JPH0441497A - 2′,3′―ジデオキシシチジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
2′,3′―ジデオキシシチジン誘導体及びその製造法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(イ)産業上の利用分野
本発明は2’ 、 3’ −デオキシシチジン誘導体及
びその製造法に関する。
びその製造法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、2′、3’ −ジデオキシ
シチジンモノリン酸のエステル類及びその製造法に関し
、かかる化合物は、例えば、後天性免疫不全症候群、い
わゆるエイズ(AIDS)ウィルス(HIV)等のレト
ロウィルス、単純ヘルペスウィルス(H3V) 、水痘
−帯状包疹ウィルス(VZV) 、サイトメガロウィル
ス(CMV)等のDNAウィルスの増殖阻害活性を有す
る抗ウィルス剤として、これらのウィルス性疾患の治療
に有用である。ま、た、本発明の2’ 、 3’ −ジ
デオキシシチジン誘導体は、癌の増殖阻害活性を有する
薬物として癌の治療に、さらに、真菌、細菌、リケッチ
ア、マイコプラズマ、クラミジア等の増殖阻害活性を有
する薬物として、これらの感染症の治療に有用であると
期待される。
シチジンモノリン酸のエステル類及びその製造法に関し
、かかる化合物は、例えば、後天性免疫不全症候群、い
わゆるエイズ(AIDS)ウィルス(HIV)等のレト
ロウィルス、単純ヘルペスウィルス(H3V) 、水痘
−帯状包疹ウィルス(VZV) 、サイトメガロウィル
ス(CMV)等のDNAウィルスの増殖阻害活性を有す
る抗ウィルス剤として、これらのウィルス性疾患の治療
に有用である。ま、た、本発明の2’ 、 3’ −ジ
デオキシシチジン誘導体は、癌の増殖阻害活性を有する
薬物として癌の治療に、さらに、真菌、細菌、リケッチ
ア、マイコプラズマ、クラミジア等の増殖阻害活性を有
する薬物として、これらの感染症の治療に有用であると
期待される。
(17)従来技術及び発明が解決しようとする課題2’
、 3’−ジデオキシシチジン(ddC)は、1nv
itroで強いHIVの増殖阻害活性を持つことが知ら
れ、臨床開発が急がれている。しかしながら、現在唯一
のエイズ治療薬である3′−アジド−3′デオキシシチ
ジン(AZT>と比べ血中半減期が短く、消化管等から
の吸収効率が悪いことが動物実験等から予測されている
。したがって、大量、頻回投与はさけられないと考えら
れ、それによる副作用発現が懸念されている。
、 3’−ジデオキシシチジン(ddC)は、1nv
itroで強いHIVの増殖阻害活性を持つことが知ら
れ、臨床開発が急がれている。しかしながら、現在唯一
のエイズ治療薬である3′−アジド−3′デオキシシチ
ジン(AZT>と比べ血中半減期が短く、消化管等から
の吸収効率が悪いことが動物実験等から予測されている
。したがって、大量、頻回投与はさけられないと考えら
れ、それによる副作用発現が懸念されている。
かかるddeの欠点を克服する試みとして、ddeの5
′−位水酸基をアシル化、アルキル化またはベンジル化
等した誘導体が知られている(例えば、WO38107
532号明細書)。
′−位水酸基をアシル化、アルキル化またはベンジル化
等した誘導体が知られている(例えば、WO38107
532号明細書)。
このddeは、ウィルスその他の病原体の感染細胞など
に取り込まれ、キナーゼの作用により、5′−位リン酸
化物に変換されてDNAの合成、又、HIVのごときレ
トロウィルスにあっては逆転写酵素を阻害することが知
られている。従って、ddeの5′−位がリン酸化され
た2′、3’ −ジデオキシシチジン 5′−ホスフェ
ートを細胞内に導入すれば、ddeよりも高い活性を発
現し得るのみならず、キナーゼが欠損あるいは低下して
いる場合にも薬効を発現することが期待される。しかし
ながら、−aに上記のごときホスフェート類は、その低
い膜通過性のために、直接細胞内に導入することは困難
である。本発明者等は鋭意検討の結果、ddC5’−モ
ノホスフェートをそのアルキルエステル誘導体とした場
合に、細胞感染のウィルスに対して、直接強い抗ウィル
ス作用を示し得ることを知見し、その作用機序としてこ
れらの誘導体が細胞内のddC5’−ホスフェート濃度
を効果的に上昇させることができることによるものとの
考察を通して本発明に到達したものである。
に取り込まれ、キナーゼの作用により、5′−位リン酸
化物に変換されてDNAの合成、又、HIVのごときレ
トロウィルスにあっては逆転写酵素を阻害することが知
られている。従って、ddeの5′−位がリン酸化され
た2′、3’ −ジデオキシシチジン 5′−ホスフェ
ートを細胞内に導入すれば、ddeよりも高い活性を発
現し得るのみならず、キナーゼが欠損あるいは低下して
いる場合にも薬効を発現することが期待される。しかし
ながら、−aに上記のごときホスフェート類は、その低
い膜通過性のために、直接細胞内に導入することは困難
である。本発明者等は鋭意検討の結果、ddC5’−モ
ノホスフェートをそのアルキルエステル誘導体とした場
合に、細胞感染のウィルスに対して、直接強い抗ウィル
ス作用を示し得ることを知見し、その作用機序としてこ
れらの誘導体が細胞内のddC5’−ホスフェート濃度
を効果的に上昇させることができることによるものとの
考察を通して本発明に到達したものである。
本発明により、エイズに対しより高い治療効果が得られ
ることはもとより、低毒性で活性が高いより優れた薬剤
の開発が待たれている他のウィルス性疾患、癌、真菌感
染症、細菌感染症、リケッチア感染症、マイコプラズマ
感染症、クラミジア感染症にも治療効果が期待できる。
ることはもとより、低毒性で活性が高いより優れた薬剤
の開発が待たれている他のウィルス性疾患、癌、真菌感
染症、細菌感染症、リケッチア感染症、マイコプラズマ
感染症、クラミジア感染症にも治療効果が期待できる。
(ハ)課題を解決するための手段
すなわち、本発明は、下記式[I]、
NHR+
で表わされる2′、3’ −ジデオキシシチジン誘導体
及びその薬理学的に許容される塩、ならびにその製造法
である。
及びその薬理学的に許容される塩、ならびにその製造法
である。
前記式[工]において、Aは炭素数1〜3oの飽和また
は不飽和の2価の脂肪族炭化水素基を表わす。炭化水素
基は直鎖状のものであっても分枝を有しているものであ
ってもよい。不飽和の炭化水素基とは、任意の位置に二
重結合または三重結合を1〜5個、特に好ましくは1〜
3個有するものをいう。
は不飽和の2価の脂肪族炭化水素基を表わす。炭化水素
基は直鎖状のものであっても分枝を有しているものであ
ってもよい。不飽和の炭化水素基とは、任意の位置に二
重結合または三重結合を1〜5個、特に好ましくは1〜
3個有するものをいう。
前記式[I]において、Yが水素原子の場合nは1を表
わし、基Y−(A)、はH−Aと表わされるが、これは
炭素数が1〜3oの飽和または不飽和の1価の脂肪族炭
化水素基を表わす。
わし、基Y−(A)、はH−Aと表わされるが、これは
炭素数が1〜3oの飽和または不飽和の1価の脂肪族炭
化水素基を表わす。
かかる飽和の脂肪族炭化水素基の例としては、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基(C,t)、ヘキシル基(C6)、ヘプチル基(C7
)、オクチル基(C8)、ノニル基(C9)、デシル基
(C1o)、ウンデシル基(C11)、ドデシル基(C
12) 、)リゾシル基<C13)、テトラデシル基(
C14)、ペンタデシル基(Cx5)、ヘキサデシル基
(C□6〉、ヘプタデシル基(C17)、オクタデシル
基(Czar、ノナデシル基(C19)、エイコシル基
(C20)、ヘンエイコシル基(C21)、トコシル基
(C22>、トリコシル基(C23)、テトラデシル基
(C24)、ベンタコシル基(C25)、ヘキサデシル
基(C26)、ヘプタデシル基(C27)、オフタコシ
ル基(C28)、ノナデシル基(C29> 、)リアコ
ンチル基(C30)、イソプロピル基、イソブチル基、
5ee−ブチル基、tert−ブチル基、インペンチル
基、2−ウンデシル基、2−メチル−2−ウンデシル基
、3−ドデシル基、2−テトラデシル基、2−メチル−
2−テトラデシル基、4−メチル−2−テトラデシル基
、2−ペンタデシル基、2−メチル−2−ペンタデシル
基、2−メチル−3−ヘキサデシル基、2−ヘプタデシ
ル基、2−メチル−2−ヘプタデシル基、2−ノナデシ
ル基、2−メチル−2−ノナデシル基、3−エチル−3
−エイコシル基、2−ヘンエイコシル基、2−メチル−
2−ヘンエイコシル基、2−トリコシル基、2−メチル
−2−トリコシル基、4,6−シメチルー2−トリコシ
ル基等を挙げることができるがこれらに限定されるもの
ではない。
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基(C,t)、ヘキシル基(C6)、ヘプチル基(C7
)、オクチル基(C8)、ノニル基(C9)、デシル基
(C1o)、ウンデシル基(C11)、ドデシル基(C
12) 、)リゾシル基<C13)、テトラデシル基(
C14)、ペンタデシル基(Cx5)、ヘキサデシル基
(C□6〉、ヘプタデシル基(C17)、オクタデシル
基(Czar、ノナデシル基(C19)、エイコシル基
(C20)、ヘンエイコシル基(C21)、トコシル基
(C22>、トリコシル基(C23)、テトラデシル基
(C24)、ベンタコシル基(C25)、ヘキサデシル
基(C26)、ヘプタデシル基(C27)、オフタコシ
ル基(C28)、ノナデシル基(C29> 、)リアコ
ンチル基(C30)、イソプロピル基、イソブチル基、
5ee−ブチル基、tert−ブチル基、インペンチル
基、2−ウンデシル基、2−メチル−2−ウンデシル基
、3−ドデシル基、2−テトラデシル基、2−メチル−
2−テトラデシル基、4−メチル−2−テトラデシル基
、2−ペンタデシル基、2−メチル−2−ペンタデシル
基、2−メチル−3−ヘキサデシル基、2−ヘプタデシ
ル基、2−メチル−2−ヘプタデシル基、2−ノナデシ
ル基、2−メチル−2−ノナデシル基、3−エチル−3
−エイコシル基、2−ヘンエイコシル基、2−メチル−
2−ヘンエイコシル基、2−トリコシル基、2−メチル
−2−トリコシル基、4,6−シメチルー2−トリコシ
ル基等を挙げることができるがこれらに限定されるもの
ではない。
不飽和の脂肪族炭化水素基の例としては、例えば、アリ
ル基、3−ブテニル基、インブテニル基、2−へキセニ
ル基、3−へキセニル基、4−オクテニル基、2−オク
テニル基、3−ノネニル基、2−デセニル基、2−ドデ
セニル基、2−トリデセニル基、4−テトラデセニル基
、4−ペンタデセニル基、2−へキサデセニル基、9−
へキサデセニル基、9−へブタデセニル基、シス−6−
オクタデセニル基、シス−9−オクタデセニル基、トラ
ンス−11−オクタデセニル基、2−エイコシニル基、
2−トリアコンテニル基、ゲラニル基、2.5−デカジ
ェニル基、2.5.8−テトラゾカシイニル基、リノリ
ル基、リルニル基、アラキトニル基、エイコサペンタイ
ニル基、プロピニル基、3−ブチニル基、3−ペンチニ
ル基、4−オクテニル基、2−デシニル基、3−テトラ
デシニル基、3.5−テトラゾカシイニル基、3−オク
タデシニル基、4−エイコシニル基、エイコサペンタイ
ニル基、テトラゾカー3−エン−6−イニル基、オクタ
デカ−3−エン−6−イニル基が挙げられる。
ル基、3−ブテニル基、インブテニル基、2−へキセニ
ル基、3−へキセニル基、4−オクテニル基、2−オク
テニル基、3−ノネニル基、2−デセニル基、2−ドデ
セニル基、2−トリデセニル基、4−テトラデセニル基
、4−ペンタデセニル基、2−へキサデセニル基、9−
へキサデセニル基、9−へブタデセニル基、シス−6−
オクタデセニル基、シス−9−オクタデセニル基、トラ
ンス−11−オクタデセニル基、2−エイコシニル基、
2−トリアコンテニル基、ゲラニル基、2.5−デカジ
ェニル基、2.5.8−テトラゾカシイニル基、リノリ
ル基、リルニル基、アラキトニル基、エイコサペンタイ
ニル基、プロピニル基、3−ブチニル基、3−ペンチニ
ル基、4−オクテニル基、2−デシニル基、3−テトラ
デシニル基、3.5−テトラゾカシイニル基、3−オク
タデシニル基、4−エイコシニル基、エイコサペンタイ
ニル基、テトラゾカー3−エン−6−イニル基、オクタ
デカ−3−エン−6−イニル基が挙げられる。
これらの中で特に好ましいのは、炭素数が1〜24の飽
和または不飽和の脂肪族炭化水素基である。
和または不飽和の脂肪族炭化水素基である。
前記式[I]において、Yがアリール基の場合は、かか
るアリール基として、例えば、フェニル基、ナフチル基
、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
るアリール基として、例えば、フェニル基、ナフチル基
、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
前記式[I]において、Yが置換アリール基の場合、か
かる置換アリール基は、例えば、上述のアリール基上に
1乃至数個の置換基が導入されたものである。置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子、炭素数1〜20の直鎖
状または分枝を有する飽和または不飽和の脂肪族炭化水
素基、炭素数1〜20の直鎖状または分枝を有するアシ
ル基および不飽和アシル基、炭素数1〜10の直鎖状ま
たは分枝を有するアルキルオキシ基および不飽和アルキ
ルオキシ基、炭素数1〜10の直鎖状または分枝を有す
るアシルオキシ基および不飽和アシルオキシ基等が挙げ
られる。更に具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン原子;メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基
、3−メチルブチル基、ヘキシル基、2−ヘキシル基、
ヘプチル基、3−へブチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシル
基、8−エチルデシル基、3−ブチル−テトラデシル基
等のアルキル基;ビニル基、アリル基、3−ブテニル基
、イソペンテニル基、3−へキセニル基、4−デセニル
基、6−テトラデセニル基、3−メチル−4−オクテニ
ル基、7−エチル−5−メチル−3−デセニル基、2,
4−へキサジェニル基、エチニル基、プロパギル基、3
−ブチニル基、2−ペンチニル基、6−オクテニル基、
5−デシニル基、3,5−デカシイニル基等の不飽和脂
肪族炭化水素基;ホルミル基、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、インブタノイル基、ペンタノイル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、
6−メチルヘプタノイル基、デカノイル基、テトラデカ
ノイル基、オクタデカノイル基、アクリロイル基、2−
ブテノイル基、4−ヘキセノイル基、5−デシノイル基
等のアシル基:メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキ
シ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキ
シ基、インプロポキシ基、インブトキシ基、イソアミル
オキシ基、4−エチルへキシルオキシ基、3−プロピル
へブチルオキシ基、アリルオキシ基、2−ブテニルオキ
シ基、イソペンテニルオキシ基、プロパギルオキシ基、
3−オクチニルオキシ基等のアルコキシ基;ホルミルオ
キシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノ
イルオキシ基、インブタノイルオキシ基、ペンタノイル
オキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基
、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ノナ
ノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、アクリロイルオ
キシ基、2−ブテノイルオキシ基、4−ヘキセノイルオ
キシ基、5−デシノイルオキシ基等のアシルオキシ基が
例示される。
かる置換アリール基は、例えば、上述のアリール基上に
1乃至数個の置換基が導入されたものである。置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子、炭素数1〜20の直鎖
状または分枝を有する飽和または不飽和の脂肪族炭化水
素基、炭素数1〜20の直鎖状または分枝を有するアシ
ル基および不飽和アシル基、炭素数1〜10の直鎖状ま
たは分枝を有するアルキルオキシ基および不飽和アルキ
ルオキシ基、炭素数1〜10の直鎖状または分枝を有す
るアシルオキシ基および不飽和アシルオキシ基等が挙げ
られる。更に具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン原子;メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基
、3−メチルブチル基、ヘキシル基、2−ヘキシル基、
ヘプチル基、3−へブチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシル
基、8−エチルデシル基、3−ブチル−テトラデシル基
等のアルキル基;ビニル基、アリル基、3−ブテニル基
、イソペンテニル基、3−へキセニル基、4−デセニル
基、6−テトラデセニル基、3−メチル−4−オクテニ
ル基、7−エチル−5−メチル−3−デセニル基、2,
4−へキサジェニル基、エチニル基、プロパギル基、3
−ブチニル基、2−ペンチニル基、6−オクテニル基、
5−デシニル基、3,5−デカシイニル基等の不飽和脂
肪族炭化水素基;ホルミル基、アセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基、インブタノイル基、ペンタノイル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、
6−メチルヘプタノイル基、デカノイル基、テトラデカ
ノイル基、オクタデカノイル基、アクリロイル基、2−
ブテノイル基、4−ヘキセノイル基、5−デシノイル基
等のアシル基:メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキ
シ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキ
シ基、インプロポキシ基、インブトキシ基、イソアミル
オキシ基、4−エチルへキシルオキシ基、3−プロピル
へブチルオキシ基、アリルオキシ基、2−ブテニルオキ
シ基、イソペンテニルオキシ基、プロパギルオキシ基、
3−オクチニルオキシ基等のアルコキシ基;ホルミルオ
キシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノ
イルオキシ基、インブタノイルオキシ基、ペンタノイル
オキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基
、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ノナ
ノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、アクリロイルオ
キシ基、2−ブテノイルオキシ基、4−ヘキセノイルオ
キシ基、5−デシノイルオキシ基等のアシルオキシ基が
例示される。
置換基として特に好ましいのは、ハロゲン原子、炭素数
1〜8個のアルキル基または炭素数1〜8個のアシル基
である。
1〜8個のアルキル基または炭素数1〜8個のアシル基
である。
前記式[工]のYがアリール基または置換アリール基の
場合には、nが1でAは炭素数3〜8個の飽和または不
飽和の脂肪族炭化水素基であるか、あるいはnが0、す
なわちアリール基または置換アリール基が直接酸素原子
に結合しているものが特に好ましい。
場合には、nが1でAは炭素数3〜8個の飽和または不
飽和の脂肪族炭化水素基であるか、あるいはnが0、す
なわちアリール基または置換アリール基が直接酸素原子
に結合しているものが特に好ましい。
前記式[I]のYが保護されたヒドロキシ基の場合、か
かる保護されたヒドロキシ基としては、例えば、ホルミ
ルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブ
タノイルオキシ基、・インブタノイルオキシ基、ペンタ
ノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオ
キシ基、へ1タノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基
、ノナノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、アクリロ
イルオキシ基、2−ブテノイルオキシ基、4−ヘキセノ
イルオキシ基、5−デシノイルオキシ基等のアシロキシ
基;トリメチルシリルオキシ基、 tertブチルジメ
チルシリルオキシ基、イソプロピルジメチルシリルオキ
シ基、トリベンジルシリルオキシ基、トリイソプロピル
シリルオキシ基等のシリルオキシ基が挙げられる。
かる保護されたヒドロキシ基としては、例えば、ホルミ
ルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブ
タノイルオキシ基、・インブタノイルオキシ基、ペンタ
ノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオ
キシ基、へ1タノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基
、ノナノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、アクリロ
イルオキシ基、2−ブテノイルオキシ基、4−ヘキセノ
イルオキシ基、5−デシノイルオキシ基等のアシロキシ
基;トリメチルシリルオキシ基、 tertブチルジメ
チルシリルオキシ基、イソプロピルジメチルシリルオキ
シ基、トリベンジルシリルオキシ基、トリイソプロピル
シリルオキシ基等のシリルオキシ基が挙げられる。
前記式[I]のYがアルコキシ基の場合、かかるアルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシル
オキシ基、ヘアチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシ
ルオキシ基、インプロポキシ基、インブトキシ基、イン
アミルオキシ基、4−エチルへキシルオキシ基、3−プ
ロピルへブチルオキシ基、アリルオキシ基、2−ブテニ
ルオキシ基、イソペンテニルオキシ基、プロパギルオキ
シ基、3−オクチニルオキシ基等のアルコキシ基が例示
される。
キシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシル
オキシ基、ヘアチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシ
ルオキシ基、インプロポキシ基、インブトキシ基、イン
アミルオキシ基、4−エチルへキシルオキシ基、3−プ
ロピルへブチルオキシ基、アリルオキシ基、2−ブテニ
ルオキシ基、イソペンテニルオキシ基、プロパギルオキ
シ基、3−オクチニルオキシ基等のアルコキシ基が例示
される。
前記式[I]においてYがアシル基の場合、がかるアシ
ル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、10
パノイル基、ブタノイル基、インブタノイル基、ペンタ
ノイル基、ビバロ1′ル基、ヘキサノイル基、オクタノ
イル基、6−メチルヘプタノイル基、デカノイル基、テ
トラデカノイル基、オクタデカノイル基、アクリロイル
基、2ブテノイル基、4−ヘキセノイル基、5−デシノ
イル基等のアシル基が例示される。
ル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、10
パノイル基、ブタノイル基、インブタノイル基、ペンタ
ノイル基、ビバロ1′ル基、ヘキサノイル基、オクタノ
イル基、6−メチルヘプタノイル基、デカノイル基、テ
トラデカノイル基、オクタデカノイル基、アクリロイル
基、2ブテノイル基、4−ヘキセノイル基、5−デシノ
イル基等のアシル基が例示される。
前記式III]においてYが、保護されたカルボキシ基
の場合、かかる保護されたカルボキシ基としては、例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロピルオキシカルボニlし基、ブトキシカルボニlし基
、ペンチルオキシカlレボニル基、インプロポキシカル
ボニル基、4−エチルヘキシlレオキシカlレボニlし
基、アリルオキシカルボニル ロパギルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基が例示される。
の場合、かかる保護されたカルボキシ基としては、例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロピルオキシカルボニlし基、ブトキシカルボニlし基
、ペンチルオキシカlレボニル基、インプロポキシカル
ボニル基、4−エチルヘキシlレオキシカlレボニlし
基、アリルオキシカルボニル ロパギルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基が例示される。
前記式[I]において、Yが保護されたアミノ基の場合
、かかる保護されたアミン基としては、例えば、2,2
.2−)リクロロエチルアミノ基、11−ジメチルプロ
ペニルアミノ基、t−ブチルアミノ基、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基。
、かかる保護されたアミン基としては、例えば、2,2
.2−)リクロロエチルアミノ基、11−ジメチルプロ
ペニルアミノ基、t−ブチルアミノ基、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基。
ベンジルアミノ基、トリメチルシリルアミノ基。
ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が例示される。
前記式[I]において、Yがモノ置換アミノ基の場合、
かかるモノ置換アミノ基としては、例えば、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミ
ノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチル
アミノ基、イソブチルアミノ基、イソアミルアミノ基、
4−エチルへキシルアミノ基、3−プロピルへブチルア
ミノ基、アリルアミノ基、2−ブテニルアミノ基、イソ
ペンテニルアミノ基、プロパギルアミノ基、3−オクチ
ルアミノ基、アニリノ基等のモノ置換アミノ基が例示さ
れる。
かかるモノ置換アミノ基としては、例えば、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミ
ノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチル
アミノ基、イソブチルアミノ基、イソアミルアミノ基、
4−エチルへキシルアミノ基、3−プロピルへブチルア
ミノ基、アリルアミノ基、2−ブテニルアミノ基、イソ
ペンテニルアミノ基、プロパギルアミノ基、3−オクチ
ルアミノ基、アニリノ基等のモノ置換アミノ基が例示さ
れる。
前記式[I]において、Yが保護されたモノ置換アミノ
基の場合、かかるアミノ基の保護基としては、例えば、
ホルミル基、アセチル基、イソブチリル基、ベンゾイル
基などのアシル基、ベンジル基、t−ブチル基などのア
ルキル基、ベンジルオキシカルボニル基等が例示される
。
基の場合、かかるアミノ基の保護基としては、例えば、
ホルミル基、アセチル基、イソブチリル基、ベンゾイル
基などのアシル基、ベンジル基、t−ブチル基などのア
ルキル基、ベンジルオキシカルボニル基等が例示される
。
前記式[I]において、Yがジ置換アミノ基の場合、か
かるジ置換アミノ基としては、例えば、ジプロピルアミ
ノ基、ジイソプロピルアミン基、ピロリジノ基、ピペリ
ジノ基、モルホリノ基等のジ置換アミノ基が例示される
。
かるジ置換アミノ基としては、例えば、ジプロピルアミ
ノ基、ジイソプロピルアミン基、ピロリジノ基、ピペリ
ジノ基、モルホリノ基等のジ置換アミノ基が例示される
。
前記式[I]において、Yがトリ置換アンモニウム基の
場合、かかるトリアルキルアンモニウム基としては、例
えば、トリメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ
基、エチルジメチルアンモニオ基、N−メチルピペリジ
ニウム基などが挙げられる。
場合、かかるトリアルキルアンモニウム基としては、例
えば、トリメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ
基、エチルジメチルアンモニオ基、N−メチルピペリジ
ニウム基などが挙げられる。
前記式[I]において、R1は水素原子あるいはアミノ
基の保護基を表わす。かかる保護基としては特にアシル
基が好ましく、例えば、ベンゾイル基、アニソイル基、
イソブチリル基などを挙げることができる。
基の保護基を表わす。かかる保護基としては特にアシル
基が好ましく、例えば、ベンゾイル基、アニソイル基、
イソブチリル基などを挙げることができる。
前記式[I]において、R2は水素原子あるいはリン酸
の保護基を表わす。リン酸の保護基としては、例えば、
0−タロロフェニル基、p−クロロフェニル基、β−シ
アノエチル基などを挙げることができる。
の保護基を表わす。リン酸の保護基としては、例えば、
0−タロロフェニル基、p−クロロフェニル基、β−シ
アノエチル基などを挙げることができる。
一般式[I]で表わされる本発明の2′、3’ −ジデ
オキシシチジン誘導体は、例えば下記式[II]応せし
めた後、必要に応じて脱保護を行うことによって製造さ
れる。あるいはまた、下記式[rV][式中、R”はア
ミノ基の保護基を表わす。]で表わされる2′、3’
−ジデオキシシチジン誘導体と、下記式[I[1] %式% [[] で表わされる2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン5
′−ホスフェート誘導体と下記式[V] Y” −(A> 、、−OH ・・・[V] で表わされるアルコール類を縮合剤の存在下反応せしめ
た後、必要に応じて脱保護を行うことによっても製造さ
れる。
オキシシチジン誘導体は、例えば下記式[II]応せし
めた後、必要に応じて脱保護を行うことによって製造さ
れる。あるいはまた、下記式[rV][式中、R”はア
ミノ基の保護基を表わす。]で表わされる2′、3’
−ジデオキシシチジン誘導体と、下記式[I[1] %式% [[] で表わされる2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン5
′−ホスフェート誘導体と下記式[V] Y” −(A> 、、−OH ・・・[V] で表わされるアルコール類を縮合剤の存在下反応せしめ
た後、必要に応じて脱保護を行うことによっても製造さ
れる。
前記式[■]及び[IV]におけるR11は、アミノ基
の保護基を表わし、前記式[I]におけるR1のアミノ
基の保護基の定義と同一である。
の保護基を表わし、前記式[I]におけるR1のアミノ
基の保護基の定義と同一である。
前記式[Iff]及び[IV]におけるR21は、リン
酸の保護基を表わし、前記式[I]におけるR2のリン
酸の保護基と同一である。
酸の保護基を表わし、前記式[I]におけるR2のリン
酸の保護基と同一である。
前記式[I[[]及び[V]における¥1は水素原子、
アリール基、置換アリール基、保護されたヒドロキシ基
、アルコキシ基、アシル基、保護されたカルボキシ基、
保護されたアミノ基、保護されたモノ置換アミノ基、ジ
置換アミノ基またはトリ置換アンモニウム基を表わす。
アリール基、置換アリール基、保護されたヒドロキシ基
、アルコキシ基、アシル基、保護されたカルボキシ基、
保護されたアミノ基、保護されたモノ置換アミノ基、ジ
置換アミノ基またはトリ置換アンモニウム基を表わす。
これらYlにおける保護されたヒドロキシ基、保護され
たカルボキシ基、保護されたアミン基、保護されたモノ
置換アミノ基の保護基はそれぞれ、前記式[I]のYに
おける保護基の定義と同一である。
たカルボキシ基、保護されたアミン基、保護されたモノ
置換アミノ基の保護基はそれぞれ、前記式[I]のYに
おける保護基の定義と同一である。
本発明において用いられる式[II]で表わされる2′
、3’ −ジデオキシシチジン誘導体はいかなる方法で
製造してもかまわないが、例えば、2′、3’−デオキ
シシチジンを原料としてR,A、 Jonesらの方法
(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル、ソサエテ
ィー基 104、1316参照)に基いて製造することができる
。
、3’ −ジデオキシシチジン誘導体はいかなる方法で
製造してもかまわないが、例えば、2′、3’−デオキ
シシチジンを原料としてR,A、 Jonesらの方法
(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル、ソサエテ
ィー基 104、1316参照)に基いて製造することができる
。
また本発明において用いられる式[IV]で表わされる
2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン5′−ホスフェ
ート誘導体は、いかなる方法で製造してもかまわないが
、例えば、R”が0−クロロフェニル基あるいはp−ク
ロロフェニル基の場合は、式[II]で表わされる2’
、 3’ −ジデオキシシチジン誘導体を原料として
、C,B、 Reeseらの方法(テトラヘト0ン−1
zターズ;Tetrahedron Lett、、
(1974)3785参照)によって製造することがで
きる。
2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン5′−ホスフェ
ート誘導体は、いかなる方法で製造してもかまわないが
、例えば、R”が0−クロロフェニル基あるいはp−ク
ロロフェニル基の場合は、式[II]で表わされる2’
、 3’ −ジデオキシシチジン誘導体を原料として
、C,B、 Reeseらの方法(テトラヘト0ン−1
zターズ;Tetrahedron Lett、、
(1974)3785参照)によって製造することがで
きる。
式[11[]で表わされるリン酸エステル類もまたいか
なる方法によって製造してもよいが、例えば、C,B、
Reeseらによって報告されている過剰のオキシ塩
化リンとアルコール類を縮合し、これを加水分解する方
法(シンセシス、5ynthesis、 704(19
74)参照) 、Y、 Okamotoらによって報告
されている五酸化リン、ヘキサメチルジシロキサンおよ
びアルコール類を反応させた後、加水分解による方法(
ブレタン オブ ケミカル ソサエティー オブ ジャ
パン、BtIll、 Chem、 Soc、 Jpn、
、 58j393(1985)参照)等によって製造す
ることができる。
なる方法によって製造してもよいが、例えば、C,B、
Reeseらによって報告されている過剰のオキシ塩
化リンとアルコール類を縮合し、これを加水分解する方
法(シンセシス、5ynthesis、 704(19
74)参照) 、Y、 Okamotoらによって報告
されている五酸化リン、ヘキサメチルジシロキサンおよ
びアルコール類を反応させた後、加水分解による方法(
ブレタン オブ ケミカル ソサエティー オブ ジャ
パン、BtIll、 Chem、 Soc、 Jpn、
、 58j393(1985)参照)等によって製造す
ることができる。
前記式[II]で表わされる2’ 、 3’ −ジデオ
キシシチジン誘導体と前記式[111]で表わされるリ
ン酸エステル誘導体との縮合反応、また、前記式[TV
]で表わされる2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン
5′−ホスフェート誘導体と前記式[V]で表わされる
アルコール類との縮合反応は、有機溶媒中で縮合剤を用
いて行われる。
キシシチジン誘導体と前記式[111]で表わされるリ
ン酸エステル誘導体との縮合反応、また、前記式[TV
]で表わされる2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン
5′−ホスフェート誘導体と前記式[V]で表わされる
アルコール類との縮合反応は、有機溶媒中で縮合剤を用
いて行われる。
縮合剤としては、1.3−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、1.3−ジイソプロビル力lレホ“ジイミド等の
カルボジイミド類;2,4.6−トリイソプロビルベン
ゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド
、p−トルエンスルホニルクロリド、 2,4.6−)
リンチルベンゼンスルホニルクロリド、8−キノリンス
ルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリド類、
2,4.6−)リンチルベンゼンスルホニルイミダゾリ
ド、 2.4.6−)リイソブロビルベンゼンスルホニ
ルイミダゾリド24゜6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルトリアゾリド、 2,4.6−)リイソプロピルベン
ゼンスルホニルトリアゾリド、 2,4.6−)リスチ
ルベンゼンスルホニル−3−ニトロトリアゾリド、2.
4.6トリイソプロビルベンゼンスルホニルー3−ニト
ロトリアゾリド等のアリールスルホンアミド類が好まし
く用いられる。反応溶媒は、溶解力が充分でかつ反応の
進行をさまたげない非プロトン性の有機溶媒が好ましい
。最もよい結果を得るためには、式[1[I]または式
[IV]で表わされる個々のリン酸エステルの性質およ
び用いられる縮合剤によって選定する必要があるが、一
般的に好ましIt溶媒として、ピリジン、N、N−ジメ
チルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラストリアミ
ド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等を単独
もしくは混合溶媒として用いることができる。また、本
綿合反応においては、縮合補助側として、例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、γ−ジメチルアミノピリジン
、ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の有機塩基を
用いる場合もある。
ミド、1.3−ジイソプロビル力lレホ“ジイミド等の
カルボジイミド類;2,4.6−トリイソプロビルベン
ゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド
、p−トルエンスルホニルクロリド、 2,4.6−)
リンチルベンゼンスルホニルクロリド、8−キノリンス
ルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリド類、
2,4.6−)リンチルベンゼンスルホニルイミダゾリ
ド、 2.4.6−)リイソブロビルベンゼンスルホニ
ルイミダゾリド24゜6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルトリアゾリド、 2,4.6−)リイソプロピルベン
ゼンスルホニルトリアゾリド、 2,4.6−)リスチ
ルベンゼンスルホニル−3−ニトロトリアゾリド、2.
4.6トリイソプロビルベンゼンスルホニルー3−ニト
ロトリアゾリド等のアリールスルホンアミド類が好まし
く用いられる。反応溶媒は、溶解力が充分でかつ反応の
進行をさまたげない非プロトン性の有機溶媒が好ましい
。最もよい結果を得るためには、式[1[I]または式
[IV]で表わされる個々のリン酸エステルの性質およ
び用いられる縮合剤によって選定する必要があるが、一
般的に好ましIt溶媒として、ピリジン、N、N−ジメ
チルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラストリアミ
ド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等を単独
もしくは混合溶媒として用いることができる。また、本
綿合反応においては、縮合補助側として、例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、γ−ジメチルアミノピリジン
、ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の有機塩基を
用いる場合もある。
本綿合反応の反応時間は、個々のリン酸エステル、縮合
剤の種類、溶媒によっても異なるが、−般に1時間〜4
時間程度である。反応温度は一般に一30℃〜100℃
で、中でもO℃〜室温で反応させ得る場合が多いが、反
応性が悪い場合には加熱してもよい。
剤の種類、溶媒によっても異なるが、−般に1時間〜4
時間程度である。反応温度は一般に一30℃〜100℃
で、中でもO℃〜室温で反応させ得る場合が多いが、反
応性が悪い場合には加熱してもよい。
かかる縮合反応の後、必要に応じ適当な条件を選んで、
脱保護を行い、前記式[I]の本発明化合物を得る。脱
保護の条件としては、ピリジンメタノール−アンモニア
混合物、NaOH水溶液−メタノール混合物などのアル
カリ条件や、トリフルオロ酢酸−メタノール−水混合物
などの酸性条件、Pd−C触媒による水素添加反応等を
用いることができる。これらの条件を組み合わせたり、
温度、pHをコントロールすることによって、それぞれ
の保護基を選択的に脱保護することも可能である。
脱保護を行い、前記式[I]の本発明化合物を得る。脱
保護の条件としては、ピリジンメタノール−アンモニア
混合物、NaOH水溶液−メタノール混合物などのアル
カリ条件や、トリフルオロ酢酸−メタノール−水混合物
などの酸性条件、Pd−C触媒による水素添加反応等を
用いることができる。これらの条件を組み合わせたり、
温度、pHをコントロールすることによって、それぞれ
の保護基を選択的に脱保護することも可能である。
かかる操作の後に得られた2′、3’ −ジデオキシシ
チジン誘導体は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)、再結晶等の通常の
操作を適宜に選択応用し、組合せて施すことにより単離
することができる。
チジン誘導体は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)、再結晶等の通常の
操作を適宜に選択応用し、組合せて施すことにより単離
することができる。
得られた2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン誘導体
は、所望により公知の方法で、薬理学的に許容される塩
の形にされる。2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン
誘導体の塩としては、例えば、アンモニア塩1モルホリ
ン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、ピリジン塩、トリ
エチルアミン塩のようなアンモニウム塩;ナトリウム、
カリウム、リチウムのようなアルカリ金属塩;カルシウ
ム、マグネシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属
塩;銅、亜鉛、銀。
は、所望により公知の方法で、薬理学的に許容される塩
の形にされる。2’ 、 3’ −ジデオキシシチジン
誘導体の塩としては、例えば、アンモニア塩1モルホリ
ン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、ピリジン塩、トリ
エチルアミン塩のようなアンモニウム塩;ナトリウム、
カリウム、リチウムのようなアルカリ金属塩;カルシウ
ム、マグネシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属
塩;銅、亜鉛、銀。
アルミニウムのような遷移金属塩を挙げることができる
。
。
本発明の2′、3’ −ジデオキシシチジン誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩は、文献未記載の新規化
合物であり、経口投与により強い抗ウィルス活性等を示
し、医薬として有用である。
びその薬理学的に許容される塩は、文献未記載の新規化
合物であり、経口投与により強い抗ウィルス活性等を示
し、医薬として有用である。
以下、実施例により、本発明を詳述する。
実施例1
0.1mlの0−クロロフェニルフォスフオシクロリデ
ート(0,61mmole)を90■のIH−1,2,
4−トリアゾール(lj mmole)、0.15m1
のトリエチルアミン(1,2mmole)及び2.0m
lのピリジンとの混合物中に0℃で滴下した。室温で約
30分間撹拌した後、63.6■のN−ベンゾイルジデ
オキシシチジン(0,23mmole)を無水ピリジン
約10m1に溶解し滴下した。室温で約1.0時間撹拌
した後、トリエチルアミン2、Omlと氷水2.0ml
を加え室温で15分間撹拌し、反応混合物を濃縮後、残
渣を10m1のクロロホルムに溶かし、水10m1で2
回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過し、溶媒を減圧濃縮しな。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(5%MeOH−5%Eh N90
%CHCl3 V/V )で精製し、無色透明のガム状
物質を得た。収量137 mg <0.22 mmol
e) 。得られたN−ベンゾイル−2′、3’−ジデオ
キシシチジン5′−〇−クロロフェニルフォスフェート
トリエチルアミン塩を、約2.0mlの無水ピリジン
に溶解し、0.02m1の無水エタノール(Oj mm
ole)を加えた。さらに89■の2.4.6−トリメ
チルベンゼンスルホニル 3−ニトロトリアゾリドを加
え、室温で2時間撹拌しな。反応混合物に約1.0ml
の氷水を加え約15分間撹拌した後減圧濃縮し、残渣を
50m1のクロロホルムに溶かし50m1の飽和型ソウ
水で2回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで洗浄後、濾過、溶媒を留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH−CHCI
3 )で精製し目的化合物を得た。収量106■(82
%) 1.40(t、J=7.0Hz、3H)、 1.80
−1.45(m、4H)。
ート(0,61mmole)を90■のIH−1,2,
4−トリアゾール(lj mmole)、0.15m1
のトリエチルアミン(1,2mmole)及び2.0m
lのピリジンとの混合物中に0℃で滴下した。室温で約
30分間撹拌した後、63.6■のN−ベンゾイルジデ
オキシシチジン(0,23mmole)を無水ピリジン
約10m1に溶解し滴下した。室温で約1.0時間撹拌
した後、トリエチルアミン2、Omlと氷水2.0ml
を加え室温で15分間撹拌し、反応混合物を濃縮後、残
渣を10m1のクロロホルムに溶かし、水10m1で2
回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濾過し、溶媒を減圧濃縮しな。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(5%MeOH−5%Eh N90
%CHCl3 V/V )で精製し、無色透明のガム状
物質を得た。収量137 mg <0.22 mmol
e) 。得られたN−ベンゾイル−2′、3’−ジデオ
キシシチジン5′−〇−クロロフェニルフォスフェート
トリエチルアミン塩を、約2.0mlの無水ピリジン
に溶解し、0.02m1の無水エタノール(Oj mm
ole)を加えた。さらに89■の2.4.6−トリメ
チルベンゼンスルホニル 3−ニトロトリアゾリドを加
え、室温で2時間撹拌しな。反応混合物に約1.0ml
の氷水を加え約15分間撹拌した後減圧濃縮し、残渣を
50m1のクロロホルムに溶かし50m1の飽和型ソウ
水で2回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで洗浄後、濾過、溶媒を留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH−CHCI
3 )で精製し目的化合物を得た。収量106■(82
%) 1.40(t、J=7.0Hz、3H)、 1.80
−1.45(m、4H)。
2.40−2.90(m、IH)、 4.38(q、
J=7.0Hz、 2H)。
J=7.0Hz、 2H)。
4.20−4.80(m、3H)、 6.10(m、
IH)。
IH)。
7、0−7.7 (m、 8H) 、 7.8−8.
0 (m、 2H)8、18.2(m、IH) 実施例2 実施例1におけるエタノールの代りにn−デシルアルコ
ールを用いて、実施例1と同様の方法によって、n−デ
シル 0−クロロフェニル n−ベンゾイル−2′、3
’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得た。(収率
65.5%) 0、89 (m、 3H 1、50−2,85 6、10(m、 IH 7、85−8,05 9、00(S、 IH 実施例3 、 1.25(S、16H)。
0 (m、 2H)8、18.2(m、IH) 実施例2 実施例1におけるエタノールの代りにn−デシルアルコ
ールを用いて、実施例1と同様の方法によって、n−デ
シル 0−クロロフェニル n−ベンゾイル−2′、3
’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得た。(収率
65.5%) 0、89 (m、 3H 1、50−2,85 6、10(m、 IH 7、85−8,05 9、00(S、 IH 実施例3 、 1.25(S、16H)。
m、4H)、 4.05−4.65(m、5H)。
、 7.00−7.65 (m、 8)1) 。
m、2H)、 8.10−8.25(m、IH)。
含成
実施例2におけるエタノールの代りに、n−テトラデシ
ルアルコールを用いて、実施例1と同様の方法によって
、n−テトラデシル 。−クロロフェニル N−ベンゾ
イル−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート
を得た。(収率60.7%)0、93 (m、 3H)
、 1.26 (S、 24H)。
ルアルコールを用いて、実施例1と同様の方法によって
、n−テトラデシル 。−クロロフェニル N−ベンゾ
イル−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート
を得た。(収率60.7%)0、93 (m、 3H)
、 1.26 (S、 24H)。
1、70−2.10 (m、 3H) 、 3.60
(m、 2H)4.00−4.25(m、6H)、
6.05(m、IH)。
(m、 2H)4.00−4.25(m、6H)、
6.05(m、IH)。
6.99−7j(,4H)、 7.10−7.60(m
、4H)。
、4H)。
7.9(d、IH)、 8.2(m、IH)実施例4
0、89 (m、 3H)。
1、50−2.85 (m
6、10 (m、 IH)。
7、85−8.05 (m
9、0 (brs、 IH)
実施例5
1、25 (s、 36H1゜
4H)、 4.05−4.65(m、5H)7、0−
7.65 (m、 8H) 2H)、 8.10−8.25(m、IH)成 実施例1におけるエタノールの代りに、エイコサノール
を用いて、実施例1と同様の方法によってn−エイコシ
ル 0−クロロフェニル N−ベンゾイル−2’ 、
3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得な。(収
率69,7%〉 実施例1におけるエタノールの代りに、4−フェニルブ
タノールを用いて、実施例1と同様の方法によって4−
フェニルブチル 。−クロロフェニル N−ベンゾイル
−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得
た。(収率89.4%)1j5−1.65(m、4H)
、 1.60−2.25(m、2H)2.30−2.
80(m、2H)、 3.70−4.35(m、5H
)。
7.65 (m、 8H) 2H)、 8.10−8.25(m、IH)成 実施例1におけるエタノールの代りに、エイコサノール
を用いて、実施例1と同様の方法によってn−エイコシ
ル 0−クロロフェニル N−ベンゾイル−2’ 、
3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得な。(収
率69,7%〉 実施例1におけるエタノールの代りに、4−フェニルブ
タノールを用いて、実施例1と同様の方法によって4−
フェニルブチル 。−クロロフェニル N−ベンゾイル
−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得
た。(収率89.4%)1j5−1.65(m、4H)
、 1.60−2.25(m、2H)2.30−2.
80(m、2H)、 3.70−4.35(m、5H
)。
6.05(m、LH)、 6.90−7.70(m、
8H)。
8H)。
7.20(s、5H)、 7.75−8.00(m、
2H)。
2H)。
8.0−8.15(m、IH)、 8.80(s、I
H)実施例6 7.17(s、581. 7.27−7.70(m、7
H1゜7.80−8.00(m、2H)、 8.12
(d、IH)、 8.60(s、IH)実施例7 の合成 実施例1におけるエタノールの代りに、p−テトラデシ
ルフェノールを用いて実施例1と同様の方法によってp
−テトラデシル 0−クロロフェニル N−ベンゾイル
−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得
た。(収率54.8%)0.88(m、3H)、 1
.24(!1,24H)、 1.52(s、2H)。
H)実施例6 7.17(s、581. 7.27−7.70(m、7
H1゜7.80−8.00(m、2H)、 8.12
(d、IH)、 8.60(s、IH)実施例7 の合成 実施例1におけるエタノールの代りに、p−テトラデシ
ルフェノールを用いて実施例1と同様の方法によってp
−テトラデシル 0−クロロフェニル N−ベンゾイル
−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得
た。(収率54.8%)0.88(m、3H)、 1
.24(!1,24H)、 1.52(s、2H)。
1.97(m、4H)、 2.56(m、4)1)、
6.10(m、IN)。
6.10(m、IN)。
実施例1におけるエタノールの代りに、6−ベンゾイル
オキシヘキサノールを用いて、実施例1と同様の方法に
よって、6−ベンゾイルオキシヘキシル 0−クロロフ
ェニル N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−
5′〜シチジレートを得た。
オキシヘキサノールを用いて、実施例1と同様の方法に
よって、6−ベンゾイルオキシヘキシル 0−クロロフ
ェニル N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−
5′〜シチジレートを得た。
(収率44.3%)
MS
90MH7”HNMR(δ );CD CI
s 1、15−2.90(m、4H)、 2.20−2.
70(m、4H)。
s 1、15−2.90(m、4H)、 2.20−2.
70(m、4H)。
4.20−4.65(m、5H)、 5.15(s、
IH)。
IH)。
6.12(m、IH)、 7.00−7.70(m、
7H)。
7H)。
7j7(s、5H)、 7.80−8.00(m、2
H)。
H)。
8.10−8.30 (m、 2[(1、8,80(b
rs、 IH)実施例8 8、10−8.30(m、 2N)、 8.80(b
rS、 IH)実施例9 キシ−5゛−シチジレート(前記式[I] :Y−=実
施例1におけるエタノールの代りに、3−ベンジルオキ
シカルボニルプロパノールを用いて、実施例1と同様の
方法によって、3−ペンジルオキシ力ルポニルブロビル
0−クロロフェニルN−ベンゾイル−2′、3’ −
ジデオキシ−5′−シチジレートを得た。(収率84.
3%〉 MS 90MHz ”HNMR(δ );DCh 1.78−2.26(m、4)1)、 2.20−2
.70(m、4H)。
rs、 IH)実施例8 8、10−8.30(m、 2N)、 8.80(b
rS、 IH)実施例9 キシ−5゛−シチジレート(前記式[I] :Y−=実
施例1におけるエタノールの代りに、3−ベンジルオキ
シカルボニルプロパノールを用いて、実施例1と同様の
方法によって、3−ペンジルオキシ力ルポニルブロビル
0−クロロフェニルN−ベンゾイル−2′、3’ −
ジデオキシ−5′−シチジレートを得た。(収率84.
3%〉 MS 90MHz ”HNMR(δ );DCh 1.78−2.26(m、4)1)、 2.20−2
.70(m、4H)。
4.20−4.65(m、5H)、 5.15(s、
IH)。
IH)。
6.12(m、IH)、 7.00−7.70(m、
7H)。
7H)。
7j7(s、5H)、 7.80−8.0(m、2H
)。
)。
の合成
実施例1におけるエタノールの代りに、N′ヘキサデシ
ルピペラジノエタノールを用いて、実施例1と同様の方
法によってN′−ヘキサデシルピペラジノエチル 0−
クロロフェニル N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデ
オキシ−5′−シチジレートを得た。(収率52.3%
) M3 90MHz ”HNMR(δ );CD C
I 3 0、87 (m、 38) 、 1.26 (brs
、 24H) 。
ルピペラジノエタノールを用いて、実施例1と同様の方
法によってN′−ヘキサデシルピペラジノエチル 0−
クロロフェニル N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデ
オキシ−5′−シチジレートを得た。(収率52.3%
) M3 90MHz ”HNMR(δ );CD C
I 3 0、87 (m、 38) 、 1.26 (brs
、 24H) 。
1.3−2.1(m、4H)、 2.68(s、4H
)。
)。
2.6−3.1(m、4H)、 3.9−4.6(m
、5H)6.05(m、IH)、 7.0−7.48
(m、9H)。
、5H)6.05(m、IH)、 7.0−7.48
(m、9H)。
7.80−7.95(IH,m)、 8.10−8.
22(m、IH)実施例10 FD−MASS m/e 320 [M十H” ]
エチル O−クロロフェニル N−ベンゾイル−2’
3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート(実施例1の
化合物)70呵を約10m1のピリジン−アンモニア水
(29%・wt) < 1 : lv/v )に溶か
し、密封チューブ中55℃で約6時間加熱した。溶媒を
留去し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(HP
LC)によって精製した。さらに、DEAE−cell
uloseによって脱塩後、凍結乾燥によってエチル2
′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート35■を
得た。(収率89.5%) M3 90MH7’HNMR(δ );DCh 1.33ft J=7゜OHz、 3H)、 1.9
−2.4 (m、 4H) 。
22(m、IH)実施例10 FD−MASS m/e 320 [M十H” ]
エチル O−クロロフェニル N−ベンゾイル−2’
3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート(実施例1の
化合物)70呵を約10m1のピリジン−アンモニア水
(29%・wt) < 1 : lv/v )に溶か
し、密封チューブ中55℃で約6時間加熱した。溶媒を
留去し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(HP
LC)によって精製した。さらに、DEAE−cell
uloseによって脱塩後、凍結乾燥によってエチル2
′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート35■を
得た。(収率89.5%) M3 90MH7’HNMR(δ );DCh 1.33ft J=7゜OHz、 3H)、 1.9
−2.4 (m、 4H) 。
3.9−4.4(m、6H)、 6.05(m、2H
)。
)。
8、35 (d、 J=7.2H7,IH)実施例11
実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2’ 、 3’−ジデオキシ−5′−シチ
ジレートの代りに、デシル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′シチジレ
ート(実施例2の化合物〉を用いて、実施例10と同様
の方法によってデシル 2’ 、 3’ジデオキシ−5
′−シチジレートを得た。(収率52.0%) 0、89 (m、 3H)、 1.27 (brs、
18H)。
ベンゾイル−2’ 、 3’−ジデオキシ−5′−シチ
ジレートの代りに、デシル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′シチジレ
ート(実施例2の化合物〉を用いて、実施例10と同様
の方法によってデシル 2’ 、 3’ジデオキシ−5
′−シチジレートを得た。(収率52.0%) 0、89 (m、 3H)、 1.27 (brs、
18H)。
1、4−2.5 (m、 4H) 、 2.80−4
.50 (m、 5H) 。
.50 (m、 5H) 。
5゜5−8.3 (m、 3H)
FD−MASS m/e 432 [M十H] ”
実施例12 0、89 (m、 3H) 、 1.27 (brs
、 24H11,4−2,5(+n、4H)、 2.
8−4.51(m、5H)6.0Hm、2H)、 8
.02(brs、IH)FD−MASS m/e48
8 [M+H]”N−ベンゾイル−2′、3’ −ジ
デオキシシチジン115■(0,36mmole)と、
テトラデシルフォスフェート113 ■<0.38 m
n+ole)を無水ピリジン約5.0mlに溶かし、1
44■のp−)シルクロリド(0,75mmole)を
加え室温で12時間撹拌する。濃アンモニア水5.0m
lを加え密封チューブ中55℃で8時間加熱する。溶媒
を留去後、残渣を逆相HPLCで精製し、DEAE−c
elluloseカラムで脱塩し、凍結乾燥を行い、テ
トラデシル 2′、3’ジデオキシ 5′−シチジレー
ト40■を得た。(収率21.6%) 実施例13 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジ
レートの代りに、■−エイコシル 0−クロロフェニル
N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′−
シチジレート(実施例4の化合物)を用いて実施例10
と同様の方法によってn−エイコシル 2’ 、 3’
−ジデオキシ−5′−シチジレートを得た。(収率5
2.9%) 0.89(fflj)り、 1.27(brs、24
H)。
実施例12 0、89 (m、 3H) 、 1.27 (brs
、 24H11,4−2,5(+n、4H)、 2.
8−4.51(m、5H)6.0Hm、2H)、 8
.02(brs、IH)FD−MASS m/e48
8 [M+H]”N−ベンゾイル−2′、3’ −ジ
デオキシシチジン115■(0,36mmole)と、
テトラデシルフォスフェート113 ■<0.38 m
n+ole)を無水ピリジン約5.0mlに溶かし、1
44■のp−)シルクロリド(0,75mmole)を
加え室温で12時間撹拌する。濃アンモニア水5.0m
lを加え密封チューブ中55℃で8時間加熱する。溶媒
を留去後、残渣を逆相HPLCで精製し、DEAE−c
elluloseカラムで脱塩し、凍結乾燥を行い、テ
トラデシル 2′、3’ジデオキシ 5′−シチジレー
ト40■を得た。(収率21.6%) 実施例13 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジ
レートの代りに、■−エイコシル 0−クロロフェニル
N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′−
シチジレート(実施例4の化合物)を用いて実施例10
と同様の方法によってn−エイコシル 2’ 、 3’
−ジデオキシ−5′−シチジレートを得た。(収率5
2.9%) 0.89(fflj)り、 1.27(brs、24
H)。
1.4−2.5 (m、 5H) 、 2.80−4
.51(m、 4H)6、03 (m、 2H) 、
8.02 (m、 IH)FD−MASS m/e
488 [M+H] ”実施例14 1jO−1,70(m、4H)、 1.60−2.1
5(m、4H)2.50(brs、2H)、 3.8
0!、50(m、5H)6.00(m、1)1)、
6.18(m、IH)、 7.15(brs、5H)
。
.51(m、 4H)6、03 (m、 2H) 、
8.02 (m、 IH)FD−MASS m/e
488 [M+H] ”実施例14 1jO−1,70(m、4H)、 1.60−2.1
5(m、4H)2.50(brs、2H)、 3.8
0!、50(m、5H)6.00(m、1)1)、
6.18(m、IH)、 7.15(brs、5H)
。
8.10(brs、1tl)、 9jO(brs、I
H)FD−MASS m/e 424 [M+H”
]UV、 λ 274nm (pH7,0
)ax 実施例15 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2’ 、 3’ −ジデオキシ−5′シチ
ジレートの代りに、4−フェニルブチル 〇−クロロフ
ェニル N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−
5′−シチジレート(実施例5の化合物)を用いて実施
例10と同様の方法によって4−フェニルブチル 2′
、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得な。(
収率70.2%) 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2’ 、 3’ −ジデオキシ−5′−シ
チジレートの代りに、p−テトラデシルフェニル 0−
クロロフェニル N−ベンゾイル−2′3′−ジデオキ
シ−5′−シチジレート(実施例6の化合物)を用いて
実施例10と同様の方法によってp−テトラデシルフェ
ニル 2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート
を得た。(収率83.6%)M3 90MHz ’HNMR(δ );CDC+
3 0.89(m、3)11. 1.13(m、24H1゜
1、80−2.70 (m、 4H) 、 4.0−
4.2 (m、 5)l)6.0(m、2H)、 7.
04(brs、5H)、 8.05(brs、IH)F
D−MASS m/e 564 [M+H]”5
′−シチジレートを得な。(収率87.3%)1.30
−2.8(m、12・H)、 3.8−4.7(m、
7H)。
H)FD−MASS m/e 424 [M+H”
]UV、 λ 274nm (pH7,0
)ax 実施例15 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2’ 、 3’ −ジデオキシ−5′シチ
ジレートの代りに、4−フェニルブチル 〇−クロロフ
ェニル N−ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−
5′−シチジレート(実施例5の化合物)を用いて実施
例10と同様の方法によって4−フェニルブチル 2′
、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレートを得な。(
収率70.2%) 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2’ 、 3’ −ジデオキシ−5′−シ
チジレートの代りに、p−テトラデシルフェニル 0−
クロロフェニル N−ベンゾイル−2′3′−ジデオキ
シ−5′−シチジレート(実施例6の化合物)を用いて
実施例10と同様の方法によってp−テトラデシルフェ
ニル 2′、3’ −ジデオキシ−5′−シチジレート
を得た。(収率83.6%)M3 90MHz ’HNMR(δ );CDC+
3 0.89(m、3)11. 1.13(m、24H1゜
1、80−2.70 (m、 4H) 、 4.0−
4.2 (m、 5)l)6.0(m、2H)、 7.
04(brs、5H)、 8.05(brs、IH)F
D−MASS m/e 564 [M+H]”5
′−シチジレートを得な。(収率87.3%)1.30
−2.8(m、12・H)、 3.8−4.7(m、
7H)。
6.00(m、2H)、 8.40(m、LH)FD
−MASS m/e 392 実施例16 実施例17 合成 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニルN−ベ
ンゾイル−2′、3’−ジデオキシ−5′−シチジレー
トの代りに、6−ベンゾイルオキシヘキシル 0−クロ
ロフェニル N−ベンゾイル−2′。
−MASS m/e 392 実施例16 実施例17 合成 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニルN−ベ
ンゾイル−2′、3’−ジデオキシ−5′−シチジレー
トの代りに、6−ベンゾイルオキシヘキシル 0−クロ
ロフェニル N−ベンゾイル−2′。
3′−ジデオキシ−5′−シチジレート(実施例7の化
合物)を用いて実施例10と同様の方法によって6−ヒ
トロキシヘキシル 2′、3’ −ジデオキシ01m1
のO−クロロフェニルフォスフオシクロリデート<0.
61 mmole)を90mgの11(−1,2,4ト
リアゾール(Ij mmole)、0.15m1のトリ
エチルアミン(1,2mmole)及び2.0mlのピ
リジン混合物中に0℃で滴下した。室温で約30分間撹
拌した後63.6■のN−ベンゾイル−2’j’ −ジ
デオキシシチジン(0,23mmole)を無水ピリジ
ン約10m1に溶解し、上述の反応混合物に滴下しな。
合物)を用いて実施例10と同様の方法によって6−ヒ
トロキシヘキシル 2′、3’ −ジデオキシ01m1
のO−クロロフェニルフォスフオシクロリデート<0.
61 mmole)を90mgの11(−1,2,4ト
リアゾール(Ij mmole)、0.15m1のトリ
エチルアミン(1,2mmole)及び2.0mlのピ
リジン混合物中に0℃で滴下した。室温で約30分間撹
拌した後63.6■のN−ベンゾイル−2’j’ −ジ
デオキシシチジン(0,23mmole)を無水ピリジ
ン約10m1に溶解し、上述の反応混合物に滴下しな。
室温で約1.0時間撹拌した後、トリエチルアミン2.
0mlと、氷水2.0mlを加え室温15分間撹拌し、
反応混合物を濃縮後、残渣を10m1のクロロホルムに
溶かし、水10m1で2回洗浄後クロロホルム層を、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、沢過し、溶媒を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%−M
eOHCHCl3 、Eh N 0〜5%)で精製し
、無色透明のガム状物質を得た。
0mlと、氷水2.0mlを加え室温15分間撹拌し、
反応混合物を濃縮後、残渣を10m1のクロロホルムに
溶かし、水10m1で2回洗浄後クロロホルム層を、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、沢過し、溶媒を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%−M
eOHCHCl3 、Eh N 0〜5%)で精製し
、無色透明のガム状物質を得た。
得られた140■のN−ベンゾイル−2′、3’−ジデ
オキシシチジル 5′−〇−タロロフェニルフォスフェ
ート トリエチルアミン塩を約15m1のピリジン−濃
アンモニア水(29%)混合物(1: lv/v)に溶
かし、密封チューブ中55℃で5.0時間加熱した。溶
媒を減圧濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィ
ーによって精製した。さらにDEAE−cellulo
seによって脱塩後、凍結乾燥によって0−クロロフェ
ニル 2’ 、 3’ −ジデオキシ−5′−シチジレ
ートを68nWを得た。(収率73.6%)1.90−
2.5(m、4H)、 4.0−4.7 (m、 3
H)6、00 (m、 2H) 、 7.0−7.6
(m、 4)11 。
オキシシチジル 5′−〇−タロロフェニルフォスフェ
ート トリエチルアミン塩を約15m1のピリジン−濃
アンモニア水(29%)混合物(1: lv/v)に溶
かし、密封チューブ中55℃で5.0時間加熱した。溶
媒を減圧濃縮し、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィ
ーによって精製した。さらにDEAE−cellulo
seによって脱塩後、凍結乾燥によって0−クロロフェ
ニル 2’ 、 3’ −ジデオキシ−5′−シチジレ
ートを68nWを得た。(収率73.6%)1.90−
2.5(m、4H)、 4.0−4.7 (m、 3
H)6、00 (m、 2H) 、 7.0−7.6
(m、 4)11 。
8、35 (d、 J=8.3Hz、 IH)14”D
−MASS m/e 402 [M+H” ]実施
例18 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′シチジレ
ートの代りに、N′−ヘキサデシルピペラジノエチル
0−クロロフェニル N−ベンゾイル−2’ 、 3’
−ジデオキシ−5′−シチジレ・−ト(実施例9の化
合物)を用いて実施例10と同様の方法によってN′−
ヘキサデシルピペラジノエチル 2′、3’ −ジデオ
キシ−5′−シチジレートを得た。(収率76.4%) 0.84(ml)l)、 1.24(brs、28)
1)。
−MASS m/e 402 [M+H” ]実施
例18 実施例10におけるエチル 0−クロロフェニル N−
ベンゾイル−2′、3’ −ジデオキシ−5′シチジレ
ートの代りに、N′−ヘキサデシルピペラジノエチル
0−クロロフェニル N−ベンゾイル−2’ 、 3’
−ジデオキシ−5′−シチジレ・−ト(実施例9の化
合物)を用いて実施例10と同様の方法によってN′−
ヘキサデシルピペラジノエチル 2′、3’ −ジデオ
キシ−5′−シチジレートを得た。(収率76.4%) 0.84(ml)l)、 1.24(brs、28)
1)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式[ I ] ▲数式、化学式、表等があります▼・・・[ I ] [式中、Aは炭素数1〜30の飽和または不飽和の2価
の脂肪族炭化水素基を表わす。Yは水素原子、アリール
基、置換アリール基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシ基、保護
されたカルボキシ基、アミノ基、保護されたアミノ基、
モノ置換アミノ基、保護されたモノ置換アミノ基、ジ置
換アミノ基またはトリ置換アンモニウム基を表わす。n
は、Yがアリール基または置換アリール基を表わす場合
には、0または1を表わし、nが0の場合には、Yは酸
素原子に直接結合している。nは、Yがアリール基及び
置換アリール基以外の基を表わす場合には、1を表わす
。R^1は水素原子あるいはアミノ基の保護基を表わす
。R^2は水素原子あるいはリン酸の保護基を表わす。 ] で表わされる2′,3′−ジデオキシシチジン誘導体及
びその薬理学的に許容される塩。 2、前記式[ I ]中、Yが水素原子、フェニル基、置
換フェニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシロキ
シ基またはジ置換アミノ基である請求項1に記載の2′
、3′−ジデオキシシチジン誘導体及びその薬理学的に
許容される塩。 3、前記式[ I ]中、R^1がアシル基であり、R^
2がo−クロロフェニル基、p−クロロフェニル基また
はシアノエチル基である請求項1または2に記載の2′
、3′−ジデオキシシチジン誘導体及びその薬理学的に
許容される塩。 4、前記式[ I ]中、R^1、R^2がともに水素原
子である請求項1または2に記載の2′,3′−ジデオ
キシシチジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩。 5、下記式[II] ▲数式、化学式、表等があります▼・・・[II] [式中、R^1^1はアミノ基の保護基を表わす。]で
表わされる2′,3′−ジデオキシシチジン誘導体と、
下記式[III] ▲数式、化学式、表等があります▼・・・[III] 式中、A、nの定義は前記式[ I ]の場合と同じ。R
^2^1は水素原子またはリン酸の保護基を表わす。Y
^1は水素原子、アリール基、置換アリール基、保護さ
れたヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、保護され
たカルボキシ基、保護されたアミノ基、保護されたモノ
置換アミノ基、ジ置換アミノ基またはトリ置換アンモニ
ウム基を表わす。 で表わされるリン酸エステルを縮合剤の存在下反応せし
めた後、必要に応じて脱保護を行うことを特徴とする前
記式[ I ]で表わされる2′,3′−ジデオキシシチ
ジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩の製造法。 6、下記式[IV] ▲数式、化学式、表等があります▼・・・[IV] 式中、R^1^1の定義は前記式[II]の場合と同じ。 R^2^1の定義は前記式[III]の場合と同じ。 で表わされる2′,3′−ジデオキシシチジン5′−ホ
スフェート誘導体と下記式[V] Y^1−(A)_n−OH・・・[V] [式中、A、nの定義は前記式[ I ]の場合と同じ。
Y^1の定義は前記式[III]の場合と同じ。] で表わされるアルコール類を縮合剤の存在下反応せしめ
た後、必要に応じて脱保護を行うことを特徴とする、前
記式[ I ]で表わされる2′,3′−ジデオキシシチ
ジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2148628A JPH0441497A (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 2′,3′―ジデオキシシチジン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2148628A JPH0441497A (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 2′,3′―ジデオキシシチジン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0441497A true JPH0441497A (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=15457040
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2148628A Pending JPH0441497A (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 2′,3′―ジデオキシシチジン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0441497A (ja) |
-
1990
- 1990-06-08 JP JP2148628A patent/JPH0441497A/ja active Pending
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