EA021507B1 - Препарат антитела против а бета пептида - Google Patents

Препарат антитела против а бета пептида Download PDF

Info

Publication number
EA021507B1
EA021507B1 EA201100180A EA201100180A EA021507B1 EA 021507 B1 EA021507 B1 EA 021507B1 EA 201100180 A EA201100180 A EA 201100180A EA 201100180 A EA201100180 A EA 201100180A EA 021507 B1 EA021507 B1 EA 021507B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ser
val
gly
leu
thr
Prior art date
Application number
EA201100180A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100180A1 (ru
Inventor
Донна Луизи
Николас У. Уорн
Энджела Кантор
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
ВАЙЕТ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси, ВАЙЕТ ЭлЭлСи filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201100180A1 publication Critical patent/EA201100180A1/ru
Publication of EA021507B1 publication Critical patent/EA021507B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение предусматривает стабилизированный препарат, содержащий гуманизированное анти-Аβ антитело в концентрации от 0,1 до 100 мг/мл, которое содержит легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, имеющую остатки 1-112 SEQ ID NO:1, и константную область легкой цепи; и тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, имеющую остатки 1-119 SEQ ID NO:2, и константные области тяжелой цепи; гистидин в концентрации от 5 до 15 мМ; маннит в концентрации 2 до 6% вес./об.; метионин в концентрации от 5 до 15 мМ и полисорбат в концентрации от 0,001 до 0,01% вес./об.; причем рН препарата составляет около 5,5-6,5. При этом предусмотрены дозированная лекарственная форма и содержащий её фармацевтический набор. Стабилизированный препарат применяется для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося отложениями Аβ пептида, например, болезни Альцгеймера.

Description

<p>Данное изобретение далее иллюстрируется с помощью нижеприведённых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Содержание всех ссылочных материалов, патентов и опубликованных патентных заявок, приводимых на всём протяжении данной заявки, а также в фигурах, вводится в данное описание в качестве ссылки.</p> <p>Примеры</p> <p>Как правило, в практике применения настоящего изобретения, если не указано иначе, используют традиционные методы химии, молекулярной биологии, методы рекомбинантной ДНК, иммунологии (в частности, например, методы антител) и стандартные методы получения полипептидов (см., например, Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Antibody Engineering Protocols (Methods in Molecular Biology), 510, Paul, S., Humana Pr (1996); Antibody Engineering: A Practical Approach (Practical Approach Series, 169), McCafferty, Ed., Irl Pr (1996); Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow et al., C.S.H.L. Press, Pub. (1999); и Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel et al., John Wiley &amp; Sons (1992)).</p> <p>Пример I. Клонирование и экспрессия гуманизированного антитела против А бета</p> <p>Примером антитела для препарата в соответствии со способами настоящего изобретения является 3D6. 3D6 mAb является специфическим к N-концу Αβ пептида, и было показано, что оно опосредует фагоцитоз (например, индуцируют фагоцитоз) амилоидной бляшки. 3D6 не распознаёт секретированный АРР или полноразмерный АРР, но детектирует только Ав вид с аминоконцевой аспарагиновой кислотой. Следовательно, 3D6 является специфическим в отношении конца антителом. Клеточная линия, обозначенная RB96 3D6.32.2.4, продуцирующая антитело 3D6, имеющая в АТСС регистрационный номер РТА- 22 021507</p> <p>5130, депонирована 8 апреля 2003 года. Клонирование, характеристики и гуманизация 3D6 антитела описано в опубликованной патентной заявке США No. 20030165496A1. Коротко говоря, гуманизацию мышиного моноклонального антитела против Αβ пептида (обозначенного как m3D6) проводят, выделяя последовательности ДНК вариабельных областей лёгкой цепи и тяжёлой цепи m3D6 (VL и VH) обратной транскрипцией-полимеразной цепной реакцией (ОТ-ПЦР, RT-PCR). На основании последовательностей ДНК V<sub>L</sub> и V<sub>H</sub> m3D6 идентифицируют гомологичные человеческие каркасные области. Чтобы гарантировать, что гуманизированное антитело сохраняет способность взаимодействовать с Ав-пептидным антигеном, в гуманизированной 3D6 последовательности сохраняют важные остатки мышиной V<sub>L</sub> и V<sub>H</sub> каркасной последовательности, чтобы сохранить общую структуру областей константного домена (CDR) применительно к человеческим последовательностям каппа лёгкой цепи и IgG1 тяжёлой цепи. Последовательности ДНК, кодирующие гуманизированные 3D6 V<sub>L</sub> и V<sub>H</sub> последовательности, идентифицированные этим способом (включая 5' последовательность сигнального пептида и 3' интронную последовательность в донорном сайте сплайсинга), получают отжигом синтезированных перекрывающих ДНК олигонуклеотидов с последующими ДНК-полимеразными реакциями достройки. Целостность каждой из гуманизированных последовательностей вариабельной области контролируют секвенированием ДНК. На фиг. 1 схематически представлена предсказанная структура гуманизированного антитела 3D6 против Ав пептида, названного h3D6v2. На фиг. 2 определяются полные аминокислотные последовательности лёгкой и тяжёлой цепей h3D6v2.</p> <p>Гуманизированное антитело 3D6 экспрессируется трансфекцией линии клеток-хозяев яичников китайского хомячка (СНО) при использовании плазмид экспрессии, кодирующих гены лёгкой цепи и тяжёлой цепи антитела против Ав. СНО клетки, экспрессирующие антитело, выделяют стандартными методами селекции лекарства с помощью метотрексата/амплификации гена. Отбирают клональную СНО клеточную линию, имеющую фенотипы с заданными продуктивностью и ростом, и применяют для установления экспрессирующей антитело линии клеток, используя химически определённую (с определённым химическим составом) среду, не содержащую компонентов животного или человеческого происхождения.</p> <p>Пример II. Получение лекарственного вещества гуманизированного антитела против Ав</p> <p>Процесс получения полипептида начинается с оттаивания исходной культуры клональных клеток, устойчиво экспрессирующих антитело против Ав пептида. Клетки культивируют в среде с определённым химическим составом, не содержащей животных или человеческих белков. Затем культуры выращивают и используют для инокуляции (внесения посевного материала) биореактора, который, в свою очередь, используют для инокуляции многократных циклов промышленного биореактора. Промышленный биореактор работает в режиме с периодической подпиткой. В конце производственного цикла &quot;урожай&quot; в кондиционированной среде осветляют микрофильтрацией, получая препарат для последующего процессинга.</p> <p>Процессы очистки состоят из стадий стандартной хроматографии с последующей фильтрацией. Очищенное антитело концентрируют ультрафильтрацией и диафильтрацией переводят в буфер для препарата, не содержащий полисорбат 80. Необязательно, полисорбат 80 (растительного происхождения) добавляют в пул ретентата после ультрафильтрации/диафильтрации с последующей фильтрацией для удерживания бактерий. Лекарственное вещество хранят в замороженном состоянии при -80°С и выдерживают для дальнейшей переработки в лекарственный продукт, включая стабилизированные жидкие препараты по данному описанию.</p> <p>Пример III. Приготовление препарата антитела и плацебо</p> <p>Получают две партии лекарственного продукта антитела. Начальную партию получают смешением (компаундированием) лекарственного вещества с получением не содержащего животных и человеческих белков препарата, содержащего 20 мг активного вещества антитела против Ав пептида на мл, 10 мМ гистидина, 10 мМ метионина, 4% маннита, 0,005% полисорбата 80, рН 6,0. В асептических условиях пузырьки (ампулы) заполняют лекарственным продуктом, по 100 мг активного вещества антитела против Ав/пузырёк (ампула). Пузырёк (ампула) с конечным лекарственным продуктом не содержит консервантов и предполагается только для одноразового пользования.</p> <p>Вторую партию лекарственного продукта получают аналогично с применением буфера для препарата без полисорбата 80.</p> <p>Пример IV. Анализ стабильности препарата, содержащего и не содержащего полисорбат 80</p> <p>Стабильность и, в особенности, физико-химическая целостность (такая как агрегация, дезамидирование, гидролиз и/или перегруппировка дисульфидной связи) препарата оценивают следующими общеизвестными в уровне техники методами: внешний вид; рН; концентрация белка (А280); ELISA, отчасти, в качестве теста на биоактивность; электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата (SDS-PAGE), отчасти в качестве теста на агрегацию; эксклюзионная (ситовая)-высокоэффективная жидкостная хроматография (SEC-ВЭЖХ), отчасти, в качестве теста на агрегацию и стабильность в целом; катионообменная высокоэффективная жидкостная хроматография (СЕХ-ВЭЖХ), отчасти, в качестве теста на дезамидирование и стабильность в целом; и пептидное картирование. Этими методами оце- 23 021507</p> <p>нивают регенерацию и целостность препарата в условиях тестирования при различных температурах.</p> <p>Анализ внешнего вида препарата проводят для того, чтобы определить качество препарата в различные временные точки. Визуально анализируют прозрачность, цвет и присутствие (макро)частиц. Например, анализируют степень опалесценции в сравнении с эталонной суспензией. Анализ внешнего вида препаратов, приготовленных в присутствии и в отсутствие полисорбата 80, в соответствии с настоящим изобретением, показывает, что оба препарата являются годными после хранения при температурах 80°С, 5°С, 25°С и 40°С в каждой из следующих временных точек: начальной, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев.</p> <p>Проверку величины рН проводят для определения поддержания рН препарата в приемлемом интервале около 5,5-6,5. Анализ рН препаратов, приготовленных в присутствии и в отсутствие полисорбата 80, в соответствии с настоящим изобретением, показывает, что оба препарата являются годными после хранения при температурах -80, 5, 25 и 40°С в каждой из следующих временных точек: начальной, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. В целом, рН нигде не опускается ниже 5,8 и не превышает 6,2.</p> <p>Анализ концентрации белка с помощью А280 осуществляют для определения поддержания концентрации белка в препарате в приемлемом интервале около 17-23 мг/мл. Анализ концентрации белка в препаратах, приготовленных в присутствии и в отсутствие полисорбата 80, в соответствии с настоящим изобретением, показывает, что оба препарата являются годными после хранения при температурах -80, 5, 25 и 40°С в каждой из следующих временных точек: начальной, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. За исключением концентраций белка, немного превышающих 23 мг/мл в препарате, не содержащем полисорбата 80, при хранении при 5, 25 и 40°С во временной точке 3 месяца, концентрация белка остаётся в приемлемых пределах. Соответственно анализ концентрации белка не показывает заметной потери белка, даже в условиях форсированного (ускоренного) режима, в особенности для препаратов с полисорбатом 80. Кроме того, не удаётся продемонстрировать заметное изменение концентрации белка в зависимости от времени или температуры после начальной временной точки.</p> <p>Сохранение биологической активности проверяют, отчасти, методами ELISA. Биологическую активность анализируют в единицах связывания (ВИ)/мг, причём приемлемой активностью является &gt; 2500 BU/мг или 50% (т.е. 5000 BU/мг равно 100%). Анализ методом ELISA препаратов, приготовленных в присутствии и в отсутствие полисорбата 80, в соответствии с настоящим изобретением, показывает, что оба препарата, в целом, являются годными после хранения при температурах -80, 5, 25 и 40°С в каждой из следующих временных точек: начальной, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. За исключением биологической активности немного ниже 50% во временной точке 12 месяцев для обоих препаратов при хранении при 40°С, биологическая активность в других случая остаётся в приемлемых пределах.</p> <p>SEC-ВЭЖХ анализ проводят в качестве теста на агрегацию, чистоту и стабильность в целом. Циклы SEC-ВЭЖХ с применением в качестве подвижной фазы буфера, содержащего двухосновный фосфат натрия, показали, что препарат годен, если SEC-ВЭЖХ анализ определяет содержание IgG мономера &gt; 90%, при сравнении с высокомолекулярным продуктом и низкомолекулярным продуктом. SEC-ВЭЖХ анализ препаратов, приготовленных в присутствии и в отсутствие полисорбата 80, в соответствии с настоящим изобретением, показывает, что оба препарата, в целом, являются годными после хранения при температурах -80, 5, 25 и 40°С в каждой из следующих временных точек: начальной, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. За исключением процентного содержания мономера ниже 90% в обоих препаратах, хранившихся при 40°С, в каждой временной точке, начиная с 6 месяцев и позже (где анализ выявляет по меньшей мере более 10% низкомолекулярного продукта в обоих препаратах в каждой временной точке), процентное содержание мономера в других случаях находится в приемлемых пределах. В целом, SEC-ВЭЖХ анализ показывает, что профили высокомолекулярных и низкомолекулярных соединений во времени отличаются в образцах, содержащих и не содержащих полисорбат 80, мономерная форма антитела, в целом, остаётся постоянной, например, во временной точке 12 месяцев, когда препарат хранится при 5°С.</p> <p>Анализ методом СЕХ-ВЭЖХ проводят в качестве теста на аминирование и стабильность в целом. Циклы СЕХ-ВЭЖХ с применением в качестве подвижной фазы буфера, содержащего NaCl, дают профиль элюции и время удерживания преобладающих пиков, которые анализируют как аналогичные или не аналогичные стандартным профилям эталонов. Анализ СЕХ-ВЭЖХ препаратов, приготовленных в присутствии и в отсутствие полисорбата 80, в соответствии с настоящим изобретением, показывает, что оба препарата, в целом, являются годными после хранения при температурах -80, 5, 25 и 40°С в каждой из следующих временных точек: начальной, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. За исключением профиля элюции и времени удерживания преобладающих пиков, не аналогичных эталонным пикам в обоих препаратах, хранившихся при 40°С, в каждой временной точке, начиная с 3 месяцев и позже, преобладающие пики в других случаях аналогичны эталонным пикам.</p> <p>В целом, анализ препаратов с полисорбатом 80, хранившихся при 5°С, позволяет сделать следующие особенно важные заключения: 1) опалесценция, рН, ELISA, СЕХ-ВЭЖХ, SEC-ВЭЖХ и SDS-PAGE</p> <p>- 24 021507</p> <p>анализы, все, показывают минимальные изменения в препарате через 9 месяцев; 2) препараты, хранившиеся при 5°С, выглядят скорее как эталонные образцы через 9 месяцев, нежели как &quot;ускоренные&quot; образцы; 3) пептидное картирование показывает изменения при 5°С; и 4) тенденция, наблюдающаяся в</p> <p>данных SEC-ВЭЖХ при 5°С, позволяет прогнозировать стабильность в течение по меньшей мере 17,2 месяцев (см. фиг. 6), однако, если исключить изменчивость (вариабельность) колонки, прибора и буфера, данные позволяют предсказать стабильность более чем в течение 30 месяцев (см. фиг. 7). Кроме того, &quot;ускоренные&quot; образцы с полисорбатом 80, хранившиеся при 25°С, признаны годными через 9 месяцев</p> <p>(фиг. 4).</p> <p>Кроме того, анализ препаратов без полисорбата, хранившихся при 5°С, позволяет сделать следующие особенно важные заключения: 1) опалесценция, рН и ELISA анализы, все, показывают минимальные изменения в препарате через 9 месяцев; 2) результаты анализов методами СЕХ-ВЭЖХ и SDS-PAGE показывают данные, сравнимые с эталонными образцами или с контролем или с образцом, хранившимся при -80°С, во временной точке 9 месяцев; 3) анализ SEC-ВЭЖХ показывает минорные изменения через 9 месяцев, хотя более заметные изменения наблюдаются при повышенных (&quot;ускоренных&quot;) температурах; и 4) тенденция, наблюдающаяся в данных SEC-ВЭЖХ при 5°С, позволяет прогнозировать стабильность в течение по меньшей мере 18 месяцев, даже при вариабельности результатов анализа (см. фиг. 8).</p> <p>На фиг. 3-5 графически показаны прогнозы относительно сроков хранения препаратов (содержащих и не содержащих PS80), приготовленных по данному изобретению и хранящихся при 5, 25 и 40°С соответственно. В общем, на фиг. 3-5 показано, что хранение препаратов по настоящему изобретению при повышенных температурах уменьшает предполагаемый срок хранения. На фиг. 3, в частности, показано, что препарат имеет предполагаемый срок хранения по меньшей мере 18 часов, когда препарат хранится при 5°С. Фиг. 4 показывает, что хранение препарата при комнатной температуре (25°С) может снижать срок хранения примерно до 12 месяцев. Далее, фиг. 5 показывает, что хранение препарата при 40°С может снижать срок хранения примерно до 4 месяцев.</p> <p>Пример V. Исследование стабильности при использовании метионина в качестве антиоксиданта</p> <p>Проводятся исследования по определению влияния метионина на сохранение стабильности антитела и препаратов антитела. В целом, результаты показывают, что метионин желаемым образом снижает образование высокомолекулярного продукта (HMW). Кроме того, метионин снижает зависимое от температуры повышение процентного содержания HMW (см. фиг. 10).</p> <p>Кроме того, исследование стабильности в зависимости от рН (при рН 5,8, 6,0 и 6,2) проводят через 6 хранения при различных температурах (5 и 40°С) на четырёх следующих образцах антитела (IgG2 антитело против В7.2): (1) образец, включающий антитело, 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl; (2) образец, включающий антитело, 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl и 0,01% PS80; (3) образец, включающий антитело, 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl и 10 мМ метионина; и (4) образец, включающий антитело, 10 мМ гистидина, 150 мМ NaCl, 10 мМ метионина и 0,01% PS80. Проводят анализ методом SEC-ВЭЖХ. Результаты показывают, что метионин снижает зависящее от температуры увеличение процентного содержания побочного продукта (например, HMW побочных продуктов) в указанном интервале рН, например, примерно при рН от 5,8 до 6,2 (см. фиг. 10). Как показано на фиг. 10, в образцах, содержащих метионин, наблюдается низкое количество продуктов агрегации при хранении при 40°С в течение шести недель, аналогичное количеству продуктов агрегации в образцах, хранящихся при 5°С в течение шести месяцев.</p> <p>Пример VI. Анализ эксципиентов IsG1 антитела дифференциальной сканирующей калориметрией</p> <p>Основной целью белкового лекарственного препарата является стабилизация белка в его нативной, биологически активной форме. Обычно это можно осуществить скринингом различных эксципентов в основном препарате и мониторингом их влияния на молекулярную массу и активность молекулы. Эти параметры являются показателями стабильности. Другой мерой стабильности является тепловая (термическая) денатурация, которую можно контролировать различными биофизическими методами. Обычно повышенную стабильность белка определяют высокие температуры плавления, денатурации или разложения. Соответственно контролируют тепловые (термические) свойства типичного IgG1 моноклонального антитела в присутствии различных эксципиентов с помощью VP-капиллярного дифференциального сканирующего калориметра (VP-Capillary Differential Scanning Calorimeter). Конкретно, определяют кажущиеся (средние) величины Т<sub>пл</sub> (T<sub>m</sub>) препаратов, содержащих 10 мМ гистидина (рН 6,0) с различными эксципиентами. Показано, что некоторые эксципиенты обеспечивают повышенную или пониженную тепловую (термическую) стабильность. Так как повышенную стабильность белка объясняют высокой температурой плавления, предполагалось, что особенно желательными эксципиентами в образцах будут эксципиенты, сообщающие повышенную Tm2 (Тпл2) или Tm3 (Тпл3) по сравнению с контрольными значениями T<sub>m</sub>2/T<sub>m</sub>3 (Т<sub>пл</sub>2/Т<sub>пл</sub>3) (соответственно 74,9 и 83,4°С) (таблица, см. ниже).</p> <p>Исходя из этого сделан вывод, что эксципиенты, такие как глюкоза (с концентрацией в препарате 4 или 10%), сахароза (с концентрацией в препарате 4 или 10%) и маннит (с концентрацией в препарате 4 или 10%), особенно хорошо стабилизируют жидкий полипептидный препарат, в частности препарат антитела IgG.</p> <p>- 25 021507</p> <p>Результаты анализа эксципиентов</p> <table border="1"> <tr><td> Эксципиент</td><td> Концентрання</td><td> Тил.1*</td><td> Т„.2*</td><td> т<sub>п</sub>.„.з*</td></tr> <tr><td> Гистидин (Контроль)</td><td> 10 мМ</td><td> -</td><td> 74.9</td><td> 83.4</td></tr> <tr><td> NaCI</td><td> 10 мМ</td><td> 693</td><td> 74.8</td><td> 82.9</td></tr> <tr><td> </td><td> 100 мМ</td><td> 67.9</td><td> 74.4</td><td> 82.4</td></tr> <tr><td> </td><td> 500 мМ</td><td> 66£</td><td> 74.5</td><td> 81.9</td></tr> <tr><td> </td><td> 1М</td><td> 65.4</td><td> 74.9</td><td> 82.3</td></tr> <tr><td> CaClj</td><td> 10 мМ</td><td> 68.7</td><td> 74.6</td><td> 82.7</td></tr> <tr><td> </td><td> 100 мМ</td><td> 68.5</td><td> 74.5</td><td> 82.4</td></tr> <tr><td> Метионин</td><td> 30 мМ</td><td> •</td><td> 74.5</td><td> 83.7</td></tr> <tr><td> Витамин С</td><td> ~30 мМ</td><td> 52.2</td><td> 68.7</td><td> </td></tr> <tr><td> Полисорбат 20</td><td> 0.005%</td><td> -</td><td> 74.5</td><td> 83.7</td></tr> <tr><td> </td><td> 0.01%</td><td> </td><td> 74.5</td><td> 83.8</td></tr> <tr><td> </td><td> 0.1%</td><td> -</td><td> 74.4</td><td> 83.7</td></tr> <tr><td> Полнсорбат 80</td><td> 0.005%</td><td> -</td><td> 74.6</td><td> 83.8</td></tr> <tr><td> </td><td> 0.01%</td><td> </td><td> 74.5</td><td> 83.7</td></tr> <tr><td> </td><td> 0.1%</td><td> -</td><td> 74.5</td><td> 83.7</td></tr> <tr><td> Глюкоза</td><td> 0.5%</td><td> -</td><td> 74.7</td><td> 83.8</td></tr> <tr><td> </td><td> 2%</td><td> </td><td> 74.9</td><td> 83.9</td></tr> <tr><td> </td><td> 4%</td><td> -</td><td> 75.0</td><td> 843</td></tr> <tr><td> </td><td> 10%</td><td> -</td><td> 75.8</td><td> 84.9</td></tr> <tr><td> Сахароза</td><td> 0.5%</td><td> -</td><td> 74.6</td><td> 83.6</td></tr> <tr><td> </td><td> 2%</td><td> </td><td> 74.8</td><td> 83.8</td></tr> <tr><td> </td><td> 4%</td><td> </td><td> 75.0</td><td> 83.9</td></tr> <tr><td> </td><td> 10%</td><td> -</td><td> 75.5</td><td> 84.4</td></tr> <tr><td> Сорбит</td><td> 0.5%</td><td> </td><td> 74.8</td><td> 83.6</td></tr> <tr><td> </td><td> 2%</td><td> </td><td> 75.0</td><td> 83.8</td></tr> <tr><td> </td><td> 4%</td><td> </td><td> 75.2</td><td> 84.1</td></tr> <tr><td> </td><td> 10%</td><td> </td><td> 75.9</td><td> 84.8</td></tr> <tr><td> Маннит</td><td> 0.5%</td><td> -</td><td> 74.8</td><td> 83.6</td></tr> <tr><td> </td><td> 2%</td><td> -</td><td> 74.9</td><td> 83.8</td></tr> <tr><td> </td><td> 4%</td><td> -</td><td> 75.2</td><td> 84.1</td></tr> <tr><td> </td><td> 10%</td><td> -</td><td> 75.9</td><td> 84.8</td></tr> <tr><td colspan="5"> * В контрольном образце (10 мМ гистидина, pH 6.0) наблюдается два переходя, Т„л.2 и Τ„.<sub>η</sub> 3. Более ранний переход (Т„„ 1) наблюдается в присутствии некоторых эксципиентов.</td></tr> </table> <p>Эквиваленты</p> <p>Специалисты в данной области техники определят или смогут подтвердить с помощью лишь обычных экспериментов многие эквиваленты конкретных вариантов изобретения по данному описанию.</p> <p>Предполагается, что такие эквиваленты охватываются нижеприведённой формулой изобретения.</p> <p>Перечень последовательностей</p> <p>&lt;110&gt; ЭЛАН ФАРМА ИНТЕРНЭШНЛ ЛИМИТЕД и ВАЙЕТ</p> <p>&lt;120&gt; Препарат антитела против А Сета пептида</p> <p>&lt;130&gt; ELN-046PC</p> <p>&lt;140&gt; PCT/US2006/002837</p> <p>&lt;141&gt; 2006-01-27</p> <p>&lt;150&gt; 60/648,631</p> <p>&lt;151&gt; 2005-01-28</p> <p>&lt;1б0&gt; 47</p> <p>&lt;170&gt; Patentln version 3.3</p> <p>&lt;210&gt; 1 &lt;211&gt; 219</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическая конструкция</p> <p>&lt;400&gt; 1</p> <table border="1"> <tr><td colspan="2" rowspan="2"> Asp val 1</td><td colspan="2" rowspan="2"> Val Met</td><td colspan="12"> Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly</td></tr> <tr><td> 5</td><td colspan="7"> 10</td><td colspan="4"> 15</td></tr> <tr><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Asp</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> LyS</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Gin</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Asp</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> He</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Trp</td><td> Gin</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> lie</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Arg</td><td> Thr</td><td> val</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> lie</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 125</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Cys</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Asn</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> 130</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 135</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 140</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Trp</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> 145</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 150</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 155</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 160</td></tr> </table> <p>- 26 021507</p> <p>Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175</p> <p>Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190</p> <p>Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205</p> <p>Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215</p> <p>&lt;210&gt; 2</p> <p>&lt;211&gt; 449</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическая конструкция</p> <p>&lt;400&gt; 2</p> <table border="1"> <tr><td rowspan="2"> Glu 1</td><td rowspan="2"> Val</td><td colspan="3" rowspan="2"> Gin Leu Leu 5</td><td colspan="4" rowspan="2"> Glu Ser Gly Gly</td><td colspan="6"> Gly Leu Val Gin Pro Gly</td><td rowspan="2"> Gly</td></tr> <tr><td colspan="5"> 10</td><td> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Ser</td><td> lie</td><td> Arg</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td></tr> <tr><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Val</td><td> Arg</td><td> Tyr</td><td> Asp</td><td> His</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 110</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 125</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 130</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 135</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 140</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Cys</td><td> Leu</td><td> val</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Trp</td></tr> <tr><td> 145</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 150</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 155</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 160</td></tr> <tr><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> His</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 165</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 170</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 175</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> 180</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 185</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 190</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Gin</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> lie</td><td> Cys</td><td> Asn</td><td> Val</td><td> Asn</td><td> His</td><td> Lys</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> 195</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 200</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 205</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Asp</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> 210</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 215</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 220</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Cys</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> 225</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 230</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 235</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 240</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Met</td><td> He</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> 245</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 250</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 255</td><td> </td></tr> <tr><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> His</td><td> Glu</td><td> Asp</td></tr> <tr><td> 260</td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 265</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 270</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Val</td><td> Lys</td><td> Phe</td><td> Asn</td><td> Trp</td><td> Tyr</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Val</td><td> His</td><td> Asn</td></tr> <tr><td> 275</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 280</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 285</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Lys</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Glu</td><td> Gin</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Arg</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 290</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 295</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 300</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Val</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> His</td><td> Gin</td><td> Asp</td><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> 305</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 310</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 315</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 320</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Cys</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> He</td><td> Glu</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> 325</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 330</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 335</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Gin</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Thr</td></tr> <tr><td> 340</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 345</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 350</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Glu</td><td> Met</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Gin</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Thr</td></tr> <tr><td> 355</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 360</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 365</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Tyr</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> He</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> 370</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 375</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 380</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Asn</td><td> Asn</td><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 385</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 390</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 395</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 400</td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Phe</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> 405</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 410</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 415</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Trp</td><td> Gin</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Met</td><td> His</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> 420</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 425</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 430</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Leu</td><td> His</td><td> Asn</td><td> His</td><td> Tyr</td><td> Thr</td><td> Gin</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Pro</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 435</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 440</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 445</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>Lys</p> <p>&lt;210&gt; 3</p> <p>&lt;211&gt; 113</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>- 27 021507</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (1)</p> <p>&lt;223&gt; Asp или Туг</p> <p>&lt;220</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (7)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (10)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (15)</p> <p>&lt;223&gt; Leu, Не или Val</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (50)</p> <p>&lt;223&gt; Arg или Lys</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (88)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (109)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <p>&lt;400&gt; 3</p> <table border="1"> <tr><td> Хаа 1</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Met</td><td> Thr 5</td><td> Gin</td><td> Xaa</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Xaa 10</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Xaa 15</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser 20</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Lys</td><td> Ser 25</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Leu 30</td><td> Asp</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Lys 35</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Trp 40</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Gin</td><td> Arg</td><td> Pro 45</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Xaa 50</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Leu 55</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Asp 60</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> Asp 65</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser 70</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp 75</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> lie 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala 85</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Xaa</td><td> Gly</td><td> Val 90</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Trp</td><td> Gin 95</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> Phe</td><td> Pro 100</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gly 105</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Xaa</td><td> Glu 110</td><td> He</td><td> Lys</td></tr> </table> <p>Arg</p> <p>&lt;210&gt; 4</p> <p>&lt;211&gt; 119</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (3)</p> <p>&lt;223&gt; Gin, Lys или Arg</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (78)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (87)</p> <p>&lt;223&gt; Arg или Lys</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (88)</p> <p>&lt;223&gt; Ala, Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (114)</p> <p>&lt;223&gt; Leu, Thr, Не или Val</p> <p>&lt;400&gt; 4</p> <table border="1"> <tr><td> Glu 1</td><td> Val</td><td> Xaa</td><td> Leu</td><td> Val 5</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly 10</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly 15</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu 20</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Gly</td><td> Ser 25</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser 30</td><td> Asn</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser 35</td><td> Trp</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala 40</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lyo</td><td> Gly</td><td> Leu 45</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Ser 50</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly 55</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr 60</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Lys 65</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He 70</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Asn</td><td> Ala 75</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Xaa</td><td> Leu</td><td> Tyr 80</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser 85</td><td> Leu</td><td> xaa</td><td> xaa</td><td> Glu</td><td> Asp 90</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr 95</td><td> Cys</td></tr> <tr><td> Val</td><td> Arg</td><td> Tyr</td><td> Asp</td><td> His</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td></tr> </table> <p>- 28 021507</p> <p>100 105 110</p> <p>Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser 115</p> <p>&lt;210&gt; 5</p> <p>&lt;211&gt; 113</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 5</p> <table border="1"> <tr><td> Asp</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Met</td><td> Thr</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Asp</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Gin</td><td> Arg</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> lie</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Asp</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> He</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> val</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Trp</td><td> Gin</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> lie</td><td> Lys</td></tr> </table> <p>100 105 110</p> <p>Arg</p> <p>&lt;210&gt; 6</p> <p>&lt;211&gt; 119</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; б</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Glu Val Gin Leu Val Glu Ser</td><td rowspan="2"> Gly</td><td colspan="8"> Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="6"> 10</td><td colspan="2"> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Vol</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Ser</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Val</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cye</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Val</td><td> Arg</td><td> Tyr</td><td> Asp</td><td> His</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115</p> <p>&lt;210&gt; 7</p> <p>&lt;211&gt; 219</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 7</p> <table border="1"> <tr><td> Asp 1</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Met</td><td> Thr 5</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ser 10</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Leu 15</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser 20</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Lys</td><td> Ser 25</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Leu 30</td><td> Asp</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Lys 35</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Trp 40</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Gin</td><td> Arg</td><td> Pro 45</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Arg 50</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> lie</td><td> Tyr</td><td> Leu 55</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Asp 60</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> Asp 65</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser 70</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp 75</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> He 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala 85</td><td> Glu</td><td> ABp</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Val 90</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Trp</td><td> Gin 95</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> Phe</td><td> Pro 100</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gly 105</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu 110</td><td> He</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> Arg</td><td> Thr</td><td> val 115</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Val 120</td><td> Phe</td><td> He</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Pro 125</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Leu 130</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Ala 135</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Cys</td><td> Leu 140</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Asn</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> Tyr 145</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Lys 150</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Trp</td><td> Lys</td><td> Val 155</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Gin 160</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Gin 165</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Glu 170</td><td> Gin</td><td> Asp</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp 175</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Glu</td></tr> </table> <p>- 29 021507</p> <table border="1"> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 180</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 185</td><td> </td><td> </td><td> 190</td></tr> <tr><td> Lys</td><td> His</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Ala</td><td> Cys</td><td> Glu</td><td> Val Thr</td><td> His Gin</td><td> Gly</td><td> Leu Ser Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 195</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 200</td><td> </td><td> </td><td> 205</td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Phe</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Gly Glu</td><td> Cys</td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>210 215</p> <p>&lt;210&gt; 8 &lt;2il&gt; 449 &lt;212&gt; БЕЛОК</p> <table border="1"> <tr><td> &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td></tr> <tr><td> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 8</td></tr> <tr><td> Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly</td></tr> <tr><td> 15 10 15</td></tr> <tr><td> Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr</td></tr> <tr><td> 20 25 30</td></tr> <tr><td> Gly Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val</td></tr> <tr><td> 35 40 45</td></tr> <tr><td> Ala Ser lie Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val</td></tr> <tr><td> 50 55 60</td></tr> <tr><td> Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr</td></tr> <tr><td> 65 70 75 80</td></tr> <tr><td> Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys</td></tr> <tr><td> 85 90 95</td></tr> <tr><td> Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gin Gly</td></tr> <tr><td> 100 105 110</td></tr> <tr><td> Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe</td></tr> <tr><td> 115 120 125</td></tr> <tr><td> Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu</td></tr> <tr><td> 130 135 140</td></tr> <tr><td> Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp</td></tr> <tr><td> 145 150 155 160</td></tr> <tr><td> Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu</td></tr> <tr><td> 165 170 175</td></tr> <tr><td> Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser</td></tr> <tr><td> 180 185 190</td></tr> <tr><td> Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro</td></tr> <tr><td> 195 200 205</td></tr> <tr><td> Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys</td></tr> <tr><td> 210 215 220</td></tr> <tr><td> Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro</td></tr> <tr><td> 225 230 235 240</td></tr> <tr><td> Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser</td></tr> <tr><td> 245 250 255</td></tr> <tr><td> Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp</td></tr> <tr><td> 260 265 270</td></tr> <tr><td> Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn</td></tr> <tr><td> 275 280 285</td></tr> <tr><td> Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val</td></tr> <tr><td> 290 295 300</td></tr> <tr><td> Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu</td></tr> <tr><td> 305 310 315 320</td></tr> <tr><td> Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys</td></tr> <tr><td> 325 330 335</td></tr> <tr><td> Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr</td></tr> <tr><td> 340 345 350</td></tr> <tr><td> Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr</td></tr> <tr><td> 355 360 365</td></tr> <tr><td> Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu</td></tr> <tr><td> 370 375 380</td></tr> <tr><td> Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu</td></tr> <tr><td> 385 390 395 400</td></tr> <tr><td> Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys</td></tr> <tr><td> 405 410 415</td></tr> <tr><td> Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu</td></tr> <tr><td> 420 425 430</td></tr> <tr><td> Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly</td></tr> </table> <p>435 440 445</p> <p>Lys</p> <p>&lt;210&gt; 9</p> <p>&lt;211&gt; 113</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность &lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (3)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <p>- 30</p> <p>021507</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (7)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (14)</p> <p>&lt;223&gt; Thr или Ser</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (17)</p> <p>&lt;223&gt; Gin, Asp или Asn</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (30)</p> <p>&lt;223&gt; lie или Val</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (50)</p> <p>&lt;223&gt; Arg или Lys</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (88)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; MODJRES</p> <p>&lt;222&gt; (105)</p> <p>&lt;223&gt; Gly или Ala</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (109)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <table border="1"> <tr><td colspan="15"> &lt;400&gt; 9</td></tr> <tr><td> Asp Val</td><td> Xaa</td><td> Met</td><td> Thr</td><td> Gin</td><td> Xaa</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Xaa</td><td> Leu</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> xaa Pro</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Arg</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Asn</td><td> lie</td><td> Xaa</td><td> His</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asn Gly</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro Xaa</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> lie</td><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> He</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Ser Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Xaa</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Phe</td><td> Gin</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser His</td><td> Val</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Xaa</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Xaa</td><td> Glu :</td><td colspan="2"> lie Lys</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Arg</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;210&gt; 10 &lt;211&gt; 123 &lt;212&gt; БЕЛОК</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (1)</p> <p>&lt;223&gt; Gin или Glu</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (2)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Ala</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (64)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (77)</p> <p>&lt;223&gt; Lys или Arg</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (78)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (83)</p> <p>&lt;223&gt; Thr или Ser</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (84)</p> <p>&lt;223&gt; Met, lie или Leu</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (86)</p> <p>&lt;223&gt; Asn, Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>- 31</p> <p>021507</p> <p>&lt;222&gt; (87)</p> <p>&lt;223&gt; Met, Val или Leu</p> <p>&lt;220</p> <p>&lt;221&gt; М0ДИФИЦИР0ВАННЫЙ_0СТАТ0К &lt;222&gt; (118)</p> <p>&lt;22 3&gt; Leu или Ser</p> <p>&lt;400&gt; 10</p> <table border="1"> <tr><td> Xaa</td><td> Xaa</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Thr</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Arg</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Xaa</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Xaa</td><td> Xaa</td><td> Gin</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Val</td><td> Leu</td><td> Xaa</td><td> Xaa</td><td> Thr</td><td> Xaa</td><td> Xaa</td><td> Asp</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Pro</td><td> lie</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Ala</td><td> Met</td><td> Asp</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Xaa</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;210&gt; 11</p> <p>&lt;211&gt; 113</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 11</p> <p>Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15</p> <p>Gin Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Asn lie He His Ser 20 25 30</p> <p>Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45</p> <p>Pro Arg Leu Leu He Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60</p> <p>Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 65 70 75 80</p> <p>Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95</p> <p>Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110</p> <p>Arg</p> <p>&lt;210&gt; 12</p> <p>&lt;211&gt; 123</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 12</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Thr</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Arg</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Val</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Met</td><td> Thr</td><td> Asn</td><td> Met</td><td> Asp</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Pro</td><td> He</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Ala</td><td> Met</td><td> Asp</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Gin</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;210&gt; 13</p> <p>&lt;211&gt; 219</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 13</p> <p>Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15</p> <p>Gin Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Asn He He His Ser 20 25 30</p> <p>- 32</p> <p>021507</p> <table border="1"> <tr><td colspan="2" rowspan="2"> Asn Gly</td><td rowspan="2"> Asn 35</td><td rowspan="2"> Thr</td><td rowspan="2"> Tyr</td><td rowspan="2"> Leu</td><td colspan="10"> Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser</td></tr> <tr><td colspan="2"> 40</td><td colspan="8"> 45</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> He</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Phe</td><td> Gin</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> His</td><td> val</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> He</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> lie</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 125</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Cys</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Asn</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> </td><td> 130</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 135</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 140</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Gly</td><td> Ala</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Trp</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> 145</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 150</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 155</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 160</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Glu</td><td> Gin</td><td> Asp</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 165</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 170</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 175</td><td> </td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 180</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 185</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 190</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Lys</td><td> His</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Ala</td><td> Cys</td><td> Glu</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> His</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 195</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 200</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 205</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Phe</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Gly</td><td> Glu</td><td> Cys</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>210 215</p> <p>&lt;210&gt; 14 &lt;211&gt; 453 &lt;212&gt; БЕЛОК</p> <table border="1"> <tr><td> &lt;213&gt;</td><td> Искусственная</td><td> последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;223&gt;</td><td> Синтетическое</td><td> гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt;</td><td> 14</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> Glu Val Thr Leu Lys</td><td> Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu</td></tr> <tr><td> 1</td><td> 5</td><td> 10 15</td></tr> <tr><td colspan="2"> Thr Leu Thr Leu Thr</td><td> Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 20</td><td> 25 30</td></tr> <tr><td colspan="2"> Gly Met Gly Val Ser</td><td> Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> 35</td><td> 40 45</td></tr> <tr><td colspan="2"> Trp Leu Ala His He</td><td> Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser</td></tr> </table> <p>50 55 60</p> <table border="1"> <tr><td> Leu 65</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr 70</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr 75</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Val 80</td></tr> <tr><td> Val</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Met</td><td> Thr 85</td><td> Asn</td><td> Met</td><td> Asp</td><td> Pro</td><td> Val 90</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Thr</td><td> Tyr 95</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Arg 100</td><td> Pro</td><td> He</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Val 105</td><td> Leu</td><td> val</td><td> Asp</td><td> Ala</td><td> Met 110</td><td> Asp</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin 115</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Thr 120</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Ala</td><td> Ser 125</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Ser 130</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ala 135</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ser 140</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Thr 145</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Gly</td><td> Cys 150</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Tyr 155</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Val 160</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> Asn 165</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Thr 170</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> His</td><td> Thr 175</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Leu 180</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Leu 185</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser 190</td><td> Val</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Val</td><td> Pro 195</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Gly 200</td><td> Thr</td><td> Gin</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> He 205</td><td> Cys</td><td> Asn</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Asn</td><td> His 210</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Thr 215</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Lys 220</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> Ser 225</td><td> Cys</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Thr</td><td> His 230</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Cys 235</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Leu 240</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Pro</td><td> Ser 245</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Phe</td><td> Pro 250</td><td> Pro</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Lys</td><td> Asp 255</td><td> Thr</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Met</td><td> He</td><td> Ser 260</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Val 265</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Val 270</td><td> Asp</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> His</td><td> Glu 275</td><td> Asp</td><td> Pro</td><td> Glu</td><td> Val</td><td> Lys 280</td><td> Phe</td><td> Asn</td><td> Trp</td><td> Tyr</td><td> Val 285</td><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Glu</td><td> Val 290</td><td> His</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Lys</td><td> Thr 295</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Glu 300</td><td> Gin</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Thr 305</td><td> Tyr</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Ser 310</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Leu 315</td><td> His</td><td> Gin</td><td> Asp</td><td> Trp</td><td> Leu 320</td></tr> <tr><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Glu</td><td> Tyr 325</td><td> Lys</td><td> Cys</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Ser 330</td><td> Asn</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Pro 335</td><td> Ala</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> He</td><td> Glu</td><td> Lys 340</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ala 345</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Arg 350</td><td> Glu</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Tyr 355</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Ser 360</td><td> Arg</td><td> Asp</td><td> Glu</td><td> Leu</td><td> Thr 365</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> Val</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> LyS</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Tyr</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> He</td><td> Ala</td></tr> </table> <p>- 33 021507</p> <table border="1"> <tr><td> 370</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 375</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 380</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Val Glu Trp 385</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Asn 390</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gin</td><td> Asn 395</td><td> Asn</td><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Thr</td><td> Tyr 400</td></tr> <tr><td> Pro Pro Val</td><td> Leu</td><td> Asp 405</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Phe 410</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Lys 415</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> Thr Val Asp</td><td> Lys 420</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Trp</td><td> Gin</td><td> Gin 425</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Val</td><td> Phe</td><td> Ser 430</td><td> Cys</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Val Met His 435</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> His</td><td> Asn 440</td><td> His</td><td> Tyr</td><td> Thr</td><td> Gin</td><td> Lys 445</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Leu Ser Pro 450</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td colspan="3"> &lt;210&gt; 15 &lt;211&gt; 132 &lt;212&gt; БЕЛОК &lt;213&gt; Искусственная</td><td colspan="5"> последовательность</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; СИГНАЛЬНАЯ</p> <p>&lt;222&gt; (1) .. (20)</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; шаъ_пептид</p> <p>&lt;222&gt; (21) .. (132)</p> <p>&lt;400&gt; 15</p> <p>Met Arg Leu Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser -20 -15 -10 -5</p> <table border="1"> <tr><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gly -1</td><td> Asp 1</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Met</td><td> Thr 5</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ser 10</td><td> Leu</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> Val</td><td> Thr</td><td> Pro 15</td><td> Gly</td><td> Glu</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser 20</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Arg</td><td> Ser 25</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Asn</td></tr> <tr><td> lie</td><td> Val 30</td><td> His</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Asn 35</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp 40</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> Pro 45</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Pro</td><td> Gin 50</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Lys 55</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Phe 60</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td><td> Asp 65</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser 70</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp 75</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> lie 80</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala 85</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Val 90</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Phe</td><td> Gin 95</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> His</td><td> Val</td><td> Pro 100</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gin 105</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td></tr> </table> <p>Leu Glu lie Lys 110</p> <p>&lt;210&gt; 16</p> <p>&lt;2U&gt; 142</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; СИГНАЛЬНАЯ</p> <p>&lt;222&gt; (1)..(19)</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; mat__nenTHfl</p> <p>&lt;222&gt; (20)..(142)</p> <p>&lt;400&gt; 16</p> <table border="1"> <tr><td rowspan="2"> Met</td><td rowspan="2"> Lys</td><td rowspan="2"> His</td><td rowspan="2"> Leu</td><td colspan="8"> Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala</td><td colspan="3" rowspan="2"> Ala Pro Arg -5</td><td rowspan="2"> Trp</td></tr> <tr><td colspan="2"> -15</td><td colspan="6"> -10</td></tr> <tr><td> val</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> -1</td><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Glu</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> </td><td> 15</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Met</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> 30</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> lie</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Arg</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td></tr> <tr><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Xie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asn</td><td> Gin</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 80</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> He</td><td> lie</td><td> Tyr</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> 95</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td colspan="2"> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Phe</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>110 115 120</p> <p>&lt;210&gt; 17</p> <p>&lt;211&gt; 131</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Mus musculus</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; СИГНАЛЬНАЯ &lt;222&gt; (1)..(19)</p> <p>- 34 021507</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; таЬ_пептид &lt;222&gt; (20) . . (131)</p> <p>&lt;400&gt; 17</p> <table border="1"> <tr><td> Met</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Val -15</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Leu -10</td><td> Met</td><td> Phe</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Pro -5</td><td> Ala</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Ser -1</td><td> Asp 1</td><td> Val</td><td> Leu</td><td> Met</td><td> Thr 5</td><td> Gin</td><td> Thr</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Ser 10</td><td> Leu</td><td> Pro</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu 15</td><td> Gly</td><td> Asp</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Ser 20</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Arg</td><td> Ser 25</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Asn</td><td> He</td></tr> <tr><td> Val 30</td><td> His</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Asn 35</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp 40</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Lys</td><td> Pro 45</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Pro</td><td> Lys 50</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> lie</td><td> Tyr</td><td> Lys 55</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Phe 60</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td><td> Asp 65</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser 70</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp 75</td><td> Phe</td><td> Thr</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> lie 80</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala 85</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Leu</td><td> Gly</td><td> Val 90</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td></tr> <tr><td> Phe</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> His</td><td> Val</td><td> Pro</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Ala</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Leu</td></tr> </table> <p>95 100 105</p> <p>Glu Leu Lys 110</p> <p>&lt;210&gt; 18 &lt;211&gt; 142 &lt;212&gt; БЕЛОК</p> <table border="1"> <tr><td> &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td></tr> <tr><td> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td></tr> <tr><td> &lt;221&gt; СИГНАЛЬНАЯ</td></tr> <tr><td> &lt;222&gt; (1)..(19)</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td></tr> <tr><td> &lt;221&gt; mat_nenTnr</td></tr> <tr><td> &lt;222&gt; (20).. (142)</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 18</td></tr> <tr><td> Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp</td></tr> <tr><td> -15 -10 -5</td></tr> <tr><td> Val Leu Ser Gin Leu Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys</td></tr> <tr><td> -11 5 10</td></tr> <tr><td> Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu</td></tr> <tr><td> 15 20 25</td></tr> <tr><td> Ser Thr Asn Gly Met Gly Val Ser Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys</td></tr> <tr><td> 30 35 40 45</td></tr> <tr><td> Gly Leu Glu Trp He Gly His He Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr</td></tr> <tr><td> 50 55 60</td></tr> <tr><td> Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Lys</td></tr> <tr><td> 65 70 75</td></tr> <tr><td> Asn Gin Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala</td></tr> <tr><td> 80 85 90</td></tr> <tr><td> Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Arg He He Tyr Asp Val Glu Asp Tyr</td></tr> <tr><td> 95 100 105</td></tr> <tr><td> Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser</td></tr> </table> <p>110 115 120</p> <p>&lt;210&gt; 19</p> <p>&lt;211&gt; 142</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; СИГНАЛЬНАЯ</p> <p>&lt;222&gt; (1)-.(19)</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; тас_пептид</p> <p>&lt;222&gt; (20) . . (142)</p> <p>&lt;400&gt; 19</p> <table border="1"> <tr><td> Met</td><td> Lys</td><td> His</td><td> Leu</td><td> Trp -15</td><td> Phe</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> Leu -10</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Arg -5</td><td> Trp</td></tr> <tr><td> val</td><td> Leu</td><td> Ser -1</td><td> Gin 1</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Gin 5</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Pro</td><td> Gly 10</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Ser 15</td><td> Glu</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Leu 20</td><td> Thr</td><td> Cys</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser 25</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> Ser 30</td><td> Thr</td><td> Asn</td><td> Gly</td><td> Met</td><td> Gly 35</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg 40</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys 45</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td><td> Trp</td><td> Leu 50</td><td> Gly</td><td> His</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Trp 55</td><td> Asp</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Arg 60</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Leu 65</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Thr 70</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr 75</td><td> Ser</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> Asn</td><td> Gin</td><td> Val 80</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Leu</td><td> Ser 85</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Ala 90</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td></tr> </table> <p>- 35 021507</p> <table border="1"> <tr><td colspan="2"> Val Tyr Tyr</td><td rowspan="2"> Cys</td><td colspan="9"> Ala Arg Arg Arg lie He Tyr Asp Val Glu Asp Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> 95</td><td colspan="4"> 100</td><td colspan="5"> 105</td></tr> <tr><td> Phe</td><td> Asp Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> 110</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <table border="1"> <tr><td> &lt;210&gt; 20 &lt;211&gt; 112 &lt;212&gt; БЕЛОК &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;22О&gt;</td></tr> <tr><td> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 20</td></tr> <tr><td> Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly</td></tr> <tr><td> 15 10 15</td></tr> <tr><td> Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser</td></tr> <tr><td> 20 25 30</td></tr> <tr><td> Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser</td></tr> <tr><td> 35 40 45</td></tr> <tr><td> Pro Gin Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro</td></tr> <tr><td> 50 55 60</td></tr> <tr><td> Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie</td></tr> <tr><td> 65 70 75 80</td></tr> <tr><td> Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Ser</td></tr> <tr><td> 85 90 95</td></tr> <tr><td> Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys</td></tr> <tr><td> 100 105 110</td></tr> </table> <table border="1"> <tr><td> &lt;210&gt; 21 &lt;211&gt; 120 &lt;212&gt; БЕЛОК &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td></tr> <tr><td> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 21</td></tr> <tr><td> Gin val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 15 10 15</td></tr> <tr><td> Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser</td></tr> <tr><td> 20 25 30</td></tr> <tr><td> Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu.</td></tr> <tr><td> 35 40 45</td></tr> <tr><td> Trp Leu Ala His Xie Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser</td></tr> <tr><td> 50 55 60</td></tr> <tr><td> Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val</td></tr> <tr><td> 65 70 75 80</td></tr> <tr><td> Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr</td></tr> </table> <p>85 90 95</p> <p>Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin 100 105 110</p> <p>Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120</p> <p>&lt;210&gt; 22</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 22</p> <table border="1"> <tr><td> Gin 1</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val 5</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly 10</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly 15</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu 20</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser 25</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser 30</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser 35</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg 40</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys 45</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val 50</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp 55</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr 60</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Leu 65</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr 70</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr 75</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn 85</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu 90</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr 95</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg 100</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp 105</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp 110</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 23</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 23</p> <p>Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15</p> <p>Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Thr Leu Ser Thr Ser 20 25 30</p> <p>- 36 021507</p> <table border="1"> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser 35</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg 40</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys 45</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> Trp</td><td> val 50</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp 55</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr 60</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Leu 65</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr 70</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Asn 75</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn 85</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu 90</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr 95</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg 100</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp 105</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp 110</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 24</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 24</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> His</td><td> lie</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He</td><td> ser</td><td> Arg</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> ASP</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 25</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 25</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser</td><td rowspan="2"> Gly</td><td colspan="8"> Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="4"> 10</td><td colspan="4"> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> lie</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> lie</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 26</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 26</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> lie</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> </table> <p>100 105 110</p> <p>- 37</p> <p>021507</p> <p>Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120</p> <p>&lt;210&gt; 27</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <table border="1"> <tr><td> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное</td><td> : антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 27</td><td> </td></tr> <tr><td> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly</td><td> Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1 5</td><td> 10 15</td></tr> <tr><td> Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser</td><td> Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser</td></tr> <tr><td> 20 25</td><td> 30</td></tr> <tr><td> Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin</td><td> Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu</td></tr> <tr><td> 35 40</td><td> 45</td></tr> <tr><td> Trp Val Ala His lie Trp Trp Asp Asp</td><td> Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser</td></tr> <tr><td> 50 55</td><td> 60</td></tr> <tr><td> Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys</td><td> Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val</td></tr> <tr><td> 65 70</td><td> 75 80</td></tr> <tr><td> Tyr Leu Gin Met Asn ser Leu Arg Ala</td><td> Glu ASp Thr Ala val Tyr Tyr</td></tr> <tr><td> 85</td><td> 90 95</td></tr> <tr><td> Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp</td><td> Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin</td></tr> <tr><td> 100 105</td><td> 110</td></tr> <tr><td> Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser</td><td> </td></tr> <tr><td> 115 120</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;210&gt; 28</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;211&gt; 120</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;212&gt; БЕЛОК</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 28</td><td> </td></tr> <tr><td> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly</td><td> Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1 5</td><td> 10 15</td></tr> <tr><td> Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser</td><td> Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser</td></tr> <tr><td> 20 25</td><td> 30</td></tr> <tr><td> Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin</td><td> Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu</td></tr> <tr><td> 35 40</td><td> 45</td></tr> <tr><td> Trp Leu Ala His lie Trp Trp Asp Asp</td><td> Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser</td></tr> <tr><td> 50 55</td><td> 60</td></tr> <tr><td> Leu Lys Ser Arg Phe Thr lie Ser Lys</td><td> Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val</td></tr> <tr><td> 65 70</td><td> 75 80</td></tr> <tr><td> Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala</td><td> Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr</td></tr> <tr><td> 85</td><td> 90 95</td></tr> <tr><td> Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp</td><td> Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin</td></tr> <tr><td> 100 105</td><td> 110</td></tr> <tr><td> Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser</td><td> </td></tr> <tr><td> 115 120</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;210&gt; 29</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;211&gt; 120</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;212&gt; БЕЛОК</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> &lt;400&gt; 29</td><td> </td></tr> <tr><td> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly</td><td> Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1 5</td><td> 10 15</td></tr> <tr><td> Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser</td><td> Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser</td></tr> <tr><td> 20 25</td><td> 30</td></tr> <tr><td> Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin</td><td> Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu</td></tr> <tr><td> 35 40</td><td> 45</td></tr> <tr><td> Trp Leu Ala His lie Trp Trp Asp Asp</td><td> Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser</td></tr> <tr><td> 50 55</td><td> 60</td></tr> <tr><td> Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys</td><td> Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu</td></tr> <tr><td> 65 70</td><td> 75 80</td></tr> <tr><td> Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala</td><td> Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr</td></tr> <tr><td> 85</td><td> 90 95</td></tr> <tr><td> Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp</td><td> Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin</td></tr> <tr><td> 100 105</td><td> 110</td></tr> <tr><td> Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser</td><td> </td></tr> <tr><td> 115 120</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;210&gt; 30</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;211&gt; 120</td><td> </td></tr> <tr><td> &lt;212&gt; БЕЛОК</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt;</td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> &lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</td></tr> </table> <p>&lt;400&gt; 30</p> <p>- 38 021507</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> lie</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 31</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 31</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 32</p> <p>&lt;211&gt; 121</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 32</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser</td><td rowspan="2"> Gly</td><td colspan="8"> Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="6"> 10</td><td colspan="2"> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> Xie</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> lie</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> AS»</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> val</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 33</p> <p>&lt;211&gt; 121</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <table border="1"> <tr><td> &lt;213&gt; Искусственная</td><td> последовательность</td></tr> <tr><td> &lt;220&gt; &lt;223&gt; Синтетическое &lt;400&gt; 33</td><td> гуманизированное антитело</td></tr> <tr><td> Gin Val Gin Leu Val 1 5</td><td> Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 10 15</td></tr> <tr><td> Ser Leu Arg Leu Ser 20</td><td> Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 23 30</td></tr> <tr><td> Gly Met Ser Val Gly 35</td><td> Trp He Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 45</td></tr> <tr><td> Tarp Val Ala His He 50</td><td> Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 55 60</td></tr> <tr><td> Leu Lys Ser Arg Phe 65</td><td> Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val 70 75 80</td></tr> </table> <p>- 39 021507</p> <p>Туг Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95</p> <p>Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin 100 105 110</p> <p>Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Val 115 120</p> <p>&lt;210&gt; 34</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 34</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> lie</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;210&gt; 35</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 35</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 115</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 120</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;210&gt; 36</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 36</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 37 &lt;211&gt; 120 &lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>- 40 021507</p> <p>&lt;2L3&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;4t&gt;0&gt; 37</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Gia Val Gin Leu Val Glu Ser</td><td rowspan="2"> Gly</td><td colspan="8"> Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="4"> 10</td><td colspan="4"> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> lie</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Туг</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 38</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 38</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser</td><td rowspan="2"> Gly</td><td colspan="8"> Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="4"> 10</td><td colspan="4"> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 39</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 39</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Gin Val Gin Leu Val Glu Ser</td><td rowspan="2"> Gly</td><td colspan="8"> Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="6"> 10</td><td colspan="2"> 15</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Val</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 40</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 40</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> He</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> </table> <p>50 55 60</p> <p>- 41</p> <p>021507</p> <p>Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val 65 70 75 80</p> <p>Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr</p> <p>85 90 95</p> <p>Cys Ala Arg Arg Thr Thr Thr Ala Asp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gin</p> <p>100 105 110</p> <p>Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser</p> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 41</p> <p>&lt;211&gt; 120</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 41</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Arg</td></tr> <tr><td> 1</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 5</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 10</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 15</td><td> </td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Met</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Trp</td><td> He</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Trp</td><td> Leu</td><td> Ala</td><td> His</td><td> lie</td><td> Trp</td><td> Trp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Asp</td><td> Lys</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Asn</td><td> Pro</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Thr</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Arg</td><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Asp</td><td> Tyr</td><td> Phe</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Trp</td><td> Gly</td><td> Gin</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>115 120</p> <p>&lt;210&gt; 42</p> <p>&lt;211&gt; 113</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (2)</p> <p>&lt;223&gt; Val или lie</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (7)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (14)</p> <p>&lt;223&gt; Thr или Ser</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (15)</p> <p>&lt;223&gt; Leu или Pro</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (30)</p> <p>&lt;223&gt; lie или Val</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (50)</p> <p>&lt;223&gt; Arg, Gin или Lys</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (88)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (105)</p> <p>&lt;223&gt; Gin или Gly</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (108)</p> <p>&lt;223&gt; Lys или Arg</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК</p> <p>&lt;222&gt; (109)</p> <p>&lt;223&gt; Val или Leu</p> <p>&lt;400&gt; 42</p> <p>Asp Xaa Val Met Thr Gin Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa Gly 15 10 15</p> <p>Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Xaa Tyr Ser 20 25 30</p> <p>Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45</p> <p>Pro Xaa Leu Leu He Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60</p> <p>Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie</p> <p>- 42 021507</p> <p>65 70 75 80</p> <p>Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gin Ser 85 90 95</p> <p>Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Glu lie Lys 100 105 110</p> <p>Arg</p> <p>&lt;210&gt; 43 &lt;211&gt; 112 &lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (1)</p> <p>&lt;223&gt; Glu или Gin</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (7)</p> <p>&lt;223&gt; Ser или Leu</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (46)</p> <p>&lt;223&gt; Glu, Val, Asp или Ser</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (63)</p> <p>&lt;223&gt; Thr или Ser</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (75)</p> <p>&lt;223&gt; Ala, Ser, Val или Thr</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (76)</p> <p>&lt;223&gt; Lys или Arg</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (89)</p> <p>&lt;223&gt; Glu или Asp</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;221&gt; МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК &lt;222&gt; (107)</p> <p>&lt;223&gt; Leu или Thr</p> <p>&lt;400&gt; 43</p> <table border="1"> <tr><td rowspan="2"> xaa Val 1</td><td rowspan="2"> Gin</td><td colspan="2"> Leu Val Glu Xaa Gly Gly Gly</td><td rowspan="2"> Leu</td><td rowspan="2"> Val Gin Pro</td><td rowspan="2"> Gly 15</td><td rowspan="2"> Gly</td></tr> <tr><td> 5</td><td> 10</td></tr> <tr><td> Ser Leu</td><td> Arg</td><td> Leu Ser Cys 20</td><td> Ala Ala Ser Gly 25</td><td> Phe</td><td> Thr Phe Ser 30</td><td> Arg</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Ser Met</td><td> Ser 35</td><td> Trp Val Arg</td><td> Gin Ala Pro Gly 40</td><td> Lys</td><td> Gly Leu Xaa 45</td><td> Leu</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Ala Gin 50</td><td> He</td><td> Asn Ser Val</td><td> Gly Asn Ser Thr 55</td><td> Tyr</td><td> Tyr Pro Asp 60</td><td> Xaa</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Lys Gly 65</td><td> Arg</td><td> Phe Thr lie 70</td><td> Ser Arg Asp Asn</td><td> Xaa 75</td><td> Xaa Asn Thr</td><td> Leu</td><td> Tyr 80</td></tr> <tr><td> Leu Gin</td><td> Met</td><td> Asn Ser Leu 85</td><td> Arg Ala Xaa Asp 90</td><td> Thr</td><td> Ala Val Tyr</td><td> Tyr 95</td><td> Cys</td></tr> <tr><td colspan="4"> Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 &lt;210&gt; 44 &lt;211&gt; 113 &lt;212&gt; БЕЛОК &lt;213&gt; Искусственная последовательность</td><td> Xaa</td><td> Val Thr Val 110</td><td> Ser</td><td> Ser</td></tr> </table> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 44</p> <table border="1"> <tr><td colspan="7"> Asp Val Val Met Thr Gin Ser</td><td rowspan="2"> Pro</td><td colspan="8"> Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly</td></tr> <tr><td> 1</td><td colspan="6"> 5</td><td colspan="4"> 10</td><td colspan="4"> 15</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> He</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Arg</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> His</td><td> Trp</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> lie</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> Val</td><td> Pro</td><td> Trp</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> He</td><td> Lys</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Arg</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>&lt;210&gt; 45</p> <p>- 43</p> <p>021507</p> <p>&lt;211&gt; 112</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 45</p> <table border="1"> <tr><td> Glu 1</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val 5</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly 10</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly 15</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu 20</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Ser 25</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser 30</td><td> Arg</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Met</td><td> Ser 35</td><td> Trp</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala 40</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu 45</td><td> Glu</td><td> Leu</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Gin 50</td><td> He</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> val</td><td> Gly 55</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr 60</td><td> Pro</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Lys 65</td><td> Gly</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> He 70</td><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ala 75</td><td> Lys</td><td> Asn</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Tyr 80</td></tr> <tr><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Met</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Ala</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td></tr> </table> <p>85 90 95</p> <p>Ala Ser Gly Asp Туг Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110</p> <p>&lt;210&gt; 46</p> <p>&lt;211&gt; 219</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 46</p> <p>Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15</p> <table border="1"> <tr><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Ala</td><td> Ser</td><td> lie</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Arg</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 20</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 25</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 30</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Tyr</td><td> Leu</td><td> His</td><td> Trp</td><td> Phe</td><td> Leu</td><td> Gin</td><td> Lys</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> 35</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 40</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 45</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Leu</td><td> Leu</td><td> He</td><td> Tyr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Ser</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Pro</td></tr> <tr><td> </td><td> 50</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 55</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 60</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Asp</td><td> Arg</td><td> Phe</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Asp</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Lys</td><td> He</td></tr> <tr><td> 65</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 70</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 75</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 80</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Arg</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Glu</td><td> Asp</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Cys</td><td> Ser</td><td> Gin</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 85</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 90</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 95</td><td> </td></tr> <tr><td> Thr</td><td> His</td><td> val</td><td> Pro</td><td> Trp</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Gly</td><td> Gin</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Val</td><td> Glu</td><td> He</td><td> Lys</td></tr> </table> <table border="1"> <tr><td> </td><td> </td><td> </td><td> 100</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 105</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> 110</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Arg</td><td> Thr</td><td> Val 115</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Pro</td><td> Ser</td><td> Val 120</td><td> Phe</td><td> He</td><td> Phe</td><td> Pro</td><td> Pro 125</td><td> Ser</td><td> Asp</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> Gin</td><td> Leu 130</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Thr</td><td> Ala 135</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Val</td><td> Cys</td><td> Leu 140</td><td> Leu</td><td> Asn</td><td> Asn</td><td> Phe</td></tr> <tr><td> Tyr 145</td><td> Pro</td><td> Arg</td><td> Glu</td><td> Ala</td><td> Lys 150</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Trp</td><td> Lys</td><td> Val 155</td><td> Asp</td><td> Asn</td><td> Ala</td><td> Leu</td><td> Gin 160</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Gin 165</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Glu 170</td><td> Gin</td><td> Asp</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Asp 175</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Ser</td><td> Leu 180</td><td> Ser</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Leu</td><td> Thr 185</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Lys</td><td> Ala</td><td> Asp 190</td><td> Tyr</td><td> Glu</td></tr> <tr><td> Lys</td><td> His</td><td> Lys 195</td><td> Val</td><td> Tyr</td><td> Ala</td><td> Cys</td><td> Glu 200</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> His</td><td> Gin</td><td> Gly 205</td><td> Leu</td><td> Ser</td><td> Ser</td></tr> <tr><td> Pro</td><td> Val</td><td> Thr</td><td> Lys</td><td> Ser</td><td> Phe</td><td> Asn</td><td> Arg</td><td> Gly</td><td> Glu</td><td> Cys</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>210 215</p> <p>&lt;210&gt; 47</p> <p>&lt;211&gt; 442</p> <p>&lt;212&gt; БЕЛОК</p> <p>&lt;213&gt; Искусственная последовательность</p> <p>&lt;220&gt;</p> <p>&lt;223&gt; Синтетическое гуманизированное антитело</p> <p>&lt;400&gt; 47</p> <table border="1"> <tr><td> Glu 1</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Leu</td><td> Val 5</td><td> Glu</td><td> Ser</td><td> Gly</td><td> Gly</td><td> Gly 10</td><td> Leu</td><td> Val</td><td> Gin</td><td> Pro</td><td> Gly 15</td><td> Gly</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Leu</td><td> Arg</td><td> Leu 20</td><td> Ser</td><td> Cys</td><td> Ala</td><td> Ala</td><td> Ser 25</td><td> Gly</td><td> Phe</td><td> Thr</td><td> Phe</td><td> Ser 30</td><td> Arg</td><td> Tyr</td></tr> <tr><td> Ser</td><td> Met</td><td> Ser 35</td><td> Trp</td><td> Val</td><td> Arg</td><td> Gin</td><td> Ala 40</td><td> Pro</td><td> Gly</td><td> Lys</td><td> Gly</td><td> Leu 45</td><td> Glu</td><td> Leu</td><td> Val</td></tr> <tr><td> Ala</td><td> Gin</td><td> lie</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Val</td><td> Gly</td><td> Asn</td><td> Ser</td><td> Thr</td><td> Tyr</td><td> Tyr</td><td> Pro</td><td> Asp</td><td> Thr</td><td> Val</td></tr> </table> <p>50 55 60</p> <p>Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80</p> <p>Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95</p> <p>Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110</p> <p>Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 115 120 125</p> <p>Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr</p> <p>- 44</p> <p>021507</p> <table border="1"> <tr><td> <p></p></td><td> <p>130</p></td><td> <p>135</p></td><td> <p>140</p></td></tr> <tr><td> <p>Phe</p> <p>145</p></td><td> <p>Pro Glu Pro Val Thr 150</p></td><td> <p>Val Ser</p></td><td> <p>Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 155 160</p></td></tr> <tr><td> <p>Gly</p></td><td> <p>Val His Thr Phe Pro 165</p></td><td> <p>Ala Val</p></td><td> <p>Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 170 175</p></td></tr> <tr><td> <p>Leu</p></td><td> <p>Ser Ser Val Val Thr 180</p></td><td> <p>Val Pro</p></td><td> <p>Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 185 190</p></td></tr> <tr><td> <p>Туг</p></td><td> <p>lie Cys Asn Val Asn 195</p></td><td> <p>His Lys 200</p></td><td> <p>Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 205</p></td></tr> <tr><td> <p>Lys</p></td><td> <p>Val Glu Pro Lys Ser 210</p></td><td> <p>Cys Asp 215</p></td><td> <p>Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 220</p></td></tr> <tr><td> <p>Pro</p> <p>225</p></td><td> <p>Ala Pro Glu Leu Leu 230</p></td><td> <p>Gly Gly</p></td><td> <p>Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 235 240</p></td></tr> <tr><td> <p>Lys</p></td><td> <p>Pro Lys Asp Thr Leu 245</p></td><td> <p>Met He</p></td><td> <p>Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 250 255</p></td></tr> <tr><td> <p>Val</p></td><td> <p>Val Val Asp Val Ser 260</p></td><td> <p>His Glu</p></td><td> <p>Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 265 270</p></td></tr> <tr><td> <p>Tyr</p></td><td> <p>Val Asp Gly Val Glu 275</p></td><td> <p>Val His 280</p></td><td> <p>Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 285</p></td></tr> <tr><td> <p>Glu</p></td><td> <p>Gin Tyr Asn Ser Thr 290</p></td><td> <p>Tyr Arg 295</p></td><td> <p>Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 300</p></td></tr> <tr><td> <p>His</p> <p>305</p></td><td> <p>Gin Asp Trp Leu Asn 31C</p></td><td> <p>Gly Lys</p> <p>1</p></td><td> <p>Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 315 320</p></td></tr> <tr><td> <p>Lys</p></td><td> <p>Ala Leu Pro Ala Pro 325</p></td><td> <p>He Glu</p></td><td> <p>Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly 330 335</p></td></tr> <tr><td> <p>Gin</p></td><td> <p>Pro Arg Glu Pro Gin 340</p></td><td> <p>Val Tyr</p></td><td> <p>Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 345 350</p></td></tr> <tr><td> <p>Leu</p></td><td> <p>Thr Lys Asn Gin Val 355</p></td><td> <p>Ser Leu 360</p></td><td> <p>Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 365</p></td></tr> <tr><td> <p>Pro</p></td><td> <p>Ser Asp lie Ala Val 370</p></td><td> <p>Glu Trp 375</p></td><td> <p>Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 380</p></td></tr> <tr><td> <p>Asn</p> <p>385</p></td><td> <p>Tyr Lys Thr Thr Pro 390</p></td><td> <p>Pro Val</p></td><td> <p>Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 395 400</p></td></tr> <tr><td> <p>Leu</p></td><td> <p>Tyr Ser Lys Leu Thr 405</p></td><td> <p>Val Asp</p></td><td> <p>Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 410 415</p></td></tr> <tr><td> <p>Val</p> <p>Gin</p></td><td colspan="3"> <p>Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 420 425 430</p> <p>Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys</p> <p>435 440</p>

Claims (19)

  1. <claim-text>ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ</claim-text></td></tr> </table> <claim-text>1. Стабилизированный препарат, содержащий</claim-text> <claim-text>(a) гуманизированное анти-Αβ антитело в концентрации от 0,1 до 100 мг/мл, которое содержит легкую цепь, содержащую вариабельную область легкой цепи, имеющую остатки 1-112 SEQ ID NO:1, и константную область легкой цепи; и тяжелую цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, имеющую остатки 1-119 SEQ ID NO:2, и константные области тяжелой цепи;</claim-text> <claim-text>(b) гистидин в концентрации от 5 до 15 мМ;</claim-text> <claim-text>(c) маннит в концентрации 2 до 6% вес./об.;</claim-text> <claim-text>(d) метионин в концентрации от 5 до 15 мМ и</claim-text> <claim-text>(e) полисорбат в концентрации от 0,001 до 0,01% вес./об.; причем рН препарата составляет около 5,5-6,5.</claim-text>
  2. 2. Препарат по п.1, содержащий гистидин в концентрации 10 мМ.
  3. 3. Препарат по п.1 или 2, содержащий маннит в концентрации 4% вес./об.
  4. 4. Препарат по любому из пп.1-3, содержащий полисорбат в концентрации 0,005% вес./об.
  5. 5. Препарат по любому из пп.1-4, содержащий метионин в концентрации 10 мМ.
  6. 6. Препарат по п.1, в котором гуманизированное антитело содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотные остатки 1-448 последовательности SEQ ID NO:2.
  7. 7. Препарат по п.6, содержащий гуманизированное антитело в концентрации от 17 до 23 мг/мл.
  8. 8. Препарат по п.1, который дополнительно содержит от 2 до 6% вес./об. сахарозы.
  9. 9. Дозированная лекарственная форма, содержащая стабилизированный препарат по любому из пп.1-8, который содержит 10-250 мг гуманизированного антитела.
  10. 10. Дозированная лекарственная форма по п.9, в которой количество гуманизированного антитела составляет 80-120 мг.
  11. 11. Фармацевтический набор, содержащий
    (a) ампулу, содержащую дозированную лекарственную форму по п.9; и
    (b) этикетку с инструкцией по применению надлежащий дозы, необходимой для получения дозы антитела 0,0001-100 мг/кг веса пациента.
  12. 12. Набор по п.11, в котором доза составляет 0,15-5 мг/кг.
    - 45 021507
  13. 13. Набор по п.12, в котором доза составляет 0,5-3 мг/кг.
  14. 14. Набор по п.11, в котором доза составляет 1-2 мг/кг.
  15. 15. Набор по п.11, в котором доза составляет от 0,1 до 25 мг.
  16. 16. Набор по п.11, в котором этикетка дополнительно содержит инструкцию для введения дозы
    подкожно.
  17. 17. Набор по п.11, в котором этикетка дополнительно содержит инструкцию для введения дозы внутривенно.
  18. 18. Применение стабилизированного препарата по любому из пп.1-8 для получения лекарственного
    средства для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося отложениями Αβ пептида.
  19. 19. Применение по и. 18, в котором заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
EA201100180A 2005-01-28 2006-01-27 Препарат антитела против а бета пептида EA021507B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64863105P 2005-01-28 2005-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100180A1 EA201100180A1 (ru) 2011-10-31
EA021507B1 true EA021507B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=36686080

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701596A EA015147B1 (ru) 2005-01-28 2006-01-27 Стабилизированные препараты антител к бета-амилоидному пептиду и их применение
EA201100180A EA021507B1 (ru) 2005-01-28 2006-01-27 Препарат антитела против а бета пептида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701596A EA015147B1 (ru) 2005-01-28 2006-01-27 Стабилизированные препараты антител к бета-амилоидному пептиду и их применение

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7635473B2 (ru)
EP (2) EP1853310B1 (ru)
JP (1) JP4977625B2 (ru)
KR (1) KR101188060B1 (ru)
CN (2) CN103768009B (ru)
AR (1) AR052198A1 (ru)
AU (1) AU2006211184B8 (ru)
BR (1) BRPI0607039A2 (ru)
CA (1) CA2593122C (ru)
DK (1) DK1853310T3 (ru)
DO (1) DOP2006000021A (ru)
EA (2) EA015147B1 (ru)
ES (1) ES2391407T3 (ru)
GT (1) GT200600031A (ru)
HK (3) HK1108132A1 (ru)
IL (1) IL184599A (ru)
JO (1) JO2740B1 (ru)
MX (1) MX2007009050A (ru)
MY (1) MY177052A (ru)
NO (1) NO20073305L (ru)
NZ (1) NZ556393A (ru)
PE (1) PE20060879A1 (ru)
PL (1) PL1853310T3 (ru)
PT (1) PT1853310E (ru)
SI (1) SI1853310T1 (ru)
TW (1) TWI398263B (ru)
UA (1) UA87549C2 (ru)
UY (1) UY29351A1 (ru)
WO (1) WO2006083689A2 (ru)
ZA (1) ZA200705710B (ru)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7964192B1 (en) * 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CA2414772C (en) * 2000-07-07 2011-06-28 Jan Naslund Prevention and treatment of alzheimer's disease
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ567324A (en) * 2003-02-01 2009-08-28 Wyeth Corp Active immunization to generate antibodies to soluble A-beta
PE20050627A1 (es) * 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
CA2582194A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neuralab Limited Methods and compositions for improving recombinant protein production
AR052051A1 (es) 2004-12-15 2007-02-28 Neuralab Ltd Anticuerpos ab humanizados usados en mejorar la cognicion
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
UY29504A1 (es) 2005-04-29 2006-10-31 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos.
AR053633A1 (es) * 2005-06-17 2007-05-09 Wyeth Corp Metodos para purificar proteinas que contienen una region fc
DK1976877T4 (en) 2005-11-30 2017-01-16 Abbvie Inc Monoclonal antibodies to amyloid beta protein and uses thereof
PL1954718T3 (pl) 2005-11-30 2015-04-30 Abbvie Inc Przeciwciała skierowane przeciwko A globulomerowi, ich reszty wiążące antygeny, odpowiednie hybrydomy, kwasy nukleinowe, wektory, komórki gospodarze, sposoby wytwarzania tych przeciwciał, kompozycje zawierające te przeciwciała, zastosowania tych przeciwciał i sposoby stosowania tych przeciwciał
CA2632822C (en) 2005-12-12 2018-08-28 Ruth Greferath A beta 1-42 specific monoclonal antibodies with therapeutic properties
DE602007011415D1 (de) * 2006-03-23 2011-02-03 Bioartic Neuroscience Ab Verbesserte protofibrilselektive antikörper und deren verwendung
WO2010044803A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
CN101553504A (zh) * 2006-12-11 2009-10-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Aβ抗体胃肠外制剂
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
BRPI0810118A8 (pt) * 2007-04-18 2015-09-29 Janssen Alzheimer Immunotherap Método para tratar doença, método para efetuar profilaxia contra caa, uso de um agente, método para reduzir amilóide vascular em um paciente, e, kit para tratamento
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US7951368B2 (en) * 2007-06-25 2011-05-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
JP5889529B2 (ja) * 2007-07-27 2016-03-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー アミロイド原性疾患の処置
WO2009037190A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for il-ir antibody
NZ585110A (en) * 2007-10-05 2012-09-28 Genentech Inc Method and compositions for diagnosis and treatment of amyloidosis
US9403902B2 (en) 2007-10-05 2016-08-02 Ac Immune S.A. Methods of treating ocular disease associated with amyloid-beta-related pathology using an anti-amyloid-beta antibody
BRPI0818623A2 (pt) * 2007-10-05 2017-05-23 Ac Immune Sa composição farmacêutica, e, métodos para reduzir a carga da placa na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para reduzir a quantidade de placas na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para diminuir a quantidade total de amilóide-beta solúvel na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para prevenir, tratar e/ou aliviar os efeitos de uma doença ocular associada com anormalidades patológicas/mudanças no tecido do sistema visual, para monitorar doença ocular residual mínima associada com anormalidades patológicas/mudanças nos tecidos do sistema visual, para predizer responsividade de um paciente, e para reter ou diminuir a pressão ocular nos olhos de um animal
JO3076B1 (ar) * 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
AU2016208353B2 (en) * 2007-10-17 2017-07-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Immunotherapy regimes dependent on ApoE status
RU2553225C2 (ru) 2008-05-23 2015-06-10 Сива Корпорейшн Способ облегчения регенерации
US20110092436A1 (en) * 2008-06-12 2011-04-21 Affiris Ag Compounds for treating symptoms associated with parkinson's disease
CN103599541A (zh) * 2008-09-10 2014-02-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
EP2196476A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
EP2542257B1 (en) 2010-03-01 2017-07-05 Bayer Healthcare LLC Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi)
PE20130527A1 (es) 2010-03-03 2013-05-09 Boehringer Ingelheim Int Polipeptidos de union a a-beta biparatopicos
JP2013523182A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 アボット・ラボラトリーズ アミロイドベータ結合タンパク質
CA2806909C (en) 2010-07-30 2019-12-17 Ac Immune S.A. Safe and functional humanized antibodies
EP2603524A1 (en) 2010-08-14 2013-06-19 AbbVie Inc. Amyloid-beta binding proteins
CN103282042B (zh) * 2010-09-17 2014-12-10 巴克斯特国际公司 通过具有组氨酸的水性制剂在弱酸性至中性pH稳定的免疫球蛋白
JO3400B1 (ar) * 2010-09-30 2019-10-20 Ferring Bv مركب صيدلاني من كاربيتوسين
US8721571B2 (en) 2010-11-22 2014-05-13 Siwa Corporation Selective removal of cells having accumulated agents
EP2471554A1 (en) 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
SG193564A1 (en) * 2011-03-25 2013-10-30 Genentech Inc Novel protein purification methods
CA2831572C (en) 2011-05-02 2019-11-26 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
EP2704742B1 (en) * 2011-05-02 2017-07-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulation for anti- 4 7 antibody
UY34105A (es) 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept
KR102196009B1 (ko) 2011-10-25 2021-01-04 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 항체 제형 및 방법
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
AR093297A1 (es) 2012-10-31 2015-05-27 Amgen Res (Munich) Gmbh Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf
US9833410B2 (en) 2012-10-31 2017-12-05 Takeda Gmbh Lyophilized formulation comprising GM-CSF neutralizing compound
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
US20140314741A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Developmen Center For Biotechnology Human Antibody against Interleukin-20 and Treatment for Inflammatory Diseases
US10745475B2 (en) 2013-08-30 2020-08-18 Takeda Gmbh Antibodies neutralizing GM-CSF for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics
TWI694836B (zh) * 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
PL3166970T3 (pl) 2014-07-10 2021-09-13 Bioarctic Ab Ulepszone przeciwciała wiążące protofibryle a-beta
EP3209682B1 (en) 2014-10-24 2020-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
US9993535B2 (en) 2014-12-18 2018-06-12 Siwa Corporation Method and composition for treating sarcopenia
US10358502B2 (en) 2014-12-18 2019-07-23 Siwa Corporation Product and method for treating sarcopenia
US11091543B2 (en) * 2015-05-07 2021-08-17 Swedish Orphan Biovitrum Ag Methods, compositions and dosing regimens for treating or preventing interferon-gamma related indications
KR20180004254A (ko) * 2015-05-07 2018-01-10 노비뮨 에스 에이 높은 수준의 cxcl9 및 다른 바이오마커를 갖는 환자에서의 질병의 진단 및 치료를 위한 방법 및 조성물
AR104847A1 (es) 2015-06-17 2017-08-16 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpo anti-cgrp
NZ737205A (en) 2015-06-24 2024-07-26 F Hoffmann La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MY192668A (en) 2015-10-02 2022-08-30 Hoffmann La Roche Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
RU2728964C2 (ru) 2016-02-19 2020-08-03 Сива Корпорейшн Способ и композиция для лечения рака, уничтожения метастатических раковых клеток и профилактики метастазов рака, используя антитела к конечным продуктам повышенного гликирования ( AGE)
GB201604124D0 (en) * 2016-03-10 2016-04-27 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical formulation
CA3057829A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Siwa Corporation Anti-age antibodies for treating neurodegenerative disorders
US11213585B2 (en) 2016-06-23 2022-01-04 Siwa Corporation Vaccines for use in treating various diseases and disorders
US10995151B1 (en) 2017-01-06 2021-05-04 Siwa Corporation Methods and compositions for treating disease-related cachexia
US10925937B1 (en) 2017-01-06 2021-02-23 Siwa Corporation Vaccines for use in treating juvenile disorders associated with inflammation
US10858449B1 (en) 2017-01-06 2020-12-08 Siwa Corporation Methods and compositions for treating osteoarthritis
US10961321B1 (en) 2017-01-06 2021-03-30 Siwa Corporation Methods and compositions for treating pain associated with inflammation
WO2018187074A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
BR112019021471A2 (pt) 2017-04-13 2020-05-12 Siwa Corporation Anticorpo monoclonal humanizado de produto final da glicação avançada
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
EP3672632A1 (en) * 2017-08-22 2020-07-01 Biogen MA Inc. Pharmaceutical compositions and dosage regimens containing anti-alpha(v)beta(6) antibodies
JOP20200041A1 (ar) 2017-08-22 2020-02-20 Biogen Ma Inc تركيبات صيدلية تحتوي على أجسام مضادة لبيتا نشوي
BR112020005335A2 (pt) * 2017-09-19 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. métodos para reduzir a formação de partículas e composições formadas pelos mesmos
GB201721846D0 (en) * 2017-12-22 2018-02-07 Arecor Ltd Novel composition
US11518801B1 (en) 2017-12-22 2022-12-06 Siwa Corporation Methods and compositions for treating diabetes and diabetic complications
CN113474360A (zh) 2019-02-18 2021-10-01 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
TW202216760A (zh) 2020-07-23 2022-05-01 愛爾蘭商歐薩爾普羅席納有限公司 抗類澱粉β (ABETA)抗體

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0597101A1 (en) * 1991-07-20 1994-05-18 Hagiwara, Yoshihide Stabilized human monoclonal antibody preparation
WO2003009817A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2003016466A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
WO2003039485A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
US20030202972A1 (en) * 1995-07-27 2003-10-30 Genentech, Inc. Protein formulation
WO2003105894A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-rsv antibody formulations
WO2004055164A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US20040197324A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP2727112B2 (ja) * 1988-04-26 1998-03-11 コニカ株式会社 安定なペルオキシダーゼ組成物及び安定な抗体組成物
EP0768377A1 (en) 1988-09-02 1997-04-16 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
JPH06508511A (ja) 1990-07-10 1994-09-29 ケンブリッジ　アンティボディー　テクノロジー　リミティド 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
DK1279731T3 (da) 1991-03-01 2007-09-24 Dyax Corp Fremgangsmåde til udvikling af bindende miniproteiner
DK1471142T3 (da) 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5358708A (en) * 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
US6270757B1 (en) 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
US5688651A (en) * 1994-12-16 1997-11-18 Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. Prevention of protein aggregation
AU695129B2 (en) * 1995-02-06 1998-08-06 Genetics Institute, Llc Formulations for IL-12
US5786180A (en) * 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
JP2002514919A (ja) 1997-04-04 2002-05-21 バイオサイト ダイアグノスティックス，インコーポレイテッド 多価ライブラリーおよびポリクローナルライブラリー
ES2190087T3 (es) 1997-06-13 2003-07-16 Genentech Inc Formulacion estabilizada de un anticuerpo.
US5994511A (en) * 1997-07-02 1999-11-30 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides
US6787523B1 (en) * 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6761888B1 (en) * 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US6913745B1 (en) * 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US7790856B2 (en) * 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6750324B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6710226B1 (en) * 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US6743427B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-01 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US7588766B1 (en) 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
DE1033998T1 (de) 1997-12-03 2001-05-23 Brigham And Women's Hospital, Boston Methode zur unterdrückung von beta-amyloid-verwandten veränderungen in alzheimer
US20050059591A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20050059802A1 (en) * 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US7282570B2 (en) * 1999-04-20 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US6787637B1 (en) * 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
US6582945B1 (en) * 1999-06-16 2003-06-24 Boston Biomedical Research Institute Immunological control of β-amyloid levels in vivo
BR0012429A (pt) 1999-07-15 2002-09-17 Genetics Inst Fórmulações para il-11
WO2001062801A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Washington University Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide
JP2003516929A (ja) * 2000-06-01 2003-05-20 ニユーララブ・リミテツド アミロイド形成性疾患の予防および治療
US7700751B2 (en) * 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
PE20020574A1 (es) * 2000-12-06 2002-07-02 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta
US6916745B2 (en) * 2003-05-20 2005-07-12 Fairchild Semiconductor Corporation Structure and method for forming a trench MOSFET having self-aligned features
ES2312569T3 (es) 2001-04-30 2009-03-01 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados.
ES2437875T3 (es) 2001-04-30 2014-01-14 Eli Lilly And Company Anticuerpos humanizados que reconocen el péptido beta-amiloide
GB0113179D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
US20060073149A1 (en) 2001-08-17 2006-04-06 Bales Kelly R Rapid improvement of cognition in condition related to abeta
US20030171556A1 (en) * 2001-12-13 2003-09-11 Chi-Bom Chae Beta-amyloid binding factors and inhibitors thereof
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
MY139983A (en) * 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
NZ567324A (en) * 2003-02-01 2009-08-28 Wyeth Corp Active immunization to generate antibodies to soluble A-beta
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
SG182163A1 (en) 2003-12-17 2012-07-30 Wyeth Corp Immunogenic peptide carrier conjugates and methods of producing same
MY144231A (en) 2003-12-17 2011-08-15 Wyeth Corp Aß IMMUNOGENIC PEPTIDE CARRIER CONJUGATES AND METHODS OF PRODUCING SAME
DE602005000938T2 (de) * 2004-02-17 2008-01-17 Tyco Healthcare Group Lp, Norwalk Chirurgisches Klammernahtgerät mit Verriegelungsmechanismus
CA2582194A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neuralab Limited Methods and compositions for improving recombinant protein production
US20060160161A1 (en) * 2004-10-26 2006-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing antibodies to neurodegenerative disease-associated antigens
WO2006066118A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Contextual fear test for predicting efficacy of alzheimer immunotherapeutic treatment
ES2396555T3 (es) * 2004-12-15 2013-02-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide
US20060240486A1 (en) * 2004-12-15 2006-10-26 Johnson-Wood Kelly L Immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
AR052051A1 (es) * 2004-12-15 2007-02-28 Neuralab Ltd Anticuerpos ab humanizados usados en mejorar la cognicion
AR051800A1 (es) * 2004-12-15 2007-02-07 Wyeth Corp Anticuerpos a beta usados en mejorar la cognicion
SV2008002394A (es) * 2005-01-28 2008-02-08 Wyeth Corp Formulaciones liquidas estabilizadas de polipeptido ref. ahn- 072sv
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
AR053633A1 (es) * 2005-06-17 2007-05-09 Wyeth Corp Metodos para purificar proteinas que contienen una region fc
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
BRPI0810118A8 (pt) 2007-04-18 2015-09-29 Janssen Alzheimer Immunotherap Método para tratar doença, método para efetuar profilaxia contra caa, uso de um agente, método para reduzir amilóide vascular em um paciente, e, kit para tratamento
JP5889529B2 (ja) * 2007-07-27 2016-03-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー アミロイド原性疾患の処置
JO3076B1 (ar) * 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
IT1395574B1 (it) 2009-09-14 2012-10-16 Guala Dispensing Spa Dispositivo di erogazione

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0597101A1 (en) * 1991-07-20 1994-05-18 Hagiwara, Yoshihide Stabilized human monoclonal antibody preparation
US20030202972A1 (en) * 1995-07-27 2003-10-30 Genentech, Inc. Protein formulation
WO2003009817A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2003016466A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
WO2003039485A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2003105894A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-rsv antibody formulations
WO2004055164A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
US20040197324A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VIDANOVIC D. ET AL.: "Effects of nonionic surfactants on the physical stability of immunoglobulin G in aqueous solution during mechanical agitation". DIE PHARMAZIE. JUN 2003, vol. 58, no. 6, June 2003 (2003-06), pages 399-404, XP001247319, ISSN: 0031-7144, the whole document *
WANG WEI: "Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals". INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, AMSTERDAM, NL, vol. 185, no. 2, 20 August 1999 (1999-08-20), pages 129-188, XP002323952, ISSN: 0378-5173, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2593122A1 (en) 2006-08-10
CN101262884B (zh) 2012-10-31
EP2392353A1 (en) 2011-12-07
ES2391407T3 (es) 2012-11-26
AU2006211184B8 (en) 2011-07-07
JP2008528612A (ja) 2008-07-31
UY29351A1 (es) 2006-08-31
DK1853310T3 (da) 2012-10-22
GT200600031A (es) 2006-08-29
TWI398263B (zh) 2013-06-11
BRPI0607039A2 (pt) 2009-08-25
WO2006083689A3 (en) 2006-10-19
EA200701596A1 (ru) 2008-02-28
NZ556393A (en) 2010-02-26
CN103768009A (zh) 2014-05-07
CN103768009B (zh) 2016-02-24
UA87549C2 (en) 2009-07-27
US7635473B2 (en) 2009-12-22
PE20060879A1 (es) 2006-08-19
HK1118723A1 (en) 2009-02-20
TW200700080A (en) 2007-01-01
DOP2006000021A (es) 2006-08-15
EA015147B1 (ru) 2011-06-30
MY177052A (en) 2020-09-03
AU2006211184A1 (en) 2006-08-10
CN101262884A (zh) 2008-09-10
EP1853310A2 (en) 2007-11-14
AR052198A1 (es) 2007-03-07
SI1853310T1 (sl) 2012-11-30
WO2006083689A2 (en) 2006-08-10
HK1196570A1 (zh) 2014-12-19
EP1853310B1 (en) 2012-08-01
PL1853310T3 (pl) 2012-12-31
CA2593122C (en) 2012-03-06
IL184599A0 (en) 2007-10-31
NO20073305L (no) 2007-08-24
US8318164B2 (en) 2012-11-27
MX2007009050A (es) 2008-04-04
IL184599A (en) 2011-08-31
JP4977625B2 (ja) 2012-07-18
HK1108132A1 (en) 2008-05-02
KR20070108193A (ko) 2007-11-08
JO2740B1 (en) 2014-03-15
AU2006211184B2 (en) 2011-06-16
US20100166752A1 (en) 2010-07-01
ZA200705710B (en) 2008-10-29
EA201100180A1 (ru) 2011-10-31
PT1853310E (pt) 2012-10-22
KR101188060B1 (ko) 2012-10-24
US20060193850A1 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021507B1 (ru) Препарат антитела против а бета пептида
CN111971062B (zh) 一种抗人pd-1的单克隆抗体制剂、联合用药物及其用途
US11773171B2 (en) WNT surrogate molecules and uses thereof
JP6948330B2 (ja) 胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対する結合タンパク質をｇｌｐ−１アゴニストと組み合わせて使用する、代謝障害の治療方法または寛解方法
EP2066695B1 (en) Anti-myostatin antibodies
EP1996621B1 (en) Antibodies against amyloid-beta peptide
JP4840939B2 (ja) Ｄｋｋ−１に対する抗体
JP2016198098A (ja) ミオスタチンに結合するポリペプチド、組成物および方法
US20150147337A1 (en) Crystalline anti-human il-23 antibodies
CN101830974A (zh) 淀粉样β(1-42)蛋白寡聚体、其衍生物及抗体、其制备方法和用途
JP2022101694A (ja) ＶＥ－ＰＴＰ（ＨＰＴＰ－β）を標的化するヒト化モノクローナル抗体
KR102106914B1 (ko) Gm-csf를 중화하는 화합물을 포함하는 액체 제제
KR20020089359A (ko) Ａβ 펩티드를 격리시키는 인간화 항체
KR20070107079A (ko) 안정화된 액체 폴리펩타이드 제형
RU2009104769A (ru) Гуманизированное антитело к амилоиду бета
CN104327187A (zh) 一种重组人GLP-1-Fc融合蛋白
AU2014244444A1 (en) CHRDL-1 antigen binding proteins and methods of treatment
KR20170029508A (ko) 신규 항인간 Tie2 항체
EP3672631B9 (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
US20200384119A1 (en) Method of treating or ameliorating metabolic disorders using antagonistic binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr)/glp-1 receptor agonist fusion proteins
CN111375059B (zh) 一种抗gitr抗体药物组合物及其用途
RU2350623C2 (ru) АНТИ-Nogo АНТИТЕЛА (&#34;11С7&#34;) И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
AU2021317805A1 (en) Anti-PD-1 antibody pharmaceutical composition and use thereof
US20140343258A1 (en) Novel anti-human ctgf antibody
CN113260375A (zh) 针对人补体因子C2b的抗体及使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU