CN101415464B - 基于s-腺苷甲硫氨酸和/或nadh的固体口服组合物和其获得方法 - Google Patents
基于s-腺苷甲硫氨酸和/或nadh的固体口服组合物和其获得方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101415464B CN101415464B CN2006800541063A CN200680054106A CN101415464B CN 101415464 B CN101415464 B CN 101415464B CN 2006800541063 A CN2006800541063 A CN 2006800541063A CN 200680054106 A CN200680054106 A CN 200680054106A CN 101415464 B CN101415464 B CN 101415464B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- same
- weight
- nadh
- adenosylmethionine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及基于与氧化钙和/或氢氧化钙缔合的SAMe和/或NADH或其盐的固体口服组合物,以及获得它们的方法。本发明还涉及利用任选地与苹果酸、谷氨酸、木糖醇、半水硫酸钙、氧化镁和/或它们的混合物缔合的氧化钙、氢氧化钙而稳定基于SAMe和/或NADH或其盐的固体口服组合物的方法。本发明还涉及与氧化钙和/或氢氧化钙(可能进一步加入褪黑激素和/或1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羟色氨酸)缔合的SAMe或其盐治疗抑郁状态的用途。
Description
技术领域
本发明涉及基于与氧化钙缔合的SAMe和/或NADH或其盐的固体口服组合物,以及获得它们的方法。
S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)是所有活体中存在的甲基的生理供体,并且与酶的转甲基作用反应有关。
这种物质因此具有非常重要的生物作用,而且基本上作为抗抑郁药用于临床实践中。
“SAMe”既指外消旋混合物又指单个的非对映异构体(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(RS)-(+)-SAMe)]和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(SS)-(+)-SAMe)],以及外消旋混合物以外的混合物。
然而已知使用S-腺苷甲硫氨酸作为药物和/或饮食是困难的,因为通过活性成分(理解为两个非对映异构体总体)的降解和通过转化有活性的(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸到无活性的(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸(所述物质的外消旋化),S-腺苷甲硫氨酸在高于0℃的温度或在潮湿条件下极端不稳定。
意大利专利第829906号描述了制备药学上可接受的(SS,RS)-S-腺苷-L-甲硫氨酸的盐的方法,具有3%或更少量的无活性非对映异构体(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸,对应于97%或更多量的活性非对映异构体(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。这适用于使用具有高比例活性S,S非对映异构体的外消旋混合物的需求,因为S,S非对映异构体是唯一具有药学活性的。然而,所述专利证实了尽管多于97%的活性S,S非对映异构体在室温获得,外消旋混合物随时间仍是不稳定的,在相对短时间内(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸转化成为(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。
美国专利第US13627、US663943、US98102和US354263号描述了稳定药学上可接受的S-腺苷甲硫氨酸盐的方法,所述S-腺苷甲硫氨酸盐包括S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐(S-adenosyl methionine paratoluene sulphonate)、S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐(S-adenosyl methionine-1,4-butene disulphonate)、S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐(S-adenosyl methionine sulphate)和S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐(S-adenosyl methionine tosylate),与一组包括壳聚糖、糊精、羧甲基纤维素、延胡索酸、壬二酸和色氨酸的物质。具体而言这些专利首先指示含有最大量的S,S非对映异构体的产品是重要的,其可能随时间最稳定,因为R,S非对映异构体不仅是无活性的而且具有与S,S相反的药理学效应。然而,美国专利US13627和US98102描述了稳定S-腺苷甲硫氨酸盐的方法,使用上述物质,其与活性成分的重量百分比显著高于50%,以重建水溶液加入它们到S-腺苷甲硫氨酸盐,最后冷冻干燥。这产生了高额生产花费并且产率很低,因为最终产物中离子百分比从大约50%下滑至大约25%。
外消旋化S-腺苷甲硫氨酸与三种基本参数有关:
1.S-腺苷-L-甲硫氨酸盐生成的性质。
2.干燥后粉末中的残留水分含量。
3.产物储存的温度。
以S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐外消旋化SAMe的速率,不同于外消旋化以S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐或S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐或以S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐形式的SAMe。
尽管它们对于相同残留水分含量具有不同pH,这四种盐具有不同的稳定性和外消旋化。其原因可在不同盐中非对映异构体降解和转化的机制中寻找。
已知的是初始物质越干燥,产物越稳定。
相同的考虑应用到外消旋化速率中。理论上,在零水分含量以给定储存温度的S,S非对映异构体具有最小的转化速率。
也已知降解速率和由此的外消旋化与物质的热能有关。这反映在物质储存温度越高它降解和外消旋化越快的事实中。
如果不以特殊试验方案和使用特殊方法为基础来配制,基于S-腺苷甲 硫氨酸的制剂反映上述提及的活性成分的不稳定性和外消旋化(转化有活性的S,S非对映异构体成为无活性的R,S非对映异构体),对保存和储存所述物质具有明显不良影响,即使是短时段。
美国专利US3954726和US4057672描述了相对稳定的S-腺苷甲硫氨酸盐,其分别达到25℃和45℃。美国专利US4465672也描述了S-腺苷甲硫氨酸与pK低于2.5的5摩尔磺酸的稳定的盐。
在后一个美国专利中,制备产物的方法包括制备SAMe不纯盐的浓缩水溶液,纯化所述溶液并用预选定磺酸的稀释水溶液洗脱,滴定产生的洗脱物,浓缩和冷冻干燥或喷雾。因为SAMe和其衍生物的高度不稳定性,水环境的使用使得这种方法明显受限,即使成功含有残留水分含量,而由于无活性成分的性质此方法仍然不适合。
这些专利也没有描述在产物的不同操作和储存温度下活性S,S对映异构体的转化速率。截至目前没有已知用于稳定以可接受比例在固体口服制剂、尤其是片剂中的有活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非对映异构体的方法。仅知的观念是需要保持水分含量、杂质和活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非对映异构体处于严格控制之下,通过压缩或者薄膜形成保护片剂。
NADH是通常用作供能剂(energising agent)和抗氧化剂的活性成分。当前已知基于NADH的组合物,例如那些例如在美国专利US5332727和US7034011中描述的那些,基于通过与其他抗氧化剂缔合以稳定活性成分。
因此到目前为止需要鉴定一种可能获得基于SAMe和/或NADH产物的简洁和经济方法,所述产物除去水分并具有低吸湿性质,由此增加两种活性成分的稳定性和有益于稳定还原性(S,S)对映异构体和NADH的减少的外消旋化。
令人惊奇地发现加入氧化钙和/或氢氧化钙带来改善的稳定性,通过提供钙还有益于协同抗抑郁功能,所述改善的稳定性既包括SAMe(视为两个S,S和R,S非对映异构体的总体)的,又包括(S,S)非对映异构体和NADH(通过减少SAMe和NADH含水量,和通过降低其吸湿性质)的。
氧化钙和/或氢氧化钙直接与粉化的SAMe和/或NADH粉末,或者与 基于SAMe和/或NADH的固体制剂混合,可通过与粉末或制备物本身的化学反应成功除去水分。
事实上未知其他赋形剂成功地除去水分而达到接近0的值,所述赋形剂是直接与SAMe和/或NADH的粉剂和/或制备物在相对低温度(15-20℃)随时间混合。
主要原因是因为SAMe的高吸湿性,其甚至高于广泛知晓为非常好的干燥剂物质(例如硅胶、氯化钙和其他物质)的吸湿性。这意味着通过混合SAMe和具有水分含量接近于0的赋形剂,在基于SAMe的混合物和/或制备物中残留水分绝对值与存在于初始SAMe粉末中的一样。结果通过稀释效应制备物中水分含量仅百分比下降,但是相对于使用的SAMe重量却有相同百分比水分重量。因为这个原因,在直接混合物和/或SAMe制备物中,至今为止不可能获得较高稳定性的活性成分以及因此比初始物质降低的外消旋化速率,但又在能获得这种稳定的程度。
氧化钙取代了天然干燥剂,其具有与水的高度反应性。它与水反应变成氢氧化钙,使其在制剂中永久消除。
CaO+2H2O→Ca(OH)2
图1显示包含氧化钙的不同吸收剂物质的H2O吸收速率。
可以看出氧化钙吸收缓慢但持续达其重量的28%。
图2显示当环境湿度(RH)变化时各种干燥剂对水蒸气的吸收容量。
在这个情况下可以看出,在具有很低相对湿度环境中氧化钙以高度反应方式吸收了大约28%的水。
表1概述了在不同相对湿度和温度条件的各种干燥剂的吸附容量。
特别地,图1和2的形状和表1中概述值说明,氧化钙是能够纯粹通过物理接触的化学转化连续除去SAMe中很少量的残留水分含量或者NADH或其盐中相对高水分含量(大约1—1.5%K.F./大约5-7%K.F.)的唯一物质,减少水分含量到接近0的值。
这因此减少了在SAMe或其盐中因为其有活性S,S非对映异构体的高外消旋化速率的第二个不稳定因素。
表2提供了在与氧化钙混合并且储存在20℃21天之前,SAMe(S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐)的5批初始物质水分含量值与它的相应分析,以及在53℃5天的相对加速稳定性(relative accelerated stability)。
表3提供了在与氧化钙混合并且储存在20℃21天之后,SAMe(S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐)的5批初始物质水分含量值与它的相应分析,以及在53℃5天的相对加速稳定性。
表4提供了在与氧化钙混合并且储存在20℃21天之前,SAMe(S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐)的5批初始物质水分含量值与相应分析,以及在53℃5天的相对加速稳定性。
表5提供了在与氧化钙混合并且储存在20℃21天之后,SAMe(S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐)的5批初始物质水分含量值与相应分析,以及在53℃5天的相对加速稳定性。
表6提供了在与氧化钙混合并且储存在20℃ 21天之前,NADH的5批初始物质水分含量值与相应分析,以及在53℃ 5天的相对加速稳定性。
表7提供了在与氧化钙混合并且储存在20℃ 21天之后,NADH的5批初始物质水分含量值与相应分析,以及在53℃ 5天的相对加速稳定性。
(*)较低的滴定度,因为与10%氧化钙混合。
表2、3、4、5、6和7中显示数据可以看出,氧化钙与SAMe(S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐和S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐)或与NADH结合的混合物引起了所述物质在53℃ 5天稳定性的增加,当混合物储存在20℃ 21天时能永久除去大约40%水分含量,而且在53℃ 5天强化试验(stress test)后大约为60%。
因此,本发明的一个目标是关于包括与氧化钙和/或氢氧化钙缔合的SAMe和/或NADH或它们的盐,以及任选的药学上可接受赋形剂的组合物。
依照本发明,“SAMe”既指外消旋混合物又指单个的(RS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(RS)-(+)-SAMe)]和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(SS)-(+)-SAMe)]非对映异构体,包括外消旋混合物以外的混合物。
具体而言,依照本发明的组合物含有SAMe或其盐,其为组合物重量的、按重量地在30至90%之间,优选按重量地在50至85%之间的量,与组合物重量的、按重量地在1至40%之间,优选按重量地在2至20%之间的量的氧化钙和/或氢氧化钙缔合。
具体而言,依照本发明的组合物含有NADH或其盐,其为组合物重量的、按重量地在1至90%之间,优选按重量地在5至50%之间的量,与组合物重量的、按重量地在1至40%之间,优选按重量地在2至20%之间的量的氧化钙和/或氢氧化钙缔合。
优选地所述SAMe或其盐是S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐。
优选地,NADH以其药学上可接受盐形式存在。
优选地所述氧化钙和/或氢氧化钙是单独的氧化钙、单独的氢氧化钙或它们的混合物。
依照本发明使用的药学上可接受赋形剂优选自半水硫酸钙、氧化镁、苹果酸、谷氨酸、葡萄糖酸-δ-内酯、木糖醇和/或它们的混合物。
依照本发明的组合物可任选地包括优选自褪黑激素、1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羟色氨酸和/或它们的混合物中的至少一种其他活性成分。
依照本发明的组合物可以是直接的混合物、片剂、胶囊剂、粒剂和/或粉剂的形式。本发明中直接的混合物是指粉化的SAMe和/或NADH或它们的盐,仅与氧化钙和/或氢氧化钙缔合而不加入其他赋形剂的混合物。
优选地,依照本发明的组合物是片剂形式,更优选普通的、包衣、薄膜包衣的和/或肠溶片剂形式。
在本发明中,普通的片剂是指通过直接压缩或颗粒化之后压缩获得的未包衣片剂;包衣片剂是指涂以非肠溶物质的片剂;薄膜包衣的片剂是指进一步覆盖水性涂剂(water-based varnishes)的包衣片剂,所述水性涂剂可具有肠溶功能。
因此,依照本发明的组合物可以是以水性涂剂薄膜包衣的,所述水性涂剂优选自紫胶(紫胶TM)和/或其盐,异丁烯酸、乙酰酞酸纤维素(celluloseacetophthalate)、二氧化钛、滑石、枸橼酸三乙酯、PVP K30、姜黄素、叶黄素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或它们的混合物。
依照本发明的肠溶片剂是指能够不改变地通过胃壁屏障(gastricbarrier)的片剂。
所述用涂剂的薄膜包衣,当通过紫胶TM、其盐、乙酰酞酸纤维素和/或其他不溶于酸性环境的包衣提供时,可以使依照本发明的组合物以抗性方式通过胃。依照本发明的涂剂以组合物重量的1.0到1.98%之间变化的量存在。
依照本发明的组合物具有与至今为止已知的基于SAMe的组合物相比少大约60%的水分含量(KF),并且是上述表6中显示吸湿性的约1/12。
表8
在40℃。-75Rh KF(根据Karl Fischer方法的水分含量)
T=时间
依照本发明的组合物优选预期用于治疗抑郁状态。
本发明的另一个目标是一种用于制备口服固体组合物的方法,所述组合物包括与氧化钙和/或氢氧化钙缔合的SAMe和/或NADH或它们的盐,所述方法包括下列步骤:
a)混合SAMe或它们的盐、与氧化钙和药学上可接受的赋形剂,
b)预压和然后颗粒化在步骤a)中获得的混合物,
c)混合在步骤b)中获得的粒剂与药学上可接受的赋形剂,所述赋形剂 例如半水硫酸钙、木糖醇、苹果酸、谷氨酸、氧化镁、氢化脂肪酸、沉淀二氧化硅、硬脂酸镁、蔗糖和二十二烷酸甘油酯,
d)压缩在步骤c)中获得的混合物,任选地加入增甜剂和/或调味料,
e)用氢化脂肪酸任选地包衣从步骤d)获得的片剂,
f)任选地水相薄膜包衣在步骤e)中获得的片剂。
在本发明所述方法的一个实施方案中,绝对含水量少于大约50%-60%,并且温度维持在约20℃至25℃,尤其是约20℃。
依照本发明的所述方法在相对湿度低于20%以及温度控制在18和25℃之间、优选20℃附近的环境中实现。
依照本发明的颗粒化优选使用配有含直径在1.2mm至3.2mm之间的孔的不锈钢滤网的回转叶片造粒机(rotating blade granulator)实现。
SAMe或其盐,以组合物重量的、按重量地从30至90%,优选按重量地从50至85%之间变化的量使用。
NADH或其盐,以组合物重量的、按重量地从1至90%,优选按重量地从5至50%之间变化的量使用。
具体而言,使用于依照本发明方法中的药学上可接受赋形剂优选自半水硫酸钙、氧化镁、碳酸钙、苹果酸、谷氨酸、木糖醇、蔗糖、无水微晶纤维素、氢化脂肪酸、硬脂酸镁、二十二烷酸甘油酯和沉淀二氧化硅。
更具体而言,在步骤a)中活性成分优选地与,相对于活性成分计算地、按重量地从大约1.0至大约10%的氧化钙,和/或按重量地从大约0.5至大约5%的硬脂酸镁,和/或按重量地从大约0.5至大约2.0%的沉淀二氧化硅混合。
在步骤c)中,在b)中获得的粒剂优选地与,相对于活性成分计算地、按重量地从大约1.0至大约10%的氢氧化镁,和/或按重量地从大约1.0至大约20.0%的微晶纤维素,和/或按重量地从大约1.0至大约10%的氢化脂肪酸,和/或按重量地从大约1至大约10%的苹果酸,和/或按重量地从大约1至大约10%的谷氨酸,和/或按重量地从大约1至大约10%的葡萄糖酸-δ-内酯,按重量地从大约0.5至大约5%的硬脂酸镁,和/或按重量地从大约1.0至大约5.0%的二十二烷酸甘油酯混合。
任选地,依照本发明方法的所述步骤c)中,优选自褪黑激素、1-茶氨酸和/或1-色氨酸和/或5-羟色氨酸和/或它们的混合物中的、至少一种其他活性成分为了治疗抑郁状态可加入到混合物中。
在步骤e)用氢化脂肪酸、优选熔化的氢化植物脂肪酸包衣,可使用本领域已知的传统方法进行,如果适当,加入可混溶于油性液体的表面活性剂。
依照本发明在步骤e)中提及的包衣可使用氢化脂肪酸、优选熔化的氢化植物脂肪酸,以所述组合物重量的、按重量地在大约0.4至大约1.5%之间的量进行。
依照本发明方法中所述步骤h)可能降低在步骤g)中获得片剂大约12倍的吸湿性,在任何后续步骤水相薄膜形成中带来可观的益处。
水相薄膜形成(步骤i)可使用优选来自于紫胶(紫胶TM)和/或其盐、异丁烯酸、乙酰酞酸纤维素、二氧化钛、滑石、枸橼酸三乙酯、PVP K30、姜黄素、叶黄素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或它们的混合物中的物质或涂剂实现。
在一个实施方案中,所述涂剂是所述组合物重量的约1.0至约5.0%重量。
具体而言,所述薄膜形成可使用优选自紫胶(紫胶TM)和/或其盐的物质实现。
本发明的另一个目标是与钙和镁缔合的SAMe或其盐在制备用于治疗抑郁状态的药物的、饮食的和/或营养的组合物中的用途。
本发明的另一个目标是一种稳定SAMe和/或NADH的、优选(S,S)对映异构体或其盐的方法,所述方法包括以上述指示百分比使用氧化钙和/或氢氧化钙。
实施例1
400mg SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(SAMe sulphate p-toluene sulphonate) 的组合物
1.1混合
工作环境调整到温度20℃和大约20%RH的相对湿度值。然后将A、B、C、D、E和G和50%的F以上述指示的量转移到混合机中,使它们搅拌大约30分钟。在这个操作结尾将产生的混合物转移到干燥容器,始终控制水分含量和温度。
1.2预压
预压混合物是使用装备有25.0mm圆形冲头的旋转机械实现。调节所产生片剂的硬度,使接下来产生的粒剂具有好的流动性。
1.3颗粒化
再次在湿度控制环境中,第一个加工步骤产生的片剂在1000-1500μm滤网上形成颗粒。
1.4混合
在步骤1.3中获得的粒剂转移到混合机中,加入硬脂酸镁并使其搅拌大约30分钟。在这个操作的结尾将产生的混合物转移到干燥容器中。
1.5压缩
粒剂的最后压缩是使用装备21.0x9.8mm矩形冲头的旋转机械实现,调整重量到1240mg/片剂,并且压片压力至少25KP。产生的片剂硬度在25到35Kp之间。
脆碎度:≤1.0%;解聚时间:≤15分钟(使用U.S.P第24版中描述方法测量)
含水量依照K.F≤1.50%
未包衣片剂稳定性试验在仅40℃和75%RH持续6个月并且针对单个批进行,因为这种物质不是成品。样品储存在铝/铝箔中。
表9
001批-400mg离子/片剂的核心(实施例1中的定性/定量组合物)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
001(20/0) | 0.66 | 79.9 | 0.21 | 0.43 | 409.98 |
001A(40/1)001B(40/3)001C(40/6) | 0.56 0.44 0.35 | 75.7 72.5 70.3 | 0.33 0.54 0.76 | 0.67 0.78 0.98 | 409.58 407.02 404.78 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/ 片剂);
表9中数据显示所述片剂具有最佳稳定性。
1.6片剂包衣
从前述处理作用阶段产生的片剂在钵中用氢化脂肪酸混合物包衣(4.0mg/片剂)。
在70℃熔化的氢化脂肪酸放置到2.0升玻璃容器中,并且使混合物的温度上升至大约75℃以获得均匀融合体。
钵预加热到大约65℃后,加入大约250kg的片剂并且允许加热至60℃。然后通过使预准备的融合体粘合到移动的片剂上来保护核心。如此处理的核心再次置于60℃大约3分钟,直到蜡层从钵筐中完全清出。
1.7片剂上的薄膜形成
紫胶TM和PVP溶解在适合大小的容器中直到获得20%w/v的溶液,在持续搅拌下缓慢加入枸橼酸三乙酯。
在另一个配有搅拌器的钢容器中,将滑石、二氧化钛和姜黄素(curcumin)分散于4.0升去离子水。将产生的混悬液倒入紫胶TM溶液,用大约1.0升去离子水洗容器,接下来再用4.0升去离子水稀释。
在第一个包衣步骤核心的温度控制在54℃大约40分钟,这个温度然后按规则步长降低,下降到最后阶段的45℃值。
被保护核心包衣结束后,允许它们再次在45℃再干燥10分钟。最后等候温度降低到42-43℃使得能开始清空钵,在适合的不渗透水分的封袋中小心的储存片剂。用这种方式生产的片剂观察到水分含量百分比没有增加。质量标准指定的所有检查也在这些物质中执行。
实施例2
400mg SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐的组合物
关于制备一标准工业批250.00kg片剂的量。
片剂以实施例1中描述方式使用上述指示的组分和量制备。
表10
002批-400mg离子/片剂的核心(实施例2中的定性/定量组合物)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表10中数据指示所述片剂具有最佳稳定性。
实施例3
400mg SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐的组合物
关于制备一标准工业批250.00kg片剂的量。
片剂以实施例1中描述方式使用上述指示的组分和量制备。
表11
003批-400mg离子/片剂的核心(实施例3中的定性/定量组合物)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-茶氨酸 |
003 | 0.59 | 80.4 | 0.23 | 0.34 | 411.32 | 204.54 |
(20/0) | ||||||
003A(40/1)003B(40/3)003C(40/6) | 0.53 0.45 0.37 | 76.6 73.4 71.3 | 0.32 0.45 0.69 | 0.61 0.72 0.88 | 410.54 410.02 407.56 | 203.54 203.01 201.92 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表11中数据显示所述片剂具有最佳稳定性。
实施例4
400mg SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐的组合物
关于制备一标准工业批250.00kg片剂的量。
片剂以实施例1中描述方式使用上述指示的组分和量制备。
实施例5
400mg SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐的组合物
关于制备一标准工业批250.00kg片剂的量。
片剂以实施例1中描述方式使用上述指示的组分和量制备。
表12
004批-400mg离子/片剂的核心(实施例5中的定性/定量组合物)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | 叶酸mg |
004(20/0) | 0.59 | 80.11 | 0.33 | 0.23 | 410.89 | 3.23 |
004A(40/1)004B(40/3)004C(40/6) | 0.53 0.45 0.37 | 75.4 72.8 69.6 | 0.45 0.55 0.79 | 0.55 0.67 0.99 | 410.43 409.76 408.67 | 3.24 3.21 3.19 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表12中数据指示所述片剂具有最佳稳定性。
实施例6
400mg SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐的组合物
A.SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐B.叶酸C.褪黑激素 | 800.00mg3.00mg2.00mg |
C氧化钙D.氢氧化镁E.碳酸钙F.硫酸钙G.硬脂酸镁H.苹果酸I.氢化脂肪酸 | 70.00mg100.00mg100.00mg100.00mg20.00mg40.00mg40.00mg |
核心总重量 | 1275.00mg |
关于制备一标准工业批250.00kg片剂的量。
片剂以实施例1中描述方式使用上述指示的组分和量制备。
表13
005批-400mg离子/片剂的核心(实施例6中的定性/定量组合物)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | 叶酸mg | L-褪黑激素mg |
005(20/0) | 0.53 | 81.3 | 0.29 | 0.40 | 415.12 | 3.12 | 2.21 |
005A(40/1)005B(40/3)005C(40/6) | 0.50 0.41 0.29 | 76.2 73.2 69.2 | 0.38 0.51 0.83 | 0.59 0.73 1.09 | 414.21 413.34 412.21 | 3.03 3.02 3.00 | 2.12 2.04 2.08 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/ 片剂);
表13中数据指示所述片剂具有最佳稳定性。
实施例7
5.5mg NADH/片剂作为钠盐的片剂
基于NADH无氧化钙的组合物
*=轻质氧化镁与重的形式相比是更好的润滑剂
实施例8
5.5mg NADH/片剂作为钠盐的片剂
基于NADH有氧化钙的组合物
*=轻质氧化镁与重的形式相比是更好的润滑剂
关于制备一标准工业批20.00kg片剂的量。
实验部分
成品的稳定性试验
评估依照本发明方法获得的在实施例1、2、3、4、5、6、7和8中的组合物,在40℃75%RH(强化试验)和在室温长期(贮存期限)的稳定性,评估内容有外观变化(主要是颜色变化)、SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐和NADH和其他活性成分的滴定度(mg/片剂)、降解纯度(degradationpurity)、水分含量(K.F.)和有活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非对映异构体的百分比增加;出现的任何降解产物,其基本上被鉴定为腺苷和甲硫腺 苷和氧化型NADH(表示为关于每片剂SAMe-甲苯磺酸盐和还原型NADH mg的百分比),进一步通过HPLC检验。
强化试验
片剂在塞封的玻璃瓶中制备,并以再现最后包装条件(通常是铝/铝箔)的方式包装。
如此制备的样品在恒温至温度40±2℃和75%RH的加热炉中储藏6个月。
3个不同批的9个样品用于400mg片剂(实施例1、2、3、4、5和6),并且每批中每个样品在0、1、3和6个月后取样。
下列表(14-37)报告了强化试验的结果。
表14
006批-400mg离子/片剂的片剂(实施例1)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
006 | 0.73 | 78.4 | 0.24 | 0.41 | 411.98 |
(20/0) | |||||
006(40/1)006B(40/3)006C(40/6) | 0.59 0.54 0.43 | 74.2 71.5 68.9 | 0.36 0.59 0.87 | 0.63 0.73 0.91 | 409.45 409.02 405.71 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表15
007批-400mg离子/片剂的片剂(实施例1)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
007(20/0) | 0.61 | 79.2 | 0.31 | 0.55 | 412.32 |
007A(40/1)007B(40/3)007C(40/6) | 0.62 0.57 0.49 | 75.4 73.1 70.1 | 0.39 0.52 0.77 | 0.69 0.72 0.89 | 411.88 410.67 408.65 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表16
008批-400mg离子/片剂的片剂(实施例1)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
008(20/0) | 0.81 | 77.9 | 0.34 | 0.49 | 408.54 |
008A(40/1)008B(40/3)008C(40/6) | 0.76 0.61 0.55 | 73.4 71.1 68.8 | 0.53 0.74 0.88 | 0.59 0.74 0.84 | 407.58 407.04 404.21 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表17
009批-400mg离子/片剂的片剂(实施例2)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-褪黑激素mg |
009(20/0) | 0.54 | 80.3 | 0.34 | 0.33 | 412.13 | 2.02 |
009A(40/1)009B(40/3)009C(40/6) | 0.50 0.43 0.32 | 77.4 72.5 70.3 | 0.39 0.54 0.84 | 0.45 0.67 0.93 | 410.54 410.01 408.44 | 2.01 2.00 1.98 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表18
010批-400mg离子/片剂的片剂(实施例2)
批(T/t)1 | 水分含量% | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-褪黑激素mg |
(K.Fischer) | ||||||
010(20/0) | 0.61 | 80.0 | 0.52 | 0.53 | 410.54 | 2.03 |
010A(40/1)010B(40/3)010C(40/6) | 0.57 0.51 0.48 | 75.4 72.3 70.0 | 0.55 0.67 0.86 | 0.58 0.69 0.98 | 408.65 408.56 406.98 | 2.03 2.00 1.95 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表19
011批-400mg离子/片剂的片剂(实施例2)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-褪黑激素mg |
011(20/0) | 0.75 | 78.3 | 0.24 | 0.34 | 412.21 | 2.00 |
011A(40/1)011B(40/3)011C(40/6) | 0.55 0.50 0.47 | 75.8 73.1 71.3 | 0.35 0.44 0.75 | 0.55 0.77 0.97 | 410.29 409.65 407.65 | 2.02 1.98 1.95 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/ 片剂);
表20
012批-400mg离子/片剂的片剂(实施例3)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-茶氨酸 |
012(20/0) | 0.66 | 80.3 | 0.34 | 0.54 | 414.43 | 205.65 |
003A(40/1)012B(40/3)012C(40/6) | 0.61 0.58 0.43 | 75.4 72.2 70.2 | 0.43 0.54 0.64 | 0.66 0.76 0.89 | 413.43 411.32 410.98 | 203.54 203.32 202.46 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表21
013批-400mg离子/片剂的片剂(实施例3)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-茶氨酸 |
013(20/0) | 0.73 | 79.5 | 0.25 | 0.53 | 412.45 | 203.01 |
003A(40/1)013B(40/3)013C(40/6) | 0.64 0.55 0.47 | 76.1 72.5 69.9 | 0.38 0.65 0.79 | 0.64 0.72 0.96 | 412.01 410.52 409.74 | 202.83 202.01 201.21 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表22
014批-400mg离子/片剂的片剂(实施例3)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | L-茶氨酸 |
014(20/0) | 0.62 | 79.2 | 0.35 | 0.44 | 412.22 | 202.01 |
003A(40/1)014B(40/3)014C(40/6) | 0.60 0.57 0.47 | 76.4 72.9 70.7 | 0.45 0.67 0.85 | 0.55 0.76 0.93 | 411.01 410.52 409.44 | 201.43 200.01 198.21 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表23
015批-400mg离子/片剂的片剂(实施例4)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
018(20/0) | 0.63 | 79.4 | 0.43 | 0.52 | 412.54 |
018A(40/1)018B(40/3)018C(40/6) | 0.52 0.41 0.31 | 74.7 71.5 68.9 | 0.44 0.58 0.72 | 0.69 0.78 0.99 | 411.58 49.78 407.75 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表24
016批-400mg离子/片剂的片剂(实施例4)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
016(20/0) | 0.56 | 79.2 | 0.33 | 0.49 | 410.54 |
001A(40/1)016B(40/3)016C(40/6) | 0.46 0.42 0.39 | 75.9 72.9 70.7 | 0.39 0.50 0.86 | 0.67 0.69 0.87 | 410.11 409.67 408.65 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表25
017批-400mg离子/片剂的片剂(实施例4)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 |
017(20/0) | 0.69 | 78.9 | 0.35 | 0.49 | 413.54 |
017A(40/1)017B(40/3)017C(40/6) | 0.59 0.56 0.49 | 75.4 72.9 71.7 | 0.45 0.59 0.87 | 0.69 0.79 0.96 | 412.58 409.02 407.59 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表26
018批-400mg离子/片剂的片剂(实施例5)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | 叶酸mg |
018(20/0) | 0.69 | 80.4 | 0.29 | 0.36 | 412.45 | 3.13 |
018A(40/1)018B(40/3)018C(40/6) | 0.56 0.50 0.38 | 75.7 73.2 70.3 | 0.35 0.54 0.66 | 0.58 0.87 1.05 | 411.98 410.71 407.37 | 3.04 3.01 3.09 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表27
019批-400mg离子/片剂的片剂(实施例5)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表28
020批-400mg离子/片剂的片剂(实施例5)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表29
021批-400mg离子/片剂的片剂(实施例6)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | 叶酸mg | L-褪黑激素mg |
021(20/0) | 0.65 | 78.9 | 0.21 | 0.49 | 415.12 | 3.19 | 2.11 |
021A(40/1)021B(40/3)021C | 0.53 0.41 0.26 | 76.1 72.1 69.0 | 0.34 0.50 0.81 | 0.57 0.63 0.94 | 414.21 413.34 412.21 | 3.23 3.03 3.00 | 2.02 2.04 2.01 |
|(40/6)| |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表30
022批-400mg离子/片剂的片剂(实施例6)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | 叶酸mg | L-褪黑激素mg |
022(20/0) | 0.76 | 80.2 | 0.25 | 0.42 | 412.34 | 3.32 | 2.11 |
022A(40/1)022B(40/3)022C(40/6) | 0.64 0.59 0.46 | 75.9 72.4 70.1 | 0.27 0.43 0.55 | 0.54 0.77 0.90 | 411.21 410.12 408.91 | 3.23 3.12 3.08 | 2.10 2.09 2.05 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表31
023批-400mg离子/片剂的片剂(实施例6)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | S,S% | AD2(%) | MTAD3(%) | SAMe4 | 叶酸mg | L-褪黑激素mg |
023(20/0) | 0.53 | 81.0 | 0.22 | 0.47 | 411.87 | 3.05 | 2.13 |
023A(40/1)023B(40/3) | 0.50 0.41 | 76.0 73.7 | 0.33 0.55 | 0.69 0.73 | 409.27 405.34 | 3.03 3.08 | 2.12 2.07 |
023C(40/6) | 0.29 | 69.9 | 0.74 | 0.87 | 404.71 | 3.03 | 2.04 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表32
001批-5.5mg片剂(实施例7)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | NAD2(%) | NADH3 |
001(20/0) | 3.30 | 1.41 | 5.43 |
001A(40/1)001B(40/3)001C(40/6) | 3.89 3.84 3.63 | 2.03 2.43 3.61 | 4.98 3.21 2.21 |
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表33
002批-5.5mg片剂(实施例7)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | NAD2(%) | NADH3 |
002(20/0) | 3.10 | 1.55 | 5.23 |
002A(40/1) | 3.87 | 2.22 | 4.34 |
002B(40/3)002C(40/6) | 3.99 3.77 | 2.67 3.89 | 3.00 2.02 |
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表34
003批-5.5mg片剂(实施例7)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | NAD2(%) | NADH3 |
003(20/0) | 3.90 | 1.21 | 5.33 |
003A(40/1)003B(40/3)003C(40/6) | 3.65 3.44 3.93 | 2.23 2.5 3.81 | 4.58 3.31 2.51 |
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表35
001批-5.5mg片剂(实施例8)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | NAD2(%) | NADH3 |
001(20/0) | 2.10 | 1.31 | 5.40 |
001A(40/1)001B(40/3)001C(40/6) | 1.99 1.80 1.33 | 1.43 1.53 1.81 | 5.32 5.21 5.00 |
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表36
002批-5.5mg片剂(实施例8)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | NAD2(%) | NADH3 |
002(20/0) | 2.00 | 1.23 | 5.52 |
002A(40/1)002B(40/3)002C(40/6) | 1.36 1.45 1.27 | 1.32 1.57 1.99 | 5.34 5.12 4.89 |
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表37
003批-5.5mg片剂(实施例8)
批(T/t)1 | 水分含量% | NAD2(%) | NADH3 |
(K.Fischer) | |||
003(20/0) | 2.90 | 1.29 | 5.35 |
003A(40/1)003B(40/3)003C(40/6) | 1.65 1.44 1.12 | 1.56 1.99 2.31 | 5.21 4.98 4.67 |
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
从40℃和75%RH(强化试验)稳定性数据可以看出被检测的所有批在6个月后都遭受了等于大约2.5%的SAMe和其他活性成分的降解,并且活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非对映异构体大约10%的减少。
从40℃和75%RH(强化试验)稳定性数据可以看出被检测的含有氧化钙的NADH所有批6个月后经历了比没有氧化钙的批少大约50%的降解。
贮存期限
片剂在塞封玻璃瓶中包装,并以再现最后包装条件(通常是铝/铝箔)的方式包装。
样品以与强化试验所述相同的方式和相同的量选取,并且保存在恒温至25±2℃温度和60%RH湿度环境中。
3个不同批的9个样品用于400mg片剂(实施例1、2、3、4、5、6、7和8),并且每批中每个样品在0、3、6和12个月后取样。
下列表(38-61)显示贮存期限的结果。
表38
024批-400mg离子/片剂的片剂(实施例1)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表39
025批-400mg离子/片剂的片剂(实施例1)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表40
026批-400mg离子/片剂的片剂(实施例1)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表41
027批-400mg离子/片剂的片剂(实施例2)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表42
028批-400mg离子/片剂的片剂(实施例2)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表43
029批-400mg离子/片剂的片剂(实施例2)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表44
030批-400mg离子/片剂的片剂(实施例3)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表45
031批-400mg离子/片剂的片剂(实施例3)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表46
032批-400mg离子/片剂的片剂(实施例3)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表47
033批-400mg离子/片剂的片剂(实施例4)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表48
034批-400mg离子/片剂的片剂(实施例4)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表49
035批-400mg离子/片剂的片剂(实施例4)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表50
036批-400mg离子/片剂的片剂(实施例5)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表51
037批-400mg离子/片剂的片剂(实施例5)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表52
038批-400mg离子/片剂的片剂(实施例5)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表53
039批-400mg离子/片剂的片剂(实施例6)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表54
040批-400mg离子/片剂的片剂(实施例6)
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表55
041批-400mg离子/片剂的片剂(实施例6)
批(T/t)1 | 水分含量%(K.Fischer) | NAD2(%) | NADH3 |
001(20/0) | 3.30 | 1.41 | 5.43 |
001A(25/1) | 3.34 | 1.53 | 5.23 |
001B(25/3)001C(25/6) | 3.54 3.23 | 1.73 2.21 | 5.11 4.65 |
1温度(℃)/时间(月);2腺苷;3甲硫腺苷;4SAMe硫酸盐对甲苯磺酸盐(mg/片剂);
表56
001批-5.5mg片剂(实施例7)
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表57
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
002批-5.5mg片剂(实施例7)
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表58
003批-5.5mg片剂(实施例7)
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表59
001批-5.5mg片剂(实施例8)
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表60
002批-5.5mg片剂(实施例8)
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
表61
003批-5.5mg片剂(实施例8)
1温度(℃)/时间(月);2氧化型NADH;3NADH钠盐(mg/片剂);
从25℃和60%RH(贮存期限)稳定性数据可以看出被检测的所有批在12个月后都遭受了SAMe非常少的降解,活性(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸非对映异构体大约10%的减少。
从25℃和60%RH(贮存期限)稳定性数据可以看出被检测的含有氧化钙的NADH所有批6个月后经历了比没有氧化钙的批少大约50%的降解。
Claims (38)
1.一种组合物,其包括与氧化钙缔合的SAMe或NADH或其盐以及任选的药学上可接受赋形剂,其中所述氧化钙以所述组合物重量的2至20%重量的量存在。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述SAMe是S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述SAMe以所述组合物重量的30至90%重量的量存在。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述SAMe以所述组合物重量的50至85%重量的量存在。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述NADH以所述组合物重量的1至90%重量的量存在。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中所述NADH以所述组合物重量的5至50%重量的量存在。
7.根据权利要求1所述的组合物,其包括至少一种其他活性成分。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述其他活性成分选自1-褪黑激素、1-茶氨酸或1-色氨酸或5-羟色氨酸或其混合物。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中至少一种药学上可接受的赋形剂是半水硫酸钙和/或葡萄糖酸-δ-内酯。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物,其形式是直接的混合物、片剂、胶囊剂、粒剂或粉剂。
11.根据权利要求1所述的组合物,其形式是片剂。
12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述片剂是普通的、包衣的、薄膜包衣的或肠溶的片剂。
13.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于它是肠溶片剂形式。
14.一种制备根据权利要求1至13任一项所述的组合物的方法,其包括下列步骤:
a)混合SAMe和/或NADH和/或它们的盐与氧化钙和药学上可接受的赋形剂,
b)预压和然后颗粒化在步骤a)中获得的混合物,
c)混合在步骤b)中获得的颗粒与药学可接受的赋形剂,
d)压缩在步骤c)中获得的混合物,任选地加入增甜剂和/或调味料,
e)任选地,用氢化脂肪酸包衣在步骤d)获得的片剂,
f)任选地,水相薄膜包衣在步骤e)中获得的片剂。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述药学上可接受的赋形剂选自半水硫酸钙、木糖醇、苹果酸、谷氨酸、葡萄糖酸-δ-内酯、氧化镁、氢化脂肪酸、沉淀二氧化硅、硬脂酸镁、蔗糖和二十二烷酸甘油酯。
16.根据权利要求14所述的方法,其中所述SAMe是S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐。
17.根据权利要求14所述的方法,其中绝对含水量少于50%-60%,并且温度维持在20℃至25℃。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述温度维持在20℃。
19.根据权利要求14所述的方法,其中在步骤c)中,向所述混合物添加至少一种其他活性成分。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述其他活性成分选自1-褪黑激素、1-茶氨酸或1-色氨酸或5-羟色氨酸或其混合物。
21.根据权利要求14所述的方法,其中在步骤e)中提及的包衣使用所述片剂重量的0.4至1.5%重量的量的氢化脂肪酸来应用。
22.根据权利要求14所述的方法,其中在步骤f)中提及的水相薄膜形成使用涂剂进行。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述涂剂选自紫胶和/或它的盐、异丁烯酸、乙酰酞酸纤维素、二氧化钛、滑石、枸橼酸三乙酯、PVP K30、姜黄素、叶黄素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或其混合物。
24.根据权利要求22或23所述的方法,其中所述涂剂是所述组合物重量的1.0至5.0%重量。
25.一种组合物,其通过权利要求14至24中任一项所述的方法获得。
26.与氧化钙缔合的SAMe或其盐在制备用于治疗抑郁状态的组合物中的用途,其中所述氧化钙以所述组合物重量的2至20%重量的量存在。
27.根据权利要求26所述的用途,其中氧化镁被进一步添加到所述氧化钙中。
28.根据权利要求26所述的用途,其中所述SAMe是S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸-1,4-丁烯双磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐、S-腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐。
29.一种用于稳定基于SAMe或其盐的组合物的方法,该方法包括使用SAMe和其盐与氧化钙的混合物,其中所述氧化钙以所述组合物重量的2至20%重量的量存在。
30.一种用于稳定基于NADH或其盐的组合物的方法,该方法包括使用NADH和其盐与氧化钙的混合物。
31.根据权利要求29所述的方法,其中SAMe或其盐以基于所述组合物重量计算的30至90%重量的量存在。
32.根据权利要求29所述的方法,其中SAMe或其盐以基于所述组合物重量计算的50至85%重量的量存在。
33.根据权利要求30所述的方法,其中NADH或其盐以基于所述组合物重量计算的1至90%重量的量存在。
34.根据权利要求30所述的方法,其中NADH或其盐以基于所述组合物重量计算的5至50%重量的量存在。
35.根据权利要求30、33和34中任一项所述的方法,其中所述氧化钙以所述组合物重量的1至40%重量的量存在。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述氧化钙以所述组合物重量的2至20%重量的量存在。
37.根据权利要求29所述的方法,其包括加入药学上可接受的赋形剂。
38.根据权利要求35所述的方法,其包括加入药学上可接受的赋形剂。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000629A ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2006-03-31 | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
ITMI2006A000629 | 2006-03-31 | ||
PCT/IT2006/000610 WO2007113885A2 (en) | 2006-03-31 | 2006-08-08 | Solid oral compositions based on s-adenosyl methionine and/or nadh and process for obtaining them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101415464A CN101415464A (zh) | 2009-04-22 |
CN101415464B true CN101415464B (zh) | 2013-10-30 |
Family
ID=37327762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800541063A Active CN101415464B (zh) | 2006-03-31 | 2006-08-08 | 基于s-腺苷甲硫氨酸和/或nadh的固体口服组合物和其获得方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090110729A1 (zh) |
EP (1) | EP2007479B1 (zh) |
JP (1) | JP5562632B2 (zh) |
CN (1) | CN101415464B (zh) |
AU (1) | AU2006341243B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0621556B8 (zh) |
CA (1) | CA2645767C (zh) |
DK (1) | DK2007479T3 (zh) |
EA (1) | EA017895B1 (zh) |
ES (1) | ES2774913T3 (zh) |
HR (1) | HRP20200315T1 (zh) |
HU (1) | HUE047955T2 (zh) |
IL (1) | IL194254A (zh) |
IT (1) | ITMI20060629A1 (zh) |
ME (2) | MEP22708A (zh) |
MX (1) | MX2008012491A (zh) |
NZ (1) | NZ571240A (zh) |
PL (1) | PL2007479T3 (zh) |
RS (2) | RS59995B1 (zh) |
SI (1) | SI2007479T1 (zh) |
WO (1) | WO2007113885A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200808118B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
MX2011001620A (es) | 2008-08-15 | 2011-03-25 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para administracion oral. |
EP2189154A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-05-26 | Gnosis S.p.A. | Effervescent tablets and mouth-soluble granulates of S-adenosyl methionine and process for the preparation thereof |
IT1393331B1 (it) * | 2009-02-09 | 2012-04-20 | Graal S R L | Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) |
WO2012012902A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Msi Methylation Sciences Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
MX2012001660A (es) * | 2009-08-06 | 2012-03-26 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral. |
CA2790213A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
WO2012021715A2 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of linaclotide |
EA201100309A1 (ru) * | 2011-03-03 | 2011-08-30 | Екофарм Патент Менеджмент Аг | Фармацевтическая композиция, стимулирующая биосинтез s-аденозилметионина, и пероральное лекарственное средство |
TR201103625A1 (tr) * | 2011-04-14 | 2012-12-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Sefuroksim içeren tablet formülasyonu üretim prosesi. |
EP2776055B1 (en) | 2011-08-17 | 2016-12-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
ITMI20131906A1 (it) * | 2013-11-18 | 2015-05-19 | Gnosis Spa | Composizioni solide orali a lento rilascio |
PL3344273T3 (pl) * | 2015-08-31 | 2020-06-01 | Nutramax Laboratories, Inc. | Kompozycje zawierające magnolię, korkowiec, teaninę i/lub białko serwatkowe |
IT202000006127A1 (it) * | 2020-03-23 | 2021-09-23 | Fmc S R L | Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione |
CN115708820B (zh) * | 2023-01-09 | 2023-06-02 | 广东科泰鼎润药业科技有限公司 | L-茶氨酸缓释制剂、双释放制剂、应用和药物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0009222A2 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-02 | American Monitor Corp. | The stabilization of working reagent solutions containing NADH, NADPH, and/or enzymes, and the use of such stabilized reagents in enzyme or substrate assays |
US4369177A (en) * | 1979-12-04 | 1983-01-18 | Kanegafuchi Chemical Industry Company, Limited | Stable composition of S-adenosyl-L-methionine |
CN1436072A (zh) * | 2000-06-02 | 2003-08-13 | 宝洁公司 | 促进特定的健康益处的组合物、套盒及方法 |
CN1663567A (zh) * | 2004-03-05 | 2005-09-07 | 罗靖 | 复方甲硫氨酸维生素b1冻干粉针制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3012943A (en) * | 1958-11-18 | 1961-12-12 | Nutrilite Products | Vitamin c concentrate |
US3330729A (en) * | 1963-10-04 | 1967-07-11 | Goodrich Co B F | Sustained release tablet containing medicament admixed in a waterinsoluble acrylic acid cross-linked polymer and selected basic magnesium or calcium diluent |
IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
US4394449A (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-19 | Modrovich Ivan Endre | Stabilization of coenzymes in aqueous solution |
IT1137640B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT1139974B (it) * | 1981-09-11 | 1986-09-24 | Bioresearch Srl | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
JPS60181095A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-09-14 | Nippon Zeon Co Ltd | S−アデノシル−l−メチオニン含有組成物及びその製造法 |
IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
IT1173991B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti solfo-afenosil-l-metionina (same) particolarmente adatte per uso orale e per supposte |
US4870059A (en) * | 1985-11-27 | 1989-09-26 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Dehydration of hydrous matter with anhydrous maltose |
US4704365A (en) * | 1986-02-24 | 1987-11-03 | Abbott Laboratories | Composition and method for stabilization of dinucleotides |
JPH0291018A (ja) * | 1988-09-27 | 1990-03-30 | Farval Ag | 湿気に対して安定な固形バルプロ酸製剤とその製造法 |
US6451341B1 (en) * | 1990-02-05 | 2002-09-17 | Thomas J. Slaga | Time release formulation of vitamins, minerals and other beneficial supplements |
IT1243859B (it) * | 1990-10-23 | 1994-06-28 | Bioresearch Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti associazioni fra sali di s-adenosil-l-metionina e acido 5-metil (o 5-formil)-tetraidrofolico per la terapia di complicanze neurologiche negli ammalati di aids. |
US5332727A (en) * | 1993-04-29 | 1994-07-26 | Birkmayer U.S.A. | Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions |
GB2341798B (en) * | 1998-09-25 | 2001-03-14 | Brian Whittle Associates Ltd | Nutritional and pharmaceutical compositions comprising desiccants |
IT1318535B1 (it) * | 2000-05-25 | 2003-08-27 | Chementecno Srl | Processo per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili di(ss,rs)-s-adenosil-l-metionina. |
US20020132780A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-19 | Heisey Matthew Thomas | Low carbohydrate compositions, kits thereof, and methods of use |
JP4346311B2 (ja) * | 2001-04-27 | 2009-10-21 | 京都薬品工業株式会社 | 発泡性坐剤の保存方法 |
WO2002102823A1 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Stable salts of s-adenosyl-l-methionine (same) and the process for their preparation |
WO2003016325A1 (fr) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Compose d'association de trehalose ou maltitol avec un compose d'ion metallique |
ITMI20012462A1 (it) * | 2001-11-22 | 2003-05-22 | Gnosis Srl | Processo per la preparazione di compresse comprendenti s-adenosilmetionina |
US20040131805A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-07-08 | Merical Rick L. | Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture |
KR20060090667A (ko) * | 2003-09-22 | 2006-08-14 | 닛신 쿄린 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 변색 개선된 5-아미노살리실산 고형 제제 및 그의 보존방법 |
EP1729766A1 (en) * | 2004-03-01 | 2006-12-13 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical formulation |
US8263574B2 (en) * | 2004-09-29 | 2012-09-11 | James L. Schaller, P.A. | Topical formulations for the treatment of depression with S adenosyl methionine |
ITRM20050344A1 (it) | 2005-06-30 | 2007-01-01 | Luca Maria De | Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi. |
EP3219304A4 (en) * | 2014-11-10 | 2018-05-16 | Showa Denko K.K. | Moisturizing agent |
-
2006
- 2006-03-31 IT IT000629A patent/ITMI20060629A1/it unknown
- 2006-08-08 WO PCT/IT2006/000610 patent/WO2007113885A2/en active Search and Examination
- 2006-08-08 CN CN2006800541063A patent/CN101415464B/zh active Active
- 2006-08-08 AU AU2006341243A patent/AU2006341243B2/en active Active
- 2006-08-08 RS RS20200221A patent/RS59995B1/sr unknown
- 2006-08-08 CA CA2645767A patent/CA2645767C/en active Active
- 2006-08-08 JP JP2009502342A patent/JP5562632B2/ja active Active
- 2006-08-08 NZ NZ571240A patent/NZ571240A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 SI SI200632369T patent/SI2007479T1/sl unknown
- 2006-08-08 DK DK06780609.1T patent/DK2007479T3/da active
- 2006-08-08 ES ES06780609T patent/ES2774913T3/es active Active
- 2006-08-08 RS RSP-2008/0441A patent/RS20080441A/sr unknown
- 2006-08-08 BR BRPI0621556A patent/BRPI0621556B8/pt active IP Right Grant
- 2006-08-08 ZA ZA200808118A patent/ZA200808118B/xx unknown
- 2006-08-08 EP EP06780609.1A patent/EP2007479B1/en active Active
- 2006-08-08 HU HUE06780609A patent/HUE047955T2/hu unknown
- 2006-08-08 ME MEP-227/08A patent/MEP22708A/xx unknown
- 2006-08-08 PL PL06780609T patent/PL2007479T3/pl unknown
- 2006-08-08 EA EA200802095A patent/EA017895B1/ru unknown
- 2006-08-08 ME MEP-2008-227A patent/ME00115B/me unknown
- 2006-08-08 MX MX2008012491A patent/MX2008012491A/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-09-22 IL IL194254A patent/IL194254A/en active IP Right Grant
- 2008-09-29 US US12/240,002 patent/US20090110729A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-05-21 US US14/718,789 patent/US10471088B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-25 HR HRP20200315TT patent/HRP20200315T1/hr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0009222A2 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-02 | American Monitor Corp. | The stabilization of working reagent solutions containing NADH, NADPH, and/or enzymes, and the use of such stabilized reagents in enzyme or substrate assays |
US4369177A (en) * | 1979-12-04 | 1983-01-18 | Kanegafuchi Chemical Industry Company, Limited | Stable composition of S-adenosyl-L-methionine |
CN1436072A (zh) * | 2000-06-02 | 2003-08-13 | 宝洁公司 | 促进特定的健康益处的组合物、套盒及方法 |
CN1663567A (zh) * | 2004-03-05 | 2005-09-07 | 罗靖 | 复方甲硫氨酸维生素b1冻干粉针制剂及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101415464B (zh) | 基于s-腺苷甲硫氨酸和/或nadh的固体口服组合物和其获得方法 | |
EP1109536B1 (en) | New solid dose form of nanoparticulate naproxen | |
US20070098790A1 (en) | Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver | |
EA009335B1 (ru) | Способ и состав для связывания ацетальдегида в слюне, желудке и толстой кишке | |
AU2014349782B2 (en) | Slow-release solid oral compositions | |
CN110997005A (zh) | 包衣组合物、包衣膜、包衣制剂及其制造方法 | |
CN102781430A (zh) | 雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固体药物制剂、及其制备 | |
NO325154B1 (no) | Belagte cyklofosfamid tabletter, fremgangsmate for fremstilling av tablettkjerner og filmtabletter samt tablettkjerne og filmtabletter oppnadd ved disse fremgangsmater | |
KR20090037951A (ko) | 당의 제제 및 그의 제조 방법 | |
JP5245175B2 (ja) | 持続放出型錠剤の製造方法 | |
FR2975300A1 (fr) | Composition pharmaceutique a biodisponibilite amelioree | |
JP2022161887A (ja) | 固形医薬組成物 | |
KR20170001786A (ko) | 펠라고니움 시도이데스 추출물을 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 | |
JP5467787B2 (ja) | 経口用固形組成物 | |
RU2622754C1 (ru) | Драже с изониазидом и офлоксацином для лечения туберкулеза | |
JP2023084101A (ja) | 固形製剤 | |
JP2020023486A (ja) | 組成物 | |
CN101637443A (zh) | 半胱氨酸的气味被减弱了的固形制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200320 Address after: Milan Italy Patentee after: GNOSIS S.P.A. Address before: Milan Italy Co-patentee before: Daniele Giovannone Patentee before: GNOSIS S.P.A. |