EA009335B1 - Способ и состав для связывания ацетальдегида в слюне, желудке и толстой кишке - Google Patents
Способ и состав для связывания ацетальдегида в слюне, желудке и толстой кишке Download PDFInfo
- Publication number
- EA009335B1 EA009335B1 EA200300532A EA200300532A EA009335B1 EA 009335 B1 EA009335 B1 EA 009335B1 EA 200300532 A EA200300532 A EA 200300532A EA 200300532 A EA200300532 A EA 200300532A EA 009335 B1 EA009335 B1 EA 009335B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acetaldehyde
- substances
- cysteine
- stomach
- composition
- Prior art date
Links
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 286
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 title claims abstract description 65
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 title claims abstract description 33
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- -1 sulphhydryl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 65
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 48
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 30
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 24
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 24
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 12
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 10
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 8
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- IAICFWDJMWEXAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCS IAICFWDJMWEXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims 6
- YKLPAWHQHJTBDV-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-3-oxo-2-(sulfanylmethyl)butanoic acid Chemical compound CC(=O)[C@](N)(CS)C(O)=O YKLPAWHQHJTBDV-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 5
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 3
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 claims 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO.OC(=O)CCC(O)=O OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 43
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Chemical class 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000007269 microbial metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical group CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- OELDIVRKHTYFNG-WDSKDSINSA-N Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS OELDIVRKHTYFNG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Chemical class CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Chemical class 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical class CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению соединений, которые содержат одновременно одну или несколько свободных сульфгидрильных и аминогрупп, для получения фармацевтического состава для локального связывания ацетальдегида в слюне, желудке или толстой кишке, и фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения.
Description
Настоящее изобретение относится к применению фармацевтического состава для локального связывания ацетальдегида в слюне, желудке и толстой кишке согласно преамбуле п.1. Другой задачей изобретения являются фармацевтические составы согласно преамбулам пп.6, 11 и 19 и способ уменьшения опасности возникновения рака полости рта, глотки, пищевода, желудка и толстой кишки согласно преамбуле п.28.
Установлено, что ацетальдегид вызывает рак у животных (Еетоп е! а1, (1982) Еиг 1 Сапсег Сбп Опсо1 18:13-31). Установлено также, что ацетальдегид является локальным канцерогеном, если он присутствует в слюне и пищеварительном тракте человека. Факты показывают, что в Азии лица, часто употребляющие алкоголь и имеющие наследственную низко активную модификацию фермента альдегид-дегидрогеназы2 (ΑΕΌΗ2), подвержены повышенной опасности заболевания раком полости рта, глотки, пищеварительного тракта и при этом имеют повышенное содержание ацетальдегида в слюне после употребления алкоголя (Уакеуашеп е! а1, (2000) А1соЬо1 С1ш Ехр тек 24:873-877).
В организме ацетальдегид образуется из спирта в результате печеночного метаболизма и согласно недавнему исследованию - локально в пищеварительном тракте из микробной спиртовой дегидрогеназы (8а1а8рцто е! а1., (1996) Апп Меб 28:195-200).
После умеренного употребления алкоголя высокое содержание ацетальдегида микробного происхождения найдено, например, в слюне человека, иными словами, ацетальдегид образуется в слюне как промежуточный продукт микробного метаболизма (Нотапп е! а1., Сатсшодепекщ (1997) 18:1739-1743).
Ацетальдегид образуется также в желудке в результате микробного метаболизма в тех случаях, когда кислота в желудке отсутствует или удалена с помощью лекарственных средств (Уакеуашеп е! а1, (2000) Абтеп1ату РЬаттасо1о§у ТЬетареибск, в печати). Показано также, что ацетальдегид образуется в толстой кишке, поскольку ее бактерии, представляющие собой нормальную флору, способны превращать этанол в ацетальдегид (1оке1ашеп е! а1, (1996) Си! 39:100-104).
Средний объем слюны, выделяемой человеком, составляет 1,5 л в день. Зоны влияния ацетальдегида, содержащегося в слюне, включают полость рта, глотку пищевод и желудок.
Максимальное содержание ацетальдегида в организме, связанное с употреблением алкоголя, наблюдается в содержимом толстой кишки и в слюне.
Эндогенный этанол, т. е. этанол, который образуется в кишечнике в бескислородной среде вследствие воздействия микробов, также можно обнаружить в кишечнике. Когда этот этанол вступает в контакт кислородом, например, вблизи слизистой оболочки, образуется ацетальдегид.
Ацетальдегид также образуется в полости рта, в глотке и в верхних дыхательных путях в результате курения и воздействия загрязнений воздуха. Доказано, что хроническое курение приводит к увеличению образования в слюне ацетилальдегида, имеющего микробное происхождение.
Известны фармацевтические составы, содержащие эффективные вещества согласно настоящему изобретению. Их предполагаемое воздействие основано на реакции активных веществ с ацетальдегидом в крови и/или в клетках. Известные публикации вызывают сомнение в том, что указанные составы способны уменьшать содержание в крови ацетальдегида, имеющего спиртовое происхождение. Известные препараты также имеют состав, который не позволяет в течение длительного времени связывать ацетальдегид, локально образующийся в организме и имеющий локальные высокие концентрации (см. публикации ϋδ 5202354, ϋδ 4496548, ϋδ 4528295, ϋδ 5922346).
Ацетальдегид, который образуется в организме в процессе и после употребления алкоголя, также вызывает физиологические симптомы, которые называют похмельем. Ранее предпринимались попытки уменьшить симптомы, вызываемые ацетальдегидом, путем приема препаратов, содержащих аскорбиновую кислоту, тиамин, цистеин или цистеиновую кислоту и флавоноиды или флавоноидные комплексы в форме таблеток, принимаемых перорально во время, перед или после употребления алкоголя. Предполагают, что указанный способ уменьшает содержание ацетальдегида главным образом в крови, поскольку при проглатывании активные вещества поступают в желудок, а оттуда - в систему кровообращения. Таблетки, используемые в данном способе, содержали лишь малые количества активных веществ и поэтому не влияли на ацетальдегид, содержащийся в слюне или в желудке (Ма!киока, ϋδ Ра! № 5202354 и Мо1боуап е! а1, ϋδ Ра! № 4496548).
Предлагалось использовать препараты, содержащие аминокислоты, в частности, Ь-цистеин, метионин, таурин или аргинин, аскорбиновую кислоту и витамин А и Е, которые всасываются или разжевываются во рту, для уменьшения влияния вредных радикальных соединений, образующихся при употреблении табачных продуктов или подверженных их воздействию. Предполагается, что аминокислоты, будучи поглощенными, оказывают влияние на различные ткани (НегксЬ, ϋδ Ра! № 5922346, НегксЬ, 1п!етпабопа1 Ра!еп! Аррбсабоп № РСТ/ϋδ 98/12617). Однако количество веществ, способных связывать ацетальдегид и содержащихся в этих препаратах, является очень низким, а их воздействие - очень кратковременным, в то время как мы рассматриваем локальный длительный эффект.
Таким образом, до настоящего времени не было представлено ни способа, ни препарата, которые локально уменьшают содержание ацетальдегида в слюне, полости рта, глотке, желудке или толстой кишке. Известные способы и препараты включают вещества, связывающие альдегид, лишь в малых количествах, или их воздействие является весьма кратковременным, при этом содержание ацетальдегида быст
- 1 009335 ро восстанавливается до первоначального уровня после окончания действия указанных веществ.
Задачей настоящего изобретения являются способ и состав, обеспечивающие уменьшение содержания или удаление ацетальдегида из слюны и, следовательно, из глотки, пищевода и желудка, а также отдельно от толстой кишки и желудка из полости рта и пищеварительного тракта и из верхних дыхательных путей. Применение, состав и способ согласно изобретению очень полезны для локального связывания ацетальдегида, содержание которого возрастает при употреблении алкогольных напитков или курении. В принципе, ацетальдегид может иметь любой источник происхождения, в частности, пищевые продукты, содержащие ацетальдегид. Ацетальдегид может образовываться из этанола, содержащегося в пищевых продуктах, или из эндогенного этанола, присутствующего в организме. Целью изобретения является уменьшение опасности возникновения раковых заболеваний полости рта и пищеварительного тракта, которые вызывает ацетальдегид, присутствующий в указанных зонах.
Изобретение основано на неожиданном наблюдении: вредный ацетальдегид, локально образующийся в слюне, желудке или толстой кишке можно связать локально, быстро и в больших концентрациях в химически безопасную форму с помощью препаратов согласно настоящему изобретению. Поскольку вещества, связывающие ацетальдегид, выделяются в довольно большом количестве в течение всего периода действия ацетальдегида, его локальное содержание остается низким. Таким образом, опасность возникновения рака от локального воздействия ацетальдегида уменьшается.
Более точно отличительные признаки применения согласно изобретению приведены в отличительной части п.1 формулы изобретения.
Согласно изобретению соединения, которые содержат один или несколько свободных сульфгидрилов и аминогрупп, используют для получения фармацевтического состава, который применяют для локального связывания ацетальдегида в слюне, желудке или толстой кишке.
Другими задачами изобретения являются фармацевтический состав согласно отличительной части п.6 для связывания ацетальдегида в слюне, фармацевтический состав согласно отличительной части п.11 для связывания ацетальдегида в желудке и фармацевтический состав согласно отличительной части п.19 для связывания ацетальдегида в толстой кишке.
Согласно изобретению фармацевтический состав содержит одно или несколько веществ, которые связывают ацетальдегид, и фармацевтически допустимый носитель. Компоненты состава выбирают таким образом, чтобы вещества, способные связывать ацетальдегид, выделялись в течение длительного периода времени.
Другой задачей настоящего изобретения является способ согласно отличительной части п.28 уменьшения содержания в слюне, желудке или толстой кишке человека ацетальдегида, вызывающего рак.
Согласно указанному способу ацетальдегид, содержащийся в слюне, желудке или толстой кишке, локально связывается в безопасную форму с помощью фармацевтического соединения, которое выделяет одно или несколько веществ, связывающих ацетальдегид.
Изобретение обладает существенными достоинствами.
Фармацевтические составы, содержащие соединения, которые связывают ацетальдегид, можно использовать для снижения опасности заболевания раком полости рта, глотки, пищевода, желудка и толстой кишки. В частности, соединения согласно изобретению могут использоваться всеми потребителями алкоголя и особенности лицами, имеющими наследственную низко активную модификацию фермента альдегид-дегидрогеназы-2 (ΆΤΌΗ2). Применение составов согласно изобретению полезно также для лиц, потребляющих алкоголь в умеренных количествах или использующих пищевые продукты, которые имеют небольшое содержание алкоголя или ацетальдегида. Кроме того, применение составов согласно изобретению полезно для курящих лиц.
Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения и примеров его реализации. На прилагаемом графике показаны результаты измерения содержания ацетальдегида в слюне участников испытуемых групп в зависимости от времени согласно примеру 1.
На фиг. 1 показана зависимость от времени содержания ацетальдегида в слюне пациентов контрольной группы и испытуемой группы, которая принимала препарат, связывающий ацетальдегид согласно изобретению.
На фиг. 2 показана концентрация (мкмоль/л) ацетальдегида в содержимом кишечника человека как функция времени в контрольном образце и в трех образцах, к которым добавляли состав, содержащий 100, 300 и 500 мг вещества, срязывающего ацетальдегид.
Веществом, связывающим ацетальдегид, называется соединение, одновременно содержащее одну или несколько свободных сульфгидрилов и аминогрупп.
Цистеин и его производные особенно хорошо соответствуют задаче изобретения. Наиболее пригодными аминокислотами для применения согласно изобретению являются Ь- и Ό-цистеины.
Связыванием ацетальдегида называется химическая реакция между ацетальдегидом и соединением, которое содержит свободный сульфгидрил и аминогруппу, при этом ацетальдегид совместно с веществом, связывающим ацетальдегид, образует относительно крупную молекулу, а в результате реакции может образовываться вода. Так, например, в случае реакции с цистеином ацетальдегид связывается
- 2 009335 с сульфгидрилом и аминогруппой, образуя 2-метил-Ь-тиазолидин-4-карбоновую кислоту и воду. Ацетальдегид может связываться с аминогруппой почти любого белка, при этом образуется основание Шиффа или кольцо 2-метилимидазола.
Согласно изобретению соединения, полученные из ацетальдегида путем химического связывания, являются безопасными для организма.
Пригодные соединения для связывания ацетальдегида в организме включают соединения формулы (I)
Κ1-ΝΗ-ΟΗ-ΟΟΟΗ
I (I) где
В1 - водород или ациловая группа, содержащая 1-4 атома углерода;
В2 - сульфгидрил или сульфоновая группа, а η - 1 или 2.
Аминокислоты и другие соединения, пригодные для связывания ацетальдегида и содержащие свободный сульфгидрил (8Н) и аминогруппу (ΝΗ2) включают:
Ь-цистеин,
Э-цистеин, цистеиновую кислоту, трео- или эритро-З-фенил-ПЬ-цистеин, β-тетраметилен-ЭТ-цистеин, метионин, ϋ-пеницилламин и его дипептиды с Ν-терминальными группами, семикарбазид, восстановленный глютатион, β-меркаптоэтиламин, ϋ,Τ-гомоцистеин,
Ν-ацетилцистеин,
Ь-цистеинил-Ь-валин, β-β-тетраметилен-ПЬ-цистеин, цистеинглицин, меркаптоэтилглицин, тре-(5)-β-фенил-^^-цистеин, эритро-бета-фенил-ЭЬ-цистеин, тиамингидрохлорид, меркаптаны.
Однако пригодными для препаратов согласно настоящему изобретению являются только такие соединения, связывающие ацетальдегид, содержание которых согласно изобретению не представляет опасности для организма.
Длительное связывание ацетальдегида означает сохранение содержания ацетальдегида по меньшей мере в течение 30 мин, предпочтительно - более 60 мин и наиболее предпочтительно - более 120 мин, ниже предела, который считается опасным, или предпочтительно - на более низком уровне, чем в случае неприменения фармацевтических составов.
Опасное / канцерогенное содержание ацетальдегида в полости рта, пищеводе, желудке и толстой кишке составляет 20-800 мкмоль/л слюны или содержимого кишечника.
Поддержание концентрации ацетальдегида на существенно более низком уровне, чем в случае неприменения фармацевтических составов, означает поддержание концентрации ацетальдегида на уровне, который по меньшей мере на 20%, предпочтительно более чем на 40% и наиболее предпочтительно более чем на 60% ниже, чем в случае, неприменения фармацевтических составов.
Указанное опасное или канцерогенное содержание ацетальдегида в полости рта, пищеводе, желудке и толстой кишке может возникнуть в результате употребления алкогольных напитков, в особенности крепких алкогольных напитков, или пищевых продуктов, содержащих алкоголь, а также вследствие курения или приема препаратов, содержащих ацетальдегид.
Алкогольными напитками называются напитки, имеющие содержание этанола в пределах от 0,7% по объему до 84% по объему.
Пищевыми продуктами, содержащими алкоголь, называются пищевые продукты, содержащие по меньшей мере 0,7% алкоголя. Такие продукты могут представлять собой, например, ферментированные соки или варенья, или пищевые продукты, консервированные с небольшим количеством спирта, кондитерские изделия, желе и муссы, приправленные ликером или соответствующими составами, содержащими спирт.
- 3 009335
Применение составов согласно изобретению может быть полезным даже в случае употребления легких алкогольных напитков, которые содержат небольшие количества алкоголя. Некоторые пищевые продукты также могут содержать ацетальдегид. К содержащим ацетальдегид пищевым продуктам, в которых находится этанол, образующийся в результате ферментации, относятся пиво, сидр, вино, домашнее пиво и другие алкогольные напитки, а также многие соки. Что касается алкогольных напитков, херес имеет особенно высокое содержание ацетальдегида.
Используемый в данном описании термин при употребления алкоголя относится к периоду времени, который начинается с приема алкоголя и заканчивается при отсутствии алкоголя в крови.
Используемый в данном описании термин при курении относится к периоду времени, который начинается с момента начала курения и заканчивается в момент прекращения.
Фармацевтический препарат, воздействующий на полость рта
Термин локальный препарат длительного действия, помещаемый в полость рта относится ко всем препаратам, которые помещают между щекой или губой и десной, или к препаратам, которые подлежат рассасыванию или жеванию во рту и которые обладают продолжительным выделением вещества, оказывающего локальный эффект в полости рта, глотке, пищеводе или желудке.
Термин продолжительное выделение активного вещества означает, что выделение вещества происходит не менее 30 мин, предпочтительно не менее 120 мин, наиболее предпочтительно более 4 ч. Используя составы согласно настоящему изобретению, можно получить время выделения активного вещества максимум до 4-8 ч.
Соединения, которые используют в препарате, связывающем ацетальдегид, могут представлять собой соединения, содержащие один или несколько свободных сульфгидрилов и/или аминогрупп.
Кроме связывающих ацетальдегид, так называемых активных веществ, по меньшей мере одно вещество, которое регулирует скорость выделения активного вещества добавляют к фармацевтическому составу продолжительного локального действия, который помещают в полость рта и который может иметь форму таблетки. Предпочтительно, чтобы состав обеспечивал прилипание препарата к слизистой оболочке полости рта. Для этой цели, как правило, используют два полимера, в частности производные целлюлозы, хитозаны, альгинаты, полиэтиленгликоли, карбомеры или поликарбофилы, предпочтительно - производные и карбомеры НРМС, и наиболее предпочтительно смесь НРМС марки Мс11юес1 К4М и карбомера марки СагЬоро1 971, которые обычно используются в качестве фармацевтических добавок, являются безопасными и при физиологических условиях полости рта образуют гель. С помощью используемых веществ можно успешно регулировать скорость выделения активного вещества и обеспечить адгезию препарата к слизистой оболочке полости рта. Изменяя размер молекул и содержание полимеров, а также используя смесь различных полимеров и их взаимодействие, можно регулировать скорость выделения активного вещества и адгезию препарата к слизистой оболочке.
Общее содержание полимеров в препарате составляет 10-50%, предпочтительно 15-40% и наиболее предпочтительно 20-30%.
Однократная доза фармацевтического состава может содержать 50-500 мг вещества, связывающего ацетальдегид, предпочтительное содержание вещества, связывающего ацетальдегид, 50-300 мг, и наиболее предпочтительное 100-200 мг.
В условиях полости рта предпочтительно выделяется 15-25 мг соединения в час.
Одну - две дозы препарата согласно изобретению можно помещать в рот одновременно и заменять их новыми с интервалом 4-10 ч, предпочтительно с интервалом 6-8 ч.
Таблетка продолжительного действия, которую помещают в рот, может иметь, например, следующий состав:
Вещества, связывающие ацетальдегид 100-200 мг
Неионизированные макромолекулы 20-50 мг
Ионизирующие полимеры 6-10 мг
Смазочные агенты 1-3 мг
Неионизированные макромолекулы включают, например, метилцеллюлозу (МС), оксипропилцеллюлозу (НРС) и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), а также полиэтиленгликоль (РЕО). Ионизирующие полимеры включают, например, натриевую карбоксиметилцеллюлозу (ИаСМС), альгиновую кислоту, альгинат натрия, хитозан, поликарбофил (Иоуеои™) и карбомер (СагЬоро1™).
Фармацевтический состав, воздействующий на желудок
Термин препарат продолжительного действия, который оказывает локальное воздействие на желудок, относится ко всем монолитным или многочастным таблеткам, капсулам или гранулам, которые при смачивании, под влиянием желудочного сока прилипают к слизистой оболочке желудка или образуют гель, который плавает в содержимом желудка, вследствие чего время их пребывания в желудке увеличивается и, таким образом, обеспечивается продолжительное выделение и локальное воздействие лекарственного препарата на желудок. Препарат продолжительного действия, который оказывает локальное воздействие на желудок, может представлять собой жидкий препарат (микстуру), физическую структуру которой образует гель.
Особое свойство, которым должен обладать фармацевтический состав, оказывающий локальное
- 4 009335 воздействие на желудок, заключается в том, чтобы он как можно дольше оставался в желудке. Технически этого можно достичь двумя путями: получить состав, который либо прилипает к слизистой оболочке желудка, либо плавает в содержимом желудка. Прикрепление состава к слизистой оболочке желудка можно обеспечить с помощью введения в качестве добавок катионных полимеров, в частности хитозанов различных типов. Препараты, плавающие в желудке, получают с помощью полимеров (например, альгиновой кислоты), которые образуют гель, и путем добавления к составу гидрокарбоната натрия, который под действием желудочной кислоты выделяет диоксид углерода, в свою очередь образующий пузырьки в геле. Жидкий гель, плавающий в желудке, можно также получить из альгината натрия, гидроксида алюминия, гидрокарбоната натрия и воды, в которую можно добавить соединение, связывающее ацетальдегид. Соответствующий жидкий препарат получают также путем добавления вещества, связывающего ацетальдегид, к водной дисперсии хитозана. Другой препарат, который остается в желудке в течение длительного времени, известен как НВ8™ (гидродинамически сбалансированная система). Препарат может оставаться в желудке в течение длительного времени, если из него изготовить, например, относительно крупную таблетку (с диаметром по меньшей мере 7-10 мм), покрыть ее пленкой, которая не разлагается в пищеварительном тракте, однако выделяет активное вещество (Огок™) через отверстие, выполненное в пленке. Предпосылкой при этом является прием такого препарата после еды.
Однократная доза фармацевтического состава, оказывающего локальное воздействие на желудок, содержит 50-500 мг вещества, связывающего ацетальдегид, предпочтительное содержание вещества, связывающего ацетальдегид, 50-300 мг, наиболее предпочтительно 100-200 мг.
В случае необходимости прием дозы повторяют с интервалами 4-10 ч, предпочтительно с интервалами 6-8 ч.
В желудке предпочтительно выделяется 40-80 мг соединения в час.
Препарат согласно изобретению, выделяющийся в желудке, содержит по меньшей мере один, а часто два полимера, задачей которых является сохранение лекарства как можно дольше в желудке - не менее двух часов, за счет прикрепления препарата к слизистой оболочке желудка или образования геля, плавающего в содержимом желудка. Другая задача полимеров заключается в том, чтобы продлить процесс выделения активного вещества.
Препарат, который локально связывает ацетальдегид в желудке, может представлять собой таблетку, образующую гель в желудке, или капсулу, содержащую смесь порошка или гранул, которые образуют гель. Кроме веществ, связывающих ацетальдегид, препарат содержит полимеры, которые образуют в желудке гель, в частности хитозаны, альгинаты, натриевую карабоксиметилцеллюлозу различных марок, карбомеры или гидроксид алюминия. Чтобы улучшить плавучесть в желудке, препарат может содержать также гидрокарбонат натрия.
Содержание полимеров в препарате составляет 10-50%, предпочтительно 15-40% и наиболее предпочтительно 20-30%.
Концентрация гидрокарбоната натрия может составлять 10-30%, предпочтительно 20% от содержания полимеров.
Препарат, который локально связывает ацетальдегид в желудке, может представлять собой таблетку или гранулы, при этом вещество, связывающее ацетальдегид, смешивают с необходимыми наполнителем, а затем гранулируют с энтерическими полимерами, используемыми в качестве связующего вещества. Связующее вещество может представлять собой любой известный, энтерический полимер, предпочтительно полимер, растворяющийся при рН 6-7, и наиболее предпочтительно полимер, являющийся производным метакрилата, которые известны под торговыми марками Еийгадй Ь и Еийгадй 8. Содержание энтерического полимера в препарате составляет предпочтительно 2-5%, наиболее предпочтительно 3-4%.
Препарат, который локально связывает ацетальдегид в желудке, может быть жидким, т. е. смесью, содержащей кроме вещества, связывающего ацетальдегид, также альгинат натрия, гидроксид алюминия, гидрокарбонат натрия и воду. Содержание воды во всем препарате составляет 70-90%, наиболее предпочтительно около 75-85%. Содержание альгината натрия в препарате предпочтительно составляет 210%, наиболее предпочтительно около 5%, а содержание гидроксида алюминия предпочтительно составляет 5-15%, наиболее предпочтительно около 10%.
Относительный состав препарата, представляющего собой гранулы, может быть, например, следующим, ч.:
| Вещества, связывающие ацетальдегид | 60 |
| Хитозан | 10-40 |
| Гидрофосфат кальция | 0-30 |
| Относительный состав жидкого препарата может быть, например, следующим, ч. | |
| Вещества, связывающие ацетальдегид | 10 |
| Альгинат натрия | 2-10 |
| Гидроксид алюминия | 5-15 |
| Гидрокарбонат натрия | 1-2 |
| Вода | 70-80 |
- 5 009335
Фармацевтический препарат, воздействующий на толстую кишку
Термин препарат продолжительного действия, который оказывает локальное воздействие на толстую кишку относится ко всем монолитным или многочастным таблеткам, капсулам или гранулам, которые не выделяют дозу в течение длительного времени до тех пор, пока препарат перемещается до конца тонкой кишки или на протяжении всего перемещения до толстой кишки.
Препарат согласно изобретению, который выделяет вещества, длительно связывающие ацетальдегид, переносит вещество, связывающее ацетальдегид, к последней части тонкой кишки или к толстой кишке, до того, как указанное вещество сможет выделяться посредством какого-либо механизма выделения.
Фармацевтический состав, который связывает ацетальдегид в толстой кишке, принимают перорально. Существует множество способов, обеспечивающих выделение перорального дозированного лекарственного средства в толстой кишке. Наиболее функциональные решения основаны на применении энтерических полимеров. Пленочное покрытие, которое не растворяется в кислой среде желудка, но растворяется при рН не менее 7, можно получить на таблетке и гранулах. При изготовлении препарата можно также использовать полисахариды, которые распадаются под действием микробов в толстой кишке, или полимеры, образованные азо-связями. Можно также использовать форму препарата, известного под торговой маркой Отой™, если его отверстие вначале покрыто энтерическим полимером, который растворяется при рН = 7.
Полезные энтерические полимеры включают, например, гидроксипропилацетатсукцинат метилцеллюлозы (НРМС-Л8), продаваемый, в частности, под торговыми марками Лс.|оа1™. Лс.|оа1 Л8-НР™, ацетатфталат целлюлозы, продаваемый под торговой маркой Лдиа1ег1с™, а также метиметакрилатные полимеры метакриловой кислоты, продаваемые, в частности, под торговой маркой Еибгадй-8™.
Состав согласно изобретению содержит по меньшей мере один ингредиент, который не допускает выделения активного вещества до достижения конца тонкой кишки или толстой кишки. Такой компонент может представлять собой полимер, растворяющийся в зависимости от рН (энтерический полимер), или полимер, который разлагается под действием ферментов, выделяемых бактериями толстой кишки. Полимер, который регулирует место выделения, может образовывать пленку, покрывающую весь состав. Он может также образовывать пленку вокруг частиц (гранул), содержащихся в многочастном препарате. Полимер, который разлагается под действием ферментов, выделяемых бактериями в толстой кишке, может представлять собой также наполнитель в монолитном препарате или наполнитель в гранулах или в многочастном препарате, полученном из этих гранул.
Препарат согласно изобретению является энтерической таблеткой с пленочным покрытием, которое не растворяется до поступления препарата в конец тонкой кишки или в начало толстой кишки. рН растворения полимера, образующего пленку, составляет 6,0-7,6, предпочтительно 6,5-7,0. Концентрация энтерического полимера, который образует пленку, составляет 5-20%, предпочтительно 1-15% относительно полной массы таблетки. Наполнитель таблетки может содержать фармацевтические добавки, которые не набухают, в частности, гидрофосфат кальция.
Препарат согласно изобретению может также представлять собой гранулы, которые содержат вещество, связывающее ацетальдегид, и покрыты энтерической пленкой, при этом рН растворимости полимера, образующего пленку, составляет 6,0-7,5, предпочтительно 6,5-7,0. Концентрация образующего пленку энтерического полимера относительно полной массы гранулы составляет 5-30%, предпочтительно 15-25%.
Гранулы могут содержать 20-40%, предпочтительно около 30% наполнителя, малорастворимого в воде, в частности, гидрофосфата кальция.
Связующее вещество гранулы, покрытой энтерическим полимером согласно изобретению, может представлять собой энтерический полимер, рН растворения которого составляет 6,0-7,5, предпочтительно 6,5-7,0. Содержание связующего вещества в грануле составляет 2-5%, предпочтительно 3-4%.
Препарат согласно изобретению может также представлять собой таблетку, содержащую вышеописанные гранулы с энтерическим покрытием, на которую также нанесена энтерическая пленка. Таблетка, изготовленная для такого препарата, содержит не только энтерические гранулы, но и наполнитель, пригодный для непосредственного прессования, в частности микрокристаллическую целлюлозу, содержание которой в таблетке составляет 30-70%, предпочтительно 40-60%.
Однократная доза фармацевтического состава предпочтительно содержит 50-500 мг вещества, связывающего ацетальдегид, предпочтительно содержание вещества, связывающего ацетальдегид, составляет 50-300 мг, и наиболее предпочтительно 100-200 мг.
В толстой кишке предпочтительно выделяется 50-100 мг соединения в час.
В случае необходимости дозу можно повторять с интервалами от 4 до 10 ч, предпочтительно с интервалами от 6 до 8 ч.
Энтерическая таблетка, которая содержит энтерические гранулы и связывает ацетальдегид желаемым образом, может иметь, например, следующий состав, мг:
Энтерические гранулы:
- 6 009335
Вещество, связывающее ацетальдегид 100 мг
Наполнитель, например, гидрофосфат кальция 30-50 мг
Энтерические полимеры 40-60 мг
Энтерическая таблетка:
Энтерические гранулы 170-210 мг
Смазочные агенты (например, стеарат магния и талька) 5-10 мг
Энтерические полимеры 30-50 мг
Введение соединений, связывающих ацетальдегид
Содержание ацетальдегида, образующегося в слюне вследствие употребления алкогольных напитков, курения или некоторых других причин, можно снизить, например, поместив при употреблении алкогольных напитков или курении в полость рта под верхнюю губу препарат, который с соответствующей скоростью выделяет цистеин или аналогичные агенты, связывающие ацетальдегид. В этом случае содержание ацетальдегида в слюне уменьшается более чем на 20%, предпочтительно более чем на 40%, наиболее предпочтительно более чем на 60%, обычно на 60-80% по сравнению с плацебо. Так, например, 100 мг цистеина в препарате достаточно, чтобы получить желаемый эффект в течение 4-5 ч. В случае необходимости новый препарат помещают в полость рта после того, как предыдущий растворится. Этот процесс повторяют до тех пор, пока алкоголь сохраняется в крови.
Аналогично этому содержание ацетальдегида, локально увеличивающееся в желудке вследствие, например, употребления алкогольных напитков, можно уменьшить более чем на 20%, предпочтительно более чем на 40%, наиболее предпочтительно более чем на 60%, обычно на 60-80% по сравнению с плацебо, путем приема вместе с алкогольными напитками фармацевтического состава, который с соответствующей скоростью выделяет в желудке соединение, связывающее ацетальдегид.
Согласно изобретению, препараты, которые связывают ацетальдегид и воздействуют на полость рта, желудок и толстую кишку, можно также принимать одновременно.
Содержание ацетальдегида, образующегося из введенного или эндогенного этанола в толстой кишке, можно уменьшить более чем на 20%, предпочтительно более чем на 40%, наиболее предпочтительно более чем на 60%, обычно на 60-80% по сравнению с плацебо, путем приема препарата, который с соответствующей скоростью выделяет в толстой кишке соединения, связывающие ацетальдегид.
Ниже описана проверка реализации изобретения с помощью примеров.
Пример 1. Непосредственно перед употреблением алкогольного напитка девяти участникам опыта поместили на десну под верхнюю губу плацебо или препарат, медленно выделяющий цистеин с соответствующей скоростью. Содержание цистеина в препарате составляло 100 мг. В течение 20 мин участники выпили 0,8 г/кг этанола в форме напитка с содержанием этанола 10% по объему. В течение последующих 320 мин измеряли содержание ацетальдегида в слюне участников опыта с интервалом 20 мин. В течение всего периода измерений содержание ацетальдегида в слюне лиц, которые принимали препарат, содержащий цистеин, было в 3-5 раз ниже, чем у членов контрольной группы. После употребления алкоголя примерно 66% канцерогенного ацетальдегида удалось удалить с помощью фармацевтического состава, связывающего ацетальдегид. На фиг. 1 показано содержание ацетальдегида (Лей мкколь/л), измеренное в контрольной группе (·) и группе, которая использовала препарат согласно изобретению (о), как функция времени (мин).
Пример 2. Фармацевтический состав, помещаемый в полость рта и имеющий продолжительное локальное воздействие, можно получить и использовать для уменьшения опасности рака, вызываемого ацетальдегидом, следующим образом:
Капсула, помещаемая в полость рта, может иметь, например, следующий состав:
Цистеин 100,0 мг
НРМС (Ме!йоее1 К4М™) 30,0 мг
Карбомер (СагЬоро1 971Р ΝΓ™) 6,9 мг
Стеарат магния 1,4 мг
Цистеин, НРМС и карбомер тщательно перемешивают, используя смесители, которые обычно применяют в фармацевтической промышленности. На последней стадии в смесь добавляют также стеарат магния, который действует в качестве смазки форм таблеточного пресса. Таблетки (диаметром 9 мм) прессуют из порошкообразной смеси с помощью обычных таблетировочных машин.
Препарат помещают в полость рта при употреблении алкоголя. До тех пор, пока алкоголь присутствует в крови, новую капсулу принимают после растворения предыдущей.
Пример 3. Фармацевтический состав, который оказывает продолжительное локальное воздействие, связывая ацетальдегид в желудке, можно получить и использовать для уменьшения опасности рака, вызываемого ацетальдегидом, следующим образом.
Препарат, который локально связывает ацетальдегид в желудке, может иметь, например, следующий относительный состав, ч.:
Цистеин60
Хитозан10-40
Гидрофосфат кальция0-30
- 7 009335
Порошкообразную смесь перемешивают обычными смесителями (в частности, миксером), которые используют в фармацевтической промышленности. Затем порошкообразную смесь гранулируют, используя 2,5% уксусную кислоту в качестве грануляционной жидкости. Грануляционную жидкость можно добавлять в тот же смеситель. Влажную порошкообразную массу пропускают через сетчатую или перфорированную пластину (диаметр отверстия 2 мм). Полученные гранулы сушат и просеивают. Извлекают просеянную фракцию размером 1,2-1,7 мм и диспергируют ее в твердых желатиновых капсулах таким образом, чтобы доза цистеина составляла 100 мг.
Таблетки, полученные, как описано выше, принимают для уменьшения опасности заболевания раком, вызываемым ацетальдегидом в случаях, благоприятных для увеличения содержания ацетальдегида в желудке, в частности, при употреблении алкогольных напитков. Дозу принимают с интервалом 4-6 ч до тех пор, пока алкоголь присутствует в крови.
Пример 4. Фармацевтический состав, который в течение длительного времени выделяет вещества, связывающие ацетальдегид в толстой кишке, можно получить и использовать для уменьшения опасности рака, вызываемого ацетальдегидом, следующим образом, мг:
| Энтерические гранулы: | |
| Цистеин | 100 мг |
| Гидрофосфат кальция | 40 мг |
| Еийгадй-8 | 5 мг |
| Лс.|оа1 А8-НЕ | 40 мг |
| Энтерическая таблетка: | |
| Энтерические гранулы | 185 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 185 мг |
| Стеарат магния | 4 мг |
| Тальк | 4 мг |
| Лс.|оа1 А8-НЕ | 40 мг |
| Смешивают цистеин и гидрофосфат | кальция, который используют в качестве наполнителя. |
Еийгадй-8 растворяют в этаноле (20% раствор) и используют полученный раствор для увлажнения порошкообразной смеси. Из влажной массы прессуют гранулы. Высушенные гранулы просеивают, и фракцию гранул 1,2-1,7 мм покрывают раствором Лс.|оа1 А8-НЕ. Раствор для покрытия имеет следующий состав: Лс.|оа1 А8-НЕ 10%, триэтилцитрат 3,5%, стеарат магния 3% и вода 83,5%. Гранулы с нанесенным покрытием смешивают с микрокристаллической целлюлозой (например, Етсосе1 ЕР 200™) и, наконец, добавляют в смесь смазочные агенты: стеарат магния и тальк. Затем из смеси прессуют таблетки и наносят на таблетку энтерическую пленку таким же образом, как на гранулы. На всех операциях производственного процесса можно использовать такие же смесители, грануляторы, просеивающее оборудование, оборудование для нанесения пленки и таблетировочные машины, которые обычно применяют в фармацевтической промышленности.
Состав, полученный, как описано выше, принимают перорально при употреблении алкогольных напитков и повторяют дозу с интервалом 4-6 ч до тех пор, пока алкоголь присутствует в крови.
Пример 5. В данном опыте инактивировали ацетальдегид в лабораторных условиях в содержимом кишечника с помощью таблетки согласно изобретению, которая медленно выделяла цистеин. Препарат имел форму прессованной таблетки с покрытием, материал которого представлял собой полисахарид, пектин, разлагающийся под действием микробов толстой кишки. Препарат, используемый в опыте, имел следующий состав:
| Р-цистеин | 100 мг |
| Пектин | 190 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 50 мг |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 100 мг |
| Поливинилпирролидон | 42 мг |
| Тальк | 2 мг |
| Стеарат магния | 2 мг |
Содержимое кишечника двух добровольцев, участвовавших в опыте, собрали с помощью препарата Со1опх1еп1е для эвакуации кишечника. Полученное содержимое кишечника (экскремент) разбавили дистиллированной водой в соотношении 1:1 чтобы перевести экскремент в форму, более удобную для обработки и обладающую большей растворимостью.
Затем содержимое кишечника разделили на четыре части (1-4) по 50 мл каждая. К образцам добавили этанол, при этом его конечная концентрация составляла 35 мМ в каждом образце.
образец = контрольный, без цистеина (содержал добавки таблетки, в частности, пектин);
образец = 100 мг цистеина (т. е. одна таблетка);
образец = 300 мг цистеина (т. е. 3 таблетки);
образец = 500 мг цистеина (т. е. 5 таблеток).
Образцы инкубировали (т. е. поддерживали указанные условия, чтобы вызвать реакцию) при температуре 37°С в водяной бане (соответствующей температуре человеческого тела), слегка помешивая все время.
- 8 009335
От образцов экскрементов отобрали образцы по 500 мкл с интервалами около 1 ч, чтобы проанализировать концентрации ацетальдегида и этанола способом газовой хроматографии. Такие образцы отбирали всего в течение 600 мин.
На фиг. 2 показано содержание ацетальдегида в кишечнике (мкмоль/л) как функция времени в контрольном образце, в который не добавляли препарат согласно изобретению, и в трех образцах, к которым добавляли препараты, содержащие 100, 300 и 500 мг активного вещества. Таблетка, содержащая 100 мг цистеина, уменьшила содержание ацетальдегида в образцах на 51% по сравнению с контрольным образцом, а таблетки с 300 мг и 500 мг - на 68 и 66%, соответственно.
Таким образом, реакция содержания ацетальдегида в образцах является хорошим показателем того, что препарат согласно изобретению существенно уменьшает содержание ацетальдегида, образующегося из этанола под влиянием микробов в содержимом кишечника. Условия хорошо соответствовали реальным условиям в организме.
Особенно удивительным оказалось, что активное вещество, которое содержит очень активную группу 8Н, оптимально реагирует в кишечном соке, т. е. активное вещество не расходуется бесполезно в реакциях с другими соединениями содержимого кишечника.
Claims (30)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединений, которые связывают ацетальдегид и содержат одновременно одну или несколько свободных сульфгидрильных и аминогрупп, причем ацетальдегид связывается, по существу, и с теми, и с другими указанными группами для получения фармацевтического состава, локально связывающего ацетальдегид в течение продолжительного периода времени в слюне, желудке или толстой кишке, при этом соединение, связывающее ацетальдегид, смешивают с таким фармацевтически допустимым носителем, который регулирует скорость выделения соединения в полости рта, желудке или толстой кишке, чтобы поддерживать содержание ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава по меньшей мере в течение 30 мин.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтический состав содержит одно или несколько соединений формулы (I)Н1ЖН-СН-СООНI <|) (СН2)п-Р2 гдеК1 - водород или ацильная группа, содержащая 1-4 атома углеродаК2 - сульфгидрил или сульфогруппа, а η - 1 или 2.
- 3. Применение по п.1 или п.2, отличающееся тем, что фармацевтический состав содержит одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей 1,-цистеин, Ό-цистеин, цистеиновую кислоту, цистеинглицин, трео- или эритро-З-фенил-ИЬ-цистеин, З-тетраметилен-ИЬ-цистеин, метионин, □пеницилламин и его дипептиды с Ν-терминальными группами, семикарбазид, восстановленный глютатион, З-меркаптоэтиламин, Ώ,Ε-гомоцистеин, Ν-ацетилцистеин, Ь-цистеинил-Ь-валин, З-З-тетраметилен1)1 .-цистеин, цистеинилглицин, меркаптоэтилглицин, тре-(5)-З-фенил-ИЕ-цистеин, тиамингидрохлорид, эритро-бета-фенил-ИЬ-цисгеин и меркаптаны.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что фармацевтический состав содержит аминокислоту, которая связывает ацетальдегид и с которой ацетальдегид связывается посредством сульфгидрила и аминогруппы.
- 5. Применение по любому из пп.14, отличающееся тем, что носитель фармацевтического состава выбирают таким образом, чтобы состав мог селективно выделять указанные одно или несколько соединений, связывающих ацетальдегид, только в среде полости рта, желудка или толстой кишки.
- 6. Фармацевтический состав, связывающий ацетальдегид в слюне, отличающийся тем, что указанный состав содержит одно или несколько ацетальдегидсвязывающих веществ которые содержат одновременно одну или несколько свободных сульфгидрильных и аминогрупп, причем ацетальдегид связывается, по существу, и с теми, и с другими указанными группами, при этом указанные вещества присутствуют в количестве, достаточном для того, чтобы поддерживать содержание ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава, и фармацевтически допустимый носитель, который находится в смеси с ацетальдегидсвязывающим веществом и присутствует в количестве, достаточном для регулирования скорости выделения активного вещества таким образом, чтобы вещества, связывающие ацетальдегид, выделялись в слюне в течение по меньшей мере 30 мин в среде полости рта, при этом указанный носитель содержит одно или более ве- 9 009335 ществ, способных образовывать гель в физиологических условиях полости рта и выбранных из группы, включающей производные целлюлозы, хитозаны, альгинаты, полиэтиленгликоли, карбомеры, производные карбомеров и поликарбофиль.
- 7. Состав по п.6, отличающийся тем, что содержит 50-500 мг, предпочтительно 50-300 мг и наиболее предпочтительно 100-200 мг вещества, связывающего ацетальдегид.
- 8. Состав по п.6 или 7 отличающийся тем, что носитель состава содержит одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей метилцеллюлозу (МС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), предпочтительно из группы, включающей производные гидроксипропилметилцеллюлозы, а также карбомеры и производные карбомеров.
- 9. Состав по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что суммарное содержание полимеров в составе равно 10-50%, предпочтительно 15-40% и наиболее предпочтительно 20-30% по массе.
- 10. Фармацевтический состав, связывающий ацетальдегид в желудке, отличающийся тем, что указанный состав содержит одно или несколько ацетальдегидсвязывающих веществ, которые содержат одновременно одну или несколько свободных сульфгидрильных и аминогрупп, причем ацетальдегид связывается, по существу, и с теми, и с другими указанными группами, при этом указанные вещества присутствуют в количестве, достаточном для поддержания содержания ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава, и фармацевтически допустимый носитель, который находится в смеси с ацетальдегидсвязывающим веществом и присутствует в количестве, достаточном для регулирования скорости выделения активного вещества таким образом, чтобы вещества, связывающие ацетальдегид, выделялись в желудке в течение от 0,5 до 8 ч, при этом указанный носитель содержит одно или более веществ, которые удерживаются на слизистой желудка или образуют гель в физиологических условиях среды желудка и выбраны из группы, включающей различные хитозаны, альгинаты, гидроксид алюминия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и гидрокарбонат натрия.
- 11. Состав по п.10, отличающийся тем, что содержит в одной дозе 50-500 мг, предпочтительно 50300 мг и наиболее предпочтительно 100-200 мг вещества, связывающего ацетальдегид.
- 12. Состав по п.10 или 11, отличающийся тем, что содержит 10-30%, предпочтительно 20% гидрокарбоната натрия относительно массы полимеров.
- 13. Состав по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что суммарное содержание полимеров в составе равно 10-50%, предпочтительно 15-40% и наиболее предпочтительно 20-30% по массе.
- 14. Состав по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что состав гранулирован с использованием в качестве связующих веществ энтерических полимеров, которые предпочтительно представляют собой производные метакрилата, рН раствора которых составляет 6-7, а суммарное содержание относительно массы препарата составляет 2-5%, предпочтительно 3-4%.
- 15. Состав по любому из пп.10-13, отличающийся тем что состав является жидким препаратом, содержащим альгинат натрия, гидроксид алюминия и гидрокарбонат натрия, и содержит 70-90%, предпочтительно 75-85% воды, предпочтительно 2-10%, наиболее предпочтительно 5% альгината натрия и предпочтительно 5-20%, наиболее предпочтительно 8-11% гидроксида алюминия от массы состава.
- 16. Фармацевтический состав для связывания ацетальдегида в толстой кишке, отличающийся тем, что указанный состав содержит одно или несколько ацетальдегидсвязывающих веществ, которые содержат одновременно одну или несколько свободных сульфгидрильных и аминогрупп, причем ацетальдегид связывается, по существу, и теми, и другими группами, при этом указанные вещества присутствуют в количестве, достаточном для поддержания содержания ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава, и фармацевтически допустимый носитель, который находится в смеси с ацетальдегидсвязывающим веществом и присутствует в количестве, достаточном для регулирования скорости выделения активного вещества таким образом, чтобы оно выделялось только в среде толстой кишки в течение от 0,5 до 8 ч, при этом указанный носитель содержит одно или более веществ, выбранных из группы, которая включает полимеры, растворяющиеся в зависимости от значения рН, полимеры, которые разрушаются под действием микрофлоры толстого кишечника, и наполнители.
- 17. Состав по п.16, отличающийся тем, что содержит 50-500 мг, предпочтительно 50-300 мг и наиболее предпочтительно 100-200 мг вещества, связывающего ацетальдегид.
- 18. Состав по п.16 или 17, отличающийся тем что является таблеткой с нанесенным покрытием, содержащим энтерический полимер, который можно гидролизовать в растворе с рН, равным 6,0-7,5, предпочтительно 6,5-7,0, и содержание которого относительно полной массы таблетки составляет 5-20%, предпочтительно 10-15%.
- 19. Состав по любому из пп.16-18, отличающийся тем, что для изготовления таблетки использованы ненабухающие фармацевтические добавки, в частности гидрофосфат кальция и/или микрокристаллическая целлюлоза, при этом их содержание в таблетке составляет 30-70%, предпочтительно 40-60%.
- 20. Состав по любому из пп.16-19, отличающийся тем, что содержит гранулы, покрытые энтерической пленкой и содержащие вещество, связывающее ацетальдегид, при этом энтерический полимер, об- 10 009335 разующий пленку на указанных гранулах, можно гидролизовать в растворе с рН, равным 6,0-7,5, предпочтительно 6,5-7,0, содержание энтерического полимера относительно полной массы гранул составляет5-30%, предпочтительно 6,5-7,0, и гранулы могут содержать в качестве наполнителей малорастворимые вещества, в частности гидрофосфат кальция 20-40%, предпочтительно 25-35%, а в качестве связующих веществ - энтерические полимеры, которые можно гидролизовать в растворе с величиной рН 6,0-7,5, предпочтительно 6,5-7,0, и содержание которых в грануле составляет 2-5%, предпочтительно 3-4%.
- 21. Состав по любому из пп.16-20, отличающийся тем, что энтерический полимер выбран из группы, включающей, в частности, гидроксипропилацетат сукцинатметилцеллюлозу (НРМС-А8), ацетатфталатцеллюлозу (САР), метилметакрилатные сополимеры метакриловой кислоты.
- 22. Фармацевтический состав по любому из пп.5-21, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей Ь-цистеин, Ό-цистеин, цистеиновую кислоту, цистеинглицин, трео- или эритро-З-фенил-ОЬ-цистеин, β-тетраметилен-ОЬ-цистеин, метионин, Όпеницилламин и его дипептиды с Ν-терминальными группами, семикарбазид, восстановленный глютатион, β-меркаптоэтиламин, Ό,Ό-гомоцистеин, Ν-ацетилцистеин, Ь-цистеинил-Ь-валин, β-β-тетраметиленΌΌ-цистеин, цистеинилглицин, меркаптоэтилглицин тре-(5)-в-фенил-ОЬ-цистеин, тиамингидрохлорид, эритро-бета-фенил-ОЬ-цистеин, тиамингидрохлорид и меркаптаны.
- 23. Применение Ь и/или Ό-цистеинов для получения фармацевтического состава для локального связывания ацетальдетида в течение продолжительного времени в слюне, желудке или толстой кишке, при этом цистеин смешан с фармацевтически допустимым носителем, который регулирует скорость выделения соединения в полости рта, желудке или толстой кишке, чтобы поддерживать содержание ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава по меньшей мере в течение 30 мин.
- 24. Фармацевтический состав для связывания ацетальдегида в слюне, отличающийся тем, что указанный состав содержитЬ и/или Ό-цистеины, при этом указанные вещества присутствуют в количестве, достаточном для поддержания содержания ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или сущесгвенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава, и фармацевтически допустимый носитель, который находится в смеси с вышеуказанными веществами и присутствует в количестве, достаточном для регулирования скорости выделения цистеина таким образом, чтобы он выделялся в слюне в течение по меньшей мере 30 мин в среде полости рта, при этом указанный носитель содержит одно или более веществ, которые способны образовывать гель в физиологических условиях полости рта и выбраны из группы, включающей производные целлюлозы хитозаны, алгинаты, полиэтиленгликоли, карбомеры или производные карбомеров и поликарбофилы.
- 25. Фармацевтический состав для связывания ацетальдегида в желудке, отличающийся тем, что указанный состав содержитЬ и/или Ό-цистеины, при этой указанные вещества присутствуют в количестве, достаточном для поддержания содержания ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава, и фармацевтически допустимый носитель, который находится в смеси с вышеуказанными веществами и присутствует в количестве, достаточном для регулирования скорости выделения цистеина таким образом, чтобы вещества, связывающие ацетальдегид, выделялись в желудке в течение 0,5-8 ч, при этом указанный носитель содержит одно или более веществ, которые удерживаются на слизистой желудка или образуют гель в физиологических условиях среды желудка и выбраны из группы, включающей хитозаны, альгинаты, в частности альгинат натрия, гидроксид алюминия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и гидрокарбонат натрия.
- 26. Фармацевтический состав для связывания ацетальдегида в толстой кишке, отличающийся тем что указанный состав содержитЬ и/или Ό-цистеины, при этом указанные вещества присутствуют в количестве, достаточном для поддержания содержания ацетальдегида ниже предельного уровня, считающегося вредным, или существенно ниже уровня, который имеет место при отсутствии применения фармацевтического состава, и фармацевтически допустимый носитель, который находится в смеси с указанными выше веществами и присутствует в количестве, достаточном для регулирования скорости выделения цистеина таким образом, чтобы он выделялся только в среде толстой кишки в течение 0,5-8 ч, при этом указанный носитель содержит одно или более веществ, выбранных из группы, которая включает полимеры, растворяющиеся в зависимости от значения рН, полимеры, которые разрушаются под действием микрофлоры толстого кишечника и наполнители.
- 27. Способ уменьшения опасности возникновения рака полости рта, глотки, пищевода, желудка или толстой кишки, вызываемого ацетальдегидом, отличающийся тем, что ацетальдегид, вырабатываемый микробами из этанола в слюне, желудке или толстой кишке, локально связывают с помощью фармацевтического состава по пп.6, 10, 16 и/или 24-26 в безвредную форму путем приема указанных фармацевтических составов при употреблении алкогольных напитков.- 11 009335
- 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанные фармацевтические составы принимают до тех пор, пока алкоголь содержится в организме и/или в крови.
- 29. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что один или несколько фармацевтических составов, полученных в форме таблеток и содержащих вещество, связывающее ацетальдегид, помещают в полость рта при употреблении алкоголя и заменяют новыми с интервалом от 4 до 10, предпочтительно от 6 до 8 ч.
- 30. Способ по любому из пп.27-29, отличающийся тем, что один или несколько фармацевтических составов в форме таблеток, содержащих вещество, связывающее ацетальдегид, проглатывают с интервалом от 4 до 10 ч, предпочтительно от 6 до 8 ч.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20002392A FI121528B (fi) | 2000-10-30 | 2000-10-30 | Farmaseuttinen koostumus syöpään sairastumisen riskin vähentämiseen paikallisesti sitomalla asetaldehydi syljessä, mahalaukussa tai paksusuolessa |
| PCT/FI2001/000948 WO2002036098A1 (en) | 2000-10-30 | 2001-10-30 | Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, stomach and large intestine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300532A1 EA200300532A1 (ru) | 2003-10-30 |
| EA009335B1 true EA009335B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=8559405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300532A EA009335B1 (ru) | 2000-10-30 | 2001-10-30 | Способ и состав для связывания ацетальдегида в слюне, желудке и толстой кишке |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9474733B2 (ru) |
| EP (1) | EP1339394B1 (ru) |
| JP (1) | JP4691312B2 (ru) |
| CN (1) | CN100467016C (ru) |
| AT (1) | ATE522203T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002212395A1 (ru) |
| EA (1) | EA009335B1 (ru) |
| ES (1) | ES2370811T3 (ru) |
| FI (1) | FI121528B (ru) |
| WO (1) | WO2002036098A1 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006037848A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Biohit Oyj | Method and preparation for binding aldehydes in saliva |
| FI121528B (fi) | 2000-10-30 | 2010-12-31 | Biohit Oyj | Farmaseuttinen koostumus syöpään sairastumisen riskin vähentämiseen paikallisesti sitomalla asetaldehydi syljessä, mahalaukussa tai paksusuolessa |
| ATE316786T1 (de) | 2000-11-22 | 2006-02-15 | Rxkinetix Inc | Behandlung von mukositis |
| ITME20040015A1 (it) * | 2004-12-07 | 2005-03-07 | Vincenzo Savica | Chewing gum, caramelle gommose, pastiglie, compresse a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo salivare e capsule a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo a livello gastroenterico. |
| FI122914B (fi) * | 2005-04-01 | 2012-08-31 | Biohit Oyj | Elintarvikekoostumus asetaldehydin sitomiseksi suussa ja ruoansulatuskanavassa ja menetelmä koostumuksen valmistamiseksi |
| CA2615319A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Al Czap | Compositions for oral administration of sustained release glutathione, methods for their production and uses thereof |
| CA2635603C (en) | 2005-11-30 | 2016-01-19 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Treatment of xerostomia |
| FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
| US20100166833A1 (en) * | 2007-05-07 | 2010-07-01 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Compositions, articles and methods for preventing or reducing tobacco-associated damage |
| FI120526B (fi) * | 2007-05-16 | 2009-11-30 | Biohit Oyj | Filtteri tupakkatuotteeseen |
| FI20070705L (fi) * | 2007-09-14 | 2009-06-02 | Biohit Oyj | Asetaldehydin sitominen suussa ja mahalaukussa |
| US20090092664A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof |
| IL188681A0 (en) | 2008-01-09 | 2008-12-29 | Amino Acid Solutions Inc | Pharmaceutical compositions and methods utilizing a d-amino acid |
| FI20115680L (fi) * | 2011-06-29 | 2012-12-30 | Biohit Oyj | Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia tai yhdistelmätuotteita |
| FI129157B (fi) * | 2012-05-28 | 2021-08-13 | Biohit Oyj | Koostumus käytettäväksi vakavien päänsärkyjen esiintymistiheyden pienentämiseksi tai niiden vähentämiseksi |
| FI20135097L (fi) * | 2013-02-01 | 2014-08-02 | Biohit Oyj | Koostumus aldehydien sitomiseen suussa |
| WO2014140410A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Biohit Oyj | Composition for oral administration for binding aldehydes in the gastrointestinal tract |
| US20160022620A1 (en) | 2013-03-12 | 2016-01-28 | Biohit Oyj | Encapsulated composition for binding aldehydes in the stomach |
| FI20145217A (fi) | 2014-03-06 | 2015-09-07 | Biohit Oyj | Koostumus aldehydien ja vapaiden radikaalien sitomiseksi ruoansulatuskanavassa |
| CN108671232A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-10-19 | 珠海中科先进技术研究院有限公司 | 一种能够降低体内乙醛浓度的组合制剂及其制备方法与用途 |
| US11717554B2 (en) * | 2019-09-19 | 2023-08-08 | Max R&D Llc | Method for preventing or treating hangover symptom(s) associated with consumption of alcoholic beverage(s) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4528295A (en) * | 1983-08-15 | 1985-07-09 | Boris Tabakoff | Composition and method for reducing blood acetaldehyde levels |
| EP0234464A1 (en) * | 1986-02-18 | 1987-09-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity |
| US5922346A (en) * | 1997-12-01 | 1999-07-13 | Thione International, Inc. | Antioxidant preparation |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054795B1 (en) * | 1980-12-09 | 1987-07-15 | Teijin Limited | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| US4496548A (en) | 1983-02-04 | 1985-01-29 | Moldowan Mervin J | Composition and method for reducing hangover |
| GB8313044D0 (en) | 1983-05-12 | 1983-06-15 | Caseley J R | Reducing toxic effects of tobacco |
| JPS6116144A (ja) | 1984-06-29 | 1986-01-24 | Fujitsu Ten Ltd | 異常シフト警報装置 |
| US5202354A (en) * | 1986-02-18 | 1993-04-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity |
| JPS62195323A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Eisai Co Ltd | 胃内滞留型粒子 |
| GB2201594B (en) * | 1986-06-24 | 1991-02-13 | Istvan Racz | Production of acid binding pharmaceutical preparations |
| ES2038669T3 (es) * | 1986-09-18 | 1993-08-01 | London School Of Pharmacy Innovations Ltd | Formulacion farmaceutica. |
| HU201865B (en) | 1989-04-28 | 1991-01-28 | Pecsi Dohanygyar | Tobacco-smoke filter of high efficiency |
| JPH0374327A (ja) * | 1989-08-16 | 1991-03-28 | Ajinomoto Co Inc | アルコール代謝促進剤 |
| JPH03136895A (ja) | 1989-10-23 | 1991-06-11 | Fuji Electric Co Ltd | 光情報記録媒体の製造方法 |
| JPH0421635A (ja) | 1990-05-16 | 1992-01-24 | Suntory Ltd | アセトアルデヒドの毒性抑制剤およびアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な飲食物 |
| US5110423A (en) * | 1990-05-25 | 1992-05-05 | Technic Inc. | Bath for electroplating bright tin or tin-lead alloys and method thereof |
| JP3013860B2 (ja) | 1991-03-22 | 2000-02-28 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 食品保存剤およびこれを用いた食品の保存方法 |
| FI93924C (fi) * | 1991-09-17 | 1995-06-26 | Martti Lauri Antero Marvola | Menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan valmisteen valmistamiseksi |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| JP3479986B2 (ja) * | 1992-10-07 | 2003-12-15 | 大正製薬株式会社 | アルコール性肝障害予防用組成物 |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5695781A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
| JPH09194361A (ja) * | 1996-01-19 | 1997-07-29 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| WO1998003260A1 (fr) * | 1996-07-22 | 1998-01-29 | Kouki Bussan Yugenkaisha | Nouvel adsorbant |
| IN186245B (ru) * | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US5829449A (en) | 1997-09-19 | 1998-11-03 | Thione International, Inc. | Smoking products containing antioxidants |
| AU4398299A (en) | 1999-05-24 | 2000-12-12 | Hee Jung Kim | Composition for recovering from a hangover and for preventing brain cell damage |
| EP1244455B1 (en) * | 1999-10-29 | 2009-07-22 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| FI121528B (fi) | 2000-10-30 | 2010-12-31 | Biohit Oyj | Farmaseuttinen koostumus syöpään sairastumisen riskin vähentämiseen paikallisesti sitomalla asetaldehydi syljessä, mahalaukussa tai paksusuolessa |
| ITPI20010014A1 (it) | 2001-03-05 | 2002-09-05 | Ivo Pera | Composto per filtri per sigarette,o altri articoli da fumo,a base di sostanze antiossidanti ed il filtro cosi'ottenuto |
| WO2002098405A1 (fr) | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibiteurs de fibrose du foie |
| JP2003055215A (ja) | 2001-06-05 | 2003-02-26 | Ajinomoto Co Inc | 肝線維化抑制剤 |
| US6936283B2 (en) * | 2003-07-25 | 2005-08-30 | Langeland Bjoern T. | Composition for stimulation of specific metallo-enzymes |
| US20070218106A1 (en) | 2004-02-17 | 2007-09-20 | Matuschka-Greiffenclau Markus | Alcohol Metabolism Moderating Composition |
-
2000
- 2000-10-30 FI FI20002392A patent/FI121528B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 US US10/415,422 patent/US9474733B2/en active Active
- 2001-10-30 CN CNB018216285A patent/CN100467016C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 JP JP2002538910A patent/JP4691312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 WO PCT/FI2001/000948 patent/WO2002036098A1/en active Application Filing
- 2001-10-30 AU AU2002212395A patent/AU2002212395A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 AT AT01980581T patent/ATE522203T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 ES ES01980581T patent/ES2370811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-30 EA EA200300532A patent/EA009335B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 EP EP01980581A patent/EP1339394B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4528295A (en) * | 1983-08-15 | 1985-07-09 | Boris Tabakoff | Composition and method for reducing blood acetaldehyde levels |
| EP0234464A1 (en) * | 1986-02-18 | 1987-09-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity |
| US5922346A (en) * | 1997-12-01 | 1999-07-13 | Thione International, Inc. | Antioxidant preparation |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Int. J. Cancer, Vol. 97, 2002, Ville Salaspuro et al: "Removal of acetaldehyde from salvia by a slow-release buccal tablet of 1-cysteine", pages 361-364, the entire document * |
| Patent Abstract of Japan, abstract of JP,A,6-116144 (SHUICHI KIMURA), 26 April 1994 (26.04.94) * |
| Patent Abstracts of Japan, abstract of JP,A,62-277325 (TAKEDA CHEM IND LTD), 02 December 1987 (02.12.87) * |
| WPI/Derwent's abstract, Accession no. 1991-136895, week 9125, ABSTRACT OF JP,19890211064 (AJINOMOTO KK), 16 August 1989 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4691312B2 (ja) | 2011-06-01 |
| US9474733B2 (en) | 2016-10-25 |
| WO2002036098A1 (en) | 2002-05-10 |
| EP1339394A1 (en) | 2003-09-03 |
| AU2002212395A1 (en) | 2002-05-15 |
| ES2370811T3 (es) | 2011-12-23 |
| CN1486177A (zh) | 2004-03-31 |
| US20050267042A1 (en) | 2005-12-01 |
| JP2004512353A (ja) | 2004-04-22 |
| CN100467016C (zh) | 2009-03-11 |
| FI20002392A0 (fi) | 2000-10-30 |
| ATE522203T1 (de) | 2011-09-15 |
| EA200300532A1 (ru) | 2003-10-30 |
| EP1339394B1 (en) | 2011-08-31 |
| FI20002392A (fi) | 2002-05-01 |
| FI121528B (fi) | 2010-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA009335B1 (ru) | Способ и состав для связывания ацетальдегида в слюне, желудке и толстой кишке | |
| AU628754B2 (en) | Therapeutic agents | |
| US4059686A (en) | Pharmaceutical preparation for oral cavity administration | |
| JP6178657B2 (ja) | 胃内でアセトアルデヒドを結合するための組成物および方法 | |
| BG60526B2 (bg) | Фармацевтичен препарат | |
| SA518400020B1 (ar) | تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها | |
| EP0942718A1 (fr) | Comprime de maleate de trimebutine pellicule | |
| KR20150016382A (ko) | 두통을 예방하기 위한 조성물 | |
| CN107835684A (zh) | 预防宿醉症状的组合物 | |
| EP0983065A1 (fr) | Composition pharmaceutique a residence gastrique | |
| US7678817B2 (en) | Enteric medicinal composition for oral use | |
| JP2016510799A (ja) | 胃においてアルデヒドを結合するためのカプセル化組成物 | |
| US20110171296A1 (en) | Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, the stomach and the large intestine | |
| AU2009356961B2 (en) | Effervescent L-carnitine-based composition | |
| JP2016514120A (ja) | 胃腸管においてアルデヒドを結合するための経口投与用組成物 | |
| EP4353241A1 (en) | Fine silicon particle-containing preventive or therapeutic agent for diseases | |
| JP2003095936A (ja) | 消化器用医薬組成物 | |
| KR20090023302A (ko) | 소듐 포스페이트 염의 경구 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |