KR100526666B1 - 뉴라민산 화합물 - Google Patents

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KR100526666B1
KR100526666B1 KR10-1999-7001217A KR19997001217A KR100526666B1 KR 100526666 B1 KR100526666 B1 KR 100526666B1 KR 19997001217 A KR19997001217 A KR 19997001217A KR 100526666 B1 KR100526666 B1 KR 100526666B1
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Abstract

구성 : 화학식 1 로 나타낸 뉴라민산 화합물 또는 이의 약리상 허용가능한 염 (식중, R1 은 임의로 할로겐화된 C1-C4 기이고; R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 C3-C25 지방족 아실이며; W 는 수소 또는 에스테르 잔기를 나타내며; 단, R1 이 메틸을 나타내고 R2, R3 및 R4 및 W 중 각각이 수소를 나타내는 경우는 제외한다)
효과 : 상기 화합물은 생체내에서 시알리다아제 억제 활성에서 우수하여 인풀루엔자 바이러스 감염증에 대한 치료 또는 예방에 유용하다.
[화학식 1]

Description

뉴라민산 화합물{NEURAMINIC ACID COMPOUNDS}
본 발명은 생체내에서 우수한 시알리다아제 저해활성을 갖는 뉴라민산 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 그들을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 혹은 예방을 위한 조성물, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 혹은 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 사용, 그들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료방법 혹은 예방방법, 또는 그들의 제조방법에 관한 것이다.
인플루엔자는 바이러스의 감염에 의해 유발되는 질병이다. 이 바이러스가 증식하는 과정의 하나로, 세포 표면에 출아한 자(子)바이러스가 세포에서 이탈하는 과정이 있다. 이 자바이러스는 자바이러스 표면의 헤마글루티닌을 통해 세포표면의 시알산과 결합하고 있다. 이 시알산을 자바이러스 표면의 시알리다아제가 분해함으로써 자바이러스는 세포에서 이탈하여 주변의 세포에 이차감염하게 된다. 따라서, 시알리다아제를 저해함으로써 자바이러스의 세포표면으로부터의 이탈을 저지할 수 있고, 이차감염을 방지할 수 있다. 그러므로, 시알리다아제의 저해작용을 갖는 물질은 인플루엔자의 치료 또는 예방 (바람직하게는 치료) 에 유효하다고 생각된다.
시알리다아제 저해활성을 가지고 시알산 (뉴라민산) 골격을 갖는 화합물로는 WO 91/16320 (일본 특허 공표 공보 평5-507068 호) 에 기재된 것이 알려져 있다. 그 중에서 다음식으로 표현되는 화합물 A (GG-167) 는 인플루엔자의 치료약으로 개발이 진행되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 WO 91/16320 (일본 특허 공표 공보 평5-507068 호) 에 기재된 화합물 A (GG-167) 에 비해 우수한 인플루엔자 감염 치료효과를 갖는 유도체의 합성과 그 약리활성에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 화합물 A 의 7, 8 및/또는 9 위치의 수산기의 아실 유도체 및 1 위치의 카르복실기의 에스테르 유도체가 생체내에서 화합물 A 와 마찬가지로 우수한 바이러스 복제 저해활성 및 시알리다아제 저해활성을 나타내고, 나아가 인플루엔자 바이러스를 감염시킨 마우스에 투여하자 화합물 A 에 비해 우수한 감염치료효과를 나타냄으로써 항인플루엔자약으로 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 생체내에서 우수한 시알리다아제 저해활성을 갖는 뉴라민산 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 그들을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 혹은 예방을 위한 조성물, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 혹은 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 사용, 그들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료방법 혹은 예방방법, 또는 그들의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 뉴라민산 화합물은 화학식 1
[식중, R1 은 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고, R2, R3 및 R4 는 동일하거나 상이하며 수소 원자 또는 탄소수 3 내지 25 개의 지방족 아실기를 나타내고, W 는 수소 원자 또는 에스테르 잔기를 나타낸다. 단, R1 이 메틸기이고 또한 R2, R3, R4 및 W 가 수소 원자인 경우를 제외한다.]
을 갖는다.
상기 화학식 (1) 에 있어서 :
R1 의「할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」의 「탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」로는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸기를 들 수 있고 바람직하게는 메틸기이다.
R1 의「할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」의 「할로겐 원자」로는 예컨대 불소, 염소, 브롬 원자를 들 수 있고 바람직하게는 불소 원자이다.
R1 의「할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」의 「할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」로는 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 4-클로로부틸, 모노브로모메틸, 1-브로모에틸, 2-브로모에틸, 1-브로모프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 4-브로모부틸, 플로로클로로메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소원자로 치환된 메틸기이며, 더욱 바람직하게는 모노플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
따라서, R1 의 「할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」전체로서, 바람직하게는 불소원자로 치환될 수 있는 메틸기이며, 더욱 바람직하게는, 메틸, 모노플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이며, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
R2, R3 및 R4 의 「탄소수 3 내지 25 개의 지방족 아실기」로서는, 예컨대, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노닐카르보닐, 데실카르보닐, 3-메틸노닐카르보닐, 8-메틸노닐카르보닐, 3-에틸옥틸카르보닐, 3,7-디메틸옥틸카르보닐, 운데실카르보닐, 도데실카르보닐, 트리데실카르보닐, 테트라데실카르보닐, 펜타데실카르보닐, 헥사데실카르보닐, 1-메틸펜타데실카르보닐, 14-메틸펜타데실카르보닐, 13,13-디메틸테트라데실카르보닐, 헵타데실카르보닐, 15-메틸헥사데실카르보닐, 옥타데실카르보닐, 1-메틸헵타데실카르보닐, 노나데실카르보닐, 아이코실카르보닐, 트리코실카르보닐, 테트라코실카르보닐과 같은 알킬카르보닐기를 들 수 있고, 이들 중 바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기이다.
R2, R3 또는 R4 전체로서는, 각각 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 수소원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기이다.
R2, R3 또는 R4 의 조합으로는,
(a) R2 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 이며, R3 및 R4 가 수소원자인 조합,
(b) R3 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 이며, R2 및 R4 가 수소원자인 조합,
(c) R4 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 이며, R2 및 R3 가 수소원자인 조합,
(d) R2 및 R3 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 이며, R4 가 수소원자인 조합,
(e) R2 및 R4 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 이며, R3 가 수소원자인 조합,
(f) R3 및 R4 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 이며, R2 가 수소원자인 조합,
(g) R2 , R3 및 R4 가 탄소수 3 내지 25 의 지방족 아실기 (바람직하게는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족 아실기이며, 특히 바람직하게는 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기) 인 조합,
(h) R2 , R3 및 R4 가 수소원자인 조합,
을 들 수 있다.
이들의 조합중, 바람직한 것으로, (a) 또는 (h) 의 조합을 들 수 있다.
W 의 「에스테르 잔기」로는, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실, 헤나이코실, 도코실, 트리코실 및 테트라코실기와 같은 「알킬기」;에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 「알케닐기」; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은「알키닐기」; 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플로오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오드에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오드헥실, 2,2-디브로모에틸과 같은 「할로게노저급알킬기」; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 「히드록시저급알킬기」; 아세틸메틸과 같은 「지방족아실 저급알킬기」; 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 6-페닐헥실, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 「1 내지 3 개의 아릴로 치환된 저급알킬기」; 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 피페로닐, 4-메톡시카르보닐벤질과 같은 「저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노, 알콕시카르보닐로 아릴기가 치환된 아르알킬기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디 tert-부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸디페닐실릴, 이소프로필디페닐실릴, 부틸디페닐실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 「트리(알킬 및/또는 페닐)실릴기」;「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 개열시킬 수 있는 보호기」, 즉 인체내에서 가수분해되어, 유리 산 또는 그 염을 생성하는 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 「저급알콕시 저급알킬기」; 2-메톡시에톡시메틸과 같은 「저급알콕시화 저급알콕시 저급알킬기」; 페녹시메틸과 같은 「아릴옥시 저급알킬기」; 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 「할로겐화 저급알콕시 저급알킬기」; 메톡시카르보닐메틸과 같은 「저급알콕시카르보닐 저급알킬기」; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 「시아노 저급알킬기」; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 「저급알킬티오메틸기」; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 「아릴티오메틸기」;2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 「할로겐으로 치환될수 있는 저급알킬술포닐 저급알킬기」; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 「아릴술포닐 저급알킬기」; 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 「지방족아실옥시 저급알킬기」; 시클로펜타노일옥시메틸, 시클로헥사노일옥시메틸, 1-시클로펜타노일옥시에틸, 1-시클로헥사노일옥시에틸, 1-시클로펜타노일옥시프로필, 1-시클로헥사노일옥시프로필, 1-시클로펜타노일옥시부틸, 1-시클로헥사노일옥시부틸과 같은 「시클로알킬카르보닐옥시 저급알킬기 」; 벤조일옥시메틸과 같은 「방향족아실옥시 저급알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 (시클로헥실) 메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-메톡시카르보닐옥시에틸, 2-에톡시카르보닐옥시에틸, 2-프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-부톡시카르보닐옥시에틸, 2-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 2-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 2-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시프로필, 1-에톡시카르보닐옥시프로필, 1-프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-부톡시카르보닐옥시프로필, 1-이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1-펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1-헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-메톡시카르보닐옥시부틸, 1-에톡시카르보닐옥시부틸, 1-프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-부톡시카르보닐옥시부틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시부틸, 1-메톡시카르보닐옥시펜틸, 1-에톡시카르보닐옥시펜틸, 1-메톡시카르보닐옥시헥실, 1-에톡시카르보닐옥시헥실과 같은 「(알콕시카르보닐옥시) 알킬기」; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3--디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 「옥소디옥소레닐메틸기」; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」; 페닐, 인다닐과 같은 「아릴기」; 및 카르복시메틸과 같은 「카르복시알킬기」를 들 수 있고, 이들 중 바람직하게는 「알킬기」이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기이다.
R2, R3 또는 R4 의 하나 이상이, 탄소수 3 내지 25 개의 지방족 아실기인 경우, W 의 「에스테르 잔기」는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기이다. 이 경우, W 전체로서는, 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소원자이다.
R2, R3 또는 R4 가 모두 수소원자인 경우, W 의 「에스테르 잔기」는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기이다. 이 경우 W 전체로서는, 바람직하게는 에스테르 잔기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기이다.
「그 약리상 허용되는 염」으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 유기산염; 및, 글리신염, 리진염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있고, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염 및 아세트산염, 트리플루오로아세트산염과 같은 유기산염 및 염산염, 황산염과 같은 무기산염이다.
본 발명의 화합물 중 바람직한 것으로는 다음의 화합물을 들 수 있다.
(1) R1 이 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸기인 화합물,
(2) R1 이 메틸, 모노플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기인 화합물,
(3) R1 이 메틸기인 화합물,
(4) R2 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기인 화합물,
(5) R2 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기인 화합물,
(6) R2 가 수소 원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기인 화합물,
(7) R3 이 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기인 화합물,
(8) R3 이 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기인 화합물,
(9) R3 이 수소 원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기인 화합물,
(10) R4 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기인 화합물,
(11) R4 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기인 화합물,
(12) R4 가 수소 원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기인 화합물,
(13) R2 가 탄소수 3 내지 25 개의 지방족아실기이고, R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물,
(14) R2 가 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기이고, R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물,
(15) R2 가 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기이고, R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물,
(16) R2 가 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기이고, R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물,
(17) W 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물,
(18) W 가 수소 원자인 화합물,
(19) W 가 에스테르 잔기인 화합물,
(20) W 가 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기인 화합물,
또한 상기 (1) 내지 (20) 의 화합물에서 선택된 치환기 R1, R2, R3, R4 및 W 를 조합하여 얻어지는 화합물이 더 바람직하고, 예컨대 다음의 화합물을 들 수 있다.
(21) R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 에스테르 잔기인 화합물,
(22) R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기인 화합물,
(23) R1 이 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸기이고, R2 가 탄소수 3 내지 25 개의 지방족아실기이고, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 수소 원자 또는 에스테르 잔기인 화합물,
(24) R1 이 메틸기이고, R2 가 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기이고, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물,
(25) R1 이 메틸기이고, R2 가 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기이고, R3, R4 및 W 가 수소 원자인 화합물,
(26) R1 이 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸기이고, R2,R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 에스테르 잔기인 화합물,
(27) R1 이 메틸기이고, R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기인 화합물.
이하에 본 발명의 화합물을 예시하겠지만 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 예시한 화합물 중 바람직한 것으로는 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450 및 451 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는 36, 37, 38, 38a, 39, 39a, 40, 40a, 41, 41a, 42, 42a, 43, 43a, 44, 44a, 45, 45a, 45b, 45c, 87, 87a, 87b, 87c, 87d, 87e, 87f, 87g, 88, 88a, 89, 90, 91, 92, 92a, 93, 94, 94a, 94b, 219, 220, 221, 222, 269, 270, 271, 272, 398, 399, 400, 401, 448, 449, 450 및 451 화합물을 들 수 있다.
가장 바람직하게는 다음의 화합물을 들 수 있다.
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 36)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 38)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 39)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 40)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 41)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 42)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-스테아로일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (예시 화합물 43)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산헥실 (예시 화합물 87)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산미리스틸 (예시 화합물 88)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산세틸 (예시 화합물 89)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산스테아릴 (예시 화합물 91)
다음에, 본 발명의 화합물 (1) 의 제조방법을 기재한다.
본 발명의 화합물 (1) 은, 다음에 나타내는 A, B 또는 C 법 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (1) 은 후술하는 J 법에 의해서도 제조할 수 있다.
A 및 B 법에서 사용하는 원료 화합물 (2) 는, 다음에 나타내는 D, E, F 또는 G 법에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, C 법에서 사용하는 원료 화합물 (5) 는, 다음에 나타내는 H 법에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
A 내지 J 법의 공정표에서 사용하는 R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a, R4, R4a, R6, R7, R8, W, Wa, Me, Ac 및 Boc 의 의미는 다음과 같다.
즉, R1, R2, R3, R4 및 W 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2a 는 전술한 R2 와 동일한 의미를 나타내거나, 또는 수산기의 보호기 (바람직하게는, t-부틸디메틸실릴기 또는 R3a의 수산기의 보호기와 결합한 이소프로필리덴기) 를 나타내고, R2b 는 수산기의 보호기 (바람직하게는, t-부틸디메틸실릴기) 를 나타내고, R3a 는 전술한 R3 과 동일한 의미를 나타내거나, 또는 수산기의 보호기 (바람직하게는, t-부틸디메틸실릴기 또는 R2a의 수산기의 보호기와 결합한 이소프로필리덴기) 를 나타내고, R4a 는 전술한 R4 와 동일한 의미를 나타내거나, 또는 보호된 수산기 (바람직하게는, t-부틸디메틸실릴옥시기) 를 나타내고, R6, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하며 탄소수 3 내지 25 개의 지방족 아실기를 나타내고, Wa 는 전술한 W 와 동일한 의미를 나타내거나, 또는 카르복실기의 보호기 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 벤질, 알릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메톡시 또는 디페닐메틸기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 벤질 또는 디페닐메틸기이다) 를 나타내고, Ac 는 아세틸기를 나타내고, Boc 는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, Me 는 메틸기를 나타낸다. 다음에, 각 방법에 대해 상세하게 설명한다.
(A 법)
A 법은 후술하는 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 원료 화합물 (2) 에, N,N'-디-t-부톡시카르보닐 티오우레아를 반응시켜 수득되는 화합물 (3) 의 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물 (1) 을 제조하는 방법이다.
(A-1 공정)
본 공정은, 비활성 용매중, 염기 및 염화 제 2 수은의 존재하, 화합물 (2) 에 N,N'-디-t-부톡시카르보닐 티오우레아를 반응시켜, 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 아미드류 (특히, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 염기로는, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기가 바람직하다.
반응온도는, 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다. 반응시간은, 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 내지 10 시간이다.
반응 종료후, 예컨대, 반응액을 감압하 여과하여 불용물을 제거하고, 물과 아세트산 에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 물로 세정한 후, 목적 화합물을 함유한 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류함으로써 수득된다.
필요하다면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(A-2 공정)
본 공정은, 비활성 용제 중, 화합물 (3) 에 tert-부톡시카르보닐기의 제거를 위한 시약을 반응시켜, 본 발명의 화합물 (1) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정되지 않고, 바람직하게는, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 물 또는 이들의 혼합용제이다.
제거에 사용되는 시약으로는 산이 바람직하고, 그 산으로는, 통상의 반응에 있어서 산촉매로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산; 또는 염화아연, 사염화 주석, 보론트리클로리드, 보론트리플루오리드, 보론트리브로미드와 같은 루이스 산; 또는 산성이온 교환수지를 들 수 있고, 바람직하게는 유기산 (특히, 아세트산, 트리플루오로아세트산) 이다.
반응온도는, 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은, 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응 종료 후, 예컨대, 반응액을 중화하고, 용제를 감압하 증류하여 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토로 정제함으로써, 목적물을 수득할 수 있다.
또한, R2a, R3a 또는 R4a 가 수산기의 보호기이거나, 또는 Wa 가 카르복실기의 보호기인 경우에는, 그들을 더욱 제거함으로써 본 발명의 화합물 (1) 이 수득된다.
보호기의 제거 방법은, 보호기의 종류에 따라 다르지만, 통상 사용하는 방법, 예컨대, protective Groups in Organic synthesis, Second Edition (1991 년, Green 등) 에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
수산기의 보호기가 tert-부틸디메틸실릴기와 같은 트리알킬실릴기인 경우에는, 바람직하게는, 물 및 테트라히드로푸란의 혼액중 아세트산을 사용하거나, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄플루오리드를 사용한다.
수산기의 보호기가 이소프로필리덴기인 경우에는, 후술하는 E-2 또는 E-4 공정의 방법을 이용한다.
카르복실기의 보호기가 디페닐메틸기인 경우에는, 촉매환원을 실시하거나, 아세트산, 트리플루오로 아세트산과 같은 산을 사용하거나, 트리플루오로보란-디에틸에테르 착물을 사용한다.
카르복실기의 보호기가 벤질기인 경우에는 촉매환원을 실시하지 않고, 보호기가 메틸기인 경우에는 가수분해를 실시한다.
(B 법)
B 법은 후술하는 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 원료 화합물 (2) 에 시아노화제를 반응시킨 후, 암모니아를 반응시키고, 또 원하는 바에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물 (1) 을 제조하는 방법이다.
(B-1 공정)
본 공정은, 비활성 용제 중, 화합물 (2) 에 시안화제를 반응시켜, 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥타놀, 시클로헥사놀, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류를 들 수 있고, 바람직하게는, 알코올류 (특히, 메탄올) 이다.
사용되는 시안화제로는 브롬화시안이 바람직하고, 염기로서 아세트산 나트륨을 동시에 사용한다.
반응온도는, 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 40 ℃ 이다.
반응시간은, 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응 종료 후, 예컨대, 용제를 증류하여 수득된 잔류물을 재결정, 실리카겔크로마토그래피 등으로 정제함으로써, 목적물을 수득할 수 있다.
(B-2 공정)
본 공정은, 비활성 용매 중, 화합물 (4) 에 암모니아를 반응시켜, 본 발명의 화합물 (1) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 알코올류 (특히, 메탄올) 가 바람직하다.
반응온도는, 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 40 ℃ 이다.
반응시간은, 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응 종료 후, 예컨대, 용제를 증류하여 수득된 잔류물을 재결정, 실리카겔크로마토그래피 등에 의해 정제함으로써, 목적물을 수득할 수 있다.
또한, R2a,R3a 또는 R4a 가 수산기의 보호기이거나, 또는 Wa 가 카르복실기의 보호기인 경우에는, A 법과 동일하게, 그들을 제거함으로써, 본 발명의 화합물이 수득된다.
(C 법)
C 법은 후술하는 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 원료 화합물 (5) 의 수산기의 일부 또는 전부를 아실화하고, 이어서 수득된 화합물의 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물 (1) 을 제조하는 방법이다.
(C-1 공정)
본 공정은, 비활성 용매 중, 화합물 (5) 에 원하는 아실기를 도입하여, 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.
아실화의 방법에는, 다음과 같은 방법 1 내지 3 이 있다.
〈방법 1〉
일반식 RCO-Hal 을 갖는 화합물, 또는 일반식 RCO-O-COR 을 갖는 화합물
[상기 식 중, R 은 알킬기를 나타내고, Hal 은 탈리기를 나타내는데, 이러한 탈리기로는, 통상 친핵잔기로서 탈리하는 기이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자 ; 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시기 ; 클로로아세틸옥시, 디클로로아세틸옥시, 트리클로로아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시와 같은 할로겐화 알킬카르보닐옥시기 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 할로겐원자, 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기이다.] 과 화합물 (5) 를, 용제 중, 염기의 존재 또는 비존재하에 반응시키는 방법이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
사용되는 염기로는, 통상의 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, N-메틸모르포린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.
또한, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘은, 다른 염기와 조합하여 촉매량을 사용할 수도 있고, 또한, 반응을 효과적으로 실시하기 위해, 벤질트리에틸암모늄클로리드, 테트라부틸암모늄클로리드와 같은 제 4 급 암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운 에테르류 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는, 통상 -20 ℃ 내지 사용하는 용매의 환류온도에서 실시되는데, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 사용하는 용매의 환류온도이다.
반응시간은, 주로 반응온도, 원료 화합물, 사용되는 염기 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 6 시간이다.
〈방법 2〉
일반식 RCOOH 를 갖는 화합물 [상기 식 중, R 은, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.] 과 화합물 (5) 를, 용제 중 「에스테르화제」및 촉매량의 염기의 존재 또는 비존재하에 반응시키는 방법이다.
사용되는 「에스테르화제」로는, 축합제 ; 클로로 포름산 메틸, 클로로 포름산 에틸과 같은 할로겐화 포름산 에스테르 ; 시아노 인산 디에틸과 같은 시아노 인산 디에스테르를 들 수 있고, 이러한 「축합제」로는, 예컨대, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시 유도체 ; 2,2'-디피리딜디술피드와 같은 디술피드 화합물류 ; N,N'-디숙신이미딜카보네이트와 같은 숙신산 화합물류 ; N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드와 같은 포스피닉클로라이드 화합물류 ; N,N'-디숙신이미딜옥살레이트 (DSO), N,N'-디프탈이미드옥살레이트 (DPO), N,N'-비스(노르보르네닐숙신이미딜)옥살레이트 (BNO), 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트 (BBTO), 1,1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥살레이트 (BCTO), 1,1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트 (BTBO) 와 같은 옥살레이트 유도체 ; 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류, 아조디카르복실산 디에틸-트리페닐포스핀과 같은 아조디카르복실산 디 저급 알킬-트리아릴 포스핀류 등의 트리아릴 포스핀류 ; N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트와 같은 N-저급 알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'-술포네이트류 ; N',N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 N',N'-디시클로알킬카르보디이미드류, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDAPC) 등의 카르보디이미드 유도체 ; 디-2-피리딜디셀레니드와 같은 디헤테로아릴디셀레니드류 ; p-니트로벤젠술포닐트리아졸리드와 같은 아릴술포닐트리아졸리드류 ; 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드와 같은 2-할로-1-저급 알킬 피리디늄 할라이드류 ; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴아지드류 ; 1,1'-옥사졸릴디이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸 유도체를 들 수 있는데, 바람직하게는, 디아릴포스포릴아지드류이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 상기 <방법 1> 에서 기재한 것과 동일한 염기를 사용할 수 있다.
반응온도는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서 행해지는데, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분간 내지 3 일간으로, 바람직하게는 30 분간 내지 1 일간이다.
<방법 3>
일반식 RCOOH 를 갖는 화합물 [상기 식중, R 은 상기와 동의미를 나타냄] 과 화합물 (5) 를 용제중에서 염화인산디에틸과 같은 할로겐화 인산디알킬에스테르류 및 염기의 존재하에 반응시키는 방법이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 상기 <방법 1> 에서 기재한 것과 동일한 염기를 사용할 수 있다.
반응온도는 0 ℃ 내지 사용되는 용매의 환류온도에서 행해지는데, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 1 일간이다.
상기 <방법 1>, <방법 2> 및 <방법 3> 에 있어서, 사용하는 아실화제의 화합물 (5) 에 대한 당량을 적당히 조정함으로써 화합물 (5) 에 아실기가 1 내지 3 개 도입된 화합물 (6) 을 얻을 수 있다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물 (6) 은 통상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다.
예컨대, 반응혼합물을 적당히 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 물로 세정한 후, 목적화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후 용제를 증류함으로써 얻어진다.
얻어진 목적화합물은 필요하다면 통상법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 통상 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법, 예컨대 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계 플로리실(Florisil) 과 같은 담체를 사용한 흡착칼럼크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (파마시아샤 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쯔비시가가꾸샤 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배칼럼크로마토그래피 등의 합성흡착제를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼크로마토그래피법 (바람직하게는 고속액체 크로마토그래피임) 을 적당히 조합하여 적절한 용리제에 의해 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다.
(C-2 공정)
본 공정은 비활성 용제 중, 화합물 (6) 에서의 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 본 발명의 화합물 (1) 을 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 A-2 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 또한 Wa 가 카르복실기의 보호기인 경우에는 A-2 공정과 동일한 방법으로 제거함으로써 본 발명의 화합물 (1) 이 얻어진다.
(D 법)
D 법은 후술하는 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 원료화합물 (7) 을 사용하여 A 법 및 B 법의 원료화합물의 하나인 화합물 (2a) 를 제조하는 방법이다.
(D-1 공정)
본 공정은 비활성 용제 중, 화합물 (7) 에 염기를 반응시켜 화합물 (8) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 메탄올이다.
사용되는 염기로서는, 다른 관능기 (예컨대, 메틸에스테르) 에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드와 같은 알칼리금속 메톡시드류이다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료 후, 예컨대 반응액을 염산/디옥산 용액에서 중화하고, 용제를 감압하 증류하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
(D-2 공정)
본 공정은 비활성 용제 중, 화합물 (8) 에 이소프로필리덴기를 도입하는 시약을 반응시켜 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류를 들 수 있고, 바람직하게는 케톤류 (특히 아세톤) 가 바람직하다.
사용되는 시약으로서는, 2,2-디메톡시프로판이 바람직하고, 통상 p-톨루엔술폰산 등의 산을 촉매로서 사용한다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료 후, 예컨대 반응액에 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제와 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(D-3 공정)
본 공정은 원하는 바에 따라 1) 카르복실산메틸 부분의 메틸기를 다른 에스테르 잔기로 치환하거나, 2) 카르복실산메틸 부분을 가수분해하거나, 또는 3) 2) 의 가수분해공정 후에 카르복실기의 보호기 또는 에스테르 잔기를 도입하는 공정이다.
(에스테르 교환)
본 공정은 비활성 용제 중, 염기의 존재 하, 화합물 (9) 에 원하는 에스테르기를 얻을 수 있는 알코올을 반응시켜 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥타놀, 시클로헥사놀, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류를 들 수 있고, 바람직하게는 원하는 에스테르기를 형성하는 알코올을 용매로서 사용하는 것이 좋다.
사용되는 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기가 바람직하다.
반응종료 후, 예컨대 반응액을 산으로 중화하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 세정 후 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하면 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(디페닐메틸화)
본 공정은 비활성 용제 중, 루이스산의 존재하, 화합물 (9) 에 디페닐디아조메탄을 반응시켜 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥타놀, 시클로헥사놀, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올), 할로겐화 탄화수소류 (디클로로메탄) 및 이들의 혼합용제를 들 수 있다.
사용되는 루이스산으로서는, 바람직하게는 트리플루오로보란-에테르 착물이다.
반응온도는 통상 0 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 실온이다.
반응시간은 출발물질, 루이스산, 반응시간에 따라 다르지만, 통상 10 분 내지 5 시간이고, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.
반응종료 후, 예컨대 용제를 증류하여 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
(가수분해)
본 공정은 비활성 용제 중, 염기의 존재하, 화합물 (9) 을 가수분해하여 Wa 가 수소원자인 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 물 또는 이들 유기용제와 물의 혼합용제 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속탄산수소염 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료 후, 예컨대 반응액을 냉각하고, 묽은염산 등을 사용하여 약산성으로 한 후, 반응액에 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(카르복실기의 보호기 또는 에스테르 잔기의 도입)
본 공정은 Wa 가 수소원자인 화합물 (9) 의 1 위치 카르복실기에 보호기 또는 에스테르 잔기를 도입하여 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
보호기 또는 에스테르 잔기의 도입은 에스테르 잔기 또는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 유기합성화학 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 방법, 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991 년, Green 등) 에 기재된 방법에 의해 달성할 수 있다.
(D-4 공정)
본 공정은 비활성 용제 중, 환원제를 사용하여 화합물 (10) 으로부터 화합물 (2a) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥타놀, 시클로헥사놀, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 아세트산과 같은 지방족 카르복실산; 및 이들과 물의 혼합용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올), 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세트산과 같은 지방산 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 환원제로서는, 수소가스 존재하에 팔라듐탄소, 백금, 라니니켈과 같은 촉매를 사용하는 것이 좋고, 특히 린드라촉매 (Pd-BaSO4 또는 Pd-CaCO3 와 퀴놀린 또는 아세트산 제 1 납을 조합하여 사용함) 가 바람직하다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료 후, 예컨대 반응액을 감압하 여과하여 촉매를 제거하고, 용제를 감압하 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(E 법)
E 법은 상술한 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 원료화합물 (10) 을 사용하여 A 법 및 B 법의 원료화합물의 하나인 화합물 (2b) 또는 (2c) 를 제조하는 방법이다.
(E-1 공정)
본 공정은 비활성 용제 중, 화합물 (10) 에 원하는 아실기를 도입하여 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 상술한 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(E-2 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (12) 를 이소프로필리덴기를 제거하여 화합물 (13) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류이다.
제거에 사용하는 시약으로서는, 산이 바람직하며, 그 산으로서는 통상의 반응에 있어서 산촉매로서 사용되는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 혹은 염화아연, 사염화주석, 보론트리클로리드, 보론트리플루오리드, 보론트리브로미드와 같은 루이스산 또는 산성이온교환수지를 들 수 있고, 바람직하게는 유기산 (특히 트리플루오로아세트산) 이다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 달라지는데, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료후, 예컨대 반응액을 중화하고, 용제를 감압하 증류하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
그리고, 본 공정에 있어서 7 위치의 아실기 (R6) 는 9 위치로 전이한다.
(E-3 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (13) 으로부터 목적의 원료화합물 (2b) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 상술한 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(E-4 공정)
본 공정은 비활성 용제중 산촉매의 존재하 화합물 (12) 를 이소프로필리덴기를 제거하는 시약으로 처리하여 본 발명의 화합물 (14) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 아세트산 (동시에 산촉매로서도 이용됨) 및 물의 혼합용제가 바람직하다.
반응온도는 통상 10 내지 70 ℃ 이고, 바람직하게는 30 내지 60 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 달라지는데, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 내지 20 시간이다.
반응종료후, 예컨대 용제를 감압하 증류하고, 반응액에 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제와 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(E-5 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (14) 로부터 목적의 원료화합물 (2c) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 상술한 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(F 법)
F 법은 상술한 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있는 원료화합물 (14) 를 사용하여 A 법 및 B 법의 원료화합물의 하나인 화합물 (2d) 또는 (2e) 를 제조하는 방법이다.
(F-1 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (14) 에 수산기를 보호하는 시약을 반응시켜 화합물 (15) 를 제조하는 공정이다.
보호기로서는, 특별히 한정은 없으나, tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기가 바람직하다.
실릴화는 통상의 방법에 의해 실시할 수 있다. 예컨대, 디메틸포름아미드중 트리에틸아민이나 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재하에 tert-부틸디메틸실릴할라이드 (특히 클로리드) 를 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 40 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 달라지는데, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 내지 20 시간이다.
반응종료후, 예컨대 반응액에 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제와 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(F-2 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (15) 에 원하는 아실기를 도입하여 화합물 (16) 을 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(F-3 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (16) 에 수산기의 보호기 (바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기) 를 제거하는 시약을 반응하여 화합물 (17) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 물 또는 이들의 혼합용제이다.
제거에 사용하는 시약으로서는, 산이 바람직하며, 그 산으로서는 통상의 반응에 있어서 산촉매로서 사용되는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 혹은 염화아연, 사염화주석, 보론트리클로리드, 보론트리플루오리드, 보론트리브로미드와 같은 루이스산 또는 산성이온교환수지를 들 수 있고, 바람직하게는 유기산 (특히 아세트산, 트리플루오로아세트산) 이다.
원하는 바에 따라, 테트라부틸암모늄플루오리드와 같은 불소이온을 발생시키는 시약을 사용할 수도 있다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 달라지는데, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료후, 예컨대 반응액을 중화하고, 용제를 감압하 증류하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
그리고, 본 공정에 있어서, 8 위치의 아실기 (R7) 는 9 위치로 전이한다.
(F-4 공정)
본 공정은 원하는 바에 따라 화합물 (17) 의 8 위치의 수산기를 1) 보호하거나 또는 2) 원하는 아실기를 도입하여 화합물 (18) 을 제조하는 공정이다.
(아실기의 도입)
본 공정은 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(보호기의 도입)
보호기로서는, tert-부틸디메틸실릴기가 바람직하며, 그 보호기는 메틸렌클로리드중 tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 및 루티딘을 사용하여 실시한다.
(F-5 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (18) 로부터 목적의 원료화합물 (2d) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(F-6 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (16) 으로부터 목적의 원료화합물 (2e) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(G 법)
G 법은 상술한 화합물 (13) 또는 (14) 를 사용하여 A 법 또는 B 법의 원료화합물의 하나인 화합물 (2f) 또는 (2g) 를 제조하는 방법이다.
(G-1 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (13) 에 원하는 아실기를 도입하여 화합물 (19) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(G-2 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (19) 로부터 목적의 원료화합물 (2f) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(G-3 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (14) 에 원하는 아실기를 도입하여 화합물 (20) 을 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(G-4 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (20) 으로부터 목적의 원료화합물 (2g) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(H 법)
H 법은 Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980) 또는 WO 95/32955 에 기재된 공지의 화합물 (26) 을 사용하여 C 법의 원료화합물인 화합물 (5) 를 제조하는 방법이다.
(H-1 공정)
본 공정은 비활성 용제중 공지의 화합물 (26) 에 아지드화제를 반응시켜 화합물 (27) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있다.
사용되는 시약으로서는, 통상 아지드화에 사용되는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 디페닐인산아지드와 같은 디아릴인산아지드유도체 ; 트리메틸실릴아지드, 트리에틸실릴아지드와 같은 트리알킬실릴아지드류 또는 아지드화나트륨, 아지드화칼륨과 같은 아지드화알칼리금속염류를 들 수 있고, 바람직하게는 아지드화나트륨이다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 달라지는데, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
반응종료후, 예컨대 반응액을 염산/디옥산용액으로 중화하고, 용제를 감압하 증류하여 얻어지는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
(H-2 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (27) 에 t-부톡시카르보닐화제를 반응시켜 화합물 (28) 을 제조하는 공정이다.
t-부톡시카르보닐화는 비활성 용제중 (예컨대, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족탄화수소류, 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류), 염기 (예컨대, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘) 의 존재하, 디-tert-부틸디카보네이트 또는 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응종료후, 반응액을 중화하고, 용제 등을 감압하 증류하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제와 물을 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(H-3 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (28) 에 염기를 반응하여 화합물 (29) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(H-4 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (29) 를 아세틸화하는 공정이다. 아세틸화는 수산기를 보호하기 위하여 실시하는 통상의 방법에 의해 실시된다. 예컨대, 1) 피리딘중 무수아세트산을 반응시키거나 또는 2) 메틸렌클로리드중 염기촉매 (예컨대, 트리에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘) 의 존재하 아세틸할라이드 (특히 클로리드) 를 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
반응종료후, 용제 등을 감압하 증류하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제와 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(H-5 공정)
본 공정은 비활성 용제중 제 H-4 공정으로 얻어지는 화합물을 t-부톡시카르보닐기를 제거하는 시약으로 처리하여 화합물 (30) 을 제조하는 공정이다.
t-부톡시카르보닐기의 제거는 통상의 방법에 의해 실시된다.
사용되는 용제로서는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 메틸렌클로리드) 이다.
사용되는 시약으로서는, 통상 사용되는 것이라면 특별히 제한은 없으나, 바람직하게는 염산이다.
반응온도는 통상 -10 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 사용되는 원료, 염기, 반응온도 등에 따라 달라지는데, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.
반응종료후, 예컨대 용제 등을 감압하 증류하고, 반응액에 아세트산에틸과 같은 물과 혼합하지 않는 용제와 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 목적물을 아세트산에틸 등으로 추출하고, 용제를 증류함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 필요하다면, 재결정이나 각종 크로마토그래피에 의해 목적물을 더욱 정제할 수 있다.
(H-6 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (30) 에 원하는 아실기를 도입하여 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(H-7 공정)
본 공정은 비활성 용제중 환원제를 사용하여 화합물 (7) 로부터 화합물 (32) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(H-8 공정)
본 공정은 비활성 용제중 염기 및 염화제 2 수은의 존재하, 화합물 (32) 에 N,N'-디-t-부톡시카르보닐티오우레아를 반응시켜 화합물 (33) 을 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 A-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(H-9 공정)
본 공정은 비활성 용제중 화합물 (33) 에 염기를 반응시켜 화합물 (34) 를 제조하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(H-10 공정) 에스테르교환, 가수분해, 보호 또는 에스테르화
본 공정은 원하는 바에 따라 1) 카르복실산메틸부분의 메틸기를 다른 에스테르 잔기로 치환하거나, 2) 카르복실산메틸부분을 가수분해하거나, 또는 3) 2) 의 가수분해공정후에 카르복실기의 보호기 또는 에스테르 잔기를 도입하는 공정이다.
그리고, 본 공정은 D-3 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물 (1) 은 상기에 예로 든 것 이외의 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 특히, 경우에 따라 상기한 A 내지 H 법의 공정의 순서를 바꿈으로써, 본 발명의 화합물 (1) 을 제조할 수도 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물 (1) 은 D 법에서 중간체로서 얻어지는 화합물 (10) 을 사용하여, 이하에 나타내는 J 법에 의해서도 제조할 수 있다.
(J 법)
(J-1 공정)
본 공정은 필요에 따라 실시하는 공정으로, 비활성 용제중, 화합물 (10) 에 원하는 아실기를 도입하여, 화합물 (35) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상술한 C-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(J-2 공정)
본 공정은 비활성 용제중, 화합물 (35) 에 환원제를 작용시켜, 화합물 (36) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상술한 D-4 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(J-3 공정)
본 공정은 비활성 용제 중, 염기 및 염화제이수은의 존재하, 화합물 (36) 에, N,N'-디-t-부톡시카르보닐티오우레아를 반응시켜 화합물 (37) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상술한 A-1 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
(J-4 공정)
본 공정은 필요에 따라 실시하는 공정으로, 화합물 (37) 의 카르복실기의 보호기를 제거하여, 화합물 (38) 을 제조하는 공정이다.
보호기의 제거방법은 보호기의 종류에 따라 다르지만, 통상적으로 이용하는 방법, 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991 년, Green 등) 에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
보호기가 디페닐메틸기인 경우에는, 촉매환원을 행하거나, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용하거나, 트리플루오로보란-디에틸에테르 착물을 사용한다.
카르복실산의 보호기가 벤질기인 경우에는, 촉매환원을 행하고, 보호기가 메틸, 에틸과 같은 알킬기인 경우에는 가수분해를 실시한다.
(J-5 공정)
본 공정은 비활성 용제중, 화합물 (38) 에, tert-부톡시카르보닐기 및 이소프로필리덴기의 제거를 위한 시약을 반응시켜, 본 발명의 화합물 (1j) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, E-2 공정과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 뉴라민산 화합물 (1) 또는 그 염은, 필요에 따라 기타 약리상 허용되는 염으로 변환할 수 있다.
본 발명의 뉴라민산 화합물 (1) 은, 생체내에 존재하는 가수분해효소에 의해 가수분해를 받아, 우수한 바이러스 복제 저해활성 및 시알리다아제 저해활성을 나타낸다. 또, 인플루엔자 바이러스에 감염된 마우스에 투여하면, WO91/16320 (일본 특허 공표 공보 평5-507068 호) 에 기재된 화합물 A (GG-167) 와 비교하여, 우수한 감염치료효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 뉴라민산 화합물 (1) 은 바이러스 감염증 (바람직하게는 인플루엔자) 의 치료제 또는 예방제 (바람직하게는 치료제) 로서 유용하다.
본 발명의 뉴라민산 화합물 (1) 의 투여형태로서는, 예컨대, 수제, 수성 공용매용제 등의 액제, 에어로졸제, 산제(powders) 등에 의한 경구투여 또는 비강내투여를 들 수 있고, 이들의 제제 중, 수제 및 수성 공용매용제 등의 액제는 정제수, 약리상 허용되는 유기용제 (예컨대, 에탄올, 프로필렌글리콜, PEG400등), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 등) 을 이용하여 주지의 방법으로 제조되고, 에어로졸제는 각종 프레온가스 및 질소가스 등의 분사제, 레시틴 등의 계면활성제를 이용하여 주지의 방법으로 제조되며, 산제는 부형제 (예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당류 ; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분류 ; 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스류 ; 아라비아고무 ; 덱스트린 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 : 및 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염류 ; 인산칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제 (예컨대, 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘과 같은 스테아린산 금속염 ; 탈크 ; 콜로이드실리카 ; 비 검 (bee gum), 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디핀산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸말산 ; 벤조산나트륨 ; DL-로이신 ; 지방산나트륨염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및, 상기 전분류를 들 수 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및, 솔빈산을 들 수 있다.), 교미교취제 (corrigents) (예컨대, 통상적으로 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.), 희석제 등을 이용하여 주지의 방법으로 제조된다.
그 주약의 사용량은 증상, 년령, 투여방법 등에 따라 다르지만, 예컨대, 용액인 경우에는 주약으로서 하루에 하한으로 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎) 상한으로 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을, 건조분말인 경우에는 주약으로서, 하루에 하한으로 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎) 상한으로서 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을, 에어로졸제인 경우에는 주약으로서 하루에 하한으로서 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎) 상한으로서 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을 하루에 1 내지 수회, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예, 제제예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 데, 본 발명의 범위는 이것에 한정되지 않는다.
(실시예 1)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산미리스틸 트리플루오로아세트산염 (E8) (예시 화합물 번호 88)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E3)
5-아세트아미도-7,8,9-트리-O-아세틸-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E1) (Mark von Itzstein et al.,Carbohydr. Res.,244, 181-185(1993) 및 Carbohydr. Res., 259, 293-299(1993) 기재의 방법으로 합성) 1.3g (2.8 m㏖) 을 실온하, 메탄올 26 ㎖ (20배량) 에 용해하고, 동조건하, 촉매량의 나트륨메톡시드를 계 내에 더하여, 그대로 1 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 다우엑스-50x8(H+) 를 더하여, 중화한 후, 반응액을 여과하여, 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 감압하 증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60,100g, 염화메틸렌 : 메탄올 = 5:1) 로 정제하여, 화합물 (E2) 을 620 ㎎ (수득율:66%) 의 담황색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.3 (염화메틸렌 : 메탄올 = 5:1).
얻어진 화합물 (E2) 580 ㎎ (1.8 m㏖) 을 실온하, 아세톤 29 ㎖ (50 배량) 에 용해하고, 이어서, 빙냉하 2,2-디메톡시프로판 0.7 ㎖ (5.2 m㏖) 및 DL-10-캄파술폰산 42 ㎎ (0.18 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온하, 1 시간교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 트리에틸아민을 첨가하여, 중화한 후, 반응액을 감압하 증류하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 60g, 벤젠 : 아세토니트릴 = 1:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E3) 을 540 ㎎ (수득율:84%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.76 (벤젠 : 아세토니트릴 = 1:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E4)
화합물 (E3) 460 ㎎ (1.2 m㏖) 을 실온하, 메탄올 24 ㎖ (30배량) 에 용해하고, 이어서, 실온에서 1M-수산화나트륨수용액 2.9 ㎖ (1.4 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온하, 1 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 를 더하여, 중화한 후, 반응액을 여과하여, 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합하여 감압하 증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 60g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 2:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E4) 을 0.44g (수득율:100%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.25 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) ;
(iii)5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산미리스틸 (E5)
화합물 (E4) 460 ㎎ (1.2 m㏖), 미리스틸알코올 530 ㎎ (2.5 m㏖) 및 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 510 ㎎ (1.9 m㏖) 을 포름아미드 22 ㎖ (50배량) 에 용해한다. 이어서, 계 내에 트리노르말부틸아민 0.9 ㎖ (3.8 m㏖) 을 추가하여, 50 ℃ 의 오일 배스에서 6 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸과 포화식염수로 분액후, 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 감압하 증류한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 100g, 벤젠:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E5) 을 0.19g (수득율:28%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.4 (벤젠 : 아세트산에틸 = 1:1) ;
iv) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산미리스틸 (E6)
화합물 (E5) 134㎎ (0.24 m㏖) 을 실온하, 에탄올 6.7 ㎖ (50 배량) 에 용해하고, 이어서, 실온하, 린드라촉매 47㎎ (0.35 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압수소분위기하, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 에탄올로 세정하고, 여과액 및 세정액을 합하여 감압하 증류한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 60g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E6) 을 0.11 g (수득율:88%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.28 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 8:2:1) ;
v) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산미리스틸 (E7)
화합물 (E6) 110 ㎎ (0.21 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 72 ㎎ (0.26 m㏖) 및 트리에틸아민 80 ㎖ (0.57 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 22 ㎖ (50배량) 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 70.5 ㎎ (0.26 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석후, 셀라이트를 사용하여 여과하고 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합하여 아세트산에틸 및 포화식염수를 더하여 분액후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 100g, 헥산:아세트산에틸=3:2) 로 정제하여, 표기화합물 (E7) 을 120 ㎎ (수득율:71%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.65 (헥산 : 아세트산에틸 = 3:2)
vi) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 미리스틸 트리플루오로아세트산염 (E8)
화합물 (E7) 84㎎ (0.11 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 4.7 ㎖ (50 배량) 에 용해하고, 이어서, 실온에서 트리플루오로아세트산 0.85 ㎖ (10 배량) 을 계 내에 더하여, 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 8:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E8) 을 82 ㎎ (수득율:88%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.6 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 8:2:1) ;
(실시예 2)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산헥실 트리플루오로아세트산염 (E12) (예시 화합물 번호 87)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산헥실 (E9)
화합물 (E4) 940 ㎎ (2.6 m㏖), 1-헥사놀 0.66 ㎖ (5.3 m㏖) 및 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 1.1 g (4.0 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 47 ㎖ (50배량) 에 용해한다. 이어서, 계 내에 트리노르말부틸아민 1.9 ㎖ (8.0 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 의 오일 배스에서 6 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸과 포화식염수를 더하여 분액후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 150g, 벤젠 : 아세토니트릴 = 2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E9) 을 560 ㎎ (수득율:44%) 의 담갈색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.43 (벤젠 : 아세토니트릴 = 2:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 헥실 (E11)
화합물 (E9) 533㎎ (1.1 m㏖) 을 실온하, 에탄올 25 ㎖ (50 배량) 에 용해하고, 이어서 실온에서 린드라촉매 190 ㎎ (0.35 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압수소분위기하, 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 에탄올로 세정하여 여과액 및 세정액을 합하여 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 50g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E10) 을 303 ㎎ (수득율:60%) 의 담갈색 거품형상 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.44 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1).
얻어진 화합물 (E10) 290 ㎎ (0.63 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 210 ㎎ (0.75 m㏖) 및 트리에틸아민 0.22 ㎖ (1.6 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 15 ㎖ (50배량) 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 220 ㎎ (0.8 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합하여 아세트산에틸과 포화식염수를 더하여 분액후, 수층을 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조여과후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 75g, 헥산 : 아세트산에틸 = 1:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E11) 을 273 ㎎ (수득율:66%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.38 (벤젠 : 아세트산에틸 = 5:1) ;
iii) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산헥실 트리플루오로아세트산염 (E12)
화합물 (E11) 158 ㎎ (0.24 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 8.0 ㎖ (50배량) 에 용해하고, 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산 1.6 ㎖ (10배량) 을 계 내에 더하여, 실온에서 18 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E12) 을 155 ㎎ (수득율:100%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.8 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) ;
(실시예 3)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E17) (예시 화합물 번호 41)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E13)
화합물 (E3) 61 ㎎ (0.16 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 3.0 ㎖ (50배량) 에 용해하고, 이어서, 빙냉하에서 염화미리스토일 54 ㎖ (0.2 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 24.1 ㎎ (0.2 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온에서 30 분 교반한다. 다음에 트리에틸아민 27 ㎖ (0.2 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 그대로 6 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하여 30 분간 교반한다. 다음에 반응액에 아세트산에틸과 포화식염수를 더하여 분액후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 벤젠 : 아세트산에틸 = 1:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E13) 을 70 ㎎ (수득율:74%) 의 무색 투명 시럽으로서 얻는다.
Rf 값 : 0.42 (벤젠 : 아세트산에틸 = 2:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E14)
화합물 (E13) 70 ㎎ (0.12 m㏖) 을 실온에서 에탄올 3.5 ㎖ (50배량) 에 용해하고, 이어서, 실온에서 린드라촉매 25 ㎎ (0.35 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압수소분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 에탄올로 세정하여 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E14) 을 57 ㎎ (수득율:84%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.49 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10:1) ;
iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴--7-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E15)
화합물 (E14) 57 ㎎ (0.1 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 34 ㎎ (0.12 m㏖) 및 트리에틸아민 35 ㎖ (0.25 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 28 ㎖ (50배량) 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 35 ㎎ (0.13 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 더하여 희석후, 셀라이트를 사용하여 여과하여 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합쳐서 아세트산에틸과 포화식염수를 첨가하고 분액한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15 g, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 표기화합물 (E15) 을 75 ㎎ (수득율 : 100 %) 의 무색 투명 시럽으로 얻는다.
Rf 값 : 0.33 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) ;
iv) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E16)
화합물 (E15) 51 ㎎ (0.07 mmol) 을 메탄올 2 ㎖ (40 배량) 및 물 0.5 ㎖ (10 배량) 혼합액에 용해시키고 실온에서 수산화리튬 1 수화물 3.3 ㎎ (0.078 mmol) 을 계 내에 첨가하고 실온하에서 8 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 을 첨가하고 중화시킨 후, 반응액을 여과하고 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합쳐 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 60 g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 10 : 2: 1) 로 정제하여 목적화합물 (E16) 을 33 ㎎ (수득율 : 66 %) 의 백색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.45 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) ;
v) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염(E17)
화합물 (E16) 33 ㎎ (0.046 mmol) 을 실온하, 염화메틸렌 1.6 ㎖ (50 배량) 에 용해시키고 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산 60 ㎖ (10 배량) 을 계 내에 첨가하고 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 5 g, 2-프로판올 : 물 = 5 : 1) 로 정제하여 표기화합물 (E17) 을 30 ㎎ (수득율 : 84 %) 의 담황색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.4 (2-프로판올 : 물 = 5 : 1) ;
(실시예 4)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염(E22) (예시 화합물 번호 36)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 메틸(E18)
화합물 (E3) 270 ㎎ (0.73 mmol) 을 실온하, 염화메틸렌 13.5 ㎖ (50 배량) 에 용해시키고 이어서 빙랭하 염화헥사노일 0.14 ㎖ (1.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 110 ㎎ (0.9 mmol) 을 계 내에 첨가하고 실온에서 30 분간 교반한다. 이어서, 트리에틸아민 0.13 ㎖ (0.9 mmol) 을 실온하 첨가하고 그대로 19 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하고 30 분간 교반한다. 이어서, 반응액에 아세트산에틸과 포화식염수를 첨가하고 분액한 후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과후, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 75 g, 벤젠 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 표기화합물 (E18) 을 220 ㎎ (수득율 : 74 %) 의 무색 투명 시럽으로 얻는다.
Rf 값 : 0.45 (벤젠 : 아세트산에틸 = 1 : 1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 메틸 (E20)
화합물 (E18) 190 ㎎ (0.41 mmol) 을 실온하, 에탄올 9.3 ㎖ (50 배량) 에 용해시키고 이어서 실온에서 린드라촉매 70 ㎎ (0.38 배량) 을 계 내에 첨가하고 1 기압 수소분위기하, 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고 여과된 것을 에탄올로 세정하며 여과액 및 세정액을 합쳐 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 60 g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5 : 2 : 1) 로 정제하여 화합물 (E19) 을 140 ㎎ (수득율 : 80 %) 의 담황색 거품형상 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.4 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5 : 2 : 1) ;
얻어진 화합물 (E19) 140 ㎎ (0.3 mmol), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 120 ㎎ (0.43 mmol) 및 트리에틸아민 0.12 ㎖ (0.86 mmol) 을 실온하, 디메틸포름아미드 7 ㎖ (50 배량) 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 110 ㎎ (0.41 mmol) 을 빙랭하 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 희석한 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합쳐 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 첨가하고 분액한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 50 g, 벤젠 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 로 정제하여 표기화합물 (E20) 을 220 ㎎ (수득율 : 100 %) 의 백색 거품형상 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.5 (벤젠 : 아세트산에틸 = 3 : 1) ;
iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E21)
화합물 (E20) 180 ㎎ (0.26 mmol) 을 메탄올 10.8 ㎖ (60 배량) 및 물 1.8 ㎖ (10 배량) 의 혼합액에 용해시키고 실온에서 수산화리튬 1 수화물 12 ㎎ (0.29 mmol) 을 계 내에 첨가하고 실온하에서 17 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 을 첨가하고 중화시킨 후, 반응액을 여과하고 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 50 g, 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 화합물 (E21) 을 0.13 g (수득율 : 75 %) 의 백색 거품형상 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.24 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) ;
iv)5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E22)
화합물 (E21) 95 ㎎ (0.15 mmol) 을 실온하, 염화메틸렌 4.8 ㎖ (50 배량) 에 용해시키고 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산 0.95 ㎖ (10 배량) 을 계 내에 첨가하고 실온에서 4.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 20 g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 4 : 2 : 1) 로 정제하여 목적화합물 (E22) 을 54 ㎎ (수득율 : 57 %) 의 백색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.3 (아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 4 : 2 : 1) ;
(실시예 5)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염(E27) (예시 화합물 번호 38)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 메틸(E23)
화합물 (E3) 185 ㎎ (0.5 mmol) 을 실온하, 염화메틸렌 5.0 ㎖ 에 용해시키고 이어서 빙랭하에서 염화옥타노일 132 ㎕ (0.75 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 91 ㎎ (0.75 mmol) 을 계 내에 더하고, 실온에서 30 분 교반한다. 다음에 트리에틸아민 104 ㎕ (0.75 mmol) 을 실온에서 첨가하고 그대로 6 시간 교반한다. 반응종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하고 30 분간 교반한다. 이어서, 반응액에 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 첨가하고 분액한 후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과후, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 염화메틸렌 : 메탄올 = 50 : 1) 로 정제하여 목적화합물 (E23) 을 150 ㎎ (수득율 : 64 %) 의 무색 투명 시럽으로 얻는다.
Rf 값 : 0.50 (염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 메틸 (E24)
화합물 (E23) 130 ㎎ (0.28 mmol) 을 실온에서 에탄올 6.0 ㎖ 에 용해시키고 이어서 실온에서 린드라촉매 46 ㎎ (0.35 배량) 을 계 내에 첨가하고 1 기압 수소분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하고 여과된 것을 에탄올로 세정하여 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 15 g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5 : 2 : 1) 로 정제하여 표기화합물 (E24) 을 95 ㎎ (수득율 : 77 %) 의 백색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.35 (n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) ;
iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E25)
화합물 (E24) 90 ㎎ (0.2 mmol), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 83 ㎎ (0.30 mmol) 및 트리에틸아민 84 ㎕ (0.25 mmol) 을 실온하, 디메틸렌포름아미드 5 ㎖ 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 82 ㎎ (0.30 mmol) 을 빙랭하 첨가하고 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 희석한 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합쳐 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 첨가하고 분액한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 15 g, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 표기화합물 (E25) 을 120 ㎎ (수득율 : 88 %) 의 무색 투명 시럽으로 얻는다.
Rf 값 : 0.30 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) ;
iv)5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E26)
화합물 (E25) 100 ㎎ (0.15 mmol) 을 메탄올 4 ㎖ (40 배량) 및 물 1 ㎖ (10 배량) 의 혼합액에 용해시키고 실온에서 수산화리튬 1 수화물 7.0 ㎎ (0.165 mmol) 을 계 내에 첨가하고 실온하에서 8 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 을 첨가하고 중화시킨 후, 반응액을 여과하고 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 10 : 2 : 1) 로 정제하여 목적화합물 (E26) 을 56㎎ (수득율 : 56 %) 의 백색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.35 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) ;
v)5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E27)
화합물 (E26) 50 ㎎ (0.075 mmol) 을 실온하, 염화메틸렌 3 ㎖ (50 배량) 에 용해시키고 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖ (10 배량) 을 계 내에 첨가하고 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(키젤겔 60, 5 g, 2-프로판올 : 물 = 5 : 1) 로 정제하여 화합물 (E27) 을 38 ㎎ (수득율 : 88 %) 의 담황색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.3 (2-프로판올 : 물 = 5 : 1) ;
(실시예 6)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염(E32) (예시 화합물 번호 39)
i)5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E28)
화합물 (E3) 214 ㎎ (0.58 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 6.0 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 빙냉하에서 염화데카노일 152 ㎕ (0.87 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 106 ㎎ (0.87 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온에서 30 분 교반한다. 다음에 트리에틸아민 106 ㎕ (0.87 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 그대로 6 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하여 30분간 교반한다. 다음에 반응액에 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 염화메틸렌 : 메탄올 = 50:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E28) 을 180 ㎎ (수득율:63%) 의 무색 투명 시럽으로 얻는다.
Rf 값 : 0.56 (염화메틸렌 : 메탄올 = 20:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E29)
화합물 (E28) 170 ㎎ (0.32 m㏖) 을 실온에서 에탄올 10 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 실온에서 린드라촉매 60 ㎎ (0.35 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압수소분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 에탄올로 세정하여 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E29) 을 120 ㎎ (수득율:80%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.40 (n-헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) ;
iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E30)
화합물 (E29) 100 ㎎ (0.21 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 87 ㎎ (0.31 m㏖) 및 트리에틸아민 87 ㎕ (0.63 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 5 ㎖ 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 84 ㎎ (0.31 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 더하여 희석후, 셀라이트를 사용하여 여과하고 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합쳐 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E30) 을 120 ㎎ (수득율:87%) 의 무색 투명 시럽으로 얻는다.
Rf 값 : 0.30 (헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) ;
iv) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴--7-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E31)
화합물 (E30) 100 ㎎ (0.14 m㏖) 을 메탄올 4 ㎖ (40 배량) 및 물 1 ㎖ (10 배량) 의 혼합액에 용해하여 실온에서 수산화리튬 1 수화물 6.5 ㎎ (0.154 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온하에서 8 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 를 첨가하여 중화한 후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 10:2:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E31) 을 53 ㎎ (수득율:55%) 의 백색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.38 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10:1) ;
v) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E32)
화합물 (E31) 40 ㎎ (0.057 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 3 ㎖ (50배량) 에 용해하고, 이어서, 실온에서 트리플루오로아세트산 1㎖ (10 배량) 을 계 내에 더하여, 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 5g, 2-프로판올 : 물 = 5:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E32) 을 30 ㎎ (수득율:87%) 의 담황색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.3 (2-프로판올 :물 = 5:1) ;
(실시예 7)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E37) (예시 화합물 번호 42)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E33)
화합물 (E3) 1.35g (3.66 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 10 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 빙냉하에서 염화팔미토일 1.88 ㎖ (6.22 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 759 ㎎ (4.33 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온에서 30 분 교반한다. 다음에 트리에틸아민 104 ㎕ (6.21 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 그대로 15 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하여 30 분간 교반한다. 다음에 반응액에 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, n-헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E33) 을 1.42g (수득율:64%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.53 (n-헥산 : 아세트산에틸 = 1:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E34)
화합물 (E33) 1.42g (2.34 m㏖) 을 실온에서 에탄올 15 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 실온에서 린드라촉매 477 ㎎ (0.34 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압수소분위기하, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 에탄올로 세정하여 여과액 및 세정액을 합쳐 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E34) 을 1.16g (수득율 : 85%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.18 (아세트산에틸 : 메탄올 = 5 :1) ;
iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E35)
화합물 (E34) 1.16g (2.0 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 828 ㎎ (2.99 m㏖) 및 트리에틸아민 0.42 ㎖ (3.03 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 12 ㎖ 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 813 ㎎ (2.99 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 더하여 희석후, 셀라이트를 사용하여 여과하여 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합하여 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E35) 을 1.0g (수득율:61%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.52 (헥산 : 아세트산에틸 = 2:1)
iv) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E36)
화합물 (E35) 61㎎ (0.07 m㏖) 을, 메탄올 1.2 ㎖ (40 배량) 및 물 0.15 ㎖ (10 배량) 의 혼합액에 용해하고, 실온에서 수산화리튬 1 수화물 3.4 ㎎ (0.08 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온하에서 3 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 를 첨가하여 중화한 후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합하여 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 아세트산에틸 : 메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E36) 을 33 ㎎ (수득율:55%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.61 (아세트산에틸 : 메탄올 = 5:1) ;
v) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E37)
화합물 (E36) 289㎎ (0.36 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 3 ㎖ (50 배량) 에 용해하고, 이어서, 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖ (10 배량) 을 계 내에 더하여, 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 5g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E37) 을 206 ㎎ (수득율:84%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.44 (2-프로판올 : 물 = 5:1) ;
(실시예 8)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E42) (예시 화합물 번호 40)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E38)
화합물 (E3) 1.07g (2.89 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 11 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 빙냉하에서 염화도데카노일 1.03 ㎖ (4.33 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 529 ㎎ (4.33 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온에서 30 분 교반한다. 다음에 트리에틸아민 0.6 ㎖ (4.33 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 그대로 2.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하여 30 분간 교반한다. 다음에 반응액에 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후, 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, n-헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E38) 을 1.07 ㎎ (수득율:67%) 의 무색 거품형상 물질로 얻는다.
Rf 값 : 0.44 (n-헥산 : 아세트산에틸 = 1:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E39)
화합물 (E38) 1.06g (1.92 m㏖) 을 실온에서 에탄올 10 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 실온에서 린드라촉매 353 ㎎ (0.33 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압수소분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과된 것을 에탄올로 세정하여, 여과액 및 세정액을 합하여 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 메탄올 = 5:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E39) 을 871 ㎎ (수득율:86%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.36 (아세트산에틸 : 메탄올 = 5:1) ;
(iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E40)
화합물 (E39) 868 ㎎ (1.65 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 940 ㎎ (3.4 m㏖) 및 트리에틸아민 0.95 ㎖ (6.90 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 10 ㎖ 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 926 ㎎ (3.4 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 더하여 희석후, 셀라이트를 사용하여 여과하여 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합하여 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E40) 을 1.3g (수득율:100%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.47 (헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) ;
iv) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E41)
화합물 (E40) 100㎎ (0.15 m㏖) 을, 메탄올 4 ㎖ (40 배량) 및 물 1 ㎖ (10 배량) 의 혼합액에 용해하고, 실온에서 수산화리튬 1 수화물 7.0 ㎎ (0.165 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온하에서 8 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 Dowex-50W 를 첨가하여 중화한 후, 반응액을 여과하여 여과된 것을 메탄올로 세정한다. 여과액 및 세정액을 합하여 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 10:2:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E41) 을 56 ㎎ (수득율:56%) 의 백색 고체로 얻는다.
Rf 값 : 0.35 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10:1) ;
v) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E42)
화합물 (E41) 50㎎ (0.075 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 3 ㎖ (50 배량) 에 용해하고, 이어서, 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖ (10 배량) 을 계 내에 더하여, 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 5g, 2-프로판올 : 물 = 5:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E42) 을 38 ㎎ (수득율:88%) 의 담황색 고체로서 얻는다.
Rf 값 : 0.3 (2-프로판올 : 물 = 5:1) ;
(실시예 9)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-옥타데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E47) (예시 화합물 번호 43)
i) 5-아세트아미도-4-아지도-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E43)
화합물 (E3) 1.10g (2.98 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 11 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 빙냉하에서 염화스테아로일 1.70 ㎖ (5.03 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 620 ㎎ (5.07 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온에서 30 분간 교반한다. 다음에 트리에틸아민 0.70 ㎖ (5.05 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 그대로 15 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 메탄올을 첨가하여 30 분간 교반한다. 다음에 반응액에 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후, 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, n-헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E43) 을 1.21g (수득율:64%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.51 (n-헥산 : 아세트산에틸 = 1:1) ;
ii) 5-아세트아미도-4-아미노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E44)
화합물 (E43) 1.20g (1.88 m㏖) 을 실온에서 에탄올 12 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 실온에서 린드라촉매 399 ㎎ (0.33 배량) 을 계 내에 더하여, 1 기압 수소분위기하, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 여과하여, 여과된 것을 에탄올로 세정하여, 여과액 및 세정액을 합하여 감압농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 아세트산에틸 : 메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E44) 을 924 ㎎ (수득율:80%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.37 (아세트산에틸 : 메탄올 = 4:1) ;
(iii) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산메틸 (E45)
화합물 (E44) 916 ㎎ (1.50 m㏖), N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐티오요소 539 ㎎ (1.95 m㏖) 및 트리에틸아민 0.27 ㎖ (1.95 m㏖) 을 실온하, 디메틸포름아미드 12 ㎖ 에 용해한다. 이어서, 계 내에 염화수은 529 ㎎ (1.95 m㏖) 을 빙냉하 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸을 더하여 희석후, 셀라이트를 사용하여 여과하여 여과된 것을 아세트산에틸로 세정한다. 얻어진 여과액 및 세정액을 합하여 아세트산에틸과 포화NaCl 수용액을 더하여 분액후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과후 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 15g, 헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E45) 을 750 ㎎ (수득율:59%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.29 (헥산 : 아세트산에틸 = 2:1) ;
iv) 5-아세트아미도-4-(N,N'-비스-tert-부톡시카르보닐)구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-8,9-O-이소프로필리덴-7-O-옥타데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (E46)
화합물 (E45) 741㎎ (0.87 m㏖) 을, 메탄올 15 ㎖ 및 물 1.5 ㎖ 의 혼합액에 용해하고, 실온에서 수산화리튬 1 수화물 38 ㎎ (0.91 m㏖) 을 계 내에 더하여, 실온하에서 6 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 계 내에 4N-HCl 의 디옥산용액을 첨가하여 중화한 후, 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 아세트산에틸 : 메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 목적화합물 (E16) 을 430 ㎎ (수득율:59%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.40 (아세트산에틸 : 메탄올 = 5:1) ;
v) 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-옥타데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 트리플루오로아세트산염 (E47)
화합물 (E46) 422㎎ (0.50 m㏖) 을 실온하, 염화메틸렌 3 ㎖ 에 용해하고, 이어서, 실온에서 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 를 계 내에 더하여, 실온에서 22 시간 교반한다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (키젤겔 60, 5g, 아세트산에틸 : 2-프로판올 : 물 = 5:2:1) 로 정제하여, 표기화합물 (E47) 을 300 ㎎ (수득율:84%) 의 무색 거품형상 물질로서 얻는다.
Rf 값 : 0.44 (2-프로판올 : 물 = 5:1) ;
(실시예 10)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산세틸 트리플루오로아세트산염 (E48) (예시 화합물 번호 89)
미리스틸알코올 대신에 세틸알코올을 이용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표기화합물을 얻는다.
(실시예 11)
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산스테아릴 트리플루오로아세트산염 (E49) (예시 화합물 번호 91)
미리스틸알코올 대신에 스테아릴알코올을 이용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표기화합물을 얻는다.
(제제예 1)
실시예 4 의 화합물이 10% (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04% (W/W), 페닐에틸알코올이 0.40% (W/W), 정제수가 89.56% (W/W) 이 되도록 수용액을 조제한다.
(제제예 2)
실시예 4 의 화합물이 10% (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04% (W/W), 폴리에틸렌글리콜 (400) 이 10.0% (W/W), 프로필렌글리콜이 30% (W/W), 정제수가 39.96% (W/W) 이 되도록 수성 공용매용액을 조제한다.
(제제예 3)
실시예 4 의 화합물이 40% (W/W), 락토오스가 60% (W/W) 가 되도록 건조분말을 조제한다.
(제제예 4)
실시예 4 의 화합물이 10% (W/W), 레시틴이 0.5% (W/W), 프레온(11) 이 34.5%, 프레온 (12) 이 55% 가 되도록 에어로졸제를 조제한다.
(시험예 1)
인플루엔자 바이러스 시알리다아제 저해활성
마우스 (BALB/C, 암컷, 생후 5 내지 6주, 체중 20g) 를 마취하, 기도에 캐뉼러 (cannula)를 삽입하여, 0.5 ㎖ 의 인산완충 생리식염수를 주입하고, 이어서, 흡인에 의해 그 액을 회수하는 조작을 3 회 실시함으로써, 폐세정액을 얻는다. 1 ㎛ 의 시험화합물 (시료), 단백질량으로서 10 ㎍ 의 폐세정액 및 인산완충 생리식염수를 혼합하여, 최종체적 100 ㎕ 로 하여 37 ℃ 에서 1 내지 3 일 가온한다. 본 반응액 10 ㎕ 을 채취하여, 시알리다아제 효소로서 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34 (5×105 플라크 형성 유니트 상당) 를, 기질로서 0.1 mM 의 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸-α-D-뉴라민산암모늄을 이용하여, 40 mM 염화칼슘을 함유하는 32.5 mM의 2-(N-모르폴리노) 에탄술폰산 완충액 (pH6.5) 중에서, 시알리다아제반응을 실시한다. 이 용액중에 발생하는 4-메틸움벨리페론의 형광강도를 여기파장 360 ㎚, 측정파장 460 nm 으로 측정한다. 한편, 여러가지 농도의 화합물 A (GG-167) 를 시료로 상기와 동일한 반응을 하여, 농도저해곡선을 그려, 그 저해곡선을 이용하여, 시험화합물로부터 폐세정액 중에서 생성된 시알리다아제 저해활성물질의 양을, 화합물A 의 양으로 정량한다.
본 발명의 화합물은, 그 상태로는 인플루엔자 바이러스 시알리다아제 저해활성을 나타내지 않지만, 가수분해효소를 함유하는 생체획분 (예컨대, 마우스폐 세정액) 으로 처리함으로써, 화합물 A 와 동일하게 인플루엔자 바이러스 시알리다아제 저해활성을 나타냈다.
(시험예 2)
마우스 감염 치료실험 - 1
0.42% 소혈청 알부민 함유 인산완충액 50 ㎕ 중에 마우스에 잘 순화되는 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34 주를 500 pfu (플라크형성 유니트) 함유하는 용액을 조제하여, 마우스 (BALB/C, 암컷, 생후 5 내지 6 주, 20g) 에 비강을 통하여 적하감염시켰다. 본 발명의 화합물을 생리식염수로 현탁하고, 0.6 μ㏖/㎏/50㎕ 의 투여량이 되도록 조제하여, 바이러스감염의 4 시간전, 4 시간후, 17 시간후의 계 3 회 비강을 통하여 적하 투여한다. 시험은 각군 7 또는 8 마리로 행하고, 결과는 감염후 6일, 8일, 10일의 생존마우스의 수/시험마우스의 수로 나타냈다. 또한, 비교화합물로서 화합물 A (GG-167) 를 사용한다.
6일째 8일째 10일째
생리식염수만 1/7 0/7 0/7
화합물A 7/7 3/7 0/7
실시예 1 의 화합물 8/8 5/8 3/8
실시예 2 의 화합물 8/8 2/8 1/8
감염후 10 일째에서, 화합물 A 를 투여한 군은 전례가 사망했는데, 본 발명의 실시예 1 또는 2 의 화합물을 투여한 군은 3 또는 1 예가 생존한다. 이 결과는, 본 발명의 실시예 1 또는 2 의 화합물이 화합물 A 와 비교하여, 우수한 인플루엔자 감염치료효과를 갖는 것을 나타낸다.
(시험예 3)
마우스 감염 치료실험 - 2
0.42% 소혈청 알부민 함유 인산완충액 50 ㎕ 중에 마우스에 잘 순화되는 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34 주를 1500 pfu (플라크형성 유니트) 함유하는 용액을 조제하여, 마우스 (BALB/C, 암컷, 생후 5 내지 6 주, 20g) 에 비강을 통하여 적하감염시켰다. 본 발명의 화합물을 생리식염수로 현탁하고, 0.9 μ㏖/㎏/50㎕ 의 투여량이 되도록 조제하여, 바이러스감염의 4 시간전, 4 시간후, 17 시간후의 계 3 회 비강을 통하여 적하 투여한다. 시험은 각군 7 또는 8 마리로 행하고, 결과는 감염후 8일, 10일의 생존마우스의 수/시험마우스의 수로 나타냈다. 또한, 비교화합물로서 화합물 A (GG-167) 를 사용한다.
8일째 10일째
생리식염수만 0/4 0/4
화합물A 0/8 0/7
실시예 1 의 화합물 4/12 2/12
실시예 10 의 화합물 10/12 5/12
실시예 11 의 화합물 11/11 5/11
감염후 10 일째에서, 화합물 A 를 투여한 군은 전례가 사망했는데, 본 발명의 실시예 1, 10 또는 11 의 화합물을 투여한 군은 2 내지 5 예가 생존한다. 이 결과는, 본 발명의 실시예 1, 10 또는 11 의 화합물이 화합물 A 와 비교하여, 우수한 인플루엔자 감염치료효과를 갖는 것을 나타낸다.
(시험예 4)
마우스 감염 치료실험 - 3
0.42% 소혈청 알부민 함유 인산완충액 50 ㎕ 중에 마우스에 잘 순화되는 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34 주를 1500 pfu (플라크형성 유니트) 함유하는 용액을 조제하여, 마우스 (BALB/C, 암컷, 생후 5 내지 6 주, 20g) 에 비강을 통하여 적하감염시켰다. 본 발명의 화합물을 생리식염수로 현탁하고, 0.3 μ㏖/㎏/50㎕ 의 투여량이 되도록 조제하여, 바이러스감염의 4 시간전, 4 시간후, 17 시간후의 계 3 회 비강을 통하여 적하 투여한다. 시험은 각군 10 또는 11 마리로 행하고, 결과는 감염후 6일, 8일의 생존마우스의 수/시험마우스의 수로 나타냈다. 또한, 비교화합물로서 화합물 A (GG-167) 를 사용한다.
6일째 8일째
생리식염수만 0/10 0/10
화합물A 10/10 1/10
실시예 3 의 화합물 10/10 10/10
실시예 4 의 화합물 10/10 6/10
실시예 5 의 화합물 11/11 10/11
실시예 6 의 화합물 11/11 10/11
실시예 7 의 화합물 10/10 3/10
실시예 8 의 화합물 11/11 2/11
실시예 9 의 화합물 10/10 4/10
감염후 8 일째에서, 화합물 A 를 투여한 군은 일례가 생존하는 것뿐인데, 본 발명의 실시예 3 내지 9 의 화합물을 투여한 군은 2 내지 10 예가 생존한다. 이 결과는, 본 발명의 실시예 3 내지 9 의 화합물이 화합물 A 와 비교하여, 우수한 인플루엔자 감염치료효과를 갖는 것을 나타낸다.
본 발명의 뉴라민산 화합물 (1) 은, 생체내에 존재하는 가수분해효소에 의해 가수분해를 받아, 우수한 바이러스 복제 저해활성 및 시알리다아제 저해활성을 나타낸다. 또, 인플루엔자 바이러스에 감연된 마우스에 투여하자, WO91/16320 (일본 특허 공표 공보 평5-507068 호) 에 기재된 화합물 A (GG-167) 와 비교하여, 우수한 감염치료효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 뉴라민산 화합물 (1) 은 바이러스 감염증 (적합하게는 인플루엔자 바이러스 감염증) 의 치료제 또는 예방제 (적합하게는 치료제) 로서 유용하다.

Claims (32)

  1. 화학식 1 로 표현되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    [식 중, R1 은 할로겐 원자로 치환될 수 있는 메틸기를 나타내고; R2, R3 및 R4 는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 탄소수 3 내지 25 개의 지방족 아실기를 나타내고; W 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기를 나타내며, 단 각 R2, R3, R4 및 W 가 수소 원자인 화학식 1 의 화합물은 제외한다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸, 모노플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자 또는 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 탄소수 3 내지 25 개의 지방족아실기이고, 각 R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기이고, 각 R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기이고, 각 R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 팔미토일 또는 스테아로일기이고, 각 R3 및 R4 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 삭제
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서, R1 이 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸기이고, R2 가 탄소수 3 내지 25 개의 지방족아실기이고, 각 R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기이고, R2 가 탄소수 6 내지 25 개의 지방족아실기이고, 각 R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기이고, R2 가 탄소수 6 내지 20 개의 지방족아실기이고, 각 R3, R4 및 W 가 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1 항에 있어서, R1 이 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸기이고, 각 R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 탄소수 1 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기이고, 각 R2, R3 및 R4 가 수소 원자이고, W 가 탄소수 6 내지 18 개의 알킬기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 1 항에 있어서, 다음의 화합물군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-헥사노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-옥타노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-도데카노일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-미리스토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-팔미토일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-9-O-스테아로일-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산헥실,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산미리스틸,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산세틸,
    5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산스테아릴.
  30. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용되는 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 삭제
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