JP2011522842A - パーキンソン病に関連する症状の治療のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
X1X2X3X4X5X6X7 (式I)
(ここで、
X1は、G又はヒドロキシ基又は負に荷電したアミノ酸、好ましくは、グリシン(G)、グルタミン酸(E)、チロシン(Y)、セリン(S)又はアスパラギン酸(D)、
X2は、疎水性のアミノ酸又は正に荷電したアミノ酸、好ましくはアスパラギン(N)、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V)、リジン(K)、トリプトファン(W)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はアラニン(A)、
X3は、負に荷電したアミノ酸、好ましくはアスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)、
X4は、芳香族アミノ酸又は疎水性のアミノ酸又はロイシン(L)、好ましくはチロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はロイシン(L)、
X5は、ヒスチジン(H)、リジン(K)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はアルギニン(R)、好ましくはヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)又はアルギニン(R)、及び
X6は、存在しない又はセリン(S)、スレオニン(T)、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アルギニン(R)、イソロイシン(I)、リジン(K)、チロシン(Y)、又はグリシン(G)、好ましくは、スレオニン(T)、アスパラギン(N)、アスパラギン酸(D)、アルギニン(R)、イソロイシン(I)又はグリシン(G)、
X7は、存在しない又はいかなるアミノ酸でもよく、好ましくは、プロリン(P)、チロシン(Y)、スレオニン(T)、グルタミン(Q)、アラニン(A)、ヒスチジン(H)又はセリン(S)であり、
好ましくは、EIDYHR、ELDYHR、EVDYHR、DIDYHR、DLDYHR、DVDYHR、DI-DYRR、DLDYRR、DVDYRR、DKELRI、DWELRI、YREFFI、YREFRI、YAEFRG、EAEFRG、DYEFRG、ELEFRG、DRELRI、DKELKI、DRELKI、GREFRN、EYEFRG、DWEFRDA、SWEFRT、DKELR、SFEFRG、DAEFRWP、DNEFRSP、GSEFRDY、GAEFRFT、SAEFRTQ、SAEFRAT、SWEFRNP、SWEFRLY、SWELRQA、SVEFRYH、SYEFRHH、SQEFRTP、SSEFRVS、DWEFRD、DAELRY、DWELRQ、SLEFRF、GPEFRW、GKEFRT、AYEFRH、DKE(Nle)R、DKE(Nva)R又はDKE(Cha)Rである。)
を含むペプチドである。
X1RX2DX3(X4)n(X5)m(X6)o (式II)
(ここで
X1は、イソロイシン(I)又はバリン(V)、
X2は、トリプトファン(W)又はチロシン(Y)、
X3は、スレオニン(T)、バリン(V)、アラニン(A)、メチオニン(M)、グルタミン(Q)又はグリシン(G)、
X4は、プロリン(P)、アラニン(A)、チロシン(Y)、セリン(S)、システイン(C)又はグリシン(G)、
X5は、プロリン(P)、ロイシン(L)、グリシン(G)又はシステイン(C)、
X6は、システイン(C)であり、
n、m及びoは独立して、0又は1であり、
好ましくは、IRWDTP(C)、VRWDVYP(C)、IRYDAPL(C)、IRYDMAG(C)、IRWDTSL(C)、IRWDQP(C)、IRWDG(C)又はIRWDGG(C)である。)
を含むペプチドである。
本発明の態様としては、該ペプチドが、アミノ酸配列
EX1WHX2X3(X4)n(X5)m (式III)
(ここで、
X1は、バリン(V)、アルギニン(R)又はロイシン(L)、
X2は、アルギニン(R)又はグルタミン酸(E)、
X3は、アラニン(A)、ヒスチジン(H)、リジン(K)、ロイシン(L)、チロシン(Y)又はグリシン(G)、
X4は、プロリン(P)、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)又はグルタミン(Q)又はシステイン、
X5は、システイン(C)であり、
n及びmは、独立して、0又は1であり、
好ましくは、EVWHRHQ(C)、ERWHEKH(C)、EVWHRLQ(C)、ELWHRYP(C)、ELWHRAF(C)、ELWHRA(C)、EVWHRG(C)、EVWHRH(C)及びERWHEK(C)、好ましくは、EVWHRHQ(C)、ERWHEKH(C)、EVWHRLQ(C)、ELWHRYP(C)又はELWHRAF(C)である。)
を含むペプチドである。
(X1)mGX2X3X4FX5X6(X7)n (式IV)
(ここで、
X1は、セリン(S)、アラニン(A)又はシステイン(C)、
X2は、セリン(S)、スレオニン(T)、グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、グルタミン(Q)又はメチオニン(M)、
X3は、イソロイシン(I)、チロシン(Y)、メチオニン(M)又はロイシン(L)、
X4は、ロイシン(L)、アルギニン(R)、グルタミン(Q)、トリプトファン(W)、バリン(V)、ヒスチジン(H)、チロシン(Y)、イソロイシン(I)、リジン(K)、メチオニン(M)又はフェニルアラニン(F)、
X5は、アラニン(A)、フェニルアラニン(F)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、アルギニン(R)、グルタミン酸(E)、イソロイシン(I)、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)、プロリン(P)又はトリプトファン(W)、グリシン(G)、
X6は、いかなるアミノ酸残基でもよく、
X7は、システイン(C)であり、
m及びnは、独立して、0又は1であり、
好ましくは、SGEYVFH(C)、SGQLKFP(C)、SGQIWFR(C)、SGEIHFN(C)、GQIWFIS(C)、GQIIFQS(C)、GQIRFDH(C)、GEMWFAL(C)、GELQFPP(C)、GELWFP(C)、GEMQFFI(C)、GELYFRA(C)、GEIRFAL(C)、GMIVFPH(C)、GEIWFEG(C)、GDLKFPL(C)、GQILFPV(C)、GELFFPK(C)、GQIMFPR(C)、GSLFFWP(C)、GEILFGM(C)、GQLKFPF(C)、GTIFFRD(C)、GQIKFAQ(C)、GTLIFHH(C)、GEIRFGS(C)、GQIQFPL(C)、GEIKFDH(C)、GEIQFGA(C)、GELFFEK(C)、GEIRFEL(C)、GEIYFER(C)、SGEIYFER(C)、AGEIYFER(C)又は(C)GEIYFERである。)
を含むペプチドである。
(X1)mHX2X3X4X5FX6(X7)n (式V)
(ここで、
X1は、セリン(S)、スレオニン(T)又はシステイン(C)、
X2は、グルタミン(Q)、スレオニン(T)又はメチオニン(M)、
X3は、リジン(K)又はアルギニン(R)、
X4は、ロイシン(L)、メチオニン(M)、
X5は、トリプトファン(W)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はイソロイシン(I)、
X6は、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、アラニン(A)又はシステイン(C)、
X7は、システイン(C)であり、
m及びnは、独立して、0又は1であり、
好ましくは、SHTRLYF(C)、HMRLFFN(C)、SHQRLWF(C)、HQKMIFA(C)、HMRMYFE(C)、THQRLWF(C)又はHQKMIF(C)である。)
を含むペプチドである。
また、本発明の化合物は、4ないし30アミノ酸残基のポリペプチドの部分であってもよい。
マウスに、6残基ペプチドDAEFRH(天然N-末端Aβ42配列)が結合したタンパク質ウシ血清アルブミンBSA(ハプテン-担体効果を用いるため)をCFA(初回の注射)及びIFA(ブースター注射)中に懸濁させ、ワクチン接種した。DAEFRHペプチド特異的抗体産生ハイブリドーマをELISA(DAEFRHペプチドコーティングしたELISAプレート)により検出した。ペプチドSEVKMDAEFRH(APP由来の、Aβ42由来の配列DAEFRHを含む、天然のN末端延長配列)を陰性コントロールペプチドとして用いた:N末端アスパラギン酸フリーのAβ42由来ペプチドとフリーのアスパラギン酸の存在しないAPP由来ペプチドDAEFRHを区別しない延長ペプチドを認識するハイブリドーマは、除かれる。
3.1. ライブラリー
ペプチドライブラリーは、国際公開第2004/062556号パンフレットに記載されている(以下を参照)。
3.2. 阻害アッセイ
図2及び3は、5ライブラリー(国際公開第2004/062556号パンフレットに記載されている)に含まれ、そこから得たミモトープペプチドにより行った阻害アッセイの結果を示す。ミモトープペプチドは、モノクローナル抗体により認識され原エピトープと競合する。原エピトープ及びミモトープペプチドは、(必要であれば)タンパク質の担体と結合するためにさらにC末端において追加のCを含む。
以下のペプチドを用いた:
ELISAプレート(Nunc Maxisorp)を0.1μg/mlペプチド-BSA(100μl/ウエル、12時間、4℃)の濃度の原ペプチドエピトープ DAEFRH(C末端はCにより延長されウシ血清アルブミンBSAと結合している)でコーティングした。1%(200μl/ウエル、12時間、4℃)のPBS/BSAでブロックした後、プレートを3回PBS/Tweenで洗浄した。続いてビオチン化モノクローナル抗体(1:2000, 50μl/ウエル)及びペプチド(50μl/ウエル)を50、5、0.5、0.05、0.005、及び0.0005μg/mlの濃度で加え、20分間、37℃で放置した。プレートはPBS/Tweenで3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)ラベルしたストレプトアビジン(100μl/ウエル, 30分、室温)で培養した。プレートは5回PBS/Tweenで洗浄し、ABTS+H2O2(0.1% w/v, 10ないし45分)で培養し、クエン酸で反応を停止させ、光度計により測定した(波長405nm)。
阻害アッセイ
図4及び5は、国際公開第2004/062556号パンフレットに記載されている5ライブラリーに含まれ、そこから得られたミモトープペプチドを用いて行った阻害アッセイの結果を示す。ミモトープペプチドは、モノクローナル抗体の認識において原エピトープと競合した。原エピトープ及びC末端(7位)に追加のCを含むミモトープペプチドは(必要であれば)タンパク質担体と結合させた。
以下のペプチドを用いた:
ELISAプレート(Nunc Maxisorp)を0.1μg/mlペプチド-BSA(100μl/ウエル、12時間、4℃)の濃度の原ペプチドエピトープ DAEFRH(C末端はCにより延長されウシ血清アルブミンBSAと結合している)でコーティングした。1%(200μl/ウエル、12時間、4℃)のPBS/BSAでブロックした後、プレートを3回PBS/Tweenで洗浄した。続いてビオチン化モノクローナル抗体(1:2000, 50μl/ウエル)及びペプチド(50μl/ウエル)を50、5、0.5、0.05、0.005、及び0.0005μg/mlの濃度で加え、20分間、37℃で放置した。プレートはPBS/Tweenで3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)ラベルしたストレプトアビジン(100μl/ウエル, 30分、室温)で培養した。プレートは5回PBS/Tweenで洗浄し、ABTS+H2O2(0.1% w/v, 10ないし45分)で培養し、クエン酸で反応を停止させ、光度計により測定した(波長405nm)。
ライブラリー:
ミモトープは国際公開第2006/005707号パンフレットに記載されている通りに得られた。
ELISAプレート(Nunc Maxisorp)を0.1μg/mlペプチド-BSA(100μl/ウエル、12時間、4℃)の濃度の原ペプチドエピトープ DAEFRH(C末端はCにより延長されウシ血清アルブミンBSAと結合している)でコーティングした。1%(200μl/ウエル、12時間、4℃)のPBS/BSAでブロックした後、プレートを3回PBS/Tweenで洗浄した。続いてビオチン化モノクローナル抗体(1:2000, 50μl/ウエル)及びペプチド(50μl/ウエル)を50、5、0.5、0.05、0.005、及び0.0005μg/mlの濃度で加え、20分間、37℃で放置した。プレートはPBS/Tweenで3回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)ラベルしたストレプトアビジン(100μl/ウエル, 30分、室温)で培養した。プレートは5回PBS/Tweenで洗浄し、ABTS+H2O2(0.1% w/v, 10ないし45分)で培養し、クエン酸で反応を停止させ、光度計により測定した(波長405nm)。
以前、5残基ペプチド 1238 DKELRがミモトープベースのアルツハイマー病のワクチン(国際出願第PCT/EP04/00162号明細書)のエピトープとして用いられ得ることが示されている。以下では、5残基アミノ酸の原エピトープを非天然アミノ酸に置き換えた:Lを非天然アミノ酸tBuGly、Nle、Nva又はChaに置き換えた。
方法
以下の試験では、ヒトAβ由来のアミノ酸配列を検出するが、全長ヒトAPPには結合しない抗体を、ミモトープの同定には用いた。検出された配列は、EFRHDS(=Aβの原エピトープのアミノ酸3-8位)、p(E)FRHDS(=Aβの原エピトープの修飾型アミノ酸3-8位)、EVHHQK(=Aβの原エピトープのアミノ酸11-16位)を含む。抗体は、モノクローナルであってもポリクローナル抗体であっても、又はそれらの誘導体の抗体の一部であってもよいが、抗体分子は、特異的に上述のエピトープ(ヒトAβ由来)の少なくとも1つを認識し、全長ヒトAPPに結合しないことが必要である。
ミモトープは、同定され、さらにそのモノクローナル抗体及びペプチドライブラリーによって特徴づけた。
Alz-5の融合試験から誘導されたモノクローナル抗体:C57/Bl6マウスを、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合した原AβエピトープDAEFRHDSGYC及びアジュバントとしてのアラム(水酸化アルミニウム)を用いて繰り返し免疫化した:p4371ペプチド特異的、抗体産生ハイブリドーマをELISA(p1253-及びp4371-ペプチドコートしたELISAプレート)によって検出した。ヒトAβ40/42(遺伝子組換えタンパク質)をポジティブ・コントロール・ペプチドとして用いた:それらは、ペプチド及び全長Aβの両方に特異的に結合するため、ELISAに固定された遺伝子組換えタンパク質を認識するハイブリドーマが含まれる。p1454(ヒトAβ33-40)は、ネガティブコントロールペプチドとして用いた。さらにハイブリドーマをp4373に対して試験した。さらなる抗体産生には、p4373とは結合しない又は限定的な結合しないハイブリドーマをさらなる抗体産生には用いた。
Alz-16の融合試験から誘導されたモノクローナル抗体:BalbCマウスを、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合した原Aβエピトープp(E)FRHDSC (p4373)及びアジュバントとしてのアラム(水酸化アルミニウム)を用いて繰り返し免疫化した。p4373ペプチド特異的抗体産生ハイブリドーマをELISA(p4373-ペプチドコートしたELISAプレート)によって検出した。p1253、p1454及びヒトAβ40/42(遺伝子組換えタンパク質)をネガティブ・コントロール・ペプチドとして用いた。さらにハイブリドーマをp4371に対して試験した。2つの異なるシヌクレイン・タンパク質を区別しないため、ELISAプレートに固定された遺伝子組換えタンパク質を認識するハイブリドーマは含まれない。さらなる抗体産生には、ピログルタミン酸特異性を保証するため、p4371とは結合しない又は限定的な結合しかしないハイブリドーマを用いた。
Alz-15の融合試験から誘導されたモノクローナル抗体:BalbCマウスを、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合したAβエピトープEVHHQKC (p4372)及びアジュバントとしてのアラム(水酸化アルミニウム)を用いて繰り返し免疫化した:p4372ペプチド特異的抗体産生ハイブリドーマをELISA(p4372-ペプチドコートしたELISAプレート)によって検出した。P4376、p4378、p1454及びAβ40/42をネガティブ・コントロール・ペプチドとして用いた。さらなる抗体産生には、切断型Aβの11位におけるN末端フリーの特異性を保証するため、p4371とは結合しない又は限定的な結合しかしないハイブリドーマを用いた。
本発明のミモトープの同定のために用いた抗体は、Aβから得られたアミノ酸配列を検出するが、全長ヒトAPPは結合しない。検出された配列は、EVHHQKLVFFAED(=Aβの原エピトープアミノ酸配列11-24)及びp(E)VHHQKLVF(p4374=N-末端においてピログルタミン酸修飾されたAβの原エピトープアミノ酸配列11-19)を含む。抗体は、モノクローナル又はポリクローナル抗体製剤、又はそれらのいかなる抗体の部分であってもよいが唯一の必要条件としては、上述したエピトープ(ヒト由来のAβ)の少なくとも1つの抗体分子を特異的に認識するが、全長ヒトAPPには結合しないことである。
Alz-9の融合試験から誘導されたモノクローナル抗体:C57/Bl6マウスを、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合した原AβエピトープHQKLVFC及びアジュバントとしてのアラム(水酸化アルミニウム)を用いて繰り返し免疫化した:p4377ペプチド特異的、抗体産生ハイブリドーマをELISA(p4377-ペプチドコートしたELISAプレート)によって検出した。ヒトAβ40/42(遺伝子組換えタンパク質)をポジティブ・コントロール・ペプチドとして用いた:ペプチド全長α-シヌクレインの両方に特異的に結合するため、ELISAに固定された遺伝子組換えタンパク質を認識するハイブリドーマが含まれる。p1454(ヒトAβ33-40)は、ネガティブコントロールペプチドとして用いた。さらにハイブリドーマはp4374、p1323及びsAPPαを試験した。2つの異なるシヌクレイン・タンパク質を区別しないため、ELISAプレートに固定された遺伝子組換えタンパク質を認識するハイブリドーマは含まれない。sAPPαも確かめた。さらなる抗体産生には、p4374、及びp1323のみと結合し、sPPαとは結合しないハイブリドーマを用いた。
この実施例において用いたファージディスプレーライブラリーは、Ph.D. 7: New England BioLabs E8102L(直線7量体ライブラリー)、及びPh.D. 12: New England BioLabs E8111L(直線12量体ライブラリー)である。ファージ提示法は、製造者のプロトコール(www.neb.com)に従い行った。
2又は3の連続のピックアップにより、1つのファージクローンを選択し、及びファージ上清を、ピックアップ過程において用いた抗体でコーティングしたプレートで、ELISAにかけた。このELISAにおいて陽性であったファージクローン(標的には強いシグナルを示したが、非特異的コントロールにはシグナルを示さなかったもの)の配列を決定した。DNA配列から、ペプチド配列を推定した。ペプチドを合成し、及びELISAにより結合性及び阻害性により特徴づけた。いくつかのペプチドには追加のアミノ酸がC末端に結合している。加えて、スクリーニングにおいて同定したミモトープの結合配列情報から、いくつかの新規なミモトープを作製し、ミモトープのワクチン化のためのコンセンサス配列の同定のサポートとして用いた。
ファージ提示法並びにそれらのC末端延長変異体から誘導されたペプチドをBSAに結合し、ELISAプレート(それぞれの図に示す通り1μM)に結合させ、続いて、同定されたペプチドの結合能の分析のためのスクリーニングプロセスに用いたモノクローナル抗体中で培養した。
2. インビトロにおける結合阻害アッセイ(ELISA)
スクリーニングプロセスにおいて用いたモノクローナル抗体とともに、ファージディスプレーから得られた量の異なるペプチド(それぞれ図に示す通り、濃度範囲5μgないし0.03μg(段階希釈))を培養した。その後、結合する抗体の量を減少させるペプチドを、このアッセイにおいて阻害することであるとする。
1. インビボにおけるミモトープの試験
阻害並びに非阻害性ペプチドをKLHに結合させ、適切なアジュバント(水酸化アルミニウム)とともにマウス(野生型C57/Bl6マウス;脇腹への皮下注射)に注入した。動物は、隔週の間隔で3-6回ワクチン接種し、血清も隔週で採取した。各血清について、注入ペプチド並びに無関係なペプチドの抗体力価を決定した。さらに、ELISAプレートに固定した遺伝子組換えヒトAβタンパク質及び原ペプチドについて、それぞれに対する抗体力価を決定した。一般に血清は、ウシ血清アルブミン及び遺伝子組換え全長タンパク質に反応させて抗ペプチド反応により分析される。抗体力価は、抗マウスIgG特異的抗体を用いて決定した。結果の詳細は図15、16及び17に及び図23、24及び25にそれぞれ示す。
2.1.N-末端切断型及び修飾型Aβ特異的モノクローナル抗体の同定:
図10は、Alz-5試験において得られた、全長Aβ及びE3において切断されたAβ断片から得られた特異的なモノクローナル抗体MV-001(内部名D129; IgG124)の特徴を示す。
図11は、Alz-16試験において得られた、切断されたAβ断片及びp(E)3において修飾されたAβ断片に特異的なモノクローナル抗体MV-003(内部名D129; IgG1の特徴を示す。
図12は、Alz-15試験において得られた、E11において切断されたAβ断片に特異的なモノクローナル抗体MV-004(内部名B204; IgG1)の特徴を示す。
2.2.1. ファージディスプレーライブラリーPh.D.7
2.2.1.1. p4373に対するモノクローナル抗体のスクリーニング
PhD7及びPhD12ファージディスプレーライブラリーをスクリーニングし、このスクリーニングにより、8配列が同定された:表1-Aは、ペプチドの同定及び原エピトープと比較したそれらの結合能の概略を示す。
PhD7ファージディスプレーライブラリーをスクリーニングし、このスクリーニングにより、9配列が同定された:表1-Bは、ペプチドの同定及び原エピトープと比較したそれらの結合能の概略を示す。
PhD7及びPhD12ファージディスプレーライブラリーをスクリーニングし、このスクリーニングにより、71配列が同定された:表1-Cは、ペプチドの同定及び原エピトープと比較したそれらの結合能の概略を示す。
図13及び14は、インビトロにおける結合及び阻害アッセイによる代表例を示す。得られたデータは、それぞれ表1及び2に概説する。
MV-003ミモトープ:インビトロにおける競合阻害試験において、8配列のうち6配列がp(E)3-7Aβ特異的抗体の結合を阻害した。残りの2配列はインビトロにおける競合阻害試験において、モノクローナル抗体の結合を阻害しなかったが、なお、親抗体に対する結合能は保っていた(表2A)。
MV-001ミモトープ:インビトロにおける競合阻害試験において、71配列のうち27配列がE3におけるN末端切断型モノクローナル抗体の結合を阻害した。残りの44配列はインビトロにおける競合阻害試験において、モノクローナル抗体の結合を阻害しなかったが、なお、親抗体に対する結合能は保っていた(表2C)。
弱い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープよりも多くのペプチドが必要であることを意味する;強い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープと近い量のペプチドが必要であることを意味する。原ペプチドを標準としてミモトープと比較した。アッセイにおいて用いた10μgのペプチドによるODを、原ペプチドと比較して競合阻害能を計算するのに用いた。
弱い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープよりも多くのペプチドが必要であることを意味する;強い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープと近い量のペプチドが必要であることを意味する。原ペプチドを標準としてミモトープと比較した。アッセイにおいて用いた10μgのペプチドによるODを、原ペプチドと比較して競合阻害能を計算するのに用いた。
弱い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープよりも多くのペプチドが必要であることを意味する;強い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープと近い量のペプチドが必要であることを意味する。原ペプチドを標準としてミモトープと比較した。アッセイにおいて用いた10μgのペプチドによるODを、原ペプチドと比較して競合阻害能を計算するのに用いた。
雌C57/Bl6マウス各群5-6匹を、KLHに結合させたペプチド30μgで皮下注射により免疫化した。コントロール群には原エピトープ-KLH結合体を投与した。アジュバントとしてはアラムを用いた(全て1mg/マウス)。投与したペプチドは、全て、モノクローナル抗体に特異的に結合することができたが、いくつかのペプチドは、その親抗体の原エピトープへの結合をインビトロで阻害しなかった(インビトロ結合阻害アッセイ)。インビトロのELISAアッセイによる抗体力価の決定は、単独のマウスの血清又は集めた血清(図5参照)により、それぞれのワクチン接種2週間経過後に行った(図15及び16をそれぞれ参照)。抗体力価は、全ての図においてOD半値(OD max/2)として計算した。ELISAプレートのウェルは、ミモトープ-BSA結合体及び無関係なペプチド-BSA結合体(ネガティブコントロール)によりコーティングした。ポジティブコントロールは、親抗体をミモトープ-BSA結合体と反応させて行った。検出は、抗マウスIgGで行った。さらに、遺伝子組換えタンパク質をELISAプレートに固定し、血清を反応させた。図15-17は、インビボにおけるミモトープの特徴付けに用いられたアッセイの代表例を示す。
3.1. N-末端を切断型、及び修飾型Aβ特異的モノクローナル抗体の同定:
図21は、Alz-9試験において得られた、E11及びH14において切断されたAβ断片及びE11及びH14において修飾されたAβ断片に特異的なモノクローナル抗体MV-002(内部名A115; IgG2b)の特徴を示す。
3.2.1.1. p1323に対するモノクローナル抗体のスクリーニング
PhD7ファージディスプレーライブラリーをスクリーニングし、このスクリーニングにより、47配列が同定された:表1は、ペプチドの同定及び原エピトープと比較したそれらの結合能の概略を示す。
図21及び22は、インビトロにおける結合及び阻害アッセイによる代表例を示す。得られたデータは、それぞれ表1及び2に概説する。
MV-002ミモトープ:インビトロにおける競合阻害試験において、47配列のうち11配列がモノクローナル抗体MV-002の結合を阻害した。残りの36配列はインビトロにおける競合阻害試験において、特異的モノクローナル抗体の結合を阻害しなかったが、なお、親抗体に対する結合能は保っていた(表2)。親抗体にインビトロで結合するための原エピトープにおいて競合することは、図23-25に記載したとおり、インビボで免疫反応の交差反応性を有することが必要条件ではないということである。それゆえ、脳からのアミロイドペプチドのクリアランスを導くことのできる、インビボで免疫反応を誘導するペプチドを検出するためには、阻害だけでなく非阻害性ペプチドも用いられる(データは図23-25参照)。
弱い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープよりも多くのペプチドが必要であることを意味する;強い阻害は、AB結合を低下させるのに、原エピトープと近い量のペプチドが必要であることを意味する。原ペプチドを標準としてミモトープと比較した。アッセイにおいて用いた5μgのペプチドによるODを、原ペプチドと比較して競合阻害能を計算するのに用いた。
雌C57/Bl6マウス各群5-6匹を、KLHに結合させたペプチド30μgで皮下注射により免疫化した。コントロール群には原エピトープ-KLH結合体を投与した。アジュバントとしてはアラムを用いた(全て1mg/マウス)。投与したペプチドは、全て、モノクローナル抗体に特異的に結合することができたが、いくつかのペプチドは、その親抗体の原エピトープへの結合をインビトロで阻害しなかった(インビトロ結合阻害アッセイ)。インビトロのELISAアッセイによる抗体力価の決定は、単独のマウスの血清又は集めた血清により、それぞれのワクチン接種2週間経過後に行った(図25及び26をそれぞれ参照)。抗体力価は、全ての図においてOD半値(OD 最大/2)として計算した。ELISAプレートのウェルは、ミモトープ-BSA結合体及び無関係なペプチド-BSA結合体(ネガティブコントロール)によりコーティングした。ポジティブコントロールは、親抗体をミモトープ-BSA結合体と反応させて行った。検出は、抗マウスIgGで行った。さらに、遺伝子組換えタンパク質をELISAプレートに固定し、血清を反応させた。図23、24及び25は、インビボにおけるミモトープの特徴付けに用いられたアッセイの代表例を示す。示した結果は、p4670、p4675、p4680及びp4681のようなインビトロでの阻害アッセイにおいて活性なペプチドから得られたもの、及びインビトロで結合能を有しないペプチドp4403から得られたものをそれぞれ示す。
遺伝子組み換え動物におけるインビボにおける、AD様病変を減少させるためのミモトープの有効性
Tg2576 ADマウスモデルを、ミモトープワクチンの前臨床での有効性を試験するために用いた。この遺伝子組み換え体は、ハムスタープリオンタンパク質(PrP)プロモーターによる制御のもと、タンパク質の過剰発現を生じる、アミノ酸670/671位においてスウェーデン型二重変異を有するヒトAPPを発現する。これは、現在AD研究において最も広く用いられている方法の1つである。Tg2576モデルは、疾患特異的である、アミロイド斑蓄積及び星状細胞増加を含む、AD病理の様々な特徴を有している。現在ある全ての他のADモデル系と同様、ADの全ての主要な神経病理学的特徴を反映しているわけではない。
不自然で異常な染色強度を有する部分を排除した。
ImageQuant)プログラムを用いてαシヌクレイン凝集の数を評価した。結果は、本発明のミモトープの一連の実施例のデータに示す。
Claims (17)
- 該ペプチドが、アミロイドβペプチド(Aβ)のエピトープに特異的な抗体に結合能を有する、パーキンソン病の運動症状を治療、予防及び/又は緩和のするためのペプチドを含む化合物。
- アミロイドβペプチド(Aβ)の該エピトープが、DAEFRH、EFRHDSGY、pEFRHDSGY、EVHHQKL、HQKLVF及びHQKLVFFAEDからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 該ペプチドが、アミノ酸配列DAEFRH、EFRHDSGY、pEFRHDSGY、EVHHQKL、HQKLVF及びHQKLVFFAEDを含まないことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
- 該ペプチドが、アミノ酸配列
X1X2X3X4X5X6X7 (式I)
(ここで、
X1は、G、又はヒドロキシ基を有する又は負に荷電したアミノ酸、好ましくはグリシン(G)、グルタミン酸(E)、チロシン(Y)、セリン(S)又はアスパラギン酸(D)、
X2は、疎水性のアミノ酸又は正に荷電したアミノ酸、好ましくは、アスパラギン(N)、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V)、リジン(K)、トリプトファン(W)、アルギニン(R)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はアラニン(A)、
X3は、負に荷電したアミノ酸、好ましくは、アスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E)、
X4は、芳香族アミノ酸又は疎水性のアミノ酸又はロイシン(L)、好ましくは、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はロイシン(L)、
X5は、ヒスチジン(H)、リジン(K)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はアルギニン(R)、好ましくは、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)又はアルギニン(R)、及び
X6は、存在しない又はセリン(S)、スレオニン(T)、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、アルギニン(R)、イソロイシン(I)、リジン(K)、チロシン(Y)、又はグリシン(G)、好ましくは、スレオニン(T)、アスパラギン(N)、アスパラギン酸(D)、アルギニン(R)、イソロイシン(I)又はグリシン(G)であり、
X7は、存在しない又はいかなるアミノ酸であってもよく、好ましくは、プロリン(P)、チロシン(Y)、スレオニン(T)、グルタミン(Q)、アラニン(A)、ヒスチジン(H)又はセリン(S)であり、
好ましくは、EIDYHR、ELDYHR、EVDYHR、DIDYHR、DLDYHR、DVDYHR、DIDYRR、DLDYRR、DVDYRR、DKELRI、DWELRI、YREFFI、YREFRI、YAEFRG、EAEFRG、DYEFRG、ELEFRG、DRELRI、DKELKI、DRELKI、GREFRN、EYEFRG、DWEFRDA、SWEFRT、DKELR、SFEFRG、DAEFRWP、DNEFRSP、GSEFRDY、GAEFRFT、SAEFRTQ、SAEFRAT、SWEFRNP、SWEFRLY、SWELRQA、SVEFRYH、SYEFRHH、SQEFRTP、SSEFRVS、DWEFRD、DAELRY、DWELRQ、SLEFRF、GPEFRW、GKEFRT、AYEFRH、DKE(Nle)R、DKE(Nva)R又はDKE(Cha)Rである。)
を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - 該ペプチドが、アミノ酸配列
X1RX2DX3(X4)n(X5)m(X6)o (式II)
(ここで、
X1は、イソロイシン(I)又はバリン(V)、
X2は、トリプトファン(W)又はチロシン(Y)、
X3は、スレオニン(T)、バリン(V)、アラニン(A)、メチオニン(M)、グルタミン(Q)又はグリシン(G)、
X4は、プロリン(P)、アラニン(A)、チロシン(Y)、セリン(S)、システイン(C)又はグリシン(G)、
X5は、プロリン(P)、ロイシン(L)、グリシン(G)又はシステイン(C)、
X6は、システイン(C)であり、
n、m及びoは、独立して0又は1であり、
好ましくは、IRWDTP(C)、VRWDVYP(C)、IRYDAPL(C)、IRYDMAG(C)、IRWDTSL(C)、IRWDQP(C)、IRWDG(C)又はIRWDGG(C)である。)
を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - 該ペプチドが、アミノ酸配列
EX1WHX2X3(X4)n(X5)m (式III)
(ここで、
X1は、バリン(V)、アルギニン(R)又はロイシン(L)、
X2は、アルギニン(R)又はグルタミン酸(E)、
X3は、アラニン(A)、ヒスチジン(H)、リジン(K)、ロイシン(L)、チロシン(Y)又はグリシン(G)、
X4は、プロリン(P)、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)又はグルタミン(Q)又はシステイン、
X5は、システイン(C)であり、
n及びmは、独立して0又は1であり、
好ましくは、EVWHRHQ(C)、ERWHEKH(C)、EVWHRLQ(C)、ELWHRYP(C)、ELWHRAF(C)、ELWHRA(C)、EVWHRG(C)、EVWHRH(C)及びERWHEK(C)、好ましくは、EVWHRHQ(C)、ERWHEKH(C)、EVWHRLQ(C)、ELWHRYP(C)又はELWHRAF(C)である。)
を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - 該ペプチドが、アミノ酸配列QDFRHY(C)、SEFKHG(C)、TSFRHG(C)、TSVFRH(C)、TPFRHT(C)、SQFRHY(C)、LMFRHN(C)、SAFRHH(C)、LPFRHG(C)、SHFRHG(C)、ILFRHG(C)、QFKHDL(C)、NWFPHP(C)、EEFKYS(C)、NELRHST(C)、GEMRHQP(C)、DTYFPRS(C)、VELRHSR(C)、YSMRHDA(C)、AANYFPR(C)、SPNQFRH(C)、SSSFFPR(C)、EDWFFWH(C)、SAGSFRH(C)、QVMRHHA(C)、SEFSHSS(C)、QPNLFYH(C)、ELFKHHL(C)、TLHEFRH(C)、ATFRHSP(C)、APMYFPH(C)、TYFSHSL(C)、HEPLFSH(C)、SLMRHSS(C)、EFLRHTL(C)、ATPLFRH(C)、QELKRYY(C)、THTDFRH(C)、LHIPFRH(C)、NELFKHF(C)、SQYFPRP(C)、DEHPFRH(C)、MLPFRHG(C)、SAMRHSL(C)、TPLMFWH(C)、LQFKHST(C)、ATFRHST(C)、TGLMFKH(C)、AEFSHWH(C)、QSEFKHW(C)、AEFMHSV(C)、ADHDFRH(C)、DGLLFKH(C)、IGFRHDS(C)、SNSEFRR(C)、SELRHST(C)、THMEFRR(C)、EELRHSV(C)、QLFKHSP(C)、YEFRHAQ(C)、SNFRHSV(C)、APIQFRH(C)、AYFPHTS(C)、NSSELRH(C)、TEFRHKA(C)、TSTEMWH(C)、SQSYFKH(C)、(C)SEFKH、SEFKH(C)、(C)HEFRH又はHEFRH(C)を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
- 該ペプチドが、アミノ酸配列
(X1)mGX2X3X4FX5X6(X7)n (式IV)
(ここで、
X1は、セリン(S)、アラニン(A)又はシステイン(C)、
X2は、セリン(S)、スレオニン(T)、グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、グルタミン(Q)又はメチオニン(M)、
X3は、イソロイシン(I)、チロシン(Y)、メチオニン(M)又はロイシン(L)、
X4は、ロイシン(L)、アルギニン(R)、グルタミン(Q)、トリプトファン(W)、バリン(V)、ヒスチジン(H)、チロシン(Y)、イソロイシン(I)、リジン(K)、メチオニン(M)又はフェニルアラニン(F)、
X5は、アラニン(A)、フェニルアラニン(F)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、アルギニン(R)、グルタミン酸(E)、イソロイシン(I)、グルタミン(Q)、アスパラギン酸(D)、プロリン(P)、トリプトファン(W)、又はグリシン(G)、
X6は、いかなるアミノ酸残基であってもよく、
X7はシステイン(C)、
m及びnは、独立して0又は1であり、
好ましくは、SGEYVFH(C)、SGQLKFP(C)、SGQIWFR(C)、SGEIHFN(C)、GQIWFIS(C)、GQIIFQS(C)、GQIRFDH(C)、GEMWFAL(C)、GELQFPP(C)、GELWFP(C)、GEMQFFI(C)、GELYFRA(C)、GEIRFAL(C)、GMIVFPH(C)、GEIWFEG(C)、GDLKFPL(C)、GQILFPV(C)、GELFFPK(C)、GQIMFPR(C)、GSLFFWP(C)、GEILFGM(C)、GQLKFPF(C)、GTIFFRD(C)、GQIKFAQ(C)、GTLIFHH(C)、GEIRFGS(C)、GQIQFPL(C)、GEIKFDH(C)、GEIQFGA(C)、GELFFEK(C)、GEIRFEL(C)、GEIYFER(C)、SGEIYFER(C)、AGEIYFER(C)又は(C)GEIYFERである。)
を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - 該ペプチドが、アミノ酸配列
(X1)mHX2X3X4X5FX6(X7)n (式V)
(ここで、
X1は、セリン(S)、スレオニン(T)又はシステイン(C)、
X2は、グルタミン(Q)、スレオニン(T)又はメチオニン(M)、
X3は、リジン(K)又はアルギニン(R)、
X4は、ロイシン(L)、又はメチオニン(M)、
X5は、トリプトファン(W)、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)又はイソロイシン(I)、
X6は、アスパラギン(N)、グルタミン酸(E)、アラニン(A)又はシステイン(C)、
X7は、システイン(C)であり、
n及びmは、独立して0又は1であり、
好ましくは、SHTRLYF(C)、HMRLFFN(C)、SHQRLWF(C)、HQKMIFA(C)、HMRMYFE(C)、THQRLWF(C)又はHQKMIF(C)である。)
を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - 該ペプチドが、アミノ酸配列AIPLFVM(C)、KLPLFVM(C)、QLPLFVL(C)又はNDAKIVF(C)を含むことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
- 化合物がポリペプチドであり、4ないし30残基のアミノ酸残基を含むことを特徴とする請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が医薬的に許容され、好ましくはKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)である担体に結合していることを特徴とする請求項1ないし11のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が、皮下、皮内又は筋肉内投与用に製剤化されていることを特徴とする請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が、好ましくは水酸化アルミニウムであるアジュバントとともに製剤されていることにより特徴づけられる請求項1ないし13のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が薬剤中に、0.1ngないし10mg、好ましくは10ngないし1mg、特に100ngないし10μg含まれることを特徴とする請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物。
- パーキンソン病の運動症状が、静止時振戦、動作緩慢、硬直、姿勢の不安定、前屈姿勢、ジストニア、倦怠感、細かい動きの機敏さ及び運動協調性の障害、粗大運動協調性の障害、動きの欠如(腕の振りの減少)、静座不能、会話障害、顔の表情の欠如、小字症、嚥下困難、性機能障害及び涎からなる群から選択されることを特徴とする請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物。
- パーキンソン病の運動症状を治療、予防及び/又は緩和するための薬剤の製造のための、請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物の使用。
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