\|₃CH₃
101	ch₃	H	CH₃CO	H	(CH₂)₃C11₃
102	ch₃	H	ch₃ch₂co	H	(CH₂)i₃CH₃
103	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂CO	11	(CH₂)₃CH₃
104	ch₃	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
105	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₃CH₃
106	ch₃	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
107	ch₃	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₃CH₃

- 12CZ 293041 B6

108	ch₃	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
109	ch₃	H	CH₃(CH₂)_ioCO	H	(CH₂)₅CH₃
110	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)_i3CH₃
111	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
112	ch₃	H	CH₃(CH₂)i₆CO	H	(CH₂)bCH₃
113	ch₃	H	CH₃(CH₂)_l8CO	H	(CH₂)₅CH₃
114	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂oCO	H	(CH₂)₁₃CH₃
115	ch₃	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
116	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	(CH₂)_l3CH₃
117	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_sCO	(CH₂)₅CH₃
118	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)i₀CO	(ch₂)₁₃ch₃
119	ch₃	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
120	ch₃	H	CH₃(CH₂)i₂CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
121	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)_sCH₃
122	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
123	ch₃	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
124	ch₃	CH₃CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
125	ch₃	ch₃ch₂co	H	H	(CH₂)_sCH₃
126	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	(CH₂)_l3CH₃
127	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	(CHí)₅CH₃
128	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	11	H	(CH₂)₁₃CH₃
129	ch₃	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
130	ch₃	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
131	ch₃	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	(CH₂)jCH₃
132	ch₃	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	(CH₂)_j3CH₃
133	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	(CH₂)₃CH₃
134	ch₃	CH₃(CH₂)hCO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
135	ch₃	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	(CH₂)₃CH₃
136	ch₃	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃

- 13CZ 293041 B6

137	ch₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	11	H	(CH₂)₅CI1₃
138	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
139	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CII₂)₃CH₃
140	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	H	C11₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
141	ch₃	CH₃(C1í₂)₄CO	11	CH₃(CH₂)bCO	(CH₂)₅CH₃
142	ch₃	C11₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	(ch₂)₁₃ch₃
143	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CI1₃
144	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)ioCO	(CH₂)₁₃CH₃
145	Cll₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)_l3CO	(CH₂)₅CH₃
146	Cl 1₃	ch₃co	ch₃co	H	(CH₂)₁₃CH₃
147	ch₃	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	ch₃
148	ch₃	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)sCH₃
149	ch₃	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)ioCH₃
150	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	(C,H₂)₁₃C11₃
151	ch₃	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	(C11₂)1₅CH₃
152	ch₃	CH₃(CH₂)f,CO	CH₃(CH₂)(íCO	11	(CH₂)₁₇CH₃
153	ch₃	C11₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)#CO	H	(CH₂)₂iCH₃
154	ch₃	CH₃(CII₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	ch₃
155	ch₃	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)jCH₃
156	ch₃	CH₃(CH₂)i₄CO	CH₃(CH₂)j₄CO	H	(CH₂)_joCH₃
157	ch₃	C1í₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)uCO	H	(CH₂)₁₃CH₃
158	CH,	CH₃(CI1₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₎₈CO	H	(CH₂)₁₅CH₃
159	Cll₃	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂oCO	H	(CH₂)₁₇CH₃
160	ch₃	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
161	ch₃	CH₃(CH₂),₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	CI1₃
162	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
163	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)_1oCH₃
164	ch₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)_l3CH₃
165	CII₃	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)_1sCH₃

- 14CZ 293041 B6

166	CHj	CHj(CH₂)₄CO	CHj(C1I₂)₄CO	CHj(CH₂)uCO	(CH₂)_i7CHj
167	CHj	CHj(CH₂)i₂CO	CHj(CH₂)i₂CO	ch₃co	(CH₂)₂₁CHj
168	CHj	CHj(CH₂)₁₂CO	CHj(CH₂)_I2CO	CH₃(CH₂)₅C0	ch₃
169	CHj	CH₃(CH₂)₁₂CO	CHj(CH₂)₁₂CO	CHj(CH₂)₁₀CO	(CH₂)jCHj
170	CHj	CHj(CH₂)_l2CO	CHj(CH₂)₁₂CO	CHj(CH₂))jCO	(CH₂)_1oCI1₃
171	CHj	CH₃(CH₂)₄CO	CHj(CH₂)₁₂CO	CHjCOO	(CH₂)₁₃CHj
172	CHj	CHj(CH₂)₄CO	CHj(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)j₅CH₃
173	CHj	CHj(CH₂)₄CO	CJ1j(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)ioCO	(CH₂)₁₇CH₃
174	CHj	CHj(CH₂)₄CO	CHj(CH₂)_]2C.O	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂)₂₁CHj
175	CHj	CHj(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CIi₃CO	CHj
176	CHj	CHj(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CHj(CH₂)₅CO	(CI1₂)₅CHj
177	CH₃	CHj(CH₂)₁₂CO	CHj(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂),oCH₃
178	CHj	CHj(CH₂)_]2CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₃CIIj
179	ch₂f	H	H	H	H
180	ch₂f	H	H	ch₃c.o	H
181	ch₂f	11	H	CH₃(CH₂)_sCO	H
182	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)ioCO	H
183	ch₂f	H	11	CHj(CH₂)bCO	H
184	ch₂f	11	H	CHj(CH₂)₁₅CO	H
185	ch₂f	H	11	CH₃(CH₂)₁₇CO	H
186	ch₂f	H	11	CHj(CH₂)₂₁C0	H
187	ch₂f	H	CHjCO	H	H
188	ch₂f	H	CHjCH₂CO	H	H
189	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂CO	H	H
190	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
191	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
192	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
193	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
194	ch₂f	H	CHj(CH₂)₈CO	H	H

- 15CZ 293041 B6

195	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
196	ch₂f	H	cii₃(ch₂)₁₂co	H	H
197	ch₂f	H	CH₃(CH₂)\|₄CO	H	H
198	ch₂f	H	CH₃(CH₂)i₆CO	H	11
199	ch₂i<	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
200	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
201	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
202	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃CO	H
203	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
204	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
205	cm₂f	H	CH₃(C11₂)₄CO	CH₃(CH₂)i₃CO	H
206	ch₂f	H	CH₃(CH₂)_J2CO	ch₃co	H
207	ch₂f	H	C1I₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
208	ch₂f	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)_l0CO	H
209	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
210	ch₂f	CIfyCO	H	H	H
211	ch₂f	ch₃ch₂co	H	H	H
212	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	H
213	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	H
214	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	H
215	ch₂f	CH₃(CH₂)5CO	H	H	H
216	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	H
217	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	H
218	ch₂f	C1I₃(CH₂)_ioCO	H	H	H
219	ch₂f	CH₃(CH₂)12CO	H	H	H
220	ch₂f	CH₃(CH₂)i₄CO	H	H	H
221	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	H
222	ch₂f	CH₃(CH₂)i₈CO	H	H	H
223	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	H

- 16CZ 293041 B6

224	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	C1I₃CO	H
225	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
226	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
227	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₎₃CO	H
228	ch₂f	CH₃(CH₂)i₂CO	H	ch₃co	H
229	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
230	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
231	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)_i3CO	H
232	ch₂f	ch₃co	ch₃co	H	H
233	ch₂f	CH₃CH₂CO	ch₃ch₂co	H	H
234	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(C1I₂)₂CO	H	H
235	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	H
236	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	II
237	ch₂f	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
238	ch₂f	CII₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
239	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
240	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)i₀CO	H	H
241	ch₂f	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	H	H
242	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)_I4CO	H	H
243	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
244	ch₂f	CH₃(CH₂)uCO	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
245	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂oCO	H	II
246	ch₂f	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
247	ch₂f	CH₃(CH₂)_J2CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
248	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
249	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
250	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
251	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)ioCO	H
252	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H

- 17CZ 293041 B6

253	CH₂F	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
254	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
255	ch₂f	CH₃(CH₂)_l2CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)ioCO	H
256	CH₂F	ch₃(ch₂)₁₂co	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)_i3CO	H
257	CH₂I'	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
258	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
259	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)nCO	CU₃(CH₂)₁₀CO	H
260	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
261	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
262	ch₂f	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_sCO	H
263	ch₂f	CH₃(C11₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
264	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
265	ch₂f	H	11	H	(CH₂)₅CH₃
266	ch₂f	H	H	H	(CH₂),₃CH₃
267	ch₂f	H	H	H	(C11₂)i₅CH₃
268	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₁₆CH₃
269	CHjF	H	H	H	(CH₂)₁₂CH₃
270	ch₂f	H	H	li	(CH₂)_1rCH₃
271	ch₂f	H	H	H	(CH₂)₂₀CH₃
272	ch₂f	H	II	H	(CH₂)₂₁CH₃
273	ch₂f	H	H	ch₃co	(C1I₂)₁₃CH₃
274	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)jCO	(CH₂)₅CH₃
275	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)>oCO	(CH₂)i₃CH₃
276	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)_I3CO	(CH₂)₅CH₃
277	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	(CH₂)j₃CH₃
278	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	(CH₂)₅CH₃
279	ch₂f	H	H	CH₃(CH₂)₂₁CO	(CH₂),₃CH₃
280	ch₂f	H	CH₃CO	H	(CH₂)₅CH₃
281	ch₂f	H	CH₃CH₂CO	H	(CH₂),₃CH₃

- 18CL 293041 B6

282	CH₂F Η	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
283	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
284	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)₅CH₃
285	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
286	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₅CH₃
287	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
288	ch₂f	H	CH₃(CH₂)ioCO	H	(CH₂)_sCH₃
289	ch₂f	H	CH₃(CH₂)i₂CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
290	ch₂f	H	CH₃(CH₂)hCO	H	(CH₂)₃CH₃
291	ch₂f	H	CH₃(CH₂)_j6CO	H	(CH₂)i₃CH₃
292	ch₂f	H	CH₃(CH₂)isCO	H	(CH₂)_sCH₃
293	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)i₃CH₃
294	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)_sCH₃
295	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)j₃CH₃
296	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₃CO	(CH₂)₅CH₃
297	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)ioCO	(CH₂)i₃CH₃
298	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)1₃CO	(CH₂)₅CH₃
299	ch₂f	11	CH₃(CH₂)i₂CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
300	ch₂f	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)_sCO	(CH₂)₅CH₃
301	ch₂f	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
302	ch₂f	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂)_sCH₃
303	ch₂f	CH₃CO	H	H	(CH₂)_i3CH₃
304	ch₂f	CH₃CH₂CO	H	H	(CH₂)íCH₃
305	ch₂f	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
306	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
307	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	(CH₂)bCH₃
308	ch₂f	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
309	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	H	H	(CH₂)j₃CH₃
310	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	(CH₂)₃CH₃

-19CZ 293041 B6

311	CH₂F	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	(CI1₂)₁₃CH₃
312	ch₂f	CH₃(CH₂)i₂CO	H	II	(CH₂)₅CH₃
313	ch₂f	CH₃(CH₂)_hCO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
314	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
315	ch₂f	CH₃(CH₂)_j8CO	H	H	(CH₂)₁₃CII₃
316	CHjF	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
317	CH₂F	CH₃(CH₂)₄CO	H	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
318	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(C11₂)₅CO	(CH₂)sCH₃
319	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
320	CH₂F	CH₃(CH₂)₄CO	11	CH₃(CH₂)_:3CO	(CH₂)₅CI1₃
321	CH₂F	CH₃(CH₂)_I2CO	H	ch₃co	(CH₂)j₃CH₃
322	ch₂f	CH₃(CH₂)_I2CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
323	CII₂1'	CH₃(CH₂)₁₃CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)_I3CH₃
324	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CHí)₁₃CO	(ch₂)₅cii₃
325	ch₂f	ch₃co	C11₃CO	H	(CH₂)_I3CH₃
326	ch₂f	ch₃ch₂co	CH₃CH₂CO	H	ch₃
327	ch₂f	CH₃(C1I₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)_sCH₃
328	ch₂f	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)joCH₃
329	ch₂f	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	II	(CH₂)₁₃CH₃
330	CHjF	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
331	ch₂f	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)nCH₃
332	ch₂f	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)gCO	H	(ch₂)₂₁ch₃
333	ch₂f	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)]oCO	H	ch₃
334	ch₂f	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)j₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
335	ch₂f	CH₃(CH₂)\|₄CO	CH₃(CH₂)_I4CO	H	(CH₂)ioCH₃
336	cii₂f	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
337	ch₂f	CH₃(CH₂)_uCO	CH₃(CH₂)_1rCO	H	(ch₂)₁₅ch₃
338	ch₂f	CH₃(CH₂)₂oCO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)_j7CH₃
339	ch₂f	CIi₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₂₁CH₃

-20CZ 293041 B6

340	CH₂F CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	ch₃
341	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CII₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)jCH₃
342	CF1₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(C11₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)ioCH₃
343	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)_t3Cll₃
344	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(Cl-I₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
345	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CI1₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₇CH₃
346	ch₂i· CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	(CH₂)_2ICH₃
347	CH₂F CI1₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	ch₃
348	ch₂f CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₅CH₃
349	ch₂f CH₃(CH₂)₁₂CO	C11₃(CH₂)_j2CO	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂),oCH₃
350	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_I2CO	c.h₃co	(CH₂)₁₃CH₃
351	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂),sCH₃
352	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	C11₃(CH₂)₎₀CO	(CH₂)₁₇CH₃
353	CH₂F CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_!2CO	CH₃(CH₂)_i3CO	(CH₂)₂jCH₃
354	ch₂f CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	ch₃
355	CH₂F CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_sCO	(CH₂)₅CH₃
356	CH₂F CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂),oCH₃
357	CH₂F CH₃(CH₂)_l2CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
358	chf₂ h	H	H	H
359	chf₂ h	H	ch₃co	H
360	chf₂ h	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
361	chf₂ h	H	CH₃(CH₂))oCO	H
362	chf₂ h	H	CH₃(CH₂)_l3CO	H
363	chf₂ h	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	H
364	chf₂ h	H	CH₃(CH₂)_t7CO	H
365	chf₂ h	H	CH₃(CH₂)_2ICO	H
366	chf₂ h	ch₃co	H	H
367	chf₂ h	ch₃ch₂co	H	H
368	chf₂ h	CH₃(CH₂)₂CO	H	H

-21 CZ 293041 B6

369	chf₂	H	CH₃(C11₂)₃CO	H	H
370	CI11’₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
371	chf₂	H	CH₃(CH₂)_sCO	H	H
372	chf₂	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
373	CHFz	H	CH₃(CH₂)₈CO	11	H
374	chf₂	H	CH₃(CH₂)ioCO	H	H
375	chf₇	H	CH₃(CH₂)nCO	H	H
376	chf₂	H	CH₃(CH₂)_I4CO	H	H
377	chf₂	H	CII₃(CH₂)i₆CO	H	H
37«	chf₂	11	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
379	CHFj	H	CH₃(CH₂)₂oCO	H	11
380	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	11	H
381	chf₂	11	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	11
382	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CI1₃(CH₂)jCO	H
383	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
384	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CII₂)₁₃CO	H
385	chf₂	11	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
386	chf₂	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	11
387	chf₂	H	CH₃(CHi)nCO	CH₃(CH₂))₀CO	H
388	chf₂	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₎₃CO	H
389	chf₂	ch₃co	H	H	11
390	chf₂	ch₃ch₂co	H	H	H
391	chf₂	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	11
392	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	H
393	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	H	H
394	chf₂	CH₃(CH₂)_sCO	H	H	H
395	chf₂	CH₃(CH₂)₆CO	H	11	H
396	chf₂	CH₃(CH₂)gCO	H	H	H
397	chf₂	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H	H

-22CZ 293041 B6

398	chf₂	CH₃(CII₂),₂CO	II	H	H
399	chf₂	CH₃(CH₂)_mCO	11	H	H
400	chf₂	CI1₃(CH₂)_1cCO	H	H	H
401	chf₂	CH₃(CH₂)_!8CO	H	H	H
402	chf₂	CII₃(CH₂)₂₀CO	H	H	H
403	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH3C0	H
404	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	II	CH₃(CH₂)₅CO	H
405	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
406	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)i₃CO	H
407	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	11
408	chf₂	CH₃(CH₂)i₂CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	H
409	chf₂	CH₃(CH₂)_i2CO	H	CH₃(CH₂)ioCO	H
410	chf₂	CH₃(CH₂)_I2CO	H	CH₃(CH₂)i₃CO	11
411	chf₂	ch₃co	ch₃co	H	H
412	chf₂	ch₃ch₂co	ch₃ch₂co	H	H
413	CHI-2	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	II
414	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(C11₂)₃CO	H	H
415	chf₂	Cil₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
416	chf₂	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
417	chf₂	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)_gCO	H	H
418	chf₂	CI1₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
41'9	CHFa	CH₃(CH₂)j₀CO	CH₃(CH₂)joCO	H	H
420	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)_I2CO	H	H
421	chf₂	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	11
422	chf₂	CH₃(CH₂)i₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
423	chf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)j₈CO	H	H
424	ciif₂	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
425	chf₂	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	H
426	cuf₂	CH₃(CH₂)_J2CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	H

-23CZ 293041 B6

427	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
428	chf₂	CI1₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	11
429	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₃CO	H
430	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CII₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂))oCO	H
431	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CII₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)i₃CO	H
432	chf₂	CH₃(CI1₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	H
433	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
434	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)_ioCO	H
435	ciif₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	11
436	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)j₂CO	ch₃co	H
437	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)_sCO	H
438	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
439	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)j₃CO	H
440	chf₂	CI1₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	H
441	chf₂	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	H
442	chf₂	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)4CO	CH₃(CH₂)joCO	H
443	chf₂	CH₃(CH₂)]₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)i₃CO	H
444	chf₂	H	H	H	(CH₂)₅CH₃
445	ciif₂	H	H	H	(CH₂)bCH₃
446	chf₂	H	H	H	(CI1₂)₁₅CI1₃
447	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₆CH₃
448	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₇CH₃
449	chf₂	H	H	H	(CH₂)₁₈CH₃
450	chf₂	H	H	H	(CH₂)₂oCH₃
451	chf₂	H	H	H	(CH₂)₂iCH₃
452	chf₂	H	H	ch₃co	(CH₂)bCH₃
453	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
454	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
455	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)_í3CO	(CH₂)₅CH₃

-24CZ 293041 B6

456	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)i₅CO	(CH₂)₁₃CH₃
457	chf₂	H	H	CH₃(CH₂)_l7CO	(CH₂)₅CH₃
458	chf₂	H	H	C11₃(CH₂)₂iCO	(CII₂)₁₃CH₃
459	chf₂	H	CH₃CO	H	(CH₂)₅CH₃
460	chf₂	H	CH₃CH₂CO	H	(CH₂)_I3CH₃
461	chf₂	H	CHaíCH^CO	H	(CH₂)₅CH₃
462	chf₂	H	C11₃(CH₂)₃CO	H	(ch₂)₁₃ch₃
463	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	II	(CI1₂)₅CH₃
464	chf₂	H	CH₃(CH₂)₅CO	H	(CH₂)bCH₃
465	chf₂	H	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)₅CH₃
466	chf₂	H	CH₃(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
467	chf₂	H	CH₃(CH₂)ioCO	H	(CH₂)₅CH₃
468	chf₂	H	CH₃(CH₂)i₂CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
469	chf₂	H	CH₃(CH₂)hCO	H	(CH₂)₃CH₃
470	chf₂	H	CH₃(CH₂)_I6CO	H	(CI1₂)i₃CH₃
471	chf₂	H	CH₃(CH₂)i₈CO	II	(CH₂)₅CH₃
472	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
473	chf₂	H	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)_sCH₃
474	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CI1₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
475	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
476	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
477	chf₂	H	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)_í3CO	(CH₂)₅CI1₃
478	chf₂	H	C11₃(CH₂)₁₂CO	ch₃co	(CH₂)bCH₃
479	chf₂	H	CH₃(CH₂)1₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)5CH₃
480	chf₂	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
481	chf₂	H	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₅CH₃
482	chf₂	CH₃CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
483	chf₂	ch₃ch₂co	H	H	(CH₂)₅CH₃
484	chf₂	CH₃(CH₂)₂CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃

-25CZ 293041 B6

485	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
486	CHF₂	CH₃(CII₂)₄CO	11	H	(CH₂)₁₃CH₃
487	chf₂	CH₃(CH₂)₅CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
488	chf₂	C1I₃(CH₂)₆CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
489	chf₂	CH₃(CH₂)₈CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
490	chf₂	CH₃(CH₂)joCO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
491	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
492	chf₂	CH₃(CH₂)i₄CO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
493	chf₂	CH₃(CH₂)_1cCO	H	H	(CH₂)₅CH₃
494	chf₂	CH₃(CH₂)_1sCO	H	H	(CH₂)₁₃CH₃
495	chf₂	CH₃(C1I₂)₂₀CO	H	H	(CH₂)₅CH₃
496	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃CO	(CH₂)₁₃CH₃
497	ciif₂	CH₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)₅CH₃
498	chf₂	CH₃(CI1₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)₎₀CO	(CH₂)₁₃CH₃
499	chf₂	CI1₃(CH₂)₄CO	H	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂)sCH₃
500	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	ch₃co	(CH₂)bCH₃
501	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₃CO	(CH₂)₅CH₃
502	chf₂	CH₃(CH₂)i₂CO	H	CH₃(CH₂)ioCO	(CH₂)₁₃CH₃
503	chf₂	CH₃(CH₂)_I2CO	H	CH₃(CH₂)_i3CO	(ch₂)₅ch₃
504	chf₂	ch₃co	CH₃CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
505	chf₂	ch₃ch₂co	CH₃CH₂CO	H	cii₃
506	CUl’2	CH₃(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂)₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
507	chf₂	CH₃(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₃CO	H	(CH₂)_1oCH₃
508	chf₂	C1I₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	H	(CH₂)j₃CH₃
509	chf₂	CH₃(CH₂)₅CO	CH₃(CH₂)₅CO	II	(CH₂)_J5CH₃
510	chf₂	CH₃(CH₂)₆CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	(CH₂)jtCH₃
511	chf₂	CH₃(CH₂)₈CO	CH3(CH₂)₈CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
512	chf₂	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	ch₃
513	chf₂	CH₃(CH₂)_J2CO	CH₃(CH₂)_i2CO	H	(CH₂)₅CH₃

-26CZ 293041 B6

514	chtf₂	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	(CH₂)_ioCH₃
515	chf₂	CH₃(CH₂)₁₆CO	CII₃(CH₂)₁₆CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
516	ciíf₂	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)i₈CO	H	(CH₂)₁₃CH₃
517	chf₂	CH₃(CH₂)₂₀CO	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	(CH₂)₁₇CH₃
518	chf₂	CH₃(CH₂)₂₂CO	CH₃(CH₂)₂₂CO	H	(CH₂)₂₁CH₃
519	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₆CO	H	ch₃
520	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	(CH₂)₅CH₃
521	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	(CH₂)_1oCH₃
522	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)sCO	(CH₂)i₃CII₃
523	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₅CH₃
524	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₁₇CH₃
525	chf₂	CH₃(CH₂)_j2CO	CH₃(CH₂)i₂CO	ch₃co	(CH₂)₂₁CH₃
526	chf₂	CH₃(CH₂)_I2CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₃CO	ch₃
527	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₃CH₃
528	chf₂	CH₃(CH₂)_j2CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)i₃CO	(CH₂)_1oCH₃
529	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)1₂CO	ch₃co	(CH₂)₁₃CH₃
530	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₅CO	(CH₂)_l3CH₃
531	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CII₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	(CH₂)₁₇CH₃
532	chf₂	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)₂₁CH₃
533	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	ch₃co	ch₃
534	ciif₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₃CO	(CH₂)₃CH₃
535	chf₂	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)ioCO	(CH₂)_1oCH₃
536	chf₂	CH₃(CH₂)i₂CO	CH₃(CH₂)₄CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	(CH₂)bCH₃

Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny č. 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43,

43a, 44,44a, 45,45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89,90,91,92,92a,

93, 94, 94a, 94b, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 265,266, 267,268, 269, 270,

271, 272, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450 a451.

Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č. 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, io 43a, 44,44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91,92, 92a,

93, 94, 94a, 94b, 219,220, 221, 222,269,270,271, 272, 398, 399, 400,401,448,449 a 451.

-27CZ 293041 B6

Nej výhodnější sloučeniny jsou:

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-hexanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 36)

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 38)

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 39)

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 40)

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 41)

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 42)

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-stearolyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 43) hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 87) myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 88) cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 89) stearyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 91)

Dále jsou popsány postupy příprava předkládaných sloučenin obecného vzorce 1.

Předkládané sloučeniny obecného vzorce 1 se připravují postupy A, B nebo C, jak je dále uvedeno. Sloučeninu obecného vzorce 1 lze připravit i postupem J, uvedeným později.

Výchozí látku, sloučeninu 2 použitou v postupech A a B, lze připravit podle postupů D, E, F nebo G, uvedených níže. Dále výchozí látku, sloučeninu 5, lze připravit podle postupu H, uvedeného níže.

Významy R¹, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁶, R⁷, R⁸, W, W^a, Me, Ac a Boc v postupech A až J jsou vysvětleny níže:

R¹, R², R³, R⁴a W mají výše definovaný význam,

R^2a je stejná jako R² nebo představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t- butyldimethylsilyl nebo (společně s R^3a) izopropyliden),

R^2b představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t—butyldimethylsilyl),

-28CZ 293041 B6

R^3a je stejná jako R³ nebo představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t-butyldimethylsilyl nebo (společně s R^2a) izopropyliden),

R^4a je stejná jako R⁴ nebo představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t-butyldimethylsilyl)

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo odlišné a jsou alifatický C3-25 acyl,

W^a je stejné jako W nebo představuje chránící skupinu karboxylu (výhodně methyl, ethyl, benzyl, allyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy nebo difenylmethyl, výhodněji methyl, benzyl nebo difenylmethyl),

Ac je acetyl,

Boc je t-butoxykarbonyl, a

Me je methyl.

Podrobný popis jednotlivých postupů:

Postup A

Postup A je postup přípravy předkládané sloučeniny 1, který spočívá v odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny 3 připravené reakcí výchozí sloučeniny 2. Sloučenina 2 je lehce dostupná podle postupu uvedeného dále u N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočoviny.

Krok A-l

V kroku A-l se připraví sloučenina 3 reakcí sloučeniny 2 s N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočovinou v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a chloridu rtuťnatého.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; estery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylen

-29CZ 293041 B6 glykol dimethylether; a amidy jako Ν,Ν-dimethylacetamid a dimethylformamid, výhodně amidy (konkrétně Ν,Ν/dimethylacetamid a dimethylformamid).

Vhodnou bází jsou organické báze jako triethylamin a dimethylaminopyridin.

Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.

Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 1 až 24 h, výhodně 5 až 10 h.

Po skončení reakce se např. nerozpustné složky odfiltrují za sníženého tlaku, přidá se organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, např. ethylacetát, směs se promyje vodou a fáze oddělí. Organická fáze obsahující produkt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestiluje.

Pokud je to nezbytné, lze žádanou sloučeninu dále purifikovat rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

Krok A-2

V kroku A-2 se připraví předkládaná sloučenina 1 odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny 3 v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy jako methanol a ethanol, voda a jejich směsi.

Eliminačním činidlem je výhodně kyselina, její volba nemá žádné zvláštní omezení, pokud je v reakční směsi použita jako kyselý katalyzátor. Vhodnými kyselinami jsou Bróenstedovy kyseliny jako anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a organické kyseliny, např. octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontoměniče; výhodně organické kyseliny (zejména octová a trifluoroctová).

Reakční doba závisí na použitém materiálu, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se reakční směs např. neutralizuje, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Dále v případě, že R^2a, R^3a nebo R^4a jsou chránící skupiny hydroxylu nebo W je chránící skupina karboxylu, musí být i tyto skupiny odštěpeny za vzniku předkládané sloučeniny 1.

Způsob odštěpení chránících skupin závisí na jejich typu a provádí se obvyklými postupy oblasti techniky, např. postupy uvedenými v Protective groups in Organic Synthesis, 2. vyd., (1991, Green et al.).

V případě, že chránící skupinou pro hydroxyly je trialkylsilyl, např. t-butyldimethylsilyl, je výhodné štěpící činidlo kyselina octová ve směsi vody a tetrahydrofuranu, nebo tetrabutylamonium fluorid v tetrahydrofuranu.

V případě, že chránící skupinou pro hydroxyly je izopropyliden, použije se pro odštěpení postup uvedený dále v krocích E-2 nebo E-4.

-30CZ 293041 B6

V případě, že chránící skupinou pro karboxyl je difenylmethyl, odštěpení se provede katalytickou redukcí v kyselině, např. octové a trifluoroctové, nebo komplexem BF₃-etherát.

V případě, že chránící skupinou pro karboxyl je benzyl, odštěpení se provede katalytickou redukcí, v případě, že chránící skupinou je methyl, odštěpí se hydrolýzou.

Postup B

Postup B je postup přípravy předkládané sloučeniny 1, který spočívá v reakci výchozí sloučeniny 2, snadno dostupné dále popsaným postupem, s kyanatačním činidlem a reakcí produktu s amoniakem, případně s následným odštěpením chránících skupin.

Krok B-l

V kroku B-l se připraví sloučenina 4 reakcí sloučeniny 2 s kyanatačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methyl cellosolv; amidy jako formamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfotriamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a sulfolan; výhodně alkoholy (zejména methanol).

Vhodné kyanatační činidlo je výhodně bromkyan s octanem sodným jako bází.

Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C.

Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

-31 CZ 293041 B6

Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt přečistí rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografii na silikagelu.

Krok B-2

V kroku B-2 se připraví předkládaná sloučenina 1 reakcí sloučeniny 4 s amoniakem v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy (zvláště methanol).

Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje a produkt přečistí rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografii na silikagelu.

Dále v případě, že R^2a, R^3a nebo R^4a jsou chránící skupiny hydroxylu nebo W^a je chránící skupina karboxylu, musí být i tyto skupiny odštěpeny za vzniku předkládané sloučeniny 1. Odštěpení se provede analogicky jako v postupu A.

Postup C

>=NBoc BocNH

Postup C je postup přípravy předkládané sloučeniny 1, který spočívá v částečné nebo úplné acylaci hydroxylových skupin výchozí sloučeniny 5, snadno dostupné dále popsaným postupem, s následným odštěpením chránících skupin.

-32CZ 293041 B6

Krok C-l

V kroku C-l se připraví sloučenina 6 zavedením acylových skupin do sloučeniny 5 v inertním rozpouštědle.

Acylaci lze provést třemi způsoby, 1 až 3.

<Způsob 1>

ío Podle způsobu 1 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce RCO-Hal nebo RCO-O-COR [kde,

R je alkyl, Hal je odstupující skupina, odstupující skupina nemá žádné zvláštní omezení pokud je eliminována jako nukleofilní zbytek a jde výhodně o halogen, např. chlór, bróm a jód; nižší alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyloxy a ethoxykarbonyloxy; halogenovaný alkylkarbonyloxy jako chloracetoxy, dichloracetoxy, trichloracetoxy a trifluoracetoxy; nižší alkansulfonyloxy jako methansulfonyloxy a ethansulfonyloxy; halogen nižší alkansulfonyloxy jako trifluormethansulfonyloxy a pentafluorethansulfonyloxy; a arylsulfonyloxy jako benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a p-nitrobenzensulfonyloxy; výhodněji halogen, halogen nižší alkansulfonyloxy a arylsulfonyloxy] se sloučeninou 5 v rozpouštědle, za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako acetonitril a izobutylonitril; a amidy jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfo- triamid.

Volba báze nemá žádné zvláštní omezení, pokud jde o bázi obvykle používanou v této oblasti techniky, výhodné báze jsou N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4—pyrrolidinipyridin, pikolin,

4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)4-methylpyridin, chinolin, N,N-dimethylanilin a N,N-diethylanilin.

Mimochodem, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin a 4-pyrrolidinopyridin lze použít v katalytickém množství v kombinaci s dalšími bázemi a dále kvartémí amoniové soli jako benzyltriethylamonium chlorid a tetrabutylamoniumchlorid a dále lze účinnost reakce zvýšit přídavkem crown etheru jako dibenzo-18-crown-6.

Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -20 až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně 0 až teplota varu použitého rozpouštědla.

Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě, zvoleném rozpouštědle atd., 50 obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 3 dny, výhodně 1 až 6 h.

-33CZ 293041 B6 <Způsob 2>

Podle způsobu 2 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce RCOOH [kde R má výše uvedený význam] se sloučeninou 5 v rozpouštědle za přítomnosti nebo nepřítomnosti 5 esterifikačního činidla a katalytického množství báze.

Vhodné esterifikační činidla jsou kondenzační činidla, halogenované mravenčeny jako chlormravenčan methylnatý a chlormravenčan ethylnatý a diestery kyanofosforečné kyseliny, jako diethylkyanofosfát. Vhodná kondenzační činidla jsou N-hydroxyderiváty jako N-hydroxyío sukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxyimid; disulfidické sloučeniny jako 2,2'-dipyridyl disulfid sloučeniny kyseliny jantarové jako N,N'-disukcinimidylkarbonát; fosfinchloridy jako N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínchlorid; deriváty kyseliny šťavelové jako Ν,Ν'-disukcinimidyl oxalát (DSO), Ν,Ν'-diftalimid oxalát (DPO), N,N'-bis(norbomenylsukcinimidyl)oxalát (BNO), l,l'-bis(benzotriazolyl)oxalát (BBTO), l,l'-bis(6-chlor15 benzotriazolyl)oxalát (BCTO) a l,r-bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalát (BTBO); triarylfosfiny jako např. trifenylfosfin a azodikarboxylová kyselina di(nižší alkyl)triarylfosfin jako diethyl azodikarboxylát-trifenylfosfin; N-nižší alkyl-5-arylizoxazoIium-3'-sulfonáty jako N-ethyl-5-fenylizoxazolium-3'-sulfonát; deriváty karbodiimidu jako Ν',Ν'-dicykloalkylkarbodiimidy např. Ν',Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a l-ethyl-3-(3-dimethylamino20 propyl)karbodiimid (EDAPC); diheteroaryldiselenidy jako di-pyridyldiselenid; arylsulfonyltriazolidy jako p-nitrobenzensulfonyltriazolid; 2-halogen-l-nižší alkylpyridinium halogenidy jako 2-chlor-l-methylpyridinium jodid; diarylfosforylazidy jako difenylfosforylazid (DPPA); a deriváty imidazolu jako Ι,Γ-oxazolyldiimidazol a Ν,Ν'-karbonyldiimidazol; výhodně diarylfosforylazidy.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, 30 chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako acetonitril a izobutyronitril; a amidy jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfo- triamid.

Pro volbu báze platí stejné podmínky jako ve <způsobu 1>.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -20 až 80 °C, výhodně 0 °C až laboratorní teplota.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém materiálu, zvoleném rozpouštědle atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 3 dny, výhodně 30 min až 1 den.

<Způsob 3>

Podle způsobu 3 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce RCOOH [kde R má výše uvedený význam] se sloučeninou 5 v rozpouštědle a za přítomnosti dialkylesteru halogenované fosforečné kyseliny jako je diethylchlorfosfát a báze.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně 50 průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a

-34CZ 293041 B6 diethylenglykol dimethylether; nitrily jako acetonitril a izobutyronitril; a amidy jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfo- triamid.

Pro volbu báze platí stejné podmínky jako ve <způsobu 1>.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně laboratorní teplota až 50 °C.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, reagenciích, zvoleném rozpouštědle atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 3 dny, výhodně 30 min až 1 den.

Ve <způsobech> acylace 1 až 3 se sloučenina 6 získá zavedením 1 až 3 acylových skupin do sloučeniny 5. Rozsah acylace je řízen počtem ekvivalentů acylačního činidla použitého k derivatizaci.

Po skončení acylace se produkt 6 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs neutralizuje, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku (pokud bylo přítomno), ke zbytku se přidá rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát, směs se promyje vodou a fáze oddělí. Organická fáze obsahující produkt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestiluje.

Žádanou sloučeninu lze oddělit a purifikovat vhodnou kombinací obvyklých postupů, např. rekrystalizací, přesrážením nebo různými postupy absorpční sloupcové chromatografie na silikagelu, oxidu hlinitém, Florisilu; postupem využívajícím syntetické absorpční činidlo jako je rozdělovači sloupcová chromatografie na Sephadexu LH-20 (Pharmacia Co., Ltd.), Amberlit XAD-11 (Rohm & Haas Co., Ltd.) a Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Corp.), nebo běžnou sloupcovou chromatografii na reverzní fázi využívající silikagel nebo alkylovaný silikagel (výhodně HPLC). Všechny postupy využívají dále příslušná eluční činidla.

Krok C-2

V kroku C-2 se připraví sloučenina 1 odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny 6 v inertním systému rozpouštědel.

Krok C-2 se provádí analogicky jako krok A-2.

Dále v případě kde W^a je chránící skupina karboxylu, se sloučenina 1 připraví odštěpením chránící skupiny analogicky jako v kroku A-2.

-35CZ 293041 B6

Postup D

COOMe

AcO

r’cn

D-4

-------->.

Postup D je postup přípravy sloučeniny 2a, výchozí látky pro postupy A a B. Sloučenina 2a se připravuje ze sloučeniny 7 snadno dostupné dále uvedeným postupem.

Krok D-l

V kroku D-l se připraví sloučenina 8 reakcí sloučeniny 7 s bází v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; a methanol; výhodně halogenované uhlovodíky a methanol.

Volba báze nemá žádné zvláštní omezení, pokud báze neovlivňuje stabilitu jiných funkčních skupin (např. methylester). Vhodnou bází jsou methoxidy alkalických kovů jako methoxid sodný a draselný.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.

-36CZ 293041 B6

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém 'výchozím materiálu, bázi atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, vý hodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se reakční směs např. neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt purifíkuje sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Krok D-2

V kroku D-2 se připraví sloučenina 9 zavedením izopropylidenové skupiny do sloučeniny 8 v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, izoforon a cyklohexanon, výhodně ketony (zejména aceton).

Vhodným činidlem je výhodně 2,2-dimethoxypropan za katalýzy např. kyselinou p-toluensulfonovou.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se např. do reakční směsi přidá rozpouštědlo nemísitelné s vodou, např. ethylacetát, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo se oddestiluje. Produkt se purifíkuje např. rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

Krok D-3

V kroku D-3 se, pokud je to nezbytné 1) nahradí methylová skupina methylesteru jiným esterovým zbytkem, 2) hydrolyzuje methylkarboxylátová část nebo 3) zavede chránící skupina na karboxyl nebo esterový zbytek po hydrolýze z bodu 2).

(Transesterifíkace)

V tomto kroku se připraví sloučenina 10 reakcí sloučeniny 9 s alkoholem za vzniku požadovaného esteru v inertním rozpouštědle a za katalýzy vhodnou bází.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; a alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv. Výhodné je zvolit alkohol, který je současně reakční složkou.

Vhodnou bází jsou organické báze jako pyridin, triethylamin, diethylamin a 4-N,N-dimethylaminopyridin.

-37CZ 293041 B6

Po skončení reakce se např. reakční směs neutralizuje kyselinou, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou např. ethylacetát, požadovaná sloučenina se extrahuje do ethylacetátu, atd. promyje vodou a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se dále purifikuje např. rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

(Difenylmethylace)

V tomto kroku se připraví sloučenina 10 reakcí sloučeniny 9 s difenyldiazomethanem v inertním rozpouštědle a za katalýzy Lewisovou kyselinou.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; a alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methyl cellosolv; výhodněji alkoholy (zejména methanol), halogenované uhlovodíky (dichlormethan) a jejich směsi.

Vhodnou Lewisovou kyselinou je BF₃-etherát.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně laboratorní teplota.

Reakční doba závisí hlavně na použitém výchozím materiálu, Lewisově kyselině, reakční teplotě a obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 5 h, výhodně 1 až 3 h.

Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje a produkt purifikuje rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

(Hydrolýza)

V tomto kroku se připraví sloučenina 10, kde W^a je H, hydrolýzou sloučeniny 9 v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky jako benzen a toluen; ethery jako diethylether a tetrahydrofuran; ketony jako aceton a methylethylketon; voda a směsi uvedených organických rozpouštědel a vodou.

Vhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid lithný, sodný a draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný a draselný.

Reakční doba závisí hlavně na použitém výchozím materiálu, bázi, reakční teplotě a obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se např. reakční směs ochladí, mírně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát, požadovaná sloučenina se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se dále purifikuje např. rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

-38CZ 293041 B6 (Zavedení chránící skupiny nebo esterového zbytku na karboxyl)

V tomto kroku se připraví sloučenina 10 zavedením chránící skupiny nebo esterového zbytku na karboxyl v poloze 1- sloučeniny 9, kde W^a je H.

Zavedení chránící skupiny nebo esterového zbytku závisí na typu zbytku nebo skupiny a provádí se obecnými postupy organické syntézy, např, podle postupů popsaných v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., (1991, Green et al.)

KrokD-4

V kroku D-4 se připraví sloučenina 2a redukcí sloučeniny 10 vhodným redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; ketony jako aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, izoform a cyklohexanon; nitrily jako acetonitril a izobutyronitril; amidy jako formamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pynolidon, N-methylpynolidinon a hexamethylfosfotriamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a sulfolan; alifatické karboxylové kyseliny jako octová; a směsi uvedených organických rozpouštědel s vodou; výhodně alkoholy (zejména methanol), ethery jako tetrahydrofuran a dioxan, alifatické karboxylové kyseliny jako octová a směsi uvedených organických rozpouštědel s vodou.

Jako redukční činidlo je vhodné použít Pd/C, Pt a Raney Ni v přítomnosti [plynného vodíku, Lindlarův katalyzátor (Pd-BaSO₄ nebo Pd-CaCO₃ v kombinaci s octanem olovnatým) je zvláště výhodný.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, 10 až 30 °C.

Reakční doba závisí na použitém výchozím materiálu, bázi, reakční teplotě a obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se např. z reakční směsi odfiltruje katalyzátor na sníženého tlaku, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt případně purifíkuje rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

-39CZ 293041 B6

Postup E

''

E-5

Postup E je postup přípravy sloučeniny 2b nebo 2c, výchozích látek pro postupy A a B.

Sloučenina se připravuje ze sloučeniny 10 snadno dostupné výše uvedeným postupem.

Krok E-l

V kroku E-l se připraví sloučenina 12 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 10 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.

Krok E-2

V kroku E-2 se připraví sloučenina 13 reakcí sloučeniny 12 s činidlem odštěpujícím izopropylidenovou skupinu v inertním rozpouštědle.

-40CZ 293041 B6

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a chloroform.

Vhodným štěpícím činidlem je kyselina, její volba nemá žádné zvláštní omezení, pokud je použita jako katalyzátor. Vhodnými kyselinami jsou Broenstedovy kyseliny jako anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a organické kyseliny, např. octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontoměniče; výhodně organické kyseliny (zejména trifluoroctová).

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, kyselině, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se např. neutralizuje reakční směs, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se purifíkuje sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Dále se v tomto kroku převede acylová skupina R⁶ z polohy 7- do polohy 9-.

Krok E-3

V kroku E-3 se připraví výchozí látka 2b redukcí sloučeniny 13 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

KrokE-4

V kroku E-4 se připraví sloučenina 14 reakcí sloučeniny 12 s činidlem odštěpujícím izopropylidenovou skupinu v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodným rozpouštědlem je směs kyseliny octové (sloužící rovněž jako katalyzátor) a vody.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 10 až 70 °C, výhodně 30 až 60 °C.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, kyselině, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 24 h, výhodně 10 až 20 h.

Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek zředí rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se případně ještě purifíkuje sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Krok E-5

V kroku E-5 se připraví výchozí látka 2c redukcí sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

-41 CZ 293041 B6

Postup F

F-2

F-3

F-4

F-6 v

-42CZ 293041 B6

Postup F je postup přípravy sloučeniny 2b nebo 2c, výchozí látky pro postupy A a B. Sloučenina se připravuje ze sloučeniny 14 snadno dostupné výše uvedeným postupem.

Krok F-l

V kroku F-l se připraví sloučenina 15 zavedením chránicí skupiny na hydroxyly sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle.

Volba chránicí skupiny nemá žádné zvláštní omezení, výhodné jsou t-butyldimethylsilyl a t- butyldifenylsilyl.

Silylace se provádí standardním postupem. Např. reakcí s t-butyldimethylsilylhalogenidem (zejména chloridem) v dimethylformamidu za přítomnosti báze jako je triethylamin a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C.

Reakční doba závisí na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, bázi, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 24 h, výhodně 10 až 20 h.

Po skončení reakce se např. reakční směs zředí rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se případně ještě purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu.

Krok F-2

V kroku F-2 se připraví sloučenina 16 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 15 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.

Krok F-3

V kroku F-3 se připraví sloučenina 17 reakcí sloučeniny 16 s činidlem odštěpujícím chránicí skupiny na hydroxylech (výhodně t-butyldimethylsilyl nebo t—butyldifenylsilyl) v inertním rozpouštědle.

Vhodným rozpouštědlem jsou výhodně alkoholy, methanol a ethanol, voda a jejich směsi.

Vhodným štěpícím činidlem jsou kyseliny. Volba kyseliny nemá žádné zvláštní omezení, pokud je použita jako katalyzátor. Vhodnými kyselinami jsou Broenstedovy kyseliny jako anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a organické kyseliny, např. octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontoměniče; výhodně organické kyseliny (zejména octová a trifluoroctová).

Činidla obsahující fluoridový ΐοηζ jako tetrabutylamonium fluorid, jsou rovněž výhodná.

-43 CZ 293041 B6

Po skončení reakce se např. neutralizuje reakční směs, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu.

Dále se v tomto kroku převede acylová skupina R⁷ z polohy 8- do polohy 9Krok F-4

V kroku F-4 se připraví sloučenina 18 buď 1) zavedením chránící skupiny na hydroxyl v poloze 8- sloučeniny 17, nebo 2) zavedením žádané acylové skupiny.

(Zavedení acylu)

Tento krok se provádí stejně jako krok C-l.

(Zavedení chránící skupiny)

Vhodnou chránící skupinou je t-butyldimethylsilyl, zavádí se t-butyldimethylsilyl triflátem v methylenchloridu s lutidinem jako bází.

Krok F-5

V kroku F-5 se připraví výchozí látka 2d redukcí sloučeniny 18 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

Krok F-6

V kroku F-6 se připraví výchozí látka 2e redukcí sloučeniny 16 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

-44CZ 293041 B6

Postup G

G-1

G-3 ’

v

G-4

t

Postup G je postup přípravy sloučeniny 2f nebo 2g, výchozí látky pro postupy A a B. Sloučenina se připravuje ze sloučeniny 13 nebo 14 snadno dostupné výše uvedenými postupy.

Krok G-1

V kroku G-1 se připraví sloučenina 19 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 13 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.

Krok G-2

V kroku G-2 se připraví výchozí látka 2f redukcí sloučeniny 19 v inertním rozpouštědle.

-45CZ 293041 B6

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

Krok G-3

V kroku G-3 se připraví sloučenina 20 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.

ío Krok G-4

V kroku G-4 se připraví výchozí látka 2g redukcí sloučeniny 20 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

-46CZ 293041 B6

Postup H

(26)

OAc

COOMe

AcNH (27)

H-2

H-4

H-5

----►

H-7

COOW^a

BocNH (5)

H-9

---►

Postup H je postup přípravy sloučeniny 5, výchozí látky pro postup C. Sloučenina 5 se připravuje ze sloučeniny 26 popsané v Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980), nebo WO 95/32 955.

-47CZ 293041 B6

Krok H-l

V kroku H-l se připraví sloučenina 27 reakcí známé sloučeniny 26 s azidačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a chloroform; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; a nitrily jako acetonitril a izobutyronitril.

Volba azidačního činidla nemá žádné zvláštní omezení, pokud jde o činidlo běžně používané k azidaci. Výhodná činidla jsou diarylfosfoazidy jako difenylfosfoazid; trialkylsilylazidy jako triethylsilylazid a trimethylsilylazid a azidy alkalických kovů jako azid sodný a draselný, výhodně azid sodný.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.

Po skončení reakce se např. reakční směs neutralizuje roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se purifikuje chromatografií na silikagelu.

Krok H-2

V kroku H-2 se připraví sloučenina 28 zavedením t-butoxykarbonylové skupiny do sloučeniny 27 v inertním rozpouštědle.

t-Butoxykarbonylace se provádí reakcí di-t-butyldikarbonátu nebo 2-(t-butoxykarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitrilu v inertním rozpouštědle (např. aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a chloroform; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; a amidy jako dimethylformamid) za přítomnosti báze (např. 4-(N,N-dimethylamino)pyridin).

Po skončení reakce se např. reakční směs neutralizuje, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí rozpouštědlem nemísitelným s vodou jako ethylacetát, produkt se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se případně ještě purifikuje rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

Krok H-3

V kroku H-3 se připraví sloučenina 29 reakcí sloučeniny 28 s bází v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-l.

Krok H-4

V kroku H-4 se acyluje sloučenina 29 v inertním rozpouštědle. Acylace se provádí standardními postupy pro chránění hydroxylových skupin. Např. lze acetylaci provést 1) reakcí sacetanhydridem v pyridinu nebo 2) reakcí s acetylchloridem (zejména chloridem) v methylenchloridu a v přítomnosti bazického katalyzátoru (např. triethylaminu a 4-N,N-dimethylaminopyridinu).

-48CZ 293041 B6

Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt lze dále přečistit rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.

Krok H-5

V kroku H-5 se připraví sloučenina 30 odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny připravené v kroku H-4 vhodným eliminačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Eliminace t-butoxykarbonylové skupiny se provádí standardním postupy.

Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy jako formamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfotriamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a sulfolan; výhodně halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid).

Volba činidla nemá žádné zvláštní omezení, pokud jde o běžně používané činidlo k azidaci. Výhodná je kyselina chlorovodíková.

Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 24 h, výhodně 1 až 10 h.

Krok H-6

V kroku H-6 se připraví sloučenina 7 zavedením vhodné acylové skupiny do sloučeniny 30 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.

Krok H-7

V kroku H-7 se připraví sloučenina 32 redukcí sloučeniny 7 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

Krok H-8

V kroku H-8 se připraví sloučenina 32 reakcí sloučeniny 32 s N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočovinou v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a chloridu rtuťnatého.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok A-l.

-49CZ 293041 B6

Krok H-9

V kroku H-9 se připraví sloučenina 34 reakcí sloučeniny 33 s bází v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-l.

Krok H-l 0

Transesterifíkace, hydrolýza, chránění nebo esterifikace

V kroku H-10 se provádí 1) substituce methylu na methylkarboxylátu jiným esterovým zbytkem, 2) hydrolýza methylkarboxylátu nebo 3) zavedení chránící skupiny na karboxyl nebo esterový zbytek po hydrolýze z bodu 2), dle volby.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-3.

Sloučeninu 1 předkládaného vynálezu lze připravit i jinými postupy než postupy uvedenými výše. Konkrétně lze připravit předkládanou sloučeninu 1 změněným pořadím kroků v postupech A až H, dle situace. Například lze připravit předkládanou sloučeninu 1 postupem J uvedeným níže, ze sloučeniny 10 získané jako intermediát v postupu D.

-50CZ 293041 B6

Postup J

Krok J-l

Krok J-l se provádí v případě nutnosti a slouží k přípravě sloučeniny 35 zavedením vhodné 5 acylové skupiny do sloučeniny 10 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.

Krok J-2

V kroku J-2 se připraví sloučenina 36 redukcí sloučeniny 35 v inertním rozpouštědle.

-51 CZ 293041 B6

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.

Krok J-3

V kroku J-3 se připraví sloučenina 37 reakcí sloučeniny 36 s N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočovinou v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a chloridu rtuťnatého.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok A-l.

Krok J-4

Krok J-4 se provádí v případě nutnosti a slouží k přípravě sloučeniny 38 odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny 37.

Způsob eliminace chránící skupiny závisí na typu chránící skupiny a lze volit standardní postup, např. postupy popsané v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., (1991, Green et al.).

V případě difenylmethylové chránící skupiny lze volit katalytickou redukci a použít kyselinu octovou a trifluoroctovou nebo komplex BF₃.etherát.

V případě benzylové chránící skupiny na karboxylu lze volit katalytickou redukci, v případě alkylové chránící skupiny jako je methyl nebo ethyl se provádí hydrolýza.

Krok J-5

V kroku J-5 se připraví předkládaná sloučenina lj odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny a izopropylidenové skupiny ze sloučeniny 38 v inertním rozpouštědle.

Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok E-2.

Sloučeninu kyseliny neuraminové 1 připravenou výše uvedenými postupy nebo její sůl, lze v případě nutnosti převést na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučenina kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu podléhá in vivo hydrolýze vlivem přítomných hydroláz a vykazuje vynikající inhibiční účinek na replikaci viru a inhibiční účinek na sialidázu. Dále sloučenina kyseliny neuraminové 1 vykázala při podání myším infikovaným virem chřipky lepší terapeutický účinek než Sloučenina A (GG-167) popsaná v dokumentu WO91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) No. Hei 5-507068). Proto je sloučenina kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu použitelná při terapii nebo prevenci (výhodně terapii) virových infekcí (výhodně chřipkových virových infekcí).

Sloučeninu kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu lze podávat např. perorálně nebo intranasálně ve formě roztoků jako kapalné přípravky, vodné kapalné přípravky obsahující organické rozpouštědlo, atd., ve formě aerosolu, práškové formě, atd. Kapalné přípravy a kapalné přípravy obsahující organické rozpouštědlo se připravují dobře známými postupy a využívají purifíkovanou vodu, farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla (např. ethanol, propylenglykol, PEG 400, atd.) a stabilizátory (paraoxybenzoáty jako methylparaben a propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium chlorid; fenoly jako fenol a kresol; thimerosal, kyselina dehydrooctová, atd.). Aerosoly se připravují dobře známými postupy a využívají jako nosných plynů různé druhy freonů a dusíkatých plynů, a povrchově aktivní činidlo, např. lecitin. Prášky se připravují dobře známými postupy a využívají excipienty (např. organické excipienty jako jsou cukry, např. laktóza, sacharóza, glukóza, mannit a škrob; škroby např. obilný, bramborový, α-škrob, dextrin a karboxymethylový škrob; celulózy, např. krystalickou celulózu, nízko-substituovanou hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, vápenatou sůl karboxymethyl

-52CZ 293041 B6 celulózy a vnitřně zesíťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy; arabská guma; dextran a Pullulan a anorganické excipienty jako jsou křemičitany, např. lehký křemiěitanový anhydrid, syntetický hlinito-křemičitan a hlinito-metakřemiěitan hořečnatý; fosforečnany, např. fosforečnan vápenatý; uhličitany, např. uhličitan vápenatý a sírany, např. síran vápenatý), lubrikanty (např. kys. stearová, kovové soli kys. stearové, např. vápenatá a horečnatá; talek, koloidní oxid křemičitý; vosky jako včelí vosk a spermacet; kys. boritá; kys. adipová; sírany jako síran sodný; glykol; kys. fumarová; benzoát sodný; DL-leucin; sodná sůl mastné kyseliny; laurylsulfáty jako laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité např. anhydrid a hydrát; a výše uvedené škroby), stabilizátory (paraoxybenzoáty jako methylparaben a propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium chlorid; fenoly jako fenol a kresol; thimerosal; kys. dehydrooctová a sorbová), korigenty (např. sladidla, octy, parfémy atd. běžné přísady), ředidla, apod.

Dávka účinné složky závisí na celkovém stavu onemocnění, věku pacienta, cestě podání atd. Např. v případě roztoků je vhodné podávat účinnou složku v množství 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg); v případě prášků je vhodné podávat účinnou složku v množství 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg); v případě aerosolů je vhodné podávat účinnou složku v množství 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg); jednou nebo několikrát denně, podle stavu onemocnění.

Příklady provedení vynálezu

Dále je vynález podrobněji vysvětlen na Příkladech, Příkladech příprav a Příkladech příprav lékové formy.

Příklad 1

Sůl trifluoroctové kyseliny a myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranózoátu (E8, sloučenina 88)

OH

CHgCNH n O

COO(CH2)₁₃CH₃ >=NH CF3COOH NHý

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyIiden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E3)

Methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranózoát (El) (syntetizovaný podle Mark von Itzstein et al., Carbohydr. Res., 244, 181-185 (1993) a Carbohydr. Res., 259, 293-299 (1992) (1,3 g; 2,8 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (26 ml, 20x objem) při laboratorní teplotě a za stejných podmínek přidáno katalytické množství methoxidu sodného. Směs byla míchána 1 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50x8 (ťf). Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 2:2:1) s výtěžkem 440 mg (100 %) sloučeniny E4 jako bílé pevné látky.

-53CZ 293041 B6

Rf 0,3 (methylenchlorid: methanol = 5:1)

Sloučenina E2 (580 mg; 1,8 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (29 ml, 50x objem) při laboratorní 5 teplotě a postupně přidán 2,2-dimethoxypropan (0,7 ml; 5,2 mmol) a DL-10-kamforsulfonová kyselina (42 mg; 0,18 mmol) za chlazení ledem. Reakční směs byla dále míchána při laboratorní teplotě lh. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována triethylaminem, oddestilována za sníženého tlaku a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, benzen:acetonitril = 1:1) s výtěžkem 540 mg (84 %) sloučeniny E3 jako bílé pevné látky.

Rf 0,3 (benzen:acetonitril =1:1).

'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, ddd, J = 7,9; 6,4; 4,8 Hz), 4,30-4,00 (6H, m), 3,81 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 7,9; 5,3 Hz), 2,12 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,36 (3H, s);

[a]_D ²⁴ = +122,4° (c=l,0; CHC1₃).

ii) 5-Acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranózoát (E4)

Sloučenina E3 (460 mg; 1,2 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (24 ml, 30x objem) při laboratorní teplotě a postupně přidán 1 M hydroxid sodný (2,9 ml; 1,4 mmol) při laboratorní 25 teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt vodou. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 2:2:1) s výtěžkem 440 mg (100 %) sloučeniny E4 jako bílé pevné látky.

Rf 0,25 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,72 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,37 (1H, dt, J = 8,8; 5,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 6,9; 1,4 Hz), 4,20 - 4,04 (3H, m), 4,00 (1H, dd, J = 8,8; 5,0 Hz), 3,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,03 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,32 (3H, s);

[a]_D ²⁴ = +43,4° (c=0,53; MeOH).

iii) Myristyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E5)

Sloučenina E4 (460 mg; 1,2 mmol), myristylalkohol (530 mg; 2,5 mmol) a 2-brom-l-ethyl45 pyridinium tetrafluorborát (510 mg; 1,9 mmol) byly rozpuštěny ve formamidu (22 ml,

50x objem). Postupně byl přidán tri-n-butylamin (0,9 ml; 3,4 mmol) a směs byla míchána na olejové lázni při 50 °C, 6 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na 50 sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 100 g, benzen:ethylacetát = 1:1) s výtěžkem 190 mg (28 %) titulní sloučeniny E5 jako bílé pevné látky.

Rf 0,4 (benzenrethylacetát =1:1)

-54CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CDClj, TMS) δ (ppm):

5,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4.36 (IH, dt, J = 7,7; 5,7 Hz). 4,30 - 4,00 (8H, m), 3,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 2,12 (3H, s), 1,69 (2H, kvintet, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,3 Hz);

[a]_D ²⁴ = +84,3° (c = 0,54; CHC1₃).

iv) Myristyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E6)

Sloučenina E5 (134 mg; 0,24 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (6,7 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (47 mg; 0,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 2 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 110 mg (88 %) titulní sloučeniny E6 jako bílé pevné látky.

Rf 0,28 (ethylacetát:2-propanol:voda = 8:2:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,93 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,31 (1H, kvintet, J = 6,9 Hz), 4,23 - 3,93 (5H, m), 3,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,67 - 3,50 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,68 (2H, kvintet, J = 8,1 Hz), 1,37 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,27 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J = 8,1 Hz);

v) Myristyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9O-izopropyliden-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E7)

Sloučenina E6 (110 mg; 0,21 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (72 mg; 0,26 mmol) a triethylamin (0,8 ml; 0,57 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (22 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (70,5 mg; 0,26 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 100 g, hexan:ethylacetát = 3:2) s výtěžkem 120 mg (71 %) titulní sloučeniny E7 jako bílé pevné látky.

Rf 0,4 (hexan:ethylacetát = 3:2) ’H-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS) δ (ppm):

11,4 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,14 (1H, tt, J = 7,8; 1,6 Hz), 4,40 (1H, dt, J = 10,6, 4,8 Hz), 4,33 - 3,90 (6H, m), 3,52 (1H, dd, J = 8,7; 3,9 Hz), 2,02 (3H, s), 1,64 (2H, m), 1,52 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz);

[a]_D ²⁴ = -20,9° (c = 0,58; CHC1₃).

-55CZ 293041 B6 vi) Sůl trifluoroctové kyseliny a myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-DgIycero-D-galakto-non-2-enopyranózoátu (E8)

Sloučenina E7 (84 mg; 0,11 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4,7 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (0,85 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 8:2:1) s výtěžkem 82 mg (88 %) titulní sloučeniny E8 jako bílé pevné látky.

Rf 0,6 (ethylacetát:2-propanol:voda = 8:2:1) 'H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,83 (IH, d, J = 2,7 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 9,0; 2,7 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 9,0; <1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,17 (IH, t, J = 9,0 Hz), 3,90 - 3,74 (2H, m), 3,68 (IH, dd, J = 12,0; 4,5 Hz). 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz), 1,26 (24H, bs), 0.87 (3H, t, J = 6,2 Hz);

FAB-MS (positive): 529 (M+FT);

HR-MS vypočteno pro C26H49N4O7: 529,3597, nalezeno: 529,3605 (M+H⁺).

Příklad 2

Sůl trifluoroctové kyseliny a hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoátu (El2, sloučenina 87)

OH

COO(CH2)5CH₃

II O

cf₃cooh

i) Hexyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E9)

Sloučenina E4 (940 mg; 2,6 mmol), 1-hexanol (0,66 g; 5,3 mmol) a 2-brom-l-ethylpyridinium tetrafluorborát (1,1 g; 4,0 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (47 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán tri-n-butylamin (1,9 ml; 8,0 mmol) a směs byla míchána na olejové lázni při 50 °C, 6 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 150 g, benzen:acetonitril = 2:1) s výtěžkem 560 mg (44 %) titulní sloučeniny E9 jako nahnědlé pevné látky.

Rf 0,43 (benzen:acetonitril = 2:1)

-56CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,92 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,48 (1H, bs), 4,41 - 4,29 (2H, m), 4,24 - 4,00 (7H, m), 3,63 (IH, bd, J = 7,3 Hz), 1,7 (2H, kvintet, J = 6,5 Hz), 1,40 (3H, s), 1,35 (9H, bs), 1,30 (3H, s), 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz);

[a]_D ²⁴ = +8° (c=0,4; CHC1₃).

ii) Hexyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (El 1)

Sloučenina E9 (533 mg; 1,1 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (25 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (190 mg; 0,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 2,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 50 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 303 mg (60 %) titulní sloučeniny E10 jako nahnědlé pevné pěny.

Rf 0,44 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1)

Sloučenina E10 (290 mg; 0,63 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (210 mg; 0,75 mmol) a triethylamin (0,22 ml; 1,6 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (15 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (220 mg; 0,8 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 75 g, hexan:ethylacetát = 1:1) s výtěžkem 273 mg (66 %) titulní sloučeniny El 1 jako bílé pevné látky.

Rf 0,38 (benzen .ethylacetát = 5:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

11,4 (IH, s), 8,64 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,99 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,78 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,33 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5,14 (IH, tt, J = 7,9; <1 Hz), 4,40 (IH, dt, J = 7,8, 5,7 Hz), 4,23 - 3,90 (7H, m), 3,51 (IH, dd, J = 8,2; 4,5 Hz), 2,01 (3H, s), 1,68 (2H, kvintet, J = 6,4), 1,51 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,35 - 1,20 (6H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,4 Hz);

[a]_D ²⁴ =-22,0° (c = 0,5; CHC1₃).

iii) Sůl trifluoroctové kyseliny a hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoátu (E12)

Sloučenina Ell (158 mg; 0,24 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (8,0 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1,6 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 155 mg (100 %) titulní sloučeniny E12 jako bílé pevné látky.

Rf 0,8 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1)

-57CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 4,46 (IH, dd, J = 9,3; 2,4 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 10,4; 1,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,91 - 3,76 (2H, m), 3,66 (IH, bd, J = 9,3 Hz), 3,61 (IH, dd, J = 12,5; 6,3 Hz), 1,97 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 6,3 Hz), 1,40-1,10 (6H, m), 0,80 (3H, t, J = 6,3 Hz);

[a]_D ²⁴ = +18,1° (c = 0,48; CHC1₃).

Příklad 3

Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (El7, sloučenina 41)

OCO(CH2)₁₂CH₃

CF₃COOH

COOH

CH3CNH

II O

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropy liden-7-O-myristoy l-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (Ε 13)

Sloučenina E3 (61 mg; 0,16 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3,0 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán myristoyl chlorid (0,54 ml; 0,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (24,1 mg; 0,2 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,028 ml; 0,2 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, benzen:ethylacetát =1:1) s výtěžkem 70 mg (74 %) titulní sloučeniny E13 jako bezbarvého transparentního sirupu.

Rf 0,42 (benzen:ethylacetát = 2:1) ¹ H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (20H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-7-O-myristoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (Ε 14)

Sloučenina E13 (70 mg; 0,12 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (3,5 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (25 mg; 0,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl

-58CZ 293041 B6 oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 57 mg (84 %) titulní sloučeniny E14 jako bílé pevné látky.

Rf 0,49 (methylenchlorid: methanol = 10:1);

5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,27 (20H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).

iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (Ε 15)

Sloučenina E14 (57 mg; 0,1 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (34 mg;

0,12 mmol) a triethylamin (0,035 ml; 0,25 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (28 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (35 mg; 0,13 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 75 mg (100 %) titulní sloučeniny El5 jako bezbarvého transparentního sirupu.

Rf 0,33 (hexan:ethylacetát = 2:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

11,4 (IH, s), 8,64 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (IH, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (IH, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (IH, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (IH, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (IH, dd, J = 8,7;

I, 5 Hz), 4,23 (IH, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (20H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (El 6)

Sloučenina El5 (51 mg; 0,07 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (2 ml, 40x objem) a vody (0,5 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný (3,3 mg; 0,078 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 33 mg (66 %) sloučeniny E16 jako bílé pevné látky.

Rf 0,45 (methylenchlorid:methanol = 10:1);

’Η-NMR (270 MHz, CD₃OD TMS) δ (ppm):

II, 4 (IH, s), 8,48 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (IH, tupý s), 5,90 (IH, bs), 5,30 (IH, bs), 5,10 (IH, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (20H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).

-59CZ 293041 B6

v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (El7)

Sloučenina E16 (33 mg; 0,046 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (1,6 ml, 50x objem) 5 při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (0,6 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda = 5:1) s výtěžkem 30 mg (84 %) titulní sloučeniny El7 jako nažloutlé pevné látky.

Rf 0,4 (2-propanol:voda = 5:1) ‘H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,63 (IH, d, J = 2,3 Hz), 4,49 (IH, dd, J = 9,3; 2,3 Hz), 4,39 (IH, d, J = 10,6 Hz), 4,25 - 4,00 (4H, m), 3,77 (IH, d, J = 9,3 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,92 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz);

FAB-MS (positive): 543 (M+H⁺);

HR-MS vypočteno pro C26H47N4O8: 543,3378, nalezeno: 553,3412 (M+H*).

[a]_D ²⁴ = +25° (c = 0,12; MeOH).

Příklad 4

Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9_0-hexanoyl-D30 glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E22, sloučenina 36)

OCO(CH2)₄CH₃

COOH

CH3CNH

O

CF3COOH

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,š,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyl iden-7-O-hexanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (El 8)

Sloučenina E3 (270 mg; 0,73 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (13,5 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán hexanoyl chlorid (0,14 ml; 1 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (110 mg; 0,9 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,13 ml; 0,9 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 19 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě

30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 75 g, benzen:ethylacetát = 1:1) s výtěžkem 220 mg (74 %) titulní sloučeniny El8 jako bezbarvého transparentního sirupu.

-60CZ 293041 B6

Rf0,45 (benzen:ethylacetát = 1:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

6,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,95 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5,3; 2,0 Hz), 4,69 (1H, dd,

J = 9,2; 2.6 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 10,6; 2,0 Hz), 4,38 (1H, q, J = 5,5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 9,5;

5.5 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,5; 5,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,59 (1H, ddd, J = 10,6; 9,2; 8,0 Hz), 2,44 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 2,36 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 2,01 (3H, s), 1,64 (2H, kvintet, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,35 - 1,30 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).

[a]_D ²⁴ = +94,3° (c = 0,35; CHC1₃).

ii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-0-hexanoy!-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E20)

Sloučenina E18 (190 mg; 0,41 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (9,3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (70 mg; 0,38x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa)

2.5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. 20 Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 140 mg (80 %) titulní sloučeniny E19 jako nažloutlé pevné látky.

Rf 0,4 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1);

Sloučenina El9 (140 mg; 0,3 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (120 mg; 0,43 mmol) a triethylamin (0,12 ml; 0,86 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (7 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (110 mg; 0,41 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1,5 h. Reakční směs byla zředěna 30 ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 50 g, benzen:ethylacetát = 3:1) s výtěžkem 220 mg (100 %) titulní sloučeniny E20 jako bílé pevné pěny.

Rf 0,5 (benzen:ethylacetát = 3:1) ‘H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 6,3; 1,6 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,3 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 8,7;

1.5 Hz), 4,24 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 8,8; 6,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 8,8; 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 2,46 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 1,88 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,40 - 1,25 (4H, m),

0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).

[a]_D ²⁴ = -28,3° (c = 0,4; CHC1₃).

iii) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izo- propyliden-7-0-hexanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E21)

Sloučenina E20 (180 mg; 0,26 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (10,8 ml, 60x objem) a vody (1,8 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (12 mg; 0,29 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 17 h. Po skončení reakce byla

-61 CZ 293041 B6 reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 50 g, methylenchlorid:methanol = 10:1) s výtěžkem 130 mg (75 %) sloučeniny E21 jako bílé pevné pěny.

Rf 0,24 (methylenchlorid:methanol = 10:1);

'H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) 6 (ppm):

11,4 (IH, bs), 8,52 (IH, bs), 5,95 (2H, bs), 5,32 (IH, bs), 5,15 (IH, bs), 4,60 - 4,10 (3H, m), 3,95 (IH, bs), 2,70 - 2,20 (2H, m), 1,89 (3H, m), 1,75 - 1,00 (28H, m), 0,85 (3H, m).

iv) Sůl trifiuoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-hexanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E22)

Sloučenina E21 (95 mg; 0,15 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4,8 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (0,95 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 20 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 4:2:1) s výtěžkem 54 mg (57 %) titulní sloučeniny E22 jako bílé pevné látky.

Rf 0,3 (ethylacetát:2-propanol:voda = 4:2:1) 'H-NMR (270 MHz, CD₃OD) 5 (ppm):

5,53 (IH, d, J = 2,2 Hz), 4,50 - 4,00 (6H, m), 3,59 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,01 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,40 - 1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz);

IR (KBr) (cnf‘) 3333, 1665, 1617, 1401, 1385, 1176;

FAB-MS (positive): 431 (M+1-Γ);

HR-MS vypočteno pro Ci8H₃iN₄O₈: 431,2165, nalezeno: 431,2125 (Μ+ΕΓ).

[a]_D ²⁴ = +29° (c = 0,2; MeOH).

Příklad 5

Sůl trifiuoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E27, sloučenina 38)

OCO(CH^6CH₃

COOH

II O

CF₃COOH

-62CZ 293041 B6

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E23)

Sloučenina E3 (185 mg; 0,5 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (5,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán oktanoyl chlorid (0,132 ml; 0,75 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (91 mg; 0,75 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,104 ml; 0,75 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, methylenchlorid:methanol = 50:1) s výtěžkem 150 mg (64 %) titulní sloučeniny E23 jako bezbarvého transparentního sirupu,

Rf 0,45 (methylenchlorid:methanol = 20:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,95 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 4,395 (1H, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (1H, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (8H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktanyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E24)

Sloučenina E23 (130 mg; 0,28 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (6,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (46 mg; 0,3 5x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 95 mg (77 %) titulní sloučeniny E24 jako bílé pevné látky.

Rf 0,35 (n-hexan:ethylacetát = 2:1);

’Η-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

5,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (8H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).

iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E25)

Sloučenina E24 (90 mg; 0,2 mmol), Ν,Ν'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (83 mg;

0,30 mmol) a triethylamin (0,035 ml; 0,25 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (5 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (82 mg; 0,30 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 120 mg (88 %) titulní sloučeniny E25 jako bezbarvého transparentního sirupu.

-63CZ 293041 B6

Rf 0,30 (hexan:ethylacetát = 2:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,4 Hz). 5,37 (1H, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (1H. dd, J = 8,7;

I, 5 Hz), 4,23 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 9,6; 6.4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9.6; 6,4 Hz),

3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (8H. bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E26)

Sloučenina E25 (100 mg; 0,15 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (4 ml, 40x objem) a vody (1 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (7,0 mg; 0,165 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 56 mg (56 %) sloučeniny E26 jako bílé pevné látky.

Rf 0,35 (methylenchlorid:methanol =10:1);

'H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

II, 4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6.5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5 Hz), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).

v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-oktanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E27)

Sloučenina E26 (50 mg; 0,075 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda - 5:1) s výtěžkem 38 mg (88 %) titulní sloučeniny E27 jako nažloutlé pevné látky.

Rf 0,3 (2-propanol:voda = 5:1) 'H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,55 (1H, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (8H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);

FAB-MS (positive): 459 (M+FT);

[a]_D ²⁴ = +19,2° (c = 0,26; MeOH).

-64CZ 293041 B6

Příklad 6

Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dekanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E32, sloučenina 39)

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-dekanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E28)

Sloučenina E3 (214 mg; 0,58 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (6,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán dekanoyl chlorid (0,152 ml; 0,87 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (106 mg; 0,87 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,12 ml; 0,87 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, methylenchlorid:methanol = 50:1) s výtěžkem 180 mg (63 %) titulní sloučeniny E28 jako bezbarvého transparentního sirupu.

Rf 0,56 (methylenchlorid:methanol = 20:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz) 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (12H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-dekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E29)

Sloučenina E28 (170 mg; 0,32 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (10,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (60 mg; O,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 120 mg (80 %) titulní sloučeniny E29 jako bílé pevné látky.

Rf 0,40 (n-hexan .‘ethylacetát = 2:1);

-65CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s),

I, 60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,27 (12H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).

iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-O-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E30)

Sloučenina E29 (100 mg; 0,21 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (87 mg; 0,31 mmol) a triethylamin (0,087 ml; 0,63 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (5 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (84 mg; 0,31 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědlo odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 120 mg (87 %) titulní sloučeniny E30 jako bezbarvého transparentního sirupu.

Rf 0,30 (hexan:ethylacetát = 2:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

II, 4 (IH, s), 8,46 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (IH, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (IH, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (IH, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (IH, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (IH, dd, J = 8,7;

I, 5 Hz), 4,23 (IH, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz),

3,80 (3H, s), 2,453 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (8H bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)quanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-O-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E31)

Sloučenina E30 (100 mg; 0,14 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (4 ml, 40x objem) a vody (1 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (6,5 mg; 0,154 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 53 mg (55 %) sloučeniny E31 jako bílé pevné látky.

Rf 0,38 (methylenchlorid:methanol = 10:1);

’H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

II, 4 (IH, s), 8,48 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (IH, tupý s), 5,90 (IH, bs), 5,30 (IH, bs), 5,10 (IH, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (12H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).

-66CZ 293041 B6

v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E27)

Sloučenina E31 (40 mg; 0,057 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda = 5:1) s výtěžkem 30 mg (87 %) titulní sloučeniny E31 jako nažloutlé pevné látky.

Rf 0,3 (2-propanol :voda = 5:1) ‘H-NMR (270 MHz, CD₃OD TMS) δ (ppm):

5.55 (IH, bs), 4,40-4,10 (7H, m), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 1,70- 1,50 (2H, m), 1,30 (12H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);

FAB-MS (positive): 487 (M+H⁺);

[a]_D ²⁴ = +17,2° (c = 0,15; MeOH).

Příklad 7

Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E37, sloučenina 42)

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-palmitoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E3 3)

Sloučenina E3 (1,35 g; 3,66 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (10 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán palmitoyl chlorid (1,88 ml; 6,22 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (759 mg; 6,22 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,86 ml; 6,21 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 15 h. Po skončení reakce byla reakční směs byla zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, n-hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,42 g (64 %) titulní sloučeniny E33 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,53 (n-hexan:ethylacetát =1:1)

-67CZ 293041 B6 ’Η-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (24H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-palmitoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E34)

Sloučenina E33 (1,42 g; 2,34 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (15 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (477 mg; 0,34x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 2 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 1,16 g (85 %) titulní sloučeniny E34 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,18 (ethylacetát:methanol = 5:1);

’Η-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,27 (24H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).

iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)quanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-Oizopropyl iden-7-O-palm itoy l-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E3 5)

Sloučenina E34 (1,16 g; 2,0 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (828 mg;

2,99 mmol) a triethylamin (0,42 ml; 3,03 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (12 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (813 mg; 2,99 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,0 g (61 %) titulní sloučeniny E35 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,52 (hexan:ethylacetát -2:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

11,4 (IH, s), 8,46 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (IH, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (IH, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (IH, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (IH, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (IH, dd, J = 8,7; 1,5 Hz), 4,23 (IH, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz),

3,80 (3H, s), 2,453 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (24H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

-68CZ 293041 B6 iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2.3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-2~enopyranózová kyselina (E36)

Sloučenina E35 (61 mg; 0,07 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (1,2 ml, 40x objem) a vody (0,15 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (3,4 mg; 0,08 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 33 mg (55 %) sloučeniny E36 jako bezbarvé pěny.

Rf0,61 (ethylacetát:methanol = 10:1);

'H-NMR (270 MHz, CD₃OD TMS) δ (ppm):

11,4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s). 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (24H, s), 1,39 (3H, s). 1,37 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).

v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E37)

Sloučenina E36 (289 mg; 0,36 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 206 mg (84 %) titulní sloučeniny E37 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,44 (2-propanol:voda = 5:1) 'H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,55 (1H, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s),

1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (24H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);

FAB-MS (positive): 571 (M+H⁺);

[a]_D ²⁴ = +18,5° (c = 0,12; MeOH).

Příklad 8

Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy—4-guanidino-9-O-dodekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E42, sloučenina 40)

-69CZ 293041 B6

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-dodekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E3 8)

Sloučenina E3 (1,07 g; 2,89 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (11 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán dodekanoyl chlorid (529 mg; 4,33 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (529 mg; 4,33 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,6 ml; 4,33 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 2,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs byla zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, n-hexan-ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,07 g (67 %) titulní sloučeniny E38 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,44 (n-hexan:ethylacetát =1:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (16H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-7-O-dodekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E39)

Sloučenina E38 (1,06 g; 1,92 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (10 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (353 mg; 0,33x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylcetát:methanol = 5:1) s výtěžkem 871 mg (86 %) titulní sloučeniny E39 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,36 (ethylacetát:methanol = 5:1);

¹ H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,27 (16H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).

iii) Methyl 5-acetamido-4~(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-Oizopropyliden-7-0-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E40)

-70CZ 293041 B6

Sloučenina E39 (868 g; 1,65 mol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (940 mg; 3,4 mmol) a triethylamin (0,95 1; 6,90 mol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (10 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (926 mg; 3,4 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan.ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,3 g (100 %) titulní sloučeniny E40 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,52 (hexan:ethylacetát = 2:1) ‘H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

11.4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 8,7 Hz; 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,6;

6.4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (16H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-7-0-dodekanyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E41)

Sloučenina E40 (100 mg; 0,15 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (4 ml, 40x objem) a vody (1 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (7 mg; 0,165 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 56 mg (65 %) sloučeniny E41 jako bezbarvé pěny.

Rf0,61 (ethylacetát:methanol = 10:1);

’H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

11.4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).

v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy—4-guanidino-9-O-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E42)

Sloučenina E41 (50 mg; 0,075 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda = 5:1) s výtěžkem 38 mg (88 %) titulní sloučeniny E42 jako nažloutlé pevné látky.

Rf 0,3 (2-propanol:voda = 5:1) *H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

-71 CZ 293041 B6

5,55 (IH, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J - 7,0 Hz), 2,00 (3H, s),

1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (8H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);

FAB-MS (positive): 515 (M+H⁺);

[a]_D ²⁴ = +20,5° (c = 0,08; MeOH).

Příklad 9

Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-oktadekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E47, sloučenina 43)

OCO(CH2)_ieCH₃

CF3COOH

COOH

i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E43)

Sloučenina E3 (1,10 g; 2,98 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (11 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán stearoyl chlorid (1,70 ml; 5,03 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (620 mg; 5,07 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,7 ml; 5,05 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 15 h. Po skončení reakce byla reakční směs byla zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, n-hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,21 (64 %) titulní sloučeniny E43 jako bezbarvé pěny.

Rf0,51 (n-hexan: ethylacetát = 1:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC1₃, TMS) δ (ppm):

5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (28H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E44)

Sloučenina E43 (1,20 g; 1,88 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (12 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (399 mg; 0,33x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 3 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za

-72CZ 293041 B6 sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 942 mg (80 %) titulní sloučeniny E44 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,37 (ethylacetát:methanol = 4:1);

‘H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

5,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,27 (28H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).

iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-Oizopropyliden-7-O-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E45)

Sloučenina E44 (916 g; 1,50 mol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (0,27 1; 1,95 mmol) a triethylamin (0,27 ml; 1,95 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (12 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (529 mg; 1,95 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 750 mg (59 %) titulní sloučeniny E45 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,29 (hexan:ethylacetát = 2:1) 'H-NMR (270 MHz, CDClj, TMS) δ (ppm):

11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 8,7;

I, 5 Hz), 4,23 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (28H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E46)

Sloučenina E45 (741 mg; 0,87 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (15 ml) a vody (1,5 ml) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (38 mg; 0,91 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována roztokem 4N HC1 v dioxanu. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a odparek chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 430 mg (59 %) sloučeniny El6 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,40 (ethylacetát:methanol = 5:1);

'H-NMR (270 MHz, CD₃OD, TMS) δ (ppm):

II, 4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (24H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (28H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).

-73CZ 293041 B6

v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E47)

Sloučenina E46 (422 mg; 0,50 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, ethylacetát:2propanokvoda = 5:2:1) s výtěžkem 300 mg (84 %) titulní sloučeniny E47 jako bezbarvé pěny.

Rf 0,44 (2-propanol:voda = 5:1) ‘H-NMR (270 MHz, CD₃OD) 5 (ppm):

5,55 (IH, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s),

1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (28H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);

FAB-MS (positive): 599 (M+H);

[a]_D ²⁴ = +19,8° (c = 0,15; MeOH).

Příklad 10

Sůl trifluoroctové kyseliny a cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetadeoxy-4-guanidino-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoátu (E48, sloučenina 89)

OH

COO(CH^₁₅CH₃ li o

cf₃cooh

Sloučenina byla připravena analogickým postupem dle příkladu 1, místo myristyl alkoholu byl použit cetyl alkohol.

’Η-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,83 (IH, d, J = 2,7 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 9,0; 2,7 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 9,0; <1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,17 (IH, t, J = 9,0 Hz), 3,90 - 3,74 (2H, m), 3,68 (IH, dd, J = 12,0; 4,5 Hz), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz), 1,26 (28H, bs), 0,87 (3H, t, J = 6,2 Hz).

Příklad 11

Sůl trifluoroctové kyseliny a stearyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranózoátu (E49, sloučenina 91)

-74CZ 293041 B6

Sloučenina byla připravena analogickým postupem dle příkladu 1, místo myristyl alkoholu byl použit stearyl alkohol.

’H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ (ppm):

5,83 (IH, d, J = 2,7 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 9,0; 2,7 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 9,0; <1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,17 (IH, t, J = 9,0 Hz), 3,90 - 3,74 (2H, m), 3,68 (IH, dd, J = 12,0; 4,5 Hz), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz), 1,26 (32H, bs), 0,87 (3H, t, J = 6,2 Hz).

Příklad přípravy 1

Byl připraven vodný roztok o složení: sloučenina příkladu 4 (10 % hmotn.), benzalkonium chlorid (0,04 % hmotn.), fenylethylalkohol (0,40 % hmotn.) a purifikovaná voda (89,56 % hmotn.).

Příklad přípravy 2

Byl připraven vodný roztok a organickým rozpouštědlem o složení: sloučenina příkladu 4 (10% hmotn.), benzalkonium chlorid (0,04 % hmotn.), polyethylenglykol 400 (10% hmotn.), propylenglykol (30 % hmotn.) a purifikovaná voda (39,96 % hmotn.).

Příklad přípravy 3

Byl připraven suchý prášek o složení: sloučenina příkladu 4 (40 % hmotn.) a laktóza (60 % hmotn.).

Příklad přípravy 4

Byl připraven aerosol o složení: sloučenina příkladu 4 (10 % hmotn.), lecitin (0,5 % hmotn.), Freon 11 (34,5 % hmotn.) a Freon 12 (55 % hmotn.).

Příklad testu 1

Inhibice sialidázy chřipkového viru

Do myší průdušnice (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, tělesná hmotnost 20 g) byla za anestezie zavedena kanyla a injikován fyziologický roztok pufrovaný fosfátovým pufrem (0,5 ml). Promývací roztok byl odsát z plic a postup třikrát opakován. Byly připraveny směsi

-75CZ 293041 B6 obsahující 1 pmol testované sloučeniny, množství promývacího roztoku z plic obsahující 0,01 mg proteinů a fyziologický roztok pufrovaný fosfátovým pufrem a tyto směsi o konečném objemu 100 μΐ byly inkubovány při 37 ^PC 1 až 3 dny. Po odebrání 10 μΐ vzorků z připravených reakčních směsí byla provedena sialidázová reakce v 32.5 mmol.r¹ 2-(N-morfolino)ethansulfonátovém pufru (pH 6,5) obsahujícím 40 mmol.r¹ CaCh, jako zdroj sialidázy chřipkový virus A/PR/8/34 (ekvivalent 5x10⁵ jednotek vytvářejících plak) a jako substrát 0,1 mmol.r¹4-methylumbelliferyl-N-acetyl-a-D-neuraminát amonný. Intenzita fluorescence 4-methylumbelliferonu uvolněného reakcí byla měřena při excitační vlnové délce 360 nm a 460 nm. Rovněž byla vypracována křivka závislosti koncentrace na inhibici vycházející z výsledků analogických pokusů, využívajících místo testovaných sloučenin Sloučeninu A (GG-167) v různých koncentracích. Ve vztahu k této křivce se pak udává množství testované sloučeniny s určitou inhibiční aktivitou na sialidázu.

Ačkoliv předkládané sloučeniny nevykazují přímou inhibiční aktivitu na sialidázu, vykazují inhibiční účinky v biologickém materiálu obsahujícím hydrolázu (např. promývací roztok z myších plic) podobné účinkům Sloučeniny A.

Příklad testu 2

Léčba infekce na myších, pokus-1

Byl připraven roztok obsahující 500 pfu (jednotky vytvářející plak) myšího chřipkového víru kmene A/PR/8/34 v 50 pmol.I'¹ fosfátovém pufru obsahujícím 0,42% bovinní sérum albumin a tímto roztokem intranasálně infikovány myši (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, 20 g). Byly připraveny dávkové roztoky 0,6 pmol/kg/50 μΐ suspendováním testovaných předkládaných sloučenin ve fyziologickém roztoku a intranasálně podávány zvířatům celkem 3x, tj. 4 h před, 4 h po a 17 h po infikování virem. Test byl prováděn na skupinách po 7 nebo 8 zvířatech a výsledky byly vyjádřeny jako počet přeživších zvířat úměrný k počtu testovaných zvířat 6, 8 a 10 dní po infikování. Jako srovnávací sloučenina byla použita Sloučenina A (GG-167).

Tabulka 2

	6. den	8. den	10. den
Fyziologický roztok	1/7	0/7	0/7
Sloučenina A	7/7	3/7	0/7
Sloučenina Př. 1	8/8	5/8	3/8
Sloučenina Př. 2	8/8	2/8	1/8

Ve skupině léčené sloučeninou A uhynula po 10 dnech od infikování všechna zvířata, naproti tomu, ve skupině léčené sloučeninou příkladu 1 nebo 2 přežilo 3 nebo 1 zvíře. Tyto výsledky naznačují, že předkládané sloučeniny příkladu 1 nebo 2 mají lepší terapeutické účinky proti chřipce než sloučenina A.

Příklad testu 3

Léčba infekce na myších, pokus-2

Byl připraven roztok obsahující 500 pfu (jednotky vytvářející plak) myšího chřipkového viru kmene A/PR/8/34 v 50 pmol.I“¹ fosfátovém pufru obsahujícím 0,42% bovinní sérum albumin a tímto roztokem intranasálně infikovány myši (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, 20 g). Byly připraveny dávkové roztoky 0,9 pmol/kg/50 μΐ suspendováním testovaných předkládaných

-76CZ 293041 B6 sloučenin ve fyziologickém roztoku a intranasálně podávány zvířatům celkem 3x, tj. 4 h před, 4 h po a 17 h po infikování virem. Test byl prováděn na skupinách po 4 až 12 zvířatech a výsledky byly vyjádřeny jako počet přeživších zvířat úměrný k počtu testovaných zvířat 8 a 10 dní po infikování. Jako srovnávací sloučenina byla použita Sloučenina A (GG-167).

Tabulka 3

	8. den	10. den
Fyziologický roztok	0/4	0/4
Sloučenina A	0/8	0/8
Sloučenina Př. 1	4/12	2/12
Sloučenina Př. 10	10/12	5/12
Sloučenina Př. 11	11/11	5/11

Ve skupině léčené sloučeninou A uhynula po 10 dnech od infikování všechna zvířata, naproti tomu ve skupině léčené sloučeninou příkladu 1,10 nebo 11 přežilo 2 až 5 zvířat. Tyto výsledky naznačují, že předkládané sloučeniny příkladu 1, 10 a 11 mají lepší terapeutické účinky proti chřipce než sloučenina A.

Příklad testu 4

Léčba infekce na myších, pokus-3

Byl připraven roztok obsahující 500 pfu (jednotky vytvářející plak) myšího chřipkového viru kmene A/PR/8/34 v 50 μιηοΙ.Γ¹ fosfátovém pufru obsahujícím 0,42% bovinní sérum albumin a tímto roztokem intranasálně infikovány myši (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, 20 g). Byly připraveny dávkové roztoky 0,3 pmol/kg/50 μΐ suspendováním testovaných předkládaných sloučenin ve fyziologickém roztoku a intranasálně podávány zvířatům celkem 3x, tj. 4 h před, 4 h po a 17 h po infikování virem. Test byl prováděn na skupinách po 10 nebo 11 zvířatech a výsledky byly vyjádřeny jako počet přeživších zvířat úměrný k počtu testovaných zvířat 6 a 8 dní po infikování. Jako srovnávací sloučenina byla použita Sloučenina A (GG-167).

Tabulka 4

	6. den	8. den
Fyziologický roztok	0/10	0/10
Sloučenina A	10/10	1/10
Sloučenina Př. 3	10/10	10/10
Sloučenina Př. 4	10/10	6/10
Sloučenina Př. 5	11/11	10/11
Sloučenina Př. 6	11/11	10/11
Sloučenina Př. 7	10/10	3/10
Sloučenina Př. 8	11/11	2/11
Sloučenina Př. 9	10/10	4/10

Ve skupině léčené sloučeninou A přežilo po 10 dnech od infikování pouze 1 zvíře, naproti tomu, ve skupině léčené sloučeninou příkladů 3 až 9 přežilo 2 až 10 zvířat. Tyto výsledky naznačují, že předkládané sloučeniny příkladů 3 až 9 mají lepší terapeutické činky proti chřipce než sloučenina A.

-77 CZ 293041 B6

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny kyseliny neuraminové 1, předkládaného vynálezu, podléhají in vivo hydrolýze působením hydrolázy a vykazují vynikající inhibiční účinky na replikaci viru a inhibiční účinky na sialidázu. Sloučeniny kyseliny neuraminové 1 vykazují při podání myším infikovaným chřipkovým virem lepší terapeutické účinky, než Sloučenina A popsaná vWO91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) No. Hei 5-507068). Proto jsou sloučeniny kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu použitelné při terapii nebo prevenci (výhodně terapii) virových infekcí (výhodně virové chřipky).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce 1:

i COOW (1), kde

R¹ je methyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny;

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo alifatický C3-25 acyl; a

W je H nebo esterový zbytek;

ZA PODMÍNKY, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce 1, kde R², R³, R⁴ a W jsou současně H;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl, monofluormethyl nebo difluormethyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je H nebo alifatický C₆.₂5 acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je H nebo alifatický C6-₂o acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-78CZ 293041 B6
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R³ je H nebo alifatický acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R³ je H nebo alifatický C_H0 acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R³ je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R⁴ je H nebo alifatický acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R⁴ je H nebo alifatický C^o acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R⁴ je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je alifatický C3_₂₅ acyl a R³ a R⁴ jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je alifatický C6_₂5 acyl a R³ a R⁴ jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je alifatický C₆_₂₀ acyl a R³ a R⁴ jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² je hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl a R³ a R⁴ jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je H nebo Ci_i₈ alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je esterový zbytek, nebo její farmaceutický přijatelná sůl.
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je C6-18 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R², R³ a R⁴ jsou současně H a W je esterový zbytek, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R², R³ a R⁴ jsou současně H a W je Cg_i8 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
24. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, R² je alifatický C3_₂s acyl, R³ a R⁴ jsou současně H a W je H nebo esterový zbytek, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-79CZ 293041 B6
25. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl, R² je alifatický C6-25 acyl, R³ a R⁴ jsou současně H a W je H nebo Ci_ig alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
26. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl, R² je alifatický C6-20 acyl, R³, R⁴ a W jsou 5 současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
27. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl, případně substituovaný jedním nebo více fluory, R², R³, R⁴ jsou současně H a W je esterový zbytek, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

10
28. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je methyl, R², R³, R⁴ jsou současně H a W je Cfr_i8 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
29. Sloučenina podle nároku 1 volená ze skupiny látek:

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-hexanoyl-D-glycero-D-galakto-non-215 enopyranozová kyselina

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina

20 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-225 enopyranozová kyselina

5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-stearolyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát
30 myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy—4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát stearyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-eno35 pyranozoát

30. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
31. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva na léčbu nebo prevenci virových infekcí.