EA024999B1 - Смешивание и доставка текучих сред в микрофлюидных системах - Google Patents

Смешивание и доставка текучих сред в микрофлюидных системах Download PDF

Info

Publication number
EA024999B1
EA024999B1 EA201200789A EA201200789A EA024999B1 EA 024999 B1 EA024999 B1 EA 024999B1 EA 201200789 A EA201200789 A EA 201200789A EA 201200789 A EA201200789 A EA 201200789A EA 024999 B1 EA024999 B1 EA 024999B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluid
channel
fluids
branch
valve
Prior art date
Application number
EA201200789A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200789A1 (ru
Inventor
Эньцин Тан
Венсан Линдер
Джейсон Тейлор
Дейвид Стейнмиллер
Original Assignee
Опкоу Дайагностикс, Ллк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Опкоу Дайагностикс, Ллк. filed Critical Опкоу Дайагностикс, Ллк.
Publication of EA201200789A1 publication Critical patent/EA201200789A1/ru
Publication of EA024999B1 publication Critical patent/EA024999B1/ru

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502723—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by venting arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502738—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by integrated valves
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0673—Handling of plugs of fluid surrounded by immiscible fluid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0684—Venting, avoiding backpressure, avoid gas bubbles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0867—Multiple inlets and one sample wells, e.g. mixing, dilution
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0877—Flow chambers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/06—Valves, specific forms thereof
    • B01L2400/0694—Valves, specific forms thereof vents used to stop and induce flow, backpressure valves
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/16—Microfluidic devices; Capillary tubes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/0318—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/0318—Processes
    • Y10T137/0324—With control of flow by a condition or characteristic of a fluid
    • Y10T137/0329—Mixing of plural fluids of diverse characteristics or conditions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/8593—Systems
    • Y10T137/86292—System with plural openings, one a gas vent or access opening
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/8593—Systems
    • Y10T137/87571—Multiple inlet with single outlet
    • Y10T137/87652—With means to promote mixing or combining of plural fluids

Abstract

Изобретение в целом раскрывает системы и способы для смешивания и доставки текучих сред в микрофлюидных системах. Текучие среды могут содержать в некоторых вариантах осуществления реагенты, которые могут участвовать в одной или нескольких химических или биологических реакциях. Некоторые варианты осуществления относятся к системам и способам, в которых используется один или несколько вентиляционных клапанов для регулируемого течения и/или смешивания частей текучей среды в микрофлюидной системе. Предпочтительно регулирование течения текучей среды, такой как последовательность течения текучей среды и/или изменение скорости течения, может быть достигнуто путем открывания и закрывания одного или нескольких вентиляционных клапанов и путем приложения единственного источника течения текучей среды (например, вакуума), работающего, по существу, при постоянном давлении. Это позволяет упростить функционирование и использование устройства предполагаемым пользователем.

Description

В целом описаны системы и способы для смешивания и доставки текучих сред в микрофлюидных системах. В некоторых случаях текучие среды содержат реагенты, которые могут участвовать в одной или нескольких химических или биологических реакциях.
Уровень техники
Манипуляция текучими средами играет важную роль в таких областях, как химия, микробиология и биохимия. Эти текучие среды могут включать жидкости или газы и могут обеспечивать реагенты, растворители, реактанты или средства промывания для химических или биологических процессов. В то время как различные микрофлюидные способы и устройства, такие как микрофлюидные способы анализа, могут обеспечить недорогие, чувствительные и точные аналитические платформы, манипуляции текучими средами - такие, как смешивание множества жидкостей, введение образца, введение реагентов, хранение реагентов, разделение текучих сред, сбор отходов, экстракция текучих сред для внекристалльного анализа, и перенос текучих сред от одного кристалла к следующему - может увеличивать стоимость и усложнять способы. Соответственно, в данной области техники полезны преимущества, позволяющие снизить затраты, упростить применение, и/или усовершенствовать манипуляцию текучими средами в микрофлюидных системах.
Раскрытие изобретения
В целом описаны системы и способы для смешивания и доставки текучих сред в микрофлюидных системах. Объект настоящего изобретения включает, в некоторых случаях, взаимосвязанные продукты, альтернативные решения частной проблемы, и/или множество различных применений одной или нескольких систем и/или изделий.
В одном наборе вариантов осуществления обеспечивается ряд способов. В одном варианте осуществления способ включает обеспечение устройства, содержащего основной канал, первый ответвленный канал, содержащий первую текучую среду, второй ответвленный канал, содержащий вторую текучую среду, в котором первый и второй ответвленные каналы соединяются на пересечении и соединяются по текучей среде с основным каналом, а вентиляционный клапан расположен между частью первого ответвленного канала и частью основного канала. Способ включает приведение в действие вентиляционного клапана, побуждение первой и второй текучих сред протекать в пересечение, по существу, одновременно и смешивание по меньшей мере частей первой и второй текучих сред для получения смешанной текучей среды.
В другом варианте осуществления способ включает обеспечение устройства, содержащего часть канала, расположенную выше по ходу потока, содержащую первую текучую среду, часть канала, расположенную ниже по ходу потока, содержащую вторую текучую среду, отличающуюся от первой текучей среды, и вентиляционный клапан, расположенный между частями канала, расположенными выше и ниже по ходу потока. В то время как первая и вторая части канала находятся в соединении по текучей среде друг с другом, вторая текучая среда протекает в части канала, расположенной ниже по ходу потока, по существу, без течения первой текучей среды. Способ также включает протекание второй текучей среды из части канала, расположенной выше по ходу потока, к части канала, расположенной ниже по ходу потока, после протекания первой текучей среды.
В другом наборе вариантов осуществления обеспечивается ряд устройств. В одном варианте осуществления устройство содержит ввод, вывод, часть канала, расположенную выше по ходу потока, находящуюся в соединении по текучей среде с вводом, часть канала, расположенную ниже по ходу потока, находящуюся в соединении по текучей среде с выводом, и вентиляционный клапан, расположенный между частями канала, расположенными выше и ниже по ходу потока. Первая текучая среда хранится по меньшей мере в одной из частей канала, расположенных выше по ходу потока и ниже по ходу потока, и устройство герметизировано, а также сконструировано и приспособлено для хранения первой текучей среды в устройстве в течение по меньшей мере одного часа перед первым использованием.
В другом варианте осуществления устройство содержит ввод, вывод, основной канал между вводом и выводом, и первый и второй вентиляционные клапаны, расположенные последовательно вдоль основного канала между вводом и выводом.
Другие преимущества и новые признаки настоящего изобретения станут понятными из следующего подробного описания различных неограничивающих вариантов осуществления изобретения при рассмотрении в сочетании с сопроводительными чертежами. В случаях, где настоящее описание и документ, включенный посредством ссылки, включают противоречащее и/или несовместимое описание, следует руководствоваться настоящим описанием. Если два или более документов, включенных посредством ссылки, включают противоречащее и/или несовместимое описание по отношению друг к другу, следует руководствоваться документом, имеющим более позднюю дату вступления в силу.
- 1 024999
Краткое описание чертежей
Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения далее описаны в качестве примера со ссылкой на сопроводительные чертежи, которые являются схематическими и не предназначены для изображения в масштабе. На чертежах каждый иллюстрированный идентичный или почти идентичный компонент обычно представлен одним номером. Для простоты, не каждый компонент отмечен на каждой фигуре, и не каждый компонент из каждого варианта осуществления изобретения показан так, где иллюстрация не является обязательной, чтобы позволить специалисту в данной области техники понять изобретение. На чертежах:
фиг. 1 включает схематическую иллюстрацию устройства, содержащего множество вентиляционных клапанов, в соответствии с одним набором вариантов осуществления;
фиг. 2Л-2Р включают в соответствии с одним набором вариантов осуществления схематические иллюстрации на поперечном разрезе вентиляционных клапанов, которые можно использовать в устройствах, описанных здесь;
фиг. 3Ά-3Ό включают примерные схематические диаграммы каналов, включающих один или несколько вентиляционных клапанов, в соответствии с одним набором вариантов осуществления;
фиг. 4А-41 включают схематические диаграммы ответвленных каналов, в соответствии с одним набором вариантов осуществления;
фиг. 5А, 5В включают схематические иллюстрации пробок из текучей среды в каналах устройства в соответствии с одним набором вариантов осуществления;
фиг. 6А-6С включают примерные схематические изображения различных расположений пробок для текучей среды в каналах устройства, в соответствии с одним набором вариантов осуществления;
фиг. 7 включает примерную схематическую иллюстрацию устройства, содержащего множество участков детекции, в соответствии с одним набором вариантов осуществления;
фиг. 8 включает диаграмму совокупного объема смешанной текучей среды в зависимости от времени в соответствии с одним набором вариантов осуществления.
Осуществление изобретения
Описание в целом раскрывает системы и способы смешивания и доставки текучих сред в микрофлюидных системах. Текучие среды могут содержать в некоторых вариантах осуществления реагенты, которые могут участвовать в одной или нескольких химических или биологических реакциях. Некоторые варианты осуществления касаются систем и способов, использующих один или несколько клапанов для регулируемого течения и/или смешивания частей текучей среды в микрофлюидной системе. Вентиляционные клапаны могут содержать, например, порт в соединении по текучей среде с микрофлюидным каналом, в котором размещена текучая среда, и могут быть приведены в действие путем расположения затвора над отверстием порта или путем удаления затвора с отверстия порта. В некоторых вариантах осуществления затвор может содержать клапанный механизм, такой как механический клапан, функционально связанный с трубкой, находящейся в соединении по текучей среде с портом. В целом открытие вентиляционного клапана позволяет порту функционировать в качестве вентиляции. Когда порт функционирует в качестве вентиляции, текучая среда, расположенная на одной стороне вентиляционного клапана, течет, в то время как текучая среда, расположенная на противоположной стороне дренажного клапана относительно первой текучей среды, остается неподвижной. Когда клапан закрыт, порт не функционирует в качестве вентиляции, и текучая среда, расположенная по обеим сторонам вентиляционного клапана, может течь через систему по направлению к выводу. Предпочтительно регулирование течения, такое как последовательность течения текучей среды и/или изменение скорости течения, можно осуществлять путем открывания и закрывания одного или нескольких клапанов и путем использования единого источника течения текучей среды (например, вакуума), эксплуатируемого, по существу, при постоянном давлении. Это позволяет упростить эксплуатацию и использование устройства предполагаемым пользователем.
Вентиляционные клапаны могут быть приведены в действие так, чтобы регулировать продвижение текучей среды в микрофлюидной системе. Например, текучие среды могут храниться последовательно в канале, а после закрывания вентиляционного клапана, расположенного вдоль канала, текучие среды могут последовательно течь по направлению к выводу канала. В некоторых случаях текучие среды могут храниться в отдельных, пересекающихся каналах, и после закрывания вентиляционного клапана текучие среды текут вместе по направлению к точке пересечения. Этот набор вариантов осуществления можно использовать, например, для регулируемого смешивания текучих сред при совместном течении. Можно регулировать время доставки и объем доставляемой текучей среды, например, путем регулирования времени приведения в действие вентиляционного клапана.
Предпочтительно вентиляционные клапаны, описанные здесь, могут функционировать без сужения поперечного сечения микрофлюидного канала, в котором они функционируют, что может осуществляться с использованием некоторых клапанов предшествующего уровня техники. Такой режим работы может быть эффективен для предотвращения утечки через клапан. Кроме того, поскольку можно использовать вентиляционные клапаны, некоторые системы и способы, описанные здесь, не требуют использования некоторых внутренних клапанов, что может быть проблематичным, например, из-за их высокой стоимо- 2 024999 сти, сложности изготовления, ломкости, ограниченной совместимости со смешанными системами для газа и жидкости и/или ненадежностью в микрофлюидных системах. С использованием внешнего клапана, такого как вентиляционный клапан, задействованы макромасштабные (скорее, чем микромасштабные) механические характеристики, которые обычно являются менее затратными для производства и более устойчивыми при работе. Кроме того, внешние клапаны, описанные здесь, хорошо функционируют с гетерогенными текучими средами (например, комбинациями газа/жидкости), и жидкостями, содержащими пузырьки, капельки и/или частицы.
В некоторых вариантах осуществления текучие среды, используемые в системах, описанных здесь, могут храниться в самих этих системах. В то время как внешние клапаны могут регулировать время доставки реагента, введения жидких реагентов не требуется для функционирования некоторых таких систем. Способность функционирования системы без внешних соединений с источниками текучих сред позволяет существенно упростить работу.
Изделия и системы, описанные здесь, могут быть произведены без высоких затрат и в некоторых случаях могут быть одноразовыми. Кроме того, изделия и системы, описанные здесь, могут быть быстро изготовлены благодаря отсутствию сложных механических характеристик, в некоторых вариантах осуществления. Эти преимущества позволяют протестировать и внедрить широкий ряд конфигураций, которые могут быть пригодными для большого числа химических и биологических систем (например, биологических анализов). Другие преимущества более подробно описаны ниже.
Системы и способы, описанные здесь, могут найти применение в ряде областей. В некоторых случаях системы и способы можно применять для регулирования течения и смешивания в ряде микрофлюидных систем, например таких, как микрофлюидные диагностические платформы у постели больного, микрофлюидные системы лабораторного химического анализа, системы регулирования жидкости в клеточных культурах или биореакторах, среди прочего. Изделия, системы и способы, описанные здесь, могут быть особо пригодными, в некоторых случаях, там, где требуется недорогое, надежное, одноразовое микрофлюидное устройство. Регулирование текучей среды, описанное здесь, можно использовать для выполнения любой подходящей химической и/или биологической реакции. В качестве специфического примера, регулирование текучей среды, описанное здесь, можно использовать для регулирования транспорта реагента в анализе антител, в котором используются нестабильные предшественники реакции, таком как анализ с раствором серебра, описанный в разделе примеры.
Изделия, компоненты, системы и способы, описанные здесь, можно объединять с теми, что описаны в Международной патентной публикации № νθ 2005/066613 (Международной заявке на патент, серийный номер РСТ/И82004/043585), поданной 20 декабря 2004 г. и озаглавленной Устройство и способ анализа; Международной патентной публикации № νθ 2005/072858 (Международной заявке на патент, серийный номер РСТ/И82005/003514), поданной 26 января 2005 г. и озаглавленной Система и способ доставки текучей среды; Международной патентной публикации № νθ 2006/113727 (Международной заявке на патент, серийный номер РСТ/И806/14583), поданной 19 апреля 2006 г. и озаглавленной Струйные структуры, включающие меандрические и широкие каналы; патентной заявке США, серийный номер 12/113,503, поданной 1 мая 2008 г. и озаглавленной Струйные соединители и микрофлюидные системы; патентной заявке США, серийный номер 12/196392, поданной 22 августа 2008 г., озаглавленной Текучие объекты для комплексных анализов; патентной заявке США, серийный номер 12/428372, поданной 22 апреля 2009 г., озаглавленной Регулирование потока в микрофлюидных системах; патентной заявке США, серийный номер 61/138726, поданной 18 декабря 2008 г., озаглавленной Хранение реагентов в микрофлюидных системах, и связанные с ним изделия и способы, и патентной заявке США, серийный номер 61/149253, поданной 2 февраля 2009 г., озаглавленной Структуры для регулирования светового взаимодействия с микрофлюидными устройствами, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей.
Далее описан ряд иллюстративных устройств, включающих вентиляционные клапаны и другие компоненты.
Фиг. 1 включает примерную схематическую иллюстрацию устройства, содержащего один или несколько вентиляционных клапанов и одну или несколько текучих сред, в соответствии с одним набором вариантов осуществления. В наборе вариантов осуществления, показанном на фиг. 1, устройство 10 содержит канал 12, включающий ввод 14, вывод 15; часть 16, расположенную выше по ходу потока, и часть 18, расположенную ниже по ходу потока. Канал может также содержать текучую среду по меньшей мере в одной из частей канала, расположенных выше и ниже по ходу потока, такую как первая текучая среда 20. Канал может также содержать, в дополнение или вместо первой текучей среды, вторую текучую среду 22. В вариантах осуществления, где хранится множество текучих сред, текучие среды могут быть разделены одна от другой с помощью одной или нескольких из несмешиваемой разделяющей текущей среды (например, разделяющей текучей среды, такой как газ (например, воздух) или масло). В некоторых случаях устройство (включая любые вводы, выводы и вентиляционные клапаны) герметизировано, а также сконструировано и приспособлено для хранения текучей среды (например, любой или обеих текучих сред 20 и 22) в устройстве перед первым использованием устройства предполагаемым пользователем.
- 3 024999
Как иллюстративно показано на фиг. 1, первая текучая среда 20 и вторая текучая среда 22 не находятся в прямом контакте друг с другом. Например, первая и вторая текучие среды в канале могут разделяться третьей текучей средой 21, не смешиваемой с первой и второй текучими средами. В одном наборе вариантов осуществления, текучие среды 20 и 22 обе могут быть жидкостями, разделенными, например, пробкой из газа, размещенной между ними. В другом варианте осуществления текучие среды 20 и 22 являются жидкостями, разделенными третьей жидкостью, несмешиваемой с обеими жидкостями. Когда используют более двух текучих сред, можно использовать любую подходящую комбинацию газов и жидкостей для разделения множества порций текучей среды в канале(ах).
Устройство 10 также содержит вентиляционный клапан 24, расположенный между частями канала выше и ниже по ходу потока. Используемый здесь термин вентиляционный клапан относится к клапану, содержащему порт в соединении по текучей среде с каналом, и механизм, который может вызывать открывание и закрывание порта, причем вентиляционный клапан открывает вход во внутреннюю часть канала или закрывает внутреннюю часть канала от внешней среды. Примеры внешних сред могут включать, например, окружающую среду (например, воздух) и резервуар, содержащий текучую среду (например, газ под давлением или без давления).
На фиг. 2А-2Р приведены примерные иллюстрации на поперечном разрезе вентиляционного клапана. В наборе вариантов осуществления, показанных на фиг. 2А, 2В, вентиляционный клапан 24А расположен рядом с каналом 12. Вентиляционный клапан содержит порт 26А в соединении по текучей среде с каналом. Кроме того, вентиляционный клапан включает затвор 28А (например, крышку), которую можно передвинуть приводом 30А. На фиг. 2А вентиляционный клапан открыт так, что канал 12 открыт во внешнюю среду 32 через порт 26А. На фиг. 2В вентиляционный клапан закрыт так, что канал 12 изолирован от внешней среды 32 затвором 28А. Как показано в иллюстративных воплощениях на фиг. 2В, 2С, вентиляционный клапан 24В содержит затвор 28В в форме пробки, которая может блокировать отверстие порта 26В. Затвор 28В может быть деформируемым в некоторых вариантах осуществления.
Как показано в иллюстративных вариантах осуществления на фиг. 2Е-2Р, вентиляционный клапан 24С включает клапанный механизм 31, функционально связанный с трубкой 33, определяющей канал (например, микрофлюидный канал), обеспечивающий течение текучей среды. Трубка прикреплена к пластине 35, которая при прижатии вплотную к микрофлюидному субстрату (например, внешней поверхности 27), может формировать герметичный затвор. Затвор может быть образован с использованием сжатой прокладки или кольцевого уплотнителя 37, или любого другого подходящего компонента, как более подробно описано ниже. Альтернативно, трубка может быть вставлена в порт прессовым соединением. Как показано на фиг. 2Е, 2Р, клапан находится в соединении по текучей среде с портом 26С. Клапан может быть открыт или закрыт путем приведения в действие клапанного механизма 31. Когда клапан открыт, например, как показано на фиг. 2Е, текучая среда в трубке 33 может свободно протекать через клапанный механизм. В этом и других вариантах осуществления канал 12 открыт и находится в соединении по текучей среде с внешней средой 39 на другом конце трубки. Когда клапан закрыт, например, как показано на фиг. 2Р, текучая среда в трубке 33 не может течь через клапанный механизм; таким образом, канал 12 изолирован и более не находится в соединении по текучей среде с внешней средой 39 на другом конце трубки. Необходимо заметить, что внешняя среда 39 может быть любой подходящей средой, включая окружающую среду (например, трубка может быть открыта в воздух) и резервуар, содержащий текучую среду (например, газ, такой как сжатый воздух или азот).
Специалист в данной области техники может выбрать подходящий приводной механизм и/или затвор для использования в специфических приложениях. Неограничивающие примеры клапанного механизма, который может быть функционально связан с трубкой или другим подходящим компонентом вентиляционного клапана, включают мембранный клапан, шаровой клапан, шиберный вентиль, поворотную заслонку, проходной запорный вентиль, игольчатый клапан, запорную задвижку или тарельчатый клапан. Клапанный механизм может быть приведен в действие любыми подходящими средствами, включая соленоид, мотор, вручную, или с помощью гидравлического/пневматического давления. Кроме того, можно использовать любой подходящий затвор. В некоторых вариантах осуществления затвор может содержать резину или другой эластомерный материал, который может быть, в некоторых случаях, выбран так, чтобы быть совместимым с одной или несколькими текучими средами в системе. Подходящие материалы включают натуральные каучуки, термопласты, синтетические каучуки (например, фторполимеры, неопрен, нитрил, силикон, фторсиликон и т.д.), или их комбинации, но не ограничиваются ими. Затвор может быть фиксирован или интегрально сформирован на поверхности вентиляционного клапана в некоторых вариантах осуществления. В некоторых случаях затвор может включать кромку (не показана) на поверхности вентиляционного клапана для сцепления с соответствующей бороздой на поверхности устройства (или наоборот) так, чтобы, когда вентиляционный клапан находился в закрытом положении, кромка сцеплялась с бороздой для формирования затвора.
В некоторых случаях один или несколько клапанов могут быть приведены в действие электронным управлением. Например, в некоторых вариантах осуществления датчик может быть функционально связан с приводом и/или микропроцессором, способным открывать или закрывать вентиляционный клапан в ответ на сигнал, определяемый системой. В некоторых случаях вентиляционный клапан может использо- 4 024999 вать электронное управление на основе времени, определяемого, например, предварительно заданной программой, выполняемой микропроцессором. Необходимо понимать, что любая подходящая система регулирования и методика, раскрытая здесь, может потенциально быть обеспечена в комбинации с другими системами, которые не описываются подробно, для обеспечения других или дополнительных функциональных возможностей.
В некоторых случаях вентиляционный клапан может быть размещен так, чтобы порт располагался по соседству (например, над) по меньшей мере с частью микрофлюидного канала. Например, в некоторых вариантах осуществления порт может содержать отверстие, соединяющее внутреннюю часть канала с внешней поверхностью 27 устройства, в котором образован канал, как показано на фиг. 2А, 2В. Хотя на фиг. 2А, 2В показано отверстие порта непосредственно рядом с внешней поверхностью 27, в других вариантах осуществления, таких как те, что показаны на фиг. 2С, 2Ό, отверстие порта может быть соединено с внутренней частью канала посредством переходного канала 29. В некоторых вариантах осуществления канал сформирован в изделии, а порт может быть сформирован так, чтобы проходить в направлении, по существу, из плоскости изделия. Например, в некоторых вариантах осуществления порт может быть сформирован путем просверливания отверстия в верхней поверхности субстрата, в которой формируется канал. В других вариантах осуществления, порт может быть штампован в субстрате, изготовленной посредством литьевого формования с использованием пробойника, расположенного в полости формы, например, как описано в примере 1.
Вентиляционный клапан может использоваться для регулирования продвижения текучей среды в системе канала. Возвращаясь к фиг. 1, вакуум может применяться к выводу 92 (при закрытом выводе 15 или к выводу 15 при закрытом выводе 92), позволяя текучей среде 22 вытягиваться к выводу в направлении стрелки 52. Когда вентиляционный клапан 24 открыт, текучая среда из внешней среды к внутренней части канала может вытягиваться через вентиляционный клапан, и в канал. Например, когда текучая среда во внешней среде является воздухом, то воздух может поступать во внутреннюю часть канала через отверстие в вентиляционном клапане. В некоторых случаях эта текучая среда из внешней среды может смешиваться с текучей средой внутри системы каналов. Например, в вариантах осуществления, в которых текучая среда 21, располагающаяся около вентиляционного клапана 24, является газом, внешний воздух, поступающий в канал, может смешиваться с текучей средой 21.
В некоторых случаях, таких, когда порт вентиляционного клапана находится в соединении по текучей среде с воздухом, сопротивление течению текучей среды 21 или любой другой текучей среды рядом с текучей средой 20 может быть меньше, чем сопротивление течению самой текучей среды 20, и в таких случаях текучая среда 20 может оставаться, по существу, неподвижной внутри канала, даже когда источник вакуума применяется ниже по ходу потока от текучей среды 20. Это позволяет обеспечить протекание текучей среды 22 через часть канала, расположенную ниже по ходу потока, без существенного течения текучей среды 20. Когда вентиляционный клапан 24 закрыт, окружающий воздух не втягивается в канал через вентиляционный клапан, и текучая среда 20 перемещается через канал 12 в направлении стрелки 52.
В некоторых вариантах осуществления устройство, описанное здесь, содержит множество вентиляционных клапанов. Устройство может содержать, например, множество вентиляционных клапанов, расположенных последовательно вдоль основного канала между вводом и выводом основного канала. Набор вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, например, содержит факультативный второй вентиляционный клапан 34, расположенный последовательно с вентиляционным клапаном 24, между вводом 14 и выводом 15, вдоль канала 12.
В некоторых случаях устройство может содержать один или несколько ответвленных каналов, т.е. каналов, пересекающихся с другим каналом устройства в точке пересечения. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство содержит первую часть, расположенную выше по ходу потока, включающую первый ответвленный канал, и вторую часть, расположенную выше по ходу потока, содержащую второй ответвленный канал. Первый и второй ответвленные каналы могут пересекаться, в некоторых случаях. Кроме того, один или несколько ответвленных каналов могут соединяться по текучей среде с частью канала, расположенной ниже по ходу потока. В некоторых случаях устройство содержит один или несколько ответвленных каналов в соединении по текучей среде с основным каналом, любой из которых может содержать одну или несколько текучих сред, содержащихся в них (например, перед первым использованием). Например, в одном наборе вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, устройство 10 факультативно содержит каналы 36 и/или 38, ответвляющиеся от основного канала 12. Каналы 36 и 38 пересекаются в месте положения факультативного вентиляционного клапана 34, и соединяются по текучей среде с частями канала 12, расположенными ниже по ходу потока (например, частью 18, расположенной ниже по ходу потока). Каждый из ответвляющихся каналов может также включать ответвляющиеся каналы, в некоторых вариантах осуществления. Например, любые из каналов 40, 42 и 44, ответвляющиеся от канала 36, могут содержаться в устройстве. Кроме того, любые из каналов 46, 48 и 50, ответвляющиеся от канала 38, могут быть в некоторых случаях включены в устройство. Факультативно, один или несколько вентиляционных клапанов могут быть связаны с одним или несколькими ответвляющимися каналами. Дополнительные размещения вентиляционных клапанов и кана- 5 024999 лов, а также функциональные возможности, связанные с ними, более подробно описаны ниже.
В одном наборе вариантов осуществления часть канала, расположенная выше по ходу потока (например, основного канала), может служить как первый ответвленный канал, а устройство может дополнительно содержать второй ответвленный канал, причем первый и второй ответвленные каналы соединяются на пересечении и соединены по текучей среде с частью канала, расположенной ниже по ходу потока. В наборе вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, часть 16 основного канала 12, расположенная выше по ходу потока, может служить в качестве первого ответвленного канала, в то время как любой или оба из каналов 36 и 38 могут служить в качестве второго (или третьего) ответвленных каналов.
Описанные расположения каналов можно использовать для хранения текучих сред в любой подходящей конфигурации. Любые из ответвленных каналов могут содержать одну или несколько текучих сред взамен или в дополнение к одной или нескольким текучим средам, которые могут содержаться в основном канале. Например, первая текучая среда может содержаться в основном канале, а вторая текучая среда может содержаться в первом ответвленном канале. В некоторых случаях третья текучая среда может содержаться во втором ответвленном канале и т.д. Например, в одном наборе вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, часть 16, расположенная выше по ходу потока, может содержать факультативную текучую среду 60, факультативный ответвленный канал 36 может содержать факультативную текучую среду 62, а факультативный ответвленный канал 38 может содержать факультативную текучую среду 64. Кроме того, факультативные ответвленные каналы 40, 42 и 44 могут содержать факультативные текучие среды 66, 68 и 70 соответственно, а факультативные ответвленные каналы 40, 42 и 44 могут содержать факультативные текучие среды 72, 74 и 76 соответственно. В некоторых случаях одну или несколько таких текучих сред можно хранить и герметизировать в устройстве перед первым использованием.
Вентиляционные клапаны могут располагаться в любом подходящем месте положения в устройстве. В некоторых случаях вентиляционные клапаны располагаются между двумя текучими средами (например, двумя хранящимися текучими средами). Например, в наборе вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, вентиляционный клапан 24 расположен между первой текучей средой 20 и второй текучей средой 22. Дополнительно или альтернативно, факультативный вентиляционный клапан 34 может располагаться между факультативной третьей текучей средой 60, и первой текучей средой 20 и/или второй текучей средой 22. В некоторых случаях вентиляционный клапан расположен между частью первого ответвленного канала и частью основного канала. Например, вентиляционный клапан может быть расположен на пересечении двух или более каналов, таком как на пересечении ответвленного канала и основного канала. Например, на фиг. 1 факультативный вентиляционный клапан 34 расположен на пересечении канала 12 и факультативных каналов 36 и 38. В дополнение, факультативный вентиляционный клапан 78 расположен на пересечении факультативных каналов 40, 42, 44 и 36. В некоторых случаях один или несколько вентиляционных каналов могут располагаться на части ответвленного канала. Например, на фиг. 1, ответвленные каналы 46, 48 и 50 включают вентиляционные клапаны 80, 82 и 84, соответственно, расположенные на непересекающихся частях ответвленных каналов.
Также обеспечиваются способы транспортировки и/или смешивания текучих сред. В одном наборе вариантов осуществления, способ включает стимуляцию продвижения одной или нескольких текучих сред при сохранении одной или нескольких других текучих сред, по существу, в неподвижном состоянии. Например, в наборе вариантов осуществления, иллюстрированном на фиг. 1, градиент давления может прилагаться к каналу 12, например, путем приложения отрицательного давления к выводу (например, выводу 15 с закрытым выводом 92 или к выводу 92 с закрытым выводом 15). Когда вентиляционный клапан 24 находится в открытом положении, градиент давления может заставить текучую среду 22 течь через канал 12 в направлении, указанном стрелкой 52. Это может происходить без существенного течения текучей среды 20, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления окружающий воздух, имеющий более низкое сопротивление течению текучей среды, чем текучая среда 20 в канале 12, может втягиваться через вентиляционный клапан 24, позволяя текучей среде 20 оставаться, по существу, неподвижной. В некоторых вариантах осуществления вторая текучая среда из части канала выше по ходу потока от части, из которой вытекает первая текучая среда, может транспортироваться путем приведения в действие вентиляционного клапана между частями канала, расположенными выше и ниже по ходу потока, так чтобы закрыть клапан. Например, на фиг. 1, когда вентиляционный клапан 24 находится в закрытом положении и ввод, расположенный выше по ходу потока (например, ввод 14), или вентиляционный клапан (например, вентиляционный клапан 34) открыт, градиент давления может заставить текучую среду 20 протекать через канал 12 в направлении стрелки 52.
Время течения текучей среды можно также регулировать с использованием систем и способов, описанных здесь. Например, в некоторых вариантах осуществления текучие среды 22 и 20 могут транспортироваться через канал 12, по существу, одновременно (например, путем приложения вакуума после закрывания вентиляционного клапана 24). В других вариантах осуществления текучие среды 22 и 20 можно транспортировать через канал 12 последовательно (например, путем приложения вакуума перед закрыванием вентиляционного клапана 24, таким образом, транспортируя текучую среду 22, а затем за- 6 024999 крывая вентиляционный клапан 24 для транспортировки текучей среды 20). Эти способы можно в целом использовать для регулирования течения любой текучей среды внутри любого канала путем закрывания соответствующих вентиляционных клапанов между источником отрицательного давления и текучей средой, которую нужно пропустить через канал. Например, если необходим транспорт факультативной текучей среды 62, отрицательное давление может прилагаться к выводу 92, в то время как вывод 15 и вентиляционные клапаны 24, 34 и 94 закрыты (и когда клапан выше по ходу потока от текучей среды 62, такой как вентиляционный клапан 78, остается открытым). В некоторых случаях эта транспортировка имеет место, когда другие ответвленные каналы, такие как ответвленные каналы 16 и 38, содержащие вводы или вентиляционные клапаны, расположенные выше по ходу потока от какой-либо текучей среды, содержащейся в ответвленных каналах, находятся в закрытом положении, или в устройствах, которые не содержат другие ответвленные каналы, такие как ответвленные каналы 16 и 38. С использованием этих и других способов текучие среды можно транспортировать к необходимому месту положения (например, месту реакции) в струйной системе в специфических и предварительно заданных точках во времени, и в конкретном порядке, для выполнения реакции или другого процесса с текучими средами. Кроме того, изделия и способы, описанные здесь, позволяют разъединить первый набор процессов от второго набора процессов. Например, время смешивания двух или нескольких текучих сред в одном или нескольких участках смешивания можно отделить от времени инкубации образца в зоне реакции, поскольку каждый из этих процессов можно регулировать независимо. Дополнительные преимущества и примеры описаны здесь.
Также обеспечены способы смешивания двух или более текучих сред. Смешивание может включать применение ответвленных каналов в некоторых случаях. В некоторых вариантах осуществления способ включает обеспечение устройства с основным каналом, первым ответвленным каналом, содержащим первую текучую среду, и вторым ответвленным каналом, содержащим вторую текучую среду, в которой первый и второй ответвленные каналы соединяются на пересечении и соединены по текучей среде с основным каналом. В некоторых вариантах осуществления первый ответвленный канал может включать часть основного канала выше по ходу потока от пересечения. Например, в наборе вариантов осуществления, иллюстрированном на фиг. 1, основной канал может содержать канал 12, в то время как первый ответвленный канал может содержать часть 16, расположенную выше по ходу потока (содержащую текучую среду 60), а второй ответвленный канал может содержать канал 36 (содержащий текучую среду 62). В некоторых случаях первый и второй ответвленные каналы оба отклоняются в направлении от основного канала. Например, на фиг. 1, основной канал может содержать канал 12, с первым ответвленным каналом, содержащим канал 36 (содержащий текучую среду 62), а второй ответвленный канал содержит канал 38 (содержащий текучую среду 64). В некоторых вариантах осуществления, устройство может содержать вентиляционный клапан, расположенный между частью первого ответвленного канала и частью основного канала. В некоторых случаях вентиляционный клапан может располагаться на пересечении первого и второго ответвленных каналов. Например, на фиг. 1 вентиляционный клапан 34 располагается на пересечении каналов 12, 38 и 36. В некоторых вариантах осуществления вентиляционный клапан может располагаться выше по ходу потока от пересечения ответвленных каналов. Например, на фиг. 1, факультативный вентиляционный клапан 94 располагается на канале 36, выше пересечения каналов 36 и 38. В некоторых случаях устройство может содержать вентиляционный клапан, расположенный между частью второго ответвленного канала и частью основного канала. На фиг. 1 вентиляционный клапан 34 располагается между вторым ответвленным каналом 38 и основным каналом 12. Кроме того, факультативный вентиляционный клапан 96 располагается между частью второго канала 38 и основным каналом 12.
В некоторых вариантах осуществления способ смешивания может включать приведение в действие по меньшей мере одного вентиляционного клапана при обеспечении градиента давления между двумя отверстиями устройства (например, вводом и выводом) для обеспечения протекания первой и второй текучей среды в пересечение двух или более каналов. Течение первой и второй текучей среды в пересечение может происходить, по существу, одновременно. В некоторых случаях по меньшей мере часть каждой из текучих сред, транспортируемых к пересечению, может смешиваться с получением смешанной текучей среды. Единичный вентиляционный клапан может быть приведен в действие для обеспечения течения двух или более текучих сред. Например, на фиг. 1, когда вентиляционный клапан 34 закрыт (а факультативные вентиляционные клапаны 94 и 96 отсутствуют), две или более из текучих сред 62, 60 и 64 могут протекать по направлению к пересечению каналов 12, 36 и/или 38, когда по меньшей мере один ввод или вентиляционный клапан выше по ходу потока от каждой из этих текучих сред открыт. В качестве другого примера, когда факультативный вентиляционный клапан 78 закрыт (предполагается, что другие вентиляционные клапаны между клапаном 78 и источником градиента давления также закрыты), две или более из текучих сред 66, 68 и 70 можно транспортировать к пересечению каналов 40, 42 и/или 44, когда по меньшей мере один ввод или вентиляционный клапан выше по ходу потока от каждой из этих текучих сред открыты.
В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать основной канал, первый ответвленный канал, содержащий первую текучую среду, второй ответвленный канал, содержащий вторую
- 7 024999 текучую среду, причем первый и второй ответвленные каналы соединяются на пересечении и соединены по текучей среде с основным каналом. Третья текучая среда может факультативно быть обеспечена в основном канале, который может располагаться, например, ниже по ходу потока от ответвленных каналов. Вентиляционный клапан может располагаться между частью первого ответвленного канала и частью основного канала (например, на пересечении первого и второго каналов, или вдоль основного канала). Функционирование системы может включать приведение в действие вентиляционного клапана, стимуляцию первой и второй текучих сред протекать в пересечение, по существу, одновременно и смешивание по меньшей мере частей первой и второй текучих сред с получением смешанной текучей среды. В некоторых вариантах осуществления третья текучая среда в основном канале может течь перед приведением в действие вентиляционного клапана (или серии вентиляционных клапанов) без существенного течения первой и второй текучих сред. После протекания третьей текучей среды в основном канале (например, по направлению к месту реакции или другой части устройства), вентиляционный клапан, расположенный между частью первого ответвленного канала и частью основного канала, может быть приведен в действие для обеспечения течения первой и второй текучих сред, как описано выше. В некоторых случаях, по существу, постоянный вакуум применяется на выводе основного канала, и установка времени течения третьей, второй и первой текучей среды выполняется путем установки времени приведения в действие вентиляционного клапана. Работа системы может включать, в некоторых случаях, ожидание предварительно определенного времени после приведения в действие вентиляционного клапана для обеспечения предварительно определенного объема смешивания (например так, чтобы не вся первая и вторая текучая среда объединились), и затем открывание вентиляционного клапана для остановки течения остатка первой и второй текучих сред в первом и втором ответвленных каналах, соответственно, от течения в основной канал. Соответственно, предварительно определенный объем смешивания первой и второй текучих сред можно доставить в основной канал с использованием этого способа установки времени.
В некоторых вариантах осуществления множество вентиляционных клапанов приводится в действие для побуждения течения двух или более текучих сред по направлению к пересечению каналов. Например, на фиг. 1 вентиляционные клапаны 94 и 96 могут оба быть закрыты (например, по существу, одновременно), что может заставить текучие среды 62 и 64 протекать по направлению к пересечению каналов 36 и 38 (например, по существу, одновременно). Ввод 14, если он присутствует, может также оставаться закрытым. Эти текучие среды могут течь благодаря наличию градиента давления, который может быть сформирован, например, путем приложения, по существу, постоянного сниженного давления на выводе 92, и сохранения всех других вводов, выводов или вентиляционных клапанов между текучими средами и выводом 92 закрытыми. В дополнение, вентиляционные клапаны 80, 82 и 84 могут быть закрыты (например, по существу, одновременно), чтобы заставить текучие среды 72, 74 и 76 течь по направлению к части 98 канала 38 (например, по существу, одновременно). В некоторых вариантах осуществления текучие среды достигают общего участка (например, пересечения участка смешивания и т.д.), по существу, одновременно. По существу, одновременный транспорт и/или доставка двух или более текучих сред к общему участку могут быть полезными для достижения эффективного смешивания двух текучих сред, например, путем максимизации общей площади поверхности между двумя или более текучими средами. В дополнение, по существу, одновременная доставка двух или более текучих сред к общему участку позволяет обеспечить доставку, по существу, эквивалентных объемов двух или более двух или более текучих сред, как более подробно обсуждается ниже. Это может быть важным в процессах, требующих смешивания точных объемов текучих сред. В некоторых случаях, по существу, одновременная доставка двух или более текучих сред к общему участку позволяет избежать образования пузырьков между смешанной текучей средой и другими текучими средами в системе, как более подробно описано ниже.
Один или несколько параметров устройства можно выбрать в некоторых случаях так, чтобы две или более текучие среды, транспортируемые через устройство, контактировали друг с другом в участке устройства, по существу, одновременно. Например, в некоторых случаях, площади поперечного сечения по меньшей мере двух каналов (например, двух ответвленных каналов, ответвленного канала и основного канала, и т.д.), вязкость смешиваемых текучих сред, относительные объемы смешиваемых текучих сред, линейную длину каналов, содержащих смешиваемые текучие среды, количество прилагаемого давления и расстояние от каждой текучей среды до точки пересечения выбирают так, чтобы при приложении одинакового давления к каждому из двух каналов, текучие среды в них протекали в пересечение или другой общий участок, по существу, одновременно.
Для регулирования смешивания в системе может быть полезно регулировать скорости течения текучих сред в системе. Проблемы могут возникнуть, например, если одна текучая среда (например, текучая среда 62 на фиг. 1) достигает общего участка, такого как вентиляционный клапан 34 раньше другой текучей среды (например, текучей среды 60 на фиг. 1). В таких случаях смешивание может не происходить, поскольку предупреждается. Например, в некоторых случаях первая текучая среда (например, текучая среда 62) при достижении вентиляционного клапана 34 раньше второй текучей среды (например, среды 60), может заполнять вентиляционный клапан и эффективно захватывать пузырек пробки из разделяющей текучей среды между вентиляционным клапаном и передним концом второй текучей среды. В
- 8 024999 этом случае часть текучей среды 62 отделяется и течет вниз по основному каналу без смешивания с текучей средой 60. В некоторых вариантах осуществления это может приводить к поступлению в зону реакции или другую область анализа первого объема несмешанного реагента (например, реагента в текучей среде 62), затем сегмента пробки из разделяющей текучей среды и затем, по существу, невоспроизводимой смеси текучих сред 60 и 62. В некоторых таких случаях итоговая химическая или биологическая реакция в зоне реакции может быть невоспроизводимой.
Не желая быть связанными теорией, авторы изобретения считают, что можно использовать следующую теорию для лучшего понимания взаимосвязи между скоростью течения, размерами каналов и вязкостью текучих сред в системе каналов. Ламинарное течение несжимаемой текучей среды однородной вязкости (например, ньютоновской текучей среды) в трубке, приводимой в движение давлением, может быть описано законом Пуазейля, выражаемым следующим образом:
С) = , ΔΣ (Уравнение 1) /, где О - объемная скорость течения (в м3/с, например);
К - радиус трубки (м);
ΔΡ - изменение давления в трубке (Па); η - динамическая вязкость текучей среды (Па-с);
Ь - длина трубки (м).
Для обобщения за пределами круглых трубок для любого закрытого канала это уравнение может быть выражено как:
где А - площадь поперечного сечения канала;
Кн - гидравлический радиус, Кн = 2А/Р, где Ρ - параметр канала.
Для круглой трубки АКн 2 = πΚ4.
Для прямоугольного канала с шириной \ν и глубиной й АКн 2 = (νφ3/(ν+φ2. При выполнении регулируемого смешивания множества текучих сред важно учитывать факторы, влияющие на течение каждой отдельной текучей среды. В системе, сконструированной так, чтобы ΔΡ, η, Кн 2 и Ь были равными, обе текучих среды должны течь сходным образом, и должно достигаться воспроизводимое смешивание текучих сред. Когда один из этих параметров отличается у текучих сред, конструкция системы должна быть такой, чтобы скомпенсировать эти различия.
В некоторых вариантах осуществления две или более текучие среды, которые нужно смешать, имеют, по существу, равные объемы. Две или более текучие среды могут также иметь подобные вязкости и могут располагаться в каналах, имеющих схожие поперечные сечения. В некоторых случаях объем одной или нескольких пробок из разделяющей текучей среды от передних поверхностей смешиваемых текучих сред до пересечения (например, камеры смешивания), в котором они должны смешиваться, может быть схожим для обоих реагентов. Это позволяет гарантировать, что когда текучие среды начинают перемещаться к пересечению, то они достигают пересечения, по существу, одновременно. Эти и другие параметры позволяют доставлять две или более текучие среды к общей области, по существу, одновременно, таким образом, обеспечивая воспроизводимое смешивание.
В некоторых вариантах осуществления, когда первая текучая среда имеет первый объем, а вторая текучая среда имеет второй объем, отличающийся от первого объема, скорость меньшего объема текучей среды может возрастать относительно скорости большего объема текучей среды, благодаря относительно меньшему сопротивлению течению текучей среды для текучей среды меньшего объема (гидродинамическое сопротивление течению для текучих сред находится в масштабе 1/Ь, где Ь длина сегмента текучей среды; с учетом равных размеров каналов и вязкостей, более короткий сегмент текучей среды будет течь быстрее, чем более длинный сегмент текучей среды). Это может приводить к отклонению от требуемого отношения смешивания, поскольку это может приводить к относительно большей степени добавления текучей среды меньшего объема, относительно текучей среды большего объема. Это поведение может быть самоусиливающимся, поскольку меньший объем текучей среды перемещается быстрее, его объем диспропорционально снижается, приводя к дополнительному повышению скорости. Для преодоления этой потенциальной проблемы можно выбрать поперечное сечение каналов или вязкости смешиваемых текучих сред, так чтобы достичь равного сопротивления течению текучей среды в каналах. Например, для повышения сопротивления течению текучей среды меньшего объема, текучую среду меньшего объема можно разместить в канале, имеющем меньшее поперечное сечение, чем канал, содержащий текучую среду большего объема, для соответствия общему сопротивлению текучей среды большего объема. Дополнительно или альтернативно, вязкость текучей среды меньшего объема можно увеличить для повышения сопротивления течению текучей среды, чтобы соответствовать общему сопротивлению текучей среды большего объема.
В некоторых случаях транспорт и/или смешивание текучих сред в канале можно улучшать путем
- 9 024999 использования канала с относительно небольшой поверхностной шероховатостью. Неоднородность поверхности канала (например, изменение шероховатости, несовершенства поверхности канала, химические отложения на поверхности канала и т.д.) между участком хранения каждой из текучих сред и камерой смешивания, могут влиять на продвижение поверхностей раздела между частями текучих сред и пробкой разделяющей текучей среды (и таким образом, на объем текучих сред). Как таковая, в некоторых вариантах осуществления, описанных здесь, поверхность канала имеет относительно низкую поверхностную шероховатость. Поверхность канала может иметь среднеквадратическую (СК) шероховатость поверхности, например, менее примерно 5 мкм. В других вариантах осуществления СК шероховатость поверхности может быть меньше примерно 3 мкм, меньше примерно 1 мкм, меньше примерно 0,8 мкм, меньше примерно 0,5 мкм, меньше примерно 0,3 мкм или меньше примерно 0,1 мкм.
Добавление смачивающего агента к текучей среде также может промотировать воспроизводимое продвижение текучей среды в канале. Смачиватели позволяют стабилизировать поверхность раздела между текучей средой и пробкой из разделительной текучей среды, и/или снизить влияние неоднородностей на поверхности канала. В некоторых вариантах осуществления смачиватель может быть подобран так, чтобы не вызывать побочной реакции с одним или несколькими компонентами (например, реагентом) в текучей среде. Примеры подходящих смачивателей включают неионные детергенты (например, производные поли(этиленоксида), такие как Твин 20 и Тритон, жирные спирты), анионные детергенты (например, додецилсульфат натрия и родственные детергенты с более короткими или длинными алкановыми цепями, такие как децилсульфат натрия или октадецилсульфат натрия, или соли жирных кислот), катионные детергенты (например, четвертичные аммонийные катионы, такие как цетилтриметиламмоний-бромид), цвиттерионные детергенты (например, додецил-бетаин), и перфтордетергенты (например, СарЧопс Ρδ-10), но не ограничиваются ими.
В дополнение или альтернативно, поверхность канала можно обработать веществом, облегчающим подавление или усиление течения текучей среды (например, гидрофобными или гидрофильными реагентами).
В некоторых вариантах осуществления непредсказуемое поведение текучей среды может подавляться с помощью использования относительно быстрых скоростей течения текучих сред в канале. Скорость течения может зависеть от таких факторов, как вязкости транспортируемых текучих сред, объемы транспортируемых текучих сред, площади поперечного сечения и/или формы поперечного сечения каналов, содержащих текучие среды, градиент давления, среди прочих факторов. В некоторых случаях по меньшей мере одна текучая среда в канале транспортируется с линейной скоростью течения по меньшей мере примерно 1 мм/с, по меньшей мере примерно 5 мм/с, по меньшей мере примерно 10 мм/с или по меньшей мере примерно 15 мм/с, по меньшей мере примерно 25 мм/с или по меньшей мере примерно 100 мм/с. Линейная скорость течения может в некоторых вариантах осуществления составлять примерно от 1 до 100 мм/с, примерно от 5 до 100 мм/с, примерно от 10 до 100 мм/с, примерно от 15 до 100 мм/с, примерно от 1 до 25 мм/с, примерно от 5 до 25 мм/с, примерно от 10 до 25 мм/с или примерно от 15 до 25 мм/с. Различные скорости течения могут использоваться в различных точках времени в зависимости от текучей среды, которую нужно транспортировать, и/или от процесса, выполняемого в устройстве. Например, в одном наборе вариантов осуществления может быть необходимо для образца протекать через зону реакции относительно медленно (например, 0,5 мм/с) во время первой стадии, но для двух текучих сред смешиваться в участке смешивания с относительно более высокой скоростью течения (например, 15 мм/с) во время второй стадии. Можно использовать вентиляционные клапаны и другие изделия и способы, описанные здесь, факультативно в комбинации с системами и способами, описанными в патентной заявке США, серийный номер 12/428372, поданной 22 апреля 2009 г., озаглавленной Регулирования течения в микрофлюидных системах, включенной посредством ссылки, для регулирования и осуществления таких скоростей течения и изменений скорости течения во время работы устройства. Две линейные скорости течения, используемые на двух различных стадиях процесса, проводимого в устройстве, могут различаться, например, более чем в 1 раз, 5 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 25 раз, 30 раз, 40 раз, или 50 раз. Например, относительно высокая линейная скорость течения 15 мм/с в 30 раз быстрее относительно низкой линейной скорости течения 0,5 мм/с. В некоторых случаях такое регулирование текучей среды достигается с использованием одного или нескольких вентиляционных клапанов, факультативно даже когда источник положительного или отрицательного давления (например, вакуума) применяется, по существу, постоянно к устройству во время одной или нескольких стадий.
Как описано здесь, пересечение двух или более каналов может включать участок смешивания. Такой участок может быть пригоден для промотирования смешивания множества текучих сред, протекающих из множества каналов к пересечению. В некоторых вариантах осуществления участок смешивания может иметь большую площадь поперечного сечения, чем у любого из первого или второго (или третьего, четвертого, и т.д.) каналов (например, ответвленных каналов), пересекающихся в участке смешивания. Например, участок смешивания может иметь среднюю площадь поперечного сечения, которая по меньшей мере в 1,2 раза, по меньшей мере в 1,5 раза, по меньшей мере в 1,7 раза, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза или по меньшей мере в 5 раз больше средней площади поперечного сечения наибольшего канала, пересекающегося в участке смешивания. Камера смешивания на пересечении,
- 10 024999 содержащая относительно большой объем, может способствовать, например, компенсации плохого сочетания времени поступления двух или более текучих сред в пересечение двух или более каналов.
В других вариантах осуществления, однако, относительно меньший участок смешивания может присутствовать в устройствах, описанных здесь. Например, участок смешивания может иметь среднюю площадь поперечного сечения меньше чем в 5 раз, меньше чем в 3 раза, меньше чем в 2 раза, меньше чем в 1,7 раза, меньше чем в 1,5 раза или меньше чем в 1,2 раза средней площади поперечного сечения наибольшего канала, пересекающегося в участке смешивания. В некоторых случаях участок смешивания имеет, по существу, ту же самую среднюю площадь поперечного сечения, что и средняя площадь поперечного сечения наибольшего канала, пересекающего участок смешивания.
В некоторых случаях участок смешивания может содержать вентиляционный клапан. Например, порт вентиляционного клапана может обеспечивать объем, в котором смешивается множество текучих сред. В некоторых вариантах осуществления площадь поперечного сечения, длину или другой параметр компонента (например, канала, компонента вентиляционного клапана (например, порта), участка смешивания, и т.д.) можно выбрать так, чтобы достичь необходимого результата смешивания при течении двух или более текучих сред в компоненте. Например, в некоторых вариантах осуществления объем вентиляционного клапана (например, порта вентиляционного клапана, или переходного канала вентиляционного клапана, соединяющего основной канал с отверстием вентиляционного клапана) можно выбрать так, чтобы достигалось полное смешивание двух или более текучих сред (например, посредством диффузии) во время их пребывания в вентиляционном клапане. Объем вентиляционного клапана, включая какиелибо переходные каналы, может составлять, например, менее примерно 50 мкл, менее примерно 20 мкл, менее примерно 10 мкл, менее примерно 5 мкл, менее примерно 3 мкл, менее примерно 1 мкл, менее примерно 0,1 мкл, менее примерно 0,01 мкл, менее примерно 10 нл или менее примерно 1 нл. Также возможны другие объемы.
В среде с ламинарным течением (что обычно в большинстве микрофлюидных систем) смешивание реагентов основано главным образом на диффузии. В этом контексте смешивание реагентов постепенно возрастает по мере совместного течения реагентов по каналу. В таких случаях длину основного канала (например, межу клапаном, где происходит смешивание, и точкой использования смешанных реагентов, такой как зона реакции) можно выбрать так, чтобы достигнуть полного или достаточного смешивания двух или более текучих сред (например, посредством диффузии) за время их пребывания в канале.
Смешивание на основе диффузии можно также увеличить за счет повышения времени пребывания объединенной текучей среды в канале. В некоторых случаях в систему можно добавить стадию инкубации. Например, в системе, по существу, с постоянным вакуумом, прилагаемым к выводу 92, и объединении двух жидкостей выше по ходу потока от вентиляционного клапана 34 (с закрытыми вентиляционными клапанами 34, 24 и 15), эти жидкости можно инкубировать в канале 12 при открывании вентиляционного клапана 15 (или факультативно, открывания вентиляционного клапана 24). При открывании вентиляционного клапана 15 (или 24) воздух предпочтительно вытягивается по направлению к выводу 92 через вентиляционный клапан 15 (или 24), таким образом, позволяя жидкостям оставаться на месте в канале 12. После достаточной инкубации вентиляционный клапан 15 (или 24) может быть закрыт, таким образом, заставляя жидкости течь в область реакции 86. Предпочтительно, как показано для этого и других вариантов осуществления, регулирование течения текучей среды может достигаться, даже когда к устройству применяется, по существу, постоянный вакуум или другой источник течения текучей среды.
В некоторых вариантах осуществления течение одной или нескольких текучих сред в пересечение или другой подходящий участок смешивания может быть прекращено до прохождения всего объема текучей среды в пересечение или участок смешивания. Это может достигаться, например, путем открывания вентиляционного клапана, в то время как части текучей среды находятся в канале на противоположных сторонах вентиляционного клапана. Например, первая часть текучей среды может быть расположена в первой части подлежащего канала, а вторая часть текучей среды может быть расположена во второй части подлежащего канала, где первая и вторая части канала находятся на противоположных сторонах вентиляционного клапана. Когда вентиляционный клапан открыт, в то время как текучая среда находится под портом, текучая среда из окружающей среды, расположенной снаружи от внутренней части канала, такая как окружающий воздух, может транспортироваться через порт и во внутреннюю часть канала, если сопротивление течению текучей среды у текучей среды во внешней среде меньше сопротивления течению текучей среды в оставшейся части текучей среды под вентиляционным клапаном. Например, при введении сегмента газа в канал, текучая среда, содержащаяся в канале, может разделяться на первую и вторую части, разделенные сегментом из газа.
Фиг. 3Ά-3Ό содержат схематические иллюстрации способа, при помощи которого течение текучей среды можно останавливать путем приведения в действие вентиляционного клапана. В наборе вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 3Ά-3Ό, канал 100 содержит ввод 102, вывод 104, и вентиляционный клапан 106. Кроме того, канал 100 содержит текучую среду 108. Направление течения текучей среды на фиг. 3Ά-3Ό указано стрелками. На фиг. 3А вентиляционный клапан 106 открыт, заставляя внешнюю текучую среду течь в канал через вентиляционный клапан 106, когда отрицательное давление прилагается к выводу 104. На фиг. 3В вентиляционный клапан 106 закрыт, в то время как ввод 102 от- 11 024999 крыт, заставляя текучую среду 108 течь через канал 100 по направлению к выводу 104. На фиг. 3С, вентиляционный клапан 106 открыт перед тем, как текучая среда 108 полностью прошла через вентиляционный клапан, заставляя внешнюю текучую среду проходить через порт вентиляционного клапана в канал, отделяя сегмент 110 от текучей среды 108. Повторяя этот процесс, можно получить множество сегментов текучей среды из исходной единственной текучей среды. Например, на фиг. 3Ό, сегменты текучей среды 110, 111, 112 и 113 были получены из текучей среды 108 путем закрывания и открывания вентиляционного клапана 106 четыре раза. Такие способы можно использовать для получения одной или нескольких порций текучей среды с предварительно заданной длиной, объемом, или другим подходящим свойством.
Получение серии сегментов или порций текучей среды из одного сегмента текучей среды может, в некоторых случаях, улучшать смешивание двух или более компонентов в текучих средах, по сравнению с единственным сегментом текучей среды. Например, известно, что компоненты (например, частицы, реагенты, или другие объекты) в сегментах текучей среды, как можно наблюдать в сегментированном потоке, испытывают рециркуляцию в сегменте во время линейного течения сегмента. В некоторых вариантах осуществления текучая среда, содержащая два или более компонентов для смешивания, может проходить под вентиляционным клапаном, а вентиляционный клапан может открываться и закрываться так, чтобы получить множество порций текучей среды, например, для усиления смешивания двух или более компонентов в каждой порции текучей среды. Этот признак может быть особо предпочтительным в системе, в которой отсутствует турбулентный поток (например, во многих микрофлюидных системах).
Открывание и закрывание вентиляционного клапана для создания отдельных порций текучей среды может быть пригодным вне контекста смешивания как такового. Было показано, что множество пробок из одного реагента является предпочтительным по сравнению с одной длинной пробкой в некоторых случаях, например таких, как описано в Международной патентной публикации № νθ 2005/072858 (Международной патентной заявке, серийный номер РСТ/И82005/003514), поданной 26 января 2005 г. и озаглавленной Система и способ доставки текучей среды, включенной в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей. В качестве специального примера, множество частей промывающей текучей среды могут обеспечить лучшее ополаскивание или промывание поверхности по сравнению с одной длинной порцией текучей среды в некоторых вариантах осуществления.
Разделение одной порции текучей среды на две или более порции текучей среды можно использовать, в некоторых случаях, для обеспечения подходящего объема текучей среды для смешивания в участке смешивания или другом участке. Например, в некоторых случаях первый ответвленный канал может содержать первую текучую среду, а второй ответвленный канал может содержать вторую текучую среду с объемом, по существу, превышающим объем первой текучей среды. Первая и вторая текучие среды могут течь по направлению к пересечению первого и/или второго ответвленного канала и основного канала. В некоторых вариантах осуществления перед прохождением всего объема первой и/или второй текучей среды через пересечение, по меньшей мере один вентиляционный клапан в первом или втором ответвленном канале может открываться так, чтобы первая и/или вторая текучая среда разделялись на первый и второй сегменты. В других вариантах осуществления перед пропусканием всего объема первой и/или второй текучей среды через пересечение, по меньшей мере один вентиляционный клапан во втором ответвленном канале может быть открыт так, чтобы вторая текучая среда разделялась на меньшие сегменты (например, для сочетания с объемом первой текучей среды). Только один из сегментов второй текучей среды может быть доставлен к пересечению для объединения со всей первой текучей средой или ее частями. Эти и другие способы обеспечивают, в некоторых случаях, доставку равных или других подходящих объемов первой и второй текучих сред к основному каналу, участку смешивания, зоне реакции, или к другому подходящему месту назначения (например, когда первая и вторая текучая среда доставляются, по существу, одновременно к общему участку). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления часть, но не вся из первой текучей среды, и/или часть, но не вся, из второй текучей среды, объединяются с образованием смешанной текучей среды, используемой или доставляемой в подходящее место назначения.
Один пример способа для доставки, по существу, одинаковых объемов множества текучих сред к общему участку (например, к пересечению двух или более каналов) иллюстрирован схематически на фиг. 4А, 4В. На фиг. 4А основной канал содержит вывод 202 и соединен по текучей среде с ответвленными каналами 204 и 206 на вентиляционном клапане 208. Ответвленный канал 204 содержит ввод 210, и включает текучую среду 212, в то время как ответвленный канал 206 содержит ввод 214 и включает текучую среду 216. На фиг. 4А текучая среда 212 имеет, по существу, меньший объем, чем текучая среда 216. На фиг. 4А вентиляционный клапан 208 открыт, позволяя внешней текучей среде протекать через вентиляционный клапан и через основной канал 200 (как указано стрелками) при воздействии отрицательного давления на выводе. На фиг. 4В вентиляционный клапан 208 закрыт, в то время как вводы 210 и 214 открыты, заставляя текучие среды 212 и 216 протекать по направлению к выводу 202 при приложении отрицательного давления. В данном наборе вариантов осуществления вязкости текучих сред и размеры поперечного сечения каналов 204 и 206 выбирают так, чтобы текучие среды 212 и 216 контактировали друг с другом, по существу, одновременно на пересечении каналов 204 и 206. На фиг. 4С вентиля- 12 024999 ционный клапан 208 открыт до того, как текучие среды 212 и 216 полностью прошли через пересечение каналов 204 и 206, создавая сегмент 218 смешанной текучей среды, содержащий, по существу, равные части текучей среды 212 и текучей среды 216.
В некоторых вариантах осуществления может быть создано множество порций смешанной текучей среды путем открывания и закрывания вентиляционного клапана 208 любое число раз. Такие варианты осуществления могут быть полезны, например, когда текучие среды 212 и 216 исходно не контактируют друг с другом одновременно на пересечении ответвленных каналов. В некоторых таких случаях первая порция смешанной текучей среды может содержать больше первой текучей среды, чем второй текучей среды, в то время как последующие порции смешанной текучей среды могут содержать, по существу, равные количества первой и второй текучей среды. В некоторых случаях первая порция смешанной текучей среды не пригодна для последующего процесса, так что она отводится от основного канала или другого участка устройства. Например, ненужная первая порция смешанной текучей среды может быть направлена к ответвленному каналу, ведущему в участок накопления отходов. Течение текучей среды может факультативно регулироваться с использованием одного или нескольких клапанов (например, внешнего клапана) в комбинации со способами, описанными здесь. Одна или более последующих порций смешанной текучей среды, которые могут применяться для последующего процесса, могут доставляться к основному каналу или другому участку устройства, такому как зона реакции.
Один способ отклонения порции смешанной текучей среды (или любой другой текучей среды) показан на фиг. 4Ό-4Ι. Как показано в вариантах осуществления, иллюстрированных на фиг. 4Ό-4Ι, включен ответвленный канал 215, имеющий вывод 220. Этот вывод может быть функционально связан с тем же самым источником вакуума, который функционально связан с выводом 202. Например, трубка (не показана) может соединять каждый из выводов с источником вакуума. В некоторых случаях клапанный механизм (не показан) функционально связан с трубкой. Каждый вывод оснащен индивидуально регулируемым клапаном. Для объединения текучих сред 212 и 216 с формированием смешанной текучей среды, система работает с открытым выводом 202 и закрытым выводом 220 (фиг. 4Ό). Вентиляционный клапан 208 закрывают (фиг. 4Е) для начала смешивания, а затем открывают для доставки только первой порции текучей среды 218 в основной канал 200 (фиг. 4Р). Как только смешанная порция поступает в основной канал, клапанный механизм (не показан), функционально связанный с выводами, приводится в действие для прекращения соединения по текучей среде между вакуумом и выводом 202, обеспечивая соединение по текучей среде между вакуумом и выводом 220 (фиг. 40). Поскольку вакуум теперь работает на выводе 220, текучая среда 218 может отклоняться от основного канала в ответвленный канал 215 (фиг. 4Н). Клапанный механизм, функционально связанный с выводами, может затем быть приведен в действие для обеспечения соединения по текучей среде между вакуумом и выводом 202, при прекращении соединения по текучей среде между вакуумом и выводом 220 (фиг. 4Ι).
Отделение одной порции текучей среды от двух или более порций текучей среды позволяет обеспечить другие преимущества помимо смешивания текучих сред и получения сегментов текучей среды. Например, в некоторых случаях, где задний край текучей среды достигает вентиляционного клапана, небольшой выброс жидкости может быть выпущен по направлению к вентиляционному клапану (например, по направлению к порту в вентиляционном клапане, по направлению к приводу, связанному с вентиляционным клапаном и т.д.). В некоторых случаях, выпущенная жидкость может служить помехой для внешнего клапанного механизма. В то время как в некоторых случаях это не оказывает медленного влияния на функционирование вентиляционного клапана, это может со временем приводить к нарушению производительности, например, к загрязнению вентиляционного клапана компонентом (например, химикатом) текучей среды. При повторном использовании механизма (например, при выполнении множества экспериментов), такое загрязнение может нарушать нормальное функционирование внешнего клапанного механизма. Авторы настоящего изобретения открыли в контексте изобретения, что в некоторых вариантах осуществления при открывании вентиляционного клапана до того как вся текучая среда прошла через канал под клапаном (например, так, чтобы формировать множество сегментов текучей среды), образуется мало, либо не образуется задних кромок, достигающих вентиляционного клапана, и не происходит выпускания текучей среды.
Системы, устройства и способы, описанные здесь, можно применять в некоторых вариантах осуществления для выполнения одной или нескольких химических и/или биологических реакций. Устройства, описанные здесь, могут содержать дополнительные компоненты, которые могут быть пригодными для этих и других целей (например, для анализа образцов крови). В некоторых случаях устройство может содержать зону реакции, которая может быть, например, расположена ниже по ходу потока от основного канала. Набор вариантов осуществления, иллюстрированный на фиг. 1, включает факультативную зону реакции 86 ниже по ходу потока от основного канала 12. Зона реакции может быть соединена по текучей среде с выводом основного канала (например, выводом 15 на фиг. 1). Зона реакции может служить, например, в качестве объема, в котором может происходить химическая и/или биологическая реакция. В некоторых вариантах осуществления реагент и/или катализатор может располагаться в зоне реакции (например, будучи иммобилизованным на стенке области реакции). Например, в некоторых вариантах осуществления связующий партнер может располагаться в зоне реакции (например, на поверхности либо на
- 13 024999 или внутри объекта, содержащегося в зоне реакции). Примеры зон реакции, которые можно использовать в устройствах, описанных здесь, приведены в Международной патентной публикации № АО 2006/113727 (Международной заявке на патент, серийный номер ΡΟΤ/ϋδ06/14583), поданной 19 апреля 2006 г. и озаглавленной Струйные структуры, включающие меандрические и широкие каналы и патентной заявке США, серийный номер 12/113503, поданной 1 мая 2008 г. и озаглавленной Струйные соединители и микрофлюидные системы; патентной заявке США серийный номер 12/196392, поданной 22 августа 2008 г., озаглавленной Текучие объекты для комплексных анализов, включенных в настоящее описание посредством ссылки.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления может быть включена камера для отходов текучей среды, например, ниже по ходу потока от зоны реакции. Камера отходов текучей среды может быть пригодна, например, для обеспечения объема, в котором могут содержаться использованные текучие среды так, чтобы они не затекали в источник отрицательного давления (например, вакуума) при работе устройства. Например, набор вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, включает камеру 88 отходов текучей среды, удерживающую текучие среды, когда они вытекают из зоны 86 реакции. Примеры участков, вмещающих отходы, которые могут использоваться в устройствах, описанных здесь, приведены в патентной заявке США, серийный номер 12/196392, поданной 22 августа 2008 г., озаглавленной Текучие объекты для комплексных анализов, включенной в настоящее описание посредством ссылки.
В наборе вариантов осуществления, иллюстрированных на фиг. 1, может использоваться источник отрицательного давления, например, на любом из вывода 15, точки 90 и вывода 92. Например, в некоторых случаях текучая среда 22 на фиг. 1 может содержать образец (например, образец крови). Образец можно ввести в устройство с использованием множества способов. Иллюстрированные способы и изделия для ввода образца, которые можно использовать с устройствами, описанными здесь, раскрыты в патентной заявке США, серийный номер 12/113503, поданной 1 мая 2008 г., и озаглавленной Струйные соединители и микрофлюидные системы; патентной заявке США, серийный номер 12/196392, поданной 22 августа 2008 г., озаглавленной Текучие объекты для комплексных анализов, включенных в настоящее описание посредством ссылки. Образец может вначале течь в зону 86 реакции, а затем в участок 88 сбора отходов. Зона реакции может быть связана с детектором, способным определять свойство компонента в зоне реакции. Пропускание образца через зону реакции может обеспечивать, в некоторых случаях, взаимодействие (например, связывание) между одним или несколькими компонентами образца (например, антигеном) и одним или несколькими компонентами в зоне реакции (например, антителом). В некоторых вариантах осуществления компонент(ы) в зоне реакции могут быть в форме сухих реагентов, хранящихся в зоне реакции перед первым использованием. Это взаимодействие может обеспечивать такой продукт, как комплекс из связанной пары. В некоторых случаях только это взаимодействие создает сигнал, определяемый (например, измеряемый) детектором, связанным с микрофлюидной системой. В других случаях, для определения точного сигнала детектором, продукт обрабатывают одним или несколькими реагентами. Например, текучая среда может содержать меченое антитело, взаимодействующее с антигеном образца. Это взаимодействие обеспечивает получение метки продукта или усиление сигнала от продукта.
В некоторых вариантах осуществления образец и/или реагент(ы) инкубируют в зоне реакции в течение определенного времени. Когда используют реакции с гетерогенной аффинностью, например, вещества в образце связываются с улавливающим зондом, иммобилизованным на поверхности зоны реакции. Достаточное время инкубации может обеспечиваться, например, путем регулирования времени, необходимого для протекания образца через зону реакции. Скорость течения системы от вентиляционного клапана к источнику вакуума может зависеть от скорости течения текучей среды с наибольшей вязкостью через канал с наименьшим поперечным сечением в системе (например, действующего как бутылочное горлышко для протока). В некоторых вариантах осуществления одно или несколько свойств системы может быть выбрано так, чтобы достичь необходимой продолжительности выдержки текучей среды (например, образца) в зоне реакции. Примеры параметров, которые можно регулировать для обеспечения регулирования продолжительности выдержки, включают объем образца, который может определяться доступностью образцов (например, объемом капли крови для анализа с использованием прокалывания пальца), или определяться удобством пользователя; вязкостью образца; разницей давления (Δρ), прилагаемого на выводе системы (при использовании отрицательного давления) или на вводе системы (при использовании положительного давления); и изменение геометрии (например, площади поперечного сечения, длины, и т.д.) и расположением бутылочного горлышка для скорости течения; но не ограничивается ими. В некоторых вариантах осуществления параметры системы выбирают так, чтобы время смешивания двух или более текучих сред в одном или нескольких участках смешивания (например, вентиляционном клапане) системы не зависело от времени инкубации образца в зоне реакции.
В некоторых случаях параметры системы могут быть выбраны так, чтобы две или более текучие среды могли контактировать с зоной реакции в течение предварительно заданного периода времени после смешивания двух или более текучих сред. Например, в некоторых вариантах осуществления смешанная текучая среда может контактировать с зоной реакции в течение 10 мин смешивания двух или
- 14 024999 нескольких текучих сред в смешанной текучей среде. Такие варианты осуществления могут применяться, например, когда один или несколько компонентов в смешанной текучей среде разрушаются и/или теряют эффективность спустя относительно короткий период времени. В качестве специфического примера, в некоторых вариантах осуществления раствор солей серебра может смешиваться с восстанавливающим агентом для получения активированного раствора серебра, который можно эффективно применять в пределах 10 мин после смешивания. Широкий ряд восстанавливающих агентов, разработанных в зоне фотографии, можно использовать в вариантах осуществления, описанных здесь. Некоторые из наиболее часто используемых восстанавливающих агентов включают гидрохинон, хлоргидрохинон, пирогаллол, метол, 4-аминофенол и фенидон.
Как можно видеть, полезно иметь условия смешивания и время, независимые от времени инкубации образца (так, чтобы более продолжительная инкубация не вызывала удлинение времени смешивания). Преимущества вентиляционных клапанов и способов, описанных здесь, становятся более явными. В некоторых случаях, определенные компоненты струйной системы, такие как размеры каналов в зоне реакции, давление, прилагаемое для индукции течения текучей среды и т.д., могут быть сконструированы для любого времени инкубации образца, необходимого в зоне реакции, и времени смешивания реагентов, регулируемого одним или несколькими вентиляционными клапанами.
Необходимо понять, что можно использовать ряд текучих сред (например, расположенную, текущую, хранящуюся) в связи с устройствами, описанными здесь. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько текучих сред могут содержать образец для анализа. Например, в некоторых случаях текучая среда может содержать цельную кровь. В некоторых случаях текучая среда может содержать реагент (например, раствор антител), промывающий раствор, или любую другую подходящую текучую среду. В некоторых случаях текучая среда может содержать раствор металла. Например, текучая среда может содержать суспензию металлических частиц (например, серебра, золота и т.п.), которые могут формировать коллоидную суспензию. В некоторых случаях текучая среда может содержать восстанавливающий реагент, например, такой как гидрохинон. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько текучих сред могут быть частью химического или биологического анализа.
Каждая из текучих сред в канале может иметь, по существу, схожие или различные химические свойства. Например, в некоторых вариантах осуществления первая текучая среда в канале может содержать образец для анализа (например, кровь), в то время как вторая текучая среда содержит промывающий раствор, который можно применять, например, для приготовления порции, расположенной ниже по ходу потока, для прохождения третьей текучей среды. В некоторых вариантах осуществления первая текучая среда содержит первый реагент для химической и/или биологической реакции, а вторая текучая среда содержит второй реагент для химической и/или биологической реакции, отличающийся от первого реагента.
Кроме того, каждая из текучих сред в канале может обладать, по существу, схожими или различающимися физическими свойствами. Например, в некоторых вариантах осуществления первая и вторая текучие среды в канале обладают, по существу, различными вязкостями. Различия вязкостей могут вызвать различия скорости течения при приложении давления к каналу.
Отмечаем, что в некоторых вариантах осуществления микрофлюидные системы, описанные здесь, содержат хранящиеся реагенты перед первым использованием устройства и/или перед введением образца в устройство. Использование хранящихся реагентов позволяет упростить использование микрофлюидной системы пользователем, поскольку это сводит к минимуму число стадий, выполняемых пользователем при работе с устройством. Эта простота позволяет использовать микрофлюидные системы, описанные здесь, пользователями, не прошедшими специальное обучение, таким как те, что работают у постели больного. Хранящиеся реагенты в микрофлюидных устройствах в частности пригодны для устройств, предназначенных для проведения иммуноанализов.
Используемый в описании термин перед первым использованием устройства означает время перед первым использованием устройства предполагаемым пользователем после приобретения. Первое использование может включать любую стадию(и), требующие манипуляции устройством пользователем. Например, первое использование может включать одну или несколько стадий, таких как прокалывание запечатанного ввода для введения реагента в устройство; соединение двух или более каналов для обеспечения сообщения по текучей среде между каналами; подготовка устройства (например, загрузка реагентов в устройство) перед анализом образца; загрузка образца в устройство; подготовка образца в участке устройства, выполнение реакции с образцом; регистрация образца, и т.д. В этом контексте первое использование не включает производство или другие стадии подготовки или качественного контроля, выполняемые производителем устройства. Специалисту в данной области техники понятно значение первого использования в этом контексте, и он легко может определить, выполняется ли первое использование устройства в соответствии с изобретением, или нет. В одном наборе вариантов осуществления, устройства в соответствии с настоящим изобретением выбрасывают после первого использования, и это особо явно, когда такие устройства в первый раз использовали, поскольку обычно невозможно использовать эти устройства после первого использования.
Реагенты могут храниться и/или располагаться в устройстве в текучей среде и/или в сухой форме, и
- 15 024999 способ хранения/расположения может зависеть от конкретного приложения. Реагенты могут храниться и/или располагаться, например, в качестве жидкости, газа, геля, множества частиц, или пленки. Реагенты могут быть размещены в любой подходящей части устройства, включая канал, резервуар, на поверхности, или в/на мембране, которая может факультативно быть частью области хранения реагента, но не ограничиваясь ими. Реагент может быть связан с микрофлюидной системой (или компонентами системы) любым подходящим образом. Например, реагенты могут быть поперечно сшиты (например, ковалентной или ионной связью), абсорбированы, или адсорбированы (физически сорбированы) на поверхности в микрофлюидной системе. В одном частном варианте осуществления весь канал или часть канала (такая, как проводящая часть струйного соединителя или канал субстрата устройства) покрыты антикоагулянтом (например, гепарином). В некоторых случаях жидкость содержится в канале или резервуаре устройства перед первым использованием и/или перед введением образца в устройство.
В некоторых вариантах осуществления сухие реагенты хранятся в одной секции микрофлюидного устройства, а влажные реагенты хранятся во второй секции микрофлюидного устройства. Альтернативно, обе отдельных секции устройства могут содержать сухие реагенты и/или влажные реагенты. Первая и вторая секции могут быть в соединении по текучей среде друг с другом перед первым использованием, и/или перед введением образца в устройство, в некоторых случаях. В других случаях секции не находятся в соединении по текучей среде друг с другом перед первым использованием и/или перед введением образца в устройство. Во время первого использования, хранящийся реагент может проходить от одной секции к другой секции устройства. Например, реагент, хранящийся в форме жидкости, может проходить от первой секции ко второй секции устройства после соединения по текучей среде первой и второй секций через путь прохождения текучей среды (например, через соединитель текучей среды, как более подробно описано в патентной заявке США, серийный номер 12/113503, поданной 1 мая 2008 г. и озаглавленной Соединители текучей среды и микрофлюидные системы; патентной заявке США, серийный номер 12/196392, поданной 22 августа 2008 г., озаглавленной Текучие объекты для комплексных анализов; включенных в настоящее описание посредством ссылки). В других случаях реагент, хранящийся в качестве сухой субстанции, гидрируется текучей средой, а затем проходит от первой секции ко второй секции при соединении секций. В других случаях реагент, хранящийся в качестве сухой субстанции, гидрируется текучей средой, но не проходит от одной секции к другой при соединении секций.
При сохранении несмешиваемой текучей среды (разделяющей текучей среды) между каждым из реагентов в зоне хранения реагента, хранящиеся текучие среды можно доставить последовательно из области хранения реагентов, избегая контакта между какими-либо из хранящихся текучих сред. Любые несмешиваемые текучие среды, разделяющие хранящиеся реагенты, можно использовать в зоне реакции без изменения условий зоны реакции. Например, если связывание антигена и антитела происходит в одной из зон детекции зоны реакции, может применяться воздух, не оказывая, или оказывая незначительное влияние на связывание.
Как описано здесь, хранение реагентов в микрофлюидной системе позволяет обеспечить распределение реагентов в определенном порядке для находящегося ниже по ходу процесса (например, усиления сигнала в зоне реакции). В случаях, где необходимо конкретное время воздействия реагента, количество каждой текучей среды в микрофлюидной системе может быть пропорционально времени воздействия реагента на находящуюся ниже по ходу потока зону реакции. Например, если необходимое время воздействия для первого реагента в два раза превышает необходимое время воздействия для второго реагента, то объем первого реагента в канале может в два раза превышать объем второго реагента в канале. Если используется постоянная разность давления или источник течения текучей среды для протекания реагентов от канала к зоне реакции, и если вязкость текучих сред является одинаковой или схожей, то время воздействия каждой текучей среды в специфической точке, такой как зона реакции, может быть пропорционально относительному объему текучей среды. Такие факторы, как геометрия канала, давление или вязкость, можно также менять для изменения скоростей течения специфических текучих сред из канала. Пользователь может также манипулировать хранящимися текучими средами после хранения (например, при первом использовании) с помощью вентиляционных клапанов и изделий и способов, описанных в настоящем описании.
Кроме того, эту стратегию хранения реагентов в последовательности, особенно реагентов для амплификации (усиления), можно приспособить к широкому ряду химикатов. Например, различные химикаты для амплификации (усиления), вызывающие оптические сигналы (например, поглощение, флуоресценцию, свечение или вспышку хемилюминесценции, электролюминесценцию), электрические сигналы (например, сопротивление, электропроводность или импеданс металлических структур, создаваемых в процессе электролиза) или магнитные сигналы (например, магнитные пучки), можно использовать для обеспечения выявления сигнала детектором.
Реагенты могут храниться в микрофлюидной системе в течение различного времени. Например, реагент может храниться в течение более 1, более 6, более 12 ч, более 1 суток, более 1 недели, более 1 месяца, более 3 месяцев, более 6 месяцев, более 1 года или более 2 лет. Факультативно, микрофлюидная система может быть обработана подходящим образом для длительного хранения. Например, микрофлюидная система с хранящимися в ней реагентами может иметь герметическое уплотнение, храниться в
- 16 024999 темном месте и/или при низких температурах (например, в холодильнике при 2-8°С или ниже 0°С). Продолжительность хранения зависит от одного или нескольких факторов, таких как конкретные используемые реагенты, форма хранения реагентов (например, влажная или сухая), размеры и материалы, используемые для формирования субстрата и покровного слоя (слоев), способ присоединения субстрата и покровного слоя (слоев), и обработки и хранения устройства в целом.
В некоторых вариантах осуществления любые из вводов, выводов и/или вентиляционных клапанов могут быть герметизированы перед первым использованием. Герметизированные вводы, выводы и/или вентиляционные клапаны могут предотвращать испарение и/или загрязнение текучих сред, расположенных или хранящихся в устройстве. Изоляция ввода, вывода, и/или вентиляционного клапана может быть проколота, удалена или разрушена для обеспечения поступления внешних текучих сред во ввод и/или вентиляционный клапан. В качестве специфического примера, в некоторых вариантах осуществления вентиляционный клапан 24 и ввод 14 может быть герметизирован перед первым использованием, и эта герметизация может быть проколота, удалена, или разрушена для обеспечения поступления внешних текучих сред. В некоторых вариантах осуществления, вентиляционный клапан может быть приведен в действие только после удаления крышки с вентиляционного клапана. Кроме того, вывод 15 (или точка 90 или вывод 92) может быть герметизирован перед первым использованием, и герметизация проколота, удалена или разрушена непосредственно перед приложением отрицательного давления (например, вакуума) или для обеспечения вентиляции (например, в случае, когда к вводу прилагается положительное давление).
В одном частном варианте осуществления устройство 10 может использоваться для выполнения иммуноанализа 1дС человека, для усиления сигнала может использоваться серебро. После доставки образца (например, текучей среды 22), содержащего 1дС человека, из канала 12 к зоне реакции может происходить связывание между 1§О человека и хранящимся сухим реагентом, антителом к 1дС человека. Это связывание может приводить к формированию комплекса из связанной пары в зоне детекции (например, содержащей детектор) рядом с зоной реакции. Хранящиеся реагенты из находящихся выше по ходу потока частей канала 12 могут затем протекать над этим комплексом из связанной пары. Одна из хранящихся текучих сред (например, текущая среда 20) может содержать раствор металлического коллоида (например, антитела, конъюгированного с золотом), специфически связывающегося с антигеном, чтобы выявить его (например, 1дС человека). Этот металлический коллоид может обеспечивать каталитическую поверхность для отложения непрозрачного материала, такого как слой металла (например, множество гранул серебра) на поверхности зоны детекции. Слой металла может быть сформирован с использованием двухкомпонентной системы. В некоторых случаях предшественник металла (например, раствор солей серебра) может содержаться в текучей среде 62, хранящейся в канале 36, а восстанавливающий агент (например, гидрохинон или другой восстанавливающий агент, указанный выше) может содержаться в текучей среде 64, хранящейся в канале 38. Эти два компонента, которые могут обеспечить усиление сигнала при смешивании, реагируют друг с другом и могут содержаться в смеси лишь несколько минут. По этой причине они хранятся по отдельности и не могут смешиваться друг с другом, пока течение не направит оба раствора к пересечению рядом с вентиляционным клапаном 34. Когда отрицательное давление прилагается к выводу 92 и вентиляционные клапаны 24 и 34 закрыты, растворы соли серебра и гидрохинона в итоге сливаются на пересечении рядом с вентиляционным клапаном 34, где они могут медленно смешиваться (например, благодаря диффузии) по мере протекания через канал 12 и затем протекают через зону реакции. Таким образом, если связывание антигена с антителом происходит в зоне реакции, течение раствора металлического предшественника через зону реакции может приводить к формированию непрозрачного слоя, такого как слой серебра, из-за наличия каталитического коллоидного металла, связанного с комплексом антиген-антитело. Непрозрачный слой может содержать вещество, препятствующее пропусканию света на одной или нескольких длинах волн. Любой непрозрачный слой, образованный в микрофлюидном канале, может быть обнаружен оптическим способом, например, путем измерения снижения коэффициента пропускания света через часть зоны реакции (например, меандрический канал) по сравнению с частью области, не содержащей антитело или антиген. Альтернативно, сигнал может быть получен путем измерения изменения коэффициента пропускания света в зависимости от времени, при формировании пленки в зоне детекции. Непрозрачный слой может обеспечивать повышение чувствительности анализа по сравнению с методиками, в которых не образуется непрозрачный слой.
Хотя описаны в первую очередь иммуноанализы, необходимо понять, что устройства, описанные здесь, можно использовать для любой подходящей химической и/или биологической реакции, и они могут содержать, например, другие твердофазовые анализы, которые включают аффинную реакцию между белками или другими биомолекулами (например, ДНК, РНК, углеводами) или молекулами искусственного происхождения (например, аптамерами, синтетическими аминокислотами).
Течение текучей среды внутри канала может быть обеспечено любым подходящим способом. В некоторых вариантах осуществления течение достигается путем установки градиента давления в канале, в котором содержится текучая среда. Такой градиент давления может быть установлен, например, путем приложения отрицательного давления к одному концу канала (например, к выводу канала). Иллюстративные способы приложения отрицательного давления включают присоединение вакуумного насоса к
- 17 024999 выводу, извлечение воздуха шприцем, присоединенным к выводу, или любым другим подходящим способом, но не ограничиваются ими.
Градиент давления может также быть установлен путем приложения положительного давления к одному или нескольким вентиляционным клапанам, и относительно малого давления, такого как давление окружающей среды, к выводу. Например, на фиг. 4А-4С вывод 202 может быть подвергнут воздействию давления внешней среды. Положительное давление выше давления внешней среды может прилагаться через открытый вентиляционный клапан 208, что может приводить к течению текучей среды в направлении, показанном стрелками на фиг. 4А, пока вводы 210 и 214 остаются закрытыми. Как показано на фиг. 4В, вентиляционный клапан 208 может быть закрыт, а вводы 210 и 214 открыты для давления выше атмосферного. Для перемещения смешанной пробки из текучей среды, как показано на фиг. 4С, вводы 210 и 214 можно закрыть, в то время как 208 можно повторно открыть для положительного давления Использование положительного давления может включать закрывание всех из вентиляционных клапанов, связанных с устройством, за исключением тех, что находятся на необходимом пути течения. Закрывание любого вентиляционного клапана может быть герметичным. Положительное давление может применяться, например, посредством насоса, с использованием гравитации, или любым другим подходящим способом.
В некоторых вариантах осуществления давление, прилагаемое для индукции течения текучей среды (например, положительное или отрицательное давление), от источника течения текучей среды (например, вакуума или насоса) остается, по существу, постоянным во время проведения процесса (например, реакции) в устройстве после исходного применения источника течения текучей среды в системе каналов, даже когда клапаны и/или другие компоненты, описанные здесь, приводятся в действие. Однако линейная скорость течения текучих сред в канале может варьировать и может регулироваться различными способами, такими как те, что описаны в патентной заявке США, серийный номер 12/428372, поданной 22 апреля 2009 г., озаглавленной Регулирование течения в микрофлюидных системах, включенной в настоящее описание посредством ссылки. В других вариантах осуществления давление от источника течения текучей среды может меняться при работе устройства.
В некоторых вариантах осуществления химическая и/или биологическая реакция включает связывание. Различные типы связывания могут иметь место в устройствах, описанных здесь. Термин связывание относится к взаимодействию между соответствующей парой молекул, проявляющих обоюдную аффинность или связующую способность, включая биохимические, физиологические и/или фармацевтические взаимодействия. Биологическое связывание определяет тип взаимодействия, происходящего между парой молекул, включая белки, нуклеиновые кислоты, гликопротеины, углеводы, гормоны и т.п. Специфические примеры включают антитело/антиген, антитело/гаптен, фермент/субстрат, фермент/ингибитор, фермент/кофактор, связующий белок/субстрат, белок-носитель/субстрат, лектин/углевод, рецептор/гормон, рецептор/эффектор, комплементарные цепи нуклеиновой кислоты, ингибитор/индуктор белка/нуклеиновой кислоты, лиганд/рецептор клеточной поверхности, вирус/лиганд и т.д.
В некоторых случаях гетерогенная реакция (или анализ) может происходить в канале; например, партнер связывания может быть связан с поверхностью канала, а комплементарный партнер связывания может присутствовать в жидкой фазе. Термин партнер связывания относится к молекуле, которая может связываться с конкретной молекулой. Партнерами связывания являются, например, протеин А для биологической молекулы 1дС. и наоборот. Подобным образом, антитело является партнером связывания для антигена, и наоборот. В других случаях, в канале может происходить гомогенная реакция. Например, оба партнера связывания могут присутствовать в жидкой фазе (например, в системе ламинарного потока из двух текучих сред). Неограничивающие примеры типичных реакций, которые можно выполнить в системе меандрических каналов, включают химические реакции, ферментативные реакции, реакции на иммунной основе (например, антиген-антитело) и реакции на клеточной основе.
Устройство может быть изготовлено из любого подходящего материала. Неограничивающие примеры материалов включают полимеры (например, полиэтилен, полистирол, поликарбонат, поли(диметилсилоксан), полиметилметакрилат (ПММА), политетрафторэтилен (ПТФЭ), циклоолефиновый сополимер (ЦОС) и циклоолефиновый полимер (ЦОП)), стекло, кварц и кремний. Специалист в данной области техники легко может выбрать подходящий материал на основе, например, его жесткости, инертности (например, устойчивости к разрушению) по отношению к текучей среде, проходящей через него, и устойчивости к воздействию температуры, при которой должно использоваться устройство, и/или его прозрачности/непрозрачности к свету (например, в ультрафиолетовой и видимой области). В некоторых вариантах осуществления материал и размеры (например, толщину) субстрата выбирают так, чтобы субстрат был, по существу, непроницаемым для водяного пара.
В некоторых случаях микрофлюидный субстрат содержит комбинацию двух или более материалов, таких как перечисленные выше. Например, каналы устройства могут быть сформированы в первом материале (например, поли(диметилсилоксане)), а покрытие, сформированное во втором материале (например, полистироле), можно использовать для герметизации каналов. В другом варианте осуществления каналы устройства могут быть сформированы в полистироле или других полимерах (например, путем
- 18 024999 литьевого формования), а биосовместимая лента может использоваться для герметизации каналов. Разные способы можно использовать для герметизации микрофлюидного канала или частей канала, включая использование адгезивных средств, склеивание, связывание, сварку (например, ультразвуковую), или механические способы (например, с помощью зажимов), но не ограничиваясь ими.
Канал может иметь любую форму поперечного сечения (круглую, полукруглую, овальную, полуовальную, треугольную, неправильную, квадратную или прямоугольную и т.п.) и может быть покрыт или не покрыт. В вариантах осуществления, где он полностью покрыт, по меньшей мере одна часть канала может иметь поперечное сечение, которое полностью покрыто, или весь канал может быть полностью покрыт по всей длине за исключением ввода(ов) и вывода(ов). Канал может также иметь аспектное соотношение (отношение длины к среднему размеру поперечного сечения) по меньшей мере 2:1, более типично по меньшей мере 3:1; 5:1, или 10:1, или больше. Открытый или частично открытый канал, если он присутствует, может иметь характеристики, облегчающие регулирование перемещения текучей среды, например, структурные характеристики (удлиненное углубление) и/или физические или химические характеристики (гидрофобность или гидрофильность), или другие характеристики, которые позволяют обеспечивать силу (например, сдерживающую силу) для текучей среды. Текучая среда внутри канала может частично или полностью заполнять канал. В некоторых случаях, когда используют открытый канал, текучая среда может удерживаться внутри канала, например, с использованием поверхностного натяжения (например, вогнутого или выпуклого мениска).
Хотя в некоторых вариантах осуществления система в соответствии с изобретением может быть микрофлюидной, в некоторых вариантах осуществления изобретение не ограничивается микрофлюидными системами и может относиться к другим типам струйных систем. Микрофлюидная, как используется здесь, относится к устройству, аппарату или системе, включающим по меньшей мере один канал для текучей среды с размером поперечного сечения менее 1 мм и отношением длины к наибольшему размеру поперечного сечения по меньшей мере 3:1. Микрофлюидный канал, как используется здесь, является каналом, соответствующим этим критериям.
Размер поперечного сечения (например, диаметр) канала является размером, перпендикулярным направлению течения текучей среды. Большинство каналов текучей среды в соответствии с настоящим изобретением имеют максимальный размер поперечного сечения менее 2 мм, и в некоторых случаях менее 1 мм. В одном наборе вариантов осуществления все струйные каналы, содержащиеся в вариантах осуществления настоящего изобретения, являются микрофлюидными или имеющими наибольший размер поперечного сечения не более 2 или 1 мм. В другом наборе вариантов осуществления максимальный размер поперечного сечения канала(ов) в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения составляет менее 500 мкм, менее 200 мкм, менее 100 мкм, менее 50 мкм или менее 25 мкм. В некоторых случаях размеры канала могут быть выбраны так, чтобы текучая среда была способна свободно протекать через изделие или субстрат. Размеры канала могут быть также выбраны, например, чтобы обеспечить определенную объемную или линейную скорость течения текучей среды в канале. Конечно, число каналов и форму каналов можно изменять любым способом, известным среднему специалисту в данной области техники. В некоторых случаях может использоваться более одного канала или капилляра.
В некоторых случаях реагент располагают в канале перед завершением изготовления микрофлюидной системы каналов. Микрофлюидная система каналов не завершена, если, например, система, предназначенная для вмещения закрытых каналов, имеет каналы, не полностью закрытые. Канал является закрытым, если по меньшей мере одна часть канала имеет поперечное сечение, которое полностью закрыто, или если весь канал полностью закрыт по всей длине, за исключением ввода(ов) и/или вывода(ов).
Влажные реагенты обычно хранятся в микрофлюидной системе после полного покрытия каналов системы. Текучая среда-реагент, предназначенная для хранения в системе, может быть введена в ввод канала, и после, по меньшей мере, частичного заполнения канала текучей средой, ввод(ы) и/или вывод(ы) канала могут быть герметизированы, например, для удерживания текучей среды и предотвращения загрязнения из внешних источников.
Термин определение, как используется здесь, в целом относится к измерению и/или анализу вещества (например, в месте реакции), например, количественно или качественно, или к выявлению наличия или отсутствия субстанции. Определение может также обозначать измерение и/или анализ взаимодействия между двумя или более веществами, например, количественное или качественное, или обнаружение наличия или отсутствия взаимодействия.
Можно использовать разные методики определения (например, измерение, количественный анализ, обнаружение и качественный анализ). Методики определения могут включать методики на оптической основе, такие как пропускание света, поглощение света, рассеяние света, отражение света и визуальные методики. Методики определения могут также включать люминесцентные методики, такие как фотолюминесценция (например, флюоресценция), хемилюминесценция, биолюминесценция и/или электрохемилюминесценция. Специалист в данной области техники знает, как модифицировать микрофлюидные устройства в соответствии используемой методикой определения. Например, для устройств, содержащих хемилюминесцентные виды, используемые для определения, может быть предпочтительным непрозрач- 19 024999 ный и/или темный фон. Для определения с использованием коллоидов металлов может быть предпочтительным прозрачный фон. Кроме того, с устройствами, описанными здесь, можно использовать любой подходящий детектор. Например, можно использовать упрощенные оптические детекторы, а также обычные спектрофотометры и оптические считывающие устройства (например, считывающие устройства для 96-луночных планшетов).
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1.
Описаны способы изготовления системы микрофлюидных каналов.
Системы каналов, такие как те, что описаны на фиг. 1А и 1В, были сконструированы в программе автоматизированного проектирования (ОАО). Микрофлюидные устройства были сформированы в поли(диметилсилоксане) 8у1дагб 184 (ΡΌΜδ, Όο\ν Согтид, Эллсворт, Германтаун, Висконсин) путем быстрого создания прототипа с использованием эталонов, изготовленных в §И8 фоторезисте (МюгоСНст. Ньютон, Массачусетс). Эталоны производили на кремниевой подложке и использовали для копирования негативной модели в ΡΌΜδ. Эталоны содержали два уровня δΌ8, один уровень с толщиной (высотой) ~70 мкм, определяющий каналы в зоне иммуноанализа, и второй с толщиной (высотой) ~ 360 мкм, определяющий участки хранения реагентов и сбора отходов. Другой эталон был разработан с каналом толщиной (высотой) 33 мкм. Эталоны силанизировали с (тридекафтор-1,1-2,2тетрагидрооктил)трихлорсиланом (АВС-К, Германия). ΡΌΜδ смешивали в соответствии с инструкциями производителя и выливали на эталоны. После полимеризации (4 ч, 65°С) отпечаток ΡΌΜδ снимали с эталонов и прокалывали порты доступа в ΡΌΜδ с использованием трубки из нержавеющей стали с заостренными краями (диаметром 1,5 мм). Для завершения гидравлической сети плоский субстрат, такой как стеклянный слайд, кремниевая подложка, полистироловая поверхность, плоская пластинка из ΡΌΜδ или клейкая лента, использовали для покрывания и помещали на ΡΌΜδ поверхность. Покрытие удерживалось на месте либо за счет сил Ван-дер-Ваальса, либо его прикрепляли к микрофлюидному устройству адгезивным средством.
В других вариантах осуществления микрофлюидные каналы были изготовлены в полистироле, циклоолефиновом сополимере или других термопластах с помощью литьевого формования. Этот способ известен средним специалистам в данной области техники. Объем полости для литьевого формования можно определить по донной поверхности и верхней поверхности, разделенными плоской рамкой, определяющей толщину литого изделия. Для изделия, имеющего характеристики канала и/или другие микромасштабные элементы на двух противоположных сторонах изделия, донная и верхняя поверхности литой полости могут содержать выступающие черты для создания характеристик каналов на каждой стороне изделия. Для изделия, содержащего канал только на одной стороне изделия, только верхняя или донная поверхности литой полости содержат такие характеристики. Сквозные отверстия, проходящие через всю толщину изделия, можно получить с помощью пробойников, проходящих в полость, встроенных в одну или несколько поверхностей полости и контактирующих с другой стороной. Например, пробойники могут проходить только от верхней поверхности, только от донной поверхности, или от верхней и от донной поверхностей. Когда полость заполняется расплавленным пластиком под давлением, а затем охлаждается, изделие создается с каналами на одной или обеих сторонах и с отверстиями, служащими в качестве соединителей или вводов и выводов. Для завершения гидравлической сети клейкую ленту наносят на поверхности изделия для герметизации каналов.
Пример 2.
Данный пример описывает регулирование продвижения текучих сред в микрофлюидных системах, содержащих единственный канал по меньшей мере с одним вентиляционным клапаном для регулирования продвижения текучей среды. На фиг. 5А, 5В приведены схематические иллюстрации систем, описанных в данном примере.
Система, показанная на фиг. 5А, содержит единственный канал, в котором выполнены ввод, вывод и вентиляционный клапан. Эта система была изготовлена литьевым формованием, как описано в примере 1. Единственный канал 302 был сконструирован для течения порций текучей среды 304 и 306 в направлении, показанном стрелкой 308. Воду использовали для порций текучей среды 304 и 306 в данном эксперименте, и эти порции жидкости разделяли пробкой из воздуха. Канал содержал вентиляционный клапан 310 и ввод 312 выше по ходу потока от вентиляционного клапана 310. Вакуум, работающий, по существу, при постоянном давлении -40 кПа, прикладывали к выводу 314 канала для обеспечения падения давления в микрофлюидном канале во время эксперимента.
Когда вентиляционный клапан 310 открывали, он функционировал как предпочтительный клапан, что означало поток воздуха, текущий через клапан для замены текучей среды, покидающей систему через вывод. Текучие среды, расположенные выше по ходу потока от вентиляционного клапана 310 (включая текучую среду между клапаном 310 и вводом 312) не текли, независимо от того, открыт или закрыт ввод. Когда вентиляционный клапан 310 закрыт, текучая среда в канале течет, пока открыт ввод 312. Таким способом, вентиляционный клапан 310 использовали для регулирования доставки текучей среды в
- 20 024999 микрофлюидном канале. Отмечаем, что, когда вентиляционный клапан 310 и ввод 312 были закрыты, текучая среда не протекала через канал (хотя отмечалось некоторое движение из-за распространения жидкости, когда прилагали вакуум).
Система, показанная на фиг. 5В, содержит единичный канал, в котором присутствуют три вентиляционных клапана. Единичный канал 320 был сконструирован для протекания порций текучей среды 322, 324, 326 и 328 в направлении, указанном стрелкой 308. Канал включал ввод 330 и вентиляционные клапаны 332, 334 и 336. Как и в системе, описанной на фиг. 5А, вакуум прикладывали к выводу 340 канала для обеспечения падения давления в микрофлюидном канале.
В одном варианте осуществления изобретения вентиляционный клапан 332 был открыт, и при приложении вакуума к выводу 340, только текучая среда 332 транспортировалась через канал 320. Затем вентиляционный клапан 332 закрывали, в то время как клапан 334 был открыт, обеспечивая транспорт только текучей среды 324 через канал 320. Затем вентиляционные клапаны 332 и 334 были закрыты, в то время как клапан 336 был открыт, и порция текучей среды 326 транспортировалась через канал. Наконец, вентиляционные клапаны 332, 334 и 336 были закрыты, в то время как ввод 330 был открыт, что приводило к транспорту порции текучей среды 328 через канал.
В другом наборе вариантов осуществления множество текучих сред транспортировали через канал одновременно. В одном случае, перед первым использованием, вентиляционный клапан 332 был закрыт, но клапан 334 был открыт. При приложении вакуума к выводу 340, порции текучей среды 322 и 324 одновременно транспортировали через канал 320 в направлении, указанном стрелкой 308. В другом эксперименте, перед первым использованием, вентиляционные клапаны 332 и 334 были закрыты, а клапан 336 был открыт. При воздействии вакуумом на вывод 340, порции текучей среды 322, 324 и 326 одновременно транспортировались через канал 320 в направлении, указанном стрелкой 308. Наконец, в одном эксперименте все вентиляционные клапаны были закрыты, а ввод 330 был открыт, что приводило к одновременному транспорту порций текучей среды 322, 324, 326 и 328, при приложении вакуума к выводу 340.
В данном примере показано, что регулирование текучей среды, включая определение времени пробок из текучей среды, может достигаться в устройстве путем открывания и закрывания одного или нескольких вентиляционных клапанов и путем использования одного источника течения текучей среды (например, вакуума), работающего, по существу, под постоянным давлением при использовании устройства.
Пример 3.
Этот пример описывает регулирование продвижения текучих сред в микрофлюидных системах, содержащих множество каналов, и по меньшей мерс один вентиляционный клапан для регулирования продвижения текучей среды. Фиг. 6А-6С содержат схематические иллюстрации систем, описанных в этом примере. В устройстве, иллюстрированном на фиг. 6А, микроканал 410 был соединен по текучей среде с двумя ответвленными каналами 412 и 414, которые пересекались на вентиляционном клапане 416. Микроканал 410 содержит текучую среду 418. Кроме того, текучие среды 420 и 422 хранили в ответвленных каналах 412 и 414 соответственно. Канал 410 соединялся с выводом 424, в то время как ответвленные каналы 412 и 414 соединялись с вводами 426 и 428 соответственно. Все текучие среды в устройстве были разделены пробками из газа (несмешиваемого с текучими средами 418, 420 и 422).
Вакуум, работающий, по существу, при постоянном давлении -40 кПа во время всего эксперимента, подключали к выводу 424. Исходно, вентиляционный клапан 416 был открыт, что вызывало течение текучей среды 418 через микроканал 410 в направлении, указанном стрелкой 408, и течение воздуха через вентиляционный клапан 416. Текучие среды 420 и 422 не перемещались, хотя вводы 426 и 428 были открыты. После того, как текучая среда 418 покидала вывод 424, скорость течения газа через вентиляционный клапан 416 возрастала, из-за устранения падения давления, вызванного текучей средой 418. Затем вентиляционный клапан 416 закрывали. Как только вентиляционный клапан был закрыт, текучие среды 420 и 422 смешивались на вентиляционном клапане 416 с получением смешанной текучей среды 430 (показана на фиг. 6В).
В другом наборе вариантов осуществления текучие среды 420 и 422 транспортировали последовательно, а не одновременно, за вентиляционный клапан 416. В первом эксперименте, в варианте осуществления, иллюстрированном на фиг. 6С, вентиляционный клапан 416 и ввод 426 закрывали (в то время как ввод 428 был открыт), а затем текучую среду транспортировали через вывод 424. При закрывании ввода 426 текучая среда 420 удерживалась, по существу, неподвижно в ответвленном канале 412 из-за неспособности газа проникать во ввод 426. С другой стороны, текучая среда 422 транспортировалась через ответвленный канал 414 и за закрытый вентиляционный клапан 416, когда газ транспортировался через ввод 428.
В данном примере показано, что регулирование текучей среды, включая смешивание и определение времени пробок текучей среды, может достигаться в устройстве путем открывания и закрывания одного или нескольких вентиляционных клапанов и путем использования одного источника течения текучей среды (например, вакуума), работающего, по существу, под постоянным давлением при использовании устройства.
- 21 024999
Пример 4.
Этот пример описывает использование разветвленной системы каналов для выполнения анализа, в котором выявляется оптический сигнал от серебра, отложенного путем электролиза на частицах золота. На фиг. 7 показана схематическая иллюстрация устройства 300 для анализа, используемого в этом примере. Анализ, используемый в этом примере, в целом описан в Международной патентной публикации № \νϋ 2005/066613 (Международной патентной заявке, серийный номер РСТ/И82004/043585), поданной 20 декабря 2004 г., и озаглавленной Устройство и способ анализа, включенной в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей.
Устройство содержит зону реакции 510, участок сбора отходов 512 и вывод 514. Зона реакции включает микрофлюидный канал глубиной 50 мкм и шириной 120 мкм, с общей длиной 175 мм. Устройство также содержит микрофлюидный канал 516 и ответвленные каналы 518 и 520 (с вводами 519 и 521 соответственно). Канал 516 и ответвленные каналы 518 и 520 имели глубину 350 мкм и ширину 500 мкм. Кроме того, канал 516 имел длину 390 мм, а ответвленные каналы 518 и 520 каждый имели длину 360 мм. Зона реакции и микрофлюидные каналы были изготовлены, как описано в примере 1. Перед герметизацией каналов анти-ПСА антитела присоединяли к поверхности устройства в сегменте зоны 510 реакции.
Перед первым использованием устройство загружали жидкими реагентами. В канал 516 загружали следующие жидкости: 2 мкл пробки 542 из воды, 2 мкл пробки 541 из буферного раствора, 20 мкл пробки 526 из водного раствора, содержащего анти-ПСА антитела, меченные коллоидным серебром, 1 мкл пробки 524 из буферного раствора. Эту последовательность из жидких пробок загружали с помощью пипетки через порт ввода 539. Текучую среду 528, содержащую раствор солей серебра, загружали в ответвленный канал 518 через порт 519 с помощью пипетки. Текучую среду 530, содержащую восстанавливающий раствор, загружали в ответвленный канал 520 через порт 521. Каждую из жидкостей, показанных на фиг. 7, отделяли от других жидкостей с помощью пробки из воздуха. Порты 514, 519, 521, 536, 539 и 540 герметизировали клейкой лентой, которую можно было легко снять или проколоть. Как таковые, жидкости хранились в устройстве перед первым использованием.
При первом использовании удаляли герметизацию портов 514, 519, 521, 536, 539 и 540. Трубку 544, содержащую 10 мкл образца 522 крови, соединяли с портами 539 и 540. Это создавало соединение по текучей среде между зоной 510 реакции и каналом 516, которые в ином случае были отсоединены и не находились в соединении по текучей среде друг с другом перед первым использованием. Вакуум -40 кПа прилагали к порту 514. Образец 522 протекал в направлении, показанном стрелкой 538, в зону 510 реакции. Когда текучая среда проходила через зону реакции, белки ПСА в образце 522 улавливались антиПСА антителами, иммобилизованными на стенках зоны реакции. Образец проходил через зону реакции за 5 мин, после чего улавливался в участке 512 сбора отходов. Примеры участков сбора отходов, используемых в устройствах, описанных здесь, приведены в патентной заявке США, серийный номер 12/196392, поданной 22 августа 2008 г., озаглавленной Текучие объекты для комплексных анализов; включенной в настоящее описание посредством ссылки.
Текучие среды 524, 526, 541 и 542 следовали за образцом через зону 510 реакции по направлению к участку 512 сбора отходов. Это обеспечивало транспорт текучей среды 524 в направлении, указанном стрелкой 538, к зоне 510 реакции. Когда текучая среда 524 проходила через зону реакции, она вымывала не связавшиеся компоненты образца. Когда жидкость 526 проходила через зону реакции, меченные золотом анти-ПСА антитела связывались с ПСА, уловленном на стенках в зоне реакции (с формированием иммунокомплекса в виде сэндвича). Текучие среды 541 и 542 затем дополнительно отмывали зону реакции от каких-либо несвязавшихся компонентов реагента. Последняя промывающая текучая среда 542 (вода) отмывала соли, которые могли реагировать с солями серебра (например, хлориды, фосфаты, азиды).
Серебро может осаждаться на захваченных частицах золота для увеличения размера коллоидов для усиления сигнала. В некоторых вариантах осуществления сигнал может регистрироваться оптическими средствами, такими как оптическая плотность. Для осуществления этого, текучие среды 528 и 530 смешивают для получения раствора реакционноспособного серебра. Отношение объемов текучих сред 528 и 530 составляет примерно 1:1. Для начала смешивания текучих сред 528 и 530, вентиляционный клапан 536 был закрыт, в то время как вакуум, прилагаемый на 514, поддерживался, что приводило к одновременному течению текучих сред 528 и 530 по направлению к вентиляционному клапану 536. Вентиляционный клапан закрывали для начала смешивания только после того, как последняя предшествующая текучая среда 542 покидала зону реакции. Закрытие выполняли в одном эксперименте путем герметизации порта 536 клейкой лентой. В другом эксперименте трубку (не показана), функционально связанную с электромагнитным клапаном (8МС У124А-6О-М5, не показана), соединяли с вентиляционным клапаном 536 с плотно подогнанным уплотнительным кольцом. Электромагнитный клапан приводили в действие для герметизации порта (а затем деактивировали для снятия герметичности порта) таким образом, как описано по отношению к фиг. 2Е-2Р. Текучие среды 528 и 539 смешивали на вентиляционном клапане 536, получая активированный раствор серебра с вязкостью примерно 1х10-3 Па-с. Площадь поперечного сечения микрофлюидного канала под вентиляционным клапаном 536 примерно в два раза превышала
- 22 024999 площадь поперечного сечения каналов 518 и 520. Спустя 10 с вентиляционный клапан 536 открывали. В это время примерно 55% от обеих текучих сред 528 и 530 смешивали и оставшиеся текучие среды 528 и 530 оставались в каналах 518 и 520 соответственно.
Активированный раствор серебра протекал через зону 510 реакции для обеспечения осаждения серебра. Поскольку смешанный раствор является стабильным в течение только нескольких минут (обычно менее 10 мин), смешивание проводили в течение менее 1 мин перед поступлением в зону 510 реакции. Далее, чтобы достичь воспроизводимого осаждения серебра на коллоидах, время между смешиванием реагентов для получения активированного раствора серебра и доставкой активированного раствора серебра в зону реакции регулировали так, чтобы оно было согласованным во множестве экспериментов.
Регулирование скоростей течения текучих сред в канале 516 и зоне 510 реакции был важным при протекании текучих сред через систему. Из-за относительно малой площади поперечного сечения зоны реакции, она служила как бутылочное горлышко, регулируя общую скорость течения в системе. Если зона реакции содержала жидкости, то линейные скорости течения текучих сред в канале 516 составляли примерно 0,5 мм/с. Текучие среды, проходящие из ответвленных каналов 518 и 520 в основной канал 516, могли не проявлять воспроизводимое смешивание при этой скорости, поскольку одна текучая среда могла течь быстрее другой, вызывая смешивание неравных частей текучих сред 528 и 530. С другой стороны, когда зона реакции содержала воздух, линейные скорости течения текучих сред в канале 516 и ответвленных каналах 518 и 520 составляли примерно 15 мм/с. При таком высоком значении скорость течения в ответвленных каналах 518 и 520 была одинаковой и воспроизводимой (когда был закрыт вентиляционный клапан 536), обеспечивая воспроизводимое смешивание. По этой причине вентиляционный клапан 536 был не закрыт, пока текучая среда 542 не прошла через зону реакции к участку сбора отходов. Можно визуально определить, когда текучая среда 542 покидает зону 510 реакции. Альтернативно, оптический детектор был расположен так, чтобы измерить пропускание света через часть зоны 510 реакции, как более подобно описано в Международной патентной публикации № \УО 2005/066613 (Международной заявке на патент, серийный номер РСТ/И82004/043585), поданной 20 декабря 2004 и озаглавленной Устройство и способ анализа, включенной посредством ссылки.
Микрофлюидная система, показанная на фиг. 7, была сконструирована так, чтобы объем канала между вентиляционным клапаном 536 и зоной 510 реакции был больше ожидаемого объема смешанного активированного раствора серебра (т.е. объединенной части жидкостей 528 и 530, проходящих в канал 516, когда вентиляционный клапан 536 закрыт). Это обеспечивает проведение, по существу, всего смешивания при относительно высокой линейной скорости течения (поскольку в это время в зоне 510 реакции нет жидкости, а присутствует только воздух) перед достижением активированным раствором зоны реакции. Эта конфигурация промотирует воспроизводимое и однородное смешивание.
Для анализа, описанного в этом примере, важно поддерживать течение активированной смеси серебра в зоне реакции в течение нескольких минут (например, от 2 до 10 мин). В первом эксперименте загружали по 45 мкл текучих сред 528 и 530, из которых часть использовали для смешивания (получая в целом 55 мкл активированного раствора серебра). Этот объем объединенных текучих сред имел продолжительность выдержки в зоне реакции примерно 300 с. Однако использование этих относительно малых объемов жидкости может создавать проблему. Когда используют относительно короткие длины сегментов текучих сред 528 и 530, может быть довольно трудно обеспечить смешивание двух текучих сред в отношении 1:1. Небольшие вариации длины сегмента могут вызвать разные скорости течения двух текучих сред, при этом более короткий сегмент проявляет относительно более высокую скорость течения (изза относительно малого сопротивления течению) по сравнению с более длинным сегментом. Этот эффект может приводить к отклонению отношения смешивания.
Чтобы охарактеризовать этот эффект, проводили вторую серию экспериментов, в которых 45 мкл раствора соли серебра и 45 мкл восстанавливающего раствора смешивали с получением 90 мкл активированного раствора серебра. Было установлено, что раствор соли серебра течет слегка быстрее (по ряду причин, включая незначительные различия в рецептуре, разницу в химическом составе, и небольшие изменения поперечного сечения канала, из-за допусков оборудования, использованного для изготовления канала), чем восстанавливающий раствор, и таким образом, имеет слегка более быструю скорость течения через ответвленный канал при использовании вакуума. Фиг. 8 содержит график, на котором указаны объемы раствора соли серебра (пунктирная линия) и восстанавливающего раствора (сплошная линия) в зависимости от времени после исходного контакта раствора соли серебра и восстанавливающего раствора. Эта разница в скорости течения определена легким различием в уклоне линий на фиг. 8 от ΐ = 0 до ΐ = 9 с. При ΐ = 9 с абсолютная разница длины сегментов становится важной и раствор соли серебра (имеющий более быструю скорость течения, и таким образом, более короткий сегмент жидкости, оставшийся в его ответвленные каналы) течет еще быстрее по сравнению с восстанавливающим раствором. Этот эффект иллюстрирован восходящим направлением кривой для соли серебра (относительно линейной экстраполяции), и нисходящим направлением кривой для восстанавливающего раствора.
Кроме того, отмечалось, что, если задний край одной из текучих сред 528 и 530 реагентов достигает вентиляционного клапана 536, наблюдается легкий всплеск текучей среды, выводимой по направлению к отверстию в вентиляционном клапане 536. Было установлено, что эта текучая среда приходит в контакт с
- 23 024999 внешним клапанным механизмом. В то время как это не оказывает немедленного влияния на эффективность клапана, это приводит к нежелательному загрязнению клапана. Повторное использование клапана в такой манере (например, для выполнения множества экспериментов) может изменить нормальное функционирование клапана. Повторное открывание вентиляционного клапана 536 до того, как все текучие среды 528 и 530 смешаются, обеспечивает предотвращение достижения задним краем текучих сред 528 и 530 вентиляционного клапана 526, и отсутствие выброса текучей среды. Таким образом, при загрузке избытка реагента в ответвленные каналы 518 и 520 (для предотвращения значительных вариаций между длиной текучих сред 528 и 530 во время течения), и при использовании не более чем примерно 2/3 от объема хранящегося реагента перед повторным открыванием вентиляционного клапана 536, поддерживается согласованное отношение смешивания на стадии смешивания при устранении выброса жидкости/загрязнения внешнего клапанного механизма вентиляционного клапана 536. Клапан можно повторно открыть на различных стадиях выполнения в зависимости от поведения течения специфического набора реагентов.
Этот пример показывает, что регулирование текучих сред, включая смешивание реагентов, изменение скоростей течения, и определение времени течения текучей среды, можно обеспечить в устройстве для выполнения анализа путем открывания и закрывания одного или нескольких вентиляционных клапанов и использования единственного источника течения текучей среды (например, вакуума) при, по существу, постоянном давлении при использовании устройства. Этот пример также демонстрирует важность регулирования скоростей течения отдельных пробок жидкости для смешивания в устройстве.
В то время как здесь описаны и иллюстрированы некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области техники легко представить ряд других средств и/или структур для выполнения функций и/или получения результатов и/или одного или нескольких преимуществ, описанных здесь, и каждый из таких вариантов и/или модификаций входит в объем настоящего изобретения. В целом специалисту в данной области техники понятно, что все параметры, размеры, материалы и конфигурации, описанные здесь, являются иллюстративными и что действительные параметры, размеры, материалы, и/или конфигурации зависят от специфического приложения или приложений, для которых применяются идеи настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники понимают или могут установить, с использованием не более чем рутинных экспериментов, многие эквиваленты для специфических вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Таким образом, необходимо понять, что вышеизложенные варианты осуществления представлены только в качестве примера, и что в пределах формулы изобретения и её эквивалентов, изобретение может осуществляться иначе, чем специально описано и заявлено. Настоящее изобретение направлено на каждый индивидуальный признак, систему, изделие, материал, набор и/или способ, описанный здесь. Кроме того, любая комбинация двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если только такие признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы не являются обоюдно несовместимым, включена в объем настоящего изобретения.
Обозначения для единственного числа, используемые в данном описании и в формуле изобретения, если ясно не указано противоположное, нужно понимать как по меньшей мере один.
Выражение и/или, используемое в описании и в формуле изобретения, нужно понимать как означающее любой или оба из сочетающихся элементов, т.е. элементов, совместно присутствующих в некоторых случаях, и по отдельности присутствующих в других случаях. Факультативно могут присутствовать другие элементы, иные, чем элементы, специально идентифицированные выражением и/или, будучи связанными или не связанными с элементами, специально указанными, если ясно не указано иное. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, ссылка на А и/или В при использовании в сочетании с не ограничивающим выражением, таким как включающий, может означать, в одном варианте осуществления, А без В (факультативно включая иные элементы, чем В); в другом варианте осуществления, В без А (факультативно включая иные элементы, чем А); в другом варианте осуществления А и к В (факультативно включая другие элементы) и т.д.
Как используется в описании и в формуле изобретения, выражение или нужно понимать как имеющее то же самое значение, что и и/или, как определено выше. Например, при разделении пунктов в перечне, или или и/или нужно интерпретировать как включающие, т.е. включающие по меньшей мере один, но также включающие более одного, из ряда или перечня элементов, и факультативно, дополнительные не перечисленные предметы. Только термины, ясно указывающие на противоположное, такие как только одно из или точно одно из, или, при использовании в формуле изобретения, состоящий из, относятся к включению точно одного элемента из ряда или перечня элементов. В целом термин или, использующийся в описании, должен интерпретироваться как указывающий на исключительные альтернативы (т.е. один или другой, но не оба), только в том случае, если предшествует терминам исключительности, таким как тот или другой, один из, только один из или точно один из. Состоящий по существу из, если используется в формуле изобретения, имеет обычное значение, принятое в области патентного права.
Используемую в описании и формуле изобретения, фразу по меньшей мере один, со ссылкой на перечень из одного или нескольких элементов, нужно понимать как означающую по меньшей мере один
- 24 024999 элемент, выбранный из одного или нескольких элементов из перечня элементов, но необязательно включающую по меньшей мере один из всякого и каждого элемента, специально перечисленного в списке элементов, и не исключающую какой-либо комбинации элементов из списка элементов. Это определение также подразумевает факультативное присутствие иных элементов, чем те, что специально указаны в списке элементов, к которым относится фраза по меньшей мере один, относится ли она к специально указанным элементам, или нет. Таким образом, в неограничивающем примере по меньшей мере один из А и В (или эквивалентно, по меньшей мере один из А или В, или эквивалентно, по меньшей мере один из А и/или В), может означать в одном варианте осуществления по меньшей мере один, факультативно включающий более одного, А, без наличия В (и факультативно включающий иные элементы, чем В); в другом варианте осуществления, по меньшей мере один, факультативно включающий более одного, В, без наличия А (и факультативно включающий иные элементы, чем А); в другом варианте осуществления, по меньшей мере один, факультативно включающий более одного, А, и по меньшей мере один, факультативно включающий более одного, В (и факультативно включающий другие элементы), и т.д.
В формуле изобретения, а также в вышеприведенном описании, все переходные фразы, такие как содержащий, включающий, несущий, имеющий, вовлекающий, удерживающий и т.п., следует понимать как открытые, т.е. означающие включение, а не ограничение. Только переходные выражения состоящий из и состоящий по существу из должны рассматриваться как закрытые или полузакрытые переходные выражения, соответственно, как установлено в Руководстве по процедурам патентной экспертизы Патентного ведомства США, Раздел 2111.03.

Claims (28)

1. Способ транспортировки текучих сред в микрофлюидных системах, включающий следующие операции:
обеспечивают устройство, содержащее канал, снабженный вентиляционным клапаном, который расположен между расположенными выше и ниже по потоку частями указанного канала, при этом в части канала, расположенной выше по потоку, находится порция первой текучей среды, которая представляет собой жидкость, а в части канала, расположенной ниже по потоку, находится порция второй текучей среды, которая представляет собой жидкость;
приводят вентиляционный клапан в открытое состояние;
приводят в движение вторую текучую среду в расположенной ниже по потоку части канала путем приложения вакуума к концу канала, расположенному ниже по потоку от второй текучей среды;
закрывают вентиляционный клапан;
вновь прикладывают вакуум к тому же концу канала, обеспечивая тем самым передвижение первой текучей среды из расположенной выше по потоку части канала в расположенную ниже по потоку часть канала.
2. Способ по п.1, в котором вторая текучая среда отличается по физическим или химическим свойствам от первой текучей среды.
3. Способ по п.1, в котором первая и вторая текучие среды имеют одинаковые физические или химические свойства.
4. Способ по п.1, в котором обеспеченное устройство выполнено таким образом, что указанная часть канала, расположенная выше по потоку, содержит первый ответвленный канал и второй ответвленный канал, причем первый и второй ответвленные каналы соединяются на их пересечении и соединены по текучей среде с указанной частью канала, расположенной ниже по потоку.
5. Способ по п.4, в котором обеспеченное устройство выполнено таким образом, что первая текучая среда расположена в первом ответвленном канале, а второй ответвленный канал содержит третью текучую среду.
6. Способ по п.4, в котором первая текучая среда расположена в первом ответвленном канале и второй ответвленный канал содержит третью текучую среду, и способ включает перемещение первой и третьей текучих сред в пересечение, по существу, одновременно путем приложения вакуума к расположенному ниже по потоку концу канала при закрытом вентиляционном клапане.
7. Способ по п.6, дополнительно включающий смешивание по меньшей мере частей первой и третьей текучих сред с получением смешанной текучей среды.
8. Способ по п.6, в котором первая текучая среда содержит раствор металла.
9. Способ по п.8, в котором третья текучая среда содержит восстанавливающий агент.
10. Способ по п.1, в котором первая и вторая текучие среды разделены текучей средой, не смешиваемой ни с первой, ни со второй текучими средами.
11. Способ по п.6, в котором вентиляционный клапан расположен между первой текучей средой и третьей текучей средой.
12. Способ по п.1, в котором первая и вторая текучие среды имеют различные вязкости.
13. Способ по п.7, в котором устройство дополнительно содержит зону реакции, ограниченную стенкой канала или сосуда, расположенную ниже по потоку от вентиляционного клапана, и в котором
- 25 024999 дополнительно осуществляют контактирование указанной смешанной текучей среды с указанной зоной реакции в течение 10 мин после смешивания первой и третьей текучих сред.
14. Способ по п.4, в котором пересечение первого и второго ответвленных каналов содержит участок смешивания, имеющий большую площадь поперечного сечения, чем у любого из первого и второго ответвленных каналов.
15. Способ по п.14, в котором участок смешивания содержит вентиляционный клапан.
16. Способ по п.1, в котором по меньшей мере одна из текучих сред содержит реагент для химической и/или биологической реакции.
17. Способ по п.2, в котором первая текучая среда содержит первый реагент для химической и/или биологической реакции, а вторая текучая среда содержит второй реагент для химической и/или биологической реакции, отличающийся от первого реагента.
18. Способ по п.16, в котором один или несколько реагентов способны участвовать в гетерогенной аффинной реакции.
19. Способ по п.1, дополнительно включающий введение газа в канал путем открывания вентиляционного клапана.
20. Способ по п.19, в котором текучую среду, содержащуюся в канале, разделяют на первую и вторую части путем введения газа между указанными первой и второй частями, когда указанная текучая среда находится под вентиляционным клапаном.
21. Способ по п.5, в котором площади поперечного сечения по меньшей мере одного из первого ответвленного канала и второго ответвленного канала выбраны так, чтобы при приложении равных давлений к первому и второму ответвленным каналам первая и третья текучие среды текли в пересечение, по существу, одновременно.
22. Способ по п.4, в котором первая текучая среда в первом ответвленном канале и третья текучая среда во втором ответвленном канале представляют собой жидкости, разделенные газом.
23. Способ по п.1, в котором указанное устройство герметизировано так, чтобы хранить первую и вторую текучие среды в устройстве перед стадией передвижения, и который включает разгерметизацию устройства и затем осуществление стадии передвижения.
24. Способ по п.1, в котором устройство содержит второй вентиляционный клапан, расположенный выше по потоку от указанного вентиляционного клапана.
25. Способ по п.5, в котором указанное устройство дополнительно содержит зону реакции, ограниченную стенкой канала или сосуда, расположенную ниже по потоку от вентиляционного клапана, и в котором по меньшей мере части первой текучей среды и третьей текучей среды смешивают с получением смешанной текучей среды и затем осуществляют контактирование смешанной текучей среды с указанной зоной реакции.
26. Способ по п.1, в котором вторая текучая среда содержит промывочный раствор.
27. Способ по п.5, в котором по меньшей мере одна из первой и третьей текучих сред содержит реагент для химической и/или биологической реакции.
28. Способ по п.27, в котором первая текучая среда содержит раствор металла, а третья текучая среда содержит восстанавливающий агент.
EA201200789A 2009-11-24 2010-11-24 Смешивание и доставка текучих сред в микрофлюидных системах EA024999B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26398109P 2009-11-24 2009-11-24
PCT/US2010/057969 WO2011066361A1 (en) 2009-11-24 2010-11-24 Fluid mixing and delivery in microfluidic systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200789A1 EA201200789A1 (ru) 2014-02-28
EA024999B1 true EA024999B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=43430651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200789A EA024999B1 (ru) 2009-11-24 2010-11-24 Смешивание и доставка текучих сред в микрофлюидных системах

Country Status (17)

Country Link
US (8) US8567425B2 (ru)
EP (1) EP2504105B1 (ru)
JP (2) JP5977674B2 (ru)
CN (1) CN102740975B (ru)
BR (1) BR112012012512A2 (ru)
CL (1) CL2012001340A1 (ru)
CO (1) CO6541593A2 (ru)
DK (1) DK2504105T3 (ru)
EA (1) EA024999B1 (ru)
ES (1) ES2859481T3 (ru)
HU (1) HUE053571T2 (ru)
MX (2) MX336714B (ru)
PE (1) PE20130172A1 (ru)
PL (1) PL2504105T3 (ru)
PT (1) PT2504105T (ru)
UA (2) UA120744C2 (ru)
WO (1) WO2011066361A1 (ru)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005072858A1 (en) 2004-01-26 2005-08-11 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
WO2009131677A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Claros Diagnostics, Inc. Flow control in microfluidic systems
US9205396B2 (en) * 2008-11-26 2015-12-08 Sumitomo Bakelite Co., Ltd. Microfluidic device
DK2504105T3 (da) 2009-11-24 2021-03-15 Opko Diagnostics Llc Fluidblanding og -afgivelse i mikrofluidsystemer
CN105381825A (zh) 2010-04-16 2016-03-09 欧普科诊断有限责任公司 微流体系统中的反馈控制
WO2012096480A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Lg Electronics Inc. Diagnostic cartridge and control method for diagnostic cartridge
US8871500B2 (en) * 2011-01-21 2014-10-28 Innovative Micro Technology MEMS particle sorting actuator and method of manufacturing
KR101193566B1 (ko) * 2011-08-10 2012-10-22 고려대학교 산학협력단 마이크로칩 기반 혈소판 복합기능 검사 장치
CN103958050B (zh) * 2011-09-28 2016-09-14 哈佛学院院长等 用于液滴产生和/或流体操纵的系统和方法
BR112014019323A8 (pt) * 2012-02-08 2017-07-11 Harvard College Formação de gotícula com uso de decomposição de fluido
WO2013183013A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 De Oliva Novo Pedro Jose Autonomous and programmable sequential flow of solutions in capillary microfluidics
CN102886280B (zh) * 2012-08-28 2014-06-11 博奥生物有限公司 一种微流控芯片及其应用
GB201216454D0 (en) * 2012-09-14 2012-10-31 Carclo Technical Plastics Ltd Sample metering device
GB201219014D0 (en) * 2012-10-23 2012-12-05 Cambridge Entpr Ltd Fluidic device
WO2014158367A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Opko Diagnostics, Llc Mixing of fluids in fluidic systems
US9138746B2 (en) 2013-05-01 2015-09-22 Honeywell International Inc. Fluid stop for measured sample containment
CN103332663B (zh) * 2013-07-08 2015-06-17 南京理工大学 一种基于微流控技术的起爆药合成系统及其方法
US9440233B2 (en) * 2013-08-09 2016-09-13 Shark Kabushiki Kaisha Microfluidic device for serial fluidic operations
JP6290261B2 (ja) * 2013-12-26 2018-03-07 京セラ株式会社 検体液センサ、検体液センサユニット及び検体液検査方法
US10427155B2 (en) * 2014-05-27 2019-10-01 Illumina, Inc. Systems and methods for biochemical analysis including a base instrument and a removable cartridge
EA038479B1 (ru) 2014-12-12 2021-09-03 Опкоу Дайагностикс, Ллк Устройство для проведения анализа пробы и способ эксплуатации указанного устройства
CN107533076A (zh) 2015-02-24 2018-01-02 不列颠哥伦比亚大学 连续流微流体系统
CN107921381B (zh) * 2015-04-28 2021-11-09 不列颠哥伦比亚大学 一次性微流控盒
WO2016189383A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 The Hong Kong University Of Science And Technology Droplet generator based on high aspect ratio induced droplet self-breakup
US10634602B2 (en) 2015-06-12 2020-04-28 Cytochip Inc. Fluidic cartridge for cytometry and additional analysis
US10077999B2 (en) 2015-07-14 2018-09-18 Cytochip Inc. Volume sensing in fluidic cartridge
EP3307670B1 (en) 2015-06-12 2020-12-09 Cytochip Inc. Fluidic units and cartridges for multi-analyte analysis
US10537862B2 (en) * 2015-06-29 2020-01-21 Imec Vzw Valve-less mixing method and mixing device
US11491482B2 (en) * 2015-07-17 2022-11-08 Delta Electronics, Inc. Method for extracting nucleic acid and extraction cassette thereof
CA2992447C (en) 2015-07-24 2023-08-29 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: homogeneous assays
US9956558B2 (en) 2015-07-24 2018-05-01 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: homogeneous assays
US9733239B2 (en) 2015-07-24 2017-08-15 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: scalable, multiplexed immunoassays
US9956557B2 (en) 2015-07-24 2018-05-01 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: microwell plate interface
JPWO2017056748A1 (ja) * 2015-09-28 2018-07-19 Ｐｈｃホールディングス株式会社 アナライトを分析するセンサ及びアナライトの分析方法
AU2016339957C1 (en) 2015-10-16 2021-08-26 Opko Diagnostics, Llc Articles and methods for preparing a surface for obtaining a patient sample
EP3387447A4 (en) 2015-12-11 2019-08-28 Opko Diagnostics, LLC FLUID SYSTEMS WITH INCUBATION SAMPLES AND / OR REAGENTS
ES2871082T3 (es) 2015-12-29 2021-10-28 Opko Diagnostics Llc Dispositivo de recolección de fluidos y métodos relacionados
US10913648B2 (en) 2016-01-04 2021-02-09 Micro Infinity Flow, Llc Motor and pump system
EP3400097B1 (en) 2016-01-06 2021-01-27 The University Of British Columbia Bifurcating mixers and methods of their use and manufacture
JP6600367B2 (ja) * 2016-02-17 2019-10-30 株式会社日立ハイテクノロジーズ 分析装置
CN106226545B (zh) * 2016-07-06 2017-12-22 苏州大学 具有可编程进样功能的微流控三维芯片
USD812766S1 (en) * 2016-07-12 2018-03-13 EMULATE, Inc. Microfluidic chip for use with a fluid perfusion module
CN106119085B (zh) * 2016-08-23 2018-12-11 闫维新 一种实时荧光pcr混合微流道芯片
DK3506882T3 (da) * 2016-08-30 2022-03-21 Bracco Suisse Sa Fremstilling af størrelseskontrollerede mikropartikler
USD842493S1 (en) * 2016-09-07 2019-03-05 EMULATE, Inc. Microfluidic chip without pressure features for use with a fluid perfusion module
USD816861S1 (en) * 2016-09-07 2018-05-01 EMULATE, Inc. Transparent microfluidic chip without pressure features for use with a fluid perfusion module
JP6884562B2 (ja) 2016-11-30 2021-06-09 シスメックス株式会社 検体処理方法および検体処理装置
US11358144B2 (en) * 2016-12-22 2022-06-14 Imec Vzw Microfluidic device for sorting out droplets
GB201704747D0 (en) * 2017-01-05 2017-05-10 Illumina Inc Reagent mixing system and methods
GB201704758D0 (en) 2017-01-05 2017-05-10 Illumina Inc Reagent channel mixing systema and method
CN108339578B (zh) * 2017-01-25 2020-07-07 清华大学 液滴进样器以及使用其的液滴进样方法
WO2018148498A1 (en) 2017-02-09 2018-08-16 Karcher North America, Inc. Floor cleaning device with disinfection capabilities
CN106824006B (zh) * 2017-02-16 2018-09-04 中国科学院半导体研究所 一种防止交叉污染的多试剂顺序进液装置
WO2018160175A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Ubidia Fernando A Motor and pump system
EP3583228A4 (en) 2017-04-07 2020-04-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. MICROFLUIDIC DEVICES
US11364498B2 (en) 2017-04-07 2022-06-21 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic devices
WO2018220742A1 (ja) 2017-05-31 2018-12-06 株式会社島津製作所 Ｐｅｓｉイオン源用サンプルプレート及び該サンプルプレートを用いた質量分析装置
US10753954B2 (en) 2017-07-11 2020-08-25 International Business Machines Corporation Vacuum-driven microfluidic probes
CN107376750A (zh) * 2017-08-03 2017-11-24 青岛科技大学 一种可实现高效混合的微流体芯片
WO2019083844A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Cytochip Inc. DEVICES AND METHOD FOR MEASURING TARGET ANALYTES AND PARTICLES
JP6950956B2 (ja) * 2017-12-28 2021-10-13 国立研究開発法人産業技術総合研究所 アッセイ装置
CN112512688A (zh) 2018-04-30 2021-03-16 蛋白流控技术公司 无阀流体切换流量芯片及其用途
US10898871B2 (en) 2018-07-02 2021-01-26 International Business Machines Corporation Micro electrical mechanical system (MEMS) multiplexing mixing
WO2020013022A1 (ja) * 2018-07-12 2020-01-16 株式会社神戸製鋼所 反応器及びこれを備えた反応器システム
CN108977358B (zh) * 2018-07-13 2022-03-25 广州诺诚生物制品股份有限公司 一种封闭式生物反应器及其细胞培养方法
US11331674B2 (en) * 2019-04-29 2022-05-17 Hach Company Liquid mixing
KR102416982B1 (ko) * 2019-05-24 2022-07-06 주식회사 앱솔로지 중간 벤트홀을 가지는 미세유체소자를 포함하는 레피드 키트
CN112403539A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 无锡源清天木生物科技有限公司 一种微流控芯片
JP7164505B2 (ja) * 2019-10-02 2022-11-01 積水化学工業株式会社 マイクロ流路チップ
JPWO2021090745A1 (ru) * 2019-11-08 2021-05-14
EP4058191A1 (en) * 2019-11-15 2022-09-21 miDiagnostics NV Pressure-assisted flow in a microfluidic system
EP4065973A1 (en) * 2019-11-27 2022-10-05 Waters Technologies Corporation Active dampening gradient proportioning valve
KR102363459B1 (ko) * 2019-12-31 2022-02-15 한국과학기술원 모듈형 유체 칩 및 이를 이용한 유체 제어 방법
US20240100492A1 (en) * 2020-11-30 2024-03-28 Andre Wild Non aggregating microfluidic mixer and methods therefor
GB202105032D0 (en) * 2021-04-08 2021-05-26 Kromek Ltd Microfludic system and method
CN113634294A (zh) * 2021-08-27 2021-11-12 江苏溢康辰医疗科技有限公司 一种主动式双向微流控结构及其应用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040096358A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-20 Gert Blankenstein Device for the stepwise transport of liquid utilizing capillary forces
US6911183B1 (en) * 1995-09-15 2005-06-28 The Regents Of The University Of Michigan Moving microdroplets

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2374921A (en) * 1941-08-18 1945-05-01 E J Gray And Arthur M Smith Photographic developer
US3394005A (en) * 1964-10-16 1968-07-23 Du Pont Increased development rate of photosoluble silver halide emulsions by the action of water-soluble iodide
US3735640A (en) 1972-03-10 1973-05-29 L Chizhov Apparatus for injecting a sample into a gas chromatograph
US4318994A (en) 1979-08-30 1982-03-09 Mcdonnell Douglas Corporation Enterobacteriaceae species biochemical test card
US4517302A (en) 1982-11-15 1985-05-14 Technicon Instruments Corporation Continuous flow metering apparatus
CA1211157A (en) 1982-11-22 1986-09-09 Richard L. Columbus Capillary transport device having means for increasing the viscosity of the transported liquid
JPS627664U (ru) * 1985-06-26 1987-01-17
US4963498A (en) 1985-08-05 1990-10-16 Biotrack Capillary flow device
US4761381A (en) * 1985-09-18 1988-08-02 Miles Inc. Volume metering capillary gap device for applying a liquid sample onto a reactive surface
JPS6276664U (ru) 1985-11-01 1987-05-16
US5051237A (en) 1988-06-23 1991-09-24 P B Diagnostic Systems, Inc. Liquid transport system
JPH02176466A (ja) 1988-12-27 1990-07-09 Mochida Pharmaceut Co Ltd 液性試料中の特定物質の測定方法および測定器具
US5286454A (en) 1989-04-26 1994-02-15 Nilsson Sven Erik Cuvette
GB8915512D0 (en) 1989-07-06 1989-08-23 Sec Dep For Health Silver enhanced gold-labelled immuno assay method
US6176962B1 (en) 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
SE470347B (sv) 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
US5268147A (en) 1992-02-26 1993-12-07 Miles, Inc. Reversible direction capsule chemistry sample liquid analysis system and method
US5726026A (en) 1992-05-01 1998-03-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes
US5304487A (en) 1992-05-01 1994-04-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluid handling in mesoscale analytical devices
US5486335A (en) 1992-05-01 1996-01-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Analysis based on flow restriction
US5637469A (en) 1992-05-01 1997-06-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and apparatus for the detection of an analyte utilizing mesoscale flow systems
US5885527A (en) 1992-05-21 1999-03-23 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances
US5205322A (en) * 1992-06-17 1993-04-27 Puritan-Bennett Corporation Method and apparatus for flow control for sensor calibration
CA2105515A1 (en) 1993-09-03 1995-03-04 Carlos A. Santizo Lescaille Visual immunoassay method for the detection of ligands, based on the use of opaque plastic supports
US20040077074A1 (en) 1993-11-01 2004-04-22 Nanogen, Inc. Multi-chambered analysis device
US6638482B1 (en) 1993-11-01 2003-10-28 Nanogen, Inc. Reconfigurable detection and analysis apparatus and method
US5478751A (en) 1993-12-29 1995-12-26 Abbott Laboratories Self-venting immunodiagnositic devices and methods of performing assays
US5580523A (en) 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
US5571410A (en) 1994-10-19 1996-11-05 Hewlett Packard Company Fully integrated miniaturized planar liquid sample handling and analysis device
US5603351A (en) 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
WO1996014934A1 (en) 1994-11-14 1996-05-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes
US5580689A (en) 1994-12-09 1996-12-03 Xerox Corporation Migration imaging members
US5731212A (en) 1994-12-20 1998-03-24 International Technidyne Corporation Test apparatus and method for testing cuvette accommodated samples
GB9502112D0 (en) 1995-02-03 1995-03-22 British Biocell Int Assay device and method
US5594047A (en) 1995-02-17 1997-01-14 Eastman Kodak Company Method for forming photographic dispersions comprising loaded latex polymers
US5582960A (en) 1995-02-17 1996-12-10 Eastman Kodak Company Photographic print material
US6673533B1 (en) 1995-03-10 2004-01-06 Meso Scale Technologies, Llc. Multi-array multi-specific electrochemiluminescence testing
US6207369B1 (en) 1995-03-10 2001-03-27 Meso Scale Technologies, Llc Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US6143247A (en) 1996-12-20 2000-11-07 Gamera Bioscience Inc. Affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid
US6168948B1 (en) 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
EP0839338B1 (en) 1995-07-18 2000-12-06 Agfa-Gevaert N.V. Process for producing a photothermographic recording material coated from an aqueous medium
US5972556A (en) 1995-09-14 1999-10-26 Agfa-Gevaert N.V. Thermographic and photothermographic materials for producing lithographic printing elements and processes therefor
US20020068357A1 (en) * 1995-09-28 2002-06-06 Mathies Richard A. Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
US6709869B2 (en) 1995-12-18 2004-03-23 Tecan Trading Ag Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system
US5968714A (en) 1996-03-14 1999-10-19 Agfa-Gevaert Sensitivity-increasing recording process for a photosensitive thermally developable photographic material
US5942443A (en) 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6399023B1 (en) 1996-04-16 2002-06-04 Caliper Technologies Corp. Analytical system and method
US5885470A (en) 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
BR9710836A (pt) 1996-04-25 2000-10-24 Spectrametrix Inc Ensaio de analitos usando marcas em partìculas
US6586193B2 (en) 1996-04-25 2003-07-01 Genicon Sciences Corporation Analyte assay using particulate labels
AU726987B2 (en) 1996-06-28 2000-11-30 Caliper Life Sciences, Inc. Electropipettor and compensation means for electrophoretic bias
BR9710054A (pt) 1996-06-28 2000-01-11 Caliper Techn Corp Aparelhos para separar compostos de teste para um efeito sobre um sistema bioquìmico e para detectar ummefeito de um composto de teste sobre um sistema bioquìmico, processos de determinação de se uma amostra contém um composto capaz de afetar um sistema bioquìmico, de separação de uma pluralidade de compostos de teste para um efeito sobre um sistema bioquìmico e usos de um sistema microfluido e de um substrato de ensaio.
JP3834357B2 (ja) * 1996-07-10 2006-10-18 オリンパス株式会社 小型分析装置及びその駆動方法
US5876915A (en) 1996-07-24 1999-03-02 Agfa-Gevaert Photothermographic recording material comprising sensitizing dyes and a recording process therefor
US6074827A (en) 1996-07-30 2000-06-13 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic method for nucleic acid purification and processing
ATE220951T1 (de) * 1996-09-16 2002-08-15 Alphahelix Ab Patrone und system zum speichern und verteilen von reagenzien
US6632619B1 (en) 1997-05-16 2003-10-14 The Governors Of The University Of Alberta Microfluidic system and methods of use
US6613512B1 (en) 1997-06-09 2003-09-02 Caliper Technologies Corp. Apparatus and method for correcting for variable velocity in microfluidic systems
US6375871B1 (en) 1998-06-18 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of manufacturing microfluidic articles
US5876675A (en) 1997-08-05 1999-03-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems
US20020092767A1 (en) 1997-09-19 2002-07-18 Aclara Biosciences, Inc. Multiple array microfluidic device units
US6136272A (en) 1997-09-26 2000-10-24 University Of Washington Device for rapidly joining and splitting fluid layers
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
EP1032471B1 (de) 1997-11-19 2002-04-24 Biognosis GmbH Vorrichtung zur sequentiellen ausgabe von fliessfähigen reagenzien
US6251343B1 (en) 1998-02-24 2001-06-26 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
US6100541A (en) 1998-02-24 2000-08-08 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices and systems incorporating integrated optical elements
US7087148B1 (en) 1998-06-23 2006-08-08 Clinical Micro Sensors, Inc. Binding acceleration techniques for the detection of analytes
US6794197B1 (en) 1998-07-14 2004-09-21 Zyomyx, Inc. Microdevice and method for detecting a characteristic of a fluid
US6333200B1 (en) 1998-07-27 2001-12-25 University Of Delaware Miniaturized immunosensor assembled from colloidal particles between micropatterned electrodes
US6103199A (en) 1998-09-15 2000-08-15 Aclara Biosciences, Inc. Capillary electroflow apparatus and method
US6168048B1 (en) * 1998-09-22 2001-01-02 American Air Liquide, Inc. Methods and systems for distributing liquid chemicals
UA67804C2 (ru) 1998-10-02 2004-07-15 Роналд Нортедж Клапан
CN1326549A (zh) 1998-10-13 2001-12-12 微生物系统公司 基于无源流体动力学的流体管路元件
US6146489A (en) 1998-11-19 2000-11-14 General Electric Company Method and apparatus for depositing scintillator material on radiation imager
US6416642B1 (en) 1999-01-21 2002-07-09 Caliper Technologies Corp. Method and apparatus for continuous liquid flow in microscale channels using pressure injection, wicking, and electrokinetic injection
US20020019059A1 (en) 1999-01-28 2002-02-14 Calvin Y.H. Chow Devices, systems and methods for time domain multiplexing of reagents
US6297020B1 (en) 1999-03-01 2001-10-02 Bayer Corporation Device for carrying out lateral-flow assays involving more than one analyte
US6677111B1 (en) 1999-03-26 2004-01-13 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide emulsion, production process thereof, and silver halide photographic light-sensitive material and photothermographic material using the same
JP3985884B2 (ja) 1999-04-12 2007-10-03 富士フイルム株式会社 熱現像画像記録材料
JP2000323241A (ja) 1999-05-12 2000-11-24 Honda Tsushin Kogyo Co Ltd コネクタ
EP1054259A1 (en) 1999-05-19 2000-11-22 Remacle, José Method for the identification of a target compound
AU6117700A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Microfabricated devices and method of manufacturing the same
US6858185B1 (en) 1999-08-25 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
US6906797B1 (en) 1999-09-13 2005-06-14 Aclara Biosciences, Inc. Side light activated microfluid channels
US6361958B1 (en) 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
WO2001049414A2 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Caliper Technologies Corp. Ultra high throughput sampling and analysis systems and methods
DE60141454D1 (de) 2000-03-14 2010-04-15 Micronics Inc Mikrofluid-analysekassette
US20030092166A1 (en) 2000-03-31 2003-05-15 Yasuharu Sasaki Chlamydospores and process for producing the same
US20050118073A1 (en) 2003-11-26 2005-06-02 Fluidigm Corporation Devices and methods for holding microfluidic devices
WO2001079529A1 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Purdue Research Foundation Biosensor and related method
EP1281002A4 (en) 2000-05-11 2006-08-09 Caliper Life Sciences Inc MICROFLUIDIC EQUIPMENT AND METHODS FOR INFLUENCING FLOW RESISTANCE AND ELECTRICAL RESISTANCE WITH THE HELP OF VISCOSITY INCREASING ADDITIVES
US20030118486A1 (en) 2000-07-03 2003-06-26 Xeotron Corporation Fluidic methods and devices for parallel chemical reactions
US7277166B2 (en) 2000-08-02 2007-10-02 Honeywell International Inc. Cytometer analysis cartridge optical configuration
US20020142618A1 (en) 2000-08-04 2002-10-03 Caliper Technologies Corp. Control of operation conditions within fluidic systems
US6610499B1 (en) 2000-08-31 2003-08-26 The Regents Of The University Of California Capillary array and related methods
US6794123B2 (en) 2000-09-11 2004-09-21 Agfa-Gevaert Aqueous dispersion comprising photosensitive silver halide and a substantially light-insensitive silver salt of an organic carboxylic acid
GB2366529A (en) 2000-09-11 2002-03-13 Univ Sheffield Fluidic control valve for an assembly containing a plurality of microreactors
US20020031836A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-14 Feldstein Mark J. Fluidics system
WO2002022264A2 (en) 2000-09-18 2002-03-21 President And Fellows Of Harvard College Method and apparatus for gradient generation
US6780584B1 (en) 2000-09-27 2004-08-24 Nanogen, Inc. Electronic systems and component devices for macroscopic and microscopic molecular biological reactions, analyses and diagnostics
US6934836B2 (en) 2000-10-06 2005-08-23 Protasis Corporation Fluid separation conduit cartridge with encryption capability
US6827095B2 (en) 2000-10-12 2004-12-07 Nanostream, Inc. Modular microfluidic systems
JP2002236131A (ja) 2000-12-08 2002-08-23 Minolta Co Ltd マイクロチップ
US6878755B2 (en) 2001-01-22 2005-04-12 Microgen Systems, Inc. Automated microfabrication-based biodetector
AU2002306486A1 (en) 2001-02-09 2002-08-28 Microchem Solutions Method and apparatus for sample injection in microfabricated devices
US6949377B2 (en) 2001-03-05 2005-09-27 Ho Winston Z Chemiluminescence-based microfluidic biochip
DE10111457B4 (de) 2001-03-09 2006-12-14 Siemens Ag Diagnoseeinrichtung
US6605422B2 (en) 2001-03-16 2003-08-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for producing a silver halide photographic emulsion
US6742661B1 (en) 2001-04-03 2004-06-01 Micronics, Inc. Well-plate microfluidics
US7723123B1 (en) * 2001-06-05 2010-05-25 Caliper Life Sciences, Inc. Western blot by incorporating an affinity purification zone
US7077152B2 (en) 2001-07-07 2006-07-18 Nanostream, Inc. Microfluidic metering systems and methods
KR100425536B1 (ko) 2001-07-16 2004-03-30 학교법인 포항공과대학교 유체 마이크로칩용 브레드보드
US7094379B2 (en) 2001-10-24 2006-08-22 Commissariat A L'energie Atomique Device for parallel and synchronous injection for sequential injection of different reagents
US20030138969A1 (en) 2002-01-24 2003-07-24 Jakobsen Mogens Havsteen Closed substrate platforms suitable for analysis of biomolecules
JP2005514224A (ja) 2001-10-26 2005-05-19 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ミクロ流体基材の射出成形ミクロ複製のためのシステムおよび方法
EP1461606A4 (en) 2001-12-05 2005-06-29 Univ Washington MICROFLUIDIC DEVICE AND SURFACE DECORATION METHOD FOR SOLID PHASE AFFINITY BINDING ASSAYS
AU2002365278A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Radius Biosciences Centrifugal array processing device
US6982787B1 (en) 2002-01-02 2006-01-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Modification of the degree of liquid contact with a solid by control of surface and micro-channel capillary geometry
US7611616B2 (en) 2002-05-07 2009-11-03 Microfabrica Inc. Mesoscale and microscale device fabrication methods using split structures and alignment elements
US7901939B2 (en) 2002-05-09 2011-03-08 University Of Chicago Method for performing crystallization and reactions in pressure-driven fluid plugs
US7244961B2 (en) 2002-08-02 2007-07-17 Silicon Valley Scientific Integrated system with modular microfluidic components
US6867114B2 (en) 2002-08-29 2005-03-15 Micron Technology Inc. Methods to form a memory cell with metal-rich metal chalcogenide
ATE355128T1 (de) 2002-09-06 2006-03-15 Epigem Ltd Modulares mikrofluidsystem
US6878271B2 (en) 2002-09-09 2005-04-12 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components in a microfluidic system
GB2395196B (en) * 2002-11-14 2006-12-27 Univ Cardiff Microfluidic device and methods for construction and application
US20050221281A1 (en) 2003-01-08 2005-10-06 Ho Winston Z Self-contained microfluidic biochip and apparatus
US7645574B2 (en) 2003-01-23 2010-01-12 Integrated Nano-Technologies, Llc Methods of metallizing nucleic acid molecules and methods of attaching nucleic acid molecules to conductive surfaces
DE10315074A1 (de) 2003-04-02 2004-10-14 Clondiag Chip Technologies Gmbh Vorrichtung zur Vervielfältigung und zum Nachweis von Nukleinsäuren
WO2004096986A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Integrated Nano-Technologies, Llc Method for quantitative detection of nucleic acid molecules
US7011793B2 (en) 2003-05-15 2006-03-14 Kionix, Inc. Reconfigurable modular microfluidic system and method of fabrication
US20060246526A1 (en) * 2003-06-02 2006-11-02 Gyros Patent Ab Microfluidic affinity assays with improved performance
US7028536B2 (en) 2004-06-29 2006-04-18 Nanostream, Inc. Sealing interface for microfluidic device
US20080107565A1 (en) 2003-12-10 2008-05-08 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Modular Biochip Assembly
US7736890B2 (en) 2003-12-31 2010-06-15 President And Fellows Of Harvard College Assay device and method
WO2005072858A1 (en) 2004-01-26 2005-08-11 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
US8030057B2 (en) 2004-01-26 2011-10-04 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
US8101431B2 (en) 2004-02-27 2012-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements and reagent delivery systems
US7655470B2 (en) 2004-10-29 2010-02-02 University Of Chicago Method for manipulating a plurality of plugs and performing reactions therein in microfluidic systems
EP1611954A1 (en) 2004-07-03 2006-01-04 Roche Diagnostics GmbH Liquid reservoir connector
WO2006018044A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Agilent Technologies, Inc. Microfluidic assembly with coupled microfluidic devices
GB0426082D0 (en) 2004-11-26 2004-12-29 Norchip As A device for carrying out biological assays
JP2008532748A (ja) 2005-03-09 2008-08-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 液体用マイクロ流体バルブ
EP1712903B1 (en) * 2005-04-11 2015-07-15 Roche Diagnostics GmbH Method for Integrated 2D gel electrophoresis
AU2006236410B2 (en) 2005-04-19 2012-11-01 President And Fellows Of Harvard College Fluidic structures including meandering and wide channels
CA2610875A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Decision Biomarkers, Inc. Assays based on liquid flow over arrays
JP2007017354A (ja) 2005-07-08 2007-01-25 Sumitomo Bakelite Co Ltd 化学反応検出システム
US20070048189A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Applera Corporation Fluid processing device, system, kit, and method
GB0520116D0 (en) 2005-10-03 2005-11-09 Smart Holograms Ltd Use of holographic sensors
DE102005048236A1 (de) 2005-10-07 2007-04-12 Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Volumenanteile der Phasen in einer Suspension
EP1946830B1 (en) 2005-11-07 2019-04-03 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Microreactor
US7915053B2 (en) * 2005-12-22 2011-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Substrate for target substance detecting device, target substance detecting device, target substance detecting apparatus and method using the same, and kit therefor
WO2007075920A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Honeywell International Inc. Hematological analyzer system with removable cartridge
JP2007232172A (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Nippon Sheet Glass Co Ltd マイクロバルブ装置
CN100588127C (zh) 2006-07-18 2010-02-03 王亦兵 转接口、电力通讯一体化局域网及其组网方法
EP1884494A1 (en) 2006-07-26 2008-02-06 SOLVAY (Société Anonyme) Process for the monitoring of solids which release oxygen when decomposing and bulk container
US20080085219A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Beebe David J Microfluidic platform and method
EP2071026A1 (en) 2007-03-23 2009-06-17 Kabushiki Kaisha Toshiba Nucleic acid detection cassette and nucleic acid detection apparatus
WO2008118098A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Agency For Science, Technology And Research Fluid cartridge, pump and fluid valve arrangement
WO2008137008A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Claros Diagnostics, Inc. Fluidic connectors and microfluidic systems
DK2376226T3 (en) 2008-12-18 2018-10-15 Opko Diagnostics Llc IMPROVED REAGENT STORAGE IN MICROFLUIDIC SYSTEMS AND RELATED ARTICLES AND PROCEDURES
ES2812260T3 (es) 2009-02-02 2021-03-16 Opko Diagnostics Llc Estructuras para controlar la interacción de luz con dispositivos microfluídicos
JPWO2010106844A1 (ja) 2009-03-18 2012-09-20 コニカミノルタアドバンストレイヤー株式会社 太陽熱発電用反射鏡
CN102356161A (zh) * 2009-03-19 2012-02-15 株式会社钟化 核酸的检测方法以及试剂盒、装置
SG175739A1 (en) * 2009-05-19 2011-12-29 Univ California Multi-directional microfluidic devices and methods
DK2504105T3 (da) 2009-11-24 2021-03-15 Opko Diagnostics Llc Fluidblanding og -afgivelse i mikrofluidsystemer
CN105381825A (zh) 2010-04-16 2016-03-09 欧普科诊断有限责任公司 微流体系统中的反馈控制
EP3236260B1 (en) * 2011-04-13 2020-09-30 Akonni Biosystems, Inc. Method for making a microarray assembly

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911183B1 (en) * 1995-09-15 2005-06-28 The Regents Of The University Of Michigan Moving microdroplets
US20040096358A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-20 Gert Blankenstein Device for the stepwise transport of liquid utilizing capillary forces

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOSOKAWA K., FUJII T., ENDO I.: "Droplet-based nano/picoliter mixer using hydrophobic microcapillary vent", MICRO ELECTRO MECHANICAL SYSTEMS, 1999. MEMS '99. TWELFTH IEEE INTERNA TIONAL CONFERENCE ON ORLANDO, FL, USA 17-21 JAN. 1999, PISCATAWAY, NJ, USA,IEEE, US, 17 January 1999 (1999-01-17) - 21 January 1999 (1999-01-21), US, pages 388 - 393, XP010321764, ISBN: 978-0-7803-5194-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012005951A (es) 2012-10-01
US20170165664A1 (en) 2017-06-15
DK2504105T3 (da) 2021-03-15
US9731291B2 (en) 2017-08-15
US8567425B2 (en) 2013-10-29
UA120744C2 (uk) 2020-02-10
US9075051B2 (en) 2015-07-07
BR112012012512A2 (pt) 2017-06-13
HUE053571T2 (hu) 2021-07-28
US20180078938A1 (en) 2018-03-22
CN102740975A (zh) 2012-10-17
JP2013512438A (ja) 2013-04-11
US20170304822A1 (en) 2017-10-26
CN102740975B (zh) 2015-11-25
WO2011066361A1 (en) 2011-06-03
US8915259B2 (en) 2014-12-23
MX336714B (es) 2016-01-28
EA201200789A1 (ru) 2014-02-28
CO6541593A2 (es) 2012-10-16
US9861980B2 (en) 2018-01-09
EP2504105A1 (en) 2012-10-03
US20150251178A1 (en) 2015-09-10
ES2859481T3 (es) 2021-10-04
JP2015143708A (ja) 2015-08-06
CL2012001340A1 (es) 2013-05-17
PL2504105T3 (pl) 2021-06-28
US20140093866A1 (en) 2014-04-03
UA110927C2 (uk) 2016-03-10
US9555408B2 (en) 2017-01-31
US10413899B2 (en) 2019-09-17
EP2504105B1 (en) 2021-02-17
JP5977674B2 (ja) 2016-08-24
US10953398B2 (en) 2021-03-23
PT2504105T (pt) 2021-03-31
US20150044760A1 (en) 2015-02-12
US20110120562A1 (en) 2011-05-26
US20130236375A1 (en) 2013-09-12
PE20130172A1 (es) 2013-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10953398B2 (en) Fluid mixing and delivery in microfluidic systems
US10159978B2 (en) Flow control in microfluidic systems
US10589265B2 (en) Reagent storage in microfluidic systems and related articles and methods
US10684201B2 (en) Mixing of fluids in fluidic systems
EP1946830A1 (en) Microreactor and method of liquid feeding making use of the same
CN102357352A (zh) 流体递送系统和方法
CN210752733U (zh) 一种微流控检测集成芯片
CN112023989A (zh) 一种微流控检测集成芯片及检测样品的方法