CN108676072B - 一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽及其应用与编码该多肽的基因 - Google Patents
一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽及其应用与编码该多肽的基因 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽及其应用与编码该多肽的基因。本发明的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽名称为PW‑5，氨基酸序列为：Pro‑Pro‑Lys‑Asn‑Trp。本发明具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽能有效抑制Aβ42蛋白的聚集和沉积，从而有效改善机体的记忆功能，应用于制备抗Aβ42蛋白聚集的药物或食品，或者应用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物、保健品或食品，能有效改善阿尔兹海默症的预防和治疗现状。
Description
技术领域
本发明涉及多肽技术领域，尤其涉及具有改善记忆功能的多肽及其应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性痴呆为特征的年龄相关性神经退行性疾病，通常称为老年性痴呆，是痴呆最常见的一种形式。阿尔茨海默病作为国内外研究神经疾病的一个热点，针对其特征性病理特征老年斑的治疗可作为一个非常有用的靶点进行研究。研究发现，AD患者脑部聚集了大量的β淀粉样肽，是正常人的100-1000倍。老年斑的主要组成成分是β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)，Aβ的形成须经过β-APP基因——APPmRNA——β-APP形成——Aβ——Aβ沉积，该沉积主要以Aβ40和Aβ42两种形式存在，但含量低的Aβ42更为重要。从一些早期发病的遗传性AD看，患者血清中Aβ1-42水平增高，而Aβ1-42在AD的血管损伤中是一个关键性成分。Aβ42是含有42个氨基酸残基的异质性多肽，是一种不可溶性蛋白，能自发快速聚集形成淀粉样蛋白显微，然后成为一种Aβ聚集和以后沉积的种子。基因水平的改变可产生不同片段大小的Aβ分子，进而影响老年斑聚集的方式或形成速度。在AD基因研究中，检测到某些基因(如APP、PSEN、PLD3)的某些位点发生突变，可产生β淀粉样蛋白的异常聚集。
目前，关于AD的发病、发展和治疗的靶点——老年斑的研究，多采用动物模型和体外细胞模型。AD所用的动物模型虽各有特色，但是存在各自的缺点以及成本高、个体差异较大等，因而不能广泛适用于AD的发病机制和有关药物治疗的研究。体外实验因其成本低廉、并可以进行大量治疗AD的相关物质的初步筛选，节省研究时间等优点而受到重视。且现有AD老年斑体外实验多采用Aβ多肽孵育神经元细胞而导致Aβ沉积现象的出现。由于高纯度Aβ的合成成本高、外孵育无法准确定量进入细胞中Aβ量而实验结果不稳定等原因限制了这种方法的使用。近年来，DNA重组技术在生物领域的大量运用，为AD老年斑——异常蛋白聚集体外细胞模型的研究提供了一种新的研究思路。将Aβ1-42的氨基酸序列整合进入细胞基因中，其中第22位点的基因进行突变处理后，用诱导剂进行诱导即可过表达，形成特异性地蛋白聚集。
肽是构成蛋白质的结构和功能片段，大量的研究也已表明，具有多种生物学功能的肽已成为世界范围内研究的热点。生物活性肽主要是指对生物机体的生命活动有益且具有生理作用的肽类化合物，它的来源非常广泛，可以来源于各种生物体内，也可以通过人工合成或者生物工程方法获得。活性肽具有主动吸收、吸收速度快、吸收完整、低耗等优点，并且它的生理功能优于氨基酸和蛋白质。现今，国内外对生物活性肽的研究日益活跃，有许多具有生物活性的多肽已作为诊断试剂、药物、疫苗、功能食品等广泛应用于实践中。
多肽的制备常采用酶解法，然而，经蛋白酶酶解、分离、纯化后得到具有生物活性的多肽，所耗费的时间长，成本高，产量低，同时获得的多肽品质难以得到有效控制，从而制约了生物活性肽的大规模的生产和应用。由此催生了化学合成制备多肽的方法，现阶段多肽的化学合成多采用固相合成法。经人工化学合成的多肽具有纯度高、成本低、所需时间少，产量可控等诸多优势，而且随着科学技术的不断发展，研究技术的不断提高，将会有更多的具有生物活性的多肽被合成和发现。
现有的能够提高学习记忆能力的多肽类物质在功能应用上的体外模型中，均未发现有采用基因工程的稳定转染Aβ42蛋白这种体外细胞模型进行功效上的验证。而体外模型在可视化方面具有独特的优势，还可进行定量分析。另外，采用人工合成方式制备的多肽，其高纯度有效地降低了热源性问题的发生，应用于阿尔茨海默病这类神经退行性疾病的预防或治疗上具有十分广阔的发展前景。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽。该多肽能抗Aβ42蛋白聚集与沉积，具有改善记忆能力的作用，可应用于制备预防或治疗阿尔茨海默病的食品、保健品及药物。
本发明的目的还在于提供编码所述的一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的基因。
本发明的另一目的还在于提供所述的一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现。
一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽，名称为PW-5，氨基酸序列为：Pro-Pro-Lys-Asn-Trp，如序列表SEQ ID No:1所示；
其中，Pro为脯氨酸(Proline)的氨基酸相应残基，Lys为赖氨酸(Lysine)的氨基酸相应残基，Asn为天冬酰胺(Asparagine)的氨基酸相应残基，Trp为色氨酸(Tryptophan)的氨基酸相应残基。
一种编码上述所述的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的基因，其基因的碱基序列为CCACCAAAGA ACUGG，如序列表SEQ ID No:2所示，基因长度为15个碱基；
其中，CCA为脯氨酸的密码子，AAG为赖氨酸的密码子，AAC为天冬酰胺的密码子，UGG为色氨酸的密码子。
本发明的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽可通过多肽固相合成法或基因工程技术合成；
其中，通过多肽固相合成法合成时，采用标准Fmoc方案，树脂选用2-chlorotritylchloride resin树脂或Wang树脂；采用Fmoc保护氨基酸N端，各保护氨基酸为Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(boc)-OH、Fmoc-Asn(trt)-OH、Fmoc-Trp(boc)-OH。保护氨基酸和树脂进行逐一偶联可采用固相合成领域常规的偶联试剂和活化试剂，包括采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)完成第一个保护氨基酸和树脂的偶联，采用1-羟基苯并三唑(HOBt)进行余下保护氨基酸之间的偶联。按照多肽C端到N端的氨基酸顺序，将保护氨基酸和树脂进行逐一偶联，然后裂解液脱除树脂和保护氨基酸侧链保护基，获得粗品，粗品纯化后，获得具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽。
通过基因工程技术合成时，将编码基因接入到载体中，再将载体转录到原核表达体系大肠杆菌中或真核表达体系酵母中进行表达，然后对目标多肽进行分离纯化，获得具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽。
所述的一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的应用，包括应用于制备抗Aβ42蛋白聚集的药物或食品，或者应用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物、保健品或食品。
与现有技术比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽能有效抑制Aβ42蛋白的聚集和沉积，从而有效改善机体的记忆功能，应用于制备抗Aβ42蛋白聚集的药物或食品，或者应用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物、保健品或食品，能有效改善阿尔兹海默症的预防和治疗现状。
附图说明
图1a为实施例1合成的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的高效液相色谱图；
图1b为实施例1合成的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的质谱图；
图2a和图2b分别为实施例2中采用的HEK-293-mCherry细胞(阴性对照组)和转染了Aβ42-红色荧光标记基因后的HEK-293-Aβ42-mCherry细胞(模型组)的流式成像图；
图3a和图3b分别为实施例2中采用的HEK-293-mCherry细胞(阴性对照组)和转染了Aβ42-红色荧光标记基因后的HEK-293-Aβ42-mCherry细胞(模型组)的IncuCyte Zoom长时间活细胞成像图；
图4a和图4b分别为实施例2中PW-5浓度为0.05mM和0.5mM的干预模型组的IncuCyte Zoom长时间活细胞成像图；
图5为实施例2中采用的HEK-293-mCherry细胞(阴性对照组)、转染了Aβ42-红色荧光标记基因后的HEK-293-Aβ42-mCherry细胞(模型组)、PW-5浓度为0.05mM和0.5mM的干预模型组的Aβ42蛋白聚集率柱形图；其中，柱形图上方的##表示阴性对照组与模型组相比，p<0.01，具有显著的统计学意义；**表示多肽PW-5干预组与模型组相比，p<0.01，具有显著的统计学意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图对本发明技术方案作进一步详细的描述，但本发明的实施方式及保护范围不限于此。
本发明的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽，名称为PW-5，氨基酸序列表如序列表SEQ ID No:1所示，氨基酸序列为：Pro-Pro-Lys-Asn-Trp；
其中，Pro为脯氨酸(Proline)的氨基酸相应残基，Lys为赖氨酸(Lysine)的氨基酸相应残基，Asn为天冬酰胺(Asparagine)的氨基酸相应残基，Trp为色氨酸(Tryptophan)的氨基酸相应残基；
分子结构式如下所示：
编码上述的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的基因，碱基序列为CCACCAAAGAACUGG，如序列表SEQ ID No:2所示，基因长度为15个碱基；
其中，CCA为脯氨酸的密码子，AAG为赖氨酸的密码子，AAC为天冬酰胺的密码子，UGG为色氨酸的密码子。
具体实施例中，本发明的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽在应用过程中，首先通过可视化体外细胞模型试验对多肽抑制AD老年斑的机理进行研究。具体地，将老年斑的核心成分——Aβ42蛋白氨基酸序列(42个氨基酸序列中的第22个氨基酸谷氨酸突变成甘氨酸)稳定地转入HEK-293细胞中，使其在HEK-293细胞中稳定表达而形成Aβ蛋白异常聚集的细胞模型，再加入四环素诱导使Aβ蛋白形成红色荧光蛋白并发出红色荧光，用于定位和定量Aβ42蛋白的表达；再加入本发明的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽，通过利用转染了Aβ42-红色荧光标记基因的HEK293细胞模型进行评价，证明多肽具有显著抗Aβ42蛋白聚集活性。
可视化体外细胞模型使用了HEK-293细胞株，构建外源性基因Aβ42稳定表达的细胞模型，很好地模拟了AD患者老年斑核心成分的特征，拥有比常规体外细胞模型更好的优势，适用于阿尔茨海默病关于老年斑沉积的研究，用于作用于老年斑的靶点食品、药物等筛选具有非常明显的优势，有效准确定位具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的应用。
实施例1
具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的合成
1、树脂选型
(1)采用标准Fomc方案，起始选用0.0125mmoL 2-chlorotrityl chloride resin树脂(吉尔生化(上海)有限公司)，按照氨基酸序列Pro-Pro-Lys-Asn-Trp的C端到N端的序列特征，加入0.3moL第一个Fmoc保护氨基酸，将DCC和5％(质量分数)DMAP加入到反应器振荡反应，用甲基吡咯烷酮(NMP)冲洗树脂除去多余保护氨基酸；
(2)采用标准Fomc方案，起始选用0.0125mmoL Wang树脂，按照氨基酸序列Pro-Pro-Lys-Asn-Trp的C端到N端的序列特征，加入0.3moL第一个Fmoc保护氨基酸，将DCC和5％(质量分数)DMAP加入到反应器振荡反应，用NMP冲洗树脂除去多余保护氨基酸。
两种树脂耦合率分别为：2-chlorotrityl chloride resin树脂为94.34％，Wang树脂为97.58％。
2、合成过程
采用标准Fomc方案，选用偶合率较高的Wang树脂，按照氨基酸序列Pro-Pro-Lys-Asn-Trp的序列特征，使肽链从C端逐个向N端延伸，各氨基酸的用量为0.1moL，加入0.4moLFmoc保护氨基酸，每步缩合都加入HOBT活化保护氨基酸的羧基，每步缩合采用20％哌啶/DMF溶液(15mL/g)处理20min，去除Fmoc保护基。肽侧链合成后，将含有树脂的肽链加入到体积比99：1的二氯甲烷：三氟乙酸的混合液中，将肽链从树脂上切割下来；再次将多肽加入到体积比94.5：2.5：2：1的三氟乙酸：酒石酸乙二胺：蒸馏水：胰蛋白酶抑制剂(TIS)的混合液中反应2h，脱去侧链保护基。
以上过程均在SYMPHONY型12通道多肽合成仪中完成，所合成的多肽经SHIMADZU高效液相色谱仪纯化，纯度达到99％以上，并采用高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS)进行定性分析，测定其氨基酸序列。
合成的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的高效液相色谱图和质谱图分别如图1a和图1b所示，由图1a、图1b和氨基酸序列分析可知，合成的多肽的一级氨基酸序列是Pro-Pro-Lys-Asn-Trp，即得到目标多肽，合成得到具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽。
实施例2
体外抗Aβ42蛋白聚集的活性实验
1、培养基的配制
高糖培养基(DMEM)、胎牛血清(FBS)、L-谷氨酰胺分别按照8.75：1：0.25比例配制；同时加入1wt％的双抗(青霉素和链霉素)、0.1wt％的Hygromycin B和0.05wt％的Blasticidin S抗生素。
0.05mM和0.5mM的合成肽(PW-5)溶液配制：称取6.4mg的合成肽PW-5，用10mL的培养基溶解，过0.22μm的滤头后，母液浓度为1mM，再用培养基将母液稀释至实验所需浓度。
1mg/mL四环素溶液配制：称取10mg的四环素，用10mL的PBS缓冲液配制，过0.22μm的滤头后，-20℃避光保存备用。
2、Aβ42蛋白聚集模型的观察
细胞实验采用HEK-293-mCherry细胞(阴性对照)和HEK-293-Aβ42-mCherry细胞(模型)进行培养和实验。
采用流式细胞仪检测mCherry荧光蛋白的分布以及检测蛋白聚集模型的是否成功。由于mCherry荧光蛋白的激发波长为580nm，发射波长为610nm，采用成像流式细胞仪Amnis相应的激发波长能够很好的检测和拍摄到细胞中mCherry及蛋白聚集的表达。
阴性对照组(Control group)是不含目的蛋白Aβ42表达的细胞，模型组(Modelgroup)则是表达目的蛋白Aβ42的细胞，并且易聚集。HEK-293-mCherry细胞(阴性对照组)和转染了Aβ42-红色荧光标记基因后的HEK-293-Aβ42-mCherry细胞(模型组)的流式成像图分别如图2a和图2b所示，由图2a和图2b可以明显看出，阴性对照组没有红色荧光聚集点存在，细胞分布着均匀的红色荧光背景；而模型组细胞中出现很多红色荧光聚集点或者块，说明Aβ42蛋白表达成功，并且与阴性对照组相比，具有显著性差异。
3、多肽对Aβ42蛋白聚集的影响
实验分组为：阴性对照组(Control group，HEK-293-mCherry细胞，不含Aβ42蛋白)；模型组(Model group，HEK-293-Aβ42-mCherry细胞)；PW-5低剂量组(0.05mM)和PW-5高剂量组(0.5mM)，每组设三个平行。
用24孔板进行细胞铺板，每孔的细胞个数是5000，贴壁24h后，按照实验分组分别加入培养基和多肽溶液。培养48h后，加入四环素(终浓度为10μg/mL)进行诱导，采用IncuCyte Zoom长时间活细胞成像仪进行实时跟踪拍照(IncuCyte Zoom长时间活细胞成像仪可长时间实时观察细胞整个实验过程中的变化，而优于Amnis检测终点蛋白聚集时的效果)，观察到四环素加入后，细胞中蛋白聚集情况变化，该过程持续72h后结束。
仪器进行白光和荧光的双重拍照，拍照放大倍数为200倍，每间隔4h进行一次拍照，每孔拍9个视野，观察红色荧光聚集点个数，计算蛋白聚集率。实验设置三次重复，结果取平均值。
Aβ42蛋白聚集率(％)＝(视野中红色荧光点个数/视野中细胞个数)×100。
HEK-293-mCherry细胞(阴性对照组)、转染了Aβ42-红色荧光标记基因后的HEK-293-Aβ42-mCherry细胞(模型组)、PW-5浓度为0.05mM和0.5mM的干预模型组的IncuCyteZoom长时间活细胞成像图分别如图3a、图3b、图4a和图4b所示，而各实验组的Aβ42蛋白聚集率柱形图如图5所示，由图3a～图5可知，合成的多肽PW-5的低剂量组(0.05mM)和高剂量组(0.5mM)对细胞模型进行干预后，与模型组相比，细胞中的Aβ42蛋白红色荧光聚集点明显减少，蛋白聚集率显著降低，而且高剂量组的效果较低剂量组更为显著，呈一定浓度依赖性。
上述结果表明，本发明合成多肽具有显著的抗Aβ42蛋白聚集的功效，具有改善记忆的作用，可应用于制备抗Aβ42蛋白聚集的药物或食品，或者应用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物、保健品或食品。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质与原理下所作的任何改变、替换、组合、简化、修饰等，均应为等效的置换方式，均应包含在本发明的保护范围内。
序列表
<110> 华南理工大学
<120> 一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽及其应用与编码该多肽的基因
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 五肽(Pentapeptide)
<400> 1
Pro Pro Lys Asn Trp
1 5
<210> 2
<211> 15
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(人工合成)
<400> 2
ccaccaaaga acugg 15
Claims (3)
1.一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽，其特征在于，名称为PW-5，氨基酸序列为：Pro-Pro-Lys-Asn-Trp，如序列表SEQ ID No:1所示；
其中，Pro为脯氨酸的氨基酸相应残基，Lys为赖氨酸的氨基酸相应残基，Asn为天冬酰胺的氨基酸相应残基，Trp为色氨酸的氨基酸相应残基。
2.一种编码权利要求1所述的具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的基因，其特征在于，碱基序列为CCACCAAAGA ACUGG，如序列表SEQ ID No:2所示，基因长度为15个碱基；
其中，CCA为脯氨酸的密码子，AAG为赖氨酸的密码子，AAC为天冬酰胺的密码子，UGG为色氨酸的密码子。
3.权利要求1所述的一种具有抗Aβ42蛋白聚集功能的多肽的应用，其特征在于，应用于制备抗Aβ42蛋白聚集的药物，或者应用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物。
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