CZ293041B6 - Sloučeniny kyseliny neuraminové - Google Patents
Sloučeniny kyseliny neuraminové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293041B6 CZ293041B6 CZ1999365A CZ36599A CZ293041B6 CZ 293041 B6 CZ293041 B6 CZ 293041B6 CZ 1999365 A CZ1999365 A CZ 1999365A CZ 36599 A CZ36599 A CZ 36599A CZ 293041 B6 CZ293041 B6 CZ 293041B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- chf
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Sloučenina kyseliny neuraminové obecného vzorce 1, kde R.sup.1.n. je C.sub.1-4.n. alkyl případně substituovaný halogenem; R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou stejné nebo odlišné a jsou H, alifatický C.sub.3-25.n. acyl; a W je H nebo esterový zbytek, za podmínky, že je vyloučen případ, kdy R.sup.1.n. je methyl a R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n. a W jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Sloučenina kyseliny neuraminové vykazuje vynikající inhibiční účinek na sialidázu a je použitelná jako léčivo na léčbu nebo prevenci chřipkových virových infekcí.ŕ
Description
Sloučeniny kyseliny neuraminové
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin kyseliny neuraminové, které mají vynikající inhibiční účinky na sialidázu in vivo, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vynález se týká přípravků na léčbu a prevenci chřipkových virových infekcí, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu kyseliny neuraminové nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, dále se týká použití těchto sloučenin pro přípravu léčiv na léčbu a prevenci chřipkových virových infekcí, způsobu léčby nebo prevence chřipkové virové infekce spočívající v podání farmaceuticky účinného množství těchto léčiv teplokrevným živočichům a způsobu přípravy.
Dosavadní stav techniky
Chřipka je onemocnění způsobené virovou infekcí. Součástí procesu rozmnožování chřipkového viru je disociace virových Částic, které jsou přichyceny na povrchových buněčných strukturách. Virové částice jsou vázány na sialovou kyselinu buněčných povrchů hostitelských buněk pomocí hemaglutininu na povrchu virových částic. Virové částice disociují účinkem sialidázy přítomné na povrchu virových částic. Sialidáza štěpí kyselinu sialovou a vyvolává tak sekundární infekci okolních buněk. Inhibice sialidázy by mohla zabránit disociaci virových částic z buněčného povrchu a tím zamezit sekundární infekci. Proto látka s inhibičním účinkem na sialidázu může být účinná při léčbě a prevenci chřipkového onemocnění (výhodně léčbě).
Známé inhibitory sialidázy s kostrou kyseliny sialové (neuraminové) jsou popsány v WO 91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) č. Hei 5-507 068). Sloučenina A (GG-167) následujícího obecného vzorce, byla vyvinuta jako léčivo proti chřipce.
Sloučenina A (GG-167)
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu provedli seriózní výzkum syntézy derivátu, který by měl vyšší terapeutické účinky proti chřipkové infekci než Sloučenina A (GG-167) popsaná v WO 91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) č. Hei 5-507 068) a výzkum jeho farmakologických účinků. Výsledkem jejich práce je zjištění, že acylderiváty hydroxylových skupin v polohách 7- a 8- a/nebo 9- a esterové deriváty karboxylové skupiny v poloze 1- Sloučeniny A vykazují vynikající inhibiční účinky in vivo na replikaci viru a inhibují sialidázu podobně jako Sloučenina A. Při podání myším infikovaným chřipkovým virem, vykazují lepší terapeutický účinek než Sloučenina A. Jsou potenciálním protichřipkovým lékem a splňují záměry předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález poskytuje derivát kyseliny neuraminové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který má vynikající inhibiční účinky na sialidázu in vivo. Předkládaný vynález
-1 CZ 293041 B6 poskytuje přípravek na léčbu nebo prevenci chřipkové virové infekce obsahující tyto látky jako účinné složky, dále způsob použití těchto látek při přípravě léčiva na léčbu nebo prevenci chřipkové virové infekce, uvádí způsob léčby nebo prevence chřipkové virové infekce zahrnující podání farmaceuticky účinných dávek předkládaných sloučenin teplokrevným živočichům a poskytuje způsob přípravy.
Derivát kyseliny neuraminové předkládaného vy nálezu je látka obecného vzorce 1:
[kde R1 je C1-4 alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny; R2, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou H, alifatický C3_25 acyl a W je H nebo esterový zbytek, za podmínky, že sloučeniny, ve kterých R2, R3, R4 a W jsou současně H, jsou vyloučeny].
Ve výše uvedeném vzorci 1 zahrnuje definice pro R1 „C|^ alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny“ např. skupiny methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl a t-butyl, výhodně methyl.
Halogen ze skupiny R1, podle definice „Ci^ alkyl, případně substituovaný halogenem“ je například fluór, chlór a bróm, výhodně fluór.
Skupina R1 dle definice „C^ alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny“ je např. monofluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1-fluorethyl, 2-fluorethyl, 1-fluorpropyl,
2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, monochlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl,
1-chlorethyl, 2-chlorethyl, 1-chlorpropyl, 2-chlorpropyl, 3-chlorpropyl, 4-chlorbutyl, monobrommethyl, 1-bromethyl, 2-bromethyl, 1-brompropyl, 2-brompropyl, 3-brompropyl, 4-brombutyl a fluorchlormethyl, výhodně methyl substituovaný fluorem, výhodněji monofluormethyl a difluormethyl.
Alkyl ze skupiny R1, podle definice „Ci_4 alkyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny“ je například výhodně methyl, případně substituovaný fluorem, výhodněji methyl, monofluormethyl a difluormethyl, nejvýhodněji methyl.
Ve výše uvedeném vzorci 1 zahrnuje definice pro R2, R3 a R4 „alifatický C3_25 acyl“ např. alkylkarbonylové skupiny jako propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, izovaleryl, oktanoyl, nonylkarbonyl, decylkarbonyl, 3-methylnonylkarbonyl, 8-methylnonylkarbonyl, 3ethyloktylkarbonyl, 3,7-dimethyloktylkarbonyl, undecylkarbonyl, dodecylkarbonyl, tridecylkarbonyl, tetradecylkarbonyl, pentadecylkarbonyl, hexadecylkarbonyl, 1-methylpentadecylkarbonyl, 14-methylpentadecy lkarbony 1, 13,13-dimethylpentadecylkarbonyI, heptadecylkarbonyl, 15-methylhexadecylkarbonyl, oktadecylkarbonyl, 1-methylheptadecylkarbonyl, nonadecylkarbonyl, eikosylkarbonyl, trikosylkarbonyl a tetrakosylkarbonyl, výhodně alifatický acyl, výhodněji alifatický C6-20 acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl.
R2, R3 a R4 jsou výhodně H nebo alifatický Cé_25 acyl, výhodněji H nebo alifatický C^20 acyl, zvláště výhodně H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl.
Vhodné kombinace R2, R3 a R4 jsou:
(a) kombinace, kde R2 je alifatický C3-25 acyl (výhodně alifatický C6_25 acyl, výhodněji alifatický C6.2o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R3 a R4 jsou H;
(b) kombinace, kde R3 je alifatický C3_25 acyl (výhodně alifatický C6-25 acyl, výhodněji alifatický C6_2o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R2 a R4 jsou H;
(c) kombinace, kde R4 je alifatický C3_25 acyl (výhodně alifatický C6-25 acyl, výhodněji alifatický C6-2o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R2 a R3 jsou H;
(d) kombinace, kde R2 a R3 jsou alifatický C3_25 acyl (výhodně alifatický C6_25 acyl, výhodněji alifatický C6_20 acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R4 je H;
(e) kombinace, kde R2 a R4 jsou alifatický C3_25 acyl (výhodně alifatický C5_25 acyl, výhodněji alifatický C6_2o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R3 je H;
(f) kombinace, kde R3 a R4 jsou alifatický C3_25 acyl (výhodně alifatický C^s acyl, výhodněji alifatický C6_2o acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl) a R2 je H;
(g) kombinace, kde R2, R3 a R4 jsou alifatický C3_25 acyl (výhodně alifatický C6_25 acyl, výhodněji alifatický <Χ20 acyl, zvláště výhodně hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl); a (h) kombinace, kde R2, R3 a R4 jsou H.
Z uvedených kombinací jsou výhodné (a) a (h).
Ve výše uvedeném vzorci 1 zahrnuje definice pro W „esterový zbytek“ např. alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, izohexyl, 4-methylpentyl,
3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloktyl, 4-methyloktyl, 5-methyloktyl, 6-methyloktyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl,
6.6- dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloktyl,
3.7- dimethyloktyl, 7,7-dimethyloktyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyi, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptadecyl, 15-methylhexadecyl, oktadecyl,
1- methylheptadecyl, nonadecyl, eikosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl, heneikosyl, dokosyl, trikosyl a tetrakosyl;
alkenyl, jako ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-l-propenyl,
2- methyl-l-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-l-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,
-3CZ 293041 B6 l-methyl-2-pentenyI, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenyI, 2-methyl-3pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 2-methyM-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyI,
3- hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl;
alkinyl, jako ethinyl, 2-propinyl, l-methyl-2-propinyl, 2-methyl-2-propinyl, 2—ethyl—2— propinyl, 2-butinyl, l-methyl-2-butinyl, 2-methyl-2-butinyl, 1—ethyl—2—butinyl. 3-butinyl,
1- methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-ethyl-3-butinyl, 2-pentinyl, l-methyl-2-pentinyl,
2- methyl-2-pentinyl, 3-pentinyl, l-methyl-3-pentinyl, 2-methyl-3-pentinyI, 4-pentinyl, l-methyl-4-pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl a 5-hexinyl;
nižší halogenalkyl, jako trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethvl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorpropyl, 6-jodhexyl a 2,2-dibromethyl;
nižší hydroxyalkyl, jako 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3.4—dihydroxybutyl a 4-hydroxybutyl;
alifatický acyl s nižším alkylem, jako acetylmethyl;
nižší alkyl substituovaný l až 3 aryly, jako benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 6-fenylhexyl, α-naftyldifenylmethyl. 9-anthrylmethyl;
aralkyl, kde arylová část je substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, jako 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyidifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl,
4- kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl, piperonyl a 4-methoxykarbonylbenzyl;
tri(alkyl a/nebo fenyl)silyl, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, izopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiizopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triizopropylsilyl, methyldifenylsilyl, izopropyldifenylsilyl, butyldifenylsilyl a fenyldiizopropylsilyl;
chránící skupina odštěpitelná biologickou hydrolýzou n vivo, tj. ester hydrolyzovaný in vivo na volnou kyselinu nebo její sůl, např. nižší alkoxy nižší alkyl jako methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, l-(izopropyl)ethyl, 2-methoxyethyl, 12-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl1-methoxymethyl, ethoxymethyí, n-propoxymethyl, izopropoxymethyl, 2-butoxymethyl a t-butoxymethyl;
nižší alkoxy nižší alkoxy nižší alkyl jako 2-methoxyethoxymethyl;
aryloxy nižší alkyl jako fenoxymethyl;
halogenovaný nižší alkoxy nižší alkyl jako 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl;
nižší alkoxykarbonyl nižší alkyl jako methoxykarbonylmethyl;
kyano nižší alkyl jako kyanomethyl a kyanoethyl;
nižší alkylthiomethyl jako methylthiomethyl a ethylthiomethyl;
arylthiomethyl jako fenylthiomethyl a nafitylthiomethyl;
nižší alkylsulfonyl nižší alkyl případně substituovaný halogenem jako 2-methansulfonylethyl a 2-trifluormethansulfonylethyl;
-4CZ 293041 B6 arylsulfonyl nižší alkyl jako 2-benzensulfonylethyl a 2-toluensulfonylethyl;
alifatický acyloxy nižší alkyl jako formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, izovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, l-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1—pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-izovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 2-formyloxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl, 2-pivaloyloxyethyl, 2-valeryIoxyethyl, 2-izovaleryloxyethyl, 2-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-izovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl;
cykloalkylkarbonyloxy nižší alkyl jako cyklopentanoyloxymethyl, cyklohexanoyloxymethyl, cyklopentanoyloxyethyl, cyklohexanoyloxyethyl, cyklopentanoyloxypropyl, cyklohexanoyloxypropyl, cyklopentanoyloxybutyl a cyklohexanoyioxybutyl;
aromatický acyloxy nižší alkyl jako benzoyloxymethyl;
(alkoxykarbonyloxy)alkyl jako methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, izobutoxykarbonyloxymethylen, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, l-(methoxykarbonyloxy)ethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, l-(propoxykarbonyloxy)ethyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl, l-(butoxykarbonyloxy)ethyl), l-(izobutoxykarbonyloxy)ethyl, l-(t-butoxykarbonyloxy)ethyl, l-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, I-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethy 1, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl, 2-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(propoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(butoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(izobutoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 2-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(methoxykarbonyloxy)propyl, l-(ethoxykarbonyloxy)propyl, l-(propoxykarbonyloxy)propyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)propyl, l-(butoxykarbonyloxy)propyl, l-(izobutoxykarbonyloxy)propyl, l-(pentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(methoxykarbonyloxy)butyl, l-(ethoxykarbonyloxy)butyl, l-(propoxykarbonyloxy)butyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)butyl, l-(butoxykarbonyloxy)butyl, l-(izobutoxykarbonyloxy)buty 1, 1 -(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(ethoxykarbony loxy)penty 1,
-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)hexy 1,1 -(ethoxykarbonyloxy)hexyl;
oxodioxolenylmethyl jako (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2oxo-1,3-dioxolen—4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5ethyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5izopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-butyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl;
ftalidyl jako ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidyl;
aryl jako fenyl a indanyl; a karboxyalkyl jako karboxymethyl, výhodně alkyl, výhodněji Ci_18 alkyl.
-5CZ 293041 B6
V případě, že nejméně jedna ze skupin R2, R3 nebo R4 je alifatický C3_25 acyl. je esterový zbytek W výhodně C|_lg alkyl. V tomto případě je W jako celek výhodně H nebo Ci_l8 alkyl, výhodněji H.
V případě, že všechny skupiny R2, R3 a R4 jsou H, je esterový zbytek W výhodně C|..|8 alkyl, výhodněji CJa alkyl. V tomto případě je W jako celek výhodně esterový zbytek, výhodněji C6-ig alkyl.
Farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek zahrnují soli alkalických kovů jako jsou sodné, draselné a lithné; soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté; soli kovů např. hliníku, železa, mědi, niklu, kobaltu; soli anorganických aminů jako jsou soli amonné; soli organických aminů jako t-oktylaminu, dibenzylaminu, morfolinu, glukosaminu. fenylglycinalkylesteru, ethylendiaminu, N-methylglukaminu, guanidinu, diethylaminu, triethylaminu, dicyklohexylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, prokainu, diethanolaminu, N-benzylfenethylaminu, piperazinu, tetramethylamonia, trishydroxymethyl)aminomethanu; soli halogenkyselin jako je fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková; soli anorganických kyselin jako nitrát, perchlorát, sulfát a fosfát; soli organických kyselin včetně nižších alkansulfonátů jako methansulfonát; trifluormethansulfonát a ethansulfonát, arylsulfonáty jako benzensulfonát a p-toluensulfonát, acetát, trifluoracetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, tartarát, oxalát a maleát; soli aminokyselin jako jsou glycin, lysin, arginin, omitin, glutamát a aspartát. Výhodné jsou soli alkalických kovů (sodné, draselné a lithné) a organických kyselin (acetát, trifluoracetát) a anorganických kyselin (hydrochlorid a sulfát).
Výhodné sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny, kde:
(1) R1 je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, (2) R1 je methyl, monofluormethyl nebo difluormethyl, (3) R1 je methyl, (4) R2 je H nebo alifatický acyl, (5) R2 je H nebo alifatický C6-25 acyl, (6) R2 je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, (7) R3 je H nebo alifatický Cé-25 acyl, (8) R3 je H nebo alifatický Ce-20 acyl, (9) R2 je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, (10) R4 je H nebo alifatický C6_25 acyl, (11) R4 je H nebo alifatický Ce_2o acyl, (12) R4 je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, (13) R2 je alifatický C3_2s acyl a R3 a R4 jsou současně H, (14) R2 je alifatický C6-25 acyl a R3 a R4 jsou současně H, (15) R2 je alifatický CJ20 acyl a R3 a R4 jsou současně H,
-6CZ 293041 B6 (16) R2 je hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, a R’ a R4 jsou současně H, (17) WjeH nebo Ci_lg alkyl, (18) Wje H, (19) W je esterový zbytek, (20) Wje C©18 alkyl.
Dále ze sloučenin získaných kombinací substituentů R1, R2, R3, R4 a W zvolených mezi body (1) až (20) jsou výhodnější sloučeniny, kde:
(21) R2, R3 a R4 jsou H a W je esterový zbytek, (22) R2, R3 a R4 jsou H a W je C©g alkyl, (23) R1 je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, R2 je alifatický C3_25 acyl a R3 a R4 jsou současně H a W je esterový zbytek, (24) R1 je methyl, R2 je alifatický C6^25 acyl a R3 a R4 jsou současně H a W je H nebo C6-i8 alkyl, (25) R1 je methyl, R2 je alifatický Cá_20 acyl a R3, R4 a W jsou současně H, (26) R1 je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, R2, R3 a R4 jsou současně H a W je esterový zbytek, (27) R1 je methyl, R2, R3 a R4 jsou současně H a W je C6-i8 alkyl.
Následují příklady předkládaných sloučenin vynálezu, vynález nevymezují pouze ilustrují. Sloučeniny 1, 179 a 358 jsou srovnávací příklady.
Tabulka 1
č. | R1 | R2 | R3 | R4 | w |
1 | ch3 | Η | Η | Η | H |
2 | CHj | H | Η | CHjCO | H |
3 | ch3 | H | Η | CHj(CH2)5CO | H |
4 | CHj | H | Η | CHj(CH2)i0CO | H |
5 | ch3 | Η | Η | CHj(CH2)uCO | H |
6 | CHj | H | Η | CH3(CH2)i5CO | H |
7 | CHj | H | Η | CH3(CH2)i7CO | H |
8 | CHj | Η | Η | CHj(CH2)21CO | H |
9 | CHj | Η | CHjCO | H | H |
10 | CHj | Η | ch3ch2co | H | H |
11 | CHj | Η | CHj(CH2)2CO | H | H |
12 | CHj | Η | CH3(CH2)jCO | H | H |
-8CZ 293041 B6
13 | ch3 | H | C113(CH2)4CO | H | H |
)4 | ch3 | H | CH3(CH2)5CO | H | H |
15 | ch3 | 11 | CH3(CH2)6CO | H | H |
16 | ch3 | H | CH3(CH2)8CO | H | H |
17 | ch3 | H | CH3(CH2)10CO | H | H |
18 | ch3 | H | CH3(CH2)i2CO | H | H |
19 | ch3 | H | CI13(CH2)i4CO | H | H |
20 | ch3 | H | CH3(CH2)i6CO | H | H |
21 | ch3 | H | CH3(CH2)i8CO | H | 11 |
22 | ch3 | H | CH3(CH2)20CO | H | H |
23 | ch3 | H | C1í3(CH2)22CO | 11 | H |
24 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | CHjCO | H |
25 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | H |
26 | ch3 | 11 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | H |
27 | cii3 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(C112)13CO | H |
28 | ch3 | H | CH3(CH2)12CO | ch3co | H |
29 | ch3 | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)5CO | H |
30 | ch3 | H | ch3(ch2)i2co | CH3(CH2)ioCO | H |
31 | ch3 | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)13CO | H |
32 | CIÍ3 | CH3CO | H | H | 11 |
33 | ch3 | CH3CH2CO | H | H | H |
34 | ch3 | CH3(CH2)2CO | H | H | H |
35 | ch3 | CH3(CH2)3CO | H | H | H |
36 | ch3 | CH3(CH2)4CO | H | H | H |
37 | ch3 | CH3(CH2)5CO | H | H | H |
38 | ch3 | CH3(CH2)6CO | H | H | H |
38a | ch3 | CH3(CH2)7CO | H | H | H |
39 | ch3 | CH3(CH2)8CO | H | H | H |
39a | ch3 | CH3(CH2)9CO | H | H | H |
-9CZ 293041 B6
40 | CHj | CH3(CH2)ioCO | H | H | H |
40a | C1I3 | CH3(CH2)nCO | H | H | H |
41 | CHj | CH3(CH2)12CO | H | H | H |
41a | ch3 | CH3(CH2)13CO | II | H | H |
42 | ch3 | CH3(CH2)14CO | H | H | H |
42a | C1I3 | CH3(CH2)15CO | H | H | H |
43 | ch3 | CH3(CH2)1óCO | H | H | H |
43a | ch3 | CH3(CH2)17CO | H | H | H |
44 | ch3 | CH3(CH2)uCO | H | H | H |
44a | ch3 | CH3(CH2)i9CO | II | H | H |
45 | ch3 | CH3(CH2)20CO | H | H | H |
45a | ch3 | CH3(CH2)21CO | H | H | H |
45b | ch3 | CH3(CH2)22CO | 11 | H | 11 |
45c | ch3 | CH3(CH2)23CO | H | H | H |
46 | ch3 | CH3(CH2)4CO | 11 | CH3CO | H |
47 | cu3 | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)5CO | H |
48 | ch3 | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)ioCO | H |
49 | ch3 | CH3(CH2)4CO | 11 | CH3(CH2)13CO | H |
50 | ch3 | CH3(CH2)i2CO | H | CH3CO | H |
51 | ch3 | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)sCO | H |
52 | ch3 | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)ioCO | H |
53 | ch3 | ch3(ch2)12co | H | CH3(CH2)i3CO | H |
54 | Cll3 | ch3co | ch3co | H | H |
55 | ch3 | ch3ch2co | ch3ch2co | H | H |
56 | ch3 | CH3(CH2)2CO | CH3(CH2)2CO | H | H |
57 | ch3 | CH3(CH2)3CO | CH3(CH2)3CO | H | H |
58 | ch3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | II | H |
59 | ch3 | CH3(CH2)3CO | CH3(CH2)5CO | H | H |
60 | ch3 | CH3(CH2)6CO | CH3(CH2)6CO | H | H |
- 10CZ 293041 B6
61 | ch3 | CH3(CH2)8CO | CH3(CH2)8CO | H | H |
62 | ch3 | CH3(CH2)10CO | CH3(CH2)ioCO | H | II |
63 | CIfy | CIfy(CIfy)i2CO | CH3(CH2)12CO | H | H |
64 | ch3 | CH3(CH2)uCO | CIfy(CIfy)14CO | H | H |
65 | ch3 | CH3(CH2)i6CO | CH3(CH2)16CO | H | 11 |
66 | ch3 | CH3(CH2)I8CO | CH3(CH2)isCO | H | H |
67 | ch3 | CH3(CH2)2oCO | CH3(CH2)2oCO | H | II |
68 | ch3 | CH3(CH2)22CO | CH3(CH2)22CO | H | H |
69 | CIfy | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)6CO | H | H |
70 | CIfy | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | H | H |
71 | ch3 | CH3(CIfy)4CO | Clfy(CH2)4CO | CIfyCO | H |
72 | CIfy | CH3(Cify)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | H |
73 | CIfy | CIfy(CH2)4CO | CIfy(CIfy)4CO | CH3(CH2)ioCO | H |
74 | ch3 | CIfy(CIfy)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | H |
75 | CIfy | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)i2CO | CIfyCO | H |
76 | CIfy | CII3(CH2)12CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)5CO | H |
77 | CIfy | Clfy(CH2)12CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)!0CO | H |
78 | ch3 | CH3(CIfy)l2CO | CIfy(CIfy)I2CO | CH3(CH2)13CO | H |
79 | ch3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | ch3coo | H |
80 | CIfy | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | H |
81 | CIfy | CIfy(CIfy)4CO | CH3(CH2)j2CO | CH3(CH2)10CO | H |
82 | CIfy | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)l2CO | CH3(CH2)]3CO | H |
83 | CIfy | CH3(CH2)12CO | CIfy(CH2)4CO | CIfyCO | H |
84 | CIfy | CIfy(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | H |
85 | CIfy | CH3(CIfy)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)ioCO | H |
86 | CIfy | CIfy(CH2)j2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)I3CO | H |
87 | CIfy | H | H | H | (CIfyfyCIfy |
87a | ch3 | H | H | H | (CH2)6CH3 |
87b | CIfy | H | H | H | (CH2)7CH3 |
-11 CZ 293041 B6
87c | ch3 | H | H | H | (CH2)8CH3 |
87d | CH3 | H | H | H | (CH2)?CH3 |
87e | ch3 | H | H | H | (CH2)1oCH3 |
87f | ch3 | H | H | H | (CH2)hCH3 |
87g | ch3 | H | H | H | (CH2)12CH3 |
88 | ch3 | H | H | H | (CH2)13CH3 |
88a | ch3 | H | H | H | (ch2)14ch3 |
89 | CI13 | H | H | H | (CH2)j3CH3 |
90 | ch3 | H | H | H | (CH2)16CH3 |
91 | Cll3 | H | H | 11 | (CH2)17CH3 |
92 | ch3 | H | H | H | (CH2)i8CH3 |
92a | ch3 | H | H | H | (CH2)19CH3 |
93 | ch3 | H | 11 | H | (CH2)2OCH3 |
94 | ch3 | H | H | H | (CH2)2iCH3 |
94a | ch3 | H | H | II | (CH2)22CH3 |
94b | ch3 | H | H | H | (CH2)23CH3 |
95 | ch3 | H | H | CH3(CH2)5CO | (CH2)3CH3 |
96 | C1I3 | H | H | CH3(CH2)j0CO | (CH2)bCH3 |
97 | ch3 | H | H | CH3(CH2)i3CO | (CH2)3CH3 |
98 | ch3 | H | H | CH3(CH2)13CO | (CH2)bCH3 |
99 | ch3 | H | H | CH3(CH2)17CO | (CH2)íCH3 |
100 | ch3 | H | H | CH3(CH2)21CO | (CH2)|3CH3 |
101 | ch3 | H | CH3CO | H | (CH2)3C113 |
102 | ch3 | H | ch3ch2co | H | (CH2)i3CH3 |
103 | ch3 | H | CH3(CH2)2CO | 11 | (CH2)3CH3 |
104 | ch3 | H | CH3(CH2)3CO | H | (CH2)13CH3 |
105 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | H | (CH2)3CH3 |
106 | ch3 | H | CH3(CH2)3CO | H | (CH2)13CH3 |
107 | ch3 | H | CH3(CH2)6CO | H | (CH2)3CH3 |
- 12CZ 293041 B6
108 | ch3 | H | CH3(CH2)8CO | H | (CH2)13CH3 |
109 | ch3 | H | CH3(CH2)ioCO | H | (CH2)5CH3 |
110 | ch3 | H | CH3(CH2)12CO | H | (CH2)i3CH3 |
111 | ch3 | H | CH3(CH2)14CO | H | (CH2)5CH3 |
112 | ch3 | H | CH3(CH2)i6CO | H | (CH2)bCH3 |
113 | ch3 | H | CH3(CH2)l8CO | H | (CH2)5CH3 |
114 | ch3 | H | CH3(CH2)2oCO | H | (CH2)13CH3 |
115 | ch3 | H | CH3(CH2)22CO | H | (CH2)5CH3 |
116 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | CH3CO | (CH2)l3CH3 |
117 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)sCO | (CH2)5CH3 |
118 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)i0CO | (ch2)13ch3 |
119 | ch3 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)5CH3 |
120 | ch3 | H | CH3(CH2)i2CO | ch3co | (CH2)13CH3 |
121 | ch3 | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)sCH3 |
122 | ch3 | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
123 | ch3 | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)5CH3 |
124 | ch3 | CH3CO | H | H | (CH2)13CH3 |
125 | ch3 | ch3ch2co | H | H | (CH2)sCH3 |
126 | ch3 | CH3(CH2)2CO | H | H | (CH2)l3CH3 |
127 | ch3 | CH3(CH2)3CO | H | H | (CHí)5CH3 |
128 | ch3 | CH3(CH2)4CO | 11 | H | (CH2)13CH3 |
129 | ch3 | CH3(CH2)5CO | H | H | (CH2)5CH3 |
130 | ch3 | CH3(CH2)6CO | H | H | (CH2)13CH3 |
131 | ch3 | CH3(CH2)8CO | H | H | (CH2)jCH3 |
132 | ch3 | CH3(CH2)10CO | H | H | (CH2)j3CH3 |
133 | ch3 | CH3(CH2)12CO | H | H | (CH2)3CH3 |
134 | ch3 | CH3(CH2)hCO | H | H | (CH2)13CH3 |
135 | ch3 | CH3(CH2)16CO | H | H | (CH2)3CH3 |
136 | ch3 | CH3(CH2)18CO | H | H | (CH2)13CH3 |
- 13CZ 293041 B6
137 | ch3 | CH3(CH2)20CO | 11 | H | (CH2)5CI13 |
138 | ch3 | CH3(CH2)4CO | H | CH3CO | (CH2)13CH3 |
139 | ch3 | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)5CO | (CII2)3CH3 |
140 | ch3 | CH3(CH2)4CO | H | C113(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
141 | ch3 | CH3(C1í2)4CO | 11 | CH3(CH2)bCO | (CH2)5CH3 |
142 | ch3 | C113(CH2)12CO | H | ch3co | (ch2)13ch3 |
143 | ch3 | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)5CO | (CH2)5CI13 |
144 | ch3 | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)ioCO | (CH2)13CH3 |
145 | Cll3 | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)l3CO | (CH2)5CH3 |
146 | Cl 13 | ch3co | ch3co | H | (CH2)13CH3 |
147 | ch3 | ch3ch2co | ch3ch2co | H | ch3 |
148 | ch3 | CH3(CH2)2CO | CH3(CH2)2CO | H | (CH2)sCH3 |
149 | ch3 | CH3(CH2)3CO | CH3(CH2)3CO | H | (CH2)ioCH3 |
150 | ch3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | H | (C,H2)13C113 |
151 | ch3 | CH3(CH2)5CO | CH3(CH2)5CO | H | (C112)15CH3 |
152 | ch3 | CH3(CH2)f,CO | CH3(CH2)(íCO | 11 | (CH2)17CH3 |
153 | ch3 | C113(CH2)8CO | CH3(CH2)#CO | H | (CH2)2iCH3 |
154 | ch3 | CH3(CII2)10CO | CH3(CH2)10CO | H | ch3 |
155 | ch3 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)12CO | H | (CH2)jCH3 |
156 | ch3 | CH3(CH2)i4CO | CH3(CH2)j4CO | H | (CH2)joCH3 |
157 | ch3 | C1í3(CH2)16CO | CH3(CH2)uCO | H | (CH2)13CH3 |
158 | CH, | CH3(CI12)18CO | CH3(CH2))8CO | H | (CH2)15CH3 |
159 | Cll3 | CH3(CH2)20CO | CH3(CH2)2oCO | H | (CH2)17CH3 |
160 | ch3 | CH3(CH2)22CO | CH3(CH2)22CO | H | (CH2)21CH3 |
161 | ch3 | CH3(CH2),2CO | CH3(CH2)6CO | H | CI13 |
162 | ch3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | H | (CH2)5CH3 |
163 | ch3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | (CH2)1oCH3 |
164 | ch3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)l3CH3 |
165 | CII3 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)1sCH3 |
- 14CZ 293041 B6
166 | CHj | CHj(CH2)4CO | CHj(C1I2)4CO | CHj(CH2)uCO | (CH2)i7CHj |
167 | CHj | CHj(CH2)i2CO | CHj(CH2)i2CO | ch3co | (CH2)21CHj |
168 | CHj | CHj(CH2)12CO | CHj(CH2)I2CO | CH3(CH2)5C0 | ch3 |
169 | CHj | CH3(CH2)12CO | CHj(CH2)12CO | CHj(CH2)10CO | (CH2)jCHj |
170 | CHj | CHj(CH2)l2CO | CHj(CH2)12CO | CHj(CH2))jCO | (CH2)1oCI13 |
171 | CHj | CH3(CH2)4CO | CHj(CH2)12CO | CHjCOO | (CH2)13CHj |
172 | CHj | CHj(CH2)4CO | CHj(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)j5CH3 |
173 | CHj | CHj(CH2)4CO | CJ1j(CH2)12CO | CH3(CH2)ioCO | (CH2)17CH3 |
174 | CHj | CHj(CH2)4CO | CHj(CH2)]2C.O | CH3(CH2)i3CO | (CH2)21CHj |
175 | CHj | CHj(CH2)i2CO | CH3(CH2)4CO | CIi3CO | CHj |
176 | CHj | CHj(CH2)i2CO | CH3(CH2)4CO | CHj(CH2)5CO | (CI12)5CHj |
177 | CH3 | CHj(CH2)12CO | CHj(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | (CH2),oCH3 |
178 | CHj | CHj(CH2)]2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)13CIIj |
179 | ch2f | H | H | H | H |
180 | ch2f | H | H | ch3c.o | H |
181 | ch2f | 11 | H | CH3(CH2)sCO | H |
182 | ch2f | H | H | CH3(CH2)ioCO | H |
183 | ch2f | H | 11 | CHj(CH2)bCO | H |
184 | ch2f | 11 | H | CHj(CH2)15CO | H |
185 | ch2f | H | 11 | CH3(CH2)17CO | H |
186 | ch2f | H | 11 | CHj(CH2)21C0 | H |
187 | ch2f | H | CHjCO | H | H |
188 | ch2f | H | CHjCH2CO | H | H |
189 | ch2f | H | CH3(CH2)2CO | H | H |
190 | ch2f | H | CH3(CH2)3CO | H | H |
191 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | H | H |
192 | ch2f | H | CH3(CH2)5CO | H | H |
193 | ch2f | H | CH3(CH2)6CO | H | H |
194 | ch2f | H | CHj(CH2)8CO | H | H |
- 15CZ 293041 B6
195 | ch2f | H | CH3(CH2)10CO | H | H |
196 | ch2f | H | cii3(ch2)12co | H | H |
197 | ch2f | H | CH3(CH2)|4CO | H | H |
198 | ch2f | H | CH3(CH2)i6CO | H | 11 |
199 | ch2i< | H | CH3(CH2)18CO | H | H |
200 | ch2f | H | CH3(CH2)20CO | H | H |
201 | ch2f | H | CH3(CH2)22CO | H | H |
202 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | CH3CO | H |
203 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | H |
204 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | H |
205 | cm2f | H | CH3(C112)4CO | CH3(CH2)i3CO | H |
206 | ch2f | H | CH3(CH2)J2CO | ch3co | H |
207 | ch2f | H | C1I3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | H |
208 | ch2f | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)l0CO | H |
209 | ch2f | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)13CO | H |
210 | ch2f | CIfyCO | H | H | H |
211 | ch2f | ch3ch2co | H | H | H |
212 | ch2f | CH3(CH2)2CO | H | H | H |
213 | ch2f | CH3(CH2)3CO | H | H | H |
214 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | H | H |
215 | ch2f | CH3(CH2)5CO | H | H | H |
216 | ch2f | CH3(CH2)6CO | H | H | H |
217 | ch2f | CH3(CH2)8CO | H | H | H |
218 | ch2f | C1I3(CH2)ioCO | H | H | H |
219 | ch2f | CH3(CH2)12CO | H | H | H |
220 | ch2f | CH3(CH2)i4CO | H | H | H |
221 | ch2f | CH3(CH2)16CO | H | H | H |
222 | ch2f | CH3(CH2)i8CO | H | H | H |
223 | ch2f | CH3(CH2)20CO | H | H | H |
- 16CZ 293041 B6
224 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | C1I3CO | H |
225 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)5CO | H |
226 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)10CO | H |
227 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2))3CO | H |
228 | ch2f | CH3(CH2)i2CO | H | ch3co | H |
229 | ch2f | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)5CO | H |
230 | ch2f | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)10CO | H |
231 | ch2f | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)i3CO | H |
232 | ch2f | ch3co | ch3co | H | H |
233 | ch2f | CH3CH2CO | ch3ch2co | H | H |
234 | ch2f | CH3(CH2)2CO | CH3(C1I2)2CO | H | H |
235 | ch2f | CH3(CH2)3CO | CH3(CH2)3CO | H | H |
236 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | H | II |
237 | ch2f | CH3(CH2)5CO | CH3(CH2)5CO | H | H |
238 | ch2f | CII3(CH2)6CO | CH3(CH2)6CO | H | H |
239 | ch2f | CH3(CH2)8CO | CH3(CH2)8CO | H | H |
240 | ch2f | CH3(CH2)10CO | CH3(CH2)i0CO | H | H |
241 | ch2f | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)i2CO | H | H |
242 | ch2f | CH3(CH2)14CO | CH3(CH2)I4CO | H | H |
243 | ch2f | CH3(CH2)16CO | CH3(CH2)16CO | H | H |
244 | ch2f | CH3(CH2)uCO | CH3(CH2)18CO | H | H |
245 | ch2f | CH3(CH2)20CO | CH3(CH2)2oCO | H | II |
246 | ch2f | CH3(CH2)22CO | CH3(CH2)22CO | H | H |
247 | ch2f | CH3(CH2)J2CO | CH3(CH2)6CO | H | H |
248 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | H | H |
249 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | H |
250 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | H |
251 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)ioCO | H |
252 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | H |
- 17CZ 293041 B6
253 | CH2F | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)12CO | ch3co | H |
254 | ch2f | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | H |
255 | ch2f | CH3(CH2)l2CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)ioCO | H |
256 | CH2F | ch3(ch2)12co | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)i3CO | H |
257 | CH2I' | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | ch3co | H |
258 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)5CO | H |
259 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)nCO | CU3(CH2)10CO | H |
260 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)13CO | H |
261 | ch2f | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | H |
262 | ch2f | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)sCO | H |
263 | ch2f | CH3(C112)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | H |
264 | ch2f | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | H |
265 | ch2f | H | 11 | H | (CH2)5CH3 |
266 | ch2f | H | H | H | (CH2),3CH3 |
267 | ch2f | H | H | H | (C112)i5CH3 |
268 | ch2f | H | H | H | (CH2)16CH3 |
269 | CHjF | H | H | H | (CH2)12CH3 |
270 | ch2f | H | H | li | (CH2)1rCH3 |
271 | ch2f | H | H | H | (CH2)20CH3 |
272 | ch2f | H | II | H | (CH2)21CH3 |
273 | ch2f | H | H | ch3co | (C1I2)13CH3 |
274 | ch2f | H | H | CH3(CH2)jCO | (CH2)5CH3 |
275 | ch2f | H | H | CH3(CH2)>oCO | (CH2)i3CH3 |
276 | ch2f | H | H | CH3(CH2)I3CO | (CH2)5CH3 |
277 | ch2f | H | H | CH3(CH2)15CO | (CH2)j3CH3 |
278 | ch2f | H | H | CH3(CH2)17CO | (CH2)5CH3 |
279 | ch2f | H | H | CH3(CH2)21CO | (CH2),3CH3 |
280 | ch2f | H | CH3CO | H | (CH2)5CH3 |
281 | ch2f | H | CH3CH2CO | H | (CH2),3CH3 |
- 18CL 293041 B6
282 | CH2F Η | CH3(CH2)2CO | H | (CH2)5CH3 | |
283 | ch2f | H | CH3(CH2)3CO | H | (CH2)13CH3 |
284 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | H | (CH2)5CH3 |
285 | ch2f | H | CH3(CH2)5CO | H | (CH2)13CH3 |
286 | ch2f | H | CH3(CH2)6CO | H | (CH2)5CH3 |
287 | ch2f | H | CH3(CH2)8CO | H | (CH2)13CH3 |
288 | ch2f | H | CH3(CH2)ioCO | H | (CH2)sCH3 |
289 | ch2f | H | CH3(CH2)i2CO | H | (CH2)13CH3 |
290 | ch2f | H | CH3(CH2)hCO | H | (CH2)3CH3 |
291 | ch2f | H | CH3(CH2)j6CO | H | (CH2)i3CH3 |
292 | ch2f | H | CH3(CH2)isCO | H | (CH2)sCH3 |
293 | ch2f | H | CH3(CH2)20CO | H | (CH2)i3CH3 |
294 | ch2f | H | CH3(CH2)22CO | H | (CH2)sCH3 |
295 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | ch3co | (CH2)j3CH3 |
296 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)3CO | (CH2)5CH3 |
297 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)ioCO | (CH2)i3CH3 |
298 | ch2f | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)5CH3 |
299 | ch2f | 11 | CH3(CH2)i2CO | ch3co | (CH2)13CH3 |
300 | ch2f | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)sCO | (CH2)5CH3 |
301 | ch2f | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
302 | ch2f | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)i3CO | (CH2)sCH3 |
303 | ch2f | CH3CO | H | H | (CH2)i3CH3 |
304 | ch2f | CH3CH2CO | H | H | (CH2)íCH3 |
305 | ch2f | CH3(CH2)2CO | H | H | (CH2)13CH3 |
306 | ch2f | CH3(CH2)3CO | H | H | (CH2)5CH3 |
307 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | H | (CH2)bCH3 |
308 | ch2f | CH3(CH2)5CO | H | H | (CH2)5CH3 |
309 | ch2f | CH3(CH2)6CO | H | H | (CH2)j3CH3 |
310 | ch2f | CH3(CH2)8CO | H | H | (CH2)3CH3 |
-19CZ 293041 B6
311 | CH2F | CH3(CH2)10CO | H | H | (CI12)13CH3 |
312 | ch2f | CH3(CH2)i2CO | H | II | (CH2)5CH3 |
313 | ch2f | CH3(CH2)hCO | H | H | (CH2)13CH3 |
314 | ch2f | CH3(CH2)16CO | H | H | (CH2)5CH3 |
315 | ch2f | CH3(CH2)j8CO | H | H | (CH2)13CII3 |
316 | CHjF | CH3(CH2)20CO | H | H | (CH2)5CH3 |
317 | CH2F | CH3(CH2)4CO | H | ch3co | (CH2)13CH3 |
318 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | CH3(C112)5CO | (CH2)sCH3 |
319 | ch2f | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
320 | CH2F | CH3(CH2)4CO | 11 | CH3(CH2):3CO | (CH2)5CI13 |
321 | CH2F | CH3(CH2)I2CO | H | ch3co | (CH2)j3CH3 |
322 | ch2f | CH3(CH2)I2CO | H | CH3(CH2)5CO | (CH2)5CH3 |
323 | CII21' | CH3(CH2)13CO | H | CH3(CH2)10CO | (CH2)I3CH3 |
324 | ch2f | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CHí)13CO | (ch2)5cii3 |
325 | ch2f | ch3co | C113CO | H | (CH2)I3CH3 |
326 | ch2f | ch3ch2co | CH3CH2CO | H | ch3 |
327 | ch2f | CH3(C1I2)2CO | CH3(CH2)2CO | H | (CH2)sCH3 |
328 | ch2f | CH3(CH2)3CO | CH3(CH2)3CO | H | (CH2)joCH3 |
329 | ch2f | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | II | (CH2)13CH3 |
330 | CHjF | CH3(CH2)5CO | CH3(CH2)5CO | H | (CH2)13CH3 |
331 | ch2f | CH3(CH2)6CO | CH3(CH2)6CO | H | (CH2)nCH3 |
332 | ch2f | CH3(CH2)8CO | CH3(CH2)gCO | H | (ch2)21ch3 |
333 | ch2f | CH3(CH2)10CO | CH3(CH2)]oCO | H | ch3 |
334 | ch2f | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)j2CO | H | (CH2)5CH3 |
335 | ch2f | CH3(CH2)|4CO | CH3(CH2)I4CO | H | (CH2)ioCH3 |
336 | cii2f | CH3(CH2)16CO | CH3(CH2)16CO | H | (CH2)13CH3 |
337 | ch2f | CH3(CH2)uCO | CH3(CH2)1rCO | H | (ch2)15ch3 |
338 | ch2f | CH3(CH2)2oCO | CH3(CH2)20CO | H | (CH2)j7CH3 |
339 | ch2f | CIi3(CH2)22CO | CH3(CH2)22CO | H | (CH2)21CH3 |
-20CZ 293041 B6
340 | CH2F CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)6CO | H | ch3 |
341 | CH2F CH3(CH2)4CO | CII3(CH2)12CO | H | (CH2)jCH3 |
342 | CF12F CH3(CH2)4CO | CH3(C112)4CO | ch3co | (CH2)ioCH3 |
343 | CH2F CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)t3Cll3 |
344 | CH2F CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(Cl-I2)10CO | (CH2)13CH3 |
345 | CH2F CH3(CH2)4CO | CI13(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)17CH3 |
346 | ch2i· CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)12CO | ch3co | (CH2)2ICH3 |
347 | CH2F CI13(CH2)i2CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | ch3 |
348 | ch2f CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)5CH3 |
349 | ch2f CH3(CH2)12CO | C113(CH2)j2CO | CH3(CH2)i3CO | (CH2),oCH3 |
350 | CH2F CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)I2CO | c.h3co | (CH2)13CH3 |
351 | CH2F CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | (CH2),sCH3 |
352 | CH2F CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | C113(CH2))0CO | (CH2)17CH3 |
353 | CH2F CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)!2CO | CH3(CH2)i3CO | (CH2)2jCH3 |
354 | ch2f CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | ch3 |
355 | CH2F CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)sCO | (CH2)5CH3 |
356 | CH2F CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | (CH2),oCH3 |
357 | CH2F CH3(CH2)l2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)13CH3 |
358 | chf2 h | H | H | H |
359 | chf2 h | H | ch3co | H |
360 | chf2 h | H | CH3(CH2)5CO | H |
361 | chf2 h | H | CH3(CH2))oCO | H |
362 | chf2 h | H | CH3(CH2)l3CO | H |
363 | chf2 h | H | CH3(CH2)15CO | H |
364 | chf2 h | H | CH3(CH2)t7CO | H |
365 | chf2 h | H | CH3(CH2)2ICO | H |
366 | chf2 h | ch3co | H | H |
367 | chf2 h | ch3ch2co | H | H |
368 | chf2 h | CH3(CH2)2CO | H | H |
-21 CZ 293041 B6
369 | chf2 | H | CH3(C112)3CO | H | H |
370 | CI11’2 | H | CH3(CH2)4CO | H | H |
371 | chf2 | H | CH3(CH2)sCO | H | H |
372 | chf2 | H | CH3(CH2)6CO | H | H |
373 | CHFz | H | CH3(CH2)8CO | 11 | H |
374 | chf2 | H | CH3(CH2)ioCO | H | H |
375 | chf7 | H | CH3(CH2)nCO | H | H |
376 | chf2 | H | CH3(CH2)I4CO | H | H |
377 | chf2 | H | CII3(CH2)i6CO | H | H |
37« | chf2 | 11 | CH3(CH2)18CO | H | H |
379 | CHFj | H | CH3(CH2)2oCO | H | 11 |
380 | chf2 | H | CH3(CH2)22CO | 11 | H |
381 | chf2 | 11 | CH3(CH2)4CO | ch3co | 11 |
382 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CI13(CH2)jCO | H |
383 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | H |
384 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CII2)13CO | H |
385 | chf2 | 11 | CH3(CH2)12CO | ch3co | H |
386 | chf2 | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)5CO | 11 |
387 | chf2 | H | CH3(CHi)nCO | CH3(CH2))0CO | H |
388 | chf2 | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2))3CO | H |
389 | chf2 | ch3co | H | H | 11 |
390 | chf2 | ch3ch2co | H | H | H |
391 | chf2 | CH3(CH2)2CO | H | H | 11 |
392 | chf2 | CH3(CH2)3CO | H | H | H |
393 | chf2 | CH3(CH2)4CO | H | H | H |
394 | chf2 | CH3(CH2)sCO | H | H | H |
395 | chf2 | CH3(CH2)6CO | H | 11 | H |
396 | chf2 | CH3(CH2)gCO | H | H | H |
397 | chf2 | CH3(CH2)10CO | H | H | H |
-22CZ 293041 B6
398 | chf2 | CH3(CII2),2CO | II | H | H |
399 | chf2 | CH3(CH2)mCO | 11 | H | H |
400 | chf2 | CI13(CH2)1cCO | H | H | H |
401 | chf2 | CH3(CH2)!8CO | H | H | H |
402 | chf2 | CII3(CH2)20CO | H | H | H |
403 | chf2 | CH3(CH2)4CO | H | CH3C0 | H |
404 | chf2 | CH3(CH2)4CO | II | CH3(CH2)5CO | H |
405 | chf2 | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)10CO | H |
406 | chf2 | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)i3CO | H |
407 | chf2 | CH3(CH2)12CO | H | ch3co | 11 |
408 | chf2 | CH3(CH2)i2CO | H | CH3(CH2)5CO | H |
409 | chf2 | CH3(CH2)i2CO | H | CH3(CH2)ioCO | H |
410 | chf2 | CH3(CH2)I2CO | H | CH3(CH2)i3CO | 11 |
411 | chf2 | ch3co | ch3co | H | H |
412 | chf2 | ch3ch2co | ch3ch2co | H | H |
413 | CHI-2 | CH3(CH2)2CO | CH3(CH2)2CO | H | II |
414 | chf2 | CH3(CH2)3CO | CH3(C112)3CO | H | H |
415 | chf2 | Cil3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | H | H |
416 | chf2 | CH3(CH2)5CO | CH3(CH2)5CO | H | H |
417 | chf2 | CH3(CH2)6CO | CH3(CH2)gCO | H | H |
418 | chf2 | CI13(CH2)8CO | CH3(CH2)8CO | H | H |
41'9 | CHFa | CH3(CH2)j0CO | CH3(CH2)joCO | H | H |
420 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)I2CO | H | H |
421 | chf2 | CH3(CH2)14CO | CH3(CH2)14CO | H | 11 |
422 | chf2 | CH3(CH2)i6CO | CH3(CH2)16CO | H | H |
423 | chf2 | CH3(CH2)18CO | CH3(CH2)j8CO | H | H |
424 | ciif2 | CH3(CH2)20CO | CH3(CH2)20CO | H | H |
425 | chf2 | CH3(CH2)22CO | CH3(CH2)22CO | H | H |
426 | cuf2 | CH3(CH2)J2CO | CH3(CH2)6CO | H | H |
-23CZ 293041 B6
427 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | H | H |
428 | chf2 | CI13(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | 11 |
429 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)3CO | H |
430 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CII3(CH2)4CO | CH3(CH2))oCO | H |
431 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CII3(CH2)4CO | CH3(CH2)i3CO | H |
432 | chf2 | CH3(CI12)12CO | CH3(CH2)12CO | ch3co | H |
433 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)5CO | H |
434 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)ioCO | H |
435 | ciif2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)13CO | 11 |
436 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)j2CO | ch3co | H |
437 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)sCO | H |
438 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)10CO | H |
439 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)j3CO | H |
440 | chf2 | CI13(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | H |
441 | chf2 | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | H |
442 | chf2 | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)joCO | H |
443 | chf2 | CH3(CH2)]2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)i3CO | H |
444 | chf2 | H | H | H | (CH2)5CH3 |
445 | ciif2 | H | H | H | (CH2)bCH3 |
446 | chf2 | H | H | H | (CI12)15CI13 |
447 | chf2 | H | H | H | (CH2)16CH3 |
448 | chf2 | H | H | H | (CH2)17CH3 |
449 | chf2 | H | H | H | (CH2)18CH3 |
450 | chf2 | H | H | H | (CH2)2oCH3 |
451 | chf2 | H | H | H | (CH2)2iCH3 |
452 | chf2 | H | H | ch3co | (CH2)bCH3 |
453 | chf2 | H | H | CH3(CH2)5CO | (CH2)5CH3 |
454 | chf2 | H | H | CH3(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
455 | chf2 | H | H | CH3(CH2)í3CO | (CH2)5CH3 |
-24CZ 293041 B6
456 | chf2 | H | H | CH3(CH2)i5CO | (CH2)13CH3 |
457 | chf2 | H | H | CH3(CH2)l7CO | (CH2)5CH3 |
458 | chf2 | H | H | C113(CH2)2iCO | (CII2)13CH3 |
459 | chf2 | H | CH3CO | H | (CH2)5CH3 |
460 | chf2 | H | CH3CH2CO | H | (CH2)I3CH3 |
461 | chf2 | H | CHaíCH^CO | H | (CH2)5CH3 |
462 | chf2 | H | C113(CH2)3CO | H | (ch2)13ch3 |
463 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | II | (CI12)5CH3 |
464 | chf2 | H | CH3(CH2)5CO | H | (CH2)bCH3 |
465 | chf2 | H | CH3(CH2)6CO | H | (CH2)5CH3 |
466 | chf2 | H | CH3(CH2)8CO | H | (CH2)13CH3 |
467 | chf2 | H | CH3(CH2)ioCO | H | (CH2)5CH3 |
468 | chf2 | H | CH3(CH2)i2CO | H | (CH2)13CH3 |
469 | chf2 | H | CH3(CH2)hCO | H | (CH2)3CH3 |
470 | chf2 | H | CH3(CH2)I6CO | H | (CI12)i3CH3 |
471 | chf2 | H | CH3(CH2)i8CO | II | (CH2)5CH3 |
472 | chf2 | H | CH3(CH2)20CO | H | (CH2)13CH3 |
473 | chf2 | H | CH3(CH2)22CO | H | (CH2)sCH3 |
474 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CI13CO | (CH2)13CH3 |
475 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)5CH3 |
476 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
477 | chf2 | H | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)í3CO | (CH2)5CI13 |
478 | chf2 | H | C113(CH2)12CO | ch3co | (CH2)bCH3 |
479 | chf2 | H | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)5CH3 |
480 | chf2 | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)13CH3 |
481 | chf2 | H | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)5CH3 |
482 | chf2 | CH3CO | H | H | (CH2)13CH3 |
483 | chf2 | ch3ch2co | H | H | (CH2)5CH3 |
484 | chf2 | CH3(CH2)2CO | H | H | (CH2)13CH3 |
-25CZ 293041 B6
485 | chf2 | CH3(CH2)3CO | H | H | (CH2)5CH3 |
486 | CHF2 | CH3(CII2)4CO | 11 | H | (CH2)13CH3 |
487 | chf2 | CH3(CH2)5CO | H | H | (CH2)5CH3 |
488 | chf2 | C1I3(CH2)6CO | H | H | (CH2)13CH3 |
489 | chf2 | CH3(CH2)8CO | H | H | (CH2)5CH3 |
490 | chf2 | CH3(CH2)joCO | H | H | (CH2)13CH3 |
491 | chf2 | CH3(CH2)12CO | H | H | (CH2)5CH3 |
492 | chf2 | CH3(CH2)i4CO | H | H | (CH2)13CH3 |
493 | chf2 | CH3(CH2)1cCO | H | H | (CH2)5CH3 |
494 | chf2 | CH3(CH2)1sCO | H | H | (CH2)13CH3 |
495 | chf2 | CH3(C1I2)20CO | H | H | (CH2)5CH3 |
496 | chf2 | CH3(CH2)4CO | H | CH3CO | (CH2)13CH3 |
497 | ciif2 | CH3(CH2)4CO | H | CH3(CH2)5CO | (CH2)5CH3 |
498 | chf2 | CH3(CI12)4CO | H | CH3(CH2))0CO | (CH2)13CH3 |
499 | chf2 | CI13(CH2)4CO | H | CH3(CH2)i3CO | (CH2)sCH3 |
500 | chf2 | CH3(CH2)12CO | H | ch3co | (CH2)bCH3 |
501 | chf2 | CH3(CH2)12CO | H | CH3(CH2)3CO | (CH2)5CH3 |
502 | chf2 | CH3(CH2)i2CO | H | CH3(CH2)ioCO | (CH2)13CH3 |
503 | chf2 | CH3(CH2)I2CO | H | CH3(CH2)i3CO | (ch2)5ch3 |
504 | chf2 | ch3co | CH3CO | H | (CH2)13CH3 |
505 | chf2 | ch3ch2co | CH3CH2CO | H | cii3 |
506 | CUl’2 | CH3(CH2)2CO | CH3(CH2)2CO | H | (CH2)5CH3 |
507 | chf2 | CH3(CH2)3CO | CH3(CH2)3CO | H | (CH2)1oCH3 |
508 | chf2 | C1I3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | H | (CH2)j3CH3 |
509 | chf2 | CH3(CH2)5CO | CH3(CH2)5CO | II | (CH2)J5CH3 |
510 | chf2 | CH3(CH2)6CO | CH3(CH2)6CO | H | (CH2)jtCH3 |
511 | chf2 | CH3(CH2)8CO | CH3(CH2)8CO | H | (CH2)21CH3 |
512 | chf2 | CH3(CH2)10CO | CH3(CH2)10CO | H | ch3 |
513 | chf2 | CH3(CH2)J2CO | CH3(CH2)i2CO | H | (CH2)5CH3 |
-26CZ 293041 B6
514 | chtf2 | CH3(CH2)14CO | CH3(CH2)14CO | H | (CH2)ioCH3 |
515 | chf2 | CH3(CH2)16CO | CII3(CH2)16CO | H | (CH2)13CH3 |
516 | ciíf2 | CH3(CH2)18CO | CH3(CH2)i8CO | H | (CH2)13CH3 |
517 | chf2 | CH3(CH2)20CO | CH3(CH2)20CO | H | (CH2)17CH3 |
518 | chf2 | CH3(CH2)22CO | CH3(CH2)22CO | H | (CH2)21CH3 |
519 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)6CO | H | ch3 |
520 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | H | (CH2)5CH3 |
521 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | (CH2)1oCH3 |
522 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)sCO | (CH2)i3CII3 |
523 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)15CH3 |
524 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)17CH3 |
525 | chf2 | CH3(CH2)j2CO | CH3(CH2)i2CO | ch3co | (CH2)21CH3 |
526 | chf2 | CH3(CH2)I2CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)3CO | ch3 |
527 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)3CH3 |
528 | chf2 | CH3(CH2)j2CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)i3CO | (CH2)1oCH3 |
529 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | ch3co | (CH2)13CH3 |
530 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)5CO | (CH2)l3CH3 |
531 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CII3(CH2)12CO | CH3(CH2)10CO | (CH2)17CH3 |
532 | chf2 | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)21CH3 |
533 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | ch3co | ch3 |
534 | ciif2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)3CO | (CH2)3CH3 |
535 | chf2 | CH3(CH2)12CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)ioCO | (CH2)1oCH3 |
536 | chf2 | CH3(CH2)i2CO | CH3(CH2)4CO | CH3(CH2)13CO | (CH2)bCH3 |
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny č. 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43,
43a, 44,44a, 45,45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89,90,91,92,92a,
93, 94, 94a, 94b, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 265,266, 267,268, 269, 270,
271, 272, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450 a451.
Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č. 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, io 43a, 44,44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91,92, 92a,
93, 94, 94a, 94b, 219,220, 221, 222,269,270,271, 272, 398, 399, 400,401,448,449 a 451.
-27CZ 293041 B6
Nej výhodnější sloučeniny jsou:
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-hexanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 36)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 38)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 39)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 40)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 41)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 42)
5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-stearolyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina (č. 43) hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 87) myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 88) cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 89) stearyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát (č. 91)
Dále jsou popsány postupy příprava předkládaných sloučenin obecného vzorce 1.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce 1 se připravují postupy A, B nebo C, jak je dále uvedeno. Sloučeninu obecného vzorce 1 lze připravit i postupem J, uvedeným později.
Výchozí látku, sloučeninu 2 použitou v postupech A a B, lze připravit podle postupů D, E, F nebo G, uvedených níže. Dále výchozí látku, sloučeninu 5, lze připravit podle postupu H, uvedeného níže.
Významy R1, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R6, R7, R8, W, Wa, Me, Ac a Boc v postupech A až J jsou vysvětleny níže:
R1, R2, R3, R4a W mají výše definovaný význam,
R2a je stejná jako R2 nebo představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t- butyldimethylsilyl nebo (společně s R3a) izopropyliden),
R2b představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t—butyldimethylsilyl),
-28CZ 293041 B6
R3a je stejná jako R3 nebo představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t-butyldimethylsilyl nebo (společně s R2a) izopropyliden),
R4a je stejná jako R4 nebo představuje chránící skupinu hydroxylu (výhodně t-butyldimethylsilyl)
R6, R7 a R8 jsou stejné nebo odlišné a jsou alifatický C3-25 acyl,
Wa je stejné jako W nebo představuje chránící skupinu karboxylu (výhodně methyl, ethyl, benzyl, allyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethoxy nebo difenylmethyl, výhodněji methyl, benzyl nebo difenylmethyl),
Ac je acetyl,
Boc je t-butoxykarbonyl, a
Me je methyl.
Podrobný popis jednotlivých postupů:
Postup A
Postup A je postup přípravy předkládané sloučeniny 1, který spočívá v odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny 3 připravené reakcí výchozí sloučeniny 2. Sloučenina 2 je lehce dostupná podle postupu uvedeného dále u N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočoviny.
Krok A-l
V kroku A-l se připraví sloučenina 3 reakcí sloučeniny 2 s N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočovinou v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a chloridu rtuťnatého.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; estery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylen
-29CZ 293041 B6 glykol dimethylether; a amidy jako Ν,Ν-dimethylacetamid a dimethylformamid, výhodně amidy (konkrétně Ν,Ν/dimethylacetamid a dimethylformamid).
Vhodnou bází jsou organické báze jako triethylamin a dimethylaminopyridin.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 1 až 24 h, výhodně 5 až 10 h.
Po skončení reakce se např. nerozpustné složky odfiltrují za sníženého tlaku, přidá se organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, např. ethylacetát, směs se promyje vodou a fáze oddělí. Organická fáze obsahující produkt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestiluje.
Pokud je to nezbytné, lze žádanou sloučeninu dále purifikovat rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
Krok A-2
V kroku A-2 se připraví předkládaná sloučenina 1 odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny 3 v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy jako methanol a ethanol, voda a jejich směsi.
Eliminačním činidlem je výhodně kyselina, její volba nemá žádné zvláštní omezení, pokud je v reakční směsi použita jako kyselý katalyzátor. Vhodnými kyselinami jsou Bróenstedovy kyseliny jako anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a organické kyseliny, např. octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontoměniče; výhodně organické kyseliny (zejména octová a trifluoroctová).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí na použitém materiálu, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se reakční směs např. neutralizuje, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Dále v případě, že R2a, R3a nebo R4a jsou chránící skupiny hydroxylu nebo W je chránící skupina karboxylu, musí být i tyto skupiny odštěpeny za vzniku předkládané sloučeniny 1.
Způsob odštěpení chránících skupin závisí na jejich typu a provádí se obvyklými postupy oblasti techniky, např. postupy uvedenými v Protective groups in Organic Synthesis, 2. vyd., (1991, Green et al.).
V případě, že chránící skupinou pro hydroxyly je trialkylsilyl, např. t-butyldimethylsilyl, je výhodné štěpící činidlo kyselina octová ve směsi vody a tetrahydrofuranu, nebo tetrabutylamonium fluorid v tetrahydrofuranu.
V případě, že chránící skupinou pro hydroxyly je izopropyliden, použije se pro odštěpení postup uvedený dále v krocích E-2 nebo E-4.
-30CZ 293041 B6
V případě, že chránící skupinou pro karboxyl je difenylmethyl, odštěpení se provede katalytickou redukcí v kyselině, např. octové a trifluoroctové, nebo komplexem BF3-etherát.
V případě, že chránící skupinou pro karboxyl je benzyl, odštěpení se provede katalytickou redukcí, v případě, že chránící skupinou je methyl, odštěpí se hydrolýzou.
Postup B
Postup B je postup přípravy předkládané sloučeniny 1, který spočívá v reakci výchozí sloučeniny 2, snadno dostupné dále popsaným postupem, s kyanatačním činidlem a reakcí produktu s amoniakem, případně s následným odštěpením chránících skupin.
Krok B-l
V kroku B-l se připraví sloučenina 4 reakcí sloučeniny 2 s kyanatačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methyl cellosolv; amidy jako formamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfotriamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a sulfolan; výhodně alkoholy (zejména methanol).
Vhodné kyanatační činidlo je výhodně bromkyan s octanem sodným jako bází.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C.
Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
-31 CZ 293041 B6
Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt přečistí rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografii na silikagelu.
Krok B-2
V kroku B-2 se připraví předkládaná sloučenina 1 reakcí sloučeniny 4 s amoniakem v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy (zvláště methanol).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C.
Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje a produkt přečistí rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografii na silikagelu.
Dále v případě, že R2a, R3a nebo R4a jsou chránící skupiny hydroxylu nebo Wa je chránící skupina karboxylu, musí být i tyto skupiny odštěpeny za vzniku předkládané sloučeniny 1. Odštěpení se provede analogicky jako v postupu A.
Postup C
>=NBoc BocNH
Postup C je postup přípravy předkládané sloučeniny 1, který spočívá v částečné nebo úplné acylaci hydroxylových skupin výchozí sloučeniny 5, snadno dostupné dále popsaným postupem, s následným odštěpením chránících skupin.
-32CZ 293041 B6
Krok C-l
V kroku C-l se připraví sloučenina 6 zavedením acylových skupin do sloučeniny 5 v inertním rozpouštědle.
Acylaci lze provést třemi způsoby, 1 až 3.
<Způsob 1>
ío Podle způsobu 1 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce RCO-Hal nebo RCO-O-COR [kde,
R je alkyl, Hal je odstupující skupina, odstupující skupina nemá žádné zvláštní omezení pokud je eliminována jako nukleofilní zbytek a jde výhodně o halogen, např. chlór, bróm a jód; nižší alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyloxy a ethoxykarbonyloxy; halogenovaný alkylkarbonyloxy jako chloracetoxy, dichloracetoxy, trichloracetoxy a trifluoracetoxy; nižší alkansulfonyloxy jako methansulfonyloxy a ethansulfonyloxy; halogen nižší alkansulfonyloxy jako trifluormethansulfonyloxy a pentafluorethansulfonyloxy; a arylsulfonyloxy jako benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a p-nitrobenzensulfonyloxy; výhodněji halogen, halogen nižší alkansulfonyloxy a arylsulfonyloxy] se sloučeninou 5 v rozpouštědle, za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako acetonitril a izobutylonitril; a amidy jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfo- triamid.
Volba báze nemá žádné zvláštní omezení, pokud jde o bázi obvykle používanou v této oblasti techniky, výhodné báze jsou N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4—pyrrolidinipyridin, pikolin,
4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)4-methylpyridin, chinolin, N,N-dimethylanilin a N,N-diethylanilin.
Mimochodem, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin a 4-pyrrolidinopyridin lze použít v katalytickém množství v kombinaci s dalšími bázemi a dále kvartémí amoniové soli jako benzyltriethylamonium chlorid a tetrabutylamoniumchlorid a dále lze účinnost reakce zvýšit přídavkem crown etheru jako dibenzo-18-crown-6.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -20 až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně 0 až teplota varu použitého rozpouštědla.
Reakční doba závisí na použitém materiálu, bázi, reakční teplotě, zvoleném rozpouštědle atd., 50 obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 3 dny, výhodně 1 až 6 h.
-33CZ 293041 B6 <Způsob 2>
Podle způsobu 2 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce RCOOH [kde R má výše uvedený význam] se sloučeninou 5 v rozpouštědle za přítomnosti nebo nepřítomnosti 5 esterifikačního činidla a katalytického množství báze.
Vhodné esterifikační činidla jsou kondenzační činidla, halogenované mravenčeny jako chlormravenčan methylnatý a chlormravenčan ethylnatý a diestery kyanofosforečné kyseliny, jako diethylkyanofosfát. Vhodná kondenzační činidla jsou N-hydroxyderiváty jako N-hydroxyío sukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboxyimid; disulfidické sloučeniny jako 2,2'-dipyridyl disulfid sloučeniny kyseliny jantarové jako N,N'-disukcinimidylkarbonát; fosfinchloridy jako N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínchlorid; deriváty kyseliny šťavelové jako Ν,Ν'-disukcinimidyl oxalát (DSO), Ν,Ν'-diftalimid oxalát (DPO), N,N'-bis(norbomenylsukcinimidyl)oxalát (BNO), l,l'-bis(benzotriazolyl)oxalát (BBTO), l,l'-bis(6-chlor15 benzotriazolyl)oxalát (BCTO) a l,r-bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalát (BTBO); triarylfosfiny jako např. trifenylfosfin a azodikarboxylová kyselina di(nižší alkyl)triarylfosfin jako diethyl azodikarboxylát-trifenylfosfin; N-nižší alkyl-5-arylizoxazoIium-3'-sulfonáty jako N-ethyl-5-fenylizoxazolium-3'-sulfonát; deriváty karbodiimidu jako Ν',Ν'-dicykloalkylkarbodiimidy např. Ν',Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a l-ethyl-3-(3-dimethylamino20 propyl)karbodiimid (EDAPC); diheteroaryldiselenidy jako di-pyridyldiselenid; arylsulfonyltriazolidy jako p-nitrobenzensulfonyltriazolid; 2-halogen-l-nižší alkylpyridinium halogenidy jako 2-chlor-l-methylpyridinium jodid; diarylfosforylazidy jako difenylfosforylazid (DPPA); a deriváty imidazolu jako Ι,Γ-oxazolyldiimidazol a Ν,Ν'-karbonyldiimidazol; výhodně diarylfosforylazidy.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, 30 chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako acetonitril a izobutyronitril; a amidy jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfo- triamid.
Pro volbu báze platí stejné podmínky jako ve <způsobu 1>.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -20 až 80 °C, výhodně 0 °C až laboratorní teplota.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém materiálu, zvoleném rozpouštědle atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 3 dny, výhodně 30 min až 1 den.
<Způsob 3>
Podle způsobu 3 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce RCOOH [kde R má výše uvedený význam] se sloučeninou 5 v rozpouštědle a za přítomnosti dialkylesteru halogenované fosforečné kyseliny jako je diethylchlorfosfát a báze.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně 50 průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan a heptan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a
-34CZ 293041 B6 diethylenglykol dimethylether; nitrily jako acetonitril a izobutyronitril; a amidy jako formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfo- triamid.
Pro volbu báze platí stejné podmínky jako ve <způsobu 1>.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně laboratorní teplota až 50 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, reagenciích, zvoleném rozpouštědle atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 3 dny, výhodně 30 min až 1 den.
Ve <způsobech> acylace 1 až 3 se sloučenina 6 získá zavedením 1 až 3 acylových skupin do sloučeniny 5. Rozsah acylace je řízen počtem ekvivalentů acylačního činidla použitého k derivatizaci.
Po skončení acylace se produkt 6 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs neutralizuje, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku (pokud bylo přítomno), ke zbytku se přidá rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát, směs se promyje vodou a fáze oddělí. Organická fáze obsahující produkt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestiluje.
Žádanou sloučeninu lze oddělit a purifikovat vhodnou kombinací obvyklých postupů, např. rekrystalizací, přesrážením nebo různými postupy absorpční sloupcové chromatografie na silikagelu, oxidu hlinitém, Florisilu; postupem využívajícím syntetické absorpční činidlo jako je rozdělovači sloupcová chromatografie na Sephadexu LH-20 (Pharmacia Co., Ltd.), Amberlit XAD-11 (Rohm & Haas Co., Ltd.) a Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Corp.), nebo běžnou sloupcovou chromatografii na reverzní fázi využívající silikagel nebo alkylovaný silikagel (výhodně HPLC). Všechny postupy využívají dále příslušná eluční činidla.
Krok C-2
V kroku C-2 se připraví sloučenina 1 odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny 6 v inertním systému rozpouštědel.
Krok C-2 se provádí analogicky jako krok A-2.
Dále v případě kde Wa je chránící skupina karboxylu, se sloučenina 1 připraví odštěpením chránící skupiny analogicky jako v kroku A-2.
-35CZ 293041 B6
Postup D
COOMe
AcO
r’cn
D-4
-------->.
Postup D je postup přípravy sloučeniny 2a, výchozí látky pro postupy A a B. Sloučenina 2a se připravuje ze sloučeniny 7 snadno dostupné dále uvedeným postupem.
Krok D-l
V kroku D-l se připraví sloučenina 8 reakcí sloučeniny 7 s bází v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; a methanol; výhodně halogenované uhlovodíky a methanol.
Volba báze nemá žádné zvláštní omezení, pokud báze neovlivňuje stabilitu jiných funkčních skupin (např. methylester). Vhodnou bází jsou methoxidy alkalických kovů jako methoxid sodný a draselný.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
-36CZ 293041 B6
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém 'výchozím materiálu, bázi atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, vý hodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se reakční směs např. neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt purifíkuje sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Krok D-2
V kroku D-2 se připraví sloučenina 9 zavedením izopropylidenové skupiny do sloučeniny 8 v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, izoforon a cyklohexanon, výhodně ketony (zejména aceton).
Vhodným činidlem je výhodně 2,2-dimethoxypropan za katalýzy např. kyselinou p-toluensulfonovou.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se např. do reakční směsi přidá rozpouštědlo nemísitelné s vodou, např. ethylacetát, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo se oddestiluje. Produkt se purifíkuje např. rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
Krok D-3
V kroku D-3 se, pokud je to nezbytné 1) nahradí methylová skupina methylesteru jiným esterovým zbytkem, 2) hydrolyzuje methylkarboxylátová část nebo 3) zavede chránící skupina na karboxyl nebo esterový zbytek po hydrolýze z bodu 2).
(Transesterifíkace)
V tomto kroku se připraví sloučenina 10 reakcí sloučeniny 9 s alkoholem za vzniku požadovaného esteru v inertním rozpouštědle a za katalýzy vhodnou bází.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; a alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv. Výhodné je zvolit alkohol, který je současně reakční složkou.
Vhodnou bází jsou organické báze jako pyridin, triethylamin, diethylamin a 4-N,N-dimethylaminopyridin.
-37CZ 293041 B6
Po skončení reakce se např. reakční směs neutralizuje kyselinou, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou např. ethylacetát, požadovaná sloučenina se extrahuje do ethylacetátu, atd. promyje vodou a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se dále purifikuje např. rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
(Difenylmethylace)
V tomto kroku se připraví sloučenina 10 reakcí sloučeniny 9 s difenyldiazomethanem v inertním rozpouštědle a za katalýzy Lewisovou kyselinou.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; a alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methyl cellosolv; výhodněji alkoholy (zejména methanol), halogenované uhlovodíky (dichlormethan) a jejich směsi.
Vhodnou Lewisovou kyselinou je BF3-etherát.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně laboratorní teplota.
Reakční doba závisí hlavně na použitém výchozím materiálu, Lewisově kyselině, reakční teplotě a obvykle se pohybuje v rozmezí 10 min až 5 h, výhodně 1 až 3 h.
Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje a produkt purifikuje rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
(Hydrolýza)
V tomto kroku se připraví sloučenina 10, kde Wa je H, hydrolýzou sloučeniny 9 v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky jako benzen a toluen; ethery jako diethylether a tetrahydrofuran; ketony jako aceton a methylethylketon; voda a směsi uvedených organických rozpouštědel a vodou.
Vhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid lithný, sodný a draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný a draselný.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí hlavně na použitém výchozím materiálu, bázi, reakční teplotě a obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se např. reakční směs ochladí, mírně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát, požadovaná sloučenina se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se dále purifikuje např. rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
-38CZ 293041 B6 (Zavedení chránící skupiny nebo esterového zbytku na karboxyl)
V tomto kroku se připraví sloučenina 10 zavedením chránící skupiny nebo esterového zbytku na karboxyl v poloze 1- sloučeniny 9, kde Wa je H.
Zavedení chránící skupiny nebo esterového zbytku závisí na typu zbytku nebo skupiny a provádí se obecnými postupy organické syntézy, např, podle postupů popsaných v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., (1991, Green et al.)
KrokD-4
V kroku D-4 se připraví sloučenina 2a redukcí sloučeniny 10 vhodným redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; ketony jako aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, izoform a cyklohexanon; nitrily jako acetonitril a izobutyronitril; amidy jako formamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pynolidon, N-methylpynolidinon a hexamethylfosfotriamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a sulfolan; alifatické karboxylové kyseliny jako octová; a směsi uvedených organických rozpouštědel s vodou; výhodně alkoholy (zejména methanol), ethery jako tetrahydrofuran a dioxan, alifatické karboxylové kyseliny jako octová a směsi uvedených organických rozpouštědel s vodou.
Jako redukční činidlo je vhodné použít Pd/C, Pt a Raney Ni v přítomnosti [plynného vodíku, Lindlarův katalyzátor (Pd-BaSO4 nebo Pd-CaCO3 v kombinaci s octanem olovnatým) je zvláště výhodný.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí na použitém výchozím materiálu, bázi, reakční teplotě a obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se např. z reakční směsi odfiltruje katalyzátor na sníženého tlaku, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a produkt případně purifíkuje rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
-39CZ 293041 B6
Postup E
''
E-5
Postup E je postup přípravy sloučeniny 2b nebo 2c, výchozích látek pro postupy A a B.
Sloučenina se připravuje ze sloučeniny 10 snadno dostupné výše uvedeným postupem.
Krok E-l
V kroku E-l se připraví sloučenina 12 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 10 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.
Krok E-2
V kroku E-2 se připraví sloučenina 13 reakcí sloučeniny 12 s činidlem odštěpujícím izopropylidenovou skupinu v inertním rozpouštědle.
-40CZ 293041 B6
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a chloroform.
Vhodným štěpícím činidlem je kyselina, její volba nemá žádné zvláštní omezení, pokud je použita jako katalyzátor. Vhodnými kyselinami jsou Broenstedovy kyseliny jako anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a organické kyseliny, např. octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontoměniče; výhodně organické kyseliny (zejména trifluoroctová).
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, kyselině, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se např. neutralizuje reakční směs, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se purifíkuje sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Dále se v tomto kroku převede acylová skupina R6 z polohy 7- do polohy 9-.
Krok E-3
V kroku E-3 se připraví výchozí látka 2b redukcí sloučeniny 13 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
KrokE-4
V kroku E-4 se připraví sloučenina 14 reakcí sloučeniny 12 s činidlem odštěpujícím izopropylidenovou skupinu v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodným rozpouštědlem je směs kyseliny octové (sloužící rovněž jako katalyzátor) a vody.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 10 až 70 °C, výhodně 30 až 60 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, kyselině, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 24 h, výhodně 10 až 20 h.
Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek zředí rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se případně ještě purifíkuje sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Krok E-5
V kroku E-5 se připraví výchozí látka 2c redukcí sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
-41 CZ 293041 B6
Postup F
F-2
F-3
F-4
F-6 v
-42CZ 293041 B6
Postup F je postup přípravy sloučeniny 2b nebo 2c, výchozí látky pro postupy A a B. Sloučenina se připravuje ze sloučeniny 14 snadno dostupné výše uvedeným postupem.
Krok F-l
V kroku F-l se připraví sloučenina 15 zavedením chránicí skupiny na hydroxyly sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle.
Volba chránicí skupiny nemá žádné zvláštní omezení, výhodné jsou t-butyldimethylsilyl a t- butyldifenylsilyl.
Silylace se provádí standardním postupem. Např. reakcí s t-butyldimethylsilylhalogenidem (zejména chloridem) v dimethylformamidu za přítomnosti báze jako je triethylamin a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 40 °C.
Reakční doba závisí na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, bázi, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 24 h, výhodně 10 až 20 h.
Po skončení reakce se např. reakční směs zředí rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se případně ještě purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu.
Krok F-2
V kroku F-2 se připraví sloučenina 16 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 15 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.
Krok F-3
V kroku F-3 se připraví sloučenina 17 reakcí sloučeniny 16 s činidlem odštěpujícím chránicí skupiny na hydroxylech (výhodně t-butyldimethylsilyl nebo t—butyldifenylsilyl) v inertním rozpouštědle.
Vhodným rozpouštědlem jsou výhodně alkoholy, methanol a ethanol, voda a jejich směsi.
Vhodným štěpícím činidlem jsou kyseliny. Volba kyseliny nemá žádné zvláštní omezení, pokud je použita jako katalyzátor. Vhodnými kyselinami jsou Broenstedovy kyseliny jako anorganické kyseliny, např. chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chloristá a organické kyseliny, např. octová, mravenčí, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová a trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny, jako chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontoměniče; výhodně organické kyseliny (zejména octová a trifluoroctová).
Činidla obsahující fluoridový ΐοηζ jako tetrabutylamonium fluorid, jsou rovněž výhodná.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, kyselině, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
-43 CZ 293041 B6
Po skončení reakce se např. neutralizuje reakční směs, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu.
Dále se v tomto kroku převede acylová skupina R7 z polohy 8- do polohy 9Krok F-4
V kroku F-4 se připraví sloučenina 18 buď 1) zavedením chránící skupiny na hydroxyl v poloze 8- sloučeniny 17, nebo 2) zavedením žádané acylové skupiny.
(Zavedení acylu)
Tento krok se provádí stejně jako krok C-l.
(Zavedení chránící skupiny)
Vhodnou chránící skupinou je t-butyldimethylsilyl, zavádí se t-butyldimethylsilyl triflátem v methylenchloridu s lutidinem jako bází.
Krok F-5
V kroku F-5 se připraví výchozí látka 2d redukcí sloučeniny 18 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
Krok F-6
V kroku F-6 se připraví výchozí látka 2e redukcí sloučeniny 16 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
-44CZ 293041 B6
Postup G
G-1
G-3 ’
v
G-4
t
Postup G je postup přípravy sloučeniny 2f nebo 2g, výchozí látky pro postupy A a B. Sloučenina se připravuje ze sloučeniny 13 nebo 14 snadno dostupné výše uvedenými postupy.
Krok G-1
V kroku G-1 se připraví sloučenina 19 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 13 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.
Krok G-2
V kroku G-2 se připraví výchozí látka 2f redukcí sloučeniny 19 v inertním rozpouštědle.
-45CZ 293041 B6
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
Krok G-3
V kroku G-3 se připraví sloučenina 20 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny 14 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.
ío Krok G-4
V kroku G-4 se připraví výchozí látka 2g redukcí sloučeniny 20 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
-46CZ 293041 B6
Postup H
(26)
OAc
COOMe
AcNH (27)
H-2
H-4
H-5
----►
H-7
COOWa
BocNH (5)
H-9
---►
Postup H je postup přípravy sloučeniny 5, výchozí látky pro postup C. Sloučenina 5 se připravuje ze sloučeniny 26 popsané v Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980), nebo WO 95/32 955.
-47CZ 293041 B6
Krok H-l
V kroku H-l se připraví sloučenina 27 reakcí známé sloučeniny 26 s azidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a chloroform; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; a nitrily jako acetonitril a izobutyronitril.
Volba azidačního činidla nemá žádné zvláštní omezení, pokud jde o činidlo běžně používané k azidaci. Výhodná činidla jsou diarylfosfoazidy jako difenylfosfoazid; trialkylsilylazidy jako triethylsilylazid a trimethylsilylazid a azidy alkalických kovů jako azid sodný a draselný, výhodně azid sodný.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 10 h, výhodně 1 až 5 h.
Po skončení reakce se např. reakční směs neutralizuje roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se purifikuje chromatografií na silikagelu.
Krok H-2
V kroku H-2 se připraví sloučenina 28 zavedením t-butoxykarbonylové skupiny do sloučeniny 27 v inertním rozpouštědle.
t-Butoxykarbonylace se provádí reakcí di-t-butyldikarbonátu nebo 2-(t-butoxykarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitrilu v inertním rozpouštědle (např. aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid a chloroform; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; a amidy jako dimethylformamid) za přítomnosti báze (např. 4-(N,N-dimethylamino)pyridin).
Po skončení reakce se např. reakční směs neutralizuje, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí rozpouštědlem nemísitelným s vodou jako ethylacetát, produkt se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt se případně ještě purifikuje rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
Krok H-3
V kroku H-3 se připraví sloučenina 29 reakcí sloučeniny 28 s bází v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-l.
Krok H-4
V kroku H-4 se acyluje sloučenina 29 v inertním rozpouštědle. Acylace se provádí standardními postupy pro chránění hydroxylových skupin. Např. lze acetylaci provést 1) reakcí sacetanhydridem v pyridinu nebo 2) reakcí s acetylchloridem (zejména chloridem) v methylenchloridu a v přítomnosti bazického katalyzátoru (např. triethylaminu a 4-N,N-dimethylaminopyridinu).
-48CZ 293041 B6
Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt lze dále přečistit rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
Krok H-5
V kroku H-5 se připraví sloučenina 30 odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny připravené v kroku H-4 vhodným eliminačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Eliminace t-butoxykarbonylové skupiny se provádí standardním postupy.
Volba rozpouštědla nemá žádné zvláštní omezení, pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce a rozpouští do určité míry výchozí materiál. Vhodná rozpouštědla jsou alifatické uhlovodíky jako hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako ethylmravenčan, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy jako formamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a hexamethylfosfotriamid; a sulfoxidy jako dimethylsulfoxid a sulfolan; výhodně halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid).
Volba činidla nemá žádné zvláštní omezení, pokud jde o běžně používané činidlo k azidaci. Výhodná je kyselina chlorovodíková.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 50 °C, výhodně 10 až 30 °C.
Reakční doba závisí hlavně na reakční teplotě, použitém výchozím materiálu, atd., obvykle se pohybuje v rozmezí 15 min až 24 h, výhodně 1 až 10 h.
Po skončení reakce se např. rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, přidá se rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a rozpouštědlo oddestiluje. Produkt lze dále přečistit rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy.
Krok H-6
V kroku H-6 se připraví sloučenina 7 zavedením vhodné acylové skupiny do sloučeniny 30 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.
Krok H-7
V kroku H-7 se připraví sloučenina 32 redukcí sloučeniny 7 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
Krok H-8
V kroku H-8 se připraví sloučenina 32 reakcí sloučeniny 32 s N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočovinou v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a chloridu rtuťnatého.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok A-l.
-49CZ 293041 B6
Krok H-9
V kroku H-9 se připraví sloučenina 34 reakcí sloučeniny 33 s bází v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-l.
Krok H-l 0
Transesterifíkace, hydrolýza, chránění nebo esterifikace
V kroku H-10 se provádí 1) substituce methylu na methylkarboxylátu jiným esterovým zbytkem, 2) hydrolýza methylkarboxylátu nebo 3) zavedení chránící skupiny na karboxyl nebo esterový zbytek po hydrolýze z bodu 2), dle volby.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-3.
Sloučeninu 1 předkládaného vynálezu lze připravit i jinými postupy než postupy uvedenými výše. Konkrétně lze připravit předkládanou sloučeninu 1 změněným pořadím kroků v postupech A až H, dle situace. Například lze připravit předkládanou sloučeninu 1 postupem J uvedeným níže, ze sloučeniny 10 získané jako intermediát v postupu D.
-50CZ 293041 B6
Postup J
Krok J-l
Krok J-l se provádí v případě nutnosti a slouží k přípravě sloučeniny 35 zavedením vhodné 5 acylové skupiny do sloučeniny 10 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok C-l.
Krok J-2
V kroku J-2 se připraví sloučenina 36 redukcí sloučeniny 35 v inertním rozpouštědle.
-51 CZ 293041 B6
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok D-4.
Krok J-3
V kroku J-3 se připraví sloučenina 37 reakcí sloučeniny 36 s N,N'-di-t-butoxykarbonylthiomočovinou v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze a chloridu rtuťnatého.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok A-l.
Krok J-4
Krok J-4 se provádí v případě nutnosti a slouží k přípravě sloučeniny 38 odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny 37.
Způsob eliminace chránící skupiny závisí na typu chránící skupiny a lze volit standardní postup, např. postupy popsané v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., (1991, Green et al.).
V případě difenylmethylové chránící skupiny lze volit katalytickou redukci a použít kyselinu octovou a trifluoroctovou nebo komplex BF3.etherát.
V případě benzylové chránící skupiny na karboxylu lze volit katalytickou redukci, v případě alkylové chránící skupiny jako je methyl nebo ethyl se provádí hydrolýza.
Krok J-5
V kroku J-5 se připraví předkládaná sloučenina lj odštěpením t-butoxykarbonylové skupiny a izopropylidenové skupiny ze sloučeniny 38 v inertním rozpouštědle.
Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok E-2.
Sloučeninu kyseliny neuraminové 1 připravenou výše uvedenými postupy nebo její sůl, lze v případě nutnosti převést na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučenina kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu podléhá in vivo hydrolýze vlivem přítomných hydroláz a vykazuje vynikající inhibiční účinek na replikaci viru a inhibiční účinek na sialidázu. Dále sloučenina kyseliny neuraminové 1 vykázala při podání myším infikovaným virem chřipky lepší terapeutický účinek než Sloučenina A (GG-167) popsaná v dokumentu WO91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) No. Hei 5-507068). Proto je sloučenina kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu použitelná při terapii nebo prevenci (výhodně terapii) virových infekcí (výhodně chřipkových virových infekcí).
Sloučeninu kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu lze podávat např. perorálně nebo intranasálně ve formě roztoků jako kapalné přípravky, vodné kapalné přípravky obsahující organické rozpouštědlo, atd., ve formě aerosolu, práškové formě, atd. Kapalné přípravy a kapalné přípravy obsahující organické rozpouštědlo se připravují dobře známými postupy a využívají purifíkovanou vodu, farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla (např. ethanol, propylenglykol, PEG 400, atd.) a stabilizátory (paraoxybenzoáty jako methylparaben a propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium chlorid; fenoly jako fenol a kresol; thimerosal, kyselina dehydrooctová, atd.). Aerosoly se připravují dobře známými postupy a využívají jako nosných plynů různé druhy freonů a dusíkatých plynů, a povrchově aktivní činidlo, např. lecitin. Prášky se připravují dobře známými postupy a využívají excipienty (např. organické excipienty jako jsou cukry, např. laktóza, sacharóza, glukóza, mannit a škrob; škroby např. obilný, bramborový, α-škrob, dextrin a karboxymethylový škrob; celulózy, např. krystalickou celulózu, nízko-substituovanou hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, vápenatou sůl karboxymethyl
-52CZ 293041 B6 celulózy a vnitřně zesíťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy; arabská guma; dextran a Pullulan a anorganické excipienty jako jsou křemičitany, např. lehký křemiěitanový anhydrid, syntetický hlinito-křemičitan a hlinito-metakřemiěitan hořečnatý; fosforečnany, např. fosforečnan vápenatý; uhličitany, např. uhličitan vápenatý a sírany, např. síran vápenatý), lubrikanty (např. kys. stearová, kovové soli kys. stearové, např. vápenatá a horečnatá; talek, koloidní oxid křemičitý; vosky jako včelí vosk a spermacet; kys. boritá; kys. adipová; sírany jako síran sodný; glykol; kys. fumarová; benzoát sodný; DL-leucin; sodná sůl mastné kyseliny; laurylsulfáty jako laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité např. anhydrid a hydrát; a výše uvedené škroby), stabilizátory (paraoxybenzoáty jako methylparaben a propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium chlorid; fenoly jako fenol a kresol; thimerosal; kys. dehydrooctová a sorbová), korigenty (např. sladidla, octy, parfémy atd. běžné přísady), ředidla, apod.
Dávka účinné složky závisí na celkovém stavu onemocnění, věku pacienta, cestě podání atd. Např. v případě roztoků je vhodné podávat účinnou složku v množství 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg); v případě prášků je vhodné podávat účinnou složku v množství 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg); v případě aerosolů je vhodné podávat účinnou složku v množství 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg); jednou nebo několikrát denně, podle stavu onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na Příkladech, Příkladech příprav a Příkladech příprav lékové formy.
Příklad 1
Sůl trifluoroctové kyseliny a myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranózoátu (E8, sloučenina 88)
OH
CHgCNH n O
COO(CH2)13CH3 >=NH CF3COOH NHý
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyIiden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E3)
Methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranózoát (El) (syntetizovaný podle Mark von Itzstein et al., Carbohydr. Res., 244, 181-185 (1993) a Carbohydr. Res., 259, 293-299 (1992) (1,3 g; 2,8 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (26 ml, 20x objem) při laboratorní teplotě a za stejných podmínek přidáno katalytické množství methoxidu sodného. Směs byla míchána 1 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50x8 (ťf). Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 2:2:1) s výtěžkem 440 mg (100 %) sloučeniny E4 jako bílé pevné látky.
-53CZ 293041 B6
Rf 0,3 (methylenchlorid: methanol = 5:1)
Sloučenina E2 (580 mg; 1,8 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (29 ml, 50x objem) při laboratorní 5 teplotě a postupně přidán 2,2-dimethoxypropan (0,7 ml; 5,2 mmol) a DL-10-kamforsulfonová kyselina (42 mg; 0,18 mmol) za chlazení ledem. Reakční směs byla dále míchána při laboratorní teplotě lh. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována triethylaminem, oddestilována za sníženého tlaku a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, benzen:acetonitril = 1:1) s výtěžkem 540 mg (84 %) sloučeniny E3 jako bílé pevné látky.
Rf 0,3 (benzen:acetonitril =1:1).
'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, ddd, J = 7,9; 6,4; 4,8 Hz), 4,30-4,00 (6H, m), 3,81 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 7,9; 5,3 Hz), 2,12 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,36 (3H, s);
[a]D 24 = +122,4° (c=l,0; CHC13).
ii) 5-Acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranózoát (E4)
Sloučenina E3 (460 mg; 1,2 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (24 ml, 30x objem) při laboratorní teplotě a postupně přidán 1 M hydroxid sodný (2,9 ml; 1,4 mmol) při laboratorní 25 teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt vodou. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 2:2:1) s výtěžkem 440 mg (100 %) sloučeniny E4 jako bílé pevné látky.
Rf 0,25 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,72 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,37 (1H, dt, J = 8,8; 5,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 6,9; 1,4 Hz), 4,20 - 4,04 (3H, m), 4,00 (1H, dd, J = 8,8; 5,0 Hz), 3,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,03 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,32 (3H, s);
[a]D 24 = +43,4° (c=0,53; MeOH).
iii) Myristyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E5)
Sloučenina E4 (460 mg; 1,2 mmol), myristylalkohol (530 mg; 2,5 mmol) a 2-brom-l-ethyl45 pyridinium tetrafluorborát (510 mg; 1,9 mmol) byly rozpuštěny ve formamidu (22 ml,
50x objem). Postupně byl přidán tri-n-butylamin (0,9 ml; 3,4 mmol) a směs byla míchána na olejové lázni při 50 °C, 6 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na 50 sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 100 g, benzen:ethylacetát = 1:1) s výtěžkem 190 mg (28 %) titulní sloučeniny E5 jako bílé pevné látky.
Rf 0,4 (benzenrethylacetát =1:1)
-54CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CDClj, TMS) δ (ppm):
5,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4.36 (IH, dt, J = 7,7; 5,7 Hz). 4,30 - 4,00 (8H, m), 3,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 2,12 (3H, s), 1,69 (2H, kvintet, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,3 Hz);
[a]D 24 = +84,3° (c = 0,54; CHC13).
iv) Myristyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E6)
Sloučenina E5 (134 mg; 0,24 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (6,7 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (47 mg; 0,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 2 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 110 mg (88 %) titulní sloučeniny E6 jako bílé pevné látky.
Rf 0,28 (ethylacetát:2-propanol:voda = 8:2:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,93 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,31 (1H, kvintet, J = 6,9 Hz), 4,23 - 3,93 (5H, m), 3,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,67 - 3,50 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,68 (2H, kvintet, J = 8,1 Hz), 1,37 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,27 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J = 8,1 Hz);
v) Myristyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9O-izopropyliden-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E7)
Sloučenina E6 (110 mg; 0,21 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (72 mg; 0,26 mmol) a triethylamin (0,8 ml; 0,57 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (22 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (70,5 mg; 0,26 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 100 g, hexan:ethylacetát = 3:2) s výtěžkem 120 mg (71 %) titulní sloučeniny E7 jako bílé pevné látky.
Rf 0,4 (hexan:ethylacetát = 3:2) ’H-NMR (270 MHz, CDCI3, TMS) δ (ppm):
11,4 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,14 (1H, tt, J = 7,8; 1,6 Hz), 4,40 (1H, dt, J = 10,6, 4,8 Hz), 4,33 - 3,90 (6H, m), 3,52 (1H, dd, J = 8,7; 3,9 Hz), 2,02 (3H, s), 1,64 (2H, m), 1,52 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,26 (22H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz);
[a]D 24 = -20,9° (c = 0,58; CHC13).
-55CZ 293041 B6 vi) Sůl trifluoroctové kyseliny a myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-DgIycero-D-galakto-non-2-enopyranózoátu (E8)
Sloučenina E7 (84 mg; 0,11 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4,7 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (0,85 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 8:2:1) s výtěžkem 82 mg (88 %) titulní sloučeniny E8 jako bílé pevné látky.
Rf 0,6 (ethylacetát:2-propanol:voda = 8:2:1) 'H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,83 (IH, d, J = 2,7 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 9,0; 2,7 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 9,0; <1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,17 (IH, t, J = 9,0 Hz), 3,90 - 3,74 (2H, m), 3,68 (IH, dd, J = 12,0; 4,5 Hz). 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz), 1,26 (24H, bs), 0.87 (3H, t, J = 6,2 Hz);
FAB-MS (positive): 529 (M+FT);
HR-MS vypočteno pro C26H49N4O7: 529,3597, nalezeno: 529,3605 (M+H+).
Příklad 2
Sůl trifluoroctové kyseliny a hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoátu (El2, sloučenina 87)
OH
COO(CH2)5CH3
II O
cf3cooh
i) Hexyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoát (E9)
Sloučenina E4 (940 mg; 2,6 mmol), 1-hexanol (0,66 g; 5,3 mmol) a 2-brom-l-ethylpyridinium tetrafluorborát (1,1 g; 4,0 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (47 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán tri-n-butylamin (1,9 ml; 8,0 mmol) a směs byla míchána na olejové lázni při 50 °C, 6 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 150 g, benzen:acetonitril = 2:1) s výtěžkem 560 mg (44 %) titulní sloučeniny E9 jako nahnědlé pevné látky.
Rf 0,43 (benzen:acetonitril = 2:1)
-56CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
6,53 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,92 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,48 (1H, bs), 4,41 - 4,29 (2H, m), 4,24 - 4,00 (7H, m), 3,63 (IH, bd, J = 7,3 Hz), 1,7 (2H, kvintet, J = 6,5 Hz), 1,40 (3H, s), 1,35 (9H, bs), 1,30 (3H, s), 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz);
[a]D 24 = +8° (c=0,4; CHC13).
ii) Hexyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (El 1)
Sloučenina E9 (533 mg; 1,1 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (25 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (190 mg; 0,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 2,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 50 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 303 mg (60 %) titulní sloučeniny E10 jako nahnědlé pevné pěny.
Rf 0,44 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1)
Sloučenina E10 (290 mg; 0,63 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (210 mg; 0,75 mmol) a triethylamin (0,22 ml; 1,6 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (15 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (220 mg; 0,8 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 75 g, hexan:ethylacetát = 1:1) s výtěžkem 273 mg (66 %) titulní sloučeniny El 1 jako bílé pevné látky.
Rf 0,38 (benzen .ethylacetát = 5:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
11,4 (IH, s), 8,64 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,99 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,78 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,33 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5,14 (IH, tt, J = 7,9; <1 Hz), 4,40 (IH, dt, J = 7,8, 5,7 Hz), 4,23 - 3,90 (7H, m), 3,51 (IH, dd, J = 8,2; 4,5 Hz), 2,01 (3H, s), 1,68 (2H, kvintet, J = 6,4), 1,51 (9H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,35 - 1,20 (6H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,4 Hz);
[a]D 24 =-22,0° (c = 0,5; CHC13).
iii) Sůl trifluoroctové kyseliny a hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoátu (E12)
Sloučenina Ell (158 mg; 0,24 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (8,0 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1,6 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 155 mg (100 %) titulní sloučeniny E12 jako bílé pevné látky.
Rf 0,8 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1)
-57CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 4,46 (IH, dd, J = 9,3; 2,4 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 10,4; 1,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,91 - 3,76 (2H, m), 3,66 (IH, bd, J = 9,3 Hz), 3,61 (IH, dd, J = 12,5; 6,3 Hz), 1,97 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 6,3 Hz), 1,40-1,10 (6H, m), 0,80 (3H, t, J = 6,3 Hz);
[a]D 24 = +18,1° (c = 0,48; CHC13).
Příklad 3
Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (El7, sloučenina 41)
OCO(CH2)12CH3
CF3COOH
COOH
CH3CNH
II O
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropy liden-7-O-myristoy l-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (Ε 13)
Sloučenina E3 (61 mg; 0,16 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3,0 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán myristoyl chlorid (0,54 ml; 0,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (24,1 mg; 0,2 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,028 ml; 0,2 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, benzen:ethylacetát =1:1) s výtěžkem 70 mg (74 %) titulní sloučeniny E13 jako bezbarvého transparentního sirupu.
Rf 0,42 (benzen:ethylacetát = 2:1) 1 H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (20H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-7-O-myristoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (Ε 14)
Sloučenina E13 (70 mg; 0,12 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (3,5 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (25 mg; 0,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl
-58CZ 293041 B6 oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 57 mg (84 %) titulní sloučeniny E14 jako bílé pevné látky.
Rf 0,49 (methylenchlorid: methanol = 10:1);
5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,27 (20H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (Ε 15)
Sloučenina E14 (57 mg; 0,1 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (34 mg;
0,12 mmol) a triethylamin (0,035 ml; 0,25 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (28 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (35 mg; 0,13 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 75 mg (100 %) titulní sloučeniny El5 jako bezbarvého transparentního sirupu.
Rf 0,33 (hexan:ethylacetát = 2:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
11,4 (IH, s), 8,64 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (IH, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (IH, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (IH, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (IH, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (IH, dd, J = 8,7;
I, 5 Hz), 4,23 (IH, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (20H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (El 6)
Sloučenina El5 (51 mg; 0,07 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (2 ml, 40x objem) a vody (0,5 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný (3,3 mg; 0,078 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 33 mg (66 %) sloučeniny E16 jako bílé pevné látky.
Rf 0,45 (methylenchlorid:methanol = 10:1);
’Η-NMR (270 MHz, CD3OD TMS) δ (ppm):
II, 4 (IH, s), 8,48 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (IH, tupý s), 5,90 (IH, bs), 5,30 (IH, bs), 5,10 (IH, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (20H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).
-59CZ 293041 B6
v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (El7)
Sloučenina E16 (33 mg; 0,046 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (1,6 ml, 50x objem) 5 při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (0,6 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda = 5:1) s výtěžkem 30 mg (84 %) titulní sloučeniny El7 jako nažloutlé pevné látky.
Rf 0,4 (2-propanol:voda = 5:1) ‘H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,63 (IH, d, J = 2,3 Hz), 4,49 (IH, dd, J = 9,3; 2,3 Hz), 4,39 (IH, d, J = 10,6 Hz), 4,25 - 4,00 (4H, m), 3,77 (IH, d, J = 9,3 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,92 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz);
FAB-MS (positive): 543 (M+H+);
HR-MS vypočteno pro C26H47N4O8: 543,3378, nalezeno: 553,3412 (M+H*).
[a]D 24 = +25° (c = 0,12; MeOH).
Příklad 4
Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9_0-hexanoyl-D30 glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E22, sloučenina 36)
OCO(CH2)4CH3
COOH
CH3CNH
O
CF3COOH
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,š,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyl iden-7-O-hexanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (El 8)
Sloučenina E3 (270 mg; 0,73 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (13,5 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán hexanoyl chlorid (0,14 ml; 1 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (110 mg; 0,9 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,13 ml; 0,9 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 19 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě
30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 75 g, benzen:ethylacetát = 1:1) s výtěžkem 220 mg (74 %) titulní sloučeniny El8 jako bezbarvého transparentního sirupu.
-60CZ 293041 B6
Rf0,45 (benzen:ethylacetát = 1:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
6,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,95 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5,3; 2,0 Hz), 4,69 (1H, dd,
J = 9,2; 2.6 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 10,6; 2,0 Hz), 4,38 (1H, q, J = 5,5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 9,5;
5.5 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,5; 5,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,59 (1H, ddd, J = 10,6; 9,2; 8,0 Hz), 2,44 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 2,36 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 2,01 (3H, s), 1,64 (2H, kvintet, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,35 - 1,30 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
[a]D 24 = +94,3° (c = 0,35; CHC13).
ii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-0-hexanoy!-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E20)
Sloučenina E18 (190 mg; 0,41 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (9,3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (70 mg; 0,38x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa)
2.5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. 20 Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 60 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 140 mg (80 %) titulní sloučeniny E19 jako nažloutlé pevné látky.
Rf 0,4 (ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1);
Sloučenina El9 (140 mg; 0,3 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (120 mg; 0,43 mmol) a triethylamin (0,12 ml; 0,86 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (7 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (110 mg; 0,41 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1,5 h. Reakční směs byla zředěna 30 ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 50 g, benzen:ethylacetát = 3:1) s výtěžkem 220 mg (100 %) titulní sloučeniny E20 jako bílé pevné pěny.
Rf 0,5 (benzen:ethylacetát = 3:1) ‘H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 6,3; 1,6 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,3 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 8,7;
1.5 Hz), 4,24 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,11 (1H, dd, J = 8,8; 6,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 8,8; 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 2,46 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 15,9; 7,4 Hz), 1,88 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,40 - 1,25 (4H, m),
0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
[a]D 24 = -28,3° (c = 0,4; CHC13).
iii) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izo- propyliden-7-0-hexanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E21)
Sloučenina E20 (180 mg; 0,26 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (10,8 ml, 60x objem) a vody (1,8 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (12 mg; 0,29 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 17 h. Po skončení reakce byla
-61 CZ 293041 B6 reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 50 g, methylenchlorid:methanol = 10:1) s výtěžkem 130 mg (75 %) sloučeniny E21 jako bílé pevné pěny.
Rf 0,24 (methylenchlorid:methanol = 10:1);
'H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) 6 (ppm):
11,4 (IH, bs), 8,52 (IH, bs), 5,95 (2H, bs), 5,32 (IH, bs), 5,15 (IH, bs), 4,60 - 4,10 (3H, m), 3,95 (IH, bs), 2,70 - 2,20 (2H, m), 1,89 (3H, m), 1,75 - 1,00 (28H, m), 0,85 (3H, m).
iv) Sůl trifiuoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-hexanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E22)
Sloučenina E21 (95 mg; 0,15 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4,8 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (0,95 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 20 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 4:2:1) s výtěžkem 54 mg (57 %) titulní sloučeniny E22 jako bílé pevné látky.
Rf 0,3 (ethylacetát:2-propanol:voda = 4:2:1) 'H-NMR (270 MHz, CD3OD) 5 (ppm):
5,53 (IH, d, J = 2,2 Hz), 4,50 - 4,00 (6H, m), 3,59 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,01 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,40 - 1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz);
IR (KBr) (cnf‘) 3333, 1665, 1617, 1401, 1385, 1176;
FAB-MS (positive): 431 (M+1-Γ);
HR-MS vypočteno pro Ci8H3iN4O8: 431,2165, nalezeno: 431,2125 (Μ+ΕΓ).
[a]D 24 = +29° (c = 0,2; MeOH).
Příklad 5
Sůl trifiuoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E27, sloučenina 38)
OCO(CH^6CH3
COOH
II O
CF3COOH
-62CZ 293041 B6
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E23)
Sloučenina E3 (185 mg; 0,5 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (5,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán oktanoyl chlorid (0,132 ml; 0,75 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (91 mg; 0,75 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,104 ml; 0,75 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, methylenchlorid:methanol = 50:1) s výtěžkem 150 mg (64 %) titulní sloučeniny E23 jako bezbarvého transparentního sirupu,
Rf 0,45 (methylenchlorid:methanol = 20:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,95 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 4,395 (1H, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (1H, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (1H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (1H, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (8H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktanyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E24)
Sloučenina E23 (130 mg; 0,28 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (6,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (46 mg; 0,3 5x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 95 mg (77 %) titulní sloučeniny E24 jako bílé pevné látky.
Rf 0,35 (n-hexan:ethylacetát = 2:1);
’Η-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
5,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (8H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E25)
Sloučenina E24 (90 mg; 0,2 mmol), Ν,Ν'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (83 mg;
0,30 mmol) a triethylamin (0,035 ml; 0,25 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (5 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (82 mg; 0,30 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 120 mg (88 %) titulní sloučeniny E25 jako bezbarvého transparentního sirupu.
-63CZ 293041 B6
Rf 0,30 (hexan:ethylacetát = 2:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,4 Hz). 5,37 (1H, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (1H. dd, J = 8,7;
I, 5 Hz), 4,23 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 9,6; 6.4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9.6; 6,4 Hz),
3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (8H. bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E26)
Sloučenina E25 (100 mg; 0,15 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (4 ml, 40x objem) a vody (1 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (7,0 mg; 0,165 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 56 mg (56 %) sloučeniny E26 jako bílé pevné látky.
Rf 0,35 (methylenchlorid:methanol =10:1);
'H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
II, 4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6.5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5 Hz), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).
v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-oktanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E27)
Sloučenina E26 (50 mg; 0,075 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda - 5:1) s výtěžkem 38 mg (88 %) titulní sloučeniny E27 jako nažloutlé pevné látky.
Rf 0,3 (2-propanol:voda = 5:1) 'H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,55 (1H, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (8H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);
FAB-MS (positive): 459 (M+FT);
[a]D 24 = +19,2° (c = 0,26; MeOH).
-64CZ 293041 B6
Příklad 6
Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dekanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E32, sloučenina 39)
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-dekanoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E28)
Sloučenina E3 (214 mg; 0,58 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (6,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán dekanoyl chlorid (0,152 ml; 0,87 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (106 mg; 0,87 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,12 ml; 0,87 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, methylenchlorid:methanol = 50:1) s výtěžkem 180 mg (63 %) titulní sloučeniny E28 jako bezbarvého transparentního sirupu.
Rf 0,56 (methylenchlorid:methanol = 20:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz) 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (12H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-dekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E29)
Sloučenina E28 (170 mg; 0,32 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (10,0 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (60 mg; O,35x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 120 mg (80 %) titulní sloučeniny E29 jako bílé pevné látky.
Rf 0,40 (n-hexan .‘ethylacetát = 2:1);
-65CZ 293041 B6 'H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s),
I, 60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,27 (12H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0izopropyliden-7-O-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E30)
Sloučenina E29 (100 mg; 0,21 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (87 mg; 0,31 mmol) a triethylamin (0,087 ml; 0,63 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (5 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (84 mg; 0,31 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědlo odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 120 mg (87 %) titulní sloučeniny E30 jako bezbarvého transparentního sirupu.
Rf 0,30 (hexan:ethylacetát = 2:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
II, 4 (IH, s), 8,46 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (IH, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (IH, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (IH, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (IH, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (IH, dd, J = 8,7;
I, 5 Hz), 4,23 (IH, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz),
3,80 (3H, s), 2,453 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (8H bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)quanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-O-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E31)
Sloučenina E30 (100 mg; 0,14 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (4 ml, 40x objem) a vody (1 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (6,5 mg; 0,154 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 53 mg (55 %) sloučeniny E31 jako bílé pevné látky.
Rf 0,38 (methylenchlorid:methanol = 10:1);
’H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
II, 4 (IH, s), 8,48 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (IH, tupý s), 5,90 (IH, bs), 5,30 (IH, bs), 5,10 (IH, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (IH, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (12H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).
-66CZ 293041 B6
v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E27)
Sloučenina E31 (40 mg; 0,057 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda = 5:1) s výtěžkem 30 mg (87 %) titulní sloučeniny E31 jako nažloutlé pevné látky.
Rf 0,3 (2-propanol :voda = 5:1) ‘H-NMR (270 MHz, CD3OD TMS) δ (ppm):
5.55 (IH, bs), 4,40-4,10 (7H, m), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s), 1,70- 1,50 (2H, m), 1,30 (12H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);
FAB-MS (positive): 487 (M+H+);
[a]D 24 = +17,2° (c = 0,15; MeOH).
Příklad 7
Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E37, sloučenina 42)
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-palmitoyl-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E3 3)
Sloučenina E3 (1,35 g; 3,66 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (10 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán palmitoyl chlorid (1,88 ml; 6,22 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (759 mg; 6,22 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,86 ml; 6,21 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 15 h. Po skončení reakce byla reakční směs byla zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, n-hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,42 g (64 %) titulní sloučeniny E33 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,53 (n-hexan:ethylacetát =1:1)
-67CZ 293041 B6 ’Η-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (24H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-palmitoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E34)
Sloučenina E33 (1,42 g; 2,34 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (15 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (477 mg; 0,34x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 2 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 1,16 g (85 %) titulní sloučeniny E34 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,18 (ethylacetát:methanol = 5:1);
’Η-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,27 (24H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)quanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-Oizopropyl iden-7-O-palm itoy l-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E3 5)
Sloučenina E34 (1,16 g; 2,0 mmol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (828 mg;
2,99 mmol) a triethylamin (0,42 ml; 3,03 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (12 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (813 mg; 2,99 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,0 g (61 %) titulní sloučeniny E35 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,52 (hexan:ethylacetát -2:1) ’Η-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
11,4 (IH, s), 8,46 (IH, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (IH, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (IH, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (IH, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (IH, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (IH, dd, J = 8,7; 1,5 Hz), 4,23 (IH, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (IH, dd, J = 9,6; 6,4 Hz),
3,80 (3H, s), 2,453 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (IH, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (24H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
-68CZ 293041 B6 iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2.3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-2~enopyranózová kyselina (E36)
Sloučenina E35 (61 mg; 0,07 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (1,2 ml, 40x objem) a vody (0,15 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (3,4 mg; 0,08 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 33 mg (55 %) sloučeniny E36 jako bezbarvé pěny.
Rf0,61 (ethylacetát:methanol = 10:1);
'H-NMR (270 MHz, CD3OD TMS) δ (ppm):
11,4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s). 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (24H, s), 1,39 (3H, s). 1,37 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).
v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E37)
Sloučenina E36 (289 mg; 0,36 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, ethylacetát:2-propanol:voda = 5:2:1) s výtěžkem 206 mg (84 %) titulní sloučeniny E37 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,44 (2-propanol:voda = 5:1) 'H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,55 (1H, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s),
1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (24H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);
FAB-MS (positive): 571 (M+H+);
[a]D 24 = +18,5° (c = 0,12; MeOH).
Příklad 8
Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy—4-guanidino-9-O-dodekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E42, sloučenina 40)
-69CZ 293041 B6
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-dodekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E3 8)
Sloučenina E3 (1,07 g; 2,89 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (11 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán dodekanoyl chlorid (529 mg; 4,33 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (529 mg; 4,33 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,6 ml; 4,33 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 2,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs byla zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, n-hexan-ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,07 g (67 %) titulní sloučeniny E38 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,44 (n-hexan:ethylacetát =1:1) ’H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (16H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-7-O-dodekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E39)
Sloučenina E38 (1,06 g; 1,92 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (10 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (353 mg; 0,33x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 1,5 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylcetát:methanol = 5:1) s výtěžkem 871 mg (86 %) titulní sloučeniny E39 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,36 (ethylacetát:methanol = 5:1);
1 H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
5,94 (IH, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (IH, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (IH, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (IH, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (IH, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (IH, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,27 (16H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
iii) Methyl 5-acetamido-4~(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-Oizopropyliden-7-0-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E40)
-70CZ 293041 B6
Sloučenina E39 (868 g; 1,65 mol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (940 mg; 3,4 mmol) a triethylamin (0,95 1; 6,90 mol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (10 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (926 mg; 3,4 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan.ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,3 g (100 %) titulní sloučeniny E40 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,52 (hexan:ethylacetát = 2:1) ‘H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
11.4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 8,7 Hz; 1,5 Hz), 4,23 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,6;
6.4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (16H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-O-izopropyliden-7-0-dodekanyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E41)
Sloučenina E40 (100 mg; 0,15 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (4 ml, 40x objem) a vody (1 ml, lOx objem) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (7 mg; 0,165 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována, přidán Dowex-50W. Dále byla reakční směs přefiltrována a ionex promyt methanolem. Filtrát byl spojen a oddestilován za sníženého tlaku, odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:2-propanol:voda = 10:2:1) s výtěžkem 56 mg (65 %) sloučeniny E41 jako bezbarvé pěny.
Rf0,61 (ethylacetát:methanol = 10:1);
’H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
11.4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (18H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (8H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).
v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy—4-guanidino-9-O-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E42)
Sloučenina E41 (50 mg; 0,075 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml, 50x objem) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml; lOx objem) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, 2-propanol:voda = 5:1) s výtěžkem 38 mg (88 %) titulní sloučeniny E42 jako nažloutlé pevné látky.
Rf 0,3 (2-propanol:voda = 5:1) *H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
-71 CZ 293041 B6
5,55 (IH, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J - 7,0 Hz), 2,00 (3H, s),
1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (8H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);
FAB-MS (positive): 515 (M+H+);
[a]D 24 = +20,5° (c = 0,08; MeOH).
Příklad 9
Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-oktadekanoylD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E47, sloučenina 43)
OCO(CH2)ieCH3
CF3COOH
COOH
i) Methyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E43)
Sloučenina E3 (1,10 g; 2,98 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (11 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán stearoyl chlorid (1,70 ml; 5,03 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (620 mg; 5,07 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Dále byl přidán triethylamin (0,7 ml; 5,05 mmol) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 15 h. Po skončení reakce byla reakční směs byla zředěna methanolem a míchána ještě 30 min. Dále byl přidán ethylacetát a nasycený solný roztok. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, n-hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 1,21 (64 %) titulní sloučeniny E43 jako bezbarvé pěny.
Rf0,51 (n-hexan: ethylacetát = 1:1) 'H-NMR (270 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm):
5,95 (IH, d, J = 2,7 Hz), 5,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,35 (IH, dd, J = 6,0; 1,8 Hz), 4,80 (IH, dd, J = 9,1; 2,7 Hz), 4,71 (IH, dd, J = 10,5; 1,8 Hz), 4,39 (IH, q, J = 6,0 Hz), 4,14 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,945 (IH, dd, J = 8,8; 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,45 (IH, ddd, J = 10,5; 9,1; 7,9 Hz), 2,41 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (IH, t, J = 7,5 Hz), 2,02 (3H, s), 1,63 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,26 (28H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
ii) Methyl 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E44)
Sloučenina E43 (1,20 g; 1,88 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (12 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán Lindlarův katalyzátor (399 mg; 0,33x objem) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 3 h. Po skončení reakce byla reakční směs přefiltrována, filtrační zbytek promyt ethanolem. Filtrát byl oddestilován za
-72CZ 293041 B6 sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 942 mg (80 %) titulní sloučeniny E44 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,37 (ethylacetát:methanol = 4:1);
‘H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
5,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 4,7; 1,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 7,1; 6,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 9,5; 1,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 8,7; 6,4 Hz), 3,87 (1H, t, J = 9,5), 3,78 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 9,5; 2,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,27 (28H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
iii) Methyl 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-Oizopropyliden-7-O-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózoát (E45)
Sloučenina E44 (916 g; 1,50 mol), N,N'-bis-t-butoxykarbonylthiomočovina (0,27 1; 1,95 mmol) a triethylamin (0,27 ml; 1,95 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (12 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byl přidán chlorid rtuťnatý (529 mg; 1,95 mmol) za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes Celit, filtr promyt ethylacetátem. Filtrát byl promyt nasyceným solným roztokem, vodná fáze extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, přefiltrována a rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 15 g, hexan:ethylacetát = 2:1) s výtěžkem 750 mg (59 %) titulní sloučeniny E45 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,29 (hexan:ethylacetát = 2:1) 'H-NMR (270 MHz, CDClj, TMS) δ (ppm):
11,4 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 6,4; 1,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 8,7; 2,4 Hz), 4,38 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 8,7;
I, 5 Hz), 4,23 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,6; 6,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,453 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 2,33 (1H, dt, J = 16,0; 7,5 Hz), 1,87 (3H, s), 1,61 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (28H, bs), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).
iv) 5-Acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoxykarbonyl)guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-8,9-0-izopropyliden-7-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózová kyselina (E46)
Sloučenina E45 (741 mg; 0,87 mmol) byla rozpuštěna ve směsi methanolu (15 ml) a vody (1,5 ml) a byl přidán hydroxid lithný monohydrát (38 mg; 0,91 mmol) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 h. Po skončení reakce byla reakční směs neutralizována roztokem 4N HC1 v dioxanu. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a odparek chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, ethylacetát:methanol = 10:1) s výtěžkem 430 mg (59 %) sloučeniny El6 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,40 (ethylacetát:methanol = 5:1);
'H-NMR (270 MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm):
II, 4 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, tupý s), 5,90 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,10 (1H, bs), 4,60 - 3,30 (7H, m), 2,48 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 2,32 (1H, dt, J = 13,5; 6,5 Hz), 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, kvintet, J = 6,5), 1,48 (24H, s), 1,39 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (28H, bs), 0,88 (3H, t, J = 6,5 Hz).
-73CZ 293041 B6
v) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktadekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranózové kyseliny (E47)
Sloučenina E46 (422 mg; 0,50 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml) při laboratorní teplotě. Postupně byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 h. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (Kieselgel 60, 5 g, ethylacetát:2propanokvoda = 5:2:1) s výtěžkem 300 mg (84 %) titulní sloučeniny E47 jako bezbarvé pěny.
Rf 0,44 (2-propanol:voda = 5:1) ‘H-NMR (270 MHz, CD3OD) 5 (ppm):
5,55 (IH, bs), 4,40 - 4,10 (7H, m), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 (3H, s),
1,70 - 1,50 (2H, m), 1,30 (28H, bs), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz);
FAB-MS (positive): 599 (M+H);
[a]D 24 = +19,8° (c = 0,15; MeOH).
Příklad 10
Sůl trifluoroctové kyseliny a cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetadeoxy-4-guanidino-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranózoátu (E48, sloučenina 89)
OH
COO(CH^15CH3 li o
cf3cooh
Sloučenina byla připravena analogickým postupem dle příkladu 1, místo myristyl alkoholu byl použit cetyl alkohol.
’Η-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,83 (IH, d, J = 2,7 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 9,0; 2,7 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 9,0; <1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,17 (IH, t, J = 9,0 Hz), 3,90 - 3,74 (2H, m), 3,68 (IH, dd, J = 12,0; 4,5 Hz), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz), 1,26 (28H, bs), 0,87 (3H, t, J = 6,2 Hz).
Příklad 11
Sůl trifluoroctové kyseliny a stearyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranózoátu (E49, sloučenina 91)
-74CZ 293041 B6
Sloučenina byla připravena analogickým postupem dle příkladu 1, místo myristyl alkoholu byl použit stearyl alkohol.
’H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
5,83 (IH, d, J = 2,7 Hz), 4,44 (IH, dd, J = 9,0; 2,7 Hz), 4,38 (IH, dd, J = 9,0; <1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,17 (IH, t, J = 9,0 Hz), 3,90 - 3,74 (2H, m), 3,68 (IH, dd, J = 12,0; 4,5 Hz), 3,65 (IH, d, J = 9,0 Hz), 1,99 (3H, s), 1,67 (2H, kvintet, J = 6,2 Hz), 1,26 (32H, bs), 0,87 (3H, t, J = 6,2 Hz).
Příklad přípravy 1
Byl připraven vodný roztok o složení: sloučenina příkladu 4 (10 % hmotn.), benzalkonium chlorid (0,04 % hmotn.), fenylethylalkohol (0,40 % hmotn.) a purifikovaná voda (89,56 % hmotn.).
Příklad přípravy 2
Byl připraven vodný roztok a organickým rozpouštědlem o složení: sloučenina příkladu 4 (10% hmotn.), benzalkonium chlorid (0,04 % hmotn.), polyethylenglykol 400 (10% hmotn.), propylenglykol (30 % hmotn.) a purifikovaná voda (39,96 % hmotn.).
Příklad přípravy 3
Byl připraven suchý prášek o složení: sloučenina příkladu 4 (40 % hmotn.) a laktóza (60 % hmotn.).
Příklad přípravy 4
Byl připraven aerosol o složení: sloučenina příkladu 4 (10 % hmotn.), lecitin (0,5 % hmotn.), Freon 11 (34,5 % hmotn.) a Freon 12 (55 % hmotn.).
Příklad testu 1
Inhibice sialidázy chřipkového viru
Do myší průdušnice (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, tělesná hmotnost 20 g) byla za anestezie zavedena kanyla a injikován fyziologický roztok pufrovaný fosfátovým pufrem (0,5 ml). Promývací roztok byl odsát z plic a postup třikrát opakován. Byly připraveny směsi
-75CZ 293041 B6 obsahující 1 pmol testované sloučeniny, množství promývacího roztoku z plic obsahující 0,01 mg proteinů a fyziologický roztok pufrovaný fosfátovým pufrem a tyto směsi o konečném objemu 100 μΐ byly inkubovány při 37 PC 1 až 3 dny. Po odebrání 10 μΐ vzorků z připravených reakčních směsí byla provedena sialidázová reakce v 32.5 mmol.r1 2-(N-morfolino)ethansulfonátovém pufru (pH 6,5) obsahujícím 40 mmol.r1 CaCh, jako zdroj sialidázy chřipkový virus A/PR/8/34 (ekvivalent 5x105 jednotek vytvářejících plak) a jako substrát 0,1 mmol.r1 4-methylumbelliferyl-N-acetyl-a-D-neuraminát amonný. Intenzita fluorescence 4-methylumbelliferonu uvolněného reakcí byla měřena při excitační vlnové délce 360 nm a 460 nm. Rovněž byla vypracována křivka závislosti koncentrace na inhibici vycházející z výsledků analogických pokusů, využívajících místo testovaných sloučenin Sloučeninu A (GG-167) v různých koncentracích. Ve vztahu k této křivce se pak udává množství testované sloučeniny s určitou inhibiční aktivitou na sialidázu.
Ačkoliv předkládané sloučeniny nevykazují přímou inhibiční aktivitu na sialidázu, vykazují inhibiční účinky v biologickém materiálu obsahujícím hydrolázu (např. promývací roztok z myších plic) podobné účinkům Sloučeniny A.
Příklad testu 2
Léčba infekce na myších, pokus-1
Byl připraven roztok obsahující 500 pfu (jednotky vytvářející plak) myšího chřipkového víru kmene A/PR/8/34 v 50 pmol.I'1 fosfátovém pufru obsahujícím 0,42% bovinní sérum albumin a tímto roztokem intranasálně infikovány myši (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, 20 g). Byly připraveny dávkové roztoky 0,6 pmol/kg/50 μΐ suspendováním testovaných předkládaných sloučenin ve fyziologickém roztoku a intranasálně podávány zvířatům celkem 3x, tj. 4 h před, 4 h po a 17 h po infikování virem. Test byl prováděn na skupinách po 7 nebo 8 zvířatech a výsledky byly vyjádřeny jako počet přeživších zvířat úměrný k počtu testovaných zvířat 6, 8 a 10 dní po infikování. Jako srovnávací sloučenina byla použita Sloučenina A (GG-167).
Tabulka 2
6. den | 8. den | 10. den | |
Fyziologický roztok | 1/7 | 0/7 | 0/7 |
Sloučenina A | 7/7 | 3/7 | 0/7 |
Sloučenina Př. 1 | 8/8 | 5/8 | 3/8 |
Sloučenina Př. 2 | 8/8 | 2/8 | 1/8 |
Ve skupině léčené sloučeninou A uhynula po 10 dnech od infikování všechna zvířata, naproti tomu, ve skupině léčené sloučeninou příkladu 1 nebo 2 přežilo 3 nebo 1 zvíře. Tyto výsledky naznačují, že předkládané sloučeniny příkladu 1 nebo 2 mají lepší terapeutické účinky proti chřipce než sloučenina A.
Příklad testu 3
Léčba infekce na myších, pokus-2
Byl připraven roztok obsahující 500 pfu (jednotky vytvářející plak) myšího chřipkového viru kmene A/PR/8/34 v 50 pmol.I“1 fosfátovém pufru obsahujícím 0,42% bovinní sérum albumin a tímto roztokem intranasálně infikovány myši (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, 20 g). Byly připraveny dávkové roztoky 0,9 pmol/kg/50 μΐ suspendováním testovaných předkládaných
-76CZ 293041 B6 sloučenin ve fyziologickém roztoku a intranasálně podávány zvířatům celkem 3x, tj. 4 h před, 4 h po a 17 h po infikování virem. Test byl prováděn na skupinách po 4 až 12 zvířatech a výsledky byly vyjádřeny jako počet přeživších zvířat úměrný k počtu testovaných zvířat 8 a 10 dní po infikování. Jako srovnávací sloučenina byla použita Sloučenina A (GG-167).
Tabulka 3
8. den | 10. den | |
Fyziologický roztok | 0/4 | 0/4 |
Sloučenina A | 0/8 | 0/8 |
Sloučenina Př. 1 | 4/12 | 2/12 |
Sloučenina Př. 10 | 10/12 | 5/12 |
Sloučenina Př. 11 | 11/11 | 5/11 |
Ve skupině léčené sloučeninou A uhynula po 10 dnech od infikování všechna zvířata, naproti tomu ve skupině léčené sloučeninou příkladu 1,10 nebo 11 přežilo 2 až 5 zvířat. Tyto výsledky naznačují, že předkládané sloučeniny příkladu 1, 10 a 11 mají lepší terapeutické účinky proti chřipce než sloučenina A.
Příklad testu 4
Léčba infekce na myších, pokus-3
Byl připraven roztok obsahující 500 pfu (jednotky vytvářející plak) myšího chřipkového viru kmene A/PR/8/34 v 50 μιηοΙ.Γ1 fosfátovém pufru obsahujícím 0,42% bovinní sérum albumin a tímto roztokem intranasálně infikovány myši (BALB/C, samice, 5 až 6 týdnů staré, 20 g). Byly připraveny dávkové roztoky 0,3 pmol/kg/50 μΐ suspendováním testovaných předkládaných sloučenin ve fyziologickém roztoku a intranasálně podávány zvířatům celkem 3x, tj. 4 h před, 4 h po a 17 h po infikování virem. Test byl prováděn na skupinách po 10 nebo 11 zvířatech a výsledky byly vyjádřeny jako počet přeživších zvířat úměrný k počtu testovaných zvířat 6 a 8 dní po infikování. Jako srovnávací sloučenina byla použita Sloučenina A (GG-167).
Tabulka 4
6. den | 8. den | |
Fyziologický roztok | 0/10 | 0/10 |
Sloučenina A | 10/10 | 1/10 |
Sloučenina Př. 3 | 10/10 | 10/10 |
Sloučenina Př. 4 | 10/10 | 6/10 |
Sloučenina Př. 5 | 11/11 | 10/11 |
Sloučenina Př. 6 | 11/11 | 10/11 |
Sloučenina Př. 7 | 10/10 | 3/10 |
Sloučenina Př. 8 | 11/11 | 2/11 |
Sloučenina Př. 9 | 10/10 | 4/10 |
Ve skupině léčené sloučeninou A přežilo po 10 dnech od infikování pouze 1 zvíře, naproti tomu, ve skupině léčené sloučeninou příkladů 3 až 9 přežilo 2 až 10 zvířat. Tyto výsledky naznačují, že předkládané sloučeniny příkladů 3 až 9 mají lepší terapeutické činky proti chřipce než sloučenina A.
-77 CZ 293041 B6
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny kyseliny neuraminové 1, předkládaného vynálezu, podléhají in vivo hydrolýze působením hydrolázy a vykazují vynikající inhibiční účinky na replikaci viru a inhibiční účinky na sialidázu. Sloučeniny kyseliny neuraminové 1 vykazují při podání myším infikovaným chřipkovým virem lepší terapeutické účinky, než Sloučenina A popsaná vWO91/16320 (Japonská PCT přihláška (Kokai) No. Hei 5-507068). Proto jsou sloučeniny kyseliny neuraminové 1 předkládaného vynálezu použitelné při terapii nebo prevenci (výhodně terapii) virových infekcí (výhodně virové chřipky).
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce 1:i COOW (1), kdeR1 je methyl, případně substituovaný jedním nebo více halogeny;R2, R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo alifatický C3-25 acyl; aW je H nebo esterový zbytek;ZA PODMÍNKY, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2, R3, R4 a W jsou současně H;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl, monofluormethyl nebo difluormethyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je H nebo alifatický C6.25 acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je H nebo alifatický C6-2o acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.-78CZ 293041 B6
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R3 je H nebo alifatický acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R3 je H nebo alifatický CH0 acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R3 je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R4 je H nebo alifatický acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R4 je H nebo alifatický C^o acyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R4 je H nebo hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je alifatický C3_25 acyl a R3 a R4 jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je alifatický C6_25 acyl a R3 a R4 jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je alifatický C6_20 acyl a R3 a R4 jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2 je hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, dodekanoyl, myristoyl, palmitoyl nebo stearoyl a R3 a R4 jsou současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je H nebo Ci_i8 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je esterový zbytek, nebo její farmaceutický přijatelná sůl.
- 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde W je C6-18 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2, R3 a R4 jsou současně H a W je esterový zbytek, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R2, R3 a R4 jsou současně H a W je Cg_i8 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 24. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl případně substituovaný jedním nebo více fluory, R2 je alifatický C3_2s acyl, R3 a R4 jsou současně H a W je H nebo esterový zbytek, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.-79CZ 293041 B6
- 25. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl, R2 je alifatický C6-25 acyl, R3 a R4 jsou současně H a W je H nebo Ci_ig alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 26. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl, R2 je alifatický C6-20 acyl, R3, R4 a W jsou 5 současně H, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 27. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl, případně substituovaný jedním nebo více fluory, R2, R3, R4 jsou současně H a W je esterový zbytek, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.10
- 28. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je methyl, R2, R3, R4 jsou současně H a W je Cfr_i8 alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 29. Sloučenina podle nároku 1 volená ze skupiny látek:5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-hexanoyl-D-glycero-D-galakto-non-215 enopyranozová kyselina5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-oktanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-dekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina20 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-O-dodekanoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-myristoyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-palmitoyl-D-glycero-D-galakto-non-225 enopyranozová kyselina5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-9-0-stearolyl-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranozová kyselina hexyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát
- 30 myristyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy—4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát cetyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranozoát stearyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galakto-non-2-eno35 pyranozoát30. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 31. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva na léčbu nebo prevenci virových infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21345696 | 1996-08-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ36599A3 CZ36599A3 (cs) | 1999-06-16 |
CZ293041B6 true CZ293041B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=16639524
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1999365A CZ293041B6 (cs) | 1996-08-13 | 1997-08-12 | Sloučeniny kyseliny neuraminové |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0934939B1 (cs) |
KR (1) | KR100526666B1 (cs) |
CN (1) | CN1126752C (cs) |
AT (1) | ATE239006T1 (cs) |
AU (1) | AU723994B2 (cs) |
CA (1) | CA2263336C (cs) |
CZ (1) | CZ293041B6 (cs) |
DE (1) | DE69721553T2 (cs) |
DK (1) | DK0934939T3 (cs) |
ES (1) | ES2198002T3 (cs) |
HK (1) | HK1022687A1 (cs) |
HU (1) | HU226130B1 (cs) |
IL (1) | IL128358A (cs) |
NO (1) | NO319321B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334101A (cs) |
PT (1) | PT934939E (cs) |
RU (1) | RU2169145C2 (cs) |
WO (1) | WO1998006712A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
AU2001252578A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Sankyo Company Limited | Preventives for influenza |
AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
WO2002076980A1 (fr) * | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acide sialique |
WO2002092555A1 (fr) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acides sialiques |
WO2003022841A1 (en) * | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Intermediates for preparing neuraminidase inhibitor conjugates |
TWI546306B (zh) * | 2007-04-11 | 2016-08-21 | 第一三共股份有限公司 | 神經胺酸衍生物之製造方法 |
CN102532080A (zh) * | 2010-12-29 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型唾液酸衍生物及其制备方法,包含该衍生物的药物组合物,以及其用途 |
WO2012114350A1 (en) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of zanamivir |
RU2520836C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-06-27 | Александр Васильевич Иващенко | (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK282950B6 (sk) * | 1990-04-24 | 2003-01-09 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Deriváty alfa-D-neuramínovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze |
CA2081068C (en) * | 1991-10-23 | 2005-11-29 | Laurence Mark Von Itzstein | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of .alpha.-d-neuraminic acid |
AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-08-12 PT PT97934769T patent/PT934939E/pt unknown
- 1997-08-12 DE DE69721553T patent/DE69721553T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 HU HU9903632A patent/HU226130B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 EP EP97934769A patent/EP0934939B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 CA CA002263336A patent/CA2263336C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-12 DK DK97934769T patent/DK0934939T3/da active
- 1997-08-12 AU AU37858/97A patent/AU723994B2/en not_active Ceased
- 1997-08-12 AT AT97934769T patent/ATE239006T1/de active
- 1997-08-12 KR KR10-1999-7001217A patent/KR100526666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 IL IL12835897A patent/IL128358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 WO PCT/JP1997/002810 patent/WO1998006712A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-08-12 ES ES97934769T patent/ES2198002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 NZ NZ334101A patent/NZ334101A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 RU RU99105348/04A patent/RU2169145C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CZ CZ1999365A patent/CZ293041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CN CN97198571A patent/CN1126752C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-12 NO NO19990672A patent/NO319321B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-18 HK HK00100306A patent/HK1022687A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL128358A (en) | 2003-04-10 |
CN1126752C (zh) | 2003-11-05 |
NO319321B1 (no) | 2005-07-11 |
WO1998006712A1 (fr) | 1998-02-19 |
HK1022687A1 (en) | 2000-08-18 |
EP0934939A4 (cs) | 1999-09-15 |
CZ36599A3 (cs) | 1999-06-16 |
AU723994B2 (en) | 2000-09-07 |
EP0934939A1 (en) | 1999-08-11 |
CA2263336A1 (en) | 1998-02-19 |
NO990672D0 (no) | 1999-02-12 |
KR20000029971A (ko) | 2000-05-25 |
NZ334101A (en) | 2001-07-27 |
HU226130B1 (en) | 2008-05-28 |
HUP9903632A3 (en) | 2002-04-29 |
KR100526666B1 (ko) | 2005-11-08 |
IL128358A0 (en) | 2000-01-31 |
PT934939E (pt) | 2003-07-31 |
AU3785897A (en) | 1998-03-06 |
CN1232461A (zh) | 1999-10-20 |
HUP9903632A2 (hu) | 2001-08-28 |
CA2263336C (en) | 2007-03-13 |
DK0934939T3 (da) | 2003-07-21 |
NO990672L (no) | 1999-04-13 |
ES2198002T3 (es) | 2004-01-16 |
DE69721553T2 (de) | 2004-07-22 |
RU2169145C2 (ru) | 2001-06-20 |
DE69721553D1 (de) | 2003-06-05 |
ATE239006T1 (de) | 2003-05-15 |
EP0934939B1 (en) | 2003-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AP249A (en) | Anti-viral compounds. | |
RU2124509C1 (ru) | Производные нейраминовой кислоты, или их фармацевтически приемлемые соли, или их сложные эфиры, а также фармацевтическая композиция, обладающая сиалидазу-ингибирующей активностью | |
JPS59175498A (ja) | 新規なジフルオロ抗ウイルス剤 | |
US6509359B1 (en) | Pyrrolidin-2-one compounds and their use as neuraminidase inhibitors | |
CZ293041B6 (cs) | Sloučeniny kyseliny neuraminové | |
EP0833825B1 (en) | 6-carboxamido dihydropyran derivatives | |
JPS6363547B2 (cs) | ||
JP3712158B2 (ja) | ノイラミン酸化合物を含有する抗インフルエンザ薬 | |
JP4151800B2 (ja) | ノイラミン酸化合物 | |
EP0319050B1 (en) | Griseolic acid derivatives, their preparation and their use | |
MXPA99001527A (en) | Neuraminic acid compounds | |
JP2001253828A (ja) | 抗生物質a−500359及び誘導体を含有する抗菌剤 | |
JP2000154187A (ja) | 抗生物質a―500359及び誘導体 | |
JPH0441497A (ja) | 2′,3′―ジデオキシシチジン誘導体及びその製造法 | |
JPH1036386A (ja) | 4−n−アシル−2−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130812 |