JP4977625B2 - 抗aベータ抗体製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、「抗Aベータ抗体製剤」という表題の特許文献1(2005年1月28日出願)の利益を主張する。上記出願の全内容は、引用により本明細書に編入する。
アルツハイマー病(“AD”)は、アミロイド斑の発生、神経細線維もつれ、および有意な神経損失を特徴とする神経変性障害である。β−アミロイドタンパク質(Aβペプチドとも呼ばれる)は老人斑の主要な成分であるが、アルツハイマー病の病因と結び付けられてきた(非特許文献1;非特許文献2)。β−アミロイドは培養したニューロンに対して直接的に毒性であり(非特許文献3)、そして種々のメディエーターを介して間接的に毒性の両方である(非特許文献4;非特許文献5)。さらにPDAPPマウスおよびラットモデルを含むインビボのモデルは、β−アミロイドを学習欠損、改変された認知機能、および長期の海馬相乗作用(potentiation)の阻害と結び付けた(非特許文献6:非特許文献7)。したがって興味の大部分は、潜在的に疾患の重篤度を下げるか、または疾患自体を排除するためにβ−アミロイドのレベルを改変する治療に集中した。
本発明は、取り込まれた生物学的に活性なタンパク質、例えばAβ抗体またはそのフラグメントまたは部分のような特にAβ結合タンパク質またはポリペプチドの安定性を提供し、そして生物学的活性を維持するために設計された製剤を提供する。本発明はさらに例えば望ましくないポリペプチド副産物の形成に耐性である安定化された液体ポリペプチド製剤のようなポリペプチド製剤を提供する。
明細書および特許請求の範囲の明確な理解を提供するために、以下の定義をこれから都合よく提供する。
形成または沈着に伴う(またはそれに引き起こされる)任意の疾患を含む。例となるアミロイド形成性疾患には限定するわけではないが全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病、成人発生糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭骨痴呆、およびプリオン関連伝播性海綿状脳障害(ヒトにおけるクールーおよびクロイツフェルト−ヤコブ病、およびそれぞれヒツジおよびウシにおけるスクラピーおよびBSE)がある。様々なアミロイド形成性疾患が沈着した原線維のポリペプチド成分の性質により定められ、または特徴付けられる。例えばアルツハイマー病の個体または患者では、β−アミロイドタンパク質(例えば野生型、バリアントまたは短縮化β−アミロイドタンパク質)がアミロイド沈着のポリペプチド成分を特徴付けている。したがってアルツハイマー病は、例えば個体もしくは患者の脳において「Aβの沈着を特徴とする疾患」または「Aβの沈着に伴う疾患」の一例である。
またはそのフラグメントの3次構造を指す。
)を保持する製剤を含む。タンパク質の安定性を測定する種々の分析技法が当該技術分野では利用可能であり、そして本明細書に記載されている(ペプチドおよびタンパク質薬剤送達(Peptide and Protein Drug Delivery)、247−301、Vincent Lee 編集、マルセルデッカー社(Marcel Dekker,Inc.)、ニューヨーク、ニューヨーク州、Pubs.(1991)、およびJones,A,Adv.Drug Delivery Rev.10:29−90(1993)を見直されたい)。安定性は選択した温度で選択した期間、測定することができる。迅速な試験については、製剤は、より高い、または「加速された(accelerated)」温度、例えば40℃で2週間から1カ月以上維持されることができ、この時点で安定性が測定される。例示的態様では、製剤は成分のポリペプチドの副産物、例えば高分子量凝集産物、低分子量分解物または断片化産物またはそれらの混合物の形成を制御しがたい。用語「安定性」は、抗体のような分子種がその元の化学的同一性、例えば1次、2次、および/または3次構造を保持する時間の長さを指す。
物個体を含む。
本発明は、Aβ結合ポリペプチド、特に抗Aβ抗体、ならびにその部分および/またはフラグメントに関する製剤を提供する。特定の観点では、本発明は治療的使用のための安定化された液体ポリペプチド製剤を提供する。特に本発明は、アミロイド形成性疾患および/または障害の処置に使用するためのAβ結合ポリペプチド、例えば抗体およびその抗原結合フラグメントの安定化を提供する。特に本発明は活性な治療用ポリペプチドが長期間にわたり安定であり、そして種々の投与経路を介して投与できるように安定化された製剤を提供する。これはアミロイド形成性疾患および/または障害の処置における使用が予定されているそれらAβ結合ポリペプチド(例えば抗体)には特に重要である。他の観点では、本発明は例えば凍結、凍結乾燥、熱および/または再構成のような種々のストレスに安定な独自の安定な抗体製剤を提供する。さらに本発明の例示的な製剤は、長期にわたる抗体の安定性、生物学的活性、純度および品質(例えば、製剤が保存される1年以上の間)を、たとえ望ましくない温度でも維持することができる。さらに本発明の例示的製剤は、個体または患者、例えばアミロイド形成性疾患または障害を有するか、または有することが予測されるヒトへの投与に適する(例えば個体または患者への静脈内投与)。
1つの観点において、本発明はAβ結合ポリペプチド、張度調整剤(ここで張度調整剤は安定化された製剤を静脈内注入に適するようにするために十分な量で存在する)、およびアミノ酸またはその誘導体(ここでアミノ酸またはその誘導体は生理学的に適切なpHを維持するために十分な量で存在する)を含む安定化された製剤を提供する。1例の態様では、本発明は抗Aβ抗体、マンニトールおよびヒスチジンを含む安定化された製剤を提供する。
がマンニトールである。別の例示的態様では、アミノ酸がヒスチジンである。
本明細書に記載するように本発明に従い配合されるポリペプチドは、当該技術分野で十分に確立された技術を使用して調製され、そして例えば合成法(組換え技術およびペプチド合成またはこれらの技術の組み合わせ)を含み、またはポリペプチドの内的供給源から単離することができる。本発明の特定の態様では、ポリペプチドの選択は抗原結合ポリペプチド、より好ましくは抗体、そして特に抗Aβ抗体である。抗原結合ポリペプチド、そして特に抗体を生産するための技術を以下に記載する。
ポリクローナル抗体は、適切な個体を免疫原で免疫感作することにより調製することができる。免疫感作した個体の抗体力価は、固定化された標的抗原を使用した酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いるような標準的技術により、経時的に監視することができる。所望により、標的抗原に対する抗体分子を哺乳動物から単離することができ(例えば、血液から)、そしてさらにプロテインASepharose クロマトグラフィーのような周知な技術によりさらに精製して抗体、例えばIgG画分を得ることができる。免疫感作から適切な時期に、例えば抗−抗原抗体力価が最高な時、抗体生産細胞を個体から得、そして最初にKohler and Milstein(1975)Nature
256:495−497(Brown et al.(1981)J.Immunol.127:539−46;Brown et al.(1980)J.Biol.Chem.255:4980−83;Yeh et al.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76:2927−31;およびYeh et al.,(1982)Int.J.Cancer 29:269−75)も参照にされたい)に記載されたハイブリドーマ技術のような標準的技術により、モノクローナル抗体を調製するために使用することができる。キメラポリクローナル抗体の調製に関しては、Buechler et al.,米国特許第6,420,113号明細書を参照にされたい。
リンパ球と不死化細胞株とを融合するために使用される任意の多くの周知なプロトコー
ルを、モノクローナル抗体を生成する目的に応用することができる(例えばG.Galfre et al.(1977)Nature 266:55052;Gefter et al.Somatic Cell Genet.,同上;Lerner,Yale J.Biol.Med.同上;Kenneth,Monoclonal Antibodies,同上を参照にされたい)。さらに当業者は有用となるそのような方法の多くの変更が存在することを認識している。典型的には不死化細胞株(例えばミエローマ細胞株)をリンパ球と同じ哺乳動物種から誘導する。例えばマウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫感作したマウスからのリンパ球と不死化マウス細胞株とを融合することにより作成することができる。好適な不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含有する培養基(“HAT”培地)に感受性のマウスのミエローマ細胞株である。任意の数のミエローマ細胞株、例えばP3−NS1/1−Ag4−1、P3−x63−Ag8.653またはSp2/O−Ag14ミエローマ株が標準的技術に従い融合パートナーとして使用できる。これらのミエローマ株はATCCから入手することができる。典型的にはHAT−感受性マウスミエローマ細胞をマウスの脾細胞と、ポリエチレングリコール(“PEG”)を使用して融合することができる。融合から生じたハイブリドーマ細胞はHAT培地を使用して選択され、この培地は非融合および非生産的に融合されたミエローマ細胞を殺す(非融合脾細胞は形質転換されていないので数日後に死亡する)。本発明のモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマ細胞は、標的抗原、例えばAβに結合する抗体について、標準ELISAアッセイを使用してハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることにより検出される。
モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを調製することに代えて、モノクローナル抗体は組換えコンビナトリアル(combinatorial)イムノグロブリンライブラリー(例えば抗体ファージディスプレイライブラリー)を、標的抗原でスクリーニングすることにより同定し、そして単離し、これにより標的抗原に結合する免疫グロブリンライブラリーのメンバーを単離することができる。ファージディスプレイを生成およびスクリーニングするためのキットは市販されている(例えばファルマシア(Pharmacia)組換えファージ抗体系(Recombinant Phage Antibody
System)、カタログNo.27−9400−01;およびストラタジーン(Stratagene)SurfZAP(商標)ファージディスプレイキット(Phage Display Kit)、カタログNo.240612)。さらに抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングに使用するための特に分析できる方法および試薬の例は、例えばLadner et al.米国特許第5,223,409号明細書;Kang et al.PCT国際公開第92/18619パンフレット;Dower et al.PCT国際公開第91/17271号パンフレット;Winter et al.PCT国際公開第92/20791号パンフレット;Markland et al.PCT国際公開第92/15679号パンフレット;Breitling et al.PCT国際公開第93/01288号パンフレット;McCafferty et al.PCT国際公開第92/01047号パンフレット;Garrard et al.PCT国際公開第92/09690号パンフレット;Ladner et al.PCT国際公開第90/02809号パンフレット;Fuchs et al.(1991)Bio/Technology 9:1370−1372;Hay et al.(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3:81−85;Huse et al.(1989)Science 246:1275−1281;Griffiths et al.(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkins et al.(1992)J.Mol.Biol.226:889−896;Clarkson et al.(1991)Nature 352:624−628;Gram et al.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:3576−3580;Garrad et al.(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboom et al.(1991)Nuc.Acid Res.19:4133−4137;Barbas et al.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:7978−7982;およびMcCafferty et al.Nature(1990)348:552−554に見いだすことができる。
さらに、標準的な組換えDNA技法を使用して作成することができるヒトおよび非ヒト部分の両方を含んでなるキメラおよびヒト化モノクローナル抗体のような組換え抗体は、本発明の範囲内にある。
)を共有することを意味する。用語「実質的な同一性」とは、2つのポリペプチド配列がデフォルトギャップ加重を使用したGAPまたはBESTFITプログラムによるように最適に並べられた時、少なくとも80〜90%の配列同一性、好ましくは少なくとも90〜95%の配列同一性、そしてより好ましくは少なくとも95%以上の同一性(例えば99%以上の配列同一性)を共有することを意味する。配列を比較するために、典型的には1つの配列を参照配列として作用させ、これと試験配列を比較する。配列比較アルゴリズムを使用する時、試験および参照配列はコンピューターに入力され、必要ならばサブ配列の座標が設計され、そして配列のアルゴリズムプログラムのパラメーターを設計する。次いで配列比較アルゴリズムが参照配列に対する試験配列(1つもしくは複数)の配列同一性の割合を、設計したプログラムパラメーターに基づき算出する。
、特異的な結合特性または結合親和性を付与する場合、鎖は「抗原結合を支配する」と言う。突然変異(例えば復帰突然変異)が、該突然変異を欠いている等価な鎖を含んでなる抗体(またはその抗原結合フラグメント)の結合親和性と比べて、該鎖を含んでなる無欠な免疫グロブリンまたは抗体(またはその抗原結合フラグメント)の結合親和性に、少なくとも1次元の規模による影響を与える場合(例えば減少)、突然変異(例えば復帰突然変異)は、重鎖または軽鎖が抗原の結合を支配する能力に実質的に影響を及ぼすと言う。突然変異が該突然変異を欠く等価な鎖を含んでなる抗体(またはその抗原結合フラグメント)のわずか2、3または4の因子までしか、該突然変異を含有する無欠の免疫グロブリンまたは抗体(またはその抗原結合フラグメント)の結合親和性に影響を及ぼさない場合(例えば、減少)、突然変異は「抗原結合を支配する鎖の能力に実質的に影響しない」。
al.(1987)J.Immunol.139:3521−3526;Sun et
al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:214−218;Nishimura et al.(1987)Canc.Res.47:999−1005;Wood et al.(1985)Nature 314:446−449;およびShaw et al.(1988)J.Natl.Cancer Inst.80:1553−1559);Morrison,S.L.(1985)Science 229:1202−1207;Oi et al.(1986)Bio Techniques 4:214;Winter U.S.Patent 5,225,539;Jones et al.(1986)Nature 321:552−525;Verhoeyan et al.(1988)Science 239:1534;およびBeidler et al.(1988)J.Immunol.141:4053−4060に記載されている方法を使用して生産することができる。
あるいは現在、内因性の免疫グロブリン生産の不存在下で、免疫感作でヒト抗体の完全なレパートリーを生産することができるトランスジェニック動物(例えばマウス)を作出することが可能である。例えばキメラおよび生殖細胞系列の突然変異マウスの抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失は、内因性の抗体生産の完全な抑制をもたらすことが記載された。そのような生殖細胞系列の突然変異マウス中のヒト生殖細胞系列の免疫
グロブリン遺伝子アレイの転移は、抗原の対抗(challenge)でヒト抗体の生産をもたらす。例えば米国特許第6,150,584号;同第6,114,598号;および同第5,770,429号明細書を参照にされたい。
二重特異性抗体(BsAbs)は、少なくとも2つの異なるエピトープに関する結合特異性を有する抗体である。そのような抗体は完全長の抗体または抗体フラグメントから誘導することができる(例えばF(ab)’2二重特異性抗体)。二重特異性抗体の作成法は、当該技術分野では知られている。完全長の二重特異性抗体のこれまでの生産は、2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づき、ここで2つの鎖は異なる特異性を有する(Millstein et al.,Nature,305:537−539(1983))。免疫グロブリン重鎖および軽鎖の無作為な寄せ集めにより、これらのハイブリドーマ(クワドローマ)は、異なる抗体分子の潜在的混合物を生産する(国際公開第93/08829号パンフレットおよびTraunecker et al.,EMBO J.10:3655−3659(1991)を参照にされたい)。
一般に、本発明の製剤にはアミロイド形成性疾患、特にアルツハイマー病をAβペプチドを標的とすることにより処置するための種々の抗体を含む。
抗原決定基に結合する抗体を指すために本明細書では互換的に使用する。例示的なエピトープまたは抗原決定基はAPP内に見いだすことができるが、好ましくはAPPのAβペプチド内に見いだされる。APPの多くのアイソフォーム、例えばAPP695、APP751およびAPP770が存在する。APP内のアミノ酸は、APP770アイソフォームの配列に従い番号が割り当てられている(例えば、GenBank寄託番号P05067)。現在、ヒトに存在することが知られているAPPの特異的アイソタイプの例は、Kang et al.(1987)Nature 325:733−736により記載された695個のアミノ酸のポリペプチド(これを「正常」APPと命名する);Ponte et al.(1988)Nature 331:525−527(1988)およびTanzi et al.(1988)Nature 331:528−530により記載された751個のアミノ酸のポリペプチド;およびKitaguchi et al.(1988) Nature 331:530−532により記載された770個のアミノ酸のポリペプチドである。in vivoまたはin situの種々の分泌酵素によるAPPのタンパク質溶解プロセッシングの結果として、Aβは「短形」の40個のアミノ酸長、および42〜43個のアミノ酸長の範囲の「長形」の両方で見いだされる。短形、Aβ40はAPPの残基672〜711からなる。長形、例えばAβ42またはAβ43は、それぞれ残基672〜713または672〜714からなる。APPの疎水性ドメイン部分は、Aβのカルボキシ末端に見いだされ、そして特に長形の場合にAβが凝集する原因となり得る。Aβペプチドは正常な個体もしくはアミロイド形成性障害に罹患している個体の両方を含め、ヒトおよび他の動物の体液、例えば脳脊髄液中に、または精製形で見いだすことができる。
ジニア州、マナッサスのアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)に、ブダペスト条約の合意の下に寄託し、そして寄託番号PTA−5130を得た。10D5モノクローナル抗体(RB44 10D5.19.21)を生産する細胞株を、2003年4月8日にATCCに、ブダペスト条約の合意の下に寄託し、そして寄託番号PTA−5129を得た。
泌された成熟したものには観察されず、そしていかなる理論にも拘束されることを望まないが、恐らくCHOの細胞性プロテアーゼにより細胞内プロセッシング中に除去されたのだろう。したがってh3D6v2重鎖のCOOH−末端は、場合によりGly448である。COOH−末端のリシンプロセッシングは、組換え体および血漿に由来する抗体で観察され、そしてそれらの機能に影響を与えないと思われる(Harris(1995)J.Chromatogr.A.705:129−134)。精製されたh3D6v2はN−結合グリカンを重鎖のFc部分に付加することにより翻訳後に修飾され、これは1つのN−グリコシル化コンセンサス部位を含むことが知られている。N−グリコシル化部位は、哺乳動物のIgGタンパク質の類似のN−グリコシル化部位で共通に観察される3つの主要な複合二分岐型中性オリゴ糖構造を表す。
様々な態様において、本発明は限定するわけではないがバッファー、酸化防止剤、張度調整剤および安定化剤を含む種々の賦形剤を含むことができる製剤を提供する。さらに製剤はpH調整(例えばHCl)および希釈剤(例えば水)用のさらなる作用物質を含むことができる。他の態様では、種々の形態のヒスチジンをpH調整に使用することができる。一部では、賦形剤は抗体の安定性および生物学的活性(例えばタンパク質の正しい立体配座を維持することにより)を維持するため、かつ/またはpHを維持するために役立つ。
本発明の種々の観点では、製剤には緩衝剤(バッファー)を含む。バッファーは生理学的に適切なpHを維持するために役立つ。さらに、バッファーは製剤の等張性および化学的安定性を強化するためにも役立つことができる。一般に、製剤は生理学的に適切なpHを有するべきである。本発明の様々な態様において、製剤は約5〜約7、約5.5〜約6.5、好ましくは約6.0〜約6.5のpHを有する。特定の態様では、製剤は約6のpHを有する。上記に引用したpHレベルの中間の範囲、例えば約pH5.2〜約pH6.3、好ましくは6.0またはpH6.2も本発明の一部であることを意図する。例えば上限および/または下限として上で引用した値の任意の組み合わせを使用する値の範囲を含むことを意図している。pHは当該技術分野で知られている技術により必要に応じて調整することができる。例えばHClはpHを所望するレベルに調整するために必要に応じて加えることができ、あるいは異なる形のヒスチジンを使用してpHを所望するレベルに調整することができる。
本発明の様々な観点において、製剤には張度調整剤を含む。一部では、張度調整剤は製剤の等張性の維持、そしてタンパク質レベルの維持に貢献する。一部では張度調整剤は製剤中に存在する治療に活性なポリペプチドのレベル、割合または比率を保存するために貢献する。本明細書で使用する用語「張度(tonicity)」とは、流体環境または溶液中の生物学的成分の挙動を指す。等張性溶液は、血漿と同じ浸透圧を有するので、そして個体の血漿の浸透圧を変化させることなく個体に静脈内注入することができる。実際に本発明の1つの態様では、張度調整剤は製剤を静脈内注入に適するようにするために十分な量で存在する。しばしば張度調整剤は充填剤(bulking agent)としても役立つ。張度調整剤はそれ自体、タンパク質が凍結および剪断のような種々のストレスを克服できるようにすることができる。
では張度調整剤は、約6重量/容量%で存在する。さらに別の態様では、張度調整剤は、約10重量/容量%で存在する。
本発明の種々の観点では、製剤には製剤を一部保存するために(例えば酸化を防止することにより)酸化防止剤を含む。
本発明の様々な観点において、製剤には表面活性剤としても知られる安定化剤を含む。安定化剤は製剤中で生物学的分子および/または一般の製薬学的賦形剤と相互作用し、そして安定化する特異的な化学化合物である。特定の態様では、安定化剤は低温保存と関連して使用され得る。安定化剤は一般に、安定化剤がなければタンパク質の凝集を生じるを空気/溶液界面が誘導するストレス、および溶液/界面が誘導するストレスからタンパク質を保護する。
る。
に、ヒト抗体は最長の半減期を示し、これにヒト化抗体、キメラ抗体、そして非ヒト抗体が続く。
本発明の方法による製剤用の例示的抗体は、3D6である。3D6mAbはAβのN−末端に特異的であり、そしてアミロイド斑の食作用を媒介する(例えば食作用を誘導する)ことが示された。3D6は分泌されたAPPまたは完全長のAPPを認識しないが、アミノ末端にアスパラギン酸を持つAβ種のみを検出する。したがって3D6は末端特異的抗体である。抗体3D6を生産するRB96 3D6.32.2.4と命名された細胞株は、ATCC寄託番号PTA−5130を有し、2003年4月8日に寄託された。3D6抗体のクローニング、特性決定およびヒト化は、米国特許公開第20030165496A1号明細書に記載されている。簡単に説明すると、抗Aβペプチドマウスモノクローナル抗体(m3D6と命名)のヒト化は、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によりm3D6軽鎖および重鎖可変領域(VLおよびVH)のDNA配列を単離することにより行った。決定されたm3D6のVLおよびVHのDNA配列に基づき、相同的なヒトの枠組み領域を同定した。ヒト化抗体がAβペプチド抗原と相互反応する能力を保持していることを確認するために、重要なマウスVLおよびVHの枠組み残基はヒト化3D6配列に保持されて、ヒトカッパ軽鎖およびIgG1重鎖配列の内容に定常ドメイン領域(CDR)の全体的構造を保存した。この方法により同定されたヒト化3D6VLおよびVH配列をコードするDNA配列は(5’シグナルペプチド配列および3’イントロンスプライス−ドナー配列を含む)は、合成した重複しているDNAオリゴヌクレオチドをアニーリングし、続いてDNAポリメラーゼのフィルイン反応により生成した。各ヒト化可変領域配列の完全性は、DNAシークエンシングにより確認した。図1はh3D6v2と命名された例示的なヒト化抗Aβペプチド3D6抗体の予想される構造の概略を提示する。図2はh3D6v2軽鎖および重鎖の完全なアミノ酸配列を同定する。
ポリペプチドの製造工程は、抗Aβ抗体を安定に発現しているクローン細胞のスターターカルチャーを解凍することから始めた。細胞は、動物またはヒトに由来するタンパク質を含まない化学的に定められた培地を使用して培養した。次いでカルチャーを拡大し、そしてバイオリアクターに種を接種するために使用し、これを次いで多生産用バイオリアクターサイクルを接種するために使用した。生産用バイオリアクターはフィード−バッチ(fed−batch)様式で操作した。生産サイクルの終わりに、条件付けした培地回収物は、さらに下流の処置のための調製で、マイクロ濾過により透明化した。
抗体薬剤生成物の2つのバッチを製造した。最初のバッチは薬物を、mLあたり20mgの抗Aβ抗体活性物質、10mMのヒスチジン、10mMのメチオニン、4%のマンニトール、0.005%のポリソルベート80、pH6.0を含有する動物およびヒトのタンパク質を含まない製剤物質に調合することにより製造した。薬剤生成物は、100mgの抗Aβ抗体の活性物質/バイアルで無菌的にバイアルに充填した。仕上げた薬剤生成物のバイアルには保存剤を含まず、そして単回使用のみを意図するものであった。
製剤の安定性、そして特に物理化学的完全性(凝集、脱アミド化、加水分解および/またはジスルフィド結合の再配置のような)は、当該技術分野で周知な以下の方法に従い評価した:外観;pH;タンパク質濃度(A280);ELISA、一部は生物活性試験として;凝集試験の一部として、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE);凝集、および一般に安定性の試験の一部としてサイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC);脱アミド化、および一般に安定性の試験の一部としてカチオン交換高性能液体クロマトグラフィー(CEX−HPLC);およびペプチドマッピング。これらの方法では、様々な温度で試験条件下のタンパク質の回収および完全性を評価した。
で行い、優勢なピークの溶出プロファイルおよび保持時間を作成し、これらが参照標準プロファイルに匹敵するか、または匹敵しないかを分析する。本発明に従いポリソルベート80を用いて、または用いずに作成した製剤のCEX−HPLC分析は、両製剤がそれぞれ−80℃、5℃、25℃および40℃で保存された時、以下の時点;初期、1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、9カ月および12カ月で一般に許容され得ることを示した。両製剤を40℃で各時点、および3カ月間保存した後に比較できない優勢ピークの溶出プロファイルおよび保持時間を除いて、その他の優勢ピークは参照ピークに匹敵する。
メチオニンが抗体製剤中の抗体の安定性の維持に及ぼす効果を測定するために実験を行った。SEC−HPLC分析は、4種の抗体サンプルについて様々な温度で6カ月間にわたり行った(抗−CD22IgG4抗体);6.0のpHで20mMコハク酸塩を含む抗体製剤;20mMのコハク酸塩および10mMのメチオニンを含む抗体製剤;20mMのコハク酸塩および0.01%PS80を含む抗体製剤;および20mMのコハク酸塩、10mMのメチオニンおよび0.01%PS80を含む抗体製剤。一般に結果はメチオニンが望ましくは高分子量(HMW)形成を下げることを示す。さらにメチオニンは温度依存的なHMWのパーセントの上昇を下げる(図10を参照にされたい)。
タンパク質薬剤製剤の主要な目的は、タンパク質をその自然な、生物学的に活性な状態に安定化することである。典型的にはこれは基剤中の種々の賦形剤をスクリーニングし、そしてそれらの分子の分子量および活性に及ぼす効果を監視することにより行うことができる。これらのパラメーターは安定性の指標である。安定性の他の測定は、様々な生物物理学的技術を使用して監視され得る熱変性である。一般にレベルが上がったタンパク質安定性は、高温融解、変性または分解温度に寄与した。したがって代表的なIgG1モノクローナル抗体の熱的性質は種々の賦形剤の存在下で、VP−毛細管示差走査熱量計(Capillary Differential Scanning Calorimeter)を使用して監視した。具体的には見かけのTmsを、種々の賦形剤を含有する10mMヒスチジン(pH6.0)を含有する製剤について測定した。数種の賦形剤が熱的安定性の上昇または減少を提供することが示された。レベルが上がったタンパク質安定性は高い融解温度に寄与するので、対照のTm2/Tm3値に比べて上昇したTm2またはTm3を与えるサンプル中の賦形剤が、特に望ましい賦形剤と見なした(以下の表1を参照にされたい)。
当業者は日常的な実験を使用するだけで、本明細書に記載する本発明の具体的態様の多くの等価物を認識し、または確認することができる。そのような等価物は、添付する特許請求の範囲に包含されることを意図する。
Claims (28)
- (a)濃度1mg/ml〜100mg/mlのヒト化3D6モノクローナル抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列の残基1〜112を含む軽鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜119を含む重鎖可変領域を含んでなる抗体;
(b)濃度5mM〜15mMのL−ヒスチジン;
(c)2重量/容量%〜6重量/容量%の量のマンニトール;
(d)濃度5mM〜15mMのメチオニン;および
(e)0.001重量/容量%〜0.01重量/容量%の量のポリソルベート
を含み、かつ、5.5〜6.5のpHを有する、安定な配合物。 - ヒスチジンが濃度8mM〜12mMで存在する、請求項1記載の配合物。
- マンニト−ルが3重量/容量%〜5重量/容量%の量で存在する、請求項2記載の配合物。
- メチオニンが濃度8mM〜12mMで存在する、請求項3記載の配合物。
- ポリソルベートが0.003%〜0.007%の量で存在する、請求項4記載の配合物。
- 抗体が配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜448を含む重鎖を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の配合物。
- 抗体が濃度17mg/ml〜23mg/mlで存在する、請求項6記載の配合物。
- 0.5重量/容量%〜4重量/容量%のシュクロースをさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の配合物。
- (a)濃度20mg/mlのヒト化3D6モノクローナル抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜448を含む重鎖を含んでなる抗体;
(b)濃度10mMのL−ヒスチジン;
(c)4重量/容量%の量のD−マンニトール;
(d)濃度10mMのメチオニン;および
(e)0.005重量/容量%の量のポリソルベート80
を含んでなり、かつ、6.0のpHを有する、安定な配合物。 - (a)10mg〜250mgのヒト化3D6モノクローナル抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列の残基1〜112を含む軽鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜119を含む重鎖可変領域を含んでなる抗体;
(b)濃度5mM〜15mMのヒスチジン;
(c)2重量/容量%〜6重量/容量%の量のマンニトール;
(d)濃度5mM〜15mMのメチオニン;および
(e)0.001重量/容量%〜0.01重量/容量%の量のポリソルベート
含んでなり、かつ、5.5〜6.5のpHを有する、安定な単位剤形。 - ヒト化3D6抗体が80mg〜120mgの量で存在する、請求項10記載の単位剤形。
- ヒスチジンが濃度8mM〜12mMで存在し、マンニト−ルが3重量/容量%〜5重量/容量%の量で存在し、メチオニンが濃度8mM〜12mMで存在し、そしてポリソルベートが0.003%〜0.007%の量で存在する、請求項10記載の単位剤形。
- 抗体が配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜448を含む重鎖を含む、請求項10〜12のいずれかに記載の単位剤形。
- 抗体が濃度17mg/ml〜23mg/mlで存在する、請求項13記載の単位剤形。
- 0.5重量/容量%〜4重量/容量%のシュクロースをさらに含む、請求項10〜12のいずれかに記載の単位剤形。
- (a)100mgのヒト化3D6モノクローナル抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜448を含む重鎖を含んでなる抗体;
(b)濃度10mMのL−ヒスチジン;
(c)4重量/容量%の量のD−マンニトール;
(d)濃度10mMのメチオニン;および
(e)0.005重量/容量%の量のポリソルベート80
を含んでなり、かつ、6.0のpHを有する、安定な単位剤形。 - (a)(i) 10mg〜250mgの量のヒト化3D6モノクローナル抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列の残基1〜112を含む軽鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜119を含む重鎖可変領域を含んでなる抗体;
(ii) 濃度5mM〜15mMのL−ヒスチジン、
(iii)2重量/容量%〜6重量/容量%の量のD−マンニトール
(iv) 濃度5mM〜15mMのメチオニン;および
(v) 0.001重量/容量%〜0.01重量/容量%の量のポリソルベートを含み、かつ、5.5〜6.5のpHを有する、
ヒト化3D6抗体製剤を含有するガラスバイアル;および
(b)0.0001mg/kg〜100mg/kgの用量を達成するために必要な適切な容量を使用するための使用説明書を含む使用のためのラベル
を含んでなる製薬学的製品。 - ヒスチジンが濃度8mM〜12mMで存在し、マンニト−ルが3重量/容量%〜5重量/容量%の量で存在し、メチオニンが濃度8mM〜12mMで存在し、そしてポリソルベートが0.003%〜0.007%の量で存在する、請求項17記載の製薬学的製品。
- 用量が0.01mg/kg〜5mg/kgである、請求項17記載の製薬学的製品。
- 用量が5mg/kgまたは10mg/kgである、請求項17記載の製薬学的製品。
- アミロイド形成性疾患の治療用の請求項17記載の製薬学的製剤。
- アミロイド形成性疾患がアルツハイマー病である、請求項21記載の製薬学的製品。
- ラベルが皮下投薬用量のための使用説明書をさらに含む、請求項17記載の製薬学的製品。
- ラベルが静脈内投薬用量のための使用説明書をさらに含む、請求項17記載の製薬学的製品。
- 抗体が配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜448を含む重鎖を含む、請求項17〜24のいずれかに記載の製薬学的製品。
- 抗体が濃度17mg/ml〜23mg/mlで存在する、請求項25記載の製薬学的製品。
- 0.5重量/容量%〜4重量/容量%のシュクロースをさらに含む、請求項17〜24のいずれかに記載の製薬学的製品。
- (a)(i) 100mgのヒト化3D6モノクローナル抗体であって、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号2のアミノ酸配列の残基1〜448を含む重鎖を含んでなる抗体;、
(ii) 濃度10mMのL−ヒスチジン、
(iii)4重量/容量%のD−マンニトール、
(iv) 濃度10mMのメチオニン、および
(v) 0.005重量/容量%の量のポリソルベート80
を含み、かつ、6.0のpHを有する、
ヒト化3D6抗体製剤を含有するガラスバイアル;および
(b)0.01mg/kg〜5mg/kgの用量を達成するために必要な適切な容量を使用するための使用説明書を含む使用のためのラベル
を含んでなる、製薬学的製品。
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