EA030130B1 - Композиции, содержащие хондроитина сульфат и наттокиназу, для улучшения биодоступности хондроитина сульфата - Google Patents

Композиции, содержащие хондроитина сульфат и наттокиназу, для улучшения биодоступности хондроитина сульфата Download PDF

Info

Publication number
EA030130B1
EA030130B1 EA201591216A EA201591216A EA030130B1 EA 030130 B1 EA030130 B1 EA 030130B1 EA 201591216 A EA201591216 A EA 201591216A EA 201591216 A EA201591216 A EA 201591216A EA 030130 B1 EA030130 B1 EA 030130B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chondroitin sulfate
cholesterol
nattokinase
bromelain
composition according
Prior art date
Application number
EA201591216A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591216A1 (ru
Inventor
Никколо Миралья
Мауро Россини
Давиде Бьянки
Антонелла Трентин
Original Assignee
Гносис С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гносис С.п.А. filed Critical Гносис С.п.А.
Publication of EA201591216A1 publication Critical patent/EA201591216A1/ru
Publication of EA030130B1 publication Critical patent/EA030130B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/63—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from plants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении представлены комбинации, содержащие хондроитина сульфат (ХС) и наттокиназу, для лечения и предупреждения остеоартрита и ассоциированных острых и хронических воспалительных процессов или в качестве нутрицевтических композиций для поддержания здоровья костно-мышечной системы у людей и животных. Особенность указанных комбинаций заключается в том, что они увеличивают кишечную абсорбцию ХС при пероральном введении. Эффект указанных комбинаций проявляется в широком диапазоне молекулярных масс ХС, включая образцы ХС с очень низкими молекулярными массами, которые уже обладают большей биодоступностью, чем образцы с более высокой молекулярной массой. Эффект проявляется у образцов ХС любого происхождения.

Description

изобретение относится к композициям, содержащим хондроитина сульфат (ХС) и наттокиназу, и к их применению в лечении и предупреждении остеоартрита и ассоциированных острых и хронических воспалительных процессов или в качестве нутрицевтических композиций для поддержания здоровья костно-мышечной системы у людей и животных.
Указанные комбинации увеличивают кишечную абсорбцию ХС при пероральном введении. Эффект указанных комбинаций проявляется в широком диапазоне молекулярных масс ХС, включая образцы, состоящие из олигосахаридов, характеризующихся очень низкими молекулярными массами (1-10 кДа), для которых уже известно, что их биодоступность выше, чем биодоступность образцов с более высокой молекулярной массой.
Предшествующий уровень техники
ХС рекомендован ЕиЬАК (Европейская лига против ревматизма) в качестве симптоматического медленно действующего лекарственного средства против остеоартрита (δΥδΛΌΟΆ) в лечении остеоартрита коленного сустава, тазобедренного сустава и кисти исходя из обширных клинических данных. ХС также применяют в качестве нутрицевтика либо сам по себе, либо в комбинации с другими ингредиентами, в композициях, которые осуществляют противовоспалительную активность как на локальном, так и системном уровнях.
Хондроитина сульфат (ХС) представляет собой полисахарид, принадлежащий к классу гликозаминогликанов (ОАО), который присутствует как у позвоночных, так и у беспозвоночных, и состоит из дисахаридных последовательностей, образованных остатком глюкуроновой кислоты (О1сА), чередующимся с остатком Ν-ацетил-Э-галактозамина (ОаШАс), связанных вместе посредством бета(1-3) связей и сульфатированных в различных положениях.
Дисахариды, в свою очередь, соединены вместе посредством бета(1-4) связей. ХС состоит, главным образом, из моносульфатированных дисахаридных единиц в положении 4 или положении 6 ОаВДАс (называемых дисахаридом А и С соответственно). ХС А и С представлены в разных процентных содержаниях в зависимости от происхождения полисахарида. Несульфатированный дисахарид и дисульфатированные дисахариды, несущие две сульфатные группы, связанные с атомом кислорода в различных положениях, также присутствуют в ХС в меньшей изменяющейся величине в зависимости от конкретных животных источников: в положении 2 О1са и положении 6 ОаВДАс (дисахарид Ό), в положении 2 О1са и положении 4 ОаВДас или в положениях 4 и 6 ОаВДАс (дисахарид Е) (Уо1р1 N.1. РЬагт. РЬагтасо1. 61, 1271, 2009. Уо1р1 N.1. РЬагш. 8с1 96, 3168, 2007. Уо1р1 Ν. Сигг. РЬагш. Όβδ. 12, 639, 2006).
ХС различного животного происхождения также характеризуются разными молекулярными массами.
Например, ХС, произведенные из наземных животных, имеют значения молекулярной массы, сходные друг с другом, но отличные от значений молекулярной массы у имеющих происхождение из относящихся к рыбам видов, которые имеют более высокие значения молекулярных масс. ХС с происхождением от наземных животных имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 14 до 26 кДа, а ХС морского происхождения, от кальмара, хрящевых и костистых рыб, имеют среднюю молекулярную массу, превышающую 50 кДа.
В дополнение к ХС животного происхождения описано несколько продуктов с ХС, которые основаны на полисахаридных скелетах бактериального происхождения, впоследствии модифицированных посредством синтеза, с получением полимеров, аналогичных натуральному ХС. Эти биотехнологические ХС бактериально-синтетического происхождения преодолевают некоторые недостатки, ассоциированные с животным происхождением экстрагированных ХС, такие как возможное присутствие вирусов и/или прионов или других потенциально аллергенных макромолекул среди остаточных примесей; высокое содержание животного белка в конечном продукте; несоответствие животных продуктов религиозным или диетическим ограничениям и доступные ограниченные ресурсы для удовлетворения растущего мирового спроса.
Примеры ХС бактериально-синтетического происхождения описаны, например, в ЕР 1304338, где капсульный полисахарид штамма Е. соЬ О5:К4:Н4 химически сульфатируют после экстракции и гидролиза исходного полимера. Другие примеры бактериально-синтетического ХС раскрыты в АО 2012/152872, АО 2012/159655 и АО 2013/174847, где бактериальный капсульный полисахарид химически сульфатируют с получением ХС, подобного ХС животного происхождения.
В заключение, некоторые примеры низкомолекулярных ХС были получены посредством деполимеризации экстрагированных полисахаридов (СЬо δ.Υ. с1 а1. Вю1. РЬагш. Ви11. 27, 47, 2004, Эа8 А. с1 а1. Οδ1еоаЛ. СагЫ. 8, 343, 2000), и полисахаридов бактериального происхождения (АО 2013/174847, АО 2012/152872). Небольшие размеры молекул ХС таких типов приводят к лучшей пероральной абсорбции при сохранении многих известных активностей природного ХС.
При пероральном введении ХС абсорбируется слизистой оболочкой кишечника в тонкой кишке и дистальном кишечном тракте. ХС частично абсорбируется в виде высокомолекулярного полисахарида в тонкой кишке, в то время как большая часть абсорбируется в форме олигосахаридов в слепой кишке и толстой кишке (Ьаибег К.; Сотр1. ТЬеп Меб. 17, 56-62, 2009). Эти олигосахариды образуются посредст- 1 030130
вом частичной деполимеризации исходного полисахарида гидролитическими ферментами, продуцируемыми кишечной микрофлорой в нижнем тракте пищеварительного аппарата.
Хотя механизм, вовлеченный в кишечную абсорбцию полисахарида, образующего ХС, не совсем понятен, считается, что абсорбция через трансклеточное пространство кишечного эпителия количественно значима, как и для большинства макромолекул; олигосахаридные фрагменты ХС также абсорбируются посредством данного пути. На этом уровне присутствуют плотные контакты, которые образуют барьер, ограничивающий абсорбцию крупных молекул, чей перенос через слизистую оболочку кишечника не вовлекает посредничество специфических молекулярных носителей.
По оценкам абсорбция высокомолекулярного ХС составляет приблизительно 1-5%. Как отмечалось ранее, большая часть абсорбированного ХС состоит из олигосахаридов, полученных его ферментативным расщеплением посредством хондроитиназы, продуцируемой бактериальной флорой кишечника. Однак, с учетом абсорбции олигосахаридов суммарное поглощение ХС слизистой оболочкой кишечника составляет не более 20-23% принятого внутрь полисахарида (Ьаибет К.; Сотр1. ТЕеп Меб. 17, 56-62, 2009 - ВайЕе Ь. е! а1. Аг/пептиеНогзсЕ./Эгидз Кее. 2004; 54: 286-92).
В общем, абсорбция ХС после перорального введения остается проблемой, и любой способ, способный увеличивать кишечную абсорбцию указанного гликозаминогликана, является весьма актуальным.
Бромелайн представляет собой смесь цистеинпротеаз, экстрагированную из плода и стебля ананаса (Апапаз сотозиз), растения, принадлежащего семейству ВтотеЕасеае. Главным источником для ее экстракции является стебель плода, где ее концентрация является самой высокой. Могут быть распознаны четыре отдельные фракции этой смеси или в соответствии с более изящной аналитической характеристикой, проведенной посредством масс-спектрометрии, восемь протеолитических компонентов, все со сравнимой протеолитической активностью. По этой причине обычно применяют смесь в природной форме. Бромелайн классифицируют как эндопептидазу, принадлежащую к подсемейству пептидаз С1А (по номенклатуре ΜΕΚΟΡδ). В дополнении к смеси протеаз экстракт содержит пероксидазу, кислую фосфатазу и гликозидазу. Молекулярная масса ингредиентов также находится в диапазоне от 8 до 28,5 кДа. Концентрацию бромелайна часто выражают в протеолитических единицах (СОИ (единицы растворения желатина) или международных единицах, Щ), а не в единицах массы.
Ввиду его протеолитических характеристик, бромелайн обладает активностью, аналогичной активности панкреатической протеазы, и, следовательно, способствует пищеварению. Его применяют при диспепсии в комбинации с панкреатическими экстрактами. Бромелайн также расщепляет длинноцепочечные жиры.
Бромелайн также обладает другими фармакологическими активностями, наиболее важной из которых является сильная противовоспалительная активность, которая делает его эффективным в лечении воспалительных состояний мягких тканей, ассоциированных с травмами или послеоперационными реакциями и локальными воспалениями. Было показано, что бромелайн проявляет свою активность посредством увеличения биосинтеза противовоспалительных простагландинов (таких как простагландины Е2) и, наоборот, посредством ингибирования биосинтеза противовоспалительных простагландинов.
Другие фармакологические активности бромелайна включают антитромботическое и профибринолитическое действие, гипотензивную активность и способность индуцировать регрессию атеросклеротической бляшки. Также были описаны его способности к синергии в антибиотических и противоопухолевых способах лечения.
Бромелайн характеризуется хорошей пероральной биодоступностью, оцениваемой приблизительно в 40%, редкой особенностью для белков. Кроме того, большая часть неабсорбированного бромелайна остается неповрежденной и способной проявлять свою ферментную активность в просвете кишечника, поскольку он сильно не разрушается желудочным соком или цистатинами, присутствующими в слюне. Ввиду этих его особенностей он имеет сходство с папаином и фицином, аналогичными экстрактами, имеющими происхождение из папайи (Сайса рарауа) и инжира (Исиз сайса) соответственно.
Наттокиназа представляет собой фермент, первоначально выделенный из натто, традиционного японского продукта питания на основе вареных соевых бобов, ферментированных при помощи особой разновидности ВасШиз зиЕЕЕз, В. зиЕЕЕз иайо.
Наттокиназа представляет собой серинпротеазу с массой приблизительно 32 кДа, которая обладает сильной фибринолитической активностью. Ее гомология с субтилизином превышает 72%. Ее фибринолитические активности включают непосредственное функционирование в фибринолизе вместе со способностью индуцировать увеличение продуцирования урокиназы и плазмина. Наттокиназа характеризуется относительно высокой устойчивостью к температуре и низким значениям рН; эта особенность дает белку хорошую устойчивость в среде желудка, давая возможность применять ее посредством перорального введения.
Эти ее особенности относительной устойчивости в среде желудка и протеолитической активности делают ее ферментом, который может представлять собой аналоги бромелайна в применении, иллюстрированном здесь.
В И8 5679344 раскрыты питательные композиции для применения при расстройствах суставов, ко- 2 030130
торые содержат глюкозамин и протеолитические ферменты, обладающие противовоспалительными свойствами. Композиции содержат по меньшей мере одну протеазу и по меньшей мере одну стабилизированную к кислоте протеазу.
В И8 5888514 раскрыты композиции, содержащие хрящ, протеолитические ферменты, глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат вместе с витаминами и растительными экстрактами, для применения в лечении воспаления костей и суставов.
Описание изобретения
Было обнаружено, что комбинация ХС с бромелайном и одновременное присутствие усилителя активности бромелайна, такого как цистеин, метионин, глутатион или другие сульфгидрильные соединения, увеличивает его абсорбцию в тонкой кишке.
Также было обнаружено, что наттокиназа имеет еще более неожиданное воздействие на биодоступность ХС, которая увеличивается больше чем на 250%.
В настоящем изобретении заявлена композиция для использования в предупреждении или лечении острых и хронических воспалений, содержащая хондроитина сульфат и наттокиназу, где соотношение хондроитина сульфат/наттокиназа составляет 1,0/0,05-0,8 мас.%.
Хондроитина сульфат предпочтительно имеет молекулярную массу в диапазоне от 1 до 95 кДа, более предпочтительно от 4 до 50 кДа.
Хондроитина сульфат предпочтительно экстрагирован из животного источника. ХС может быть получен посредством химического сульфатирования капсульного полисахарида К4 из Е. сой после удаления фруктозных остатков посредством гидролиза, как описано в ЕР 1304338, №О 2012/152872, №О 2012/159655, или посредством химического сульфатирования и последующей кислотной или радикальной деполимеризации капсульного полисахарида К4 из Е. сой после удаления фруктозных остатков посредством гидролиза, как описано в №О 2013/174847 и №О 2012/152872. Альтернативно, ХС может быть получен посредством химического сульфатирования капсульного полисахарида из генетически модифицированного штамма Е. сой (например ΌδΜ23644), где полисахарид изначально лишен фруктозных остатков (№О 2012/159655). Молекулярные размеры полученного таким образом ХС также могут быть уменьшены впоследствии посредством кислотной или радикальной деполимеризации, как в №О 2013/174847.
Композиции по изобретению могут также содержать один или более чем один активный ингредиент, применяемый в предупреждении или лечении острых и хронических воспалительных состояний, и/или одно или более чем одно нутрицевтическое вещество, применяемое для поддержания здоровья костно-мышечной системы у людей и животных.
Активные начала могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из глюкозамина гидрохлорида, глюкозамина сульфата, Ν-ацетилглюкозамина, гиалуроновой кислоты, аминокислот, коллагена, гидролизованного коллагена, полиненасыщенных жирных кислот, кератина, метилсульфонилметана, фолатов, восстановленных фолатов, витаминов, витаминов группы В, δ-аденозилметионина (δΛΜβ), аскорбиновой кислоты и аскорбата марганца.
Композиции также могут содержать один или более чем один фармацевтически или нутрицевтически приемлемый эксципиент.
Все ингредиенты, обычно комбинируемые с хондроитина сульфатом, такие как глюкозамин и метилсульфонилметан (ΜδΜ), также могут быть добавлены в указанные препараты.
Фармацевтически или нутрицевтически приемлемые эксципиенты представляют собой, например, микрокристаллическую целлюлозу, стеариновую кислоту, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, водные соли шеллака, альгинат натрия, крахмал, модифицированные крахмалы, сосполимеры метакриловой кислоты, мальтодекстрины и полиолы.
Композиции по изобретению предпочтительно вводят перорально, например, в форме капсул, мягких желатиновых капсул, таблеток, гранул, напитков в жидкой форме или порошков напитков для восстановления. Суточная доза ХС может находиться в диапазоне от 400 до 3600 мг в нутрицевтической области, а обычная суточная доза в качестве лекарственного средства составляет 1200 мг.
Описание графических материалов
На фигуре показана проницаемость бычьего хондроитина сульфата, 20 кДа (ромбы), ΕΜ№ хондроитина сульфата, 9 кДа (квадраты), и ΗΜ№ хондроитина сульфата, 40 кДа (треугольники) через слизистую оболочку кишечника крысы.
Экспериментальная часть
Проницаемость ХС испытывали на ίη νΐίτο модели, где слизистую оболочку кишечника крысы иссекали у животного сразу же после эвтаназии и помещали в камеру Уссинга, погруженную в подходящий буфер на границе двух отсеков, стороной слизистой оболочки, изначально расположенной к просвету кишки, обращенной к одному отсеку, называемому донорным отсеком, и базальной частью, обращенной к другому, называемому акцепторным отсеком.
ХС помещали в донорный отсек в присутствии или в отсутствие других ингредиентов комбинации, и присутствие полисахаридов определяли в акцепторном отсеке после периода инкубации, во время ко- 3 030130
торого ХС проникал в акцепторный отсек через мембрану, состоящую из слизистой оболочки кишечника крысы.
Теперь методика эксперимента, используемого для оценивания кишечной проницаемости ХС в различных его комбинациях, будет описана более подробно. Крыс линии ЬеМк массой 150-170 г подвергали эвтаназии посредством ингаляции СО2, и тонкую кишку сразу же иссекали, промывали и помещали в камеру Уссинга, наполненную средой, состоящей из 125 мМ хлорида натрия (ИаС1), 1,3 мМ сульфата магния (М§8О4), 5 мМ хлорида калия (КС1), 20 мМ глюкозы и 25 мМ карбоната натрия (ИаНСО3). рН раствора доводили до 7,4 при помощи НЕРЕ8. Исследования проникновения проводили при температуре 37°С в атмосфере, состоящей из 95% О2 и 5% СО2. Испытание проникновения выполняли не более 15 мин после иссечения слизистой оболочки кишечника.
Образцы ХС, используемые в испытании, различались с точки зрения природы и молекулярных размеров. Образцы ХС бычьего происхождения и биотехнологического (бактериально-синтетического) происхождения подвергали испытанию на кишечное проникновения в различных комбинациях. Используемые образцы ХС также характеризовались разными молекулярными массами, в диапазоне от 1 до 95 кДа или предпочтительно от 4 до 50 кДа.
Хондроитина сульфат добавляли в донорный отсек в концентрации 3% (мас./об.). Для исследования проникновения в присутствии бромелайна, бромелайн добавляли в раствор ХС в концентрации 1,5%. Альтернативно, сульфгидрильное соединение, выбранное из метионина, цистеина, гомоцистеина, 8аденозилметионина, ацетилцистеина, 8-ацетилглутатиона и восстановленного или окисленного глутатиона, добавляли в концентрации 0,075% вместе с бромелайном. Для исследования проникновения в присутствии наттокиназы фермент добавляли к раствору в концентрации 1,5% как для бромелайна.
Весь период инкубации составлял три часа, в течение которых каждые 30 мин отбирали по 100 мкл образцов из акцепторного отсека, и удаленный объем возмещали при помощи свежей среды. Отобранные образцы анализировали на присутствие дисахаридов, составляющих ХС, посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), используя способ, описанный ниже, после расщепления полисахарида при помощи хондроитиназы АВС (удельная активность 0,5 и/мл).
Применяемый способ ВЭЖХ включал использование сильной анионообменной колонки (8АХ), элюента на основе подкисленной воды с рН 4 и линейный градиент с 1,2 М ИаС1 от 0 до 100% в течение 25 мин после первого изократического элюирования в течение 5 мин только в подкисленной воде. Применяемая скорость потока составляла 1,0 мл/мин, и обнаружение дисахаридов выполняли при 232 нм с УФ-детектором.
Количество ХС в акцепторном отсеке вычисляли при помощи кривой калибровки по восьми точкам для стандартного хондроитина сульфата, соответствующей диапазону от 0,78 до 100% начальной концентрации С ХС. Стандарты хондроитина сульфата предварительно инкубировали с хондроитиназой АВС, разбавленной в той же самой среде, которую использовали для экспериментов. На основании ХС, обнаруженного в акцепторном отсеке, вычисляли кажущийся коэффициент проницаемости (Рарр) при помощи формулы Рарр (см/с)=О/А-С-1. где О представляет собой общее количество проникшего ХС (мкг), А представляет собой площадь диффузии камеры Уссинга (см2), С представляет собой начальную концентрацию ХС в донорном отсеке (мкг/см3), а ΐ представляет собой время инкубации (30-180 мин). Инкрементное соотношение К вычисляли по Рарр в виде (Рарр ХС+протеаза)/(Рарр ХС сам по себе). Рарр вычисляли, когда был сделан отбор каждого образца, то есть в 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин. Затем вычисляли среднее значение различных значений Рарр, полученных в этих точках для получения среднего значения коэффициента проницаемости для каждого образца в ходе всего эксперимента. Данные о проникновении ХС выражали в виде среднего значения пиков концентрации дисахаридов Дди-08, Дди-68 и Дди48, измеренных отдельно.
Статистическое значение данных анализировали с помощью параметрического ΐ-критерия Стьюдента при р<0,05 в качестве минимальной значимости.
Валидность этой экспериментальной модели подтверждается тем фактом, что три образца ХС с различными молекулярными массами, а именно 9, 20 и 40 кДа, представляли проницаемость через кишечную мембрану, которая является функцией молекулярной массы, такой как имеет место ίη νίνο. Это демонстрируется графиком, показывающим кумулятивный перенос ХС для всех интервалов времени, рассмотренных в течение 180-минутного периода эксперимента (фигура).
Затем образцы ХС неживотного происхождения с низкой (9 кДа) или высокой (40 кДа) молекулярной массой использовали в испытании проницаемости в присутствии или в отсутствие протеазы и в случае бромелайна в присутствии или в отсутствие добавления соединения-усилителя.
Результаты проникновения образцов ХС в зависимости от времени получали в отсутствие других адъювантов или в присутствии бромелайна, бромелайна и метионина либо наттокиназы.
Хотя известна способность бромелайна стимулировать трансклеточное проникновение многих макромолекул, эта способность является ассоциированной с его способностью ослаблять плотные контакты (СгаЬоуас е1 а1., Ιηΐ. ί. Рйагш. 326, 153-159, 2006), в этом испытании применение одного бромелайна, без вмешательства других факторов, не увеличивало абсорбцию низкомолекулярного ХС. Это можно видеть
- 4 030130
из сравнения среди обнаруженных средних значений Рарр, показанных в табл. 1. Однако для комбинации низкомолекулярного ХС, бромелайна и метионина наблюдали заметное увеличение. Неожиданное увеличение проницаемости слизистой оболочки кишечника также наблюдали в случае комбинации низкомолекулярного ХС и наттокиназы (табл. 1). Инкрементные соотношения К имеют значения, превышающие 1, для комбинации ХС/бромелайн/метионин и определенно более высокие чем 1 для комбинации ХС/наттокиназа, в то время как для комбинации ХС/бромелайн К меньше 1 (табл. 2). Следовательно, метионин показывает неожиданно благоприятное влияние на действие бромелайна в качестве усилителя кишечной проницаемости ХС, тогда как, еще более неожиданно, наттокиназа без вмешательства других факторов почти удваивает кишечную проницаемость низкомолекулярного ХС. Интересно отметить, что биодоступность низкомолекулярного ХС, который уже является более биодоступным, чем соответствующий крупный полисахарид, может быть дополнительно увеличена посредством описанных комбинаций.
Таблица 1
Рарр (СМ сек'1) х 10'7
НМ хондроитина сульфат 2,13 ±0,61
НМ хондроитина сульфат + бромелайн + метионин 2,65 ±1,36
НМ хондроитина сульфат + бромелайн 1,41 ±0,76
НМ хондроитина сульфат + наттокиназа 3,56 ± 0,04
Средние значения Рарр, определенные для проникновения низкомолекулярного (НМ) хондроитина сульфата либо самого по себе, либо комбинированного с бромелайном; бромелайном+метионином; наттокиназой.
Таблица 2
Инкрементное соотношение (/?)
НМ хондроитина сульфат + бромелайн + метионин/ НМ хондроитина сульфат 1,25 ± 0,18
НМ хондроитина сульфат + бромелайн/ 1_М\Л/ хондроитина сульфат 0,66 ± 0,35
НМ хондроитина сульфат + наттокиназа/ 1,67 ±0,20
1_ММ хондроитина сульфат
Инкрементные соотношения комбинаций по сравнению с самостоятельным низкомолекулярным (ИМ) хондроитина сульфатом.
Сопоставимый эффект наблюдали для абсорбции высокомолекулярного ХС (40 кДа), также неживотного происхождения (табл. 3 и 4). В этом случае усиливающий эффект комбинаций является еще более очевидным, почти в три раза превышающим абсорбцию ХС самого по себе, показывая, что усиливающий эффект также имеет место в случае полисахаридов крупных размеров, для которых абсорбция является более критичной.
Таблица 3
Рарр (СМ сек'1) х 10'7
ВМ хондроитина сульфат 0,53 ±0,25
ВМ хондроитина сульфат + бромелайн + метионин 1,27 ±0,80
ВМ хондроитина сульфат + наттокиназа 1,57 ± 1,10
Средние значения Рарр, определенные для проникновения высокомолекулярного (ВМ) хондроитина сульфата либо само по себе, либо комбинированного с бромелайном; бромелайном+метионином; наттокиназой.
Таблица 4
Инкрементное соотношение (/?)
ВМ хондроитина сульфат + бромелайн + метионин/НМ хондроитина сульфат 2,42 ± 0,36
ВМ хондроитина сульфат + наттокиназа/ ВМ хондроитина сульфат 2,86 ± 1,64
Инкрементные соотношения комбинаций по сравнению с самостоятельным высокомолекулярным (ВМ) хондроитина сульфатом.
Образец ХС животного происхождения (молекулярная масса 15-20 кДа) также подвергали испытанию на проницаемость в отсутствие или в присутствии смеси бромелайна и метионина, подтверждая способность комбинации увеличивать проницаемость ХС из любого источника (табл. 5).
- 5 030130
Таблица 5
Рарр (см сек'1) X 10' 7
Контрольный хондроитина сульфат 1,34 ±1,24
Контрольный хондроитина сульфат + бромелайн + метионин 1,45 ±0,45
Средние значения Рарр, определенные для проникновения бычьего хондроитина сульфата, либо самого по себе, либо комбинированного со смесью бромелайн+метионин.
Примеры композиций согласно изобретению представляют собой следующее. Пример 1.
Композицию получали смешиванием
1200 мг бычьего хондроитина сульфата,
600 мг бромелайна,
30 мг Ь-метионина.
Пример 2.
Композицию получали смешиванием
1200 мг бычьего хондроитина сульфата,
600 мг наттокиназы.
Пример 3.
Композицию получали смешиванием
1200 мг биотехнологического хондроитина сульфата с молекулярной массой 9 кДа, 600 мг бромелайна,
30 мг Ь-метионина.
Пример 4.
Композицию получали смешиванием
1200 мг биотехнологического хондроитина сульфата с молекулярной массой 9 кДа, 600 мг наттокиназы.
Пример 5.
Композицию получали смешиванием
1200 мг биотехнологического хондроитина сульфата с молекулярной массой 40 кДа, 600 мг бромелайна,
30 мг Ь-метионина.
Пример 6.
Композицию получали смешиванием
1200 мг биотехнологического хондроитина сульфата с молекулярной массой 40 кДа, 600 мг наттокиназы.
Пример 7.
Композицию получали смешиванием
1200 мг биотехнологического хондроитина сульфата с молекулярной массой 9 кДа, 600 мг наттокиназы,
30 мг Ь-метионина.
Пример 8.
Композицию получали смешиванием
1200 мг биотехнологического хондроитина сульфата с молекулярной массой 40 кДа, 600 мг наттокиназы,
30 мг Ь-метионина.
Пример 9.
Композицию получали смешиванием
1200 мг бычьего хондроитина сульфата,
600 мг наттокиназы,
30 мг Ь-метионина.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для использования в предупреждении или лечении острых и хронических воспалений, содержащая хондроитина сульфат и наттокиназу, где соотношение хондроитина сульфат/наттокиназа составляет 1,0/0,05-0,8 мас.%.
  2. 2. Композиция по п.1, где хондроитина сульфат имеет молекулярную массу в диапазоне от 1 до 95
    кДа.
  3. 3. Композиция по любому из пп. 1 и 2, где хондроитина сульфат получен посредством экстракции из животного источника.
    - 6 030130
  4. 4. Композиция по любому из пп.1 и 2, где хондроитина сульфат получен посредством химического сульфатирования капсульного полисахарида К4 Е. сой после удаления фруктозных остатков посредством гидролиза.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1 и 2, где хондроитина сульфат получен посредством химического сульфатирования и последующей кислотной или радикальной деполимеризации капсульного полисахарида К4 Е. сой после удаления фруктозных остатков посредством гидролиза.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1 и 2, где хондроитина сульфат получен посредством химического сульфатирования капсульного полисахарида генетически модифицированного штамма Е. сой, в котором указанный полисахарид изначально свободен от фруктозных остатков.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1 и 2, где хондроитина сульфат получен посредством химического сульфатирования и последующей кислотной или радикальной деполимеризации капсульного полисахарида генетически модифицированного штамма Е. сой, в котором указанный полисахарид изначально свободен от фруктозных остатков.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая одно или более чем одно активное начало, применяемое в предупреждении или лечении острого или хронического воспаления, и/или одно или более чем одно нутрицевтическое вещество, применяемое для поддержания здоровья костномышечной системы у людей и животных.
    О
EA201591216A 2013-01-25 2014-01-23 Композиции, содержащие хондроитина сульфат и наттокиназу, для улучшения биодоступности хондроитина сульфата EA030130B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000117A ITMI20130117A1 (it) 2013-01-25 2013-01-25 Composizioni comprendenti condroitin solfato, enzimi proteolitici e composti sulfidrilati capaci di migliorare la biodisponibilita' del condroitin solfato
PCT/EP2014/051308 WO2014114706A1 (en) 2013-01-25 2014-01-23 Compositions containing chondroitin sulphate, proteolytic enzymes and sulphydryl compounds for improving the bioavailability of chondroitin sulphate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591216A1 EA201591216A1 (ru) 2016-01-29
EA030130B1 true EA030130B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=47749928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591216A EA030130B1 (ru) 2013-01-25 2014-01-23 Композиции, содержащие хондроитина сульфат и наттокиназу, для улучшения биодоступности хондроитина сульфата

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20150366978A1 (ru)
EP (1) EP2948160B1 (ru)
JP (1) JP6348123B2 (ru)
KR (1) KR102235577B1 (ru)
CN (1) CN105101985B (ru)
AU (1) AU2014209961B2 (ru)
BR (1) BR112015017544B1 (ru)
CA (1) CA2899129C (ru)
CY (1) CY1118433T1 (ru)
DK (1) DK2948160T3 (ru)
EA (1) EA030130B1 (ru)
ES (1) ES2616017T3 (ru)
GE (1) GEP201706673B (ru)
HR (1) HRP20170198T1 (ru)
HU (1) HUE033162T2 (ru)
IL (1) IL240108B (ru)
IT (1) ITMI20130117A1 (ru)
LT (1) LT2948160T (ru)
MX (1) MX359136B (ru)
NZ (1) NZ710337A (ru)
PH (1) PH12015501474B1 (ru)
PL (1) PL2948160T3 (ru)
PT (1) PT2948160T (ru)
SI (1) SI2948160T1 (ru)
UA (1) UA114941C2 (ru)
WO (1) WO2014114706A1 (ru)
ZA (1) ZA201505322B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106215176A (zh) * 2016-08-22 2016-12-14 安徽瑞达健康产业投资有限公司 一种高效抗炎多酶组合物
CN108741099A (zh) * 2018-06-11 2018-11-06 广州尚天诚品生物科技有限公司 一种有助于关节舒适的营养组合物及其制备方法和应用
KR102231289B1 (ko) * 2018-12-26 2021-03-23 (주)휴온스 고함량 콘드로이틴설페이트 약학 제제 및 이의 제조방법
CN111744018A (zh) * 2019-03-26 2020-10-09 北京福元医药股份有限公司 一种盐酸氨基葡萄糖药物制剂
CN112741272B (zh) * 2021-01-18 2023-02-28 黑龙江中医药大学 一种高含量纳豆激酶的纳豆冻干粉的发酵方法
IT202100030935A1 (it) 2021-12-09 2023-06-09 Fidia Farm Spa Compresse comprendenti condroitin solfato, glucosamina cloridrato e vitamina c per il trattamento di danni cartilaginei, tendinei, ossei

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052583A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bernard Weisman Natural composition for treating bone or joint inflammation
EP1304338A1 (en) * 2001-10-22 2003-04-23 Ibsa Institut Biochimique S.A. Process for the preparation of Chondroitin sulfates from K4 Polysaccharide and obtained products
US20040241256A1 (en) * 2002-12-05 2004-12-02 Seymour Ehrenpreis Medicinal compositions & therapeutic methods
US20090110674A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Loizou Nicos C Health supplement
RU2381021C2 (ru) * 2007-11-12 2010-02-10 Леонид Леонидович Клопотенко Зубная паста, содержащая липосомы

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084482A (en) * 1990-04-10 1992-01-28 The Lithox Corporation Methods for inhibiting inflammatory ischemic, thrombotic and cholesterolemic disease response with methionine compounds
US5679344A (en) 1995-07-20 1997-10-21 Susan K. Williams Glucosamine composition and method
US5840715A (en) * 1995-12-11 1998-11-24 Inholtra Investment Holdings & Trading, N.V. Dietary regimen of nutritional supplements for relief of symptoms of arthritis
AU8136801A (en) * 2000-07-31 2002-02-13 Dermal Res Lab Inc Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
JP4466012B2 (ja) * 2003-08-26 2010-05-26 日油株式会社 腸溶性製剤およびその製造方法
JP2006083151A (ja) * 2004-09-16 2006-03-30 Oriza Yuka Kk 骨粗鬆症予防、改善用組成物
JP5462430B2 (ja) * 2006-01-19 2014-04-02 オリザ油化株式会社 抗炎症剤及び鎮痛剤
US8287858B2 (en) * 2006-08-10 2012-10-16 Jon Barron Proteolytic enzyme formulations
AT504159A1 (de) * 2006-08-16 2008-03-15 Marlyn Nutraceuticals Inc Verwendung von proteasen
DK2707396T3 (en) 2011-05-12 2019-01-28 Gnosis Spa Biotechnological sulfated chondroitin sulfate at position 4 or 6 on the same polysaccharide chain and process for its preparation
AU2011369262B2 (en) 2011-05-20 2017-02-02 Lesaffre Et Compagnie Shark-like chondroitin sulphate and process for the preparation thereof
ITMI20120880A1 (it) 2012-05-22 2013-11-23 Gnosis Spa Condroitin 6-solfato biotecnologico a basso peso molecolare dotato di attivita' antiinfiammatoria e antiartritica e suo uso nel trattamento e nella prevenzione dell'osteoartrite

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052583A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bernard Weisman Natural composition for treating bone or joint inflammation
EP1304338A1 (en) * 2001-10-22 2003-04-23 Ibsa Institut Biochimique S.A. Process for the preparation of Chondroitin sulfates from K4 Polysaccharide and obtained products
US20040241256A1 (en) * 2002-12-05 2004-12-02 Seymour Ehrenpreis Medicinal compositions & therapeutic methods
US20090110674A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Loizou Nicos C Health supplement
RU2381021C2 (ru) * 2007-11-12 2010-02-10 Леонид Леонидович Клопотенко Зубная паста, содержащая липосомы

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Seitaro Kamiya ET AL.: "In vivo Evaluation Method of the Effect of Nattokinase on Carrageenan-Induced Tail Thrombosis in a Rat Model", Acta Haematologica (Basel), 13 November 2010 (2010-11-13), pages 218-224, XP055063676, D0I: 10.1159/000321518 Retrieved from the Internet: URL:http://www.karger.com/Article/Pdf/321518 [retrieved on 2013-05-22] abstract *
WPI / THOMSON Week 201053, 10 February 2010 Derwent World Patents Index; XP002697510, KLOPOTENKO L L: "Tooth paste for oral cleansing contains silicon dioxide, glycerine, PEG 400, xylite, disodium EDTA, papain, lysozyme, lactulose, sodium carboxymethyl cellulose, Carbomer, ribonuclease, Lydasa, sodium lauroyl sarcosinate and so on" *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014209961B2 (en) 2018-05-17
SI2948160T1 (sl) 2017-02-28
ES2616017T3 (es) 2017-06-09
PH12015501474A1 (en) 2015-09-21
KR20150111351A (ko) 2015-10-05
CA2899129A1 (en) 2014-07-31
CN105101985A (zh) 2015-11-25
MX2015009544A (es) 2015-11-25
BR112015017544A2 (pt) 2017-07-11
CA2899129C (en) 2023-01-17
PT2948160T (pt) 2017-02-17
EP2948160A1 (en) 2015-12-02
GEP201706673B (en) 2017-05-25
JP2016505060A (ja) 2016-02-18
EA201591216A1 (ru) 2016-01-29
ITMI20130117A1 (it) 2014-07-26
BR112015017544B1 (pt) 2023-04-25
CY1118433T1 (el) 2017-06-28
LT2948160T (lt) 2017-02-10
HUE033162T2 (en) 2017-11-28
DK2948160T3 (en) 2017-02-20
EP2948160B1 (en) 2016-11-16
HRP20170198T1 (hr) 2017-04-07
AU2014209961A1 (en) 2015-08-13
PH12015501474B1 (en) 2015-09-21
UA114941C2 (uk) 2017-08-28
MX359136B (es) 2018-09-14
US20150366978A1 (en) 2015-12-24
NZ710337A (en) 2019-04-26
JP6348123B2 (ja) 2018-06-27
KR102235577B1 (ko) 2021-04-06
ZA201505322B (en) 2016-10-26
CN105101985B (zh) 2018-02-23
WO2014114706A1 (en) 2014-07-31
IL240108A0 (en) 2015-09-24
PL2948160T3 (pl) 2017-05-31
IL240108B (en) 2020-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030130B1 (ru) Композиции, содержащие хондроитина сульфат и наттокиназу, для улучшения биодоступности хондроитина сульфата
Bottegoni et al. Oral chondroprotection with nutraceuticals made of chondroitin sulphate plus glucosamine sulphate in osteoarthritis
JP7352671B2 (ja) 水溶性イガイ抽出物
JPWO2007091678A1 (ja) 経口摂取用関節リウマチ抑制剤
JP2009079045A (ja) ペプチドを安定に含有する組成物
JPWO2004089992A1 (ja) 改質アラビアガムおよびその用途
JP2000102362A (ja) 食品添加物及びこれを含有する食品組成物
JP6457281B2 (ja) 修飾ヒアルロン酸及び／又はその塩、並びにその製造方法
JP2007217435A (ja) 酵母細胞壁画分からなる便秘の予防及び／又は症状改善剤
CN115124591A (zh) 钝顶螺旋藻藻蓝蛋白血管紧张素转化酶抑制肽及其制备方法和应用
TW201639586A (zh) 紐西蘭鮑（ｐａｕａ）水溶性萃取物
JP2006206474A (ja) 機能性食品及び医薬
JP7430866B2 (ja) 変形性関節症予防又は改善剤
EP2968400B1 (en) Resorption enhancers as additives to improve the oral formulation of low molecular weight heparins
KR100630479B1 (ko) 아카란 황산을 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파일로리감염 억제용 조성물
JP2019006708A (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害活性剤とその製造方法、内服剤
TW202325268A (zh) 經口組成物
Wang et al. Anti-hyperuricemia bioactive peptides: A review on obtaining, activity, and mechanism of action
JP2020110066A (ja) コンドロイチン硫酸含有ブタ軟骨抽出物を有効成分とする血圧上昇抑制剤およびそれを含有する食品組成物
JP2021185748A (ja) 食品組成物及び食品
JP2022179925A (ja) 糖の吸収抑制用剤
KR20220014503A (ko) 해삼 동충하초 배양액 및 이의 제조방법
KR20080010201A (ko) 아귀 경골 및 연골 추출물 또는 이로부터 분리된콘드로이틴황산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 연골관절 보호용 조성물
JP2005120100A (ja) 酵母細胞壁画分からなるアレルギー性疾患の予防及び／又は症状改善剤。
JP2013236577A (ja) 内服組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM