JPH03161488A - 光学活性シクロペンタン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は光学活性含フノ素シクロペンクン誘導体および
その製造法に関する。

従来の技術 強い電子求引性を持つフッ素原子は水酸基と電子等価性
を示すことから、水酸基をフッ素原子に変換することに
よって医薬品の薬効や安定性を改善する試みが盛んに行
なわれている。ヌクレオシド類においては、糖部分の２
位の水酸基をフッ素原子に変換すると、酸に対する安定
性が増強されることが明らかにされている。さらに２，
３−ジデオキシ−２−フルオローβ−Ｄ−アラビノフラ
／シルーヌクレオシド誘導体（　Ｖ．　Ｅ．　Ｍａｒｑ
ｕｅｚ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，
第３６巻，２７１９−２７２２（１９８７））は、ヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して阻害活性を示すこ
とが知られている。

一方、ヌクレオンドの糖部分の環内酸素原子を炭素原子
に置き換えた、いわゆるカルボサイクリ，クヌクレオシ
ドの中には、抗ウイルス作用を示すものが知られている
。そして、これらのカルボサイクリックヌクレオシドに
おいても、抗ウイルス作用の増強を志向して、シクロベ
ンチル部分にフノ素原子を導入した誘導体が合成されて
いる。すなわち、２−フルオロー３−ヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）シクロペンチル誘導体（Ｊ．　Ｃ
ｈｅｍＳｏｃ．　，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　，
　２　５　１　　２　５　４頁（１９８７年）；　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ
．＋　６　５　６６５８頁（１９８８年）；　Ｊ．　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，　
８　９　８　　９　０　０頁（１　９　８　８年）；特
開昭６２−８４０８６）、５−フルオロ−４−（ヒドロ
キシメチル）シクロベンチル誘導体（Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，第３１巻，１７９８−１８０４頁（１９８８
年））、５−フルオロ−３−ヒドロ牛シー４−（ヒドロ
キシメチル）シクロペンチル誘導体ＣＪ．　Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ、，２５５−２５６
頁（１９８７年））が得られており、これらの含フ，素
ノＪルボサイクリックヌクレオシドは単純ヘルペスウイ
ルス（ｌ｛　Ｓ　Ｖ　）に対して阻害作用を有している
ことが知られている。また、３−フルオロー２−ヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル誘導体
（特開平１−１５１５４１）、４−フルオロ−２−ヒド
ロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル誘導
体（特開平１−１５１５４１）、３−フルオロー４−（
ヒドロキシメチル）シクロベンチル誘導体（特開平１−
１５１５４２）が合戊されてＬ）る。

発明が解決しようとする課題 これまで得られている含フノ素カルボサイクリノクヌク
レオンドの中で、２−フルオロー３−ヒドロキシ−４−
（ヒドロキ／メチル）シクロペンチノレ誘１体、５−フ
ルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル誘導
体および５−フルオロ−３一ヒドロキン−４−（ヒドロ
キジメチル）シクロペンチル誘導体はＨ　Ｓ　Ｖに対し
て阻害作用を有してＬ）るか、その活性はまだ満足のい
くものではない。

また３−フルオロー２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキン
メチル）ンクロペンチル誘導体、４　−　７　ルオロ−
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキ／メチノレ）ンクロペ
ンチル誘導体、３−フルオロー４−（ヒドロキ７メチル
）／クロベンチル誘導体の抗ウイルス作用について、前
記公知文献には何ら記載されていない。

カルボサイクリ／クヌクレオシド誘導体が抗ウイルス作
用を示す理由は、カルボサイクリノクヌクレオシドの化
学構造がヌクレオシドに類似している点が挙げられる。

すなわち、カルボサイクリックヌクレオシドが天然ヌク
レオシドと間違えられてウイルスのＤＮＡあるいはＲＮ
Ａに取り込まれ、その結果抗ウイルス作用を示すと考え
られている。

しかし、カルボサイクリ／クヌクレオンドは宿主細胞の
ＤＮＡあるいはＲＮＡにも取り込まれる可能性があり、
これが、カルボサイクリックヌクレオシドの毒性発現の
一つとみなされている。そこで、カルボサイクリックヌ
クレオシドのンクロベンチル部分の３位にフノ素原子を
導入すると、宿主細胞のＤＮＡあるいはＲ　Ｎ　Ａに取
り込まれても、それ以上の核酸の伸長が不可能であり、
カルポサイクリックヌクレオシドを含有する高分子のＲ
ＮＡあるいはＤＮＡが生成できないため、毒性の低減が
期待できる。しかも、はじめに述べたようにフッ素原子
は水酸基と電子等価性を示すことから、この３−フルオ
ロ誘導体は抗ウイルス活性が期侍できる。さらに、ヌク
レオンド誘導体において、糖部分が２，３−ジデオ牛シ
の誘導体は抗Ｈ　Ｉ　Ｖ作用を示すことが知られており
、３−フルオロ４−（ヒドロキシメチル）シクロベンチ
ル誘導体の抗ウイルス作用に興味が持たれている。

これまで得られている３−フルオロ誘導体は、いずれも
それらの抗ウイルス作用については特に記載されていな
い。しかし、低毒性で広範囲な抗ウイルス活性が期待で
きる３−フルオロー４−（ヒドロキシメチル）シクロペ
ンチル誘導体においては、フッ素原子とヒドロキシメチ
ル基および核酸塩基部分がトランスに配位した誘導体の
ラセミ（ｄＩ２）体のみが得られているだけであり、フ
ノ素原子とヒドロキシメチル基および核酸塩基部分かシ
スに配位した誘導体はいまだ合成されていない。

また、カルボサイクリックヌクレオシド誘導体における
光学分割の手法はまだ確立されたとはいえない。したが
って、光学活性な３−フルオロー４（ヒドロキシメチル
）シクロベンチル誘導体の合成が強く求められていた。

課題を解決するための　段 本発明者らは上記のような状況下で、光学活性な３−ヒ
ドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル誘
導体を出発原料として用い、ワンデン反転をともなった
フノ素化反応を種々検討し、本発明を完成したものであ
る。

すなわち本発明は （１）一般式［１］ Ｒ １ Ｒ！ （式中、Ｂは９位に結合手を有するプリン塩基残基を、
Ｒ’およびＲ１はいずれか一方がＦで他はＨを、Ｒ３は
リン酸エステル化または保護されていてもよい水酸基を
示す）で表される化合物またはその塩、 （２）一般式［２］ ｎ （式中、Ｂは９位に結合手を有するプリン塩基残基を、
Ｒ４およびＲ５はいずれか一方が活性化されていてもよ
い水酸基で他はＨを、Ｒ０は保護された水酸基を示す）
で表される化合物をフソ素化反応に付し、要すれば保護
基を除去することを特徴とする一般式［３］ Ｒ １ Ｒ８ （式中、Ｂは９位に結合手を有するプリン塩基残基を、
ＲｌおよびＲ！はいずれか一方がＦで他はＨを、Ｒ　３
／はＨまたは水酸基保護基を示す）で表される化合物の
製造法に関するものである。

一般式［１］および［２］の化合物において、Ｂで表わ
されるプリン塩基残基としては、例えば一般式［４］ Ｖ （式中、Ｙは−ＯＨ，−ＮＨ，またはーＳＨを、Ｚは−
Ｈ、−　Ｎ　Ｈ　，またはハロゲンを示す）で表わされ
る基があげられる。これらのプリン塩基残基のアミ７基
は保護されていてもよく、該保護基としては、核酸の化
学でプリン型塩基のアミ７基の保護基として用いられる
保護基、例えばアルキル型保護基、アラルキル型保護基
、アリル型保護基、／ッフ塩基型保護基およびアシル型
保護基か用いられる。

アルキル型保護基としては、例えば、メチル，エチル，
プロビル，イソプロビル，ブチル，イソブチル，　ｓｅ
ｃ−ブチル，　ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル等の炭素数
１〜５の低級アルキル基、トリメチルシリル．ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル，　ｔｅｒｔ−プチルジフェニ
ルシリル等の炭素数１〜５の低級アルキル基，ベンジル
基等が置換基であるトリ置換シリル基、テトラヒド口ビ
ラニル４−メトキシテトラヒドロピラニル，テトラヒド
ロフラニル等のテトラヒドロビラニル基等が用いられる
。

アラルキル型保護基としては、例えば、ペンジル，ｐ−
メト牛ンベンジル．ｐ−ニトロベンジル，ｐクロロベン
ジル，トリフェニルメチル汀−メトキシフエニルジフエ
ニルメチル等の炭素数ｌ〜５の低ｔＪｋアルコキシ基，
ニトロ基，ノ＼口ゲンで置換されていてもよいベンジル
基，トリフエニルメチル基等が有利に用いられる。

アリル型保護基としては、例えば、フエニル，ｐ一メト
キシフエニル，ｐ−クロロフエニル等の炭素ａｔ〜５の
低級アルコキン基，ノ＼ロゲンで置換されていてもよい
フエニル基が挙げられる。

シッフ塩基型保護基としては、例えば、メチリデン，Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン，ペンジリデン，エチ
リデン，プロビリデン，ブチリデン，ペンチリデン等の
ジメチルアミノ基，フエニル基で置換されていてもよい
炭素数ｌ〜５の低級アルキノデン基が用いられる。

アシル型保護基としては、後述の水酸基の保護基におけ
るアシル型保護基が同様に用いられる。

次に、一般式［１］および［２］において、Ｒ３Ｒ”お
よびＲ８が保護されている水酸基の場合、該保護基とし
ては、糖の化学で水酸基の保護基として用いられる保護
基、例えばエーテル型保護基、アシル型保護基が用いら
れる。

エーテル型保護基としては、例えば、ハロゲン，炭素数
１〜５の低級アルコキシ基，ペンジルオキシ基，フェニ
ル基で置換されていてもよい炭素数ｌ〜５の低級アルキ
ル基，炭素数２〜４の低級アルケニル基；炭素数１〜５
の低級アルキル基，フェニル基，ベンジル基等が置換基
であるトリ置換ンリル基；炭素数１〜５の低級アルコ牛
７基，ニトロ基で置換されていてもよいベンジル基；炭
素敢１〜５の低級アルコキシ基；ハロゲンで置換されて
いてもよいテトラヒド口ピラニル基等が用いられる。

上記のハロゲンとしてはフン素，塩素，臭素，ヨウ素が
、炭素数１〜５のアルキル基としては、例えば、メチル
．エチル，プロビル，イソブロビル，ブチル，イソブチ
ル，ｓｅｃ−ブチル＋　ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，
インペンチル，ネオベンチル基等が、炭素数ｌ〜５のア
ルコキシ基としては、例えば、ノ＼ロゲンで置換されて
いてもよいメトキシ，エトキシ，ブロポキシ，ブトキン
，ペンチルオキシ，ビニルオキシ，アリルオキン基等が
挙げられる。

エーテル型保護基をさらに具体的に示せば、メチル，メ
トキシメチル，ペンジルオキシメチル，Ｌｅｒｔ−ブト
キンメチル，２−メトキシエトキシメチル　２，２．２
−トリクロロメトキシメチル．エチルｌ一エトキシエチ
ル，ｌ−メチルーｌ−メトキシエチル，２，２．２−ト
リクロロエチル，フロビル，イソブロビル，ブチル，イ
ソブチル，ＳｅＣ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，エトキ
ンエチル，トリフエニルメチル．ｐ−メトキシフェニル
ジフエニルメチル；アリル　トリメチルシリル，　ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル，　ｔｅｒｔ−７’チルジ
フエニルシリル；ベンンノレ，ｐ一メトキシベンジル，
ｐ−ニトロベンンル，ｐ−クロロベンジル；テトラヒド
ロビラニル，４−メトキシテトラヒド口ピラニル，テト
ラヒドロフラニル等である。

ア７ル型保護基としては、例えば、ノ＼ロゲン，炭素数
１〜５の低級アルコキシ基，ノ・ロゲンを有していても
よいフェノキシ基で置換されていてちよい炭素数ｌ〜５
のアルカノイル基、ニトロ基，フェニル基，ハロゲンで
置換されていてもよい炭素数ｌ〜５の低級アルキル基で
置換されていてもよいベンゾイル基、炭素数２〜６の低
級アル牛ルオキン力ルボニル基で置換されていてもよい
ペンゾイル基、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数
２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜５のアル
ケニルオキシ力ルポニルＬ炭ｆ［］〜５の低級アルコキ
ン基またはニトロ基で置換されていてもよいペンジルオ
キシカルボニル基、ニトロ基で置換されているフヱノキ
シ力ルボニル基等が用いられる。

上記のハロゲン、炭素数ｌ〜５の低級アルコキ７基およ
び炭素数２〜４のアルケニル基としてはエーテル型保護
基の場合に例示したものと同様のものが用いられる。

アシル型保護基をさらに具体的に示せば、ホルミル，ア
セチル，クロロアセチル、ジクｏＯアセチル　トリクロ
ロアセチル，トリフルオロアセチルメトキシアセチル，
トリフエニルメトキシアセチル，フェノキシアセチル，
ｐ−クロロフエノキシアセチル，プロピオニル，インプ
ロピオニル，３−フェニルブロピオニル，インブチリル
，ピバロイル；ベンゾイル，ｐ−ニトロベンゾイル，ｐ
−フエニルベンゾイル，０（メトキシカルボニル）ベン
ゾイル，２，４．６−トリメチルベンゾイル；メトキシ
カルボニル，２，２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル，イソブチリルオキシカルボニル；ピニルオキシカル
ボニルアリルオキシカルボニル；ベンジルオキ７カルボ
ニル，ｐ−メト牛シベンジルオキシカルボニル，３，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロヘ
ンジルオキシカルボニル；ｐ一、ニトロフエノキ７カル
ボニル等である。

４２式ＩＩ１］の化合物において、Ｒ３がリン酸エステ
ル化されていてもよい水酸基の場合、そのリン酸エステ
ル残基としては、一般式［５］（式中、ｎは１〜３の整
数、Ｒ７はーＨまたは炭素数１〜ｌ４の炭化水素残基を
示す）で表わされる基があげられる。Ｒ７の炭化水素残
基としては、たとえばメチル，エチル，プロビル，イソ
ブロビル，ブチル，イソブチル，　Ｓｅｃ〜ブチル，　
Ｌｅｒｔ−ブチル，ベンチル等の炭素数ｌ〜５の低級ア
ルキル基；ベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−メチ
ルベンジル等のアラルキル基；フェニル基等が列示され
る。

一般式［１１で示される化合物は、一般式［２］で示さ
れる化合物をワルデン反転をともなうフノ素化反応に付
し、必要に応じて水酸基と核酸塩基部分のアミ７基の保
護基を除去することにより製造することができる。該フ
ソ素化反応は、一般式［２］で示される化合物のＲ４が
水酸基の場合は、そのままフッ素化剤と反応させること
により、あるいは一般式［２］で示される化合物の水酸
基を活性化、すなわちＲ４としてアルキルシリル基ある
いはスルホニル基等の活性化基をもつ化合物に変換した
のち、フソ素化剤と反応させることにより行なわれる。

一般式［２コで示される化合物においてＲ４が水酸基で
ある場合、または活性化基としてトリメチルシリル基あ
るいはトリエチルシリル基などのアルキルシリル基であ
る場合、フッ素化剤としてアミノサルファーフルオリド
系化合物が用いられる。

このフノ素化剤は、下記式［６コ、［７コ［Ｒ’，Ｒ９
、ＲＩＧ、Ｒ　ＩＩ、Ｒ口、Ｒ＋３はそれぞれ同一ある
いは異なっていてもよい１価の有機残基、またはＲ８と
Ｒ９、Ｒ　１０とＲ１、あるいはＲＩ２とＲｎは窒素原
子と共同して複素環基を示す］で示される化合物である
。上記式［６］、［７］においてＲ８、ＲＳ４１０、Ｒ
ｌｌ、ＲＩ２、Ｒ　”　テ示サレル有機残基としてはア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、あるいはア
ラルキル基が挙げられる。

まｆ：．　＋！　Ｒ　”とＲｅ４ｔｏとＲｌ１、あるい
はＲ　１１とＲｌ３は窒素原子と共同して複素環基を示
す場合は５〜７員環の窒素原子を含む複素環基が好まし
く、特に１個の窒素、あるいは１個の窒素原子と１個の
酸素原子を有する５〜６員環の非芳香族の復素環基が好
ましい。具体的には、一般式［６］の化合物においては
、たとえばジメチルアミノサルファ一トリプルオリド、
ジエチルサルファートリフルオリド、ジイソプ口ビルサ
ルファートリフルオリド、ビベリジノサルファートリプ
ルオリド、モノレホリノサルファートリプルオリドなど
が用いられる。一般式［７］の化合物としては、たとえ
ばビス（ジメチルアミノ）サルファージフルオリド、ビ
ス（ジエチルアミ／）サルファージフルオリド、ジメチ
ルアミノジエチルアミノサルファージフルオリド、ジエ
チルアミノピベリジノサルファージフルオリドなどが用
いられる。特に好ましいフッ素化剤は、ジエチルアミノ
サルファートリフルオリドやピペリジノサルファートリ
フルオリドである。

このフッ素化剤を用いたフノ素化反応は、通常不活性溶
媒中で行なわれる。たとえば塩化メチレン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素溶媒、ベンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒など
が適しているが、これらに限られるものではない。好ま
しくは、塩化メチレン、ジクロロエタンが用いられる。

用いられるフノ素化剤の量は特に限定されるものではな
いが、通常一般式［２］で示される化合物に対してｌ−
ｔｏ倍当量が用いられ、特に１〜５倍当量用いることが
好ましい。反応温度は−７８゜Ｃ〜溶媒の還流温度の範
囲が採用されるが、−７８゜Ｃ〜室温が好ましい。

一般式［２］で示される化合物のＲ４の活性基がスルホ
ニル基（たとえば、メタンスルホニル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基、ｐ一トルエンスルホニル基、ある
いはイミダゾリルスルホニル基、特ニ好ましくはメタン
スルホニル基やトリフルオロメタンスルホニル基）の場
合はフッ素｛ＩＪとして、金属フッ化物や第四級アンモ
ニウムのフッ化物が用いられる。活性化基の導入反応は
、対応するスルホニルクロリドやスルホン酸無水物を塩
基（たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミンなど
の脂肪族アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
などの芳香族アミンなど）の存在下に反応させることに
より行なわれる。この場合反応は、通常不活性溶媒中で
行なわれる。たとえば塩化メチレン、ジクロ口エタン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素溶
媒、ベンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒などが適し
ているが、これらに限られるものではない。

好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタンが用いられ
る。基質に対する活性化剤の量は特に限定されるもので
はないが、通常ｌ〜３倍当量用が用いられ、特に１〜１
．５倍当量用いることが好ましい。また塩基の徂は通常
１〜１０倍当量用いられ、特に２〜４倍当量用いること
が好ましい。反応温度は−７８゜Ｃ〜溶媒の還流温度の
範囲が採用されるが、−　２　０　’Ｃ〜室温が好まし
い。

金属フフ化物としては、フフ化カリウムやフッ化セシウ
ム等が用いられ、第四級アンモニウムのフフ化物として
は、特にフッ化テトラアルキル（あるいはアラルキル）
アンモニウムが適している。

アルキル基としては低級アルキル基、アラルキル基とし
てはベンジル基等が適当であり、４個のアル牛ル基やア
ラルキル基は異なっていていてもよく、その両者からな
っていてもよいが、好ましくはフン化テトラブチルアン
モニウムが使用される。

また、金属フッ化物を用いる場合は相関移動触媒を用い
てもよい。これらのフッ素化反応は、通常アセトニトリ
ルやテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中−７８゜Ｃ
〜室温下で行なわれることが好ましい。

一般式［１］および［２１で示される化合物の水酸基保
護基および核酸塩基部分のアミ７基の保護基は、前ざ己
のとおりであり、これらはたとえばｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　Ｊ、Ｊ．　Ｆ．　Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ　
’ＩＡ　（　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ社出版、１９７
３年）または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　」、Ｔｈｅ
ｏｄｏｒａ　ＩＩ．　Ｇｒｅｅｎｅ　’１１２（　Ｊｏ
ｈｎ　ｌｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ社出版、１９８
１年）に記載のいずれかの慣用保護基である。これらの
保護基は、慣用手段を使用することにより除去すること
ができる。たとえば、アシル基の場合は酸性あるいは塩
基性条件下での加水分解反応、置換トリチル基の場合は
酸性条件下での加水分解反応、また置換ベンジル基の場
合は接触還元反応により除去することができる。

一般式［２］の化合物においてＲ“が水素原子で示され
る化合物は、９　−［（Ｉ　Ｒ，　３　Ｓ，　４　Ｒ）
−　３一ヒドロキシー４−（ヒドロキシメチル）シクロ
ペンタンーｌ−イル］アデニン（特開昭６　１　−　１
　３　７８８７）、ｔタｌｉ９−［（ｌ　Ｒ．　３　Ｓ
．４　Ｒ）−　３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンクン−１−イル］グアニン（特開昭６２
−１７４０９７）に上記記載の保護基を導入することに
より製造される。たとえば塩基（たとえばトリエチルア
ミン、トリブチルアミンなどの脂肪族アミン、ピリジン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミンなど）
の存在下、アシルクロリド−ｕ　証ｙｋ物、置換トリチ
ルクロリド、置換ペンジルクロリドなどを反応させるこ
とにより合或される。

一般式［２］の化合物においてＲ゛が活性化された水酸
基を有する化合物は、次のように活性化基を導入するこ
とにより合成される。すなわち、活性化基としてはたと
えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホ
ニルＬｐ−トルエンスルホニル基、あるいはイミダゾリ
ルスルホニルなどのスルホニル基がある。特に好ましく
はメタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル
基である。活性化基の導入反応は、対応するスルホニル
クロリドやスルホン酸無水物を塩基（たとえばトリエチ
ルアミン、トリブチルアミンなどの脂肪族アミン、ビリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミンな
ど）の存在下に反応させることにより行なわれる。この
場合反応は、通常不活性溶媒中で行なわれる。たとえば
塩化メチレン、ジクロ口エタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサ
ンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素溶媒などが適しているが、これらに限
られるものではない。好ましくは、塩化メチレン、ジク
ロ口エタンが用いられる。

基質に対する活性化剤の量は特に限定されるものではな
いが、通常ｌ〜３倍当量用が用いられ、特に１〜１．５
倍当量用いることが好ましい。また塩基の量は通常ｌ〜
１０倍当量用いられ、特に２〜４倍当量用いることが好
ましい。反応温度は７８゜Ｃ〜溶媒の還流温度の範囲が
採用されるが、＝２０゜Ｃ〜室温が好ましい。

一般式［２１の化合物においてＲ５が水素原子で示され
る化合物は、一般式［２］においてＲ４が活性化された
水酸基で示される化合物をワルデン反転をともなったア
シルオキシル化反応に付し、ついで脱アシル化すること
によりＨ４される。ワルデン反転をともなったアシルオ
キシル化反応は、酢酸セシウム、フエニル酢酸セシウム
などのカルボン酸の金属塩と■８−クラウン−６、１５
〜クラウン−５などのクラウンエーテルを用いて行なわ
れるが、好ましくは酢酸セシウムと１８−クラウンー６
を用いて行なわれる。この場合反応は、通常不活性溶媒
中で行なわれる。たとえばベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素溶媒、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素溶媒などが適しているが、これらに限られるもの
ではない。反応温度は５０’Ｃ〜溶媒の還流温度の範囲
が採用されるが、７０°Ｃ−１　３　０゜Ｃが好ましい
。なお、般式［２］においてＲ４が水酸基でありＲ５が
水素である化合物は、一般式［２］においてＲ４が水素
原子でありＲ５が水酸基で示される化合物を光延反応（
　０．　Ｍｉｔｕｎｏｂｕ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　
Ｉ頁（１９８１年））に付し、または一般式（２）にお
いてＲ“が水素原子でＲ５が水酸基であり、Ｒ８がアシ
ル基で保護されている化合物をアシル基の転位反応（　
Ｐ．　Ａ．　Ｍｔｌｅｒｄｅｖｉｊｎ，　Ｊ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅｍ．　，第５３巻，５０５０頁（１９８８年
））に付したのち，それぞれ脱アシル化することにより
合或することも可能である。脱アシル化は、慣用手段に
したがって、酸性あるいは塩基性条件下での加水分解反
応により行なわれる。

一般式［２コにおいてＲ４が活性化された水酸基で示さ
れる化合物は、一般式［２］でＲ４が水酸基で示される
化合物に、活性化基剤を反応させることにより合威され
る。活性化基としてはたとえば、メタンスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ一トルエンスルホ
ニル基、あるいはイミダゾリルスルホニルなどのスルホ
ニル基がある。

特に好ましくはメタンスルホニル基、トリフルオロメタ
ンスルホニル基である。活性化基の導入反応は、対応す
るスルホニルクロリドやスルホン酸無水物を塩基（たと
えばトリエチルアミン、トリブチルアミンなどの脂肪族
アミン、ビリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳
香族アミンなど）の存在下に反応させることにより合成
される。この場合反応は、通常不活性溶媒中で行なわれ
る。

たとえば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒、ベンタン
、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素溶媒などが適しているが、こ
れらに限られるものではない。好ましくは、塩化メチレ
ン、ジクロロエタンが用いられる。基質に対する活性化
剤の量は特に限定されるものではないが、通常１〜３倍
当量用が用いられ、特に１〜１．５倍当量用いることが
好ましい。また塩基の量は通常１〜１０倍当量用いられ
、特に２〜４倍当量用いることが好ましい。反応温度は
−７８゜Ｃ〜溶媒の還流温度の範囲が採用されるが、−
２０℃〜室温が好ましい。

一般式［１］の化合物において、Ｒ３がリン酸エステル
化されていてもよい水酸基の化合物は、次のように製造
される。

たとえば、モノリン酸エステル体は一般式［１］におい
てＲ３が水酸基である化合物にリン酸化剤を反応させた
後、加水分解することによって得ることができる。この
ときのリン酸化剤は、理論量の約２．５〜１０倍モルで
、約３０分〜１０時間反応させた後、水冷中で加水分解
することにより好ましく実施できる。

一般に、リン酸化反応に利用されるリン酸化剤としては
、オキシ塩化リン，ピロホスホリルテトラクロリド，三
塩化リン，ポリリン酸，メタリン酸などのように直接リ
ン酸残基を導入する型のものと、リン酸ベンジルエステ
ル・ジクロリド，モルホリノリン酸ジクロリド，フェニ
ルリン酸ジクロリド，ジーβ−シアノエチルリン酸クロ
リド，ジベンジルリン酸クロリド，Ｏ−ベンジル亜リン
酸Ｏ，Ｏ−ジフェニルピ口リン酸，などのようにリン酸
化のあとリン酸の保護基をはずしたり、酸化過程を含む
ものがあげられる。

また、モノリン酸エステル体に自体公知の方法に準じて
、−２０°Ｃ−１　０℃で１−フルオＣｆｆ−２４−ジ
ニトロベンゼンあるいはカルボニルジイミダゾールなど
を作用させることによって活性リン酸エステルに導き、
これにオルトリン酸あるいはピロリン酸の有機アミン塩
を０〜４０゜Ｃで作用させることによって、ジリン酸エ
ステル体またはトリリン酸体を製造することができる。

以上の反応によって合成された各リン酸誘導体は炭末な
どによる脱塩操作ののち、陰イオン交換セルロースある
いは陰イオン交換樹脂などによるクロマトグラフィーに
よって精製することができる。精製後は遊離型の状態で
得ることもできるが、必要に応じてカリウム，ナトリウ
ム，カルシウム，バリウム，アンモニウムあるいは有機
アミンなどの各塩として単離することもできる。

かくしてリン酸化を終えた後にＲ７で示される炭化水素
残基が導入される。この導入にはアルキル化剤が一般に
用いられるが、好ましくはジアゾアルカン（例えばジア
ゾメタン，ジアゾベンジルなど）を有機溶媒あるいは有
機溶媒と水との混液中反応させることによって達成され
る。また、リン酸残基をメンチレンスルホニルク口リド
などの活性化剤によって活性化したのち、フェノール類
を反応させ置換フェニル基を導入することができる。

本発明により、一般式［１］で示される光学活性含フッ
素シクロベンタン誘導体の合成が可能となった。また、
本発明の一般式［１］で示される光学活性含フッ素シク
ロペンクン誘導体は、たとえばヒトのヘルペスウイルス
（ＨＳＶ−１）に対して優れた活性を示し、その毒性も
低く、抗ウィルス剤として有用である。

本発明の化合物は、ラセミ体ではなく、医薬として用い
ることのできる光学的に純粋な化合物である。

本化合物は、抗ウイルス剤として、動物とりわけ噛乳動
物（たとえば、ウサギ、ラット、マウスなどの実験動物
；イヌ、ネコなどの愛玩動物；ヒト）のウイルス病の治
療に使用することができる。

また医学領域においては、抗真菌，抗菌，抗原虫剤とし
ての可能性を有するほか制癌効果も期待できるものであ
る。

本発明化合物を上記の治療の目的で使用する場合、それ
自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、水剤
、乳化剤、軟膏剤、注射剤等の剤型で経口的または非経
口的に投与することができる。上記の担体としては、た
とえば乳糖，デンブン，鉱油，石油ゼリー，ポリエチレ
ングリコール，プロピレングリコール，注射用食塩水な
どがあげられ、用途によって使いわけられる。

投与量はウイルスの種類、症状、投与対象、投与方法な
どによって異なるが、たとえば成人のへルペスウイルス
の感染症の場合、１日約１．０〜１００ｍｇを１〜３回
に分けて静脈内に投与するのが好ましい、また経口的に
投与するためには、５ｍｇ〜Ｉ００ｍｇ／ｔ回をＩ〜３
回に分けて投与するのが望ましい。

作用および実施例 本発明は、以下の参考例、実施例、試験例で詳しく説明
されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限
定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。

参考例ｌ ２−ペンゾイル−９−［（ＩＲ，３Ｓ，４Ｒ）−３ヒド
ロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロベンタンー１
−イル］グアニン（化合物番号１）の製造 ９−［（ｌ　Ｒ，３　Ｓ，４　Ｒ）−３−ヒドロキシ−
４（ヒドロキシメチル）シクロペンタンーｌ−イルコグ
アニン（１ｇ）を乾燥ビリジン（３０ｆｌ２）に懸濁し
、これに水冷下塩化ベンゾイル（３．７１ｇ）を加えた
のち、室温で５時間、さらに４５〜５０゜Ｃで１．５時
間かきまぜた。反応液に塩化メチレン（４０ｄ）を加え
、氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄したのち乾燥（ＭｇＳ　Ｏ　４）した。溶媒を
減圧下に留去し、得られた残留物をヘキサンで固化した
のち、テトラヒド口フラン（５ｄ）に溶かした。この溶
液に水冷下メタノール（４０ｄ）とＩＮ水酸化ナトリウ
ム（１　８．１）を加えたのち、室温で■５分間かきま
ぜた。反応液にＩＮ塩酸（１８．８ｌＩｌ２）とピリジ
ン（１．５ｇ）を加えたのち、溶媒を減圧下に留去した
。得られた残留物を水（７０ｄ）とメタノール（５ｄ）
の混合物に溶かし、水冷して生じた沈澱をろ取し、水、
エチルエーテルで洗って乾燥し題記化合物（１．ｌｇ）
を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ，ａｍ−’）：　３４００〜３１００
．　　１６ｇ５，　　１６４６，１５９９，　　１５４
８，　　１２５７，ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄｌｌ）δ：　１．　６２８（ＩＨ．ｄｔ，Ｊ＝１２．
８，９．０Ｈｚ），　２．０３２（２！Ｉ，ｍ），　２
．１７１（ＩＨ，ＩＩＩ）２．　３７１（ＬＨ，　ｄｔ
，　Ｊ＝　１２．　８，　７．　８Ｈｚ），　　３．　
４８９（ＩＨ，　ｍ），４．１００（ｉＨ，ｍ），　　
４．６８４（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝５．２１１ｚ），　　４．
８１６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３．６｝１ｚ），　　５．０２
２（ＩＨ．ｍ），　　７．６２０（３ＦＴ．ｎ），　　
８．０５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　　８．１
８１（ｉｌｌ，ｓ），　　１１．９１５（ＩＨ，ｓ），
　　１２．２８７（ＩＨ，ｓ）．参考例２ ２−ペンゾイル−９−［（ＩＲ．３Ｓ．４Ｒ）−３ヒド
ロキシ−４−（ｐ−メトキシトリチルオキシメチル）シ
クロベンクン−ｌ−イル］グアニン（化合物番号２）の
製造： 参考例１で得られた化合物（化合物番号！　）（０　．
８５ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０κ
）に懸濁し、これにビリジン（０．４３６ｇ）とｐアニ
ンルクロルフエニルメタン（０．　８　５　３　ｇ）ヲ
加え、室温で４時間かきまぜた。反応岐にｐ−アニシル
ク口ルジフェニルメタン（０　．　２　８　４　ｇ）ヲ
追加し、さらに室温でｌ５時間かきまぜたのち、酢酸エ
チル（５０ｄ）を加え、水洗（３０ｄｘ３）Ｌ乾燥（Ｍ
ｇＳ　Ｏ　．）　Ｌた。溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルと塩
化メチレンとメタノールの混合物（１ｏ：１０：ｌ）で
溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題記化
合物（１．４５ｇ）を粉末として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ，ｃｍ−’）：　３３８０，　３１０
０，　　１６６３．　　１６０２１２４６． ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２＊）δ：　２．　２
９９（５１１，　ｍ），３．２３４（２１１，ｄ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ），　　３．７０７（３ｔｌ，ｓ），　４．
４２５（１ｔｌ，ｎ），　４．９８０（ＩＨ，ｍ），　
６．７７７（２１１，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）　　７．Ｇ
５（１〜７．　６５０（ｆ７１Ｌ　ｍ），　９．　２３
３（ＩＬ　ｓ），　　１２．　２０６（４１｛，ｓ）． 参考例３ ２−（ｐ−Ｊトキシトリチル）−９−［（ＩＲ，３ｓ，
４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシトリチル
オキシメチル）シクロベンタン−１−イル］グアニン（
化合物番号３）の製造 ９−［（ｌ　Ｒ，３Ｓ，４　Ｒ）−３−ヒドロキシ−４
一（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−ｌ−イル］グ
アニン（１ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド
（１５ｄ）に懸濁し、これにピリジン（１．１９ｇ）と
ｐ−アニシルクロルジフエニルメタン（１．５１ｇ）を
加え、室温で４５分間かきまぜた。反応液にｐ−アニシ
ルクロルジフェニルメタン（１．５１ｇ）を追加し、さ
らに室温で３時間かきまぜたのち、酢酸エチル（７０ｄ
）を加え、水洗（５１Ｘ３）Ｌ乾燥（ＭｇＳＯ．）Ｌた
。

溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、カラムを酢酸エチルと塩化メチレンとメ
タノールの混１（１　０　：　ｌ　Ｏ　：ｌ）で洗浄し
、ついで酢酸エチルと塩化メチレンとメタ／−ルの混合
物＜４：４：１＞で溶出後、目的物を含む分画を集め減
圧濃縮して、題記化合物（２．０５ｇ）を粉末として得
た。

Ｉ　Ｒ　（Ｋ　Ｂ　ｒ，ａｍ−’）＋　３３５０．　　
１６９２．　　１６０８．　　１５６５，１５１２．　
　１２４ｇ． ＮＭＲ（２００ｉＶＩＨｚ，ＣＤＣ（＊）δ：　　ｌ．
３８０（ｌｉｔ，ｍ）１．９２１（３Ｈ，ａ），　２．
０４８（ＩＨ，ｍ），　２．２５５（Ｉｌｌ，ｄ，Ｊ＝
２．２１１ｚ），　２．９８８（ＩＨ，ｔ．Ｊ＝８．６
｝［ｚ），　３．２２５（Ｉｌｌ，ｄｄ．Ｊ＝　５．　
６，　８．　６Ｈｚ）．　３．　６８９（３Ｈ．　ｓ）
，　３．　７８０（３ｔｌ，　ｓ），　３９６６（ＩＨ
，ｍ）．　４．４００（ＩＨ，ｍ），　６．７０８（２
Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｉ１ｚ），　　６．　８５６（２１
１，　ｄ，　Ｊ　＝　８．　８ｔｌｚ），　　７．　０
４０〜７．　５００（２５ｔ｛，ｍ），　　ＩＱ、７２
７（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）参考例４ ２−（ｐ−メトキシトリチル）−９−［（ｌ　Ｒ，３　
Ｓ，４Ｒ）−４−（ｐ−メトキシトリチルオキシメチル
）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロペンクン−
１−イルコグアニン（化合物番号４）の製造：参考例３
で得られた化合物（化合物番号３）（２４ｇ）を塩化メ
チレン（７０巌）に溶かし、これに水冷下トリエチルア
ミン（０．９０２ｇ）と塩化メタンスルホニル（０．４
７６ｇ）を加え、同温度で４０分間かきまぜた。反応ｌ
夜を飽和炭酸水素ナトｌ）ウム水溶液、ついで飽和食塩
水で洗浄したのち乾燥（ＭｇＳＯ．）Ｌた。溶媒を減圧
下に留去し、題記化合物を粉末として得た。本品は精製
せずに下記参考例５で用いた。

参考例５ ９−［（Ｉ　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アセトキシー４−
（ｐ−メトキシトリチルオキンメチル）／クロベンクン
−１−イル］−２−（ｐ−メトキシトリチル）グアニン
（化合物番号５）の製造： 参考例４で得られた化合物（化合物番号４）をトルエン
（２００ｄ）に溶かし、これに１８−クラウン−６（０
．７８５ｇ冫と酢酸セシウム（２．８５ｇ）を加え、加
熱還流下に１４時間かきまぜた。不溶物をろ去し、ろ岐
を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、カラムを酢酸エチルで洗浄し、ついで酢酸
エチルと塩化メチレンとメタノールの混合物（ｔｏ：Ｉ
Ｑ：ｌ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し
た。題記化合物（１．８８ｇ）を粉末として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ，ｃｍ−’）：　３３５５．　　１７
３６．　　１６８８，　　ｆ６０４，１５６２，　　１
５１０．　１２４５．ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
　　ｄａ）δ：　１．２３０（ＩＨ，ｍ），　　１．　
６７７（Ｉｌｌ，　ｍ），　　ｌ．　７６０（３１１，
　ｓ），　２．　２３４（３Ｈ，　ｍ），２．　９２５
（２Ｈ，　ｍ），　３．　６６６（３Ｈ，　ｓ），　３
．　７４５（３１１，　ｓ），　４．　０４５（ｌＨ．
ｓ），　５．２４９（ＩＨ，ｍ），　６．８３６（２１
１，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．９２１（２｝１．ｄ
，Ｊ＝８．８１１ｚ），　７．０５０　〜７．５００（
２５Ｈ，ｍ），　７．　５５６（ＩＨ，　ｓ），　１０
．　５２１（ＩＨ，　ｓ）．参考例６ ９−［（ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（
ｐ−メトキシトリチルオキシメチル）シクロペンタンー
ｌ−イル］　−　２　−　（ｐ−メトキントリチル）グ
アニン（化合物番号６）の製造： 参考例５で得られた化合物（化合物番号５）（０．０　
５　４　ｇ）をメタノール（５ｄ）に溶かし、これにＩ
Ｎナトリウムメトキシドーメタノール溶液（０．０５ｄ
）を加え、室温で５時間かきまぜた。溶媒を減圧下に留
去し、得られた残留物を７リカゲルのカラムに通し、カ
ラムを酢酸エチルと塩化メチレンとメタノールの混合物
（１０：１０：ｌ）で洗浄し、ついで酢酸エチルと塩化
メチレンとメタノールの混合物（４：４：ｌ）で溶出浚
、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して、題記化合物（
０．０４５ｇ）を粉末として得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ，ａｍ−’）：　３３６０，　　１６
８３，　　１６０３，　　＋５６０，１５１０．　　１
２４６． ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　１．　
２７７（ＩＩＩ，ｍ）．　　１．　５４３（ＩＨ，　ｍ
），　　１．　８８３（２１１，　ｍ），　２．　０７
２（Ｉｆｔ，　ｍ）２．　９２０（ＩＩＩ．　ｍ），　
３．　１９８（ＩＩＩ，　ｍ），　　３．　６７２（３
Ｈ，　ｓ），　３．　７４７（３Ｈ，ｓ），　　４。０
４１（２Ｈ，　ｍ），　　４，　７０３（ＩＨ，　ｄ．
　Ｊ＝　３．　８ｔ｛ｚ），　　６．８６６（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝９．０Ｈｚ），　　６．９１１（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝
９、ＯＨｚ），　　７．　０８ｆｌ−　７．　４６０（
２４Ｈ，　ｍ），　　７．　５５８（ＩＨ，　ｓ），　
　７．　６０９（ＩＨ，ｓ），　　１０．５０７（ＩＨ
，ｓ）．実施例ｌ ２−ペンゾイル−９−［（Ｉ　Ｒ．３　Ｒ．４　Ｒ）−
３−フルオロー４−（ｐ−メトキシトリチルオキシメチ
ル）シクロベンタン−１−イル］グアニン（化合物番号
７）の製造： 参考例２で得られた化合物（化合物番号２）（０．１ｇ
）を窒素気流中乾燥塩化メチレン（４Ｉｌ！Ｉ２）に溶
かし、これに−７０°Ｃでジメチルアミノ三フノ化イオ
ウ（０．０５２ｇ）を加え５分間かきまぜたのち、ピリ
ジン（０．　１　２　３ｇ）を加え反応温度が０゜Ｃま
で上昇するまでかきまぜた。反応液を飽ｆｕ炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ．）Ｌた。

溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、酢酸エチルで溶出後、目的物を含む分画
を集め減圧濃縮して、題記化合物（０．０５５ｇ）を粉
末として得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ，ａｍ−’）：　３４２０，　　３２２
０．　　１６９０，　　１６６３，１６０３．　　１２
４６． ＮＭＲ（２００Ｍ［｛ｚ，ＣＤＣ（！＋）δ：　１．７
１０　〜２．８００（５１１，　ｍ），　３．　１９７
（Ｉｌｌ，　ｄｄ，　Ｊ：６．　３，　１６．　６１１
ｚ），　３．　４２６（ＩＩｆ，ｄｄ．Ｊ＝８．３，１
６．６Ｈｚ），　　４．９８４（ＩＨ，ｍ），　　５．
１９１，５．４６１（ＩＨ，ｅａｃｈ　ｍ），　６．８
４２（２ｆｌ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），　７．１００〜８．
０００（１６Ｈ，ｍ），　　７．９２９（２８，ｄ，Ｊ
＝９１｛ｚ），　　９．０５８（ＩＨ，　ｓ），　　１
２．　１３０（ｌ｝Ｉ，　ｓ）．実施例２ ２−ベンゾ・ｆルー９−［（ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロベンタン−
１−イル］グアニン（化合物番号８）の製造：実施例１
で得られた化合物（化合物番号７）（０．２２７ｇ）を
８０％酢酸（６３１１２）に溶かし、４０〜４５℃で９
０分間かきまぜた。溶媒を減圧下に留去し、得られた残
留物をシリカゲルのカラムに通し、カラムを酢酸エチル
と塩化メチレンとメタノールの混合物（３：３：ｌ）で
洗浄し、ついで酢酸エチルと塩化メチレンとメタノール
の混合物（２：２：ｌ）で溶出後、目的物を含む分画を
集め減圧濃縮して、題記化合物（０．１ｇ）を粉末とし
て得た。

Ｉ　　Ｒ　（Ｋ　Ｂ　　ｒ　，ｃｍ−’冫：　　３３７
０．　　３２００，　　１８９０，　　１８６４，１６
０４．　　１２６４． ＮＭＲ（２　０　０ＭＨ　ｚ，ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）δ：
　１．７００　〜２．８８０（５Ｈ，ｍ），　　３．３
００〜３．７６０（２Ｈ，ｍ），　　４．７２６（ＩＩ
，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），　　４．７９８（１８，ｍ）
，　　５．０？０．５Ｊ４４（各ＩＨ，ｍ），　　７．
４９０〜８．１１０（６Ｈ，ｍ），　　１１．９２５（
ｌｔｌ，ｓ），　　１２．３１３（ＩＩＩ，ｓ）． 実施例３ ９−［（ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ヒ
ドロキシメチル）シクロペンタン−１−イル］グアニン
（化合物番号９）の製造； 実施例２で得られた化合物（化合物番号８）（ＯＩｇ）
を２０％メタノールーアンモニア溶ｉ＆（ＩＱｄ）に溶
かし、室温で４日間放置した。溶媒を減圧下に留去し、
得られた残留物をシリカゲルのカラムニ通シ、カラムを
酢酸エチルと塩化メチレンとメタノールの混合物（１　
：　ｌ　：　Ｉ）で洗浄し、ついでクロロホルムとメタ
ノールと水の混合物（８０：１０：３）で溶出後、目的
物を含む分画を集め減圧濃縮して、題記化合物（０．０
６４ｇ）を粉末として得た。

融点２５９−２６ｉ’Ｃ（分解） Ｅａコｊ７＝−３５．４゜（ｃ＝０．３０５，ＭｅＯＨ
）ＳＩＭＳ・ｍ／ｚ：　２　６７（Ｍ＋　１）Ｊ　Ｒ（
Ｋ　Ｂ　ｒ，ｃｍ−’）：　３３９（１，　３３２８，
　３１８５，　１６９５．１６３ｇ，　　＋６０５． ＮＭＲ（２　０　０ＭＨ　ｚ，ＤＭＳ　Ｏ−ｄ−）δ：
　１．７３１（ＩＨ．ｍ），　１．９２０〜２．８００
（４１１，ｓ），　３．３００〜３．７００（２ｆｌ．
ｍ）＋　４．６９４（ＩＩＩ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
　４．７９４（ＩＩＩ，ｍ），　５．０２１，　５．　
３０１（各１１ｔ，ｎ＋），　　６．４１１（２Ｈ，ｓ
），　　７．６７７（ＩＩＩ，ｓ），１０．　５６１（
１８，　ｓ） 試験例 ベロ細胞（　ｖｅｒｏ　ｃｅｌｌｓ　）を１００　　７
ＣＩＤ，。

（！：Ｅｌ織培養細胞が５０％感染するウィルス量）の
ウイルスで感染させ、種々の濃度の抗ウィルス剤仔在下
に培養した。抗ウィルス活性（Ｉ　Ｄ，。：５ｏ％阻害
投与量）は感染の３日後に評価した。この時抗ウイルス
剤を投与しなかった対照細胞はｌＯＯ％組織感染した。

細胞毒性はウイルスに感染していない対照細胞を用いて
同時に判定した。

上記の方法で、実施例３の化合物を用いてヒト単純ヘル
ペスウイルス（ＨＳＶ−１）に対する抗ウイルス作用を
調べたところ、ＩＤ，。は２５μｇ／ｄであり、細胞毒
性は１６００μｇ／ｄであった。

発明の効果 本発明の化合物は、ヒトのヘルペスウイルス（［｛ＳＶ
）に対し強い抗ウイルス作用を示し、またその毒性も低
いものであるから、抗ウイルス剤として使用することが
可能である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは９位に結合手を有するプリン塩基残基を、
   Ｒ＾１およびＲ＾２はいずれか一方がＦで他はＨを、Ｒ
   ＾３はリン酸エステル化または保護されていてもよい水
   酸基を示す）で表される化合物またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは９位に結合手を有するプリン塩基残基を、
   Ｒ＾４およびＲ＾５はいずれか一方が活性化されていて
   もよい水酸基で他はＨを、Ｒ＾６は保護された水酸基を
   示す）で表される化合物をフッ素化反応に付し、要すれ
   ば保護基を除去することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは９位に結合手を有するプリン塩基残基を、
   Ｒ＾１およびＲ＾２はいずれか一方がＦで他はＨを、Ｒ
   ＾３′はＨまたは水酸基保護基を示す）で表される化合
   物の製造法。