EA017895B1

EA017895B1 - ТВЕРДЫЕ ПРИНИМАЕМЫЕ ВНУТРЬ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ S-АДЕНОЗИЛМЕТИОНИНА (SAMe) ИЛИ НИКОТИНАМИДАДЕНИНДИНУКЛЕОТИДА (NADH) И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Info

Publication number: EA017895B1
Application number: EA200802095A
Authority: EA
Inventors: Даниэле Джованноне; Карло Де Анжелис
Original assignee: Гносис Спа; Даниэле Джованноне
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2013-04-30
Also published as: CN101415464B; AU2006341243B2; CN101415464A; CA2645767A1; US20090110729A1; DK2007479T3; ZA200808118B; JP2009532344A; MX2008012491A; US10471088B2; WO2007113885A2; ME00115B; IL194254A; MEP22708A; SI2007479T1; EP2007479A2; BRPI0621556B8; HUE047955T2; CA2645767C; ES2774913T3

Abstract

Изобретение относится к твердым принимаемым внутрь композициям на основе S-аденозилметионина (SAMe) или восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH) в сочетании с окисью кальция и/или гидроокисью кальция и к способу их получения. Изобретение относится также к способу стабилизации твердой принимаемой внутрь композиции на основе SAMe или NADH или их солей путем использования окиси кальция и гидроокиси кальция необязательно в сочетании с яблочной кислотой, глутаминовой кислотой, ксилитом, полугидратом сульфата кальция, окисью магния и/или их смесями. Изобретение также относится к использованию SAMe или его солей совместно с окисью кальция и/или гидроокисью кальция с возможной добавкой мелатонина, и/или L-теанина, и/или L-триптофана, и/или 5-гидрокситриптофана для лечения депрессивных состояний.

Description

8-Аденозилметионин (8АМе) является физиологическим донором метиловых групп, присутствующих во всех живых организмах, и вовлекается в реакции переметилирования энзимов.

Следовательно, это вещество играет очень важную биологическую роль и используется в клинической практике в качестве антидепрессанта.

Через 8АМе обозначается и рацемическая смесь и отдельные диастереоризомеры (К8)-(+)-8аденозил-Ь-метионин [(К8)-(+)-8АМе)] и (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метионин [(88)-(+)-8АМе)], а также смеси иные, чем рацемические.

Однако известны трудности использования 8-аденозилметионина в качестве лекарственного или диетического средства ввиду его крайней нестабильности при температурах выше 0°С или в присутствии влаги ввиду как деградации активного ингредиента, понимаемого как сумма двух диастереоизомеров, так и превращение активного (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метионина в неактивный (К8)-(+)-8-аденозил-Ьметионин (рацемизация вещества).

В патенте Италии № 829906 описывается способ получения приемлемых в фармакологии солей (88,К8)-8-аденозил-Ь-метионина с количеством неактивного диастереоизомера (К8)-(+)-8-аденозил-Ьметионина 3% или менее, а активного диастереоизомера (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метионина 97% или более. То же самое можно сказать относительно использования рацемических смесей с высоким содержанием активного 8,8-диастереоизомера, поскольку только он является фармакологически активным. Однако в патенте утверждается, что, хотя более чем 97% активного 8,8-диастереоизомера получается при температуре окружающей среды, рацемическая смесь нестабильна во времени из-за превращения (88)(+)-8-аденозил-Ь-метионина в (К8)-(+)-8-аденозил-Ь-метионин в относительно короткое время.

В патентах США №№ 13627, 663943, 98102 и 354263 описывается способ стабилизации приемлемых в фармакологии солей 8-аденозилметионина, содержащих 8-аденозилметионинпаратолуолсульфонат, 8-аденозилметионин-1,4-бутендисульфонат, 8-аденозилметионин сульфат, 8аденозилметионин тозилат группой веществ, содержащей хитозан, декстрин, карбоксиметилцеллюлозу, фумаровую кислоту, азелаиновую кислоту и триптофан. В частности, первый из этих патентов показывает, что важно иметь продукт с наибольшим количеством 8,8-диастереоизомера, который обладает наибольшей возможной стабильностью во времени, поскольку К,8-диастереоизомер не только неактивен, но обладает фармакологическим действием, которое препятствует действию 8,8. Однако в патентах США №№ 13627 и 98102 описываются способы стабилизации солей 8-аденозилметионина, в которых используются вышеуказанные вещества в процентном отношении по массе к активному ингредиенту, которое много выше 50%, и производится их добавление в восстановительный водный раствор к солям аденозилметионина с конечной лиофилизацией. Это дает повышение стоимости и очень низкий выход продукции, поскольку процент ионов в конечном продукте падает приблизительно от 50 до 25%.

Рацемизация 8-аденозилметионина связана с тремя основными параметрами:

1) характер образования солей 8-аденозил-Ь-метионина;

2) содержание остаточной влаги в порошке после сушки;

3) температура, при которой продукт хранится.

Степень рацемизации 8АМе как соли 8-аденозилметионин-паратолуолсульфоната отличается от рацемизации 8АМе в виде 8-аденозилметионин-1,4-бутендисульфоната, или 8аденозилметионинсульфата или 8-аденозилметионинтозилата.

Несмотря на то что эти четыре соли для одного и того же содержания остаточной влаги имеют различные значения рН, они очень различаются по степени стабильности и рацемизации. Причину этого следует искать в механизмах деградации диастереоизомеров и превращения их в различные соли.

Известно, что чем более сух исходный материал, тем большую стабильность должен иметь продукт.

То же самое применимо к степени рацемизации. Теоретически при нулевом содержании влаги скорость превращения 8,8-диастереоизомера при данной температуре хранения является минимальной. Известно также, что скорость деградации и, следовательно, также и рацемизация связаны с тепловой энергией вещества. Это отражается в том факте, что чем выше температура хранения вещества, тем быстрее оно деградирует и рацемизирует.

Если приготавливать лекарственное средство, не основываясь на специфических процедурах и не используя специфические показатели, технологии, основанные на 8-аденозилметионине, будут отражать вышеуказанную нестабильность и рацемизацию активного ингредиента (превращение активного 8,8диастереоизомера в неактивный К,8-диастереоизомер) с явными неблагоприятными последствиями для консервирования и хранения вещества даже в течение короткого периода времени.

В патентах США №№ 3954726 и 4057672 описаны относительно стабильные соли 8аденозилметионина до 25 и 45°С соответственно. В патенте США № 4465672 также описаны стабильные соли 8-аденозилметионина с 5 моль сульфоновой кислоты, имеющие рН менее 2,5.

В этом последнем патенте США способ получения продукта содержит приготовление концентрированного водного раствора нечистой соли 8АМе, очистку раствора и его элюирование с помощью разбавления водным раствором предварительно выбранной сульфоновой кислоты, титрование результирующего элюата, концентрирование или лиофилизацию и распыление. Вследствие высокой нестабиль

- 1 017895 ности БАМе и его производных использование водной окружающей среды налагает ограничения на этот процесс, и даже если содержание остаточной влаги успешно сдерживается, этого все еще недостаточно из-за определенных свойств неактивного ингредиента.

В этих патентах не указывается скорость превращения активного 8,8-энантиомера для продукта при различных рабочих температурах и температурах хранения.

До настоящего времени не было способа стабилизации активного (88)-(+)-8-аденазил-Ьметионинового диастереоизомера в приемлемых процентных соотношениях в твердых формах для орального приема, в частности таблетках. Известна только необходимая концепция удержания влаги, примесей и активного (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метионинового диастереоизомера под строгим контролем путем защиты таблетки либо с помощью сжатия, либо формирования тонкого защитного слоя.

ЫАБН (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) является активным ингредиентом, обычно используемым в качестве возбуждающего агента и антиокислителя. Известные в настоящее время композиции с ЫАБН, например, описанные в патентах США №№ 5332727 и 7034011, основаны на стабилизации активного ингредиента с помощью связи с другими антиокислителями.

Следовательно, до сих пор существует необходимость в создании простого и экономичного процесса, который даст возможность получения продукта на основе 8АМе или ЫАБН с удалением влаги и низкими гигроскопическими свойствами и, как следствие, повышенной стабильностью активного ингредиента и пониженной рацемизацией на пользу стабилизации восстанавливаемого (8,8)-энантиомера и ЫАБН.

Неожиданно обнаружено, что добавление окиси кальция и/или гидроокиси кальция вызывает повышение стабильности как 8АМе, рассматриваемого в виде суммы двух 8,8 и К,8-диастереоизомеров, так и (8,8)-диастереоизомера и ЫАБН, благодаря уменьшению содержания воды в 8АМе и ЫАБН и вследствие понижения их гигроскопических свойств, и, кроме того, благодаря снабжению кальцием дополнительно поддерживается синергическое антидепрессивное действие.

Окись и/или гидроокись кальция, непосредственно смешанные с тонко измельченным порошком 8АМе или ЫАБН, успешно удаляют воду путем химической реакции с порошком или самим препаратом.

Фактически неизвестны другие наполнители, которые могли бы удалять влагу, будучи просто смешаны с порошком и/или препаратами 8АМе или ЫАБН, в течение длительного времени при относительно низких температурах (15-20°С), достигающих значений, близких к нулю.

Основной причиной является высокая гигроскопичность 8АМе, которая даже больше, чем у веществ, хорошо известных как осушители, например силикагель, хлористый кальций и др. Это значит, что с помощью смешивания 8АМе с наполнителями, имеющими близкое к нулю содержание влаги, остаточная вода в смесях или препаратах на основе 8АМе является абсолютно такой же самой, что и присутствующая в первоначальном порошке 8АМе. Как следствие, имеет место только процентное уменьшение содержания влаги в препаратах вследствие разбавления, но то же самое процентное отношение массы воды к массе использованного 8АМе. По этой причине в непосредственной смеси или препаратах 8АМе до настоящего времени не представляется возможным достижение более высокой стабильности активного ингредиента и, следовательно, пониженной степени рацемизации, чем стабильность исходного вещества, но на пределе эта стабильность может быть достигнута.

Окись кальция применяется взамен природного осушителя с очень высокой реакционной способностью в отношении воды. Она реагирует с водой и превращается в гидроокись кальция, постоянно устраняющую воду из препаратов

СаО+2Н₂О>Са(ОН)₂.

На фиг. 1 показана скорость абсорбирования Н₂О с помощью различных абсорбентов, включая окись кальция. Видно, что окись кальция абсорбирует медленно, но постоянно до 28% ее массы.

На фиг. 2 показана абсорбционная способность относительно водяных паров для различных осушителей при изменении относительной влажности (КН) окружающей среды. В этом случае видно, что окись кальция абсорбирует приблизительно 28% воды с высокой реакционной способностью в среде с очень низкой относительной влажностью.

В табл. 1 даны оценки абсорбционной способности различных осушителей при различных значениях температуры и относительной влажности.

Таблица 1

Свойства абсорбентов

Свойство	Молекулярное сито	Силикагель	Монтмориллонитовая глина	СаО	Са8О₄
Абсорбционная способность при низких концентрациях Н₂О	Превосходная	Плохая	Незначительная	Превосходная	Хороший
Коэффициент поглощения	Превосходный	Хороший	Хороший	Плохой	Хороший
Способность относительно воды,77°Е,	Высокая	Высокая	Средняя	Высок.	Низкая

- 2 017895

40%КН
Разделение по молекулярным размерам	Да	Нет	Нет	Нет	Нет
Абсорбционная способность прг высоких температурах	Превосходная	Плохая	Плохая	Хорошая	Хорошая

Формы кривых на фиг. 1 и 2 и итоговые значения величин в табл. 1 показывают, что только окись кальция является веществом, которое постоянно способно удалять очень малые количества остаточной влаги БАМе или относительно большие количества влаги ΝΑΌΗ или их солей (приблизительно 1-1,5% К.Р./приблизительно 5-7% К.Р.) путем химического превращения с помощью физического контакта, уменьшая это количество до величин, близких к нулю (КР - содержание влаги, определенное по способу Карла Фишера).

Таким образом, это уменьшает второй фактор нестабильности в БАМе или его солях вследствие высокой степени рацемизации его активного 8,8-диастереоизомера.

В табл. 2 показаны величины содержания влаги для пяти партий исходного вещества БАМе (8аденозилметионин-паратолуолсульфонат) с соответствующими результатами его анализа перед смешиванием с окисью кальция, хранением при 20°С в течение 21 дня и относительно ускоренной стабилизацией при 53°С в течение 5 дней.

Таблица 2

Испытания в утяжеленном режиме: 5 дней при 53 °С

Партия	Содержа ние влаги, % КР 1=0	Содержа ние влаги, % К.Р. 1=21день при20°С	% 3,8 1=0	Титр ЗАМе % 1 = 0	Общее содер жание примесей % 1 = 0	Содер жание влаги, % К.Р.	% 3,8	Титр ЗАМе, %	Общее содерж ание примесей, %
001	1,15	1,13	80,87	52,96	0,66	1,09	56,21	51,19	5,17
002	1,08	1,05	80,02	51,98	0,73	1,05	56,31	50,84	5,54
003	1,06	1,03	80,21	52,76	1,03	1,03	56,12	50,11	4,55
004	1,09	1,09	79,82	52,23	0,94	0,99	55.79	49,58	4,34
005	1,04	1,12	81,54	52,29	1,04	1,00	55,28	49,99	5,02

В табл. 3 показаны величины содержания влаги для пяти партий исходного вещества БАМе (8аденозилметионин-паратолуолсульфонат) с соответствующими результатами его анализа после смешивания с окисью кальция, хранением при 20°С в течение 21 дня и относительно ускоренной стабилизацией при 53°С в течение 5 дней.

Таблица 3

Испытания в утяжеленном режиме: 5 дней при 53°С

Партия	Содер жание влаги, % К.Р. 1=0	Содержа ние влаги, % К.Р. 1=21 день при 20°С	% 3,8 1=0	Титр ЗАМе % 1 = 0	Общее содерж ание примесей % 1=0	Содер жание влаги, % К.Р.	% 8,3	Титр ЗАМе, %	Общее содержа ние примесей, %
001	0,98	0,63	80,67	50,22	0,66	0,43	66,47	50,09	3,17
002	1,16	0,55	80,32	50,02	0,73	0,41	65,43	50,00	2,78
003	1,00	0,70	80,11	50,16	1,03	0,39	66,56	49,81	22,65
004	1,04	0.59	79,99	50,23	0,94	0,35	65,79	49,98	2,89
005	0,95	0,61	81,23	50,19	1,04	0,38	67,25	49,87	3,02

В табл. 4 показаны величины содержания влаги для пяти партий исходного вещества БАМе (8аденозилметионин-1,4-бутендисульфонат) с соответствующими результатами его анализа перед смешиванием с окисью кальция, хранением при 20°С в течение 21 дня и относительно ускоренной стабилизацией при 53°С в течение 5 дней.

Таблица 4

Партия	Содерж ание влаги, % К.Р. (=0	Содерж ание влаги, % К.Р. 1=21день при 20°С	% 8,8 1=0	Титр ЗАМе %1 = 0	Общее содерж ание примесей % 1=0	Содер жание влаги, % КР	% 8,3	Титр ЗАМе, %	Общее содерж ание примесей, %
001	2,03	'2,03	84,58	51.34	0,44	2,09	59,43	50,94	4,06
002	2,01	2,31	85,34	51,54	0,56	2,21	60,02	50,93	4,23
003	1,98	1,99	83,89	52,34	0,45	2,00	60,32	51,03	4,05
004	1,89	1,99	84,82	52,02	0,67	1,96	59,49	51,72	4,63
005	1,94	2,02	85,34	51,78	0,64	1,93	58,98	50,79	4,47

В табл. 5 показаны величины содержания влаги для пяти партий исходного вещества БАМе (8аденозилметионин-1,4-бутендисульфонат) с соответствующими результатами его анализа после смешивания с окисью кальция, хранением при 20°С в течение 21 дня и относительно ускоренной стабилизацией при 53°С в течение 5 дней.

- 3 017895

Таблица 5

	Содержа ние влаги, % К.Е. 1=0	Содерж ание влаги, % К.Е. 1=21день при20°С	% δ,δ 1=0	Титр δΑΜβ %1 = 0	Общее содерж ание приме сей % 1 = 0	Содерж ание влаги, % К.Е.	% δ,δ	Титр δΑΜβ, %	Общее содержа ние приме сей, %
001	1,94	1,33	84,21	50,01	0,49	0,78	70,34	50,00	2,03
002	1,89	1,45	85,02	49,78	0,50	0,87	70,02	50,01	1,98
003	1,87	1,27	83,49	50,12	0,49	0,93	71,32	49,89	2,00
004	1,80	1,38	84,54	50,34	0,57	0,81	71,89	50,04	2,13
005	1,84	1,40	85,25	50,08	0,53	0,88	70,94	50,00	1,35

В табл. 6 показаны величины содержания влаги для пяти партий исходного вещества КАВИ с соответствующими результатами его анализа перед смешиванием с окисью кальция, хранением при 20°С в течение 21 дня и относительно ускоренной стабилизацией при 53 °С в течение 5 дней.

Таблица 6

Партия	Содерж ание влаги, % К.Е. 1=0	Содержа ние влаги, % К.Е. 1=21день при 20°С	Титр ЫАОН (соль натрия) % 1 = 0	Общее содержан ие приме сей % 1 = 0	Содержа ние влаги, % К.Е.	Титр ΝΑϋΗ (соль натрия) % 1 = 0	Общее содерж ание примесей, %
001	6,45	6,34	92,43	1,66	6,09	82,19	7,17
002	6,38	6,32	91,98	1,73	6,05	83,84	7,54
003	6,66	6,34	92,73	1,33	6,23	83,11	8,55
004	7,09	6,87	92,23	1,44	6,54	84,58	7,34
005	5,94	5,76	92,45	1,64	5,00	83,99	7,02

В табл. 7 показаны величины содержания влаги для пяти партий исходного вещества ΝΛΟΗ с соответствующими результатами его анализа после смешивания с окисью кальция, хранением при 20°С в течение 21 дня и относительно ускоренной стабилизацией при 53°С в течение 5 дней.

Таблица 7

Партия	Содерж ание влаги, % К.Е. 1=0	Содержа ние влаги, % К.Е. 1=21день при 20°С	Титр ЫАОН (соль натрия) %1 = 0	Общее содерж ание примесей % ( = 0	Содержан ие влаги, % К.Е.	Титр ЫАОН (соль натрия) % 1 = 0	Общее содерж ание примесей, %
001	6,21	3,20	84,53*	1,50	3,49	81,19	2,45
002	6,33	4,32	85,32*	1,48	3,45	82,34	3,54
003	6,44	4,01	83,93	1,44	3,23	80,56	2,67
004	7,23	4,39	84,23*	1,54	3,54	82,56	3,14
005	6,87	3,98	83,95*	1,43	3,10	82,49	3,02

*Нижний титр, поскольку его смешивали с 10% окиси кальция.

Из данных, показанных в табл. 2-7, видно, что смесь окиси кальция с 8АМе (8-аденозилметионинпаратолуолсульфонат и 8-аденозилметионин-1,4-бутендисульфонат) или с ΝΑΏΗ вызывает повышение стабильности вещества при 53°С в течение 5 дней с помощью постоянного удаления приблизительно 40% содержания влаги, когда смесь хранится в течение 21 дня при 20°С, и приблизительно 60% после испытаний в утяжеленном режиме при 53°С в течение 5 дней. Таким образом, одна из целей данного изобретения относится к композициям, содержащим 8АМе или ΝΑΏΗ или их соли, в сочетании с окисью кальция и/или гидроокисью кальция и необязательными наполнителями, приемлемыми в фармако логии.

В соответствии с этим изобретением 8АМе означает как рацемическую смесь, так и отдельные диастереоизомеры - (В8)-(+)-8-аденозил-В-метионин [(К8)-(+)-8АМе)] и (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метионин [(88)-(+)-8АМе)], включающие смеси иные, чем рацемическая смесь.

В частности, композиции, соответствующие данному изобретению, содержат 8АМе или его соли в количестве между 30 и 90 мас.%, предпочтительно между 50 и 85 мас.% относительно массы композиции, в сочетании с окисью кальция или гидроокисью кальция в количестве между 1 и 40 мас.%, предпочтительно между 2 и 20 мас.% относительно массы композиции.

В частности, композиции, соответствующие данному изобретению, содержат КАВН или его соли в количестве между 1 и 90 мас.%, предпочтительно между 5 и 50 мас.% относительно массы композиции, в сочетании с окисью кальция или гидроокисью кальция в количестве между 1 и 40 мас.%, предпочтительно между 2 и 20 мас.% относительно массы композиции.

Предпочтительно упомянутый 8АМе или его соли являются 8-аденозилметионинпаратолуолсульфонатом, 8-аденозилметионин-1,4-бутендисульфонатом, 8-аденозилметионинсульфатом, 8-аденозилметионинтозилатом.

Предпочтительно КАВН представляется в виде его солей, приемлемых в фармакологии.

- 4 017895

Предпочтительно упомянутые окись кальция и/или гидроокись кальция являются одиночной окисью кальция, одиночной гидроокисью кальция или их смесью.

Приемлемые в фармакологии наполнители, используемые в соответствии с данным изобретением, предпочтительно выбираются из полугидрата сульфата кальция, окиси магния, яблочной кислоты, глутаминовой кислоты, глюконо-дельта-лактона, ксилита и/или их смесей.

Композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут необязательно содержать по крайней мере один добавочный активный ингредиент, предпочтительно выбираемый из мелатонина, Ь-теанина и/или Ь-триптофана, и/или 5-гидрокситриптофана и/или их смесей.

Композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут быть представлены в виде простой смеси, таблеток, капсул, гранул и/или порошка. В этом изобретении под простой смесью понимается смесь тонко измельченного порошка 8ЛМе или ΝΆΌΗ или их солей в сочетании с окисью кальция и/или гидроокисью кальция без добавления других наполнителей.

Предпочтительно композиции, предлагаемые в данном изобретении, имеют вид таблеток, более предпочтительно ординарных покрытых, с нанесенным защитным тонким слоем и/или гастрорезистентных (дайгогеыйаи!) таблеток.

В данном изобретении под ординарной таблеткой подразумевается таблетка, полученная с помощью непосредственного прессования или прессования после гранулирования без покрытия; под покрытой таблеткой - таблетка, покрытая негастрорезистентными веществами; под покрытой защитным тонким слоем таблеткой - покрытая таблетка, которая дополнительно покрывается лаком на водной основе, этот лак может обладать гастрорезистентным действием.

Таким образом, композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут покрываться защитным слоем лака на водной основе, предпочтительно выбираемого из шеллака (8йе11ас™) и/или его солей, метакриловой кислоты, целлюлоза-ацетофталатов, двуокиси титана, талька, триэтилцитрата, поливинилпирролидона К30, куркумина, лютеина, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.

Под гастрорезистентными таблетками в соответствии с данным изобретением подразумеваются таблетки, способные проходить без изменения через желудочный барьер.

Упомянутое пленочное покрытие с помощью лака, когда оно выполняется из 8йе11ас™, солей, целлюлоза-ацетофталатов и/или других покрывающих материалов, нерастворимых в кислотной среде, могут представлять композиции в соответствии с данным изобретением, обладающие стойкостью при прохождении через желудок. Лаки могут быть представлены в соответствии с данным изобретением в количестве, изменяющимся от 1,0 до 98 мас.% относительно композиции.

Композиции, предлагаемые в данном изобретении, имеют содержание влаги (КВ) приблизительно на 60% меньшее, чем композиции, основанные на 8ЛМе, известном до сих пор, и приблизительно в 12 раз менее гигроскопичны, чем показанные выше в табл. 6.

Таблица 8

Известные таблетки	Известные таблетки	Таблетки	Таблетки
на основе ЗАМе	на основе ЗАМе	8АМе/СаО	8АМе/СаО
400 мг	400 мг	(пример 1)	(пример 2)
КР% т = о	КР% Т = 24Ь*	КР% т = о	КР% Τ = 41Г
Партия 01 1,24	3,76	0,45	0,76
Партия 02 1,21	3,87	0,51	0,68
Партия 03 1,10	3,98	0,52	0,70
Партия 04 1,33	3,75	0,43	0,64
Партия 05 1,39	3,76	0,57	0,74

При 40°С - 75ΚΗ КВ (содержание влаги в соответствии со способом Карла Фишера);

Т - время.

Композиции, предлагаемые в данном изобретении, предназначены преимущественно для лечения депрессивных состояний.

Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения твердых композиций для орального применения, содержащих 8ЛМе и/или ΝΆΌΗ или их соли, в сочетании с окисью кальция и/или гидроокисью кальция, причем этот способ содержит следующие этапы:

a) смешивание 8ЛМе или его солей с окисью кальция и приемлемыми в фармакологии наполнителями;

b) предварительное прессование и последующее гранулирование смеси, полученной на этапе а);

c) смешивание гранулята, полученного на этапе Ь), с приемлемыми в фармакологии наполнителями, такими как полугидрат сульфата кальция, ксилит, яблочная кислота, глутаминовая кислота, окись магния, гидрогенизованные жирные кислоты, осажденный диоксид кремния, стеарат магния, сахароза, бегенатглицерин;

й) прессование смеси, полученной на этапе с), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматизаторов;

- 5 017895

е) необязательное покрытие таблетки, полученной на этапе б), гидрогенизованными жирными кислотами;

ί) необязательное формирование тонкой пленки на водной основе на таблетке, полученной на этапе е).

Процесс, предлагаемый в данном изобретении, выполняют в окружающей среде, относительная влажность которой не превышает 20%, а температуру поддерживают между 18 и 25°С, предпочтительно около 20°С. Гранулирование по данному изобретению предпочтительно выполняют с помощью гранулятора с вращающимися лопастями, снабженного коррозионно-стойким ситом с диаметром отверстий от 1,2 до 3,2 мм.

8ЛМе или его соли используют в количестве от 30 до 90 мас.%, предпочтительно от 50 до 85 мас.% относительно массы композиции. ΝΆΌΗ или его соли используют в количестве от 1 до 90 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.% относительно массы композиции.

Приемлемые в фармакологии наполнители, используемые в процессе, предлагаемом в данном изобретении, предпочтительно выбирают из полугидрата сульфата кальция, окиси магния, карбоната кальция, яблочной кислоты, глутаминовой кислоты, ксилита, сахарозы, безводной микрокристаллической целлюлозы, гидрогенизованных жирных кислот, стеарата магния, бегенатглицерина, осажденного диоксида кремния.

Более конкретно, на этапе а) активный ингредиент предпочтительно смешивают с окисью кальция в количестве приблизительно от 1,0 до 10 мас.%, и/или со стеаратом магния в количестве приблизительно от 0,5 до 5 мас.% и/или с осажденным диоксидом кремния в количестве приблизительно от 0,5 до 2,0 мас.% активного ингредиента.

На этапе с) гранулят, полученный на этапе Ь), предпочтительно смешивают с гидроокисью магния в количестве приблизительно от 1,0 до 10 мас.% и/или с микрокристаллической целлюлозой в количестве приблизительно от 1,0 до 20 мас.%, и/или с гидрогенизованными жирными кислотами в количестве приблизительно от 1,0 до 10 мас.%, и/или с малеиновой кислотой в количестве приблизительно от 1,0 до 10 мас.%, и/или с глутаминовой кислотой в количестве приблизительно от 1,0 до 10 мас.%, и/или с глюкондельта-лактоном в количестве приблизительно от 1,0 до 10 мас.%, стеаратом магния в количестве приблизительно от 0,5 до 5 мас.% и/или бегенатглицерином в количестве приблизительно от 1,0 до 5 мас.% активного ингредиента.

Необязательно на упомянутом этапе с) процесса, предлагаемого в данном изобретении, в смесь для лечения депрессивных состояний может быть добавлен по крайней мере один дополнительный активный ингредиент, предпочтительно выбираемый из мелатонина, Ь-теанина и/или Ь-триптофана, и/или 5гидрокситриптофана и/или их смесей.

На этапе е) покрытие гидрогенизованными жирными кислотами, предпочтительно жидкими гидрогенизованными растительными жирными кислотами, можно выполнять с помощью обычных процессов, известных в технике, с добавлением при необходимости поверхностно-активных веществ, способных растворяться в маслянистой жидкости.

В соответствии с данным изобретением покрытие, упоминаемое в связи с этапом е), может выполняться с помощью гидрогенизованных жирных кислот, предпочтительно жидких гидрогенизованных растительных жирных кислот, в количестве приблизительно от 0,4 до 1,5 мас.% относительно массы композиции.

Упомянутый этап 11) процесса, предлагаемого в данном изобретении, делает возможным уменьшение гигроскопичности таблетки, полученной на этапе д), приблизительно в 12 раз, благоприятствуя тем самым любой последующей стадии нанесения тонкопленочного покрытия на водной основе.

Тонкопленочное покрытие на водной основе (этап ί) можно выполнять, используя вещество или лак, предпочтительно выбираемые из шеллака (8йе11ас™) и/или его солей, метакриловой кислоты, целлюлозы ацетофталатов, двуокиси титана, талька, триэтилцитрата, поливинилпирролидона К30, куркумина, лютеина, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.

В частности, упомянутое покрытие можно выполнить, используя вещества, предпочтительно выбираемые из шеллака (8йе11ас™) или его солей.

Дополнительной целью этого изобретения является применение 8ЛМе или его солей в сочетании с кальцием и магнием для получения фармацевтических, диететических и/или питательных/фармацевтических композиций для лечения депрессивных состояний.

Еще одной целью данного изобретения является способ стабилизации 8ЛМе или ΝΆΌΗ, предпочтительно (8,8)-энантиомера, который (способ) содержит применение окиси кальция и/или гидроокиси кальция в процентных отношениях, указанных выше.

- 6 017895

Примеры

Пример 1. Таблетки 400 мг §ЛМе ион/таблетка.

Композиция на основе сульфат-р-толуолсульфоната §АМе

Е. Карбонат кальция

С. Яблочная кислота

Е. Гидрогенизованная жирная кислота

А. Сульфат-р-толуолсульфонат ВАМе

В. Окись кальция

С. Окись магния

М. Триэтилцитрат

Ν. Кур кум ин

Общая масса таблетки

Е. Гидрогенизованная жирная кислота

Общая масса сердцевины

Г. Гидрогенизованные растительные жирные кислоты

О. ЗЬеПас

Н. Поливинилпирролидон КЗО

I. двуокись титана

1_ Тальк

1.1. Смешивание.

Температуру окружающей среды доводили до 20°С, а относительную влажность приблизительно до 20%. Затем загружали в смеситель вещества А, В, С, Ό, Е, С и 50% Е в количествах, указанных выше, и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. В конце этой операции полученную смесь перемещали в сушильные емкости при постоянном контроле содержания влаги и температуры.

1.2. Предварительное прессование.

Предварительное прессование смеси выполняли с помощью ротационной машины, оборудованной круглым пуансоном 25,0 мм. Твердость изготавливаемых таблеток должна регулироваться, чтобы впоследствии произвести гранулы, обладающие хорошей характеристикой текучести.

1.3. Гранулирование.

Таблетки, изготовленные на первых этапах процесса, гранулировали на 1000-1500 мкм меш опятьтаки в среде с контролируемой влажностью.

1.4. Смешивание.

Гранулят, полученный на этапе 1.3, перемещали в смеситель, добавляя стеарат магния, и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. В конце этой операции полученную смесь переносили в сушильные емкости.

1.5. Прессование.

Конечное прессование гранулята выполняли с помощью ротационной машины, оборудованной продолговатыми пуансонами 21,0x9,8 мм, регулируя массу таблетки до 1240 мг и усилие прессования до 25 кфунт. Изготовленные таблетки имели твердость между 25 и 35 Кр.

Ломкость: < 1,0%; время дезагрегации: < 15 мин (измеряемое способом, описанным в И.8.Р. 24-е изд.)

Содержание влаги в соответствии с К.Е. < 1,50%.

Испытания на стабильность на непокрытых таблетках выполняли только при 40°С и 75% ЯН в течение шести месяцев и для одиночной партии, поскольку эти таблетки не являются конечным продуктом. Образцы сохранялись в алюминиевых блистерах.

Таблица 9

Партия 001 - сердцевины 400 мг ион/таблетка (качественная/количественная композиция в примере 1)

Партия (ΤΛ)¹	Содержание влаги,% К.Е	8,8 %	АО' (%)	МТАО* (%)	8АМе⁴
001 (20,0)	0,66	79,9	0,21	0,43	409,98
001А(40,1)	0,56	75,7	0,33	0,67	409,58
001В(40,3)	0,44	72,5	0,54	0,78	407,02
001С(40,6)	0,35	70,3	0,76	0,98	404,78

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

⁴сульфат-р-толуолсульфонат 8АМе (мг/таблетка).

- 7 017895

Данные в табл. 9 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

1.6. Покрытие таблеток.

На таблетки, полученные на предшествующих этапах процесса, наносили покрытие в резервуаре со смесью гидрогенизованных жирных кислот (4 мг на таблетку).

Расплав гидрогенизованных жирных кислот при 70°С помещали в стеклянный сосуд емкостью 2,0 л и температуру смеси поднимали приблизительно до 75°С, получая однородную расплавленную массу. После предварительного нагревания резервуара приблизительно до 65°С добавляли 250 кг таблеток и позволяли нагрев до 60°С. Сердцевинные части затем защищали предварительно расплавленной массой, прилипавшей к движущимся таблеткам. Обработанные таким образом сердцевины снова выдерживали при 60°С в течение 3 мин до тех пор, пока воскообразный слой полностью не отчищался от бункера резервуара.

1.7. Формирование на таблетках поверхностного тонкого слоя.

811е11ас™ и поливинилпирролидон растворяли в сосуде соответствующих размеров до тех пор, пока не был получен раствор 20% вес/об., и медленно добавляли триэтилцитрат при постоянном помешивании.

В другом стальном сосуде, также снабженном мешалкой, диспергировали в 4,0 л деионизированной воды тальк, двуокись титана и куркумин. Полученную взвесь вливали в раствор 8йе11ас™, промывая сосуд приблизительно 1 л деионизированной воды, после чего разбавляли раствор добавочными 4,0 л деионизированной воды.

Во время первого этапа покрытия температуру сердцевин поддерживали на 54°С в течение 40 мин, а затем постепенно уменьшали до 45°С на конечном этапе.

После того как покрытие защищенных сердцевин было выполнено, их просушивали в течение дополнительных 10 мин при 45°С. Наконец, температуру понижали до 42-43°С, так что можно было начать опорожнение сосуда, одновременно принимая меры для сохранения таблеток в соответствующих оболочках, непроницаемых для влаги. В таблетках, изготовленных таким способом, не наблюдалось повышения процентного содержания воды. Все контрольные мероприятия, установленные техническими условиями на качество, также были выполнены.

Пример 2. Таблетки 400 мг 8ЛМе ион/таблетка.

Композиция на основе сульфат-р-толуолсульфоната 8ЛМе

A. Сульфат-р-толуолсульфонат 5АМе B. Ь-мелатонин	800,00 мг 2,00 мг
С. Окись кальция ϋ. Гидроокись магния Е. Полугидрат сульфата кальция Г. Карбонат кальция ’’	70,00 мг 100,00 мг 100,00 мг 160,00 мг
<3. Стеарат магния H. Яблочная кислота I. Гидрогенизованная жирная кислота	20,00 мг 40,00 мг 40,00 мг
Общая масса сердцевины	1332,00 мг
Б. Гидрогенизованные растительные жирные кислоты М. ЗйеНас® Ν. Поливинилпирролидон КЗО O. Двуокись титана P. Тальк О. Триэтилцитрат В. Куркумин	4,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 0,050 мг
Общая масса таблетки	1302,50 мг

Величины относятся к изготовлению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.

Таблетки были изготовлены по способу, описанному в примере 1, с использованием компонентов и величин, указанных выше.

- 8 017895

Таблица 10

Партия 002 - сердцевины 400 мг/ион/таблетка (качественная/количественная композиция в примере 2)

Партия (ТА)’	Содержание влаги,% К.Е	3,5 %	АЭ² (%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе*	(.-мелатонин
002 (20,0)	0,71	81,2	0,29	0,39	413,11	2,04
002А (40,0)	0,50	76,8	0,35	0,58	410,21	2,03
002В (40,3)	0,52	73,0	0,49	0,65	411,54	2,03
002С (40,6)	0,42	71,0	0,79	0,83	409,40	2,01

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

Данные в табл. 10 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью. Пример 3. Таблетки 400 мг 8АМе ион/таблетка.

Композиция на основе сульфат-р-толуолсульфоната 8АМе

А. Сульфат-р-толуолсульфонат БАМе	800,00 мг
В. Ьтеанин	200,00 мг
С. Окись кальция	70,00 мг
О. Гидроокись магния	100,00 мг
Е. Ксилит	50,00 мг
Е. Карбонат кальция	100,00 мг
С. Микрокристаллическая целлюлоза	60,00 мг
Н. Стеарат магния	20,00 мг
1. Яблочная кислота	40,00 мг
ί. Гидрогенизованная жирная кислота	40,00 мг
Общая масса сердцевины	1480,00 мг
М. Гидрогенизованные растительные жирные кислоты	4,00 мг
Ν. ВЬеПас®	30,00 мг
О. Поливинилпирролидон КЗО	6,0 мг
Р. Двуокись титана	5,00 мг
О. Тальк	10,00 мг
К. Триэтилцитрат	5,00 мг
Т. Куркумин	0,050 мг
Общая масса таблетки	1550,05 мг

Таблица 11

Партия 003 - сердцевины 400 мг ион/таблетка (качественная/количественная композиция в примере 3)

Данные в табл. 11 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

- 9 017895

Пример 4. Таблетки 400 мг 8АМе ион/таблетка.

А. Сульфат-р-толуолсульфонат 5АМе	800,00 мг
B. Окись кальция C. Гидроокись магния О. Карбонат кальция Е. Стеарат магния Г. Яблочная кислота Θ. Гидрогенизованная жирная кислота	70,00 мг 100,00 мг 150,00 мг 20,00 мг 40,00 мг 40,00 мг
Общая масса сердцевины	1220,00 мг
H. Гидрогенизованные растительные жирные кислоты I. Гидроксипропилметилцеллюлоза 1_. Поливинилпирролидон КЗО М. Двуокись титана Ν. Тальк O. Триэтилцитрат P. Куркумин	8,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 0,050 мг
Общая масса таблетки	1284,05 мг

Пример 5. Таблетки 400 мг 8АМе ион/таблетка.

A. Сульфат-р-толуолсульфонат 8АМе B. Фолиевая кислота	800,00 мг 3,00 мг
С. Окись кальция	70,00 мг
ϋ. Гидроокись магния	100,00 мг
Е. Карбонат кальция	100,00 мг
Г. Сульфат кальция	100,00 мг
О. Стеарат магния	20,00 мг
Н. Яблочная кислота	40,00 мг
I. Гидрогенизованная жирная кислота	40,00 мг
Общая масса сердцевины	1273,00 мг
1_. .Гидрогенизованные растительные жирные кислоты	8,00 мг
М. Гидроксипропилметилцеллюлоза	30,00 мг
Ν. Поливинилпирролидон КЗО	6,0 мг
О. Двуокись титана	5,00 мг
Р. Тальк	10,00 мг
О. Триэтилцитрат	5,00 мг
К. Куркумин	0,050 мг
Общая масса таблетки	1284,05 мг

Таблица 12

Партия 004 - сердцевины 400 мг ион/таблетка (качественная/количественная композиция в примере 5)

Партия (ΤΛ)’	Содержание влаги, % К.Р	8,8%	Αϋ* (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	8АМе^л	Фолиевая кислота, мг
004 (20/0)	0,59	80,11	0,33	0,23	410,89	3,23

- 10 017895

004А (40/1)	0,53	75,4	0,45	0,55	410,43	3,24
004В (40/3)	0,45	72,8	0,55	0,67	409,76	3,21
004С (40/6)	0,37	69,6	0,79	0,99	408,67	3,19

'Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Данные в табл. 12 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью. Пример 6. Таблетки 400 мг 8АМе ион/таблетка.

A. Сульфат-р-толуолсульфонат ЗАМе B. Фолиевая кислота С Мелатонин	800,00 мг 3,00 мг 2,00 мг
С. Окись кальция	70,00 мг
О. Гидроокись магния	100,00 мг
Е. Карбонат кальция	100,00 мг
Г. Сульфат кальция	100,00 мг
О. Стеарат магния	20,00 мг
Н. Яблочная кислота	40,00 мг
I. Гидрогенизованная жирная кислота	40,00 мг
Общая масса сердцевины	1275,00 мг

Таблица 13

Партия 005 - сердцевины 400 мг ион/таблетка (качественная/количественная композиция в примере 6)

Партия (Т/()’	Содержание влаги,% К.Г	8,8 %	Αϋ* (%)	ΜΤΑϋ' (%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг	1-мелатонин, мг
005 (20/0)	0,53	81,3	0,29	0,23	0,40	3,12	2,21
005А (40/1)	0,50	78,2	0,38	0,59	414,21	3,03	2,12
005В (40/3)	0,41	73,2	0,51	0,73	413,34	3,02	2,04
005С (40/6)	0,29	69,2	0,83	1,09	412,21	3,00	2,08

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин;

Данные в табл. 13 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.

- 11 017895

Пример 7. Таблетки 5,5 мг ΝΛΌΗ/таблетка в виде соли натрия.

Композиции основаны на ΝΛΌΗ без окиси кальция

НАИМЕНОВАНИЕ КОМПОНЕНТОВ	КОЛИЧЕСТВО НА ЕДИНИЦУ
Активный ингредиент
А) ΝΑϋΗ	МГ	5,50
Наполнители (сердцевина)
В) Микрокристаллическая целлюлоза	мг	7,00
С) Маннитол	мг	26,0
□) Бегенатглицерин	мг	2,00
Е) “Легкая “ окись магния*	мг	8,0
Р) Стеарат магния	мг	0,50
Θ) Карбонат кальция	мг	1,00
Общая масса сердцевины	мг	50,00
Наполнители (покрытие)
Н) Шеллак	мг	2,00
1) Поливинилпирролидон	мг	0,20
ί) Двуокись титана	мг	0,10
М) Безводный коллидный кремнезем	мг	0,20
Ν)Тальк	мг	0,20
О) Триэтилцитрат	Мг	0,15
Полная масса покрытой таблетки	МГ	52,85

*Легкая окись магния является лучшим смазывающим веществом, чем тяжелая форма.

Пример 8. Таблетки 5,5 мг ΝΆΌΗ/таблетка в виде соли натрия.

Композиции основаны на ΝΆΌΗ с окисью кальция

НАИМЕНОВАНИЕ КОМПОНЕНТОВ	КОЛИЧЕСТВО НА ЕДИНИЦУ
Активный ингредиент
Α) ΝΑϋΗ	мг	5,50
Наполнители (сердцевина)
В) Микрокристаллическая целлюлоза	мг	7,00
С) Маннитол	мг	20,0
ϋ) Бегенатглицерин	мг	2,00
Е) Окись кальция	мг	6,00
Р) “Легкая “ окись магния*	мг	8,0
О) Стеарат магния	мг	0,50
Н) Карбонат кальция	мг	1,00
Общая масса сердцевины	мг	50,00
Наполнители (покрытие)
I) Шеллак	мг	2,00
Ц Поливинилпирролидон	мг	0,20
М) Двуокись титана	мг	0,10
Ν) Безводный коллидный кремнезем	мг	0,20
О) Тальк	мг	0,20
Р) Триэтилцитрат	мг	0,15
Полная масса покрытой таблетки	мг	52,85

Величины относятся к изготовлению стандартной промышленной партии 20,00 кг таблеток.

Экспериментальная часть.

Испытания конечного продукта на стабильность.

Стабильность при 40°С, 75% относительной влажности (ΚΗ) (испытания в утяжеленном режиме) и при температуре окружающей среды в течение длительного периода времени (предельный срок хранения) для композиций по примерам 1-8, полученных в соответствии со способом, предлагаемым в данном изобретении, оценивали по изменениям внешнего вида (особенно по изменению цвета), титру сульфатар-толуолсульфоната 8АМе и ΝΛΌΗ и других активных ингредиентов (мг/таблетка), постепенному ухудшению монохроматичности, содержанию влаги (К.Т.) и проценту активного (88)-(+)-8-аденозил-Ьметионинового диастереоизомера; с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии допол- 12 017895 нительно контролировали наличие любых продуктов деградации, которые могли бы идентифицироваться как аденозин, метилтиоаденозин и окисленный ЫАОН, выраженные как процентное отношение к миллиграмму 8АМе-толуолсульфоната на таблетку и восстановленному ЫЛОН.

Испытания в утяжеленном режиме.

Таблетки помещали в закупориваемые стеклянные сосуды и упаковывали таким образом, чтобы воспроизвести условия конечной упаковки (обычно алюминиевый блистер).

Образцы, подготовленные таким образом, хранились в течение шести месяцев в сушильной камере, термостатированной до температуры 40±2°С и 75% КН.

Девять образцов из трех различных партий использовали для набора 400 мг таблеток (примеры 1-6), и каждый образец из каждой партии отбирали после 0, 1, 3 и 6 месяцев.

В следующих табл. 14-37 показаны результаты испытаний в утяжеленном режиме.

Таблица 14

Партия 006 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 1)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	5,8%	Αϋ²(%)	МТАЦ³ (%)	8АМе⁴
006 (20/0)	0,73	78,4	0,24	0,43	411,98
006(40/1)	0,59	74,2	0,36	0,63	409,45
006В(40/3)	0,54	71,5	0,59	0,73	409,02
006С(40/6)	0,43	68,9	0,87	0,91	405,71

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 15

Партия 007 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 1)

Партия (ТЛ)'¹	Содержание влаги,% К.Р	5,8 %	Αϋ^ζ (%)	ΜΤΑϋ' (%)	БАМе⁴
007(20/0)	0,61	79,2	0,31	0,55	412,32
007А(40/1)	0,62	75,4	0,39	0,69	411,88
007В(40/3)	0,57	73,1	0,52	0,72	410,67
007С(40/6)	0,49	70,1	0,77	0,89	408,65

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 16 Партия 008 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 1)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	Αϋ² (%)	МТАО² (%)	8АМе⁴
008(20/0)	0,81	77,9	0,34	0,49	408,54
008А(40/1)	0,76	73,4	0,53	0,59	407,58
008В(40/3)	0,61	71,1	0,74	0,74	407,04
008С(40/6)	0,55	68,8	0,88	0,84	404,21

'Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин; ⁴сульфат-р-толуолсульфонат 8АМе (мг/таблетка).

Таблица 17

Партия 009 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 2)

Партия (ТЛ)’	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	Αϋ²(%)	ΜΤΑϋ⁴ (%)	ЗАМе⁴	Ь-мелатонин, мг
009 (20/0)	0,54	80,3	0,34	0,33	412,13	2,02
009А (40/1)	0,50	77,4	0,39	0,45	410,54	2,01
009В (40/3)	0,43	72,5	0,54	0,67	410,01	2,00
009С (40/6)	0,32	70,3	0,84	0,93	408,44	1,98

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

³метилтиоаденозин;

- 13 017895

Таблица 18

Партия 010 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 2)

Партия (Т/1)¹	Содержание влаги,% К.Е	3,3 %	Αϋ* (%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе⁴	Ь-мелатонин, мг
010 (20/0)	0,61	80,0	0,52	0,53	410,54	2.03
010А (40/1)	0,57	75,4	0,55	0,58	408,65	2,03
010В (40/3)	0,51	72,3	0,67	0,69	408,56	2,00
оюс (40/6)	0,48	70,0	0,86	0,98	406,98	1,95

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин; ⁴сульфат-р-толуолсульфонат БАМе (мг/таблетка).

Таблица 19

Партия 011 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 2)

Партия (Т/1)’	Содержание влаги,% К.Е	δ,δ %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе⁴	1_-мелатонин, мг
011 (20/0)	0,75	78,3	0,24	0,34	412,21	2,00
011А (40/1)	0,55	75,8	0,35	0,55	410,29	2,02
011В (40/3)	0,50	73,1	0,44	0,77	409,65	1,98
011С (40/6)	0,47	71,3	0,75	0,97	407,65	1,95

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин; ⁴сульфат-р-толуолсульфонат БАМе (мг/таблетка).

Таблица 20

Партия 012 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 3)

Партия (ΤΛ)’	Содержание влаги,% К.Е	8,8 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	БАМе*	Ь-теанин
012 (20/0)	0,66	80,3	0,34	0,54	414,43	205,65
003А (40/1)	0,61	75,4	0,43	0,66	413,43	203,54
012В (40/3)	0,58	72,2	0,54	0,76	411,32	203,32
012С (40/6)	0,43	70,2	0,64	0,89	410,98	202,46

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

Таблица 21

Партия 013 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 3)

Партия (Τ/ΐ)’	Содержание влаги,% К.Е	3,3 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	ЗАМе⁴	Ь-теанин
013 (20/0)	0,73	79,5	0,25	0,53	412,45	203,01
003А (40/1)	0,64	76,1	0,38	0,64	412,01	202,83
013В (40/3)	0,55	72,5	0,65	0,72	410,52	202,01
01 зс (40/6)	0,47	69,9	0,79	0,96	409,74	201,21

Температура (°С)/время (месяцы); ²аденозин;

Таблица 22

Партия 014 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 3)

Партия (Т/1)¹	Содержание влаги,% К.Р	3,3 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	ЗАМе⁴	ί-теанин
014 (20/0)	0,63	79,2	0,35	0,44	412,22	202,01

- 14 017895

003А (40/1)	0,60	76,4	0,45	0,55	411,01	201,43
014В (40/3)	0,57	72,9	0,67	0,76	410,52	200,01
014С (40/6)	0,47	70,7	0,85	0,93	409,44	198,21

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 23 Партия 015 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (Т/1)’	Содержание влаги,% К.Р	5,3 %	Αϋ² (%)	МТАО³ (%)	ЗАМе⁴
018(20/0)	0,63	79,4	0,43	0,52	412,54
018А(40/1>	0,52	74,7	0,44	0,69	411,58
018В(40/3)	0,41	71,5	0,53	0,78	409,78
018С(40/6)	0,31	68,9	0,72	0,99	407,75

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 24 Партия 016 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (Τ/ΐ)¹	Содержание влаги,% К.Р	3,8 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	ЗАМе⁴
016(20/0)	0,56	79,2	0,33	0,49	410,54
001А(40/1)	0,46	75,9	0,39	0,67	410,11
016В(40/3)	0,42	72,9	0,50	0,69	409,67
016С(40/6)	0,39	70,7	0,86	0,87	408,65

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

Таблица 25 Партия 017 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (Т/1)¹	Содержание	3,3 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ^! (%)	ЗАМе⁴
	влаги,% К.Р
017(20/0)	0,69	78,9	0,35	0,49	413,54
017А(40/1)	0,59	75,4	0,45	0,69	412,58
017В(40/3)	0,56	72,9	0,59	0,79	409,02
017С(40/6)	0,49	71,7	0,87	0,96	407,59

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 26 Партия 018 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 5)

Партия (та/	Содержание влаги,% К.Р	3,3%	А1У (%)	МТАЭ³ (%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг
018 (20/0)	0,69	80,4	0,29	0,36	412,45	3,13
018А (40/1)	0,56	75,7	0,35	0,58	411,98	3,04
018В (40/3)	0,50	73,2	0,54	0,87	410,71	3,01
018С (40/6)	0,38	70,3	0,66	1,05	407,37	3,09

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

- 15 017895

Таблица 27

Партия 019 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 5)

Партия (ТЛ)’	Содержание влаги,% К.Е	8,8%	Αϋ⁴(%)	ΜΤΑϋ³(%)	8АМе⁴	Фолиевая кислота, мг
019 (20/0)	0,59	80,1	0,55	0,33	410,00	3,10
019А (40/1)	0,53	75,4	0,65	0,45	410,02	3,03
019В (40/3)	0,45	72,8	0,87	0,61	408,43	3,06
019С (40/6)	0,37	69,6	0,66	1,01	406,27	3,07

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин; ⁴сульфат-р-толуолсульфонат 8ЛМе (мг/таблетка).

Таблица 28

Партия 020 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 5)

Партия (ТЛ)’	Содержание вл аги, % К. Г	8,8 %	АО (%)	МТАО^а (%)	БАМе⁴	Фолиевая кислота, мг
020 (20/0)	0,49	80,8	0,23	0,33	414,89	3,00
020А (40/1)	0,50	75,8	0,37	0,51	412,29	2,89
020В (40/3)	0,37	72,3	0,51	0,63	409,76	2,98
020С (40/6)	0,28	69,1	0,63	0,87	408,63	2,78

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

Таблица 29

Партия 021 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 6)

Партия (ТЛ)’	Содержание влаги, % К.Р	8,8 %	Αϋ⁴(%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг	1_-мелатонин, мг
021 (20/0)	0,65	78,9	0,21	0,49	415,12	3,19	2,21
021А (40/1)	0,53	76,1	0,34	0,57	414,21	3,23	2,02
021В (40/3)	0,41	72,2	0,50	0,63	413,34	3,03	2,04
021С (40/6)	0,26	69,0	0,81	0,94	412,21	3,00	2,01

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

Таблица 30

Партия 022 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 6)

Партия (ТЛ)’	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	АО⁴ (%)	МТАО ³ (%)	8АМе⁴	Фолиевая кислота, мг	1-елатонин, мг
022 (20/0)	0,760	80,2	0,25	0,42	412,34	3,32	2,11
022А (40/1)	0,64	75,9	0,27	0,54	411,21	3,23	2,10
022В (40/3)	0,59	72,4	0,43	0,77	410,12	3,12	2,09
022С (40/6)	0,46	70,1	0,55	0,90	408,91	3,08	2,05

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

- 16 017895

Таблица 31

Партия 023 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 6)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	δ,5 %	Αϋ^ζ (%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе’	Фолиевая кислота, мг	Ц-мелатонин, мг
023 (20/0)	0,53	81,0	0,22	0,47	411,87	3,05	2,13
023А (40/1)	0,50	7602	0,33	0,69	409,27	3,03	2,12
023В (40/3)	0,41	73.7	0,55	0.73	405,34	3,08	2,07
023С (40/6)	0,20	69,9	0.74	0,87	404,71	3.03	2,04

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

⁴сульфат-р-толуолсульфонат 8ЛМе (мг/таблетка).

Таблица 32

Партия 001 - таблетки 5,5 мг (пример 7)

Партия (Т/1)¹	Содержание влаги,% К.Р	ΝΑϋ² (%)	ΝΑΟΗ³
001(20/0)	3,30	1,41	5,43
001 А(40/1)	3,89	2,03	4,98
001В(40/3)	3,84	2,43	3,21
001С(40/6)	3,63	3,61	2,21

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΑΟΗ;

³натриевая соль ΝΛΌΗ (мг/таблетка).

Таблица 33

Партия 002 - таблетки 5,5 мг (пример 7)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΗ³
002(20/0)	3,10	1,55	5,23
002А(40/1)	3,87	2,22	4,34
002В(40/3)	3,99	2,67	3,00
002С(40/6)	3,77	3,89	2,02

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΑΌΗ;

³натриевая соль ΝΑΏΗ (мг/таблетка).

Таблица 34

Партия 003 - таблетки 5,5 мг (пример 7)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΗ³
003(20/0)	3,90	1,21	5,33
003Α(40/1)	3,65	2,23	4,58
003В(40/3)	3,44	2,5	3,31
003С(40/6)	3,93	3,81	2,51

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΑΏΗ;

³натриевая соль ΝΑΌΗ (мг/таблетка).

Таблица 35

Партия 001 - таблетки 5,5 мг (пример 8)

Партия (Τ/ί)¹	Содержание влаги,% К.Р	ΝΑΟ² (%)	ΝΑϋΗ³
001 (20/0)	2,10	1,31	5,40
001А(40/1)	1,99	1,43	5,32
001В(40/3)	1,80	1,53	5,21
001С(40/6)	1,33	1,81	5,00

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΑΏΗ;

³натриевая соль ΝΑΌΗ (мг/таблетка).

- 17 017895

Таблица 36

Партия 002 - таблетки 5,5 мг (пример 8)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги, % К.Р	ΝΑϋ⁴ (%)	ΝΑϋΗ³
002(20/0)	2,00	1,23	5,52
002А(40/1)	1.36	1,32	5,34
002В(40/3)	1,45	1,57	5,12
002С(40/6)	1,27	1,99	4,89

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΑΌΗ;

³натриевая соль ΝΑΏΗ (мг/таблетка).

Таблица 37

Партия 003 - таблетки 5,5 мг (пример 8)

Партия (Т/1)¹	Содержание влаги,% К.Р	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΐΤ
003(20/0)	2,90	1,29	5,35
003А(40/1)	1,65	1,56	5,21
003В(40/3)	1,44	1,99	4,98
003С(40/6)	1,12	2,31	4,67

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΑΌΗ;

³натриевая соль ΝΑΏΗ (мг/таблетка).

Из данных о стабильности при 40°С и 75% относительной влажности (ΚΉ) (испытания в утяжеленном режиме) видно, что все партии, проконтролированные после шести месяцев, потерпели деградацию, равную приблизительно 2,5% как 8АМе, так и других активных ингредиентов, с уменьшением приблизительно на 10% активных (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метиониновых диастереоизомеров.

Из данных о стабильности при 40°С и 75% ΚΗ (испытания в утяжеленном режиме) видно, что все проконтролированные партии ΝΑΌΗ, содержащие окись кальция, после шести месяцев подвергались деградации на 50% меньшей, чем партии без окиси кальция.

Испытания на срок годности.

Таблетки укладывали в закупоренные стеклянные сосуды и упаковывали таким образом, чтобы воспроизвести условия конечной упаковки (обычно алюминиевый блистер)

Образцы выбирали тем же самым способом и в тех же количествах, как и при испытаниях в утяжеленном режиме, и выдерживали в окружающей среде, термостатированной до температуры 25±2°С и относительной влажности 60%. Девять образцов, взятых из трех различных партий, использовали для набора 400 мг таблеток (примеры 1-8), и каждый образец из каждой партии был испытан после 0, 3, 6, 12 месяцев.

В следующих табл. 38-61 показаны результаты испытаний на срок годности.

Таблица 38 Партия 024 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 1)

Партия (ТЛ)'	Содержание влаги,% К.Р	3,8%	АЦ² (%)	МТАО° (%)	ЗАМе’
024(20/0)	0,65	79,4	0,32	0,28	413,48
024А(25/3)	0,56	75,3	0,44	0,34	413,23
024В(25/6)	0,52	72,5	0,59	0,65	411,89
024С(25/12)	0,44	69,9	0,83	0,79	409,76

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин;

Таблица 39

Партия 025 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,6 %	А1У (%)	ΜΤΑϋ⁴ (%)	БАМе’
006(20/0)	0,69	78,9	0,27	0,46	410,67
025(25/3)	0,65	74,6	0,39	0,67	408,78
025В(25/6)	0,56	73,5	0,65	0,74	409,02
025С(25/12)	0,34	70,4	0,79	0,89	405,32

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

- 18 017895

Таблица 40

Партия 026 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (ТЛ)¹	Содержание апаги.% К.Е	5,5%	АО² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	БАМе⁴
026(20/0)	0,78	78,7	0,20	0,47	411,65
006А(25/3)	0,65	74,9	0,39	0,67	409,43
026В(25/6)	0,54	72,5	0,69	0,70	408,02
0260(25/12)	0,48	68,45	0,88	0,94	404,43

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

Таблица 41

Партия 027 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 2)

Партия (ТЛ)¹	Содержание впаги,% К. Г	5,5%	АЮ² (%)	МТАО³(%)	8АМе⁴	ь мелатонин, мг
027 (20/0)	0,70	80,0	0,41	0,20	410,24	2,12
010А (25/3)	0,64	75,7	0,54	0,47	408,65	2,04
027В (25/6)	0,55	72,7	0,69	0,58	405,56	2,05
027С (25/12)	0,43	70,4	0,83	0,85	406,58	1,99

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

Таблица 42

Партия 028 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 2)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Е	8,8 %	АО²(%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе⁴	1_-мелатонин,мг
010 (20/0)	0,64	80,4	0,33	0,35	413,44	2,07
028А (25/3)	0,54	76,73	0,45	0,54	412,35	2,09
028В (25/6)	0,50	73,9	0,67	0,56	408,465	2,04
028С (25/12)	0,47	73,0	0,85	0,67	406,58	2,02

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 43 Партия 029 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 2)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Е	3,8 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ⁴ (%)	ЗАМе⁴	Ь-мелатонин,мг
029 (20/0)	0,64	78,7	0,33	0,45	408,43	2,13
029А (25/3)	0,57	75,3	0,34	0,54	407,55	2,12
029В (25/6)	0,51	72,5	0,54	0,56	404,45	2.05
029С (25/12)	0,39	71,2	0,67	0,76	403,23	1,99

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

- 19 017895

Таблица 44

Партия 030 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 3)

Партия (ТЛ)’	Содержание влаги,% К.Р	8,8%	АЭ² (%)	ΜΤΑϋ⁴(%)	8АМе⁴	Ь-теанин
030 (20/0)	0,71	79,76	0,22	0,34	413,49	209,35
030А (25/3)	0,61	74,7	0,33	0,46	412,33	203,54
030В (25/6)	0,55	73,2	0,51	0,66	410,32	202,32
ОЗОС (25/12)	0,49	71,4	0,69	0,79	404,98	200,32

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

Таблица 45

Партия 031 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 3)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	А1У (%)	ΜΤΑϋ³(%)	ЗАМе⁴	ί-теанин
031 (20/0)	0,62	80,4	0,37	0,43	412,4кЗ	205,21
031А (25/3)	0,56	74,4	0,40	0,54	410,45	204,54
031В (25/6)	0,58	71,2	0,50	0,65	407,78	203,23
031С (25/12)	0,47	68,5	0,61	0,79	407,21	201,34

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин;

Таблица 46

Партия 032 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 3)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	Αϋ² (%)	МТАО³(%)	ЗАМе⁴	ί-теанин
032 (20/0)	0,63	81,5	0,44	0,24	409,99	203,65
032А (25/3)	0,65	75,5	0,43	0,46	406,78	202,45
032В (25/6)	0,59	73,4	0,64	0,56	406,54	203,00
032С (25/12)	0,50	70,0	0,84	0,75	404,21	201,23

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин; ⁴сульфат-р-толуолсульфонат 8АМе (мг/таблетка).

Таблица 47

Партия 033 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	АЮ² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	ЗАМе⁴
033(20/0)	0,74	79,9	0,39	0,29	411,23
033А(25/3)	0,64	74,4	0,44	0,38	409,45
033В(25/6)	0,59	73,5	0,63	0,57	406,02
033С(25/12)	0,34	70,6	0,88	0,89	40,23

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

метилтиоаденозин;

- 20 017895

Таблица 48

Партия 034 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (ТА)¹	Содержание влаги,% К.Е	8,5%	АЮ² (%)	ΜΤΑϋ⁴ (%)	БАМе⁴
034(20/0)	0,59	78,3	0,25	0,39	410,23
034А(25/3)	0,60	73,4	0,35	0,57	408,58
034В(25/6)	0,53	70,9	0,49	0,88	404,32
0340(25/12)	0,39	68,5	0,68	0,90	402,12

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 49

Партия 035 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 4)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,8%	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³ (%)	БАМе⁴
035(20/0)	0,59	78,7	0,38	0,39	408,56
035А(25/3)	0,49	74,9	0,49	0,57	409,65
035В(25/6)	0,50	72,0	0,65	0,68	404,73
0350(25/12)	0,36	70,2	0,97	0,87	402,12

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 50

Партия 036 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 5)

Партия ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³(%)	8АМе⁴	Фолиевая кислота, мг
036 (20/0)	0,70	80,4	0,47	0,37	413,00	3,05
036А (25/3)	0,58	74,	0,56	0,40	410,4	3,03
036В (25/6)	0,42	72,0	0,78	0,66	408,99	3,06

036С (25/12)	0,39	69,8	0,89	0,72	404,67	3,01

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 51

Партия 037 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 5)

Партия (Т/1)’	Содержание влаги,% К.Р	8,8 %	Αϋ² (%)	МТАО³ (%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг
037 (20/0)	0,69	78,7	0,49	0,39	411,30	3,05
037А (25/3)	0,63	74,5	0,64	0,55	408,57	3,01
037В (25/6)	0,59	71,8	0,81	0,67	405,98	3,00
037С (25/12)	0,48	69,2	1,00	0,89	402,56	2,89

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

- 21 017895

Таблица 52

Партия 038 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 5)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги, % К.Е	8,3%	(%)	ΜΤΑϋ³ (%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг
038 (20/0)	0,70	81,2	0,52	0,31	410,99	3,11
038А (25/3)	0,63	75,4	0,60	0,43	407,32	3,08
038В (25/6)	0,58	73,2	0,76	0,68	405,89	3,03
038С (25/12)	0,49	70,6	0,80	0,93	401,34	3,01

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин;

Таблица 53

Партия 039 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 6)

Партия (ТА)’	Содержание влаги, % К.Р	3, 8 %	Αϋ' (%)	ΜΤΑβ⁴(%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг	ьмел атонии, мг
039 (20/0)	0,63	81,4	0,29	0,43	410,43	3,03	2,06
039А (25/3)	0,53	74,7	0,39	0,65	406,89	3,05	2,07
039В (25/6)	0,57	72,7	0,58	0,79	403,69	3,00	2,03
039С (25/12)	0,42	70,9	0,79	0,89	401,34	2,89	2,02

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 54

Партия 040 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 6)

Партия (ΤΛ)’	Содержание влаги, % К.Е	8,8%	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ⁴ (%)	ЗАМе⁴	Фолиевая кислота, мг	Ьмелатонин, мг
040 (20/0)	0,63	78,8	0,35	0,40	408,88	3,10	2,05
040А (25/3)	0,58	74,5	0,45	0,67	404,47	3,07	2,02
040В (25/6)	0,48	72,5	0,60	0,70	403,34	3,03	2,07
040С (25/12)	0,37	69,3	0,78	0,89	400,45	3,00	2,00

Температура (°С)/время (месяцы);

²аденозин;

³метилтиоаденозин;

Таблица 55 Партия 041 - таблетки 400 мг ион/таблетка (пример 6)

Партия (ΤΛ)’	Содержание влаги,% КР	8,8 %	Αϋ² (%)	ΜΤΑϋ³(%)	8АМе⁴	Фолиевая кислота, мг	1-мелатонин, мг
041 (20/0)	0,73	81,6	0,42	0,38	410,48	3,15	2,10
023А (25/3)	0,70	75,3	0,43	0,49	407,56	3,09	2,12
041В (25/6)	0,58	72,4	0,58	0,70	406,65	3,08	2,08
041С (25/12)	0,49	70,4	0,73	0,88	402,39	3,05	2,03

Температура (°С)/время (месяцы);

₂ ²аденозин;

метилтиоаденозин;

- 22 017895

Таблица 56

Партия 001 - таблетки 5,5 мг (пример 7)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги, % К.Е	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΗ³
001(20/0)	3,30	1,41	5,43
001А(25/3)	3,34	1,53	5,23
001В(25/6)	3,54	1,73	5,11
0010(25/12)	3,23	2,21	4,65

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ХААН;

³натриевая соль ХААН (мг/таблетка).

Таблица 57

Партия 002 - таблетки 5,5 мг (пример 7)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Е	ΝΑ0² (%)	ΝΑ ОН³
002(20/0)	3,10	1,55	5,23
002А(25/3)	3,02	1,65	5,02
002В(25/6)	3,00	1,87	4,70
0020(25/12)	3,17	2,79	4,45

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ХААН;

³натриевая соль ΧΛΌΗ (мг/таблетка).

Таблица 58

Партия 003 - таблетки 5,5 мг (пример 7)

Партия (ТЛ)’	Содержание влаги,% К.Е	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΗ³
003(20/0)	3,90	1,21	5,33

003А(25/3)	3,75	1,43	5,21
003В(25/6)	3,84	1,50	5,11
0030(25/12)	3,34	2,61	4,87

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ХААН;

³натриевая соль ХААН (мг/таблетка).

Таблица 59

Партия 001 - таблетки 5,5 мг (пример 8)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Е	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΗ³
001(20/0)	2,10	1,31	5,40
001А(25/3)	1,87	1,33	5,38
001В(25/6)	1,89	1,43	5,31
001С(25/12)	1,43	1,51	5,20

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ХААН;

³натриевая соль ХААН (мг/таблетка).

Таблица 60

Партия 002 - таблетки 5,5 мг (пример 8)

Партия (ТЛ)¹	Содержание влаги,% К.Е	ΝΑΕ)² (%)	ΝΑϋΗ³
002(20/0)	2,00	1,23	5,52
002А(25/3)	1,76	1,30	5,44
002В(25/6)	1,85	1,47	5,42
0020(25/12)	1,57	1,67	5,29

¹Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ХААН;

³натриевая соль ХААН (мг/таблетка).

- 23 017895

Таблица 61

Партия 003 - таблетки 5,5 мг (пример 8)

Партия (Т/1)’	Содержание влаги,% К.Е	ΝΑϋ² (%)	ΝΑϋΗΓ
003(20/0)	2,90	1,29	5,35
ООЗА(25/3)	1,75	1,36	5,29
ООЗВ(25/6)	1,84	1,49	5,12
003С(25/12)	1,62	1,78	5,07

Температура (°С)/время (месяцы);

²окисленный ΝΆΌΗ;

³натриевая соль ΝΆΌΗ (мг/таблетка).

Из данных о стабильности при 25°С и 60% ΒΗ (испытания на срок годности) видно, что все партии, проконтролированные после двенадцати месяцев хранения, потерпели очень небольшую деградацию 8АМе с уменьшением активного (88)-(+)-8-аденозил-Ь-метионинового диастереоизомера приблизительно на 10%.

Из данных о стабильности при 25°С и 60% ΒΗ (испытания на срок годности) видно, что все проконтролированные партии ΝΆΌΗ, которые содержали окись кальция, после шести месяцев хранения подвергались деградации меньшей, чем партии без окиси кальция, приблизительно на 50%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая лекарственная композиция, содержащая 8-аденозилметионин (8АМе) или восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (ΝΑΌΗ) или их соли в сочетании с окисью кальция и, необязательно, наполнителями, приемлемыми в фармакологии.
2. Композиция по п.1, в которой упомянутый 8АМе является 8-аденозилметионинпаратолуолсульфонатом, 8-аденозилметионин-1,4-бутендисульфонатом, 8-аденозилметионинсульфатом, 8-аденозилметионинтозилатом.
3. Композиция по п.1, в которой 8АМе присутствует в количестве от 30 до 90 мас.% относительно массы композиции.
4. Композиция по п.3, в которой 8АМе присутствует в количестве от 50 до 85 мас.% относительно массы композиции.
5. Композиция по п.1, в которой ΝΑΌΗ присутствует в количестве от 1 до 90 мас.% относительно массы композиции.
6. Композиция по п.5, в которой ΝΑΌΗ присутствует в количестве от 5 до 50 мас.% относительно массы композиции.
7. Композиция по п.1, в которой окись кальция присутствует в количестве от 1 до 40 мас.% относительно массы композиции.
8. Композиция по п.1, в которой окись кальция присутствует в количестве от 2 до 20 мас.% относительно массы композиции.
9. Композиция по п.1, содержащая по крайней мере один добавочный активный ингредиент, выбираемый из Ь-мелатонина, Ь-теанина и/или Ь-триптофана и/или 5-гидрокситриптофана или их смесей.
10. Композиция по п.1, в которой по крайней мере один из приемлемых в фармакологии наполнителей является полугидратом сульфата кальция и/или глюкон-дельта-лактоном.
11. Лекарственная форма на основе композиции по любому из предшествующих пунктов, представленная в виде простой смеси, таблеток, капсул, гранулята или порошка.
12. Лекарственная форма на основе композиции по п.1, представленная в виде таблеток без покрытия, покрытых, с нанесенным тонким поверхностным слоем и/или гастрорезистентных таблеток.
13. Лекарственная форма на основе композиции по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде гастрорезистентных таблеток.
14. Способ получения таблеток, содержащих лекарственную композицию по пп.1-10, состоящий из следующих этапов:

a) смешивают 8АМе или ΝΑΌΗ и/или их соли с окисью кальция и приемлемыми в фармакологии наполнителями;

b) производят предварительное прессование и последующее гранулирование смеси, получаемой на этапе а);

c) смешивают гранулят, получаемый на этапе Ь), с приемлемыми в фармакологии наполнителями, такими как полугидрат сульфата кальция, ксилит, яблочная кислота, глутаминовая кислота, глюкондельта-лактон, окись магния, гидрогенизованные жирные кислоты, осажденный диоксид кремния, стеарат магния, сахароза, бегенатглицерин;

б) осуществляют прессование смеси, получаемой на этапе с), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматизаторов;

е) при необходимости производят покрытие таблетки, получаемой на этапе б), гидрогенизованными

- 24 017895 жирными кислотами;

ί) при необходимости наносят тонкий слой на водной основе на таблетку, получаемую на этапе е).
15. Способ по п.14, в котором 8АМе является 8-аденозилметионин-паратолуолсульфонатом, 8аденозилметионин-1,4-бутендисульфонатом, 8-аденозилметионинсульфатом, 8-аденозилметионинтозилатом.
16. Способ по п.14, в котором абсолютное содержание влаги является меньше чем 50-60%, а температуру поддерживают около 20 и 25°С, предпочтительно около 20°С.
17. Способ по п.14, в котором на этапе с) в смесь добавляют по крайней мере один дополнительный активный ингредиент, выбираемый из Ь-мелатонина, Ь-теанина и/или Ь-триптофана и/или 5гидрокситриптофана или их смесей.
18. Способ по п.14, в котором покрытие, упомянутое в этапе е), наносят, используя гидрогенизованные жирные кислоты в количестве от 0,4 до 1,5 мас.% относительно массы таблетки.
19. Способ по п.14, в котором тонкий поверхностный слой на водной основе, упомянутый в этапе ί), выполняют, используя лак, выбираемый из шеллака (8йе11ас™) и/или его солей, метакриловой кислоты, целлюлоза-ацетофталатов, двуокиси титана, талька, триэтилцитрата, поливинилпирролидона К30, куркумина, лютеина, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.
20. Способ по п.19, в котором количество лака находится в диапазоне от 1 до 5 мас.% относительно массы композиции.
21. Таблетка на основе композиции по пп.1-10, полученная способом по пп.14-20.
22. Применение 8АМе или его солей в сочетании с окисью кальция и/или гидроокисью кальция для получения композиции для лечения депрессивных состояний.
23. Применение по п.22, в котором к окиси кальция добавляется окись магния.
24. Применение по п.22, в котором 8АМе представлен 8-аденозилметионин-паратолуолсульфонатом, 8аденозилметионин-1,4-бутендисульфонатом, 8-аденозилметионинсульфатом, 8-аденозилметионинтозилатом.
25. Способ стабилизации композиции на основе 8АМе или его солей, содержащий применение смеси 8АМе и его солей с окисью кальция.
26. Способ по п.25, в котором 8АМе или его соли присутствуют в количестве от 30 до 90 мас.% относительно массы композиции.
27. Способ по п.25, в котором 8АМе или его соли присутствуют в количестве от 50 до 85 мас.% относительно массы композиции.
28. Способ стабилизации композиции на основе NА^Η или его солей, содержащий применение смеси NА^Η и его солей с окисью кальция.
29. Способ по п.28, в котором NА^Η или его соли присутствуют в количестве от 1 до 90 мас.% относительно массы композиции.
30. Способ по п.28, в котором NА^Η или его соли присутствуют в количестве от 5 до 50 мас.% относительно массы композиции.
31. Способ по любому из пп.25-30, в котором окись кальция присутствует в количестве от 1 до 40 мас.% относительно массы композиции.
32. Способ по п.31, в котором окись кальция присутствует в количестве от 2 до 20 мас.% относи-